BR122018068298B1 - processo para a produção de um comprimido seguro contra abuso termo-moldado por extrusão sem descoramento - Google Patents

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Abstract

a presente invenção refere-se a uma forma de apresentação termo-moldada sem extrusão, segura contra abuso, contendo além de uma ou várias substâncias ativas com potencial de abuso, bem como eventualmente substâncias auxiliares fisiologicamente aceitáveis, pelo menos um polímero sintético ou natural com uma resistência à ruptura de pelo menos 500 n e processos para a sua preparação.

Description

PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE UM COMPRIMIDO SEGURO CONTRA ABUSO TERMO-MOLDADO POR EXTRUSÃO SEM DESCORAMENTO Dividido do PI 0413361-7, depositado em 05/08/2004 [001]A presente invenção refere-se uma forma de administração termo moldada mediante extrusão sem descoramento, segura contra abuso, contendo além de uma ou várias substâncias ativas com potencial de abuso (A) bem como eventualmente substâncias auxiliares fisiologicamente aceitáveis (B), pelo menos um polímero sintético ou natural (C) e eventualmente pelo menos uma cera (D), sendo que o componente (C) bem como o componente (D) eventualmente presente, apresentam em cada caso uma resistência à ruptura de pelo menos 500 N, bem como um processo para a preparação da forma de dosagem de acordo com a invenção.
[002]Um sem-número de substâncias ativas farmacêuticas, além de uma excelente eficácia em seu respectivo campo de aplicação, apresentam também um potencial de abuso, isto é, elas podem ser usadas por um dependente, para provocar efeitos, que não correspondem à sua finalidade definida. Assim por exemplo, os opiáceos, que mostram uma excelente eficácia no combate de dores fortes até muito fortes, são freqüentemente usados por dependentes para provocar estados eufóricos, extasiantes.
[003]Para possibilitar o abuso, as formas de apresentação correspondentes tal como comprimidos ou cápsulas, são trituradas pelo dependente, por exemplo, trituradas em um gral, a substância ativa é extraída do pó assim obtido com auxílio de um líquido preferentemente aquoso e a solução resultante, eventualmente após filtração através de algodão ou celulose, é aplicada por via parenteral, especialmente intravenosa. Neste modo de
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2/50 ministração, ainda ocorre adicionalmente uma acelerada inundação da substância ativa comparada com a aplicação oral abusiva, com o resultado desejado pelo dependente, a saber, o efeito estimulante. Este efeito estimulante também é obtido, quando a forma de apresentação pulverizada é aplicada por via nasal, isto é, aspirada. Já que formas de apresentação orais retardadas, que contêm substâncias ativas com potencial de abuso, usualmente não levam a um efeito estimulante desejado pelo dependente, mesmo em uma ingestão oral de quantidades abusivamente elevadas, estas também são trituradas e extraídas para o abuso.
[004] Para evitar o abuso, foi proposto na US-A4.070.494, acrescentar um agente intumescível à forma de apresentação. Este intumesce durante a adição de água para a extração da substância ativa e faz com que o filtrado separado do gel contenha apenas uma pequena quantidade de substância ativa.
[005] Um preparado correspondente para evitar o abuso parenteral também serve de base ao comprimido de multicamadas publicado na WO 95/20947, que apresenta a substância ativa com potencial de abuso e pelo menos um formador de gel em cada caso separado em diversas camadas.
[006] Um outro preparado para evitar o abuso parenteral é publicado na WO 03/15531 A2. Ali é descrita uma forma de apresentação contendo um opióide analgésico e um corante como agente adverso. A cor, que é liberada pela manipulação incompatível da forma de apresentação, deve impedir o dependente de usar essa forma de apresentação manipulada.
[007] Uma outra possibilidade conhecida para
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3/50 dificultar o abuso, consiste em acrescentar antagonistas das substâncias ativas, tais como por exemplo, naloxon ou naltexon no caso de opióides ou compostos, que levem a reações de defesa fisiológicas, tal como por exemplo, Raolix Ipecacuama = Brechwurz à forma de apresentação.
[008] Mas já que, como dantes, na maioria dos casos de abuso, é necessária uma pulverização das formas de apresentação com uma substância ativa apropriada para o abuso, o objeto da invenção foi dificultar ou impedir a pulverização da forma de apresentação anterior ao abuso com os agentes que estão usualmente à disposição de um dependente potencial e assim, pôr à disposição uma forma de apresentação sólida para substâncias ativas com potencial de abuso, que na aplicação pretendida, assegure o efeito terapêutico desejado, mas da qual as substâncias ativas não
podem ser transformadas através de simples pulverização, em
uma forma adequada para o abuso.
[009] Este objeto foi resolvido pela preparação da
forma de apresentação termomoldada mediante extrusão sem
descoramento, segura contra abuso de acordo com a invenção, que além de uma ou várias substâncias ativas com potencial de abuso (A), contém pelo menos um polímero sintético ou natural (C) e eventualmente pelo menos uma cera (D), sendo que o componente (C) e o componente (D) eventualmente presente, apresentam em cada caso uma resistência à ruptura de pelo menos 500 N.
[0010] Através da aplicação de polímeros com a resistência à ruptura mínima indicada (medida, tal com indicado no pedido), preferentemente em tais quantidades, que também a forma de apresentação apresenta uma tal
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4/50 resistência à ruptura mínima de pelo menos 500 N, conseguese evitar uma pulverização da forma de apresentação com agentes usuais e com isso, dificultar ou impedir o abuso seguinte.
[0011] Mesmo sem uma trituração satisfatória não é possível uma aplicação parenteral, especialmente intravenosa, segura ou a extração da substância ativa da mesma dura muito tempo para o dependente ou não se realiza o efeito estimulante na ingestão oral abusiva, pois não passa nenhuma liberação espontânea.
[0012] Por uma trituração entende-se de acordo com a invenção, a pulverização da forma de apresentação com agentes usuais, que estão usualmente à disposição de um dependente, tal como por exemplo, um gral e pistilo, um martelo, uma marreta ou outros meios comuns para pulverizar sob efeito dinâmico.
[0013] Portanto, a forma de apresentação de acordo com a invenção, é adequada para evitar o abuso parenteral, nasal e/ou oral de substâncias ativas, preferentemente de substâncias ativas farmacêuticas, com potencial de abuso.
[0014] Substâncias ativas farmacêuticas com potencial de abuso são conhecidas pelo especialista, igualmente como suas quantidades a serem usadas e processos para a sua preparação e podem ser apresentadas como tais, na forma de seus derivados correspondentes, especialmente ésteres ou éteres ou em cada caso, na forma dos compostos fisiologicamente aceitáveis correspondentes, especialmente na forma de seus sais ou solvatos correspondentes, como racematos ou estereoisômeros na forma de apresentação de acordo com a invenção. A forma de apresentação de acordo
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5/50 com a invenção, também é apropriada para a ministração de várias substâncias ativas farmacêuticas em uma forma de apresentação. Preferentemente a forma de apresentação contém apenas uma determinada substância ativa.
[0015] A forma de apresentação de acordo com a invenção, presta-se especialmente para evitar o abuso de pelo menos uma substância ativa farmacêutica, que é selecionada do grupo compreendendo opióides, tranqüilizantes, preferentemente benzodiazepinas, barbitúricos, estimulantes e outros narcóticos.
[0016] A forma de apresentação de acordo com a invenção, é apropriada de modo muito particular para evitar o abuso de um opióide, tranqüilizante ou de um outro narcótico, que é selecionado do grupo abrangendo N-{1-[2(4-etil-5-oxo-2-tetrazolin-1-il)etil]-4-metoximetil-4piperidil}propionanilida (Alfentanil), ácido 5,5dialilbarbitúrico (Allobarbital), alilprodina, alfapropina, 8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a]benzodiazepina (Alprazolam), 2-dietilaminopropiofenona (Amfepramon), (+)-a-metilfenetilamina (Amfetamina), 2-(ametilfenetilamino)-2-fenilacetonitrila (Amfetaminil), ácido 5-etil-5-isopentilbarbitúrico (Amobarbital), anileridina, apocodeína, ácido 5,5-dietilbarbitúrico (barbital), benzilmorfina, benzitramida, 7-bromo-5-(2-piridil)-1H-1,4benzodiazepin-2(3H)-ona (bromazepam), 2-bromo-4-(2clorofenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3a][1,4]diazepina (Brotizolam), 17-ciclopropilmetil-4,5aepoxi-7a[(S)-1-hidroxi-1,2,2-trimetil-propil]-6-metóxi6,14-endo-etanomorfinan-3-ol (Buprenorfin), ácido 5-butil5-etilbarbitúrico (Butobarbital), butorfanol (7-cloro-1,3Petição 870180128653, de 10/09/2018, pág. 13/69
