CN101128482A - 孤啡肽受体的高效全部和部分激动剂和拮抗剂 - Google Patents

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Abstract

孤啡肽多肽类似物，及其组合物，以及其在治疗与激活或阻止NOP受体相关的失调或功能紊乱中的用途。

Description

孤啡肽受体的高效全部和部分激动剂和拮抗剂
发明领域：
本发明涉及孤啡肽(N/OFQ)类似物，其可以调节孤啡肽受体(NOP受体)的活性，药品组合物包括所述的多肽类似物以及其在治理所述受体相关的功能紊乱、病理现象或病理状态的药物中的应用。
背景技术：
1994年一种新的称为ORL1的受体被克隆了，这种受体的结构与阿片受体相似；根据最新的世界药理学大会(IUPHAR)的建议，这种受体最恰当的名称为阿片受体样受体(NOP)。在1995年底发现其内源配位体(N/OFQ)是一种十七肽(heptadecapeptide)与一些阿片类多肽(例如强啡肽A)类似，然而其并不与传统的μ(MOP)，δ(DOP)或κ(KOP)类阿片受体绑定。NOP受体介导的细胞效果与传统阿片受体引发的效果相似。从结构的视点和信号转导的视点看，尽管代表药理学上一个明确的分支，N/OFQ-NOP多肽/受体系统属于阿片族。1996-1998年间的进行的一些研究显示孤啡肽可以调节中枢神经的一些功能(疼痛、焦虑、学习、记忆、药物滥用、食欲)和外周神经的一些功能(血压、心率、肾脏、消化道、泌尿和呼吸功能)(更多细节参见Massi等，多肽21，2000)。
从1996年开始本发明人进行了一些关于N/OFQ-NOP体系的研究，识别了部分NOP受体配位体，例如i)N/OFQ(1-13)-NH2，其为与同孤啡肽天然配位体活性相同的最小功能片段(Calo等，欧洲药理学期刊311，R3-5，1996)，ii)N/OFQ-NH2其产生(特别是在体内)比N/OFQ更强烈更长效的效果(Rizzi等，Naunyn Schmiedebergs药理学文档363，161-165.2001)，iii)[Tyr1]N/OFQ(1-13)-NH2，一个混合的激动剂，其作用在NOP以及传统阿片受体上(Calo等，加拿大生理和药理期刊75，713-8，1997；Varani等，Naunyn Schmiedebergs药理学文档360，270-7，1999)，iv)[Phe1？(CH2-NH)Gly2]N/OFQ(1-13)-NH2，一个选择性NOP受体配位体，其表现为一个纯拮抗剂、部分或全部激动剂，这是基于所研究的制剂/检验(Guerrini等，英国药理学期刊123，163-5，1998；Okawa等，英国药理学期刊127，123-30，1999)-基于Calo等对于[Phe1？(CH2-NH)Gly2]N/OFQ(1-13)-NH2药理学行为的详细分析(多肽21，935-47，2000)，其排除这个化合物为真实的NOP部分激动剂，v)[Nphe1]N/OFQ(1-13)-NH2，是第一纯NOP受体竞争性拮抗剂(Calo等，英国药理学期刊129，1183-93，2000；Guerrini等，药物化学期刊15，2805-13，2000)。这些配位体的作用已经通过一些体外体内检验而表征(参见Calo等，英国药理学期刊129，1261-83，2000)。最近，Phe4残基被(pF)Phe或(pNO2)Phe所替代，因此得到有效的选择性NOP激动剂(Guerrini等，药物化学期刊44，3956-64，2001)。其它感兴趣的化合物，[Arg14，Lys15]N/OFQ，对于由HEK293细胞表达的人重组NOP受体的选择性，其被鉴定为高效激动剂(超过N/OFQ17倍)，(Okada等，生物化学和生物物理学研究通讯278，493-8，2000)。通过分离的对N/OFQ敏感的组织在体外以及在老鼠体内对这个配位体的作用进一步表征(Rizzi等，药理学和实验治疗学期刊300，57-63，2002)。同时Zhang等(Zhang等，药物化学期刊，45，5280-5286，2002)描述了N/OFQ激动剂，特征在于2-氨基-2-甲基-丙酸(Aib)残基在7和/或11位取代Ala残基，并且有增加了的配位亲合力和潜能。孤啡肽激动剂也被描述在WO99/07212，WO97/07208，WO99/03491，WO99/03880，和EP1422240。这个配位体的用途也被报告用于与痛觉过敏、神经内分泌功能、压力、运动活性以及焦虑相关的疾病的治疗/防治。
孤啡肽的序列如下：
H-Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln-OH。
附图说明：
图1：侧脑室内(i.c.v.，见于上翼片)或鞘内(i.t.，见于下翼片)给药N/OFQ(10nmol/鼠)和UFP-112(0.1nmol/鼠)的停药试验效果(参见Calò等英国药理学期刊.125，375-378，1998)。对照动物接受生理盐水i.c.v.注射(2μl/鼠)。每一点代表至少4个试验的平均值±标准平均值误差。
图2：侧脑室(i.c.v.)给药N/OFQ(10nmol/鼠)和UFP-112(0.1nmol/鼠)对于老鼠的自发性运动活性效果的持续时间(参见Rizzi等，NaunynSchmiedebergs药理学文档363，161-165，2001)。照动物接受生理盐水i.c.v.注射(2μl/鼠)。每一点代表至少4个试验的平均值±标准平均值误差。
图3：电刺激后在老鼠的输精管中N/OFQ和UFP-112等效浓度的效果的可逆性和动力学。输精管由电刺激诱导的收缩由于UFP-112或N/OFQ的存在而被抑制。
发明内容：
这里所用的术语具有本领域的已知的含义，例如IUPHAR关于受体的命名和药物分类(Pharm.Rev.(2003)Vol 55，No 4，p.597)如下所述：
效果-是一种概念，其表达不同激动剂产生的不同反应的程度，甚至是占据受体的相同部分的时候。
潜能-化合物活性的表达式，其根据产生已定义的效果所需要的浓度或量来限定对于激动经潜能由pEC50度量或者对于拮抗剂由pA2度量。
本发明的目标物是如通式(I)的孤啡肽类似物：
Xaa1-？-Gly2-Gly3-Xbb4-Thr5-Gly6-Xcc7-Arg8-Lys9-Ser10-Xdd11-Arg12-Lys13-Xee14-Xff15-R
(I)
其中
Xaa1是Phe或N-苄基-甘氨酸(Nphe)；？表示位于头两个氨基酸残基之间的结合物并且选自CO-NH、CH2-NH、CH2-O；Xbb4是Phe或者(pX)Phe，其中“X”代表H、Cl、Br、I、F、NO2、CN，“p”表不Phe苯环的对位；Xcc7和Xdd11选自：Ala、2-氨基-2-甲基-丙酸(Aib)、2-氨基-2-甲基-丁酸(Iva)、2-氨基-2-乙基-丁酸(Deg)、2-氨基-2-丙基-戊酸(Dpg)、(CaCH3)Leu、(CaCH3)Val1、1-氨基-环丙基-羧酸(Ac3c)、1-氨基-环戊基-羧酸(Ac5c)和1-氨基-环己基-羧酸(Ac6c)；Xee14和Xff15选自Arg、Lys、Orn、omoArg、二氨基丁酸、二氨基丙酸，或者Trp；R表示二肽Asn-Gln-NH2或Asn-Gln-OH或具有-NH2和-OH终端基团之一的氨基酸Asn或-NH2或-OH终端基团。
另外，本发明包括通式(I)的化合物的药物学可接受的盐，特别是有机和无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、醋酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、安息香酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐和硬脂酸盐。
基于本发明的通式I的化合物具有的药物活性甚至比已知的多肽配位体高100倍。因此可以假设一个基于通式I的换位的协同效应：位置1、4、7、11、14和15以及头两个氨基酸残基之间的结合物。通式I化合物的更高活性以及特别首选化合物，优选激动剂和基于亲合力、潜能、蛋白酶抑制性、体外动力学以及体内作用时间[(pF)Phe4、ib7、rg14、Lys15]N/OFQ-NH2被证明为更优选的。
优选的通式(I)的化合物是，其中？是CO-NH或CH2-NH或CH2-O；Xaa1是Phe或Nphe，Xbb4是Phe或pX)Phe其中“(pX)”如前所定义，Xcc7和Xdd11如前所定义，Xee14和Xff15是Arg、Lys、Orn、omoArg或Trp；R是-NH2或-OH或Asn-NH2或Asn-OH或Asn-Gln-NH2或Asn-Gln-OH。
更优选的通式(I)的化合物是其中？是CO-NH或CH2-NH或CH2-O；Xaa1是Phe或Nphe；Xbb4是Phe或(pF)Phe或(pNO2)Phe；Xcc7和Xdd11是Ala、2-氨基-2-甲基-丙酸(Aib)、2-氨基-2-甲基-丁酸(Iva)、2-氨基-2-乙基-丁酸(Deg)、2-氨基-2-丙基-戊酸(Dpg)、(CαCH3)Leu、(CαCH3)Val、1-氨基-环丙基-羧酸(Ac3c)、1-氨基-环丙基-羧酸(Ac5c)和1-氨基-环丙基-羧酸(Ac6c)；Xee14和Xff15是Arg或Lys；R是Asn-Gln-NH2或-NH2.
