CN116874467A - 晶体 - Google Patents

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富士原聪夫
乔安娜·比斯
S·K·K·苏库拉
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Abstract

本发明涉及晶体。本发明的主要目的在于，提供(S)‑N2‑[1‑(4‑氟苯基)乙基]‑4‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)‑N6‑(吡嗪‑2‑基)吡啶‑2,6‑二胺马来酸盐(以下称为“化合物A”)的新型晶体。一种化合物A的I型晶体，其在使用Cu Kα辐射线而得到的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角(2θ)为6.9度、9.4度、12.5度、15.1度、16.4度、18.3度、19.0度、24.9度、25.4度、27.3度和27.7度处显示衍射峰。一种化合物A的II型晶体，其在使用Cu Kα辐射线

Description

晶体
本申请是申请日为2018年9月27日、申请号为201880062018.0、发明名称为“晶体”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺马来酸盐(以下称为“化合物A”)的新型晶体。
背景技术
药物需要在各种流通、保管等条件下也长期保持品质。因此，对成为有效成分的化合物要求物理化学方面的高稳定性。因此，药物的有效成分通常采用可期待高稳定性的晶体。
在对药物的有效成分的晶体进行筛选的过程中，不仅难以发现用于获得晶体的最佳条件，而且即使在能够获得晶体的情况下，多晶型的存在成为问题的情况也较多。该问题起因于其物理化学稳定性因晶型而存在差异。
此外，如果作为药物的有效成分而采用的晶型的选择出错，则因保管时的外部环境而发生纯度的降低、晶型转化等，难以将化合物维持至恒定的品质，因此因晶型而导致药效降低、副作用等预料不到的状况。因此，在成功获得成为药物有效成分的化合物的晶体的情况下，需要对该多晶型进行严格的与物理化学稳定性相关的评价研究。
然而，无法根据化合物的结构来预测多晶型的有无或稳定的晶型，进而，有时也存在无法形成晶体的化合物，需要对每种化合物形成晶体的条件进行各种研究。
另一方面，针对化合物A，因其具有优异的JAK2酪氨酸激酶抑制作用而期待其对各种疾病具有治疗效果(例如参照专利文献1、专利文献2)，但现状是不用说是否存在多晶型，就连能否形成晶体也尚属未知，获得最佳的晶体成为在作为药物进行开发的方面的重要课题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2010/090290A1
专利文献2：WO2012/020787A1
非专利文献
非专利文献1：L.Richeldi,et al.,2006,Leukemia,20,2210-2211
非专利文献2：Peter J.Campbell,et al.,2006,New England Journal ofMedicine,355,2452-2466
非专利文献3：A Tefferi,et al.,2009,Leukemia,23,905-911
非专利文献4：A Tefferi,et al.,2010,Leukemia,24,1302-1309
非专利文献5：Robert Kralovics,et al.,2005,New England Journal ofMedicine,352,1779-1790
非专利文献6：Yana Pikman,et al.,2006,PLoS Medicine,3,1140-1151
非专利文献7：Animesh D,et al.,2006,Blood,108,3472-3476
非专利文献8：Lyne Valentino,et al.,2006,Biochemical Pharmacology,71,713-721
非专利文献9：MM Ceesay,et al.,2006,Leukemia,20,2260-2261
非专利文献10：C.Mullighan,et al.,2009,Proceedings of the NationalAcademy of Science U.S.A,106,9414-9418