6/50 dihidro-1-metil-2-oxo-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-3-il)dimetil-carbamato (Camazepam), (1S,2S)-2-amino-1-fenil-1propanol (Cathin / D-norpseudoefedrina), 4-óxido de 7cloro-N-metil-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2-ilamina (clordiazepóxido), 7-cloro-1-metil-5-fenil-1H-1,5benzodiazepin-2,4(3H5H)-diona (clobazam), 5-(2-clorofenil)7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-ona (clonazepam), clonitazen, ácido 7-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4benzodiazepin-3-carboxílico (clorazepat), 5-(2-clorofenil)7-etil-1-metil-1H-tieno[2,3-e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (clotiazepam), 10-cloro-11b-(2-clorofenil)-2,3,7,11btetrahidrooxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(5H) -ona (cloxazolam), (-)-metil-[3e-benzoiloxi-23(1aH,5aH)tropancarboxilato] (cocaína), 4,5a-epoxi-3-metóxi-17-metil7-morfinan-6a-ol (codeína), i 5-(1-ciclohexenil)-5etilbarbitúrico (ciclobarbital), ciclorfam, ciprenorfina, 7-cloro-5-(2-clorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-ona (delorazepam), desomorfina, dextromoramid, (+)-(1-benzil-3dimetilamino-2-metil-1-fenilpropil)propionato, (dextropropoxifen), dezocina, diampromida, diamorfona, 7cloro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiatepin-2(3H)-ona (diazepam), 4,5a-epoxi-3-metóxi-17-metil-6a-morfinanol, (dihidroxicodeína), 4,5a-epoxi-17-metil-3,6a-morfinandiol (dihidromorfina), dimenoxadol, dimefetamol, dimetiltiambuteno, dioxafetilbutirato, dipipanona, (6aR, 10aR)-6,6,9-trimetil-3-pentil-6a,7,8,10a-tetrahidro-6Hbenzo[c]cromen-1-ol (dronabinol), eptazocina, 8-cloro-6fenil-4H- [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina (estazolam), etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etil-[7cloro-5- (2-fluorfenil)-2,3-dihidro-2-oxo-1H-1,4Petição 870180128653, de 10/09/2018, pág. 14/69
7/50 benzodiazepin-3-carboxilato] (etiloflazepato), 4,5a-epoxi3-etóxi-17-metil-7-morfinen-6a-ol (etilmorfina), etonitazen, 4,5a-epoxi-7a-(1-hidroxi-1-metilbutil)-6metóxi-17-metil-6,14-endo-eteno-morfinan-3-ol (etorfina),
N-etil-3-fenil-8,9,10-trinorbornan-2-ilamina (fencamfamin), 7-[2-(a-metilfenetilamino)etil]-teofilina) (fenetilina), 3(a-metilfenetilamino)propionitrila (fenproporex), N-(1fenetil-4-piperidil)propionanilida (fentanila), 7-cloro-5(2-fluorfenil)-1-metil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-ona (fludiazepam), 5-(2-fluorfenil)-1-metil-7-nitro-1H-1,4benzodiazepin-2(3H)-ona (flunitrazepam), 7-cloro-1-(2dietilaminoetil)-5-(2-fluorfenil)-1H-1,4-benzodiazepin2(3H)-ona (flurazepam), 7-cloro-5-fenil-1-(2,2,2trifluoretil)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-ona (halazepam),
10-bromo-11b-(2-fluorfenil)-2,3,7,11btetrahidro[1,3]oxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-ona (haloxazolam), heroína, 4,5a-epoxi-3-metóxi-17-metil-6morfinanona (hidrocodon), 4,5a-epoxi-3-hidroxi-17-metil-6morfinanona (hidromorfon), hidroxipetidina, isometadona, hidroximetilmorfinano, 11-cloro-8,12-dihidro-2,8-dimetil12b-fenil-4H-[1,3]oxazino[3,2-d][1,4]benzodiazepin-4,7(6H)diona (ketazolam), 1-[4-(3-hidroxifenil)-1-metil-4piperidil]-1-propanona (ketobemidon(, (3S,6S)-6dimetilamino-4,4-difenil-heptan-3-ilacetato (levacetilmetadol (LAAM)), (-)-dimetilamino-4,4-difenil-3heptanona (levometadon), (-)-17-metil-3-morfinadol (levorfanol), levofenacilmorfan, lofentanil, 6-(2clorofenil)-2-(4-metil-1-piperazinilmetilen)-8-nitro-2Himidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1(4H)-ona (loprazolam), 7cloro-5-(2-clorofenil)-3-hidroxi-1H-1,4-benzodiazepinPetição 870180128653, de 10/09/2018, pág. 15/69
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2(3H)-ona (lorazepam), 7-cloro-5-(2-clorofenil)-3-hidroxi-
1-metil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-ona (lormetazepam), 5- (4-clorofenil)-2,5-dihidro-3H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-ol (mazindol), 7-cloro-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4benzodiazepina (medazepam), N-(3-cloropropil)-«metilfenetilamina (mefenorex), meperidina, 2-metil-2propiltrimetilenodicarbamato (meprobamato), meptazinol, metazocina, metilmorfina, Na-dimetilfenetilamina (metamfetamina), (+)-6-dimetilamino-4,4-difenil-3-heptanona (metadona), 2-metil-3-o-tolil-4(3H)-quinazolinona (metaqualon), metil-[2-fenil-2-(2-piperidil)acetato] (metilfenidato), ácido 5-etil-1-metil-5-fenilbarbitúrico (metilfenobarbital), 3,3-dimetil-5-metil-2,4piperidinodiona (metilprilon), metopon, 8-cloro-6-(2fluorfenil)-1-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepina (midazolam), 2-(benzidrilsulfinil)acetamida (modafinil), 4,5a-epoxi-17-metil-7-morfinen-3,6a-diol (morfina), mirofina, (+)-trans-3-(1,1-dimetil-heptil)-7,8,10,10αtetrahidro-1-hidroxi-6,6-dimetill-6H-dibenzo[b,d]piran9(6αH)-ona (nabilon), nalbufen, nalorfina, narceína, nicomorfina, 1-metil-7-nitro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin2(3H)-ona (nimetazepam), 7-nitro-5-fenil-1H-1,4benzodiazepin-2(3H)-ona (nitrazepam), 7-cloro-5-fenil-1H1,4-benzodiazepin-2(3H)-ona (nordazepam), norlevorfanol, 6dimetilamino-4,4-difenil-3-hexanona (normetadon), normorfina, norpipanona, o sumo coagulado das plantas pertencentes ao gênero Papaver somniferum (ópio), 7-cloro3-hidroxi-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-ona (oxazepam), (cas-transj-10-cloro-2,3,7,11b-tetrahidro-2metil-11b-feniloxazolo[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6-(5H)-ona
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9/50 (oxazolam), 4,5a-epoxi-14-hidroxi-3-metóxi-17-metil-6morfinanona (oxicodon), oximorfona, plantas e partes de plantas das plantas pertencentes ao gênero Papaver somniferum (inclusive o subgênero setigerum) (Papaver somniferum), papaveretum, 2-imino-5-fenil-4-oxazolidinona (pernolin), 1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11-dimetil-3-(3-metil-
2-butenil)-2,6-metano-3-benzazocin-8-ol (pentazocin), ácido 5-etil-5-(1-metilbutil)-barbitúrico (pentobarbital), etil(1-metil-4-fenil-4-piperidincarboxilato) (petidin), fenadoxona, fenomorfan, fenazocina, fenoperidina, piminodina, folcodeína, 3-metil-2-fenilmorfolina (fenmetrazin), ácido 5-etil-5-fenilbarbitúrico (fenobarbital), α,α-dimetilfenetilamina (fentermina), 7cloro-5-fenil-1-(2-propinil)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H) -ona (pinazepam), álcool a-(2-piperidil)-benzidrílico (pipradrol), 1'-(3-ciano-3,3-difenilpropil)[1,4'bipiperidin]-4'-carboxamida (piritramida), 7-cloro-1(ciclopropilmetil)-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-ona (prazepam), profadol, proheptazina, promedol, properidina, propoxifen, N-(1-metil-2-piperidinoetil)-N-(2piridil)propionamida, metil{3-[4-metoxicarbonil-4-(Nfenilpropanamido)piperidino]propanoato} (remifentanil), ácido 5-sec-butil-5-etilbarbitúrico (secbutabarbital), ácido 5-alil-5-(1-metilbutil)-barbitúrico (secobarbital), N-{4-metoximetil-1-[2-(2-tienil)etil]-4piperidil}propionanilida (sufentanil), 7-cloro-2-hidroximetil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-ona (temazepam),
7-cloro-5-(1-ciclohexenil)-1-metil-1H-1,4-benzodiazepin2(3H)-ona (tetrazepam), etil-(2-dimetilamino-1-fenil-3ciclohexen-1-carboxilato) (tilidin (cis e trans)),
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10/50 tramadol, 8-cloro-6-(2-clorofenil)-1-metil-4H[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepina (triazolam), ácido 5-(1-metilbutil)-5-vinilbarbitúrico (vinilbital), (1R,2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)-fenol (1R, 2R, 4S)-2-[dimetilamino)metil-4-(p-fluorbenziloxi)-1-(mmetoxifenil)ciclohexanol, (1R, 2R)-3-(2-dimetilaminometilciclohexil)-fenol, (1S, 2S)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2metil-propil)-fenol, (2R, 3R)-1-dimetilamino-3(3-metoxifenil)-2-metil-pentan-2-ol (1RS, 3RS, 6RS)-6dimetilaminometil-1-(3-metoxi-fenil)-ciclohexan-1,3-diol, preferentemente como racemato, 3-(2-dimetilaminometil-1hidroxi-ciclohexil)-fenil-2-(4-isobutil-fenil)-propionato,
3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxi-ciclohexil)fenil 2-(6- metoxi-naftalen-2-il)-propionato, 3-(2-dimetilaminometilciclohex-1-enil)-fenil 2-(4-isobutil-fenil)-propionato, 3(2-dimetilaminometil-ciclohex-1-enil)-fenil 2-(6-metoxinaftalen-2-il)-propionato, éster (3-(2-dimetilaminometil-1hidroxi-ciclohexil)-fenílico de ácido (RR-SS)-2-acetoxi-4trifluorometil-benzóico, éster 3-(2-dimetilaminometil-1hidroxi-ciclohexil)-fenílico de ácido (RR-SS)-2-hidroxi-4trifluorometil-benzóico, éster 3-(2-dimetilaminometil-1hidroxi-ciclohexil)-fenílico de ácido (RR-SS)-4-cloro-2hidroxi-benzóico éster
3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)-fenílico de ácido (RR-SS)-2-hidroxi-4-metilbenzóico éster
3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)-fenílico de ácido (RR-SS)-2-hidroxi-4-metoxibenzóico éster
3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)-fenílico de ácido (RR-SS)-2-hidroxi-5-nitrobenzóico éster
3-(2-dimetilaminometil-1-hidroxiciclohexil)-fenílico de ácido (RR-SS)-2',4'-difluoro-3Petição 870180128653, de 10/09/2018, pág. 18/69
11/50 hidroxi-bifenil-4-carboxílico, bem como compostos estereoisômeros correspondentes, em cada caso seus derivados correspondentes, especialmente amidas, ésteres ou éteres em cada caso seus compostos fisiologicamente aceitáveis, especialmente seus sais e solvatos, de modo particularmente preferido, cloridratos.
[0017] A forma de apresentação de acordo com a invenção, presta-se especialmente para evitar o abuso de uma substância ativa opióide selecionada do grupo abrangendo oxicodona, hidromorfona, morfina, tramadol e seus derivados ou compostos fisiologicamente aceitáveis, preferentemente seus sais e solvatos, preferentemente seus cloridratos.
[0018] Além disso, a forma de apresentação de acordo com a invenção, é especialmente adequada para evitar o abuso de uma substância ativa opióide selecionada do grupo abrangendo (1R, 2R)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)-fenol, (2R, 3R)-1-dimetilamino-3-(3-metoxi-fenil)2-metil-pentan-3-ol, (1RS, 3RS, 6RS)-6-dimetilaminometil-1(3-metoxi-fenil)-ciclohexan-1,3-diol, (1R, 2R)-3-(2dimetilaminoetil-ciclohexil)-fenol, seus sais fisiologicamente aceitáveis, preferentemente cloridratos, enantiômeros fisiologicamente aceitáveis, estereoisômeros, diastereômeros e racematos e seus derivados fisiologicamente aceitáveis, preferentemente éteres, ésteres ou amidas.
