BR112020005847A2 - cristal, composição farmacêutica, inibidor da jak2 tirosina quinase, e, agente terapêutico para policitemia vera. - Google Patents
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Abstract
O propósito principal da presente invenção é prover novos cristais de maleato de (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N6-(pirazin-2-il)piridino-2,6-diamina (a seguir composto A). Um cristal tipo I do composto A, exibindo picos de difração em ângulos de difração (2¿) de 6,9 graus, 9,4 graus, 12,5 graus, 15,1 graus, 16,4 graus, 18,3 graus, 19,0 graus, 24,9 graus, 25,4 graus, 27,3 graus e 27,7 graus no espectro de difração de raio X no pó obtido usando radiação CuKa (¿ = 1,54 Å). Um cristal tipo II do composto A exibindo picos de difração nos ângulos de difração (2¿) de 6,9 graus, 9,2 graus, 12,4 graus, 14,8 graus, 16,5 graus, 18,1 graus, 18,5 graus, 19,8 graus, 23,6 graus, 24,9 graus e 27,7 graus no espectro de difração de raio X no pó obtido usando radiação CuKa (¿ = 1,54 Å).
Description
CRISTAL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, INIBIDOR DA JAK2 TIROSINA —QUINASE, E, AGENTE TERAPÊUTICO — PARA
POLICITEMIA VERA Campo Técnico
[001] A presente invenção se refere a novos cristais de maleato de (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-(1-metil-1 H-pirazol-4-11)- N6-(pirazin-2- il)piridino-2,6-diamina (a seguir, referido como “composto A”). [Fórmula química 1] r COoH bt oo H3C Fundamentos da Técnica
[002] Os produtos farmacêuticos são requeridos ter qualidades que sejam mantidas por um longo período de tempo sob várias condições durante a distribuição, armazenagem e similares. Portanto, os compostos que servem como ingredientes ativos são requeridos ter estabilidade físico-química alta. Assim, como um ingrediente ativo para um produto farmacêutico, um cristal que é esperado ter estabilidade alta é utilizado no geral.
[003] No curso de triar um cristal de um ingrediente ativo para um produto farmacêutico, é difícil de encontrar uma condição ótima para se obter um cristal. Além disso, mesmo quando um cristal foi obtido, a presença de polimorfismos cristalinos frequentemente constitui um problema. Este problema surge porque a estabilidade físico-química difere dependendo da forma cristalina.
[004] Além disso, se uma forma cristalina inadequada é selecionada para ser utilizada como um ingrediente ativo para um produto farmacêutico, diminuição na pureza, transformação da forma cristalina e similares ocorreriam dependendo de um ambiente externo durante a armazenagem. Isto torna difícil manter o composto com uma qualidade constante. Assim, dependendo da forma cristalina, uma situação inesperada tal como uma diminuição da eficácia do fármaco, efeitos colaterais e similares ocorreria. Portanto, quando um cristal de um composto servindo como um ingrediente ativo para um produto farmacêutico foi obtido com êxito, avaliações estritas e estudos com respeito a estabilidade físico-química como para o polimorfismo cristalino do mesmo precisam ser realizados.
[005] Entretanto, a presença ou ausência de um polimorfismo cristalino ou uma forma cristalina estável não pode ser prevista a partir da estrutura de um composto. Além disso, também existem casos onde um composto que não pode formar um cristal existe. Assim, várias condições que permitem a formação de um cristal precisam ser estudadas para cada composto.
[006] Entrementes, visto que o composto A tem uma excelente ação inibidora da tirosina quinase JAK2, o composto A é esperado exibir efeitos terapêuticos sobre várias doenças (por exemplo, ver DOCUMENTO PATENTÁRIO 1, DOCUMENTO PATENTÁRIO 2). Entretanto, no presente, não é conhecido se um polimorfismo cristalino está presente ou não, nem é conhecido se um cristal pode ser formado ou não em primeiro lugar. Assim, foi um problema importante obter um cristal ótimo no desenvolvimento de um produto farmacêutico. Lista de Citação Documento patentário [DOCUMENTO PATENTÁRIO 1] WO 2010/090290A1 [DOCUMENTO PATENTÁRIO 2] WO 2012/020787A1 Documento Não Patentário [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 1] L. Richeldi, et al., 2006, Leukemia, 20, 2210-2211 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 2] Peter J. Campbell, er al., 2006, New England Journal of Medicine, 355, 2452-2466 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 3] A Tefferi, et al., 2009, Leukemia, 23, 905-911 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 4] A Tefferi, et al., 2010, Leukemia, 24, 1302-1309 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 5] Robert Kralovics, er al., 2005, New England Journal of Medicina, 352, 1779-1790 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 6] Yana Pikman, et al., 2006, PLoS Medicine, 3, 1140-1151
[007] [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 7] Animesh D, et al., 2006, Blood, 108, 3472-3476 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 8] Lyne Valentino, et al., 2006, Biochemical Pharmacology, 71, 713-721 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 9] MM Ceesay, et al., 2006, Leukemia, 20, 2260-2261
[008] [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 10] C. Mullighan, er al., 2009, Proceedings of the National Academy of Science U.S.A, 106, 9414- 9418 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 11] A. Gaikwad, et al., 2008, British Journal of Haematology, 144, 930-932 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 12] Ajoy K. Samanta, et al., 2006, Cancer Research, 66, 6468-6472 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 13] Cecile Meier, et al., 2009, Modern Pathology, 22, 476-487 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 14] Anja Mottok, et al., 2007, Blood, 110, 3387-3390 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 15] Anja Mottok, et al., 2009, Blood, 114, 4503-4506 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 16] Ingo Melzner, et al., 2005, Blood, 105, 2535-2542 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 17] Anas Young, et al., 2009, S1st ASH ANNUAL MEETING AND EXPOSITION [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 18] Stefan Hert, et al., 2009, S1st ASH ANNUAL MEETING AND EXPOSTION [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 19] L.. Neilson, et al., 2007, Molecular Endocrinology, 21, 2218-2232 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 20] H. Yu, et al., 2009, Nature Reviews Cancer, 9, 798-809 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 21] H. Ozgura, et al., 2008, Immunity, 29, 628-636 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 22] R. Catlett-Falcona, et al., 1999, Immunity, 10, 105-115 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 23] M. Narazaki, et al., 1994, Proceedings of the National Academy of Science U.S.A, 91, 2285-2289 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 24] P. Heinrich, et al., 2003, Biochemical Journal, 374, 1-20 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 25] M. Steiner, et al., 2009, Circulation Research, 104, 236-244 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 26] H. Alexander, et al., 2009, Biochemical Pharmacology, 78, 539-552 Sumário da Invenção Problemas a Serem Resolvidos pela Invenção
[009] Um objetivo da presente invenção é prover um cristal, do composto A, que tenha excelente estabilidade físico-química e prover uma composição farmacêutica que contenha o cristal como um ingrediente ativo. Meios para Resolver os Problemas
[0010] Os presentes inventores conduziram pesquisa minuciosa de modo a resolver o problema acima. Como um resultado, os presentes inventores tiveram sucesso na formação de um cristal do composto A, descobriram que os polimorfismos cristalinos da Forma-I e Forma-2 existem e completaram a presente invenção.