通式(I)最优选的多肽类似物是，其中可变残基如下表：
  Xaa1   ？   Xbb4   Xcc7   Xdd11   Xee14   Xff15   R
  1   Nphe   CO-NH   Phe   Aib   Ala   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  2   Phe   CO-NH   (pF)Phe   Aib   Ala   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  3   Phe   CH2-NH   (pF)Phe   Aib   Ala   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  4   Phe   CH2-O   (pF)Phe   Aib   Ala   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  5   Nphe   CO-NH   Phe   Aib   Ala   Arg   Lys   -NH2
  6   Phe   CO-NH   (pF)Phe   Aib   Ala   Arg   Lys   -NH2
  7   Phe   CH2-NH   (pF)Phe   Aib   Ala   Arg   Lys   -NH2
  8   Phe   CH2-O   (pF)Phe   Aib   Ala   Arg   Lys   -NH2
  9   Nphe   CO-NH   Phe   Aib   Aib   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  10   Phe   CO-NH   (pF)Phe   Aib   Aib   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  11   Phe   CH2-NH   (pF)Phe   Aib   Aib   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  12   Phe   CH2-O   (pF)Phe   Aib   Aib   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  13   Nphe   CO-NH   Phe   Aib   Aib   Arg   Lys   -NH2
  14   Phe   CO-NH   (pF)Phe   Aib   Aib   Arg   Lys   -NH2
  15   Phe   CH2-NH   (pF)Phe   Aib   Aib   Arg   Lys   -NH2
  16   Phe   CH2-O   (pF)Phe   Aib   Aib   Arg   Lys   -NH2
  17   Nphe   CO-NH   Phe   Iva   Ala   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  18   Phe   CO-NH   (pF)Phe   Iva   Ala   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  19   Phe   CH2-NH   (pF)Phe   Iva   Ala   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  20   Phe   CH2-O   (pF)Phe   Iva   Ala   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  21   Nphe   CO-NH    Phe   Iva   Ala   Arg   Lys   -NH2
  22   Phe   CO-NH   (pF)Phe   Iva   Ala   Arg   Lys   -NH2
  23   Phe   CH2-NH   (pF)Phe   Iva   Ala   Arg   Lys   -NH2
  24   Phe   CH2-O   (pF)Phe   Iva   Ala   Arg   Lys   -NH2
  25   Nphe   CO-NH    Phe   Iva   Aib   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  26   Phe   CO-NH   (pF)Phe   Iva   Aib   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  27   Phe   CH2-NH   (pF)Phe   Iva   Aib   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  28   Phe   CH2-O   (pF)Phe   Iva   Aib   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  29   Nphe   CO-NH    Phe   Iva   Aib   Arg   Lys   -NH2
  30   Phe   CO-NH   (pF)Phe   Iva   Aib   Arg   Lys   -NH2
  31   Phe   CH2-NH   (pF)Phe   Iva   Aib   Arg   Lys   -NH2
  32   Phe   CH2-O   (pF)Phe   Iva   Aib   Arg   Lys   -NH2
  33   Nphe   CO-NH   Phe   Aib   Iva   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  34   Phe   CO-NH   (pF)Phe   Aib   Iva   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  35   Phe   CH2-NH   (pF)Phe   Aib   Iva   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  36   Phe   CH2-O   (pF)Phe   Aib   Iva   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  37   Nphe   CO-NH   Phe   Aib   Iva   Arg   Lys   -NH2
  38   Phe   CO-NH  (pF)Phe   Aib   Iva   Arg   Lys   -NH2
  39   Phe   CH2-NH  (pF)Phe   Aib   Iva   Arg   Lys   -NH2
  40   Phe   CH2-O  (pF)Phe   Aib   Iva   Arg   Lys   -NH2
  41   Nphe   CO-NH  Phe   Aib   Ala   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  42   Phe   CO-NH  (pNO2)Phe   Aib   Ala   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  43   Phe   CH2-NH  (pNO2)Phe   Aib   Ala   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  44   Phe   CH2-O  (pNO2)Phe   Aib   Ala   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  45   Nphe   CO-NH  Phe   Aib   Ala   Arg   Lys   -NH2
  46   Phe   CO-NH  (pNO2)Phe   Aib   Ala   Arg   Lys   -NH2
  47   Phe   CH2-NH  (pNO2)Phe   Aib   Ala   Arg   Lys   -NH2
  48   Phe   CH2-O  (pNO2)Phe   Aib   Ala   Arg   Lys   -NH2
  49   Nphe   CO-NH   Phe   Aib   Aib   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  50   Phe   CO-NH  (pNO2)Phe   Aib   Aib   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  51   Phe   CH2-NH  (pNO2)Phe   Aib   Aib   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  52   Phe   CH2-O  (pNO2)Phe   Aib   Aib   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  53   Nphe   CO-NH   Phe   Aib   Aib   Arg   Lys   -NH2
  54   Phe   CO-NH  (pNO2)Phe   Aib   Aib   Arg   Lys   -NH2
  55   Phe   CH2-NH  (pNO2)Phe   Aib   Aib   Arg   Lys   -NH2
  56   Phe   CH2-O  (pNO2)Phe   Aib   Aib   Arg   Lys   -NH2
  57   Nphe   CO-NH   Phe   Iva   Ala   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  58   Phe   CO-NH  (pNO2)Phe   Iva   Ala   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  59   Phe   CH2-NH  (pNO2)Phe   Iva   Ala   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  60   Phe   CH2-O  (pNO2)Phe   Iva   Ala   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  61   Nphe   CO-NH   Phe   Iva   Ala   Arg   Lys   -NH2
  62   Phe   CO-NH  (pNO2)Phe   Iva   Ala   Arg   Lys   -NH2
  63   Phe   CH2-NH  (pNO2)Phe   Iva   Ala   Arg   Lys   -NH2
  64   Phe   CH2-O  (pNO2)Phe   Iva   Ala   Arg   Lys   -NH2
