BR112020011554B1 - Processo de preparação de enoxaparina sódica - Google Patents
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Abstract
a presente invenção fornece um processo melhorado de preparação de enoxaparina sódica. o processo é simples, comercialmente viável e industrialmente vantajoso.
Description
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório Indiano Número 201741044415, depositado em 11 de dezembro de 2017, que é aqui incorporado por referência na presente invenção em sua totalidade.
[002] A presente invenção se refere a um processo para a preparação de heparina de baixo peso molecular. Mais especificamente, a presente invenção se refere a um processo aprimorado para a preparação de Enoxaparina sódica.
[003] As heparinas são agentes biologicamente ativos, extraídos de fontes naturais, e possuem valiosas propriedades anticoagulantes e antitrombóticas. Em particular, são úteis no tratamento de trombose venosa pós-operatória.
[004] As heparinas de baixo peso molecular são preparadas por despolimerização química ou enzimática da heparina. As heparinas de baixo peso molecular (LMW) que são aprovadas e comercializadas em diferentes países incluem Enoxaparina, Dalteparina, Nadroparina, Parnaparina, Tinzaparina, Bemiparina e Certoparina.
[005] A Enoxaparina sódica é fabricada pela Sanofi-Aventis e é vendida na forma de injeção nos Estados Unidos e na Europa, sob o nome comercial Lovenox®/Clexane®, respectivamente. A Enoxaparina sódica é preparada a partir de heparina sódica derivada da mucosa intestinal suína como material de partida, pela despolimerização alcalina do sal de éster benzílico de heparina. Existem vários relatórios/patentes/publicações de patentes que revelam a preparação de Enoxaparina sódica. Por exemplo, EP0040144, EP0337327, US5849721 e USRE38743 revelam a preparação de Enoxaparina sódica que compreende principalmente as etapas de: preparação de heparinato de benzetônio, preparação do sal de sódio do éster benzílico de heparina e despolimerização alcalina do sal de sódio do éster benzílico de heparina.
[006] Além disso, as seguintes patentes/publicações de patentes revelam várias modificações no método de preparação da Enoxaparina sódica para atender aos requisitos farmacopeicos, como a formação do sal de benzetônio de heparina em uma matriz sólida adsorvente inerte de material de filtração ou purificação com auxílio de filtro de Enoxaparina sódica com borohidreto para reduzir as impurezas (EP1510528); produção de ésteres de heparina, minimizando o uso do teor de cloreto de benzila (US20030236221); uso de solvente diclorometano para esterificação (CN100582123C, CN104086674B e CN104558252B); precipitação etanólica do éster benzílico de heparina (CN101974107B); precipitação etanólica do éster benzílico de heparina e alvejamento usando peróxido de hidrogênio a pH 10 a 11 (CN102050888B); concentração específica de hidróxido de sódio para despolimerização (CN106432547A); métodos de purificação (CN100436483C, CN102040673B, CN102603925B, CN102924629B, CN103342761B e CN103804523B); pré- tratamento de heparina sódica (CN106977627A); salificação a 50 a 60°C, esterificação em DMF e DMSO, precipitação etanólica do éster benzílico de heparina (RU2512768C1); e lavagem do produto de heparinato de benzetônio usando ultrassom, precipitação metanólica do éster benzílico de heparina e remoção da proteção de benzetônio em grupos sulfo com solução saturada de acetato de sódio metanólico (RU2670767C1).
[007] Os processos descritos no estado da técnica descrevem que o grau de esterificação e despolimerização é crítico para obter Enoxaparina sódica com o peso molecular desejado e há perda de rendimento em todas os estágios da preparação e também envolve o uso de grandes quantidades de solventes. Nos processos do estado da técnica, no estágio de esterificação, a massa de reação foi resfriada bruscamente pela adição de acetato de sódio em solução de metanol para conferir éster benzílico de heparina como uma massa grossa e dura que gruda nas paredes do reator e nas lâminas do agitador, criando assim dificuldades no isolamento do sal de sódio do éster benzílico de heparina, resultando assim em dificuldades operacionais em escala comercial.