[0011] A presente invenção pode incluir, por exemplo, os seguintes (1) a (5) abaixo.
(1) Um cristal da Forma-I do composto A (a seguir, referido como “Cristal da Forma-I da presente invenção”), mostrando os picos de difração no seu espectro de difração de raio X no pó pelo menos nos seguintes ângulos de difração 20: 6,9 graus, 9,4 graus, 12,5 graus, 15,1 graus, 16,4 graus, 18,3 graus, 19,0 graus, 24,9 graus, 25,4 graus, 27,3 graus e 27,7 graus, em que o espectro de difração de raio X no pó é obtido pelo uso da radiação Cu Ka (h1=1,54Á), (2) um cristal da Forma-I da presente invenção, tendo um pico endotérmico a 203 + 3ºC na calorimetria de varredura diferencial, (3) um cristal da Forma-II do composto A (a seguir, referido como “cristal da Forma-II da presente invenção”), mostrando os picos de difração no seu espectro de difração de raio X no pó pelo menos nos seguintes ângulos de difração 20: 6,9 graus, 9,2 graus, 12,4 graus, 14,8 graus, 16,5 graus, 18,1 graus, 18,5 graus, 19,8 graus, 23,6 graus, 24,9 graus e 27,7 graus, em que o espectro de difração de raio X no pó é obtido pelo uso da radiação Cu Ka (h=1,54À), (4) um cristal da Forma-II da presente invenção, tendo um pico endotérmico a 200 + 3ºC na calorimetria de varredura diferencial, e (5) uma composição farmacêutica contendo o cristal de acordo com qualquer um de (1) a (4) como um ingrediente ativo (a seguir, referido como “composição farmacêutica da presente invenção”).
[0012] Quando da especificação de ângulo de difração 26 de um pico de difração nos Exemplos e nas reivindicações da presente invenção, um valor obtido deve ser entendido estar em uma faixa do valor + 0,2 graus e preferivelmente em uma faixa do valor + 0,1 graus.
[0013] Quando da especificação de pico de absorção de um espectro de absorção de infravermelho (a seguir, referido como “espectro de IR”) nos Exemplos e nas reivindicações da presente invenção, um valor obtido deve ser entendido estar em uma faixa do valor + 2 cm” e preferivelmente em uma faixa do valor + 1 em".
[0014] Quando da especificação de pico endotérmico de um calorímetro de varredura diferencial (a seguir, referido como “DSC”) nos Exemplos e nas reivindicações da presente invenção, um valor obtido deve ser entendido estar em uma faix representa quantidade exotérmica (mW) (quando o valor é negativo, o valor representa uma quantidade endotérmica) e o eixo geométrico horizontal representa temperatura (ºC).
[0019] [FIG. 5] A FIG. 5 mostra um diagrama de um espectro de IR do Cristal da Forma-I da presente invenção. O eixo geométrico vertical representa transmitância (%) e o eixo geométrico horizontal representa número de onda (cm).
[0020] [FIG. 6] A FIG. 6 mostra um diagrama de um espectro de IR do Cristal da Forma-II da presente invenção. O eixo geométrico vertical representa transmitância (%) e o eixo geométrico horizontal representa número de onda (cm). Modalidades para realizar a invenção A. Cristal da Forma-I da presente invenção
[0021] Um cristal da Forma-I da presente invenção é distinguido mostrando-se os picos de difração no seu espectro de difração de raio X no pó pelo menos nos seguintes ângulos de difração 28: 6,9 graus, 9,4 graus, 12,5 graus, 15,1 graus, 16,4 graus, 18,3 graus, 19,0 graus, 24,9 graus, 25,4 graus, 27,3 graus e 27,7 graus, em que o espectro de difração de raio X no pó é obtido pelo uso da radiação Cu Ka (A=1,54À). Preferivelmente, o Cristal da Forma-lI da presente invenção é distinguido mostrando-se os picos de difração a 19,6 graus, 21,8 graus e 23,5 graus, além dos picos de difração acima.
[0022] O Cristal da Forma-I da presente invenção é distinguido mostrando-se, em um espectro de absorção de infravermelho (método de KBr), picos de absorção em número de onda de 1617 em, 1509 em”, 1351 em", 1224 cm" e 866 em".
[0023] O Cristal da Forma-II da presente invenção é distinguido tendo-se um pico endotérmico a 203ºC na calorimetria de varredura diferencial.