  65   Nphe   CO-NH   Phe   Iva   Aib   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  66   Phe   CO-NH  (pNO2)Phe   Iva   Aib   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  67   Phe   CH2-NH  (pNO2)Phe   Iva   Aib   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  68   Phe   CH2-O  (pNO2)Phe   Iva   Aib   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  69   Nphe   CO-NH   Phe   Iva   Aib   Arg   Lys   -NH2
  70   Phe   CO-NH  (pNO2)Phe   Iva   Aib   Arg   Lys   -NH2
  71   Phe   CH2-NH  (pNO2)Phe   Iva   Aib   Arg   Lys   -NH2
  72   Phe   CH2-O  (pNO2)Phe   Iva   Aib   Arg   Lys   -NH2
  73   Nphe   CO-NH   Phe   Aib   Iva   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  74   Phe   CO-NH  (pNO2)Phe   Aib   Iva   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  75   Phe   CH2-NH  (pNO2)Phe   Aib   Iva   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  76   Phe   CH2-O   (pNO2)Phe   Aib   Iva   Arg   Lys   Asn-Gln-NH2
  77   Nphe   CO-NH   Phe   Aib   Iva   Arg   Lys   -NH2
  78   Phe   CO-NH   (pNO2)Phe   Aib   Iva   Arg   Lys   -NH2
  79   Phe   CH2-NH   (pNO2)Phe   Aib   Iva   Arg   Lys   -NH2
  80   Phe   CH2-O   (pNO2)Phe   Aib   Iva   Arg   Lys   -NH2
其中，最优选的化合物是指？是CO-NH或CH2-NH或CH2-O；Xaa1是Phe或Nphe；Xbb4 is Phe或(pF)Phe或(pNO2)Phe；Xcc7和Xdd11是Ala、2-氨基-2-甲基-丙酸(Aib)、2-氨基-2-甲基-丁酸(Iva)；Xee14是Arg；Xff15是Lys；R是Asn-Gln-NH2或-NH2。
如下所示：
a)H-Nphe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
b)H-Phe-Gly-Gly-(pF)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
c)H-Phe-？-(CH2-NH)-Gly-Gly-(pF)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
d)H-Phe-？-(CH2-O)-Gly-Gly-(pF)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
e)H-Phe-Gly-Gly-(pNO2)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
f)H-Phe-？-(CH2-NH)-Gly-Gly-(pNO2)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
g)H-Phe-？-(CH2-O)-Gly-Gly-(pNO2)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
h)H-Nphe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
i)H-Phe-Gly-Gly-(pF)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
1)H-Phe-？-(CH2-NH)-Gly-Gly-(pF)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
m)H-Phe-？-(CH2-O)-Gly-Gly-(pF)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
n)H-Phe-Gly-Gly-(pNO2)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
o)H-Phe-？-(CH2-NH)-Gly-Gly-(pNO2)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
p)H-Phe-？-(CH2-O)-Gly-Gly-(pNO2)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
aa)H-Nphe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Aib-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
bb)H-Phe-Gly-Gly-(pF)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Aib-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
cc)H-Phe-？-(CH2-NH)-Gly-Gly-(pF)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Aib-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
dd)H-Phe-？-(CH2-O)-Gly-Gly-(pF)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Aib-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
ee)H-Phe-Gly-Gly-(pNO2)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Aib-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
ff)H-Phe--？(CH2-NH)-Gly-Gly-(pNO2)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Aib-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
gg)H-Phe-？-(CH2-O)-Gly-Gly-(pNO2)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Aib-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
hh)H-Nphe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Aib-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
ii)H-Phe-Gly-Gly-(pF)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Aib-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
ll)H-Phe-？-(CH2-NH)-Gly-Gly-(pF)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Aib-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
mm)H-Phe-？-(CH2-O)-Gly-Gly-(pF)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Aib-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
nn)H-Phe-Gly-Gly-(pNO2)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Aib-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
oo)H-Phe-？-(CH2-NH)-Gly-Gly-(pNO2)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Aib-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
pp)H-Phe-？-(CH2-O)-Gly-Gly-(pNO2)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Aib-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
aaa)H-Nphe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Iva-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
bbb)H-Phe-Gly-Gly-(pF)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Iva-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
ccc)H-Phe-？-(CH2-NH)-Gly-Gly-(pF)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Iva-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
ddd)H-Phe-？-(CH2-O)-Gly-Gly-(pF)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Iva-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
eee)H-Phe-Gly-Gly-(pNO2)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Iva-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
fff)H-Phe-？-(CH2-NH)-Gly-Gly-(pNO2)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Iva-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