[008] Portanto, é necessário desenvolver um processo aprimorado que tome um cuidado intenso em estágio individual para melhorar o rendimento de Enoxaparina sódica, reduzindo o conteúdo de impurezas e o uso da quantidade mínima de reagentes, solventes, reduzindo assim o custo total de produção.
[009] Os inventores verificaram que a adição de água à mistura de reação contendo éster benzílico de heparina resulta na precipitação da massa de éster benzílico de heparina que é facilmente processada para reação posterior sem nenhuma dificuldade e o alvejamento da Enoxaparina sódica bruta com peróxido de hidrogênio a um pH de cerca de 9 a 10 resulta num produto que atende aos requisitos de cores padrão. Este processo é simples, comercialmente viável e industrialmente vantajoso. Por conseguinte, a presente invenção fornece um processo aprimorado para a preparação de Enoxaparina sódica, compreendendo as etapas de: a) salificar heparina sódica com cloreto de benzetônio para formar heparinato de benzetônio, b) reagir o heparinato de benzetônio obtido na etapa (a) com cloreto de benzila em um solvente inerte para formar um éster benzílico de heparina bruto, c) adicionar água à mistura de reação que contém o éster benzílico de heparina bruto obtido na etapa (b) a uma temperatura entre 0°C até a temperatura ambiente para obter um precipitado do éster benzílico de heparina, d) adicionar solução alcoólica de acetato de sódio à mistura de reação contendo o precipitado de éster benzílico de heparina obtido na etapa (c) para isolar o sal de sódio do éster benzílico de heparina, e) despolimerizar o sal de sódio do éster benzílico de heparina obtido na etapa (d) para produzir Enoxaparina sódica bruta, f) alvejar a Enoxaparina sódica bruta obtido na etapa (e) a um pH de cerca de 9 a 10 para obter uma Enoxaparina sódica descolorida, e g) purificar a Enoxaparina sódica descolorida.
[0010] Antes dos métodos da presente invenção serem descritos em mais detalhes, deve ser entendido que os métodos não estão limitados às modalidades particulares descritas, pois tais podem, é claro, variar. Também deve ser entendido que a terminologia usada na presente invenção tem o objetivo de descrever somente modalidades particulares, e não se destina a ser limitativa, uma vez que o escopo dos métodos será limitado apenas pelas reivindicações anexas.
[0011] Quando é fornecida uma faixa de valores, entende-se que cada valor intermediário, até o décimo da unidade do limite inferior, a menos que o contexto indique claramente o contrário, entre o limite superior e inferior dessa faixa e qualquer outro valor declarado ou interveniente nessa faixa declarada, é abrangido pelos métodos. Os limites superior e inferior dessas faixas menores podem ser incluídos independentemente nas faixas menores e também estão incluídos nos métodos, sujeitos a qualquer limite especificamente excluído na faixa indicado. Quando a faixa declarada inclui um ou ambos os limites, as faixas excluindo um ou ambos os limites incluídos também são incluídos nos métodos.
[0012] Certas faixas são apresentadas na presente invenção, com valores numéricos sendo precedidos pelo termo “cerca de”. O termo “cerca de” é usado na presente invenção para fornecer suporte literal ao número exato que antecede, bem como a um número próximo ou aproximadamente ao número que o termo precede. Ao determinar se um número está próximo ou aproximadamente de um número recitado especificamente, o número não recitado próximo ou aproximado pode ser um número que, no contexto em que é apresentado, fornece o equivalente substancial do número recitado especificamente.
[0013] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um processo para a preparação de Enoxaparina sódica, compreendendo as etapas de: a) salificar heparina sódica com cloreto de benzetônio para formar heparinato de benzetônio, b) reagir o heparinato de benzetônio obtido na etapa (a) em um solvente inerte com cloreto de benzila para obter o éster benzílico de heparina bruto, c) adicionar água à mistura de reação que contém o éster benzílico de heparina bruto obtido na etapa (b) a uma temperatura entre 0°C até a temperatura ambiente para obter um precipitado de éster benzílico de heparina, d) adicionar solução alcoólica de acetato de sódio à mistura de reação contendo o precipitado de éster benzílico de heparina obtido na etapa (c) para isolar o sal de sódio do éster benzílico de heparina, e) despolimerizar o sal de sódio do éster benzílico de heparina obtido na etapa (d) usando base inorgânica para produzir uma Enoxaparina sódica bruta, f) alvejar a Enoxaparina sódica bruta obtida na etapa (e) a um pH de cerca de 9 a 10 para obter uma Enoxaparina sódica descolorida, e g) purificar a Enoxaparina sódica descolorida.