非专利文献11：A.Gaikwad,et al.,2008,British Journal of Haematology,144,930-932
非专利文献12：Ajoy K.Samanta,et al.,2006,Cancer Research,66,6468-6472
非专利文献13：Cecile Meier,et al.,2009,Modern Pathology,22,476-487
非专利文献14：Anja Mottok,et al.,2007,Blood,110,3387-3390
非专利文献15：Anja Mottok,et al.,2009,Blood,114,4503-4506
非专利文献16：Ingo Melzner,et al.,2005,Blood,105,2535-2542
非专利文献17：Anas Young,et al.,2009,51st ASH ANNUAL MEETING ANDEXPOSITION
非专利文献18：Stefan Hert,et al.,2009,51st ASH ANNUAL MEETING ANDEXPOSITION
非专利文献19：L.Neilson,et al.,2007,Molecular Endocrinology,21,2218-2232
非专利文献20：H.Yu,et al.,2009,Nature Reviews Cancer,9,798-809
非专利文献21：H.Ogura,et al.,2008,Immunity,29,628-636
非专利文献22：R.Catlett-Falcone,et al.,1999,Immunity,10,105-115
非专利文献23：M.Narazaki,et al.,1994,Proceedings of the NationalAcademy of Science U.S.A,91,2285-2289
非专利文献24：P.Heinrich,et al.,2003,Biochemical Journal,374,1-20
非专利文献25：M.Steiner,et al.,2009,Circulation Research,104,236-244
非专利文献26：H.Alexander,et al.,2009,Biochemical Pharmacology,78,539-552
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于，提供物理化学稳定性优异的化合物A的晶体和含有该晶体作为有效成分的药物组合物。
用于解决问题的方案
本发明人等为了解决上述课题而反复进行了深入研究，结果成功地形成化合物A的晶体，并发现其存在I型和II型的多晶型，由此完成了本发明。
作为本发明，可列举出例如下述(1)～(5)。
(1)一种化合物B的I型晶体(以下称为“本发明I型晶体”)，其中，在使用Cu Kα辐射线而得到的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角(2θ)为6.9度、9.4度、12.5度、15.1度、16.4度、18.3度、19.0度、24.9度、25.4度、27.3度和27.7度处显示衍射峰；
(2)本发明I型晶体，其中，在差示扫描量热测定中，具有203±3℃的吸热峰；
(3)一种化合物B的II型晶体(以下称为“本发明II型晶体”)，其中，在使用Cu Kα辐射线而得到的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角(2θ)为6.9度、9.2度、12.4度、14.8度、16.5度、18.1度、18.5度、19.8度、23.6度、24.9度和27.7度处显示衍射峰；
(4)本发明II型晶体，其中，在差示扫描量热测定中，具有200±3℃的吸热峰；
(5)一种药物组合物(以下称为“本发明药物组合物”)，其含有(1)～(4)中任一项所述的晶体作为有效成分。
在确定本发明的实施例和权利要求书中的衍射峰的衍射角2θ时，所得值应该理解为该值±0.2度的范围内，优选为该值±0.1度的范围内。
此外，在确定本发明的实施例和权利要求书中的红外吸收光谱(以下称为“IR光谱”)的吸收峰时，所得值应该理解为该值±2cm-1的范围内，优选为该值±1cm-1的范围内。
此外，在确定本发明的实施例和权利要求书中的差示扫描量热计(以下称为“DSC”)的吸热峰时，所得值应该理解为该值±3℃的范围内，优选为该值±2℃的范围内。
附图说明