ggg)H-Phe-？-(CH2-O)-Gly-Gly-(pNO2)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Iva-Arg-Lys-Arg-Lys-Asn-Gln-NH2
hhh)H-Nphe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Iva-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
iii)H-Phe-Gly-Gly-(pF)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Iva-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
lll)H-Phe-？-(CH2-NH)-Gly-Gly-(pF)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Iva-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
mmm)H-Phe-？-(CH2-O)-Gly-Gly-(pF)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Iva-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
nnn)H-Phe-Gly-Gly-(pNO2)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Iva-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
ooo)H-Phe-？-(CH2-NH)-Gly-Gly-(pNO2)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Iva-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
ppp)H-Phe-？-(CH2-O)-Gly-Gly-(pNO2)Phe-Thr-Gly-Aib-Arg-Lys-Ser-Iva-Arg-Lys-Arg-Lys-NH2
基于本发明的多肽类似物可由已知的不同技术合成，例如Schroeder等“多肽”vol 1，学术出版社，1965；Bodanszky等“多肽合成”Interscience出版社，1966；Barany & Merrifield，“多肽；分析、合成、生物学”，2，学术出版社，1980；E.Atheron e R.C.Sheppard，“固相多肽合成”牛津大学出版社IRL出版社1989；J.Jones，“多肽化学合成”，克莱仑顿出版社，牛津大学1994.技术包括固相多肽合成或液相多肽合成，有机化学合成法或上述任意方法的组合。合成方法的选择是基于所给定的多肽的组成。优选的，所用的合成方法是固相工艺和传统的液相工艺的组合，可以降低成本，特别是对于工业规模的生产。更详细的，所述方法包括：
i)在多肽链片断溶液中合成，这是通过N-保护的氨基酸(适当激活)顺序耦合来到一个氨基酸或一个C-保护的多肽链，分离中间产物，然后选择所述片断的去保护的N和C-终端，重复耦合直到获得所需要的多肽。需要的话所述链是去保护的。
ii)在不溶性的聚合物基材上从C-终端向N-终端固相合成多肽链。用无水氟酸或三氟酸水解以便将多肽从树脂上移除，同时对侧链去保护。
在合成终点，多肽可以通过由适当的溶液处理或者色谱技术(例如HPLC)来提纯和分离。
基于本发明的作用在NOP受体上的多肽类似物是i)当其具有[Phe1？(CO-NH)Gly2]结构时为完全激动剂，ii)当其具有[Phe1？(CH2-NH)Gly2]或[Phe1？(CH2-O)Gly2]结构时为部分激动剂，其具有[Nphe1？(CO-NH)Gly2]结构时为纯拮抗剂。
另外，本发明涉及含有这里所描述的多肽类似物的药物组合物，其可与药物学可接受的载体和赋形剂组合。本发明的组合物以可注射制剂、胶囊、药片、微粒、溶液、悬浮剂、糖浆、栓剂、鼻腔喷剂、霜、药膏、凝胶、缓释制剂或其它形式，通过口服、肠道、呼吸、直肠、蛛网膜下、膀胱内或局部给药。制备药物组合物的原则和方法在本领域已知并且被描述，例如，Remington的制药学，18°版，马克出版公司，Easton，Pa，1990。基于本发明的药物组合物所含有的多肽(或其衍生物)的有效量通常为0.001-100mg，优选为0.01-10mg。日常剂量将根据病理/功能紊乱、年龄、性别和患者体重而改变，通常健康状态和其它变换需要基于个案评估。
考虑到本发明的多肽在生物测试中显示的活性概况，含有所述多肽的药物组合物可用于治疗神经和感觉神经的功能紊乱、病态。令人惊奇的是获得NOP受体的高效和持久活性，用来治疗焦虑、厌食、过度紧张、心动过速、保水失调、低钠血症、充血性心力衰竭、消化道平滑肌运动紊乱、呼吸疾病和泌尿道疾病(特别是神经性膀胱炎的尿失禁)、发炎、边缘神经系统脊髓痛觉丧失，特别是用于治疗慢性疼痛或更特别的是控制咳嗽。而且，其可以作为拮抗剂用来治疗记忆、情绪、运动活性(例如帕金森症)、食物摄取失调(例如易饿症)等问题，更常见的，用于治疗肥胖病人。这些化合物的高分子量以及存在残基(可以被生理pH主动改变)使得他们不能跨越血脑屏障。所述化合物局部给药后可发挥中枢效果，尽管他们表现出很好的外周分布。例如，蛛网膜下或脊髓给药后，激动剂化合物可以诱导中枢神经系统痛觉丧失。
具体实施方式：
1.多肽合成
1.1常规合成路线
本发明的多肽通过固相合成制备，所用树脂为4-(2’，4’-二甲氧基苯基-芴甲氧羰基-氨基甲基苯氧基乙酰氨基-正亮氨酰基-树脂(Rink-氨基MBHA树脂)。由[O-(7-偶氮苯并三氮唑)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯](HATU)浓缩的芴甲氧羰基氨基酸作为羧基功能激活剂，芴甲氧羰基(Fmoc)基团通过使用20％的哌啶二甲基酰胺(DMF)溶液去除，榜定到被保护的多肽上的树脂用K试剂处理以便获得多肽粗产物。含有绑定在头两个氨基酸残基[Phe1？(CH2-NH)Gly2]或[Phe1？(CH2-O)Gly2]之间的修饰的多肽的化合物通过在合成的最后步骤在绑定到树脂上的被保护的多肽(2-17)或(2-16)或(2-15)上浓缩Boc-Phe-CHO获得，因此减少有NaBH3CN的“亚氨基”衍生物的原位中间产物，或者在合成的最后步骤绑定到树脂的被保护的多肽(3-17)或(3-16)或(3-15)上冷凝Boc-[Phe1？(CH2-O)Gly2]-OH(其获得方法参见报道Balboni等J.Chem.Soc.PerkinTransI，1998，pg 1645-1651)，使用HATU作为冷凝剂。
使用Alltech C-18色谱柱(150×4.6mm，5μm)在贝克曼系统金168高效液相色谱中对照分析粗产物和最终产物。化合物通过一个二元洗脱系统分析，所述系统由溶剂A：35mM NaH2PO4(pH2.1)和溶剂B：59mM NaH2PO4(pH2.1)-乙腈(60∶40v/v)组成，根据要分析的化合物的物化特性来设计梯度，流速为1mL/分钟并且波长为220nm。使用水制备型高效液相色谱δ制备4000系统提纯多肽粗产物，使用水径向密封色柱δ-LC 40mm(30×40cm，C18，300A，15μm)，其由用于分析HPLC的流动相洗脱，并且根据反应粗产物的分析概况来设计梯度。最终化合物的分子量使用micromass公司的ZMD2000仪器进行电喷雾质谱分析而得。
对于一些中间产物多肽，使用Bruker公司200MHz仪器进行1HNMR光谱分析。
1.2程序
前述的多肽类似物b)、c)和d)由下述程序制备。
Rink-Amide MBHA(0.65mmol/g，0.2g)树脂用20％的哌啶DMF溶液处理，用Fmoc-Gln(Trt)-OH浓缩，由HATU激活羧基功能。下述芴甲氧羰基氨基酸被顺序耦合到延长的多肽链上：Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Arg(Pmc)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-(pF)Phe-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Phe-OH。在DMF中所有芴甲氧羰基氨基酸(4当量)使用HATU(4当量)和二异丙基乙胺(4当量)耦合到多肽链上；耦合反应进行1小时。为了最优化合成产量，并且易于提纯化合物，对于Aib残基必须进行1小时的酰基化来双重耦合。20％哌啶DMF溶液被用来在每一步骤中去除Fmoc基团。然后去保护最后的Nα-Fmoc基团，多肽树脂用甲醇清洗然后真空干燥生成[(pF)Phe4，Aib7，Arg14，Lys15]-N/OFQ(1-17)-Rink-氨基MBHA-保护的树脂。被保护的多肽树脂用K试剂(三氟乙酸(TFA)/水/苯酚/乙二硫醇/甲基苯基硫醚82.5∶5∶5∶2.5∶5；v/v；10mL/0.2g树脂)室温下处理1小时。过滤用完的树脂，真空浓缩溶液，残基由醚接地。多肽粗产物由制备型反相HPLC提纯，冻干得到白色粉末。
合成[Phe1？(CH2-NH)Gly2、(pF)Phe4，Aib7，Arg14，Lys15]-N/OFQ-NH2(多肽c)是开始于前述合成的中间产物[(pF)Phe4，Aib7Arg14，Lys15]-N/OFQ-(2-17)-树脂。中间产物(0.2g，0.65mmol/g，0.13mmol)在含有1％(V/V)醋酸的甲醇(2mL)中重悬浮并且加压膨胀。20分钟后，含有Boc-Phe-CHO(0.065g，0.26mmol)和NaBH3CN(0.033g，0.52mmol)的甲醇溶液(0.8mL)被添加，反应混合物被搅拌1.5小时。树脂然后如前述用甲醇清洗并用K试剂处理。合成[Phe1？(CH2-O)Gly2，(pF)Phe4，Aib7，Arg14，Lys15]N/OFQ-NH2(多肽d)开始于前述合成的[(pF)Phe4，Aib7Arg14，Lys15]-N/OFQ(3-17)-树脂。在普通酰基化条件下，这个中间产物(0.2g，0.65mmol/g，0.13mmol)在最后步骤用Boc-Phe[？(CH2-O)]Gly-OH(4当量，0.16g，0.52mmol)酰化用HATU激活羧基功能。然后，如前述树脂用甲醇清洗，用K试剂处理。
2.药理测试
2.1材料和方法
化合物在体外进行测试，测试使用地鼠(Hamster)卵母细胞膜，其表达人类重组NOP受体(CHOhNoP)(受体绑定实验和GTPγS绑定刺激实验)，以及在电刺激后使用鼠输精管进行测试。在生物鉴定实验(鼠输精管)中对于化合物效果研究的条件描述在Bigoni等(Naunyn Schmiedebergs药理学文档359，160-7，1999)，用于研究CHOhNOP细胞效果的条件描述在Mc Donald等(Naunyn Schmiedebergs药理学文档，367，183-187，2003)。在每一系列实验中，新化合物的活性是与天然孤啡肽比较的。
2.2结果
在受体绑定实验中，所有测试化合物被证实可以从人重组NOP受体上完全取含氚N/OFQ。基于不同的化学修饰，化合物展示了出非常不同的受体亲合力(pKi)。通常，具有[Phe1？(CO-NH)Gly2]结构的化合物显示出比具有[Phe1？(CH2-NH)Gly2]结构的化合物更高的亲合力，而且显示出比具有[Nphe1？(CO-NH)Gly2]结构的化合物高出极多的亲合力。此外，结合了[(pF)Phe4，Aib7，Arg14，Lys15]修饰的化合物显示出比那些单一修饰的化合物更好的亲合力。
在涉及GTPγS绑定刺激的功能性实验以及在涉及对于电刺激诱导的鼠输精管收缩抑制实验中，具有[Phe1？(CO-NH)Gly2]结构的化合物模拟了N/OFQ的效果，并且在特别诱导的相似最大效果中，用作完全激动剂，具有[Phe1？(CH2-NH)Gly2]结构的化合物用作部分激动剂，这是因为它们的最大效果低于N/OFQ。最后，具有[Nphe1？(CO-NH)Gly2]结构的化合物本质上没有产生任何效果，但是用作N/OFQ的竞争拮抗剂。