[0024] O Cristal da Forma-I da presente invenção pode ser obtido, por exemplo, por um método de acordo com o Exemplo 1 descrito mais tarde. B. Cristal da Forma-II da presente invenção
[0025] UM cristal da Forma-II da presente invenção é distinguido mostrando-se os picos de difração no seu espectro de difração de raio X no pó pelo menos nos seguintes ângulos de difração 20: 6,9 graus, 9,2 graus, 12,4 graus, 14,8 graus, 16,5 graus, 18,1 graus, 18,5 graus, 19,8 graus, 23,6 graus, 24,9 graus e 27,7 graus, em que o espectro de difração de raio X no pó é obtido pelo uso da radiação Cu Ka (A=1,54Ã). Preferivelmente, o Cristal da Forma-II da presente invenção é distinguido mostrando-se os picos de difração a 20,5 graus, 21,2 graus e 21,9 graus, além dos picos de difração acima.
[0026] O Cristal da Forma-II da presente invenção é distinguido mostrando-se, em um espectro de absorção de infravermelho (método de KBr), picos de absorção em número de onda de 1617 em'!, 1507 em", 1350 em, 1224 em" e 865 cm".
[0027] O Cristal da Forma-II da presente invenção é distinguido tendo-se um pico endotérmico a 200ºC na calorimetria de varredura diferencial.
[0028] O Cristal da Forma-II da presente invenção pode ser obtido, por exemplo, por um método de acordo com o Exemplo 2 descrito mais tarde. C. Uso farmacêutico - composição farmacêutica da presente invenção
[0029] O composto A de acordo com o a presente invenção tem uma excelente ação inibidora da tirosina quinase JAK2 (ver DOCUMENTO PATENTÁRIO 1, por exemplo).
[0030] Portanto, o Cristal da Forma-I da presente invenção e o Cristal da Forma-II da presente invenção (a seguir, coletivamente referido como o “cristal da presente invenção”) ou a composição farmacêutica da presente invenção podem ser usados como um agente profilático ou agente terapêutico, por exemplo, para cânceres [por exemplo, cânceres hematológicos (por exemplo, policitemia vera (ver DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 1, por exemplo), — trombocitemia — essencial, — mielofibrose — idiopática — (ver DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 2, por exemplo), neoplasma mieloproliferativo (distúrbio mieloproliferativo crônico) (ver DOCUMENTOS NÃO PATENTÁRIOS 5, 6, 7, 8, por exemplo) tal como mielofibrose secundária (ver DOCUMENTOS NÃO PATENTÁRIOS 3, 4, por exemplo), síndrome de osteomielodisplasia (ver DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 9, por exemplo), leucemia linfocítica aguda (ver DOCUMENTOS NÃO PATENTÁRIOS 10, 11, por exemplo), leucemia mieloide aguda (ver DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 8, por exemplo), leucemia = mieloide aguda secundária (ver DOCUMENTOS NÃO PATENTÁRIOS 3, 4, por exemplo), leucemia mieloide crônica (ver DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 12, por exemplo) e mieloma múltiplo) (ver DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 8, por exemplo), linfoma maligno (ver DOCUMENTOS NÃO PATENTÁRIOS 13 a 18, por exemplo) e cânceres sólidos (por exemplo, câncer prostático, câncer mamário (ver DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 19, por exemplo) )] e doenças das quais as condições patológicas envolvem IL-6 transduzida através da JAK2 tirosina quinase (por exemplo, doenças inflamatórias (por exemplo, artrite reumatóide, doença intestinal inflamatória, osteoporose, esclerose múltipla) e angiopatia (por exemplo, hipertensão pulmonar, arteriosclerose, aneurisma, veia varicosa))(ver DOCUMENTOS NÃO PATENTÁRIOS 20 a 26, por exemplo).
[0031] “Linfoma maligno” não é limitado em particular, contanto que o linfoma envolve JAK?2 tirosina quinase. Os exemplos de linfoma maligno incluem linfoma de Hodgkin e linfoma não Hodgkin, incluindo aqueles recorrentes intratáveis.
[0032] Os exemplos de “linfoma não Hodgkin” incluem linfoma de célula B e linfoma de célula NK/T.
[0033] Os exemplos de “linfoma de Hodgkin” incluem linfoma de Hodgkin predominante no linfócito nodular e linfoma de Hodgkin clássico.
[0034] Os exemplos de “linfoma de célula B” incluem leucemia linfoblástica/linfoma de célula B precursora, linfoma folicular, linfoma de célula do manto, linfoma linfocítico pequeno/leucemia linfocítica crônica, linfoma de célula B de zona marginal, linfoma de zona marginal extranodal, linfoma de zona marginal esplênica, linfoma de zona marginal nodal, linfoma linfoplasmacítico, linfoma de célula B grande difusa, linfoma de célula B grande mediastinal e linfoma de Burkitt.
[0035] Os exemplos de “linfoma de célula NK/T” incluem leucemia/linfoma * linfoblásticos de célula T precursoray leucemia prolinfocítica de célula T, leucemia linfocítica granular grande de célula T, leucemia de célula NK agressiva, leucemia/linfoma de célula T do adulto, micose fungóide, síndrome de Sezary, distúrbios linfoproliferativos de célula T positivos em CD30 cutâneos primários, linfoma de célula NK/T extranodal, tipo nasal, linfoma de célula T associado com enteropatia, linfoma de célula T hepatoesplênica, linfoma de célula T semelhante a paniculite subcutânea, linfoma de célula T angioimunoblástica, linfoma de célula T periférica, linfoma de célula grande não especificada e anaplástica.
[0036] Os exemplos de “mielofibrose secundária” incluem mielofibrose secundária subsequentemente desenvolvida a partir da policitemia — verdadeira e mielofibrose secundária subsequentemente desenvolvida a partir da trombocitemia essencial.
[0037] Os exemplos de “leucemia mieloide aguda secundária” incluem leucemia mieloide aguda secundária subsequentemente desenvolvida a partir da policitemia vera, leucemia mieloide aguda secundária subsequentemente desenvolvida a partir da trombocitemia essencial e leucemia mieloide aguda secundária subsequentemente desenvolvida a partir da mielofibrose.