[0014] Em certas modalidades, o heparinato de benzetônio pode ser preparado pela interação de um excesso estequiométrico de cloreto de benzetônio com heparina sódica, em um meio aquoso, a uma temperatura de 20°C a 40°C.
[0015] Para a esterificação (etapa b), o solvente inerte usado para dissolver o sal de heparina e benzetônio é selecionado a partir de N,N- dimetilformamida (DMF), N,N-N-dimetilacetamida (DMA), cloreto de metileno (DCM) e semelhantes. A razão de heparinato de benzetônio, solvente inerte e cloreto de benzila pode variar de 1:2:1 a 1:6:1. A reação do sal de heparina e benzetônio com cloreto de benzila é realizada a uma temperatura na faixa da temperatura ambiente a 70°C por um período de 1 a 20 horas, preferivelmente a 30 a 55°C por 5 a 15 h. Como utilizado na presente invenção, o termo “temperatura ambiente” significa temperatura na faixa de 18°C e 35°C.
[0016] Após a conclusão da reação, o éster benzílico de heparina obtido de acordo com os processos do estado da técnica é uma massa dura e pegajosa que é difícil de extrair do equipamento de processo e requer grandes volumes de solução alcoólica de acetato de sódio, resultando em perda significativa de rendimento.
[0017] De acordo com a presente invenção, é surpreendentemente constatado que a adição de pequenos volumes de água à mistura de reação contendo o éster benzílico de heparina bruto resulta em um sólido que é facilmente processado para reação posterior do equipamento de processo. A adição de água supera as desvantagens dos processos do estado da técnica e evita o uso de grandes volumes de solução alcoólica de acetato de sódio. Assim, facilitando a precipitação do produto éster benzílico de heparina, melhora o rendimento e a qualidade geral do produto. Por exemplo, para 1 g de heparinato de benzetônio, 2 a 6 mL de água purificada são usados para precipitar o éster benzílico de heparina.
[0018] Em outra modalidade da presente invenção, a adição de água à mistura de reação contendo éster benzílico de heparina bruto obtido na etapa (b) é realizada a uma temperatura de 0 a 25°C durante 15 minutos a 4 horas. Em uma modalidade adicional, para 1 kg de éster benzílico de heparina bruto, são usados 7 litros de solução metanólica de acetato de sódio.
[0019] Em uma modalidade preferida, a adição de água à mistura de reação contendo éster benzílico de heparina bruto é realizada a uma temperatura de 10 a 20°C.
[0020] Em ainda outra modalidade, o éster benzílico de heparina na forma de sal de sódio é isolado pela adição de solução alcoólica de acetato de sódio, em que o álcool é selecionado a partir de metanol, propanol, isopropanol e misturas dos mesmos.
[0021] Então, de acordo com a etapa (e), a despolimerização é realizada tratando o sal de sódio do éster benzílico de heparina com uma base inorgânica em uma solução aquosa. Em certas modalidades, a base inorgânica é um hidróxido alcalino, tal como hidróxido de sódio. A razão de uma base inorgânica para o sal de sódio do éster benzílico de heparina pode variar de 0,05 a 0,2 em peso, e preferivelmente de 0,08 a 0,15 em peso. Em certas modalidades, a despolimerização é realizada a uma temperatura de 50°C a 70°C, preferivelmente 55°C a 65°C por 30 minutos a 3 horas, preferivelmente 1 a 2 horas. Em uma modalidade adicional, a despolimerização de uma parte em peso de sal de sódio do éster benzílico de heparina é misturada com 0,08 a 0,15 parte em peso de hidróxido de sódio, bem como com 20 a 30 partes em peso de água, e a mistura resultante é então mantida a uma temperatura de 55°C a 65°C por 1 a 2 horas para obter Enoxaparina sódica bruta.