图1示出本发明I型晶体的粉末X射线衍射光谱的谱图。纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图2示出本发明II型晶体的粉末X射线衍射光谱的谱图。纵轴表示峰强度(cps)，横轴表示衍射角(2θ[°])。
图3示出使本发明I型晶体的温度在每分钟上升10℃时的DSC测定的谱图。纵轴表示每一秒的放热量(mW)(负的情况下为吸热量)，横轴表示温度(℃)。
图4示出使本发明II型晶体的温度在每分钟上升10℃时的DSC测定的谱图。图的纵轴表示放热量(mW)(负的情况下为吸热量)，横轴表示温度(℃)。
图5示出本发明I型晶体的IR光谱的谱图。纵轴表示透过率(％)，横轴表示波数(cm-1)。
图6示出本发明II型晶体的IR光谱的谱图。纵轴表示透过率(％)，横轴表示波数(cm-1)。
具体实施方式
A.本发明I型晶体
本发明I型晶体的特征在于，在使用Cu Kα辐射线而得到的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角(2θ)为6.9度、9.4度、12.5度、15.1度、16.4度、18.3度、19.0度、24.9度、25.4度、27.3度和27.7度处显示衍射峰。此外的特征在于，优选在上述衍射峰的基础上，显示19.6度、21.8度和23.5度的衍射峰。
此外，本发明I型晶体的特征在于，在红外吸收光谱(KBr法)中，在波数为1617cm-1、1509cm-1、1351cm-1、1224cm-1和866cm-1处显示吸收峰。
此外，本发明II型晶体的特征在于，在差示扫描量热测定中，具有203℃的吸热峰。
本发明I型晶体可通过例如后述实施例1所述的方法来获得。
B.本发明II型晶体
本发明II型晶体的特征在于，在使用Cu Kα辐射线而得到的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角(2θ)为6.9度、9.2度、12.4度、14.8度、16.5度、18.1度、18.5度、19.8度、23.6度、24.9度和27.7度处显示衍射峰。此外特征在于，优选除了上述衍射峰之外，显示20.5度、21.2度和21.9度的衍射峰。
此外，本发明II型晶体的特征在于，在红外吸收光谱(KBr法)中，在波数为1617cm-1、1507cm-1、1350cm-1、1224cm-1和865cm-1处显示吸收峰。
此外，本发明II型晶体的特征在于，在差示扫描量热测定中，具有200℃的吸热峰。
本发明II型晶体可利用例如后述实施例2所述的方法来获得。
C.药物用途/本发明药物组合物
本发明所述的化合物A具有优异的JAK2酪氨酸激酶抑制作用(例如参照专利文献1)。
因此，本发明I型晶体和本发明II型晶体(以下统称为“本发明晶体”)或本发明药物组合物可以用作例如癌[例如血癌{例如真性红细胞增多症(例如参照非专利文献1)、原发性血小板增多症、特发性骨髓纤维化症(例如参照非专利文献2)、继发性骨髄纤维化症(例如参照非专利文献3、4)等骨髄增生性肿瘤(慢性骨髄增生性疾病)(例如参照非专利文献5、6、7、8)、骨髓增生异常综合征(例如参照非专利文献9)、急性淋巴性白血病(例如参照非专利文献10、11)、急性髓细胞性白血病(例如参照非专利文献8)、继发性急性髓细胞性白血病(例如参照非专利文献3、4)、慢性骨髄性白血病(例如参照非专利文献12)、多发性骨髄瘤}(例如参照非专利文献8)、恶性淋巴瘤(例如非专利文献13-18)、实体癌{例如前列腺癌、乳腺癌(例如非专利文献19)}]、借助JAK2酪氨酸激酶传导的IL-6干预病情的疾病{例如炎症性疾病(例如类风湿性关节炎、炎症性肠病、骨质疏松症、多发性硬化)、血管疾病(例如肺动脉高压、动脉硬化、动脉瘤、静脉瘤)}(例如参照非专利文献20-26)的预防剂或治疗剂。
作为“恶性淋巴瘤”，只要是JAK2酪氨酸激酶进行干预的淋巴瘤，就没有特别限定，可列举出例如包括复发难治性淋巴瘤在内的霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
作为“非霍奇金淋巴瘤”，可列举出例如B细胞性淋巴瘤或NK/T细胞性淋巴瘤。
作为“霍奇金淋巴瘤”，可列举出例如结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤、经典型霍奇金淋巴瘤。