为了简单化，表1报告了所获得的化合物以及所参照的孤啡肽[(pF)Phe4，Aib7Arg14，Lys15]N/OFQ-NH2(UFP-112)，[Phe1？(CH2-NH)Gly2，(pF)Phe4，Aib7Arg14，Lys15]N/OFQ-NH2(UFP-113)，[Nphe1，Aib7Arg14，Lys15]N/OFQ-NH2(UFP-111)。
表1
[(pF)Phe4，Aib7，Arg14，Lys15]N/OFQ-NH2(UFP-112)，[Phe1？(CH2-NH)Gly2，(pF)Phe4，Aib7，Arg14，Lys15]N/OFQ-NH2(UFP-113)，[Nphe1，Aib7，Arg14，Lys15]N/OFQ-NH2(UFP-111)，以及参照物孤啡肽的生物活性
  CHOhNOP细胞膜   鼠输精管
  受体绑定   GTPγS刺激绑定   电诱导的收缩的抑制
  激动剂   拮抗剂   激动剂   拮抗剂
  PKi   pEC50   Emax   pA2   pEC50   Emax   pA2
  N/OFQ   9.50   9.04   100±9％   ND   7.39   -84±3％   ND
  UFP-112   10.55   10.55   118±9％   ND   9.48   -85±2％   ND
  UFP-113   10.26   9.72   79±3％   ND   可变激动剂效果   9.28
  UFP-111   9.75   无活性   8.68   无活性   7.46
结果为4-6结果的平均值.ND：由于化合物呈现激动剂效果所以不能确定
如在表1中所突出的，化合物UFP-113表现为NOP受体部分激动剂，其所引起的最大效果低于N/OFQ，无论是在GTPγS检测还是在电刺激诱导的鼠输精管收缩抑制检测中。UFP-111被正面是纯粹且有效的用于NOP受体的拮抗剂。Schild法进行分析(在GTPγS实验和鼠输精管系统中进行)显示这个化合物表现为NOP受体的竞争性拮抗剂，其效值分别为(表现为pA2)8.68和7.46，(参见表1)。
2.3.UFP-112化合物的选择性。
UFP-112的效果是NOP受体活动介导的，显示为事实上这个多肽在鼠输精管中的活动在有纳洛酮(一个传统但不是NOP受体的阿片受体的非选择性拮抗剂，)存在时没有改进，但是其去除将被UFP-101(其为一种选择性NOP受体拮抗剂([Nphe1，Arg14，Lys15]N/OFQ-NH2，Calò等，英国药理学期刊136，303-311，2002))有效拮抗。UFP-101被用来同UFP-112竞争，并且显示出的效值(pA26.81)与那些当它被用来与内源性N/OFQ激动剂(pA26.91)竞争的时得到效值相似。这表明三种分子(N/OFQ，UFP-112和UFP-101)与同一个受体(NOP受体)相互作用。这个进一步显示在对于NOP受体基因(NOP-/-)剔除鼠组织中所得到的结果中(参见Nishi，M.等，鼠缺乏孤啡肽受体时无限制的疼痛反应和听力失调Embo J16(8)：1858-64，1997)(见表2)。
表2-对于野生型(NOP+/+)输精管和NOP受体剔除(NOp-/-)鼠的N/OFQ和UFP112激动剂的效果以及DOP，D-Pen2，D-Pen5脑啡肽(DPDPE)激动剂效果。
  NOP+/+   NOP-/-
  化合物   pEC50   Emax   pEC50   Emax
  N/OFQ   7.47   84±4％   ＜6   -
  UFP-112   8.94   93±3％   ＜6   -
  DPDPE   8.40   93±3％   8.20   91±5％
对于电诱导的收缩的抑制效果，由UFP-112引起的抑制效果(这与在N/OFQ上发现的类似)在从NOP-/-鼠中分离的输精管中消失了，确认了UFP-112的生物活性仅是与NOP受体作用。
化合物[D-Pen2，D-Pen5]-脑啡肽，DPDPE(参见Life Sci.1983；33Suppl 1：447-50)，作为一种选择性DOP激动剂，被用于主动对照。这个对照显示从NOP受体剔除的鼠分离出的组织对于没有使用NOP受体的刺激抑制反应正常。
2.4基于本发明的化合物选择性的药理测试
根据Mc Donald等(Naunyn Schmiedebergs药理学文档367，183-187，2003)，这些化合物如在段落2.1中一样在表达人重组NOP受体(CHOhNOP)的地鼠卵母细胞(CHO)膜上进行体外测试。
关于这些化合物对于NOP受体选择性的研究是通过对于CHO细胞膜受体绑定研究进行的，CHO细胞转染有人重组阿片受体(μ(MOP)，δ(DOP)或κ(KOP)类)，所用方法与用于CHOhNOP的一样。选择性的研究所采用的竞争性试验是基于Mc Donald等(Naunyn Schmiedebergs药理学文档367，183-187，2003)所描述的方法。为测量对于N/OFQ的pKi，含氚的N/OFQ被用作放射配位体，然而[3H]-特培洛菲被用于传统阿片受体。新化合物的活性是与天然孤啡肽进行比较的。
在转染的CHO细胞膜上进行的受体绑定试验中，UFP-111，UFP-112和UFP-113显示出对于NOP受体比对于MOP，KOP以及DOP受体高得多的选择性(＞100倍)(见表3)。
表3在转染的CHO细胞中UFP-112，UFP-113和UFP-111对于NOP、MOP、DOP以及KOP受体的亲合力(pKi)(参见Mc Donald等(Naunyn Schmiedebergs药理学文档367，183-187，2003)。
  pKi
  受体标准配位体用的每个受体)   NOP(N/OFQ)1   MOP(DAMGO)2，3   DOP(纳曲吲哚)3   KOP(Nor-BNI)3
  标准配位体   9.50   8.43   9.97   9.90
  UFP-112   10.55   7.13   6.37   8.36
  UFP-113   10.26   6.45   5.69   7.55
  UFP-111   7.75   ＜5.0   ＜5.0   6.17
数据是4个试验的平均值。
标注1-所用加氚配位体为[3H]孤啡肽
标注2-DAMGO意味着[D-Ala(2)，N-MePhe(4)，Gly-ol(5)]脑啡肽
标准3-所用加氚配位体为[3H]-特培洛菲
3.化合物UFP-112在体内完全激动剂效果研究
化合物UFP-112是一个完全激动剂，其在老鼠体内以不同生物检验进行测试：
1)尾回缩检验，Calò等，(英国药理学期刊125，373-378，1998)以及Rizzi等(临床药理学18，56，2004)所描述的程序进行实验；
2)饲养动物的食物摄取测量，根据Rizzi等(意大利神经科学学会国家会议以及意大利-瑞典神经科学联席会议，Ischia(那波利)1-4 10月，2005)所描述的方法；
3)自发性活动活性的测量检验，根据Rizzi等，(NaunynSchmiedebergs药理学文档363，161-165，2001所描述的方法。
在每个检测中，等效剂量的UFP-112和N/OFQ的活性被检测。因为UFP-112显示出100倍的更高潜能，UFP-112所用的剂量为0.001-0.1nmol，而N/OFQ所用剂量为0.1-10nmol。
在鼠尾回缩试验中，等效剂量的UFP-112模拟了N/OFQ天然配位体的效果，尽管其显示了更长的作用时间(＞120minutes)。
UFP-112(0.001-0.1nmol)果通过侧脑室(i.c.v.)途径注入诱导了促伤害感受，然而当鞘内(i.t.)给药时则引起抗伤害感受(参见图1).所述效果(与在N/OFQ中发现的类似)是由NOP受体活动介导的，因为它们在NOP-/-鼠中是缺乏的。
N/OFQ和UFP-112在等效剂量下用于饲养鼠的食物摄取试验。所用化合物诱导了一个明显的食物摄取增加，同样在这些检验中证明UFP-112比N/OFQ有效100倍。在这个测试中，N/OFQ和UFP-112的食欲过盛效果是仅仅由于NOP受体的活动，因为这样的效果存在于NOP+/+鼠中而在NOP-/-鼠中没有。
为了调查UFP-112在体内的作用时长，试验是在鼠中进行的，对照等效N/OFQ(10nmol)和UFP-112(0.1nmol)在同一期间的自发性活动活性效果(5:30p.m.-7:30)，两者均为i.c.v.给药。Both peptides inhibited thelocomotor activity两个多肽都抑制了活动活性，但是N/OFQ在i.c.v.注射60分钟后停效，而UFP-112则是6小时后停效(见图2)。
4.N/OFQ和新衍生物UFP-111、UFP-112、UFP-113在脑浆和血浆 中的代谢稳定性。
血浆和脑组织样本是从瑞士鼠(莫里尼，雷吉奥艾米列，意大利，25-30g)中获得的.醚麻醉的动物通过位于左心室的针头灌注生理肝磷脂溶液。血液被抽出并且室温下在14000xg离心2分钟。从压缩团中分离后，血浆被等分试样并且保存在-80℃.血液抽出后，动物在脑移除前进一步灌注生理溶液2分钟。脑组织由一个ultra-Turrax(Janke Kunkel，Staufen，德意志联邦共和国)分散机被均分在5vol.(w/v)的Tris/HCl(50mM，pH7.4，0℃)，3次，每次15秒。通过离心分离(3000xg 15分钟，4℃)所得的上清液被倒出并且保存在-80℃。
根据布拉福德方法(分析生物化学，72，248-254，1976)确定制剂的蛋白质含量，对于脑浆为8μg/μl，对于血浆为17μg/μl。
每个多肽(3mg/500μl Tris)的100μl的等分试样由总体积为1ml的脑浆或血浆(450μl)孵化(最终浓度为6μg/μl)，含有Tris/HCl 50mM pH7.4缓冲液。在37℃下以不同且最长为240分钟的时间来孵化等分试样。在不同的孵化时间，一个等分试样(100μl)被移出并且通过添加4.5％TFA溶液(200μl)阻止其退化。离心分离后(3000rpm 15分钟)一等分试样(100μl)的上清液被注入RP-HPLC。高效液相色谱分析是在装配有可变波长UV探测器的贝克曼系统金色谱系统使用Kromasil 100-5C18色谱柱(4.6×250mm)进行的。
包括梯度分析的洗脱实验条件是使用均含有0.1％TFA的水(溶剂A)和乙腈(溶剂B)，流速为0.7ml/分钟。下面的程序用于梯度分析，基于被分析物的物理化学特性来选择：在20分钟内线形梯度为5％-40％B；在5分钟内线形梯度为40％-60％B；在5分钟内线形梯度为60％-5％B。洗脱液被监控在220n。半衰期(T1/2)是使用最小平方法通过线形回归得到的，图示了每个衍生物的峰值面积为其孵化时间的函数，对于每个分析至少采用5个点。由3个不同实验获得的数据显示在表3(平均值±标准误差)。
表3.N/OFQ和衍生物在鼠血浆和脑组织中的T1/2(min)
  血浆   脑组织
  N/OFQ   64±1   3.2±1.8
  UFP-111   137±4   11.0±1.9
  UFP-112   167±9   11.3±1.4
  UFP-113   110±10   12.3±0.8
N/OFQ在血浆中半衰期(T1/2)大约为1小时，这与其在脑浆中所得完全不同，在脑浆中为3分。基于本发明的多肽显示出明显长于天然多肽的半衰期。特别是，在血浆中UFP-111和UFP-113的T1/2大约是N/OFQ的两倍，而UFP-112的T1/2则是N/OFQ的3倍。
衍生物表现出的比N/OFQ更长的半衰期，在脑浆中比血浆更明显。事实上，所有衍生物在脑组织中的T1/2都比N/OFQ(3min.)高出3倍。