[0022] A Enoxaparina sódica bruta é então submetida ao alvejamento (etapa (f)) para obter Enoxaparina sódica descolorida. Em certas modalidades, a cor da Enoxaparina sódica é melhorada usando 30% de peróxido de hidrogênio a um pH de cerca de 9 a 10. O produto resultante é incolor ou branco. Em certas modalidades, a etapa de alvejar é realizada ajustando o pH para cerca de 9 a 10, adicionando solução de peróxido de hidrogênio a 30%, agitando a mistura por cerca de 45 minutos a 90 minutos, mantendo o pH constantemente em cerca de 9 a 10, reajustando o pH para 6 a 7, adicionando cloreto de sódio a uma concentração de 5 a 15% (p / v) seguida de precipitação com álcool (como metanol e etanol). Em outras modalidades, a etapa de alvejar é realizada ajustando o pH para cerca de 9,7 ± 1, adicionando solução de peróxido de hidrogênio a 30%, agitando a mistura por cerca de 60 minutos, mantendo o pH constantemente em cerca de 9,7 ± 1, reajustando o pH para 6,0 ± 0,1, adicionando cloreto de sódio a uma concentração de cerca de 10% (p/v) seguida de precipitação com metanol (3,6 volumes). O produto precipitado é então filtrado e seco a vácuo a 55°C por 9 horas para obter Enoxaparina sódica descolorida.
[0023] O produto descolorido obtido após a etapa de alvejamento é purificado por dissolução em água, adição de cloreto de sódio, precipitação por metanol e filtração para obter Enoxaparina sódica pura.
[0024] Em certas modalidades, a Enoxaparina sódica purificada é liofilizada por dissolução em uma mistura de água e álcool para obter Enoxaparina sódica na forma de pó. Em certas modalidades, o álcool é selecionado a partir de um grupo que compreende metanol, etanol, isopropanol e uma mistura dos mesmos. Em outras modalidades, o solvente é uma mistura de água e etanol. Em certas modalidades, a liofilização é realizada dissolvendo Enoxaparina sódica pura em uma mistura de solvente contendo água a uma concentração de 85 a 95% (v/v) e álcool a uma concentração de 5 a 15% (v/v) respectivamente. Se a água sozinha for usada como descrito no estado da técnica, ela requer mais tempo de liofilização e produz Enoxaparina sódica como uma torta com umidade residual.
[0025] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um processo para a preparação de enoxaparina sódica, que compreende as etapas de: a) salificar heparina sódica com cloreto de benzetônio para formar heparinato de benzetônio, b) reagir o heparinato de benzetônio obtido na etapa (a) em N,N- dimetilformamida com cloreto de benzila na razão de 1:2:1 a 1:6:1 a uma temperatura na faixa da temperatura ambiente a 70°C por 1 a 20 horas para obter o éster benzílico de heparina bruto, c) adicionar água à mistura de reação que contém éster benzílico de heparina bruto obtido na etapa (b) a uma temperatura de 10 a 25°C e agitar por 15 minutos a 4 horas para precipitar o éster benzílico de heparina, d) adicionar solução alcoólica de acetato de sódio à mistura de reação contendo o precipitado obtido na etapa (c) para isolar o sal de sódio do éster benzílico de heparina, e) despolimerizar o sal de sódio do éster benzílico de heparina obtido na etapa (d) para produzir uma Enoxaparina sódica bruta, f) alvejar a Enoxaparina sódica bruta obtida na etapa (e) com peróxido de hidrogênio a 30% a pH de cerca de 9 a 10 para obter Enoxaparina sódica descolorida, e g) purificar o produto descolorido obtido na etapa (f) seguido de liofilização para obter Enoxaparina sódica na forma de pó.
[0026] Em certas modalidades, o processo da presente invenção é útil para a produção de Enoxaparina sódica tendo um peso molecular médio entre 4.000 e 5.500 daltons e com 12% a 20% de frações tendo um peso molecular menor que 2.000 daltons e 68% e 88% de frações tendo um peso molecular na faixa de 2.000 a 8.000 daltons. Além disso, a Enoxaparina sódica preparada de acordo com a presente invenção atende aos requisitos da Farmacopeia dos Estados Unidos, bem como aos critérios de similaridade em relação à equivalência das propriedades físico-químicas, modo de despolimerização e equivalência em blocos de construção de dissacarídeos, mapeamento de fragmentos e sequência de espécies de oligossacarídeos.