作为“B细胞性淋巴瘤”，可列举出例如前体B淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤/慢性淋巴性白血病、边缘区B细胞淋巴瘤、淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤、脾滤泡边缘区淋巴瘤、淋巴结边缘区淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤。
作为“NK/T细胞性淋巴瘤”，可列举出例如前体T细胞性淋巴母细胞性白血病/淋巴瘤、前体T淋巴细胞白血病、T大颗粒淋巴细胞白血病、侵袭性NK细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、蕈样真菌病、塞扎莱综合征、原发性皮肤CD30阳性T细胞增生性疾病、结外NK/T细胞淋巴瘤·鼻型、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤、末梢性T细胞淋巴瘤·非特异型、未分化大细胞淋巴瘤。
作为“继发性骨髄纤维化症”，可列举出例如由真性红细胞增多症继发的继发性骨髄纤维化症、由原发性血小板增多症继发的继发性骨髄纤维化症。
作为“继发性急性髓细胞性白血病”，可列举出例如由真性红细胞增多症继发的继发性急性髓细胞性白血病、由原发性血小板增多症继发的继发性急性髓细胞性白血病和由骨髄纤维化症继发的继发性急性髓细胞性白血病。
本发明晶体在作为药物而给药时，直接含有或者在药学上可接受的无毒性且惰性载体中在例如0.1％～99.5％的范围内、优选在0.5％～90％的范围内含有。
作为上述载体，可列举出固体、半固体或液态的稀释剂、填充剂、其它配方用助剂。它们可以使用一种或两种以上。
本发明药物组合物可以按照固体或液态的用量单位而呈现粉末剂、胶囊剂、片剂、糖衣片、颗粒剂、散剂、悬浮剂、液体制剂、糖浆剂、酏剂、锭剂等经口给药制剂；注射制剂、栓剂等非经口制剂中的任意形态。可以为缓释性制剂。它们之中，特别优选片剂等经口给药制剂。
粉末剂可通过将本发明晶体制成适当的细度来制造。
散剂可通过将本发明晶体制成适当的细度，接着与同样研细的药物用载体、例如淀粉、甘露醇之类的可食性碳水化合物进行混合来制造。可任意地添加风味料、保存剂、分散剂、着色剂、香料等。
胶囊剂可通过将首先如上操作而呈现粉末状的粉末剂、散剂或者片剂一项中所述那样地进行了颗粒化的物质填充至例如明胶胶囊那样的胶囊外壳中来制造。此外，可通过将润滑剂、流动化剂、例如胶体状的二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、固体的聚乙二醇与呈现粉末状的粉末剂、散剂进行混合，其后进行填充操作来制造。如果添加崩解剂、增溶剂、例如羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、低取代度羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸钙、碳酸钠，则能够改善摄取胶囊剂时的药物的有效性。
此外，也可以将本发明晶体的微粉悬浮分散至植物油、聚乙二醇、甘油、表面活性剂中，并将其用明胶片包裹而制成软胶囊剂。
片剂可通过向经粉末化的本发明晶体中加入赋形剂而制作粉末混合物，进行颗粒化或结渣化，接着添加崩解剂或润滑剂后，进行压片来制造。
粉末混合物可通过将适当粉末化的本发明晶体与稀释剂、基剂混合来制造。根据需要，可以添加粘结剂(例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇)、阻溶剂(例如石蜡)、再吸收剂(例如季盐)、吸附剂(例如皂土、高岭土)等。
颗粒可以通过如下方式制造：首先，将粉末混合物用粘结剂、例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶、纤维素溶液或高分子物质溶液打湿，进行搅拌混合，并将其干燥、粉碎。代替这样地将粉末进行颗粒化，也可以首先置于压片机后，将所得的不完整形态的结渣粉碎，由此制成颗粒。通过向这样制作的颗粒中添加作为润滑剂的硬脂酸、硬脂酸盐、滑石、矿物油等，从而能够防止彼此粘附。
此外，片剂也可以通过将本发明晶体与流动性的惰性载体混合后直接压片来制造，而无需如上述那样历经颗粒化、结渣化工序。
可以对这样制造的片剂实施膜包衣、糖衣。也可以使用由虫胶的封闭覆膜形成的透明或半透明的保护覆膜、糖或高分子材料的覆膜和由蜡形成的抛光覆膜。