[0038] Quando administrado como um medicamento, o cristal da presente invenção é administrado como tal ou em uma forma de estar contido em um carreador farmaceuticamente aceitável não tóxico e inativo, por exemplo, em uma faixa de 0,1% a 99,5%, preferivelmente em uma faixa de 0,5% a 90%.
[0039] Os exemplos do carreador incluem diluentes, enchedores e outros auxiliares sólidos, semissólidos ou líquidos para formulações. Um tipo ou dois tipos ou mais destes podem ser usados.
[0040] A composição farmacêutica da presente invenção pode estar em qualquer forma de preparação para administração oral tal como pó volumoso, cápsula, tablete, tablete revestido com açúcar, grânulo, pó, suspensão, líquido, xarope, elixir e pastilha e preparações parenterais tais como injeção e supositório. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser uma preparação de liberação prolongada. Entre esta, uma preparação de administração oral tal como tablete é particularmente preferida.
[0041] O pó pode ser produzido fabricando-se o cristal da presente invenção em um tamanho fino apropriado.
[0042] A preparação do pó pode ser produzida de uma tal maneira que o cristal da presente invenção seja fabricado em um tamanho fino apropriado e depois é misturado com um carreador farmacêutico que foi similarmente fabricado em um tamanho fino, tal como um carboidrato comestível como amido ou manitol. Um agente flavorizante, um preservante, um dispersante, um corante, um perfume e similares podem ser adicionados aos mesmos como desejado.
[0043] As cápsulas podem ser produzidas de uma tal maneira que uma casca de cápsula tal como uma cápsula de gelatina é enchida com pó ou preparação de pó que foi fabricado em uma forma de pó como descrito acima ou em uma forma granulada como será descrito na seção para o tablete. Além disso, a cápsula também pode ser produzida de uma tal maneira que um lubrificante ou plastificante, tal como sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol sólido é misturado com o pó ou preparação de pó em uma forma de pó e depois a mistura e submetida à operação de enchimento. Se um desintegrador ou um solubilizante, tal como carboximetilcelulose, carboximetilcelulose cálcica, hidroxipropilcelulose substituída baixa, croscarmelose sódica, carboximetil amido sódico, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, é adicionado, a eficácia do medicamento pode ser melhorada quando a cápsula é ingerida.
[0044] Também é possível produzir uma cápsula mole pela suspensão e dispersão de fina pó do cristal da presente invenção, em um óleo vegetal, polietileno glicol, glicerina e um tensoativo e enrolando o resultante com uma folha de gelatina.
[0045] Os tabletes podem ser produzidos de uma tal maneira que uma mistura de pó seja fabricada pela adição de um excipiente ao cristal da presente invenção tendo sido pulverizado, depois são fabricados em grânulos ou fragmentos, depois, um desintegrador ou um lubrificante é adicionado aos mesmos e depois, o resultante é submetido à tabletagem.
[0046] A mistura de pó pode ser produzida misturando-se o cristal da presente invenção em uma forma apropriadamente pulverizada, com um diluente ou um material base. Se necessário, um aglutinante (por exemplo, carboximetilcelulose — sódica, — metilcelulose, — hidroxipropilmetilcelulose, gelatina, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico), um retardante de dissolução (por exemplo, parafina), um agente de reabsorção (por exemplo, sal quaternário), um absorvente (por exemplo, bentonita, caulim) e similares podem ser adicionados.
[0047] Os grânulos podem ser produzidos de uma tal maneira que a mistura de pó seja fabricada úmida com um aglutinante, por exemplo, um xarope, uma pasta de amido, uma goma arábica, uma solução de celulose ou uma solução polimérica e depois agitada e misturada e depois a mistura é secada e triturada. Ao invés de realizar a granulação de pó como descrito acima, é também possível que o pó seja aplicado primeiro a uma máquina de tabletagem e depois, o fragmento resultante em uma forma incompleta é triturado para produzir grânulos. Quando o ácido esteárico, um estearato, talco, óleo mineral ou similares são adicionados como um lubrificante aos grânulos assim produzidos, os grânulos podem ser impedidos de grudar um no outro.
[0048] Os tabletes também podem ser produzidos, sem realizar a granulação ou etapa de formação de fragmento como descrito acima, misturando-se o cristal da presente invenção com um carreador inativo fluídico e depois diretamente tabletar a mistura.
[0049] Os tabletes assim produzidos podem ser submetidos ao revestimento com película ou ao revestimento com açúcar. Uma camada protetiva transparente ou semitransparente fabricado de uma camada seladora com goma laca, uma camada fabricada de açúcar ou material polimérico ou uma camada de polimento fabricada de cera também pode ser usada
[0050] Cada uma das outras preparações de administração oral, por exemplo, líquido, xarope, pastilha e elixir, também pode ser preparada em uma forma de dosagem unitária tal que uma certa quantidade da mesma contenha uma certa quantidade do cristal da presente invenção.
[0051] O xarope pode ser produzido dissolvendo-se o cristal da presente invenção em uma solução aquosa flavorizante apropriada. O elixir pode ser produzido usando-se um carreador alcoólico não tóxico.
[0052] A suspensão pode ser produzida dispersando-se o cristal da presente invenção em um carreador não tóxico. Se necessário, um solubilizante ou um emulsificante (por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietileno sorbitol), um preservante, um agente que comunique sabor (por exemplo, óleo de hortelã, sacarina) e similares podem ser adicionados.
[0053] Quando necessário, uma formulação de dosagem unitária para administração oral pode ser microencapsulada. A formulação também pode ter tempo de ação estendida e uma propriedade de liberação prolongada se a formulação for revestida ou embutida em polímero, cera ou similares.
[0054] A preparação de administração parenteral pode tomar a forma de uma forma de dosagem unitária líquida, por exemplo, uma forma de solução ou uma de suspensão, tal como para a injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa. À preparação de administração parenteral pode ser produzida pela suspensão ou dissolução de uma certa quantidade do cristal da presente invenção em um carreador líquido não tóxico que seja adequado para o propósito da injeção, tal como um meio aquoso ou oleaginoso e depois pela esterilização da suspensão ou solução. Um estabilizante, um preservante, um emulsificante e similares também podem ser adicionados.