[0027] A presente invenção é ainda descrita com referência aos exemplos a seguir, que são fornecidos para ilustrar a invenção e são apenas para fins ilustrativos e não devem ser interpretados para limitar o escopo da invenção.
[0028] Os exemplos 1 a 4 representam a preparação do éster benzílico de heparina ou seus sais de acordo com a invenção.
[0029] Etapa a: 1718 g de água e 275 g de cloreto de benzetônio foram alimentados a um frasco de fundo redondo e agitados até a dissolução em temperatura ambiente. 1000 g de água e 100 g de heparina sódica foram alimentadas a outro frasco de fundo redondo e agitados para dissolução. Uma solução de cloreto de benzetônio em água foi adicionada lentamente à solução de heparina sódica e mantida por 2,5 horas. Em seguida, a massa da reação foi filtrada e o torta obtida foi lavada com água repetidamente. A torta molhada foi seca a vácuo a 50°C durante 9 horas para obter 291,6 g de heparinato de benzetônio. O teor de benzetônio, medido por HPLC, foi de 71,4%.
[0030] Etapa b: 50g de heparinato de benzetônio (obtidas na etapa (a)) e 189,6g de DMF foram alimentados em um reator adequado e agitados para dissolução à temperatura ambiente, em seguida foram adicionados 22,0g de cloreto de benzila e agitou-se a massa da reação por 10 horas. O éster benzílico de heparina foi precipitado pelo resfriamento brusco da mistura de reação adicionando 220,0 g de água a 15 a 20°C, e foi deixado em repouso e o sobrenadante foi decantado para reter o éster benzílico de heparina como sólido úmido no reator. O sólido úmido foi lavado com uma solução de 10% de acetato de sódio em metanol, seguido de metanol, filtrado e seco para render 14,8 g de sal de sódio do éster benzílico de heparina. O teor de álcool benzílico do éster obtido foi de 10,7%, medido por HPLC.
[0031] 50g de heparinato de benzetônio (obtido no Exemplo 1, etapa (a)) e 189,6g de DMF foram alimentados em um reator adequado e agitados para dissolução à temperatura ambiente, em seguida foram adicionados 22,0g de cloreto de benzila e agitados, a massa da reação foi agitada por 15 horas. O éster benzílico de heparina foi precipitado pelo resfriamento brusco da mistura de reação ao adicionar 220,0 g de água a 10 a 20°C, e foi deixado em repouso e o sobrenadante foi decantado para reter o éster benzílico de heparina como sólido úmido no reator. O sólido úmido foi lavado com uma solução de 10% de acetato de sódio em metanol, seguido de metanol, filtrado e seco para render 15,2 g de sal de sódio do éster benzílico de heparina. O teor de álcool benzílico do éster obtido foi de 11,5%, medido por HPLC.
[0032] 10 g de heparinato de benzetônio (obtido no Exemplo 1, etapa (a)) e 37,92 g de DMF foram alimentados em um reator adequado e agitados para dissolução à temperatura ambiente, em seguida foram adicionados 4,4 g de cloreto de benzila e a massa da reação foi agitada por 6 horas. O éster benzílico de heparina foi precipitado pelo resfriamento brusco da mistura de reação ao adicionar 44,0 g de água a 10 a 15°C, foi deixado em repouso e o sobrenadante foi decantado para reter o éster benzílico de heparina como sólido úmido no reator. O sólido úmido foi lavado com uma solução de 10% de acetato de sódio em metanol, seguido de metanol, filtrado e seco para render 3,19 g de éster benzílico de heparina e sódio. O teor de álcool benzílico do éster obtido foi de 6,6%, medido por HPLC.
[0033] 70 g de heparinato de benzetônio (obtido no Exemplo 1, etapa (a)) e 265,44 g de DMF foram alimentados em um reator adequado e agitados para dissolução à temperatura ambiente, seguido pela adição de 38,5 g de cloreto de benzila e a massa da reação foi então agitada por 15 horas. O éster benzílico de heparina foi precipitado pelo resfriamento brusco da mistura de reação ao adicionar 308,0 g de água a 10 a 20°C, foi deixado em repouso e o sobrenadante foi decantado para reter o éster benzílico de heparina como sólido úmido no reator. O sólido úmido foi lavado com uma solução de 10% de acetato de sódio em metanol, seguido de metanol, filtrado e seco para render 21,4 g de sal de sódio do éster benzílico de heparina. O teor de álcool benzílico do éster obtido foi de 11,1%, medido por HPLC.