[0019] Esses compostos ou seus processos de preparação são descritos na EP-A-693475 ou EP-A-780369. As descrições correspondentes são introduzidas neste caso, como referência e valem como parte da publicação.
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12/50 [0020] Para obter a resistência à ruptura necessária da forma de apresentação de acordo com a invenção, introduz-se pelo menos um polímero sintético ou natural (C) com uma resistência à ruptura, medida conforme o método publicado no presente pedido, de pelo menos 500 N. Para este fim, seleciona-se de preferência, pelo menos um polímero do grupo abrangendo óxidos de polialquileno, preferentemente óxido de polimetileno, óxido de polietileno, óxido de polipropileno; polietileno, polipropileno, cloreto de polivinila, policarbonato, poliestireno, poliacrilato, seus copolímeros e misturas de pelo menos dois dos polímeros mencionados. São preferidos óxidos de polialquileno termoplásticos, de peso molecular elevado. Particularmente são preferidos óxidos de polietileno de peso molecular elevado com um peso molecular de pelo menos 0,5 milhões, preferentemente pelo menos 1 milhão até 15 milhões, determinado por medições reológicas. Esses polímeros apresentam uma viscosidade a 25oC de 4500 até 17600 cP, medida em uma solução aquosa a 5 % em peso, com auxílio de um viscosímetro de Brookfield, modelo RVF (fuso no 2 / velocidade de rotação de 2 rotações por minuto), de 400 até 4000 cP, medida em uma solução aquosa a 2 % em peso, com auxílio do viscosímetro citado (fuso no 1 ou 3 / velocidade de rotação de 10 rotações por minuto)ou de 1650 até 10000 cP, medida em uma solução aquosa a 1 %em peso, com auxílio do viscosímetro citado (fuso no 2/ velocidade de rotação 2 rotações por minuto).
[0021] Os polímeros são preferentemente aplicados como pós. Eles podem ser solúveis em água.
[0022] Além disso, adicionalmente à obtenção da
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13/50 resistência à ruptura necessária da forma de apresentação de acordo com a invenção, introduz-se pelo menos uma cera natural ou sintética (D) com uma resistência à ruptura, medida conforme o método publicado no presente pedido, de pelo menos 500 N. São preferidas ceras com um ponto de amolecimento de pelo menos 60oC. Particularmente são preferidas cera de carnaúba e cera de abelhas. De modo muito particular, prefere-se a cera de carnaúba. Cera de carnaúba é uma cera natural, que é obtida das folhas da palma de carnaúba e apresenta um ponto de amolecimento de pelo menos = 80oC. Na utilização adicional do componente de lavagem este é aplicado junto com pelo menos um polímero (C) em quantidades tais, que a forma de apresentação apresenta uma resistência à ruptura de pelo menos 500 N.
[0023] Preferentemente o componente (C) é aplicado em uma quantidade de 20 até 99,9 % em peso, de modo particularmente preferido, de pelo menos 30 % em peso, de modo muito particularmente preferido de pelo menos 40 % em peso, com relação ao peso total da forma de apresentação.
[0024] Como substâncias auxiliares (B) podem ser usadas as substâncias auxiliares usuais conhecidas para a formulação de formas de apresentação sólidas. Estas são preferentemente plastificantes, tais como polietilenoglicol, substâncias auxiliares, polímeros preferentemente hidrófobos ou hidrófilos, preferentemente hidróflios, que influenciam a liberação da substância ativa, de modo muito particularmente preferido hidroxipropilmetilcelulose ou hidroxipropilcelulose e/ou antioxidantes. Como antioxidantes prestam-se ácido ascórbico, butil-hidroxianisol, butil-hidroxitolueno, sais
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14/50 do ácido ascórbico, monotioglicerina, ácido fosforoso, vitamina c, vitamina E e seus derivados, bissulfito de sódio, de modo particularmente preferido butilhidroxitolueno (BHT) ou butil-hidroxianisol (BHA) e αtocoferol.
[0025] O antioxidante é preferentemente aplicado em quantidades de 0,01 até 10 % em peso, de preferência 0,03 até 5 % em peso, com relação ao peso total da forma de apresentação.
[0026] As formas de apresentação de acordo com a invenção, destacam-se pelo fato, de que em virtude de sua dureza, elas não devem ser pulverizadas com auxílio de agentes de trituração usuais, tais como gral e pistilo, que estão à disposição do dependente. Com isso, está praticamente excluído um abuso oral, parenteral, especialmente intravenoso ou nasal. No entanto, para prevenir qualquer possível abuso das formas de apresentação de acordo com a invenção, as formas de apresentação de acordo com a invenção, podem conter em uma forma de realização preferida como substâncias auxiliares (B), outros agentes que dificultam ou impedem o abuso.
[0027] Assim, a forma de apresentação segura contra o abuso de acordo com a invenção, que além de uma ou várias substâncias ativas com potencial de abuso, pelo menos um polímero formador de dureza (C) e eventualmente pelo menos uma cera (D), ainda pode apresentar pelo menos um dos seguintes componentes (a)-(e) como substâncias auxiliares (B):
(a) pelo menos uma substância excitante da região nasal e/ou garganta,
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15/50 (b) pelo menos um agente aumentador de viscosidade, que em um extrato obtido com auxílio de uma quantidade mínima necessária de um líquido aquoso da forma de apresentação forma um gel, o qual preferentemente ao ser introduzido em mais uma quantidade de um líquido aquoso, continua visualmente distinguível, (c) pelo menos um antagonista para cada uma das substâncias ativas com potencial de abuso,
d) pelo menos um emético,
e) pelo menos um corante como agente adverso
(f) pelo menos um principio amargo.
[0028] Os componentes (a) até (f) são respectivamente
apropriados por si só adicionalmente para a segurança da forma de apresentação contra abuso de acordo com a invenção. Desta forma, o componente (a) é preferentemente adequado para a segurança contra o abuso nasal, oral e/ou parenteral, preferentemente intravenoso, o componente (b) preferentemente contra o abuso parenteral, de modo particularmente preferido, intravenoso e/ou nasal, o componente (c) preferentemente contra o abuso nasal e/ou parenteral, de modo particularmente preferido, intravenoso, o componente (d) preferentemente contra o abuso parenteral, de modo particularmente preferido, intravenoso e/ou oral e/ou nasal, o componente (e), como meio de intimidação visual contra o abuso oral ou parenteral e o componente (f), contra o abuso oral ou nasal. Através da co-utilização de acordo com a invenção, de pelo menos um dos componentes mencionados acima, consegue-se dificultar ainda mais efetivamente o abuso nas formas de apresentação de acordo com a invenção.
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16/50 [0029] Em uma forma de realização, a forma de apresentação de acordo com a invenção, também pode apresentar dois ou vários dos componentes (a)-(f) em uma combinação, preferentemente (a), (b) e eventualmente (c) e/ou (f) e/ou (e) ou (a), (b) e eventualmente (d) e/ou (f) e/ou (e).
[0030] Em uma outra forma de realização, a forma de apresentação de acordo com a invenção, pode apresentar todos os componentes (a)-(f).
[0031] Desde que a forma de apresentação contra abuso de acordo com a invenção, compreenda o componente (a), tomam-se em consideração como substâncias excitantes da região nasal e garganta de acordo com a invenção, todas as substâncias, que ao serem correspondentemente aplicadas através da região nasal e/ou garganta, provocam uma reação do corpo, que ou é tão desagradável para o dependente, que ele não quer prosseguir com a aplicação ou por exemplo, uma ardência ou pode interagir de modo e maneira fisiológica em uma absorção da substância ativa correspondente, por exemplo, através de um aumento da formação de secreção nasal ou espirro. Essas substâncias que excitam usualmente a região nasal e/ou garganta também podem provocar na aplicação parenteral, especialmente intravenosa, uma sensação muito desagradável até dores insuportáveis, de modo que o dependente não quer ou não consegue continuar a ingestão por mais tempo.
[0032] Substâncias excitantes da região nasal e/ou garganta particularmente adequadas, são aquelas substâncias, que provocam uma ardência, um prurido, espirro, um aumento da formação de secreção ou uma
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17/50 combinação de pelo menos dois desses estímulos. Substâncias correspondentes e suas quantidades a serem usualmente aplicadas são em si conhecidas pelo especialista ou podem ser determinadas por simples pré-ensaios.
[0033] A substância excitante da região nasal e/ou garganta do componente (a) baseia-se preferentemente em uma ou várias substâncias constitutivas ou em uma ou várias partes de plantas de pelo menos uma droga pesada.
[0034] Drogas pesas correspondentes são em si conhecidas pelo especialista e são descritas por exemplo, em “Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe pelo Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2a edição revista, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart - Nova York, 1982, páginas 82 e seguintes. A descrição correspondente é introduzida aqui, como referência e vale como parte da publicação.
[0035] Por unidade de apresentação entende-se uma unidade de dosagem separada ou separável, tal como por exemplo, um comprimido ou uma cápsula.
[0036] Preferivelmente, a forma de apresentação de acordo com a invenção, pode ser acrescentadas como componente (a) a uma ou várias substâncias constitutivas pelo menos de uma droga pesada, selecionada do grupo formado de Allii sativi Bulbus, Asari Rhizoma c. Herba, Calami Rhizoma, Capsici Fructus (paprika), Capsici Fructus acer (pimenta de caiena), Curcumae longae Rhizoma, Curcumae xanthorrhizae Rhizoma, Galangae Rhizoma, Myristicae Semen, Piperis nigri Fructus (pimenta), Sinapis albae (Erucae) Semen, Sinapis nigri Semen, Zedoariae Rhizoma e Zingiberis Rhizoma, de modo particularmente preferido, do grupo
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18/50 formado de Capsici Fructus (paprika), Capsici Fructus acer (pimenta de caiena) e Piperis nigri Fructus (pimenta).
[0037] No caso das substâncias constitutiva das drogas pesadas, trata-se preferentemente de compostos ometoxi(metil)-fenol, compostos de amida de ácido, óleos de mostarda ou compostos de sulfeto ou de compostos derivados dos mesmos.
[0038] Particularmente, prefere-se pelo menos uma substância constitutiva das drogas pesadas selecionada do grupo formado de miristicin, elemicin, isoeugenol, αasaron, safrol, gingeróis, xantorrizol, capsaicinóides, preferentemente capsaicina, derivados de capsaicina, tal como N-vanilil-9E-octadecenamida, dihidrocapsaicina, nordihidrocapsaicina, homocapsaicina, norcapsaicina e nomorcapsaicina, piperina, preferentemente trans-piperina, glucosinolatos, preferentemente à base de óleos de mostarda não voláteis, de modo particularmente preferido, à base de óleo de p-hidroxibenzilmostarda, óleo de metilmercaptomostarda ou óleo de metilsulfonilmostarda e compostos derivados dessas substâncias constitutivas.