其它经口给药制剂、例如液剂、糖浆剂、锭剂、酏剂也可以制成其一定量含有一定量的本发明晶体那样的用量单位形态。
糖浆剂可通过将本发明晶体溶解于适当的香味水溶液来制造。酏剂可通过使用非毒性的酒精性载体来制造。
悬浮剂可通过使本发明晶体分散至非毒性载体中来制造。根据需要，可以添加增溶剂、乳化剂(例如经乙氧基化的异硬脂醇类、聚氧乙烯山梨糖醇酯类)、保存剂、风味赋予剂(例如薄荷油、糖精)等。
根据需要，可以将用于经口给药的用量单位配方微囊化。此外，该配方也可通过进行覆膜或者埋入高分子、蜡等中而实现延长作用时间、持续释放。
非经口给药制剂可以呈现制成皮下、肌肉或静脉注射的液态用量单位形态、例如溶液或悬浮液的形态。该非经口给药制剂可以通过将一定量的本发明晶体悬浮或溶解于适于注射目的的非毒性的液态载体、例如水性或油性介质中，接着将该悬浮液或溶液进行灭菌来制造。此外，也可以添加稳定剂、保存剂、乳化剂等。
栓剂可通过使本发明晶体溶解或悬浮于在低熔点水中可溶或不溶的固体、例如聚乙二醇、可可脂、半合成油脂[例如WITEPSOL(注册商标)]、高级酯类(例如棕榈酸肉豆蔻酯)或它们的混合物来制造。
给药量根据体重、年龄等患者状态、给药路径、病理性质和程度等而不同，通常对于成人而言，以本发明晶体的量计，适宜的是每天0.001mg～100mg的范围内，优选在0.01mg～10mg的范围内。
根据情况，也存在该量以下即足够或者反之需要该量以上的用量的情况。此外，可以按照1天1次至1天多次的给药间隔或1天至几天的间隔来进行给药。
D.化合物A的制造
化合物A可通过例如专利文献1中记载的方法来制造，也可通过以下记载的制法来制造。
工序12,6-二氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶的制造
可以通过在钯催化剂和碱的存在下，使2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶与4-碘-1-甲基-1H-吡唑发生反应，由此制造2,6-二氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶。该反应可以通过作为使用了钯催化剂的偶联反应而公知的方法来进行。作为所使用的反应溶剂，可列举出例如有机溶剂(例如甲苯、二甲苯等芳香族烃类；1,4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃等醚类或它们的混合溶剂)与水的混合溶剂。作为所使用的钯催化剂，可列举出例如[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(以下称为“PdCl2(pddf)-CH2Cl2”)、四(三苯基膦)钯(以下称为“Pd(PPh3)4”)等。作为所使用的碱，可列举出例如碳酸钾、碳酸钠、磷酸钾、磷酸钠等。作为4-碘-1-甲基-1H-吡唑的用量，例如，相对于2,6-二氯-4-(4,4,5,5)四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶，适宜的是在1倍摩尔量～3倍摩尔量的范围内，优选在1倍摩尔量～2倍摩尔量的范围内。作为钯催化剂的用量，例如，相对于2,6-二氯-4-(4,4,5,5)四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶，适宜的是在0.02倍摩尔量～1倍摩尔量的范围内，优选在0.02倍摩尔量～0.03倍摩尔量的范围内。作为碱的用量，例如，相对于2,6-二氯-4-(4,4,5,5)四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶，适宜的是在2倍摩尔量～10倍摩尔量的范围内，优选在3倍摩尔量～4倍摩尔量的范围内。反应温度根据使用原料和试剂的种类而不同，通常在80℃～100℃的范围内进行。反应时间根据使用原料和试剂、溶剂的种类、反应温度而不同，通常适宜的是在1小时～5小时的范围内。
工序2化合物A的制造
可以通过在钯催化剂、配体和碱的存在下，使2,6-二氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶与(S)-1-(4-氟苯基)乙胺发生反应，进而与2-氨基嘧啶发生反应后，将所得化合物制成马来酸盐，由此制造化合物A。