[0055] O supositório pode ser produzido dissolvendo-se ou colocando-se em suspensão o cristal da presente invenção em sólido solúvel ou insolúvel em água de baixa fusão, tal como polietileno glicol, manteiga de cacau, gorduras e óleos semissintéticos [por exemplo, WITEPSOL (marca comercial registrada)] ou ésteres superiores (por exemplo, palmitato de miristila) ou uma mistura dos mesmos.
[0056] A dose depende do estado do paciente tal como peso corporal e idade, da via de administração, das características e severidade da doença e similares. Entretanto, no geral, a quantidade do cristal da presente invenção para um adulto por dia está adequadamente em uma faixa de 0,001 mg a 100 mg e preferivelmente em uma faixa de 0,01 mg a 10 mg.
[0057] Dependendo do caso, uma dose não maior do que a quantidade mencionada acima pode ser suficiente ou uma dose maior do que a quantidade mencionada acima pode ser necessária. Uma a diversas administrações podem ser dadas por dia ou uma administração pode ser dada em um intervalo de uma a diversos dias.
D. Produção do composto À
[0058] O composto A pode ser produzido de acordo com o método descrito no DOCUMENTO PATENTÁRIO 1, por exemplo, mas também pode ser produzido de acordo com o processo de produção abaixo. [Fórmula química 2] ' at a or CN o Q ao v e DA CR PE | WRP HC . ; N > med Lou, RR 2 de Rcoon HC eoH, Há N HC -CooH 3) Í, CcooH Etapa 1 Produção de 2,6-dicloro-4-(1-metil-1 H-pirazol- 4-iD)piridina
[0059] 2,6-dicloro-4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridina — pode — ser produzida reagindo-se 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2- iD)piridina com 4-iodo-1-metil-1H-pirazol na presença de um catalisador de paládio e uma base. Esta reação pode ser realizada de acordo com um método conhecido, como uma reação de ligação usando um catalisador de paládio. Oe os exemplos de um solvente de reação a ser usado incluem um solvente misto de água e um solvente orgânico (por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos tai como tolueno e xileno, éteres tais como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2- metiltetrahidrofurano e tetrahidropirano ou um solvente misto dos mesmos). Os exemplos de um catalisador de paládio a ser usado inclui complexo de dicloreto de [1,1'º-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio diclorometano (a seguir, referido como “PdCl.(pddf)-CH;C17”), tetracis(trifenilfosfino)paládio (a seguir, referido como “Pd(PPh3),”) e similares. Os exemplos da base a serem usados incluem carbonato de potássio, carbonato de sódio, fosfato de potássio, fosfato de sódio e similares. Por exemplo, a quantidade de 4-iodo-1- metil-1 H-pirazol a ser usada está adequadamente em uma faixa de 1 a 3 vezes a quantidade molar de 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5)tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-
il)piridina e preferivelmente em uma faixa de | a 2 vezes a quantidade molar da mesma. Por exemplo, a quantidade do catalisador de paládio a ser usada está adequadamente em uma faixa de 0,02 a 1 vezes a quantidade molar de 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5)tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina e preferivelmente em uma faixa de 0,02 a 0,03 vezes a quantidade molar da mesma. Por exemplo, a quantidade da base a ser usada está adequadamente em uma faixa de 2 a 10 vezes a quantidade molar de 2,6-dicloro-4- (4,4,5,5)tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina e preferivelmente em uma faixa de 3 a 4 vezes a quantidade molar da mesma. A temperatura de reação depende dos tipos da matéria prima e reagente a serem usados, mas está usualmente em uma faixa de 80ºC a 100ºC. O tempo de reação depende dos tipos da matéria prima, reagente e solvente a serem usados e a temperatura de reação, mas um tempo de reação adequado está usualmente em uma faixa de 1 a 5 horas. Etapa 2 Produção do composto À
[0060] O composto A pode ser produzido de uma tal maneira que: na presença de um catalisador de paládio, um ligando e uma base, 2,6-dicloro-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina é reagido com (S)-1-(4-fluorofenil)etilamina e adicionalmente com 2-aminopirimidina; e o composto resultante é convertido a um sal de maleato.
[0061] A reação entre 2,6-dicloro-4-(1-metil-1 H-pirazol- 4-il)piridina, (S)-1-(4-fluorofenil) etilamina e 2-aminopirimidina pode ser realizada por um método conhecido, como uma reação de ligação usando um catalisador de paládio, um ligando e uma base. Os exemplos de um solvente de reação a ser usado incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, xileno e similares, éteres tais como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 2-metiltetra- hidrofurano, tetrahidropirano e similares e um solvente misto dos mesmos. Os exemplos do catalisador de paládio a ser usado incluem acetato de paládio (II) (a seguir, referido como “Pd(OAc);”), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio
(Pdí(dba);), Dbis(acetilacetonato)paládio (Pd(acac)-), PdCl(pddf)-CH;Cl, Pd(PPh3)a e similares. Os exemplos do ligante a ser usado incluem (+)-2,2"- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (a seguir, referido como “BINAP”), 2- diciclohexilfosfino-2' 4º ,6'-tri-isopropilbifenila (X-Fos), 2- diciclohexilfosfino-2',6' -dimetoxibifenila (S-Fos) e similares. Os exemplos da base a ser usada incluem t-butóxido de potássio, metóxido de potássio, etóxido de potássio, t-butóxido de sódio e bases mistas dos mesmos. Por exemplo, a quantidade de (S)-1-(4-fluorofenil)etilamina a ser usada está adequadamente em uma faixa de | a 3 vezes a quantidade molar de 2,6- dicloro-4-(1-metil- 1 H-pirazol-4-il)-piridina e preferivelmente em uma faixa de 1 a 2 vezes a quantidade molar da mesma. Por exemplo, a quantidade do catalisador de paládio a ser usada está adequadamente em uma faixa de 0,02 a 1 vez a quantidade molar de 2,6-dicloro-4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridina e preferivelmente em uma faixa de 0,02 a 0,03 vez a quantidade molar da mesma. Por exemplo, a quantidade do ligando a ser usada está adequadamente em uma faixa de 0,02 a 1 vez da quantidade molar de 2,6- dicloro-4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridina e preferivelmente em uma faixa de 0,02 a 0,03 vezes a quantidade molar da mesma. Por exemplo, a quantidade da base a ser usada está adequadamente | a 3 vezes da quantidade molar de 2,6-dicloro-4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridina e preferivelmente na faixa de 1 a 1,5 vez a quantidade molar da mesma. A temperatura para reagir (S)-1-(4- fluorofenil)etilamina depende dos tipos da matéria prima e reagente a serem usados, mas uma temperatura adequada está usualmente em uma faixa de 55 a 65ºC. O tempo de reação depende dos tipos da matéria prima, reagente e solvente a serem usados e a temperatura de reação, mas um tempo de reação adequado está usualmente em uma faixa de 1 a 5 horas.