[0039] Preferivelmente, a forma de apresentação de acordo com a invenção, pode conter as partes das plantas das drogas pesadas correspondentes em uma quantidade de 0,01 até 30 % em peso, de modo particularmente preferido, de 0,1 até 0,5 % em peso, em cada caso com relação ao peso total da unidade de apresentação.
[0040] Quando uma ou várias substâncias constitutivas das drogas pesadas correspondentes são aplicadas, sua quantidade em uma unidade de apresentação de acordo com a invenção, importa preferentemente em 0,001 até 0,005 % em
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19/50 peso, com relação ao peso total da unidade de apresentação.
[0041] Uma outra possibilidade de prevenir contra abuso na forma de apresentação de acordo com a invenção, consiste em acrescentar à forma de apresentação pelo menos um agente aumentador de viscosidade como outro componente (b) que evita o abuso que, em um extrato aquoso obtido com auxílio de uma quantidade mínima necessária de um líquido aquoso, preferencialmente como um extrato obtido da forma de apresentação, forma um gel, que é aplicável quase sem risco e preferentemente continua visualmente distinguível ao ser introduzido em outra quantidade de um líquido aquoso.
[0042] Distinguibilidade visual no sentido da presente invenção significa, que o gel contendo substância ativa, formado com auxílio de uma quantidade mínima necessária de líquido aquoso, ao ser introduzido preferivelmente com auxílio de uma agulha de injeção em outra quantidade de líquido aquoso a 37oC, continua essencialmente insolúvel e coerente e de maneira simples não pode ser disperso de modo tal, que seja possível uma aplicação parenteral, especialmente intravenosa, segura. A duração da distinguibilidade visual importa preferentemente em pelo menos um minuto, preferentemente em pelo menos 10 minutos.
[0043] O aumento da viscosidade do extrato leva a que sua viabilidade em usar agulha ou a injetabilidade é dificultada ou mesmo impossibilitada. Desde que o gel continue distinguível, significa que o gel obtido, ao ser introduzido em uma outra quantidade de líquido aquoso, por exemplo, através de injeção no sangue, conserva-se inicialmente na forma de um fio amplamente coerente, que na
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20/50 verdade, pode ser dividido em pedaços menores através de ação mecânica, mas não ser tão disperso ou mesmo dissolvido, que seja possível uma aplicação parenteral, especialmente intravenosa, segura. Na combinação com pelo menos um componente (a) até (e) eventualmente presente, isto leva adicionalmente a uma ardência desagradável, emese, a um mau gosto e/ou a uma intimidação visual.
[0044] Por conseguinte, uma aplicação intravenosa de um gel correspondente levaria com grande probabilidade, ao entupimento de vasos, ligado com graves danos do dependente relativos à saúde.
[0045] Para rever, se o agente aumentador de viscosidade é adequado como componente (b) para a aplicação na forma de apresentação de acordo com a invenção, a substância ativa é misturada com o agente aumentador de viscosidade e suspenso em 10 ml de água a uma temperatura de 25oC. Caso se forme um gel que satisfaça as condições mencionadas acima, o agente aumentador de viscosidade é apropriado para a prevenção ou impedimento do abuso adicional nas formas de apresentação de acordo com a invenção.
[0046] Desde que o componente (b) seja acrescentado à forma de apresentação de acordo com a invenção, aplicam-se preferentemente um ou vários agentes aumentadores de viscosidade, que são selecionados do grupo abrangendo celulose microcristalina com 11 % em peso, de carboximetilcelulose-sódio (Avicel® RC 591), carboximetilcelulose-sódio (Blanose®, CMC-Na C300P®,
Frimulsion BLC-5®, Tylose C300 P®), ácido poliacrílico (Carbopol® 980 NF, Carbopol® 981), farinha de semente de
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21/50 alfarroba (Cesagum® LA-200, Cesagum® LID/150, Cesagum® LN1), pectina, preferentemente de frutas cítricas ou maçãs (Cesapectin® HM Medium Rapid Set), amido de milho amilóide (C*Gel 04201®), alginato de sódio (Frimulsion ALG (E401)®), farinha de caroço de guar (Frimulsion BM®, Polygum 26/175®), lota-Carrageen (Frimulsion D021®), goma karaya, goma gelano (Kelcogel F®, Kelcogel LT100®), galactomanana (Meyprogat 150®), farinha de semente de Tara (Polygum
43/1®), alginato de propilenoglicol (Protanal-Ester SDLB®), hialuronato de sódio, traganto, goma Tara (Vidogum SP
200®), goma welan de polissacarídeo fermentado (K1A96), goma xantana (Xantural 180®). Xantanas são particularmente preferidas. As denominações indicadas entre parênteses são os nomes comerciais, entre os quais os respectivos materiais estão no mercado. Em geral, basta uma quantidade de 0,1 até 20 % em peso, de modo particularmente preferido,
0,1 até 15 % em peso, com relação ao peso total da forma de apresentação, dos/do agente/s aumentadores de viscosidade mencionados, para preencher as condições mencionadas acima.
[0047] Os agentes aumentadores de viscosidade do componente (b), desde que previstos, apresentam-se na forma de apresentação de acordo com a invenção, preferentemente em quantidades de > 5 mg por unidade de apresentação, isto é, por unidade de dosagem.
[0048] Em uma forma de realização particularmente preferida da presente invenção, aplicam-se como componente (b) aqueles agentes aumentadores de viscosidade, que na extração da forma de apresentação com a quantidade mínima necessária de líquido aquoso formam um gel, que inclui bolhas de ar. Os géis assim obtidos destacam-se por uma
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22/50 aparência turva, pela qual o dependente potencial é adicionalmente opticamente prevenido e impedido de sua aplicação parenteral.
[0049] O componente (C) eventualmente também pode servir como agente aumentador de viscosidade adicional, que forma um gel com auxílio de uma quantidade mínima necessária de um líquido aquoso.
[0050] Também é possível, formular os agentes aumentadores de viscosidade e os componentes restantes em disposição espacialmente separada uma da outra na forma de apresentação de acordo com a invenção.
[0051] Além disso, a forma de apresentação de acordo com a invenção, pode apresentar o componente (c) para a prevenção e segurança contra abuso, isto é, um ou vários antagonistas para a substância ativa ou as substâncias ativas com potencial de abuso, sendo que a quantidade de antagonistas se apresenta de preferência, espacialmente separada dos componentes restantes da forma de apresentação de acordo com a invenção e não desenvolvem nenhum efeito no uso conforme a definição.
[0052] Antagonistas apropriados para impedir o abuso das substâncias ativas são em si conhecidas pelo especialista e podem apresentar-se na forma de apresentação como tais ou na forma de derivados correspondentes, especialmente ésteres ou éteres ou em cada caso na forma dos compostos correspondentes fisiologicamente aceitáveis, especialmente na forma de seus sais ou solvatos.
[0053] Desde que a substância ativa presente na forma de apresentação seja um opióide, utiliza-se como antagonista preferentemente um antagonista selecionado do
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23/50 grupo abrangendo naloxona, naltrexona, nalmefen, nalid, nalmexon, nalorfin ou nalufin, em cada caso eventualmente na forma de um composto correspondente fisiologicamente aceitável, especialmente na forma de uma base, de um sal ou solvato. Preferencialmente, os antagonistas correspondentes, desde que seja previsto um acabamento com o componente (c) , são usados em uma quantidade de > 1 mg, de modo particularmente preferido, em uma quantidade de 3 até 100 mg, de modo muito particularmente preferido, em uma quantidade de 5 até 50 mg por forma de apresentação, isto é, por unidade de apresentação.
[0054] Quando a forma de apresentação de acordo com a invenção, apresenta um estimulante como substância ativa, o antagonista é preferentemente um neuroléptico, preferentemente pelo menos um composto selecionado do grupo consistindo de haloperidol, prometacin, fluofenozina, perfenazina, levomepromazina, tioridazina, perazina, clorpromazina, cloproteaxina, zuclopantexol, flupentexol, pritipendila, zotepina, penperidol, piparmeron, melperol e bromperidol.
[0055] Preferentemente a forma de apresentação de acordo com a invenção, apresenta esses antagonistas em uma dosagem terapêutica usual, conhecida pelo especialista, de modo particularmente preferido, em uma quantidade dupla até tripla comparada com a dosagem usual, por unidade de dosagem.
[0056] Desde que a combinação para a prevenção e segurança da forma de apresentação contra abuso compreenda o componente (d), ela pode apresenta pelo menos em emético, que se apresenta preferentemente em uma disposição
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24/50 espacialmente separada dos componentes restantes da forma de apresentação de acordo com a invenção e que na aplicação pretendida, não deveria desenvolver nenhum efeito no corpo.
[0057] Eméticos apropriados para impedir o abuso de uma substância ativa são em si conhecidos pelo especialista e podem apresentar-se como tais ou na forma de derivados correspondentes, especialmente ésteres ou éteres ou em cada caso na forma de compostos correspondentes, fisiologicamente aceitáveis, especialmente na forma de seus sais ou solvatos na forma de apresentação de acordo com a invenção.
[0058] Na forma de apresentação de acordo com a invenção, toma-se em consideração preferentemente um emético à base de uma ou várias substâncias constitutivas de Radix Ipecacuanhas (Brechwurzel), preferentemente à base da substância constitutiva Emetin, tal como são descritas por exemplo, em “Pharmazeutische Biologie - Drogen und ihre Inhaltsstoffe” pelo Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2a edição revista, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, Nova York 1982. A descrição da literatura correspondente é introduzida neste caso, como referência e vale como parte da publicação.
[0059] Preferentemente a forma de apresentação de acordo com a invenção, como componente (d), pode conter o emético emetin, preferencialmente em uma quantidade de > 3 mg, de modo particularmente preferido, > 10 mg e de modo muito particularmente preferido, em uma quantidade de > 20 mg por forma de apresentação, isto é, unidade de dosagem.
[0060] De modo igualmente preferido, pode aplicar-se apomorfina como emético na segurança de abuso de acordo com
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25/50 a invenção, preferentemente em uma quantidade de
preferencialmente > 3 mg, de modo particularmente
preferido, > 5 mg e de modo muito particularmente
preferido, > 7 mg por unidade de dosagem.