[0034] Etapa a: 1718 g de água e 275 g de cloreto de benzetônio foram alimentados em um frasco de fundo redondo e agitados até a dissolução à temperatura ambiente. 1000 g de água e 100 g de heparina foram alimentados em outro frasco de fundo redondo e agitados para dissolução. Uma solução de cloreto de benzetônio em água foi adicionada lentamente à solução de heparina e mantida por 2,5 horas. Depois a massa foi filtrada e a torta obtida foi lavada com água repetidamente. A torta úmida foi seca a vácuo a 50°C por 9 horas para obter 291,6 g de heparinato de benzetônio. O teor de benzetônio, medido por HPLC, foi de 71,4%.
[0035] Etapa b: 70 g de heparinato de benzetônio obtido na etapa (a) e 265,44 g de N, N-dimetilformamida foram alimentados em um frasco de fundo redondo e agitados, seguidos pela adição de 21,17 g de cloreto de benzila lentamente e a massa da reação foi agitada por mais 7 horas em temperatura ambiente.
[0036] Etapa c: O éster benzílico de heparina foi precipitado pelo resfriamento brusco da mistura de reação ao adicionar 308,0 g de água a 10 a 20°C, foi deixado em repouso e o sobrenadante foi decantado para reter o éster benzílico de heparina como sólido úmido no reator.
[0037] Etapa d: O produto sólido úmido obtido na etapa (c) foi lavado com uma solução de 10% de acetato de sódio em metanol, seguido por metanol, filtrado e seco para produzir 21,2 g de sal de sódio do éster benzílico de heparina. O teor de álcool benzílico do éster obtido foi de 7,4%, medido por HPLC.
[0038] Etapa e: 10,0 g do sal de sódio do éster benzílico de heparina obtido na etapa (d) foram suspensos em 297 mL de água purificada e aquecidos sob agitação a 60°±1°C, seguido pela adição de 33 mL de solução de hidróxido de sódio a 1N. O conteúdo foi agitado a 60°±1°C por 60 minutos.
[0039] Etapa f: A solução obtida na etapa (e) foi resfriada à temperatura ambiente e o pH foi ajustado para 9,7 ± 1 com ácido clorídrico a 1N. Foram adicionados 4,0 mL de solução de peróxido de hidrogênio a 30% e a mistura foi agitada por 60 minutos, mantendo o pH constantemente a 9,7 ± 1 adicionando solução de hidróxido de sódio a 1N. Em seguida, o pH foi reajustado para 6,0 ± 0,1 com ácido clorídrico a 1N e foi adicionado cloreto de sódio à mistura de reação em uma quantidade suficiente para atingir 10% (p/v). O produto foi precipitado por adição de 3,6 volumes de metanol, filtrado e seco a vácuo a 55°C por 9 horas para obter 7,03 g de Enoxaparina sódica bruta.
[0040] Etapa g: A Enoxaparina sódica bruta (5 g) obtida na etapa (f) foi suspensa em 50 mL de água purificada e dissolvida. 5 g de cloreto de sódio foram adicionados e agitados. O produto foi precipitado por adição de 150 mL de metanol, filtrado e seco a vácuo a 55°C por 9 horas para obter 4,39 g de Enoxaparina sódica.
[0041] Etapa h: Carregou-se 75mL de água seguido de 8,33mL de etanol em um frasco de fundo redondo de 100mL com 3 bocas. Para isso, foi adicionada a Enoxaparina sódica obtida na etapa (g), e agitada para dissolução, a solução foi filtrada através de filtro de 0,22 μ e a solução foi carregada em bandejas de liofilização e seca por congelamento para obter Enoxaparina sódica na forma de pó (4,2 g).