这些数据显示与N/OFQ相比化学修饰的UFP-111、112和113序列增加了其作为激动剂或拮抗剂的能力：这样的修饰调节了其对于NOP受体的效果并且确定了一个明显的由在血浆和脑浆中存在的多肽酶引发的退化敏感性的降低。这个重要特性对于这些分子延长其在体内作用是至关重要的，正如在部分3(体内研究）所总结的实验对UFP-112的证明。
5.UFP-112对于鼠输精管抑制效果的动力学
在电刺激的鼠输精管中，UFP-112作用的动力学以及清洗后的效果的可逆行都明显慢于N/OFQ(参见图3)。这表现在对于电刺激诱导的输精管收缩的抑制效果上。与代谢稳定性数据一起，可以解释相对于N/OFQ内源配位体，UFP-112在体内的更长的作用时间。
6通式I化合物对于电刺激后的鼠输精管的生物活性
表4总结了电刺激后在鼠输精管所获得的结果，这是在通式I化合物存在的情况下，这些化合物在激动剂模板N/OFQ-NH2的7和11位进行了不同的化学修饰。这些数据显示相对于对照序列，不同的氨基酸取代不会改变这些化合物作为完全激动剂潜能提升的效果(除了在一些情况下(例如[Ac5c11]N/OFQ-NH2和[D/L-Iva11]N/OFQ-NH2))。需要注意的是，个体修饰所得潜能的提升(2倍于参照序列)，是低于在不同位置的组合修饰所带来的潜能的提升，如在化合物UFP-112中(表1)，其潜能增加100倍。
表4：在位置7和11的不同化学修饰通式I化合物在电刺激鼠输精管中测得的潜能
  化合物
  pEC50(CL 95％)   Emax
  N/OFQ-NH2[Ac3c7]N/OFQ-NH2[Ac5c7]N/OFQ-NH2[Ac6c7]N/OFQ-NH2[(αMe)D/L-Val7]N/OFQ-NH2(diastereomer1)[(αMe)D/L-Val7]N/OFQ-NH2(diastereomer2)[(αMe)D/L-Leu7]N/OFQ-NH2(diastereomer1)[(αMe)D/L-Leu7]N/OFQ-NH2(diastereomer2)[Iva7]N/OFQ-NH2(diastereomer1)[Iva7]N/OFQ-NH2(diastereomer2)[Deg7]N/OFQ-NH2[Dpg7]N/OFQ-NH2[Ac3c11]N/OFQ-NH2[Ac5c11]N/OFQ-NH2[Ac6c11]N/OFQ-NH2[(αMe)D/L-Val11]N/OFQ-NH2(diastereomer1)[(αMe)D/L-Val11]N/OFQ-NH2(diastereomer2)[(αMe)D/L-Leu11]N/OFQ-NH2[D/L-Iva11]N/OFQ-NH2[Deg11]N/OFQ-NH2[Dpg11]N/OFQ-NH2   7.80(7.74-7.86)7.08(6.82-7.34)7.60(7.40-7.80)7.20(6.86-7.54)7.26(7.00-7.52)7.56(7.34-7.78)7.33(7.04-7.62)7.12(7.02-7.22)7.83(7.74-7.92)7.62(7.32-7.92)7.91(7.53-8.27)7.90(7.71-8.11)7.78(7.62-7.94)8.08(7.93-8.23)7.79(7.53-8.05)7.71(7.37-8.05)7.83(7.67-7.99)7.87(7.67-8.07)8.12(7.78-8.46)7.75(7.43-7.89)7.53(7.17-8.04)   93±2％98±1％98±1％87±1％88±1％95±1％84±1％95±2％91±4％88±3％89±2％91±4％91±4％89±4％89±4％93±2％86±4％91±4％90±4％87±4％86±3％
序列表
1.PheGlyGlyPheThrGlyAlaArgLysSerAlaArgLysLeuAlaAsnGln(OH)
2.Xaa-？-Gly-Gly-Xbb-Thr-Gly-Xcc-Arg-Lys-Ser-Xdd-Arg-Lys-Xee-Xff-R
Xaa选白Phe或N-苄基-甘氨酸(Nphe)；
？表示位于头两个氨基酸残基之间的结合物并且选自CO-NH、CH2-NH、CH2-O；
Xbb pXPhe，其中“X”选自H、Cl、Br、I、F、NO2、CN，“p”表示Phe苯环的侧位：
Xcc和Xdd选自：Ala、2-氨基-2-甲基-丙酸(Aib)、2-氨基-2-甲基-丁酸(Iva)、2-氨基-2-乙基-丁酸(Deg)、2-氨基-2-丙基-戊酸(Dpg)、(CaCH3)Leu、(CaCH3)Val1、1-氨基-环丙基-羧酸(Ac3c)、1-氨基-环戊基-羧酸(Ac5c)和1-氨基-环己基-羧酸(Ac6c)；
Xee和Xff选自Arg、Lys、Orn、omoArg、二氨基丁酸、二氨基丙酸，或者Trp；
R表示二肽Asn-Gln-NH2或Asn-Gln-OH或具有-NH2和-OH终端基团之一的氨基酸A5n或-NH2或-OH终端基团。
3.Xaa-？-Gly-Gly-Xbb-Thr-Gly-Xcc-Arg-Lys-Ser-Xdd-Arg-Lys-Xee-Xff-R
Xaa选自Phe或N-苄基-甘氨酸(Nphe)；
？表示位于头两个氨基酸残基之间的结合物并且选自CO-NH、CH2-NH、CH2-O；
Xbb是pXPhe，其中“X”选白H、Cl、Br、I、F、NO2、CN，“p”表示Phe苯环的侧位；
Xcc选自2-氨基-2-甲基-丙酸(Aib)、2-氨基-2-甲基-丁酸(Iva)、2-氨基-2-乙基-丁酸(Deg)、2-氨基-2-丙基-戊酸(Dpg)、(CaCH3)Leu、(CaCH3)Val1、1-氨基-环丙基-羧酸(Ac3c)、1-氨基-环戊基-羧酸(Ac5c)和1-氨基-环己基-羧酸(Ac6c)；
Xdd选自：Ala、2-氨基-2-甲基-丙酸(Aib)、2-氨基-2-甲基-丁酸(Iva)、2-氨基-2-乙基-丁酸(Deg)、2-氨基-2-丙基-戊酸(Dpg)、(CaCH3)Leu、(CaCH3)Val1、1-氨基-环丙基-羧酸(Ac3c)、1-氨基-环戊基-羧酸(Ac5c)和1-氨基-环己基-羧酸(Ac6c)；
Xee和Xff选自Arg、Lys、Orn、omoArg、二氨基丁酸、二氨基丙酸，或者Trp；
R表示二肽Asn-Gln-NH2或Asn-Gln-OH或具有-NH2和-OH终端基团之一的氨基酸Asn或-NH2或-OH终端基团。
4.Phe-？-Gly-Gly-Xbb-Thr-Gly-Xcc-Arg-Lys-Ser-Xdd-Arg-Lys-Arg-Lys-R
？表示位于头两个氨基酸残基之间的结合物并且选自CO-NH、CH2-NH、CH2-O；
Xbb pXPhe，其中“X”选自H、F和NO2，“p”表示Phe苯环的侧位；
Xcc和Xdd选自：Ala、2-氨基-2-甲基-丙酸(Aib)、2-氨基-2-甲基-丁酸(Iva)、2-氨基-2-乙基-丁酸(Deg)、2-氨基-2-丙基-戊酸(Dpg)、(CaCH3)Leu、(CaCH3)Val1、1-氨基-环丙基-羧酸(Ac3c)、1-氨基-环戊基-羧酸(Ac5c)和1-氨基-环己基-羧酸(Ac6c)；
Xcc选自2-氨基-2-甲基-丙酸(Aib)、2-氨基-2-甲基-丁酸(Iva)、1-氨基-环戊基-羧酸(Ac5c)；
Xdd选自：Ala、2-氨基-2-甲基-丙酸(Aib)、2-氨基-2-甲基-丁酸(Iva)、1-氨基-环戊基-羧酸(Ac5c)；
R表示二肽Asn-Gln-NH2氨基酸Asn带有NH2终端基团或NH2终端基团。
5.Phe-？-Gly-Gly-Xbb-Thr-Gly-Xcc-Arg-Lys-Ser-Xdd-Arg-Lys-Arg-Lys-R
Xcc选自2-氨基-2-甲基-丙酸(Aib)、或2-氨基-2-甲基-丁酸(Iva)；Xdd选自Ala、2-氨基-2-甲基-丙酸(Aib)、或2-氨基-2-甲基-丁酸(Iva)；
R表示二肽Asn-Gln-NH2或NH2氨基终端基团。
6.NpheGlyGlyPheThrGlyAibArgLysSerAlaArgLysArgLysAsnGln
7.PheGlyGly(pF)PheThrGlyAibArgLysSerAlaArgLysArgLysAsnGln
8.Phe(？CH2NH)GlyGly(pF)PheThrGlyAibArgLysSerAlaArgLysArgLysAsnGln
9.Phe(？CH2-O)GlyGly(pF)PheThrGlyAibArgLysSerAlaArgLysArgLysAsnGln
10.NpheGlyGlyPheThrGlyAibArgLysSerAlaArgLysArgLys
11.PheGlyGly(pF)PheThrGlyAibArgLysSerAlaArgLysArgLys
12.Phe(？CH2-NH)GlyGly(pF)PFPheThrGlyAibArgLysSerAlaArgLysArgLys
13.Phe(？CH2-O)GlyGly(pF)PheThrGlyAibArgLysSerAlaArgLysArgLys
14.NpheGlyGlyPheThrGlyAibArgLysSerAibArgLysArgLysAsnGln
15.PheGlyGly(pF)PheThrGlyAibArgLysSerAibArgLysArgLysAsnGln
16.Phe(？CH2-NH)GlyGly(pF)PheThrGlyAibArgLysSerAibArgLysArgLysAsnGln
17.Phe(？CH2-O)GlyGly(pF)PheThrGlyAibArgLysSerAibArgLysArgLysAsnGln
18.NpheGlyGlyPheThrGlyAibArgLysSerAibArgLysArgLys
19.PheGlyGly(pF)PheThrGlyAibArgLysSerAibArgLysArgLys
20.Phe(？CH2-NH)GlyGly(pF)PheThrGlyAibArgLysSerAibArgLysArgLys
21.Phe(？CH2-O)GlyGly(pF)PheThrGlyAibArgLysSerAibArgLysArgLys
22.NpheGlyGlyPheThrGlylvaArgLysSerAlaArgLysArgLysAsnGln
23.PheGlyGly(pF)PheThrGlylvaArgLysSerAlaArgLysArgLysAsnGln
24.Phe(？CH2-NH)GlyGly(pF)PheThrGlylvaArgLysSerAlaArgLysArgLysAsnGln
25.Phe(？CH2-O)GlyGly(pF)PheThrGlylvaArgLysSerAlaArgLysArgLysAsnGln
26.NpheGlyGlyPheThrGlylvaArgLysSerAlaArgLysAgLys
27.PheGlyGly(pF)PheThrGlylvaArgLysSerAlaArgLysArgLys
28.Phe(？CH2-NH)GlyGly(pF)PheThrGlylvaArgLysSerAlaArgLysArgLys
29.Phe(？CH2-O)GlyGly(pF)PheThrGlylvaArgLysSerAlaArgLysArgLys
30.NpheGlyGlyPheThrGlylvaArgLysSerAibArgLysArgLysAsnGln
31.PheGlyGly(pF)PheThrGlylvaArgLysSerAibArgLysArgLysAsnGln
32.Phe(？CH2-NH)GlyGly(pF)PheThrGlylvaArgLysSerAibArgLysArgLysAsnGln
33.Phe(？CH2-O)GlyGly(pF)PheThrGlylvaArgLysSerAibArgLysArgLysAsnGln
34.NpheGlyGlyPheThrGlylvaArgLysSerAibArgLysArgLys
35.PheGlyGly(pF)PheThrGlylvaArgLysSerAibArgLysArgLys
36.Phe(？CH2-NH)GlyGly(pF)PheThrGlylvaArgLysSerAibArgLysArgLys