[0061] Desde que a forma de apresentação de acordo com
a invenção, contenha o componente (e) como outra substância auxiliar inibidora de abuso, provoca-se através do uso de um tal corante, especialmente na tentativa de extrair a substância ativa para uma aplicação parenteral, preferentemente intravenosa, uma intensa coloração de uma solução aquosa correspondente, que pode levar à intimidação do dependente potencial. Também um abuso oral, que usualmente é introduzido através de uma extração aquosa da substância ativa, pode ser evitado por esta coloração. Corantes apropriados, bem como as quantidades necessárias para o efeito de intimidação necessário, são deduzidos da WO 03/015531, sendo que a publicação correspondente deve valer como parte da presente publicação e com isso, é introduzida como referência.
[0062] Desde que a forma de apresentação de acordo com a invenção, contenha o componente (f) como substância auxiliar inibidora de abuso adicional, então evita-se adicionalmente por essa adição de pelo menos um princípio amargo a piora do sabor incidente da forma de apresentação do abuso oral e/ou nasal.
[0063] Princípios amargos adequados bem como as quantidades eficazes para o uso são deduzidas da US2003/0064099 A1, cuja publicação correspondente deve valer como publicação do presente pedido e ser introduzida neste caso, como referência. Como princípios amargos prestam-se
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26/50 preferentemente essências aromáticas, preferentemente essência de hortelã-pimenta, essência de eucalipto, essência de amêndoas amargas, mentol, aromas de frutas, preferentemente aromas de limões, laranjas, grapefruit ou misturas dos mesmos e/ou benzoato de denatônio (Bitrex®). Particularmente, prefere-se o benzoato de denatônio.
[0064] A forma de apresentação sólida de acordo com a invenção, é adequada para a ingestão oral, vaginal ou retal, preferentemente para a oral. Preferentemente ela não tem forma de filme. A forma de apresentação de acordo com a invenção, pode apresentar-se em forma multiparticular, preferentemente na forma de microtabletes, microcápsulas, micropelotas, granulados, esferóides, pérolas ou pelotas, eventualmente trasfegadas para cápsulas ou prensadas para formar comprimidos, preferencialmente para a ministração oral. Preferentemente, as formas multiparticulares apresentam um tamanho ou distribuição de tamanho na faixa de 0,1 até 3 mm, de modo particularmente preferido, na faixa de 0,5 até 2 mm. Dependendo da forma de apresentação desejável, eventualmente as substâncias auxiliares (B) usuais também são co-utilizadas para a formulação da forma de apresentação.
[0065] A forma de apresentação segura contra abuso de acordo com a invenção, é preparada mediante termo-moldagem com auxílio de um extrusor, sem que com isso, seja observado um descoramento do extrusado.
[0066] Para examinar a extensão do descoramento através dessa termo-moldagem, determina-se inicialmente a coloração da mistura dos componentes de partida, a partir dos quais consiste a forma de apresentação, sem adição de
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27/50 um componente que confere cor, tal como por exemplo, um pigmento colorido ou um componentes de cor própria (por exemplo, α-tocoferol). Essa composição é então, termomoldada de acordo com a invenção, sendo que todos os estágios do processo inclusive o resfriamento do extrusado são efetuados sob atmosfera de gás inerte. Em comparação com isso, prepara-se a mesma composição pelo mesmo processo, mas sem atmosfera de gás inerte, da composição de partida da forma de apresentação preparada de acordo com a invenção e da forma de apresentação preparada para a comparação, determina-se a coloração. A determinação é realizada com auxílio de Munsell Book of Colour” de Munsell Colour Company Baltimore, Maryland, EUA, edição de 1966. Contanto que a coloração da forma de apresentação termo-moldada de acordo com a invenção, apresente uma coloração com o número de identificação N 9,5/, no entanto, no máximo uma coloração com o número de identificação 5Y 9/1, a termo-moldagem é escalonada com uma “sem descoramento”. Contanto que a forma de apresentação apresente uma coloração com o número de identificação 5Y 9/2 ou mais determinada de acordo com Munsell Book of Colour, a termo-moldagem é classificada como sendo uma com descoramento”.
[0067] Surpreendentemente, as forma de apresentação sólidas, seguras contra abuso de acordo com a invenção, não apresentam nenhum descoramento a ser escalonado de acordo com a classificação acima, quando todo o processo de preparação é efetuado sob uma atmosfera de gás inerte, preferentemente sob uma atmosfera de nitrogênio com auxílio de um extrusado para a termo-moldagem.
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28/50 [0068] Um outro objeto da presente invenção portanto, é um processo para a preparação das formas de apresentação seguras contra abuso de acordo com a invenção, que é caracterizado pelo fato de se
z) misturar os componentes (A), (B), (C) e o componente (D) eventualmente presente, bem como misturar junto os componentes a) até f) eventualmente presentes, desde que necessário, separadamente com a aplicação do componente (C) e eventualmente (D),
y) aquecer a mistura resultante ou as misturas resultantes no extrusor pelo menos até o ponto de amolecimento do componente (C) e extrusar sob efeito dinâmico através da abertura de saída do extrusor,
x) isolar o extrusado ainda plástico e moldá-lo para formar a forma de apresentação ou
w) moldar o extrusado unificado resfriado e eventualmente outra vez aquecido para formar a forma de apresentação, sendo que os estágios dos processos y) e x) e eventualmente os estágios dos processos z) e w) são efetuados sob atmosfera de gás inerte, preferentemente atmosfera de nitrogênio.
[0069] A mistura dos componentes de acordo com o
estágio do processo z) já ; pode ser igualmente efetuada no
extrusor.
[0070] A mistura dos componentes (A), (B), (C) e
eventualmente (D), bem como ou dos outros componentes (a) -
(f) eventualmente presentes e eventualmente dos componentes (C) e do componente (D) eventualmente presente, também pode ser eventualmente efetuada em cada caso, em um misturador
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29/50 conhecido pelo especialista. O misturador pode ser por exemplo, um misturador de cilindros, misturador vibrador, misturador de cisalhamento ou misturador forçado.
[0071] Preferencialmente antes da mistura com os outros componentes, o componente (C) e o componente (D) eventualmente presente são providos de acordo com a invenção, com um antioxidante. Isso pode ser efetuado através da mistura dos dois componentes (C) e o antioxidante, preferentemente em que o antioxidante é dissolvido ou suspenso em um solvente levemente volátil e essa solução ou suspensão é misturada homogeneamente com o componente (C) e o componente (D) eventualmente presente e o solvente é removido por secagem, preferentemente sob atmosfera de gás inerte.
[0072] Para a preparação das formas de apresentação de acordo com a invenção, que contêm subunidades com outras substâncias auxiliares que impedem ou dificultam o abuso, as misturas de acordo com z) podem ser co-extrusadas ou extrusadas separadamente.
[0073] Em todo caso, a mistura aquecida no extrusor até pelo menos o ponto de amolecimento do componente (C), preferentemente fundida, ou misturas do extrusor é extrusada através de um bocal com pelo menos uma perfuração.
[0074] Para a execução do processo de acordo com a invenção, usam-se preferentemente extrusores usuais, de modo particularmente preferido, extrusores com parafuso sem fim, que são dotados tanto com um ou com dois parafusos sem fim.
[0075] Preferencialmente, o extrusor apresenta pelo
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30/50 menos duas zonas de temperatura, sendo que na primeira zona, que se conecta a uma zona de entrada e eventualmente a uma zona de mistura, o aquecimento da mistura se realiza até pelo menos o ponto de amolecimento do componente (C). A passagem da mistura encontra-se preferencialmente em 2,0 kg até 8,0 kg/hora.
[007 6] Após o aquecimento até pelo menos o ponto de amolecimento do componente (C), a mistura fundida é transportada com auxílio das roscas sem fim, ulteriormente homogeneizada, comprimida, compactada, de modo que imediatamente antes da saída do bocal do extrusor ela apresenta uma pressão mínima de 5 bar, preferencialmente pelo menos 10 bar e é extrusada através do bocal como ramal de extrusão ou ramais de extrusão, dependendo da quantidade de perfurações que o bocal apresenta. Deste modo, o bocal ou as perfurações podem apresentar uma secção transversal redonda, oblonga ou oval, sendo que a secção redonda apresenta preferentemente um diâmetro de 0,1 mm até 15 mm, a secção oblonga se apresenta com um ajuste de comprimento máximo de 21 mm e com uma dilatação transversal de 10 mm.
De preferência, o bocal ou as perfurações têm uma secção redonda. A camisa do extrusor aplicado de acordo com a invenção, pode ser aquecido ou resfriado. A têmpera correspondente, isto é, o aquecimento ou resfriamento, regula-se em que a mistura a ser extrusada apresenta pelo menos uma temperatura média (temperatura de produto) correspondente à temperatura de amolecimento do componente (C) e não aumenta acima de uma temperatura, na qual a substância ativa a ser transformada com potencial de abuso possa causar danos. De preferência, a temperatura da
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31/50 mistura a ser extrusada é ajustada abaixo de 180° C, preferentemente abaixo de 150° C, mas pelo menos à temperatura de amolecimento do componente (C).
[0077] Após a extrusão da mistura fundida e eventualmente resfriamento do ramal extrusado ou dos ramais extrusados, efetua-se preferentemente uma trituração do extrusado. Essa trituração pode ser efetuada preferencialmente através do corte dos extrusados por meio de facas de funcionamento longitudinal ou giratório, cortadores de jato de água, arames, lâminas ou com auxílio de cortadores a laser.
[0078] Para um armazenamento intermediário ou armazenamento final do extrusado eventualmente unificado ou da forma definitiva da forma de apresentação de acordo com a invenção, não é mais necessária uma atmosfera de gás inerte.
[0079] O extrusado isolado pode ser pelotizado com métodos usuais ou ser comprimido em tabletes, para dar o molde final à forma de apresentação. Mas também é possível, não isolar o extrusado em forma de ramal e com auxílio de calandras em sentido contrário, que apresentam cavidades opostas em sua camisa rotativa, moldá-lo para a forma final, preferentemente de um tablete e separar os mesmos com auxílio de métodos usuais.
[0080] Caso o extrusado eventualmente isolado não seja imediatamente moldado para formar o molde final, mas sim, resfriado para o armazenamento, então após o armazenamento deve-se providenciar uma atmosfera de gás inerte, preferentemente uma atmosfera de nitrogênio, que precisa ser mantida no aquecimento do extrusado armazenado até a
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32/50 plastificação e moldagem definitiva para a forma de apresentação.