[0062] Por exemplo, a quantidade de 2-aminopirimidina a ser usada está adequadamente em uma faixa de 1 a 3 vezes a quantidade molar de 2,6- dicloro-4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridina e preferivelmente em uma faixa de
1 a 2 vezes a quantidade molar da mesma. Quando 2-aminopiridina é adicionada à solução de reação, uma base pode ser adicionalmente adicionada à mesma. Por exemplo, a quantidade da base a ser usada está adequadamente 1 a 3 vezes a quantidade molar de 2,6-dicloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridina e preferivelmente em uma faixa de 1 a 1,5 vezes a quantidade molar da mesma. A temperatura para reagir 2-aminopiridina depende dos tipos da matéria prima e reagente a serem usados, mas uma temperatura adequada está usualmente em uma faixa de 80 a 110ºC. O tempo de reação depende dos tipos da matéria prima, reagente e solvente a serem usados e a temperatura de reação, mas um tempo de reação adequado está usualmente em uma faixa de 1 a 24 horas.
[0063] Por exemplo, a quantidade de ácido maléico a ser usada está adequadamente em uma faixa de 1 a 5 times da quantidade molar de 2,6- dicloro-4- (1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridina e preferivelmente em uma faixa de 1 a 3 vezes a quantidade molar da mesma. Uma temperatura de reação adequada está usualmente em uma faixa de 50ºC a 60ºC. O tempo de reação depende da temperatura de reação, mas um tempo de reação adequado está usualmente em uma faixa de 1 a 24 horas.
[0064] Cada composto a ser usado como uma matéria prima, no processo de produção do composto A descrito acima, pode ser um composto conhecido ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido. Exemplos
[0065] A presente invenção está descrita em detalhes adicionais com referência aos Exemplos de Teste. Entretanto, a presente invenção não é limitada a estes de nenhum modo.
[0066] O espectro de difração de raio X no pó foi medido usando-se SmartLab (fabricado pela Rigaku Corporation) (sistema óptico: método focal, voltagem: 45 kV, corrente: 200 mA, comprimento de onda: Cu Ka, fenda Soller: 5,0º, faixa de varredura: 4 a 40º, taxa de varredura: 47,3º/minuto,
rotação da amostra: 60º/minuto).
[0067] O espectro de IR foi medido usando-se IR Affinity-l (fabricado pela Shimadzu Corporation) (modo de medição: % de Transmitância, acúmulo: 32 vezes, resolução: 2,0, faixa de número de onda: 400 a 4000 cm”).
[0068] A DSC foi medida pelo uso de DSC-50 (fabricado pela Shimadzu Corporation) (célula: alumina (aberta), gás: nitrogênio (20,0 mL/minuto), taxa de aquecimento: 10,0ºC/minuto, temperatura de contensão: 300ºC, tempo de contensão: O minutos). Exemplo 1 Produção do composto À
[0069] (S)-1-(4-fluorofenil)etilamina (23,9 kg), PA(OAc), (1,75 kg) e (+)-BINAP (6,3 kg) foram adicionados a uma suspensão de 2,6-dicloro-4-(1- metil-1 H-pirazol-4-il)piridina (35,6 kg) em tetrahidrofurano (213 L) e tolueno (106 L) e a mistura foi agitada a 60ºC durante 1 hora. Além disso, t-butóxido de potássio (21,0 kg) foi adicionado à mesma e a mistura resultante foi agitada a 60ºC durante 1 hora. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e 2-aminopirimidina (17,8 kg) e t-butóxido de potássio (19,3 kg) foram adicionados à mesma e a mistura resultante foi agitada a 90ºC durante horas. Depois a mistura foi esfriada a 60ºC, a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de etilenodiamina e depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. Acetato de etila (356 L) foi adicionado ao resíduo concentrado e uma solução de ácido maléico (obtida pela dissolução de ácido maléico (21,7 kg) em 2-propanol (71 L)) foi adicionada aos mesmos a 55ºC e a mistura resultante foi agitada a 55ºC durante 30 minutos. A mistura foi esfriada a 10ºC ou mais baixo e foi agitada durante 1 hora. O precipitado gerado foi filtrado e lavado com acetato de etila (107 L). O precipitado foi seco a 50ºC sob pressão reduzida para se obter o composto alvo (35,9 kg). Exemplo 2 Produção do Cristal da Forma-I da Presente Invenção
[0070] O composto A (35,9 kg) produzido no Exemplo 1, Si-Tiol (fabricado pela Biotage Japan Ltd.) (1,76 kg) e carbono ativado (1,84 kg) foram dissolvidos a 60ºC em N,N-dimetilformamida (107 L) e a mistura foi agitada a 60ºC durante 30 minutos. Esta solução foi filtrada e lavada com N,N-dimetilformamida (72 L) e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida. Acetato de etila (539 L) foi adicionado a 50ºC ao concentrado e a mistura foi gradualmente esfriada e agitada a 10ºC ou mais baixo durante 1 hora. Os cristais precipitados foram coletados através da filtração e lavados com acetato de etila (108 L). Os cristais resultantes foram secos a 80ºC sob pressão reduzida, para se obter o cristal da Forma-I da presente invenção (31,6 kg).