37.Phe(？CH2-O)GlyGly(pF)PheThrGlylvaArgLysSerAibArgLysArgLys
38.NpheGlyGlyPhethrGlyAibArgLysSerlvaArgLysArgLysAsnGln
39.PheGlyGly(pF)PheThrGlyAibArgLysSerlvaArgLysArgLysAsnGln
40.Phe(？CH2-NH)GlyGly(pF)PheThrGlyAibArgLysSerlvaArgLysArgLysAsnGln
41.Phe(？CH2-O)GlyGly(pF)PheThrGlyAibArgLysSerlvaArgLysArgLysAsnGln
42.NpheGlyGlyPheThrGlyAibArgLysSerlvaArgLysArgLys
43.PheGlyGly(pF)PheThrGlyAibArgLysSerlvaArgLysArgLys
44.Phe(？CH2-NH)GlyGly(pF)PheThrGlyAibArgLysSerlvaArgLysArgLys
45.Phe(？CH2-O)GlyGly(pF)PheThrGlyAibArgLysSerlvaArgLysArgLys
46.NpheGlyGlyPheThrGlyAibArgLysSerAlaArgLysArgLysAsnGln
47.PheGlyGly(pNO2)PheThrGlyAibArgLysSerAlaArgLysArgLysAsnGln
48.Phe(？CH2-NH)GlyGly(pNO2)PheThrGlyAibArgLysSerAlaArgLysArgLysAsnGln
49.Phe(？CH2-O)GlyGly(pNO2)PheThrGlyAibArgLysSerAlaArgLysArgLysAsnGln
50.NpheGlyGlyPheThrGlyAibArgLysSerAlaArgLysArgLys
51.PheGlyGly(pNO2)PheThrGlyAibArgLysSerAlaArgLysArgLys
52.Phe(？CH2-NH)GlyGly(pNO2)PheThrGlyAibArgLysSerAlaArgLysArgLys
53.Phe(？CH2-O)GlyGly(pNO2)PheThrGlyAibArgLysSerAlaArgLysArgLys
54.NpheGlyGlyPheThrGlyAibArgLysSerAibArgLysArgLysAsnGln
55.PheGlyGly(pNO2)PheThrGlyAibArgLysSerAibArgLysArgLysAsnGln
56.Phe(？CH2-NH)GlyGly(pNO2)PheThrGlyAibArgLysSerAibArgLysArgLysAsnGln
57.Phe(？CH2-O)GlyGly(pNO2)PheThrGlyAibArgLysSerAibArgLysArgLysAsnGln
58.NpheGlyGlyPheThrGlyAibArgLysSerAibArgLysArgLys
59.PheGlyGly(pNO2)PheThrGlyAibArgLysSerAibArgLysArgLys
60.Phe(？CH2-NH)GlyGly(pNO2)PheThrGlyAibArgLysSerAibArgLysArgLys
61.Phe(？CH2-O)GlyGly(pNO2)PheThrGlyAibArgLysSerAibArgLysArgLys
62.NpheGlyGlyPheThrGlylvaArgLysSerAlaArgLysArgLysAsnGln
63.PheGlyG ly(pNO2)PheThrGlylvaArgLysSerAlaArgLysArgLysAsnGln
64.Phe(？CH2-NH)GlyGly(pNO2)PheThrGlylvaArgLysSerAlaArgLysArgLysAsnGln
65.Phe(？CH2-O)GlyGly(pNO2)PheThrGlylvaArgLysSerAlaArgLysArgLysAsnGln
66.NpheGlyGlyPheThrGlylvaArgLysSerAlaArgLysArgLys
67.PheGlyGly(pNO2)PheThrGlylvaArgLysSerAlaArgLysArgLys
68.Phe(？CH2-NH)GlyGly(pNO2)PheThrGlylvaArgLysSerAlaArgLysArgLys
69.Phe(？CH2-O)GlyGly(pNO2)PheThrGlylvaArgLysSerAlaArgLysArgLys
70.NpheGlyGlyPheThrGlylvaArgLysSerAibArgLysArgLysAsnGln
71.PheGlyGly(pNO2)PheThrGlylvaArgLysSerAibArgLysArgLysAsnGln
72.Phe(？CH2-NH)GlyGly(pNO2)PheThrGlylvaArgLysSerAibArgLysArgLysAsnGln
73.Phe(？CH2-O)GlyGly(pNO2)PheThrGlylvaArgLysSerAibArgLysArgLysAsnGln
74.NpheGlyGlyPheThrGlylvaArgLysSerAibArgLysArgLys
75.PheGlyGly(pNO2)PheThrGlylvaArgLysSerAibArgLysArgLys
76.Phe(？CH2-NH)GlyGly(pNO2)PheThrGlylvaArgLysSerAibArgLysArgLys
77.Phe(？CH2-O)GlyGly(pNO2)PheThrGlylvaArgLysSerAibArgLysArgLys
78.NpheGlyGlyPheThrGlyAibArgLysSerlvaArgLysArgLysAsnGln
79.PheGlyGly(pNO2)PheThrGlyAibArgLysSerlvaArgLysArgLysAsnGln
80.Phe(？CH2-NH)GlyGly(pNO2)PheThrGlyAibArgLysSerlvaArgLysArgLysAsnGln
81.Phe(？CH2-O)GlyGly(pNO2)PheThrGlyAibArgLysSerlvaArgLysArgLysAsnGln
82.NpheGlyGlyPheThrGlyAibArgLysSerlvaArgLysArgLys
83.PheGlyGly(pNO2)PheThrGlyAibArgLysSerlvaArgLysArgLys
84.Phe(？CH2-NH)GlyGly(pNO2)PheThrGlyAibArgLysSerlvaArgLysArgLys
85.Phe(？CH2-O)GlyGly(pNO2)PheThrGlyAibArgLysSerlvaArgLysArgLys

Claims (17)

1.具有通式(I)的多肽
Xaa1-？-Gly2-Gly3-Xbb4-Thr5-Gly6-Xcc7-Arg8-Lys9-Ser10-
Xdd11-Arg12-Lys13-Xee14-Xff15-R
(I)
其中：
Xaa1选自Phe或N-苄基-甘氨酸；
？表示位于头两个氨基酸残基之间的结合物，且选自CO-NH和CH2-NH和CH2-O；
Xbb4是Phe或pXPhe，其中“X”选自H、Cl、Br、I、F、NO2和CN，并且“p”表示在苯丙氨酸的苯环的对位；
Xcc7和Xdd11选自Ala、2-氨基-2-甲基-丙酸(Aib)、2-氨基-2-甲基-丁酸(Iva)、2-氨基-2-乙基-丁酸(Deg)、2-氨基-2-丙基-戊酸(Dpg)、(CaCH3)Leu、(CaCH3)Val、1-氨基-环丙基-羧酸(Ac3c)、1-氨基-环戊基-羧酸(Ac5c)以及1-氨基-环己基-羧酸(Ac6c)；
Xee14和Xff15选自Arg、Lys、Orn、omoArg、二氨基丁酸、二氨基丙酸以及Trp；
R表示二肽Asn-Gln-NH2、Asn-Gln-OH、带有氨基或羟基终端基团的Asn或氨基(-NH2)或羟基(-OH)终端基团；
以及其药物学可接受的盐。
2.如权利要求1所述的多肽，其中Xcc7选自2-氨基-2-甲基-丙酸(Aib)、2-氨基-2-甲基-丁酸(Iva)、2-氨基-2-乙基-丁酸(Deg)、2-氨基-2-丙基-戊酸(Dpg)、(CaCH3)Leu、(CaCH3)Val、1-氨基-环丙基-羧酸(Ac3c)、1-氨基-环戊基-羧酸(Ac5c)以及1-氨基-环己基-羧酸(Ac6c)及其药物学可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的多肽，选自：
    Xaa1     ？     Xbb4     Xcc7     Xdd11     Xee14    Xff15  R     1     Nphe     CO-NH     Phe     Aib     Ala     Arg    Lys  Asn-Gln-NH2     2     Phe     CO-NH     (pF)Phe     Aib     Ala     Arg    Lys  Asn-Gln-NH2     3     Phe     CH2-NH     (pF)Phe     Aib     Ala     Arg    Lys  Asn-Gln-NH2     4     Phe     CH2-O     (pF)Phe     Aib     Ala     Arg    Lys  Asn-Gln-NH2     5     Nphe     CO-NH     Phe     Aib     Ala     Arg    Lys  -NH2     6     Phe     CO-NH     (pF)Phe     Aib     Ala     Arg    Lys  -NH2     7     Phe     CH2-NH     (pF)Phe     Aib     Ala     Arg    Lys  -NH2     8     Phe     CH2-O     (pF)Phe     Aib     Ala     Arg    Lys  -NH2     9     Nphe     CO-NH     Phe     Aib     Aib     Arg    Lys  Asn-Gln-NH2     10     Phe     CO-NH     (pF)Phe     Aib     Aib     Arg    Lys  Asn-Gln-NH2     11     Phe     CH2-NH     (pF)Phe     Aib     Aib     Arg    Lys  Asn-Gln-NH2     12     Phe     CH2-O     (pF)Phe     Aib     Aib     Arg    Lys  Asn-Gln-NH2     13     Nphe     CO-NH     Phe     Aib     Aib     Arg    Lys  -NH2     14     Phe     CO-NH     (pF)Phe     Aib     Aib     Arg    Lys  -NH2     15     Phe     CH2-NH     (pF)Phe     Aib     Aib     Arg    Lys  -NH2     16     Phe     CH2-O     (pF)Phe     Aib     Aib     Arg    Lys  -NH2     17     Nphe     CO-NH     Phe     Iva     Ala     Arg    Lys  Asn-Gln-NH2     18     Phe     CO-NH     (pF)Phe     Iva     Ala     Arg    Lys  Asn-Gln-NH2     