[0081] A ação da força no extrusado sobre a mistura pelo menos plastificada, é ajustada através do controle da velocidade de rotação da instalação de transporte no extrusor e sua geometria e através do dimensionamento da abertura de saída de modo tal, que no extrusor forma-se a pressão necessária para este fim, preferentemente antes da imediata extrusão da mistura plastificada. Através de simples pré-ensaios, podem ser determinados os parâmetros de extrusão necessários para a respectiva composição, que levam a uma forma de apresentação com uma resistência à ruptura de pelo menos 500 N.
[0082] Em uma outra forma de realização preferida, a forma de apresentação de acordo com a invenção, apresentase na forma de um tablete, de uma cápsula ou na forma de um sistema terapêutico osmótico oral (OSOS), preferentemente quando há pelo menos mais um outro componente (a) - (f) que preventivo do abuso.
[0083] Contanto que os componentes (c) e/ou (d) e/ou (f) estejam presentes na forma de apresentação de acordo com a invenção, deve-se observar, para que eles sejam formulados ou dosados tão pouco de modo tal, que eles praticamente não possam desenvolver um efeito prejudicial para o paciente ou para a eficácia da substância na aplicação pretendida da forma de apresentação ativa.
[0084] Quando a forma de apresentação de acordo com a invenção contém os componentes (d) e/ou (f), a dosagem deve ser selecionada de modo tal, que não seja provocado nenhum efeito negativo na aplicação oral pretendida. No entanto,
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33/50 se a dosagem pretendida é ultrapassada em um abuso, esta causa náusea ou ânsia de vômito ou um mau gosto. A respectiva quantidade do componente (d) e/ou (f), que ainda é tolerada pelo paciente na aplicação oral pretendida, pode ser determinada pelo especialista por pré-ensaios simples.
[0085] Mas desde que independentemente da capacidade de pulverização praticamente impossível da forma de apresentação de acordo com a invenção, para a segurança da forma de apresentação, é prevista a aplicação dos componentes (c) e/ou (d) e/ou (f), esses componentes deveriam ser aplicados em uma dosagem tão elevada, que em uma aplicação abusiva da forma de apresentação eles provoquem um efeito negativo intenso. Isso é obtido preferentemente por uma separação espacial pelo menos da substância ativa ou das substâncias ativas dos componentes (c) e/ou (d) e/ou (f), sendo que preferentemente a substância ativa ou as substâncias ativas se apresentam em pelo menos uma subunidade (X) e os componentes (c) e/ou (d) e/ou (f) em pelo menos uma subunidade (Y) e ainda que os componentes (c), (d) e (f) na aplicação pretendida da forma de apresentação não desenvolvem seu efeito na ingestão e/ou no corpo e os componentes de formulação restantes, especialmente o componente (C) e eventualmente (D), são idênticos.
[0086] Contanto que a forma de apresentação de acordo com a invenção, apresente pelo menos dois dos componentes (c) e (d) ou (f), estes podem apresentar-se nas mesmas ou em diferentes subunidades (Y). Preferentemente todos os componentes (c) e (d) e (f) encontram-se, contanto presentes, em uma e na mesma subunidade (Y).
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34/50 [0087] Subunidades no sentido da presente invenção, são formulações sólidas, que em cada caso além das substâncias ativas usuais conhecidas pelo especialista, contêm a(s) substância(s) ativa(s), pelo menos um polímero (C) e o componente (D) eventualmente presente e eventualmente pelo menos um dos componentes (a) e/ou (b) e/ou (e) eventualmente presente ou em cada caso pelo menos um polímero (C) e eventualmente (D) e o(s) antagonista(s) e/ou o emético (os eméticos) e/ou o componente (e) e/ou o componente (f) e eventualmente pelo menos um dos componentes (a) e/ou (b) eventualmente presente. Com isso, deve-se observar, para que cada uma das subunidades mencionadas seja formulada conforme os processos indicados acima.
[0088] Uma vantagem essencial da formulação separada das substâncias ativas dos componentes (c) ou (d) ou (f) nas subunidades (X) e (Y) da forma de apresentação de acordo com a invenção, consiste em que na sua aplicação pretendida os componentes (c) e/ou (d) e/ou (f) praticamente não são liberados durante a ingestão e/ou no corpo ou são liberados apenas em quantidades tão pequenas, que eles não desenvolvem um efeito prejudicial no paciente ou no sucesso da terapia ou na passagem pelo corpo do paciente são cedidos apenas àqueles locais de liberação, nos quais não é realizada uma reabsorção satisfatória para sua eficácia. Preferentemente, os componentes (c) e/ou (d) e/ou (f) praticamente não são liberados no corpo do paciente na aplicação pretendida da forma de apresentação ou não são percebidos pelo paciente.
[0089] O especialista entende, que essas condições
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35/50 mencionadas acima podem variar em função dos componentes (c), (d) e/ou (f) aplicados em cada caso, bem como da formulação das subunidades ou da forma de apresentação. A ótima formulação para a respectiva forma de apresentação pode ser determinada por simples pré-ensaios. É decisivo, que as respectivas subunidades contenham o polímero (C) e eventualmente o componente (D) e tenham sido formuladas da maneira indicada acima.
[0090] Caso os dependentes consigam contra a expectativa, triturar uma tal forma de apresentação de acordo com a invenção, a qual apresenta os componentes (c) e/ou (e) e/ou (d) e/ou (f) em subunidades (Y), com o propósito da ingestão abusiva da substância ativa e obter um pó, que é extraído com um agente de extração apropriado, obtém-se além da substância ativa, também o respectivo componente (c) e/ou (e) e/ou (f) e/ou (d) em uma forma, na qual ela não é separada da substância ativa de maneira simples, de modo que na aplicação da forma de apresentação manipulada, especialmente na administração oral e/ou parenteral, ela desenvolve seu efeito na ingestão e/ou no corpo e adicionalmente provoca um efeito negativo correspondente ao componente (c) e/ou (d) e/ou (f) no dependente ou uma tentativa, para extrair a substância ativa resfriada bruscamente pela coloração e impedir assim, o abuso da forma de apresentação.
[0091] A formulação de uma forma de apresentação de acordo com a invenção, na qual é realizada uma separação espacial da substância ativa ou das substâncias ativas dos componentes (c), (d) e/ou (e), preferentemente através da formulação em diversas subunidades, é efetuada de vários
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36/50 modos e maneiras, sendo que as subunidades correspondentes na forma de apresentação de acordo com a invenção, podem apresentar-se em cada caso na disposição espacial desejável uma para com a outra, desde que as condições mencionadas acima para a liberação dos componentes (c) e/ou (d) sejam preenchidas.
[0092] O especialista entende, que o(s) componente(s) (a) e/ou (b) eventualmente também presentes, podem ser preferentemente formulados tanto nas respectivas subunidades (X) e (Y) quanto também na forma de subunidades independentes, correspondentes às subunidades (X) e (Y) na forma de apresentação de acordo com a invenção, enquanto que a segurança da forma de apresentação contra o abuso tal como também a liberação da substância ativa na aplicação pretendida não sejam prejudicadas pelo tipo da formulação e o polímero (C) e eventualmente (D) sejam formulados juntos e a formulação seja efetuada de acordo com os processos mencionados acima para a obtenção da dureza necessária.
[0093] Em uma forma de realização preferida da forma de apresentação de acordo com a invenção, as subunidades (X) e (Y) apresentam-se em forma multiparticular, sendo preferidos microtabletes, microcápsulas, micropelotas, granulados, esteróides, pérolas ou pelotas e tanto para a subunidade (X) quanto também (Y) seja selecionada a mesma forma, isto é, configuração, para que não seja possível uma separação das subunidades (X) de (Y), por exemplo, através de seleção mecânica. As formas multiparticulares apresentam preferentemente um tamanho na faixa de 0,1 até 3 mm, preferentemente 0,5 até 2 mm.
[0094] As subunidades (X) e (Y) em forma
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37/50 multiparticular também podem ser preferentemente trasfegadas para uma cápsula ou serem comprimidas para formar um tablete, sendo que as respectivas formulações finais são efetuadas de modo tal, que as subunidades (X) e (Y) sejam mantidas também na forma de apresentação resultante.
[0095] As respectivas subunidades multiparticulares (X) ou (Y) com moldagem idêntica também não deveriam ser visualmente distinguíveis umas das outras, para que elas não possam ser separadas umas das outras por simples seleção pelo dependente. Isto pode ser assegurado por exemplo, pela aplicação de revestimentos idênticos, que além desta função de igualação também podem assumir outras funções, tal como por exemplo, o retardamento de uma ou mais substâncias ativas ou o acabamento das respectivas subunidades resistente ao suco gástrico.
[0096] As subunidades multiparticulares também podem ser formuladas como pasta ou como suspensão em meios de suspensão farmaceuticamente inofensivos como forma de apresentação oral.
[0097] Em uma outra forma de realização preferida da presente invenção, as subunidades (X) e (Y) estão respectivamente dispostas estratiforme uma para com a outra.
[0098] Para este fim, as subunidades (X) e (Y) estratiformes estão preferentemente dispostas uma à outra de modo vertical ou horizontal na forma de apresentação de acordo com a invenção, sendo que em cada caso também podem haver uma ou várias subunidades (X) estratiformes e uma ou várias subunidades (Y) estratiformes na forma de
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38/50 apresentação, de modo que além da seqüência de camada (X) (Y) ou (X)-(Y)-(X) preferida, são tomadas em consideração outras seqüências de camadas desejadas, eventualmente em combinação com camadas contendo os componentes (a) e/ou (b).
[0099] Do mesmo modo é preferida uma forma de apresentação de acordo com a invenção, na qual a subunidade (Y) forma um núcleo, que é completamente envolvido pela subunidade (X), sendo que entre essas camadas pode haver uma camada separadora (Z). Uma formação correspondente presta-se preferentemente também para as formas multiparticulares mencionadas acima, sendo que então as duas subunidades (X) e (Y), bem com uma camada separadora (Z) eventualmente presente, que precisa satisfazer a exigência de dureza de acordo com a invenção, são formuladas em uma e na mesma forma multiparticular. Em uma outra forma de realização preferida da forma de apresentação de acordo com a invenção, a subunidade (X) forma um núcleo, que é envolvido pela subunidade (Y), sendo que a última apresenta pelo menos um canal, que vai do núcleo à superfície da forma de apresentação.
[00100] Entre uma camada da subunidade (X) e uma camada da subunidade (Y) a forma de apresentação de acordo com a invenção, pode apresentar em cada caso uma ou várias, preferentemente uma camada separadora (Z) eventualmente intumescível para a separação espacial da subunidade (X) de (Y).