[0071] Os resultados da medição da difração de raio X no pó, medição da DSC e medição de IR com respeito ao cristal da Forma-I da presente invenção são mostrados na FIG. 1, FIG. 3 e FIG. 5, respectivamente.
[0072] Ângulo de difração 28: 6,9 graus, 9,4 graus, 12,5 graus, 15,1 graus, 16,4 graus, 18,3 graus, 19,0 graus, 19,6 graus, 21,8 graus, 23,5 graus, 24,9 graus, 25,4 graus, 27,3 graus e 27,7 graus Pico de absorção de IR: 1617 em'!, 1509 em", 1351 em"), 1224 em" e 866 cm' Pico endotérmico da DSC: 203ºC Exemplo 3 Produção do Cristal da Forma-II da Presente Invenção
[0073] O composto A (0,5g) produzido no Exemplo 1 foi colocado em suspensão em uma solução aquosa de acetona a 80% (4 mL) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. A suspensão foi filtrada e lavada com uma quantidade pequena de solução aquosa de acetona a 80%, água (40 mL) foi adicionada ao filtrado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 dia. Além disso, a mistura foi filtrada e lavada com uma quantidade pequena de água e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para separar a acetona por destilação. Depois da concentração, o concentrado foi agitado na temperatura ambiente durante 1 hora e os cristais precipitados foram coletados através da filtração e lavados com água. Os cristais resultantes foram secos a 60ºC sob pressão reduzida, para se obter o cristal da Forma-ll da presente invenção (0,13g).
[0074] Os resultados de medição da difração de raio X no pó, medição da DSC e medição de IR com respeito ao cristal da Forma-II da presente invenção são mostrados na FIG. 2, FIG. 4 e FIG. 6, respectivamente.
[0075] Ângulo de difração 20: 6,9 graus, 9,2 graus, 12,4 graus, 14,8 graus, 16,5 graus, 18,1 graus, 18,5 graus, 19,8 graus, 20,5 graus, 21,2 graus, 21,9 graus, 23,6 graus, 24,9 graus e 27,7 graus Pico de absorção de IR: 1617 em'!, 1507 em"!, 1350 em'!, 1224 em” e 865 cm"! Pico endotérmico da DSC: 200ºC Exemplo de Teste 1 Resultados de experimentos de cristalização usando vários solventes
[0076] Cada um dos vários solventes foi adicionado ao cristal da Forma-I da presente invenção (diversos mg), cristais do composto A foram precipitados de acordo com os seguintes procedimentos operacionais e a forma cristalina dos cristais precipitados foi confirmada. Os resultados dos procedimentos operacionais | a 3 são mostrados na Tabela 1 e Tabela 2e os resultados do procedimento operacional 4 são mostrados na Tabela 3. O símbolo “—” da Tabela 1 à Tabela 3 significa que nenhum precipitado foi obtido. Procedimento operacional 1:
[0077] Cada um dos vários solventes (50 uL) foi adicionado ao cristal da Forma-lI da presente invenção para fabricar uma suspensão do mesmo e a suspensão foi agitada durante 2 dias enquanto foi repetidamente esfriada e aquecida entre 4 a 40ºC. Procedimento operacional 2:
[0078] Cada um dos vários solventes (50 uL) foi adicionado ao cristal da Forma-I da presente invenção para dissolver o cristal da Forma-I da presente invenção a 40ºC. Quando o cristal da Forma-I da presente invenção não dissolveu, os insolúveis foram filtrados para se obter uma solução. À solução foi esfriada a 4ºC e agitada durante 3 dias. Procedimento operacional 3:
[0079] Cada um dos vários solventes (50 uL) foi adicionado ao cristal da Forma-I da presente invenção para dissolver o cristal da Forma-I da presente invenção a 40ºC. Quando o cristal da Forma-I da presente invenção não dissolveu, os insolúveis foram filtrados para se obter uma solução. O solvente foi gradualmente separado por destilação na temperatura ambiente. Procedimento operacional 4:
[0080] Cada um dos vários solventes de dissolução (volume mínimo) foi adicionado ao cristal da Forma-I da presente invenção para preparar uma solução saturada. Vários solventes insatisfatórios foram adicionados ao mesmo. [Tabela 1] Procedimento Operacional Procedimento Procedimento Procedimento operacional 1 operacional 2 operacional 3 água Forma] Le de | 2metoxietanol — | Format | —- | Fomat | | nitrometano PO Forma | acetonítrita PO Forma sulfóxido de dimetita Po Format =| | aetna ———| Fomat | Fomt [| - | | metileileetora — | — Format | | Fomat | | dielorometamo —— | — Format | — | Fomat | | acetatodemetila — | Forma | metilisobutil cetona | Forma LL etorofórmio O Forma | acetato de etila = Forma | elorobenzeno | Formal Ps tetrabidrofurano Formal 1,4-dioxano Formal der isopropílico Formal [e e LL tetreno O Forma | eielonexamo PO Forma | heptao O Forma E abutamol C ora
[| 2propant — [| Foml [= [| = || | triflmoroetamol o sotvato — | | — carbonato de dimetila — | > Format [=P | — étertbutilmettico — | Format [SP | — acetato deisopropila — | Format Ps | — I-metóxi2propanot — | > Formal [Ps | — cielohexanma — | Fomt | - | Fomy | N.N-dimetilformamida [| éter2metóxietítico — | Format [=P [Tabela 2] Procedimen| — Procedimento Procedimento to operacional 2 operacional 3 operacional 1 95:5 oo e je res 95:5 acetona:água Forma-l amorfo o e e amem oo eaetas jm o emo 95:5 e EE A 95:5 80:20 o ms ee res 80:20 o a je eme 80:20 ss e ss 80:20 ss E e 80:20 20:80 ss e ss 20:80 re e e 20:80 | — etanol:sulfóxido de dimetila80:20 — | Format [| ——- | rFomy | | acetonitrila:sulfóxido de dimetila 80:20 | Format | ——- | Fromm | LL Nmetilpirrolidara O [ — | | Fomat | [Tabela 3] Solvente de dissolução sulfóxido de dimetila o ága N,N-dimetilformamida