19     Phe     CH2-NH     (pF)Phe     Iva     Ala     Arg    Lys  Asn-Gln-NH2     20     Phe     CH2-O     (pF)Phe     Iva     Ala     Arg    Lys  Asn-Gln-NH2     21     Nphe     CO-NH     Phe     Iva     Ala     Arg    Lys  -NH2     22     Phe     CO-NH     (pF)Phe     Iva     Ala     Arg    Lys  -NH2     23     Phe     CH2-NH     (pF)Phe     Iva     Ala     Arg    Lys  -NH2     24     Phe     CH2-O     (pF)Phe     Iva     Ala     Arg    Lys  -NH2     25     Nphe     CO-NH     Phe     Iva     Aib     Arg    Lys  Asn-Gln-NH2     26     Phe     CO-NH     (pF)Phe     Iva     Aib     Arg    Lys  Asn-Gln-NH2     27     Phe     CH2-NH     (pF)Phe     Iva     Aib     Arg    Lys  Asn-Gln-NH2     28     Phe     CH2-O     (pF)Phe     Iva     Aib     Arg    Lys  Asn-Gln-NH2
 29  Nphe  CO-NH Phe  Iva  Aib  Arg  Lys  -NH2  30  Phe  CO-NH (pF)Phe  Iva  Aib  Arg  Lys  -NH2  31  Phe  CH2-NH (pF)Phe  Iva  Aib  Arg  Lys  -NH2  32  Phe  CH2-O (pF)Phe  Iva  Aib  Arg  Lys  -NH2  33  Nphe  CO-NH Phe  Aib  Iva  Arg  Lys  Asn-Gln-NH2  34  Phe  CO-NH (pF)Phe  Aib  Iva  Arg  Lys  Asn-Gln-NH2  35  Phe  CH2-NH (pF)Phe  Aib  Iva  Arg  Lys  Asn-Gln-NH2  36  Phe  CH2-O (pF)Phe  Aib  Iva  Arg  Lys  Asn-Gln-NH2  37  Nphe  CO-NH Phe  Aib  Iva  Arg  Lys  -NH2  38  Phe  CO-NH (pF)Phe  Aib  Iva  Arg  Lys  -NH2  39  Phe  CH2-NH (pF)Phe  Aib  Iva  Arg  Lys  -NH2  40  Phe  CH2-O (pF)Phe  Aib  Iva  Arg  Lys  -NH2  41  Nphe  CO-NH Phe  Aib  Ala  Arg  Lys  Asn-Gln-NH2  42  Phe  CO-NH (pNO2)Phe  Aib  Ala  Arg  Lys  Asn-Gln-NH2  43  Phe  CH2-NH (pNO2)Phe  Aib  Ala  Arg  Lys  Asn-Gln-NH2  44  Phe  CH2-O (pNO2)Phe  Aib  Ala  Arg  Lys  Asn-Gln-NH2  45  Nphe  CO-NH  Phe  Aib  Ala  Arg  Lys  -NH2  46  Phe  CO-NH (pNO2)Phe  Aib  Ala  Arg  Lys  -NH2  47  Phe  CH2-NH (pNO2)Phe  Aib  Ala  Arg  Lys  -NH2  48  Phe  CH2-O (pNO2)Phe  Aib  Ala  Arg  Lys  -NH2  49  Nphe  CO-NH Phe  Aib  Aib  Arg  Lys  Asn-Gln-NH2  50  Phe  CO-NH (pNO2)Phe  Aib  Aib  Arg  Lys  Asn-Gln-NH2  51  Phe  CH2-NH (pNO2)Phe  Aib  Aib  Arg  Lys  Asn-G1n-NH2  52  Phe  CH2-O (pNO2)Phe  Aib  Aib  Arg  Lys  Asn-Gln-NH2  53  Nphe  CO-NH Phe  Aib  Aib  Arg  Lys  -NH2  54  Phe  CO-NH (pNO2)Phe  Aib  Aib  Arg  Lys  -NH2  55  Phe  CH2-NH (pNO2)Phe  Aib  Aib  Arg  Lys  -NH2  56  Phe  CH2-O (pNO2)Phe  Aib  Aib  Arg  Lys  -NH2  57  Nphe  CO-NH Phe  Iva  Ala  Arg  Lys  Asn-Gln-NH2
58  Phe  CO-NH (pNO2)Phe  Iva  Ala  Arg  Lys  Asn-Gln-NH2 59  Phe  CH2-NH (pNO2)Phe  Iva  Ala  Arg  Lys  Asn-Gln-NH2 60  Phe  CH2-O (pNO2)Phe  Iva  Ala  Arg  Lys  Asn-Gln-NH2 61  Nphe  CO-NH Phe  Iva  Ala  Arg  Lys  -NH2 62  Phe  CO-NH (pNO2)Phe  Iva  Ala  Arg  Lys  -NH2 63  Phe  CH2-NH (pNO2)Phe  Iva  Ala  Arg  Lys  -NH2 64  Phe  CH2-O (pNO2)Phe  Iva  Ala  Arg  Lys  -NH2 65  Nphe  CO-NH Phe  Iva  Aib  Arg  Lys  Asn-G1n-NH2 66  Phe  CO-NH (pNO2)Phe  Iva  Aib  Arg  Lys  Asn-Gln-NH2 67  Phe  CH2-NH (pNO2)Phe  Iva  Aib  Arg  Lys  Asn-G1n-NH2 68  Phe  CH2-O (pNO2)Phe  Iva  Aib  Arg  Lys  Asn-Gln-NH2 69  Nphe  CO-NH Phe  Iva  Aib  Arg  Lys  -NH2 70  Phe  CO-NH (pNO2)Phe  Iva  Aib  Arg  Lys  -NH2 71  Phe  CH2-NH (pNO2)Phe  Iva  Aib  Arg  Lys  -NH2 72  Phe  CH2-O (pNO2)Phe  Iva  Aib  Arg  Lys  -NH2 73  Nphe  CO-NH Phe  Aib  Iva  Arg  Lys  Asn-Gln-NH2 74  Phe  CO-NH (pNO2)Phe  Aib  Iva  Arg  Lys  Asn-Gln-NH2 75  Phe  CH2-NH (pNO2)Phe  Aib  Iva  Arg  Lys  Asn-Gln-NH2 76  Phe  CH2-O (pNO2)Phe  Aib  Iva  Arg  Lys  Asn-Gln-NH2 77  Nphe  CO-NH Phe  Aib  Iva  Arg  Lys  -NH2 78  Phe  CO-NH (pNO2)Phe  Aib  Iva  Arg  Lys  -NH2 79  Phe  CH2-NH (pNO2)Phe  Aib  Iva  Arg  Lys  -NH2 80  Phe  CH2-O (pNO2)Phe  Aib  Iva  Arg  Lys  -NH2
及其药物学可接受的盐。
4.如权利要求2所述的多肽，其中：
Xaa1是Phe；
Xbb4是(pX)Phe，其中“X”选自H、F、NO2，“p”表示Phe苯环的对位；
Xcc7选自2-氨基-2-甲基-丙酸(Aib)、1-氨基-环戊基-羧酸(Ac5c)和2-氨基-2-甲基-丁酸(Iva)；
Xdd11选自Ala、2-氨基-2-甲基-丙酸(Aib)、1-氨基-环戊基-羧酸(Ac5c)、2-氨基-2-甲基-丁酸(Iva)；
Xee14为Arg；
Xff15为Lys
R表示双肽Asn-Gln-NH2或Asn-NH2或氨基(-NH2)基团；
及其药物学可接受的盐。
5.如权利要求4所述多肽，其中？是CO-NH；“X”是F；Xcc7是2-氨基-2-甲基-丙酸(Aib)，Xdd11是Ala，R表示双肽Asn-Gln-NH2；及其药物学可接受的盐。
6.如权利要求4所述的多肽，其中？是CH2-NH；“X”是F；Xcc7是2-氨基-2-甲基-丙酸(Aib)，Xdd11是Ala，R表示双肽Asn-G1n-NH2；及其药物学可接受的盐。
7.如权利要求3所述的多肽，其中：
Xaa1是N-苯基-甘氨酸(Nphe)；
？是CO-NH；
Xbb4是Phe；
Xcc7选自2-氨基-2-甲基-丙酸(Aib)或2-氨基-2-甲基-丁酸(Iva)；
Xdd11选自Ala、2-氨基-2-甲基-丙酸(Aib)、2-氨基-2-甲基-丙酸(Iva)，
R表示二肽Asn-Gln-NH2或氨基(-NH2)基团；
及其药物学可接受的盐。
8.如权利要求7所述的多肽，  其中Xcc7是2-氨基-2-甲基-丙酸(Aib)；Xdd11是Ala，R表示二肽Asn-Gln-NH2，及其药物学可接受的盐。
9.含有如权利要求1-8所述的多肽的组合物。.
10.含有作为活性成分的如权利要求1-8所述的多肽以及药物学可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物。
11.如权利要求10所述的药物组合物，通过口服、局部、呼吸、直肠、脊柱、蛛网膜下，膀胱或肠道外给药。
12.如权利要求11所述的药物组合物，其中通过蛛网膜下和肠道外给药。
13.如权利要求1-8所述的多肽在制备用于治疗或预防神经或感觉神经功能紊乱的药物中的用途。
14.如权利要求4-6所述多肽在制备用于治疗或预防过度紧张、心动过速、水保持失调、低钠血症、心力衰竭、消化道或呼吸道或泌尿道平滑肌运动功能紊乱、发炎、外周神经或脊髓痛觉丧失、慢性疼痛以及咳嗽的药物中的用途。
15.如权利要求14所述的如权利要求4-6所述的多肽的用途，其中用于治疗泌尿系统失调，包括神经性膀胱功能障碍性失禁或膀胱过度兴奋、呼吸系统功能紊乱或慢性疼痛。
16.如权利要求13所述的多肽在制备镇定剂或者用于治疗或预防焦虑的药物中的用途。
17.如权利要求7-8所述的多肽在制备用于治疗记忆和情绪功能紊乱、运动活性以及食物摄取失调和治疗肥胖的药物中的用途。
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ITNA20090026A1 (it) * 2009-05-14 2010-11-15 Agostino Bruno D Agonisti del recettore nop e loro usi terapeutici
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ITMI20022022A1 (it) * 2002-09-24 2004-03-25 Girolamo Calo' Analoghi di nocicettina.
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