[00101] Contanto que a forma de apresentação de acordo com a invenção, apresenta as subunidades estratiformes (X) e (Y) bem com uma camada separadora (Z) eventualmente
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39/50 presente em uma disposição pelo menos parcialmente vertical ou horizontal, ela apresenta-se de preferência na forma de um tablete ou de um laminado.
[00102] Neste caso, em uma forma de realização particularmente preferida, a superfície livre da subunidade (Y) pode ser totalmente revestida e eventualmente pelo menos uma parte da superfície livre da(s) subunidade(s) (X) e eventualmente pelo menos uma parte da superfície livre da(s) camada(s) separadora(s) (Z) eventualmente presente, com pelo menos uma camada de barreira (Z') que impede a liberação do componente (c) e/ou (e) e/ou (d) e/ou (f). A camada de barreira (Z') também precisa preencher as previsões de dureza de acordo com a invenção.
[00103] Da mesma maneira, é particularmente preferida uma forma de realização da forma de apresentação de acordo com a invenção, que apresenta uma disposição vertical ou horizontal das camadas das subunidades (X) e (Y) e pelo menos uma camada push disposta intermediariamente (p) bem como eventualmente uma camada separadora (Z), na qual todas as superfícies livres da formação da camada constituída das subunidades (X) e (Y), da camada push” e da camada separadora (Z) eventualmente presente, são guarnecidas com um revestimento semipermeável (E), que é permeável para um meio de liberação, isto é, usualmente um líquido fisiológico, essencialmente impermeável para a substância ativa e para o componente (c) e/ou (d) e/ou (f) e sendo que esse revestimento (E) na região da subunidade (X) apresenta pelo menos uma abertura para a liberação da substância ativa.
[00104] O especialista conhece uma forma de
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40/50 apresentação correspondente por exemplo, sob a designação de sistema terapêutico osmótico oral (OROS), igualmente como materiais adequados e processos para a sua preparação, entre outros, da US 4.612.008, US 4.765.989 e US 4.783.337. As descrições correspondentes são introduzidas neste caso, como referência e valem como parte da publicação.
[00105] Em uma outra forma de realização preferida, a subunidade (X) da forma de apresentação de acordo com a invenção, tem a forma de um tablete, cuja nervura e eventualmente uma das duas bases é coberta com uma camada de barreira contendo o componente (c) e/ou (d) e/ou (f).
[00106] O especialista entende, que as substâncias auxiliares da(s) subunidade(s) (X) ou (Y), bem como eventualmente da(s) camada(s) separadora(s) (Z)
eventualmente presente e/ou da(s) camada(s) de barreira
(Z') aplicadas em cada caso na formulação da forma de
apresentação de acordo com a invenção, variam em função de
sua disposição na forma de apresentação de acordo com a invenção, do modo de aplicação, bem como em função da respectiva substância ativa dos componentes (a) e/ou (b) e/ou (e) eventualmente presentes e do componente (c) e/ou (d) e/ou (f). Os materiais, que dispõem em cada caso das propriedades necessárias, são em si conhecidos pelo especialista.
[00107] Contanto que a liberação do componente (c) e/ou (d) e/ou (f) da subunidade (Y) da forma de apresentação de acordo com a invenção, é impedida com auxílio de um revestimento, preferentemente de uma camada de barreira, a subunidade pode consistir de materiais usuais, conhecidos pelo especialista, desde que ela
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41/50 contenha pelo menos um polímero (C) e eventualmente (D) para preencher a condição de dureza da forma de apresentação de acordo com a invenção.
[00108] Quando não está prevista uma camada de barreira (Z') correspondente para impedir a liberação do componente (c) e/ou (d) e/ou (f), os materiais das subunidades são selecionados de modo tal, que uma liberação do respectivo componente (c) e/ou (d) da subunidade (Y) é praticamente excluída. Para este fim, aplicam-se preferentemente os materiais citados a seguir, que também são adequados para a formação da camada de barreira.
[00109] Materiais preferidos são aqueles, que são selecionados do grupo compreendendo alquilceluloses, hidroxialquilceluloses, glucanos, escleroglucanos, mananos, xantenos, copolímeros de poli[bis(p-carboxifenoxi)propano e ácido sebácico, preferentemente em uma proporção molar de 20:80 (comercializado sob a denominação Polifeprosan 20®), carboximetilceluloses, éteres de celulose, ésteres de celulose, nitroceluloses, polímeros à base de ácido (met)acrilico bem como seus ésteres, poliamidas, policarbonatos, polialquilenos, polialquilenoglicóis, óxidos de polialquileno, tereftalatos de polialquileno, álcoois polivinílicos, éter polivinílico, éster polivinílico, polivinilas halogenadas, poliglicolidas, polissiloxanos bem como poliuretanos e seus copolímeros.
[00110] Materiais particularmente adequados podem ser selecionados do grupo compreendendo metilcelulose, etilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxibutilmetilcelulose, acetato de celulose, propionato de celulose (de peso
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42/50 molecular baixo, médio ou elevado), propionato de acetato de celulose, butirato de acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, carboximetilcelulose, triacetato de celulose, sulfato de sódio-celulose, polimetilmetacrilato, polietilmetacrilato, polibutilmetacrilato, poliisobutilmetacrilato, polihexilmetacrilato, poliisodecilmetacrilato, polilaurilmetacrilato, polifenilmetacrilato, acrilato de polimetila, acrilato de poliisopropila, acrilato de poliisobutila, acrilato de polioctadecilato, polietileno, polietileno de baixa densidade, polietileno de alta densidade, polipropileno, polietilenoglicol, óxido de polietileno, tereftalato de polietileno, álcool polivinílico, éter polivinilisobutílico, acetato de polivinila e cloreto de polivinila.
[00111] Copolímeros particularmente adequados podem ser selecionados do grupo compreendendo copolímeros de metacrilato de butila e metacrilato de isobutila, copolímeros de éter metilvinílico e ácido maleico com peso molecular elevado, copolímeros de éter metilvinílico e éster monoetílico de ácido maleico, copolímeros de éter metilvinílico e anidrido de ácido maleico, bem como copolímeros de álcool vinílico e acetato de vinila.
[00112] Outros materiais particularmente adequados para a formulação da camada de barreira são policaprolactona enchida com amido (WO 98/20073), poliésteramidas alifáticas (DE 19 753 534 A1, DE 19 800 698 A1, EP 0.820.698 A1), poliésteruretanos alifáticos e aromáticos (DE 19822979), polihidroxialcanoatos, especialmente polihidroxibutiratos, polihidroxivaleriatos),
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43/50 caseína (DE 4.309.528), polilactidas e copolilactidas (EP 0.980.894 A1). As descrições correspondentes são introduzidas neste caso, como referência e valem como parte da publicação.
[00113] Eventualmente os materiais mencionados acima podem ser misturados com outras substâncias auxiliares usuais, conhecidas pelo especialista, preferentemente selecionadas do grupo compreendendo plastificantes, deslizantes, antioxidantes, tais como por exemplo, monoestearato de glicerina, derivados de triglicerídeos semi-sintéticos, glicerídeos semi-sintéticos, óleo de rícino hidrogenado, palmitoestearato de glicerina, behenato de glicerina, polivinilpirrolidona, gelatina, estearato de magnésio, ácido esteárico, estearato de sódio, talco, benzoato de sódio, ácido bórico e sílica coloidal, ácidos graxos, triglicerídeos substituídos, glicerídeos, polioxialquilenoglicóis, polialquilenoglicóis e seus derivados.
[00114] Desde que a forma de apresentação de acordo com a invenção, apresente uma camada separadora (Z'), esta, como também a subunidade (Y) não revestida, pode constar preferentemente dos materiais acima, descritos para a camada de barreira. O especialista entende, que a liberação da substância ativa ou do componente (c) e/ou (d) da respectiva subunidade pode ser controlada também pela espessura da camada separadora.
[00115] A forma de apresentação de acordo com a invenção, apresenta uma liberação controlada da substância ativa. Assim, ela é apropriada para uma ministração de 2 vezes por dia aos pacientes.
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44/50 [00116] A forma de apresentação de acordo com a invenção, pode apresentar uma ou várias substâncias ativas com potencial de abuso, pelo menos parcialmente em uma forma além disso de ação prolongada, sendo que a ação prolongada pode ser obtida com auxílio de materiais e processos usuais, conhecidos pelo especialista, por exemplo, pela incorporação da substância ativa em uma matriz de ação prolongada ou pela aplicação de um ou mais revestimentos de ação prolongada. A distribuição da substância ativa no entanto, tem que ser conduzida de modo tal, que as condições mencionadas acima sejam em cada caso preenchidas, por exemplo, que na aplicação pretendida da forma de apresentação a substância ativa ou as substâncias ativas seja(m) completamente liberada(s), antes que o componente (c) e/ou (d) eventualmente presente possam desenvolver um efeito prejudicial. Além disso, não pode haver nenhum prejuízo da dureza necessária através da adição de materiais de ação prolongada.
[00117] A liberação controlada da forma de apresentação de acordo com a invenção, é obtida preferencialmente pela incorporação da substância ativa em uma matriz. A substâncias auxiliares que servem como materiais de matriz controlam a liberação da substância ativa. Materiais de matriz podem ser por exemplo, materiais hidrófilos, formadores de gel, a partir dos quais a liberação da substância ativa é efetuada principalmente por difusão ou podem ser materiais hidrófobos, a partir dos quais a liberação da substância ativa é efetuada principalmente pela difusão dos poros na matriz.
[00118] Como materiais de matriz usam-se materiais
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45/50 hidrófilos, fisiologicamente compatíveis, os quais são conhecidos pelo especialista. Como materiais de matriz hidrófilos aplicam-se preferentemente polímeros, de modo particularmente preferido, éteres de celulose, ésteres de celulose e/ou resinas de acrila. Como materiais de matriz aplicam-se de modo muito particularmente preferido, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroximetilcelulose, ácido poli(met)acrílico e/ou seus derivados, tais como seus sais, amidas ou ésteres.
[00119] Do mesmo modo, preferem-se materiais de matriz de materiais hidrófobos, tais como polímeros hidrófobos, ceras, graxas, ácidos graxos em cadeia longa, álcoois graxos ou ésteres ou éteres correspondentes ou suas misturas. De modo particularmente preferido, aplicam-se como materiais hidrófobos os mono- ou diglicerídeos de ácidos C12-C30-graxos e/ou álcoois C12-C30-graxos e/ou ceras ou suas misturas.
[00120] Também é possível, aplicar misturas dos materiais hidrófilos e hidrófobos mencionados acima, como materiais de matriz.