Nometilpirrotídona 2-propanol Forma-I | trifluoroetano! [| eielonexamo o ága ; 2-metoxietanol ciclohexano Forma-I | éter t-butil metílico Formal Acetona:água 80:20 | 2propamol Po tetrahidrofurano:água água Forma+ 80:20
[0081] Como mostrado acima, na cristalização de vários solventes, o cristal da Forma-I da presente invenção foi preferencialmente cristalizado e o cristal da Forma-IlI da presente invenção foi cristalizado apenas em sistemas contendo água que não são usados na produção dos fármacos volumosos farmacêuticos, tais como acetona contendo água, etanol contendo água e tetrahidrofurano contendo água. Exemplo de Teste 2 Teste de estabilidade
[0082] O cristal da Forma-II do composto A foi colocado em uma garrafa de vidro e a garrafa de vidro foi firmemente selada e armazenada a 90ºC. A amostra foi tirada depois de 1 dia, 3 dias e 7 dias e foi dissolvida em metanol em uma concentração de 1 mg/mL. Cada solução foi submetida à medição de análogos pela HPLC. Como para os cristais depois de 7 dias, a forma cristalina foi confirmada. Os resultados são mostrados na Tabela 4. [Tabela 4] Condição de armazenagem Aparência Área pela HPLC (%) Armazenagem antes cristal amarelo claro 99,7 90ºC, depois de 1 dia nenhuma mudança 99,7 90ºC, depois de 3 dias nenhuma mudança 99,8 90ºC, depois de 7 dias nenhuma mudança 99,6 Forma cristalina depois de 7 dias[ Fome
[0083] Os resultados acima esclareceram que as estabilidades químicas e físicas são muito altas em cada uma das formas cristalinas. Exemplo de Teste 3 Teste de transformação mediada por solvente
[0084] Cada solvente foi adicionado ao cristal da Forma-I do composto A e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas e depois, os insolúveis foram filtrados para preparar uma solução saturada. Os cristais misturados (cerca de 10 mg) no que o cristal da Forma-lI e o cristal da Forma-II foram misturados a 1:1 foram adicionados a cada solução e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 5 dias. Os cristais formados foram coletados através da filtração e a forma cristalina dos mesmos foi confirmada. Os resultados são mostrados na Tabela 5. [Tabela 5] saturada do cristal semente| depois de 1 dia | depois de 5 dias | acetonitria | — Format [1 romano Fomael | Fomat |
[0085] Como mostrado acima, os cristais misturados dos dois tipos de formas cristalinas foram todos transformados no cristal da Forma-I da presente invenção depois de 5 dias, em acetonitrila, acetato de etila e a acetona contendo água na temperatura ambiente. Este resultado esclareceu que o cristal da Forma-I da presente invenção é termodinamicamente estável em cada solvente.
Claims (7)
1. Cristal da Forma-I do maleato de (S)-Nº-[1-(4-fluorofenil)- etil]-4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il1)-Nº-(pirazin-2-il)piridino-2,6-diamina, caracterizado pelo fato de que mostra os picos de difração no seu espectro de difração de raio X no pó pelo menos nos seguintes ângulos de difração 26: 6,9 graus, 9,4 graus, 12,5 graus, 15,1 graus, 16,4 graus, 18,3 graus, 19,0 graus, 24,9 graus, 25,4 graus, 27,3 graus e 27,7 graus, em que o espectro de difração de raio X no pó é obtido pelo uso da radiação Cu Ka (1=1,54Ã).
2. Cristal! da Formal do maleato de (S)-Nº[1-(4- fluorofenil)etil]-4-(1-metil-1 H-pirazol-4-i1)-Nº-(pirazin-2-il)piridino-2,6- diamina, caracterizado pelo fato de que tem um pico endotérmico a 203+3ºC na calorimetria de varredura diferencial.
3. Cristal da Forma-II do maleato de (S)-Nº-[1-(4-fluorofenil)- etil]-4-(1-metil-1 H-pirazol-4-1i1)-Nº-(pirazin-2-il)piridino-2,6-diamina, caracterizado pelo fato de que mostra os picos de difração no seu espectro de difração de raio X no pó pelo menos nos seguintes ângulos de difração 280: 6,9 graus, 9,2 graus, 12,4 graus, 14,8 graus, 16,5 graus, 18,1 graus, 18,5 graus, 23,6 graus, 24,9 graus e 27,7 graus, em que o espectro de difração de raio X no pó é obtido pelo uso da radiação Cu Ka (A=1,54À).
4. Cristal da Forma-II do maleato de (S)-Nº-[1-(4-fluorofenil)- etil]-4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-Nº-(pirazin-2-il)piridino-2,6-diamina, caracterizado pelo fato de que tem um pico endotérmico a 200+3ºC na calorimetria de varredura diferencial.
5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que contém o cristal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 como um ingrediente ativo.
6. Inibidor da JAK2 tirosina quinase, caracterizado pelo fato de que contém o cristal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 como um ingrediente ativo.
7. Agente terapêutico para policitemia vera, trombocitemia essencial, mielofibrose idiopática, mielofibrose secundária, leucemia mieloide aguda e leucemia mieloide aguda secundária, caracterizado pelo fato de que contém o cristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 como um ingrediente ativo.
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