[0042] Distribuição do peso molecular e peso molecular médio por cromatografia líquida de alta eficiência por exclusão de tamanho SEC-HPLC:
[0043] A Enoxaparina sódica obtida atendeu aos requisitos da Farmacopeia dos Estados Unidos, bem como aos critérios de similaridade em relação à equivalência das propriedades físico-químicas, modo de despolimerização e equivalência em blocos de construção de dissacarídeos, mapeamento de fragmentos e sequência de espécies de oligossacarídeos.
[0044] 205 g de heparinato de benzetônio (obtido no Exemplo 1, etapa (a)) e 774g de DMF foram alimentados a um reator adequado e agitados para dissolução à temperatura ambiente, elevando a temperatura para 60°C. Adicionou-se 62 g de cloreto de benzila lentamente e a massa de reação foi então agitada por 15 horas. A mistura de reação foi adicionada a uma solução de acetato de sódio em metanol e água (307g, 1264g e 451g, respectivamente) a 55°C. Um sólido grosso duro foi formado e mantido por 2 horas a cerca de 55°C e foi lavado com uma solução de 10% de acetato de sódio em metanol, seguido de metanol e seco para render 44,2 g de éster benzílico de heparina e sódio. O teor de álcool benzílico do éster obtido foi de 11,06%, medido por HPLC.
[0045] Este exemplo comparativo mostra, portanto, que a adição de água ao éster benzílico de heparina bruto aumenta os rendimentos do éster, desse modo da Enoxaparina sódica.
Claims (15)
1. Processo de preparação de enoxaparina sódica, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: a) salificar heparina sódica com cloreto de benzetônio para formar heparinato de benzetônio; b) reagir o heparinato de benzetônio obtido na etapa (a) com cloreto de benzila em um solvente inerte para formar um éster benzílico de heparina bruto; c) adicionar água à mistura de reação que contém o éster benzílico de heparina bruto obtido na etapa (b) a uma temperatura de 0 °C até a temperatura ambiente para obter um precipitado de éster benzílico de heparina; d) adicionar uma solução alcoólica de acetato de sódio à mistura de reação que contém o precipitado de éster benzílico de heparina obtido na etapa (c) para isolar o sal de sódio do éster benzílico de heparina; e) despolimerizar o sal de sódio do éster benzílico de heparina obtido na etapa (d) com hidróxido de sódio para produzir enoxaparina sódica bruta; f) alvejar a enoxaparina sódica bruta obtida na etapa (e) a um pH de cerca de 9 a 10 para obter uma enoxaparina sódica descolorida; e g) purificar a enoxaparina sódica descolorida.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente inerte é selecionado a partir de N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA) e cloreto de metileno.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a razão de heparinato de benzetônio, solvente inerte e cloreto de benzila varia de 1:2:1 a 1:6:1 em peso.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a adição de água à mistura de reação que contém o éster benzílico de heparina bruto obtido na etapa (b) é realizada a uma temperatura de 10 °C a 25 °C por 15 minutos a 4 horas.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a despolimerização é realizada pelo tratamento do sal de sódio do éster benzílico de heparina com uma solução aquosa de hidróxido de sódio a uma temperatura de 50 °C a 70 °C por 30 minutos a 3 horas.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a razão do hidróxido de sódio para o sal de sódio do éster benzílico de heparina é de 0,05 a 0,2 em peso.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o alvejamento é realizado com o uso de peróxido de hidrogênio a 30%.
8. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a enoxaparina sódica descolorida é purificada pela sua dissolução em água, adição de cloreto de sódio e precipitação com álcool.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a enoxaparina sódica purificada é submetida à liofilização para obter enoxaparina sódica em forma de pó.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a liofilização é realizada pela dissolução da enoxaparina sódica pura em uma mistura de água e álcool.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o álcool é selecionado a partir de um grupo que compreende metanol, etanol, isopropanol e uma mistura dos mesmos.
12. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a liofilização é realizada em uma mistura de água e etanol.
13. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que água e álcool estão presentes a uma concentração de 85 a 95% (v/v) e 5 a 15% (v/v), respectivamente.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que a razão de água adicionada à mistura de reação na etapa (c) e o heparinato de benzetônio alimentado na etapa (b) é de 2:1 a 6:1.
15. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a adição de água à mistura de reação contendo o éster benzílico de heparina bruto obtido na etapa (b) é realizada a uma temperatura de 10 °C a 20 °C.
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