[00121] Além disso, os componentes (C) e o componente (D) eventualmente presente, que servem para a obtenção da resistência à ruptura de pelo menos 500 N necessária de acordo com a invenção, também já podem servir como materiais de matriz adicionais.
[00122] Contanto que a forma de apresentação de acordo com a invenção, seja prevista para a aplicação oral, ela pode apresentar preferentemente também um revestimento resistente ao suco gástrico, que se dissolve em função do
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46/50 valor do pH do meio de liberação. Através deste revestimento, pode ser conseguido, que a forma de apresentação de acordo com a invenção, passa pelo extrato gástrico sem se dissolver e a substância ativa só é liberada no trato intestinal. O revestimento resistente ao suco gástrico dissolve-se preferentemente em um valor de pH entre 5 e 7,5.
[00123] Materiais e processos correspondentes para prolongar a ação das substâncias ativas bem como para a aplicação dos revestimentos resistentes ao suco gástrico, são conhecidos pelo especialista por exemplo, de Coated Pharmaceutical Dosage Forms - Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materiais” de Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1a. edição, 1998, Medpharm Scientific Publishers. A descrição da literatura correspondente é introduzida neste caso, como referência e vale como parte da publicação.
Método para a determinação da resistência à ruptura [00124] Para rever, se um material pode ser usado como componente (C) ou (D), o material é comprimido para formar um tablete com um diâmetro de 10 mm e uma altura de 5 mm com uma força de 150 N, a uma temperatura que corresponde pelo menos ao ponto de amolecimento do polímero e determinada com auxílio de um diagrama DSC do material. Com os tabletes assim preparados, determina-se a resistência à ruptura de acordo com o método para a determinação da resistência à ruptura de tabletes, publicado no Registro de Receitas Europeu 1997, página 143, 144, método no 2.9.8, com emprego do aparelho citado a seguir. Como aparelho para
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47/50 a medição, utiliza-se uma máquina para teste de material Zwick “Zwick Z 2.5”, máquina para teste de material Fmax 2,5 kN com um método de travessa de no máximo 1150 mm, que é ajustado através de uma formação com auxílio de uma coluna e um fuso, uma sala de trabalho livre para trás de 100 mm e uma velocidade de teste ajustável entre 0,1 até 800 mm/min e um software: testControl. Para a medição, utiliza-se um punção com peças intercaladas aparafusáveis e um cilindro (diâmetro de 10 mm), um transdutor de forças, Fmax. de 1 kN, diâmetro de 8 mm, classe 0,5 a partir de 10 N, classe 1 a partir de 2N segundo ISO 7500-1, com certificado de teste do produtor M segundo DIN 55350-18 (força bruta Zwick Fmax de 1,45 kN) (todos os aparelhos da firma Zwick GmbH & Co. KG, Ulm, Alemanha) com o número de pedido BTC-FR 2.5 TH. D09 para a máquina de teste, o número de pedido BTC-LC 0050N, P01 para o transdutor de força, o número de pedido no BO 70000 S06 para o dispositivo de centragem.
[00125] A figura 1 mostra a medição da resistência à ruptura de um tablete, especialmente o dispositivo de ajuste (6) do tablete (4) usado para este fim antes e durante a medição. Para isso, o tablete (4) está entre a placa de compressão superior (1) e a placa de compressão inferior (3) do dispositivo não representado para a aplicação de força, com auxílio de dois dispositivos de fixação de duas partes, que em cada caso são firmemente ligados (não representado) com a placa de compressão superior ou inferior após o ajuste da distância (5) necessária para a absorção e para a centragem do tablete a ser medido. Para ajustar a distância (5), os dispositivos
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48/50 de fixação de duas partes podem ser movimentados horizontalmente para fora ou para dentro respectivamente sobre a placa de compressão, sobre a qual estão apoiados.
[00126] Os tabletes também são classificados como sendo resistentes à ruptura com um determinado efeito dinâmico, nos quais não se verifica nenhuma ruptura, mas eventualmente é realizada uma deformação plástica do tablete pelo efeito dinâmico.
[00127] Nas formas de apresentação obtidas de acordo com a invenção, a resistência à ruptura é determinada pelo método de medição citado, sendo testadas igualmente formas de apresentação divergentes dos tabletes.
[00128] A seguir, a invenção é esclarecido à vista de exemplos. Esses esclarecimentos são meramente exemplares e não limitam o propósito geral da invenção.
Exemplo 1:
Componentes Por tablete Preparado total
cloridrato de tramadol 100,0 mg 1495,0 g
óxido de polietileno, NF, peso 167,8 2508,6 g
molecular 7.000.000 (Polyox WSR
303, Dow Chemicals)
hidroxipropilmetilcelulose 33,5 mg 500,8 g
100.000 m Pas
polietilenoglicol (PEG 6000) 33,5 mg 500,8 mg
butil-hidroxitolueno (BHT) 0,2 mg 3,0 g
peso total 335,0 mg 508,2 mg
[00129] A quantidade de BHT indicada foi dissolvida em etanol (96 %), de modo que se obteve uma solução etanólica a 7,7 % (m/m). Esta foi inicialmente misturada com 150 g de óxido de polietileno em um misturador de alta velocidade
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49/50 por 30 minutos e depois acrescentada a quantidade restante de óxido de polietileno e novamente agitada por 30 minutos. A massa foi secada a 40oC por 12 horas.
[00130] Todos os outros componentes foram acrescentados e misturados em um misturador de queda livre por 15 minutos. A mistura em pó foi dosada em um extrusor. Para a extrusão, foi usado um extrusor de parafuso sem fim duplo da Firma Leistriz (Nürnberg) do tipo Micro 27 GL 40 D, diâmetro do fuso, 18 mm. Foram usados parafusos sem fim com extremidades do parafuso sem fim rombas, sendo que o hexágono interno na extremidade dos parafusos sem fim estava fechado com uma capa. Como bocal serviu um bocal redondo aquecível com um diâmetro de 8 mm. Todo o processo foi efetuado sob uma atmosfera de N2.
[00131] Os seguintes parâmetro foram selecionados para a extrusão:
número de rotações do parafuso sem fim: 100 rotações por minuto passagem: 4 kg/h temperatura do produto: 125oC temperatura da camisa: 120oC [00132] O extrusado ainda quente foi resfriado sob uma atmosfera de nitrogênio. O ramal resfriado foi separado em tabletes biplanos.
[00133] A resistência à ruptura dos tabletes foi determinada conforme o método indicado. Em um efeito dinâmico de 500 N não ocorreu nenhuma ruptura. Os tabletes não puderam ser triturados nem com um martelo, nem com auxílio de gral e pistilo.
[00134] O tingimento do ramal resfriado ou dos 10 tabletes separados do mesmo foi determinado com auxílio do
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MUNSELL BOOK OF COLOUR com N 9,5, de modo que a forma de apresentação preparada segundo o processo de acordo com a invenção, não apresentou nenhum descoramento através da termodeformação com auxílio de um extrusor.
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Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Processo para a produção de um comprimido seguro contra abuso termo-moldado por extrusão sem descoramento, em que o referido comprimido contém:
    - uma substância ativa com um potencial para abuso (A) ;
    - um polímero (C), que é um óxido de polietileno com peso molecular de 1 a 15 milhões g/mol; em que o teor do polímero (C) está dentro da faixa de 40 % a 99,9 % em peso, em relação ao peso total do comprimido;
    em que a substância ativa (A) está inserida em uma matriz de liberação controlada compreendendo o polímero (C) ; e em que comprimido apresenta uma resistência à ruptura de 500 N ou mais; e em que a substância ativa com um potencial para abuso (A) é: um opióide selecionado do grupo consistindo em
    Oxicodona, Oximorfona, Hidrocodona, Hidromorfona, Morfina, Tramadol, (1R,2R)-3-(3-Dimetilamino-1-etil-2-metil-propil)fenol, e os sais aceitáveis do ponto de vista fisiológico dos mesmos; ou um estimulante selecionado do grupo consistindo em Anfetamina, Anfetaminila, Metilfenidato, e os sais aceitáveis do ponto de vista fisiológico dos mesmos;
    em que o comprimido compreende ainda substâncias auxiliares (B) aceitáveis do ponto de vista fisiológico;
    caracterizado pelo fato de que:
    z) os componentes (A), (B) e (C) são misturados e os opcionalmente presentes componentes (a) até (f) são comisturados ou, se necessário, são misturados separadamente
    Petição 870190085017, de 30/08/2019, pág. 11/14
  2. 2/3 com adição do componente (C) ,
    y) a mistura resultante ou as misturas resultantes é(são) aquecida(s) no extrusor pelo menos até o ponto de amolecimento do componente (C) e extrusada(s) através da abertura de saída do extrusor por aplicação de força,
    x) o extrusado ainda plástico é isolado e moldado na forma de apresentação, ou
    w) o extrusado isolado resfriado e opcionalmente reaquecido é moldado no comprimido, em que os estágios dos processos y) e x) e opcionalmente os estágios dos processos z) e w) são efetuados sob atmosfera de gás inerte.
    2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o componente (B) é selecionado a partir do grupo consistindo de plastificantes, polímeros hidrofóbicos, polímeros hidrofílicos, antioxidantes, e combinação dos mesmos.
  3. 3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que os opcionalmente presentes componentes (a) a (f) são:
    (a) pelo menos uma substância irritante para as fossas nasais e/ou faringe, (b) pelo menos um meio que aumenta a viscosidade, que com a ajuda de uma quantidade mínima necessária de um líquido aquoso, forma um gel com o extrato obtido da forma de administração, o gel que de preferência permanece visualmente distinguível quando introduzido em uma quantidade adicional de um líquido aquoso, (c) pelo menos um antagonista para a substância ativa ou substâncias ativas com potencial para abuso,
    Petição 870190085017, de 30/08/2019, pág. 12/14
    3/3 (d) pelo menos um emético, (e) pelo menos um corante como meio repelente, e (f) pelo menos uma substância amarga.
  4. 4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato da mistura dos componentes segundo z) já ser efetuada no extrusor sob atmosfera de gás inerte.
  5. 5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato das misturas de acordo com z) serem coextrusadas ou extrusadas separadamente.
  6. 6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato da mistura ou das misturas de acordo com z) serem extrusadas através de um bocal com pelo menos uma perfuração.
  7. 7. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato do extrusado ser isolado por corte.
  8. 8. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato do extrusado ser em forma de ramal e ser moldado e isolado com auxílio de cilindros de calandra de sentido contrário, que em sua camisa de rotação apresentam cavidades opostas.
  9. 9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato do extrusado isolado ser pelotizado ou comprimido para formar comprimidos.
  10. 10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de se usar nitrogênio como atmosfera de gás inerte.
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