2,6-二氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶与(S)-1-(4-氟苯基)乙胺与2-氨基嘧啶的反应可以通过作为使用了钯催化剂、配体和碱的偶联反应而公知的方法来进行。作为所使用的反应溶剂，可列举出例如甲苯、二甲苯等芳香族烃类；四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、2-甲基四氢呋喃、四氢吡喃等醚类或它们的混合溶剂。作为所使用的钯催化剂，可列举出例如乙酸钯(以下称为“Pd(OAc)2”)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)、双(乙酰丙酮)钯(Pd(acac)2)、PdCl2(pddf)-CH2Cl2、Pd(PPh3)4等。作为所使用的前体，可列举出例如(±)-2,2’-双(二苯膦基)-1,1’-联萘(以下称为“BINAP”)、2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(X-Phos)、2-双环己基膦-2’,6’-二甲氧基联苯(S-Phos)等。作为所使用的碱，可列举出例如叔丁醇钾、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钠或它们的混合碱。作为(S)-1-(4-氟苯基)乙胺的用量，例如，相对于2,6-二氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶，适宜的是在1倍摩尔量～3倍摩尔量的范围内，优选在1倍摩尔量～2倍摩尔量的范围内。作为钯催化剂的用量，例如，相对于2,6-二氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶，适宜的是0.02倍摩尔量～1倍摩尔量的范围，优选在0.02倍摩尔量～0.03倍摩尔量的范围内。作为前体的用量，例如，相对于2,6-二氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶，适宜的是0.02倍摩尔量～1倍摩尔量的范围，优选在0.02倍摩尔量～0.03倍摩尔量的范围内。作为碱的用量，例如，相对于2,6-二氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶，适宜的是1倍摩尔量～3倍摩尔量，优选在1倍摩尔量～1.5倍摩尔量的范围内。作为使(S)-1-(4-氟苯基)乙胺发生反应时的温度，根据使用原料和试剂的种类而不同，通常适宜在55～65℃的范围内，作为反应时间，根据使用原料和试剂、溶剂的种类、反应温度而不同，通常适宜在1小时～5小时的范围内。
作为2-氨基嘧啶的用量，例如，相对于2,6-二氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶，适宜的是在1倍摩尔量～3倍摩尔量的范围内，优选在1倍摩尔量～2倍摩尔量的范围内。向反应液中添加2-氨基吡啶时，可以进一步追加碱。作为碱的用量，例如，相对于2,6-二氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶，适宜的是1倍摩尔量～3倍摩尔量，优选在1倍摩尔量～1.5倍摩尔量的范围内。作为使2-氨基吡啶发生反应时的温度，根据使用原料和试剂的种类而不同，通常适宜的是在80～110℃的范围内，作为反应时间，根据使用原料和试剂、溶剂的种类、反应温度而不同，通常适宜的是在1小时～24小时的范围内。
作为马来酸的用量，例如，相对于2,6-二氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶，适宜的是在1倍摩尔量～5倍摩尔量的范围内，优选在1倍摩尔量～3倍摩尔量的范围内。作为反应温度，通常适宜的是在50℃～60℃的范围内，作为反应时间，根据反应温度而不同，通常适宜的是在1小时～24小时的范围内。
在上述化合物A的制法中用作原料的各化合物可以是公知化合物，或者按照公知方法来制造。
实施例
以下，示出实施例、试验例更详细地说明本发明，但本发明完全不限定于此。
粉末X射线衍射光谱通过SmartLab(理学株式会社制)(光学体系：集中法、电压：45kV、电流：200mA、波长：Cu Kα、索勒狭缝(Soller slit)：5.0度、扫描范围：4～40度、扫描速度：47.3度/分钟、试样旋转：60度/分钟)进行测定。
IR光谱通过IR Affinity-1(株式会社岛津制作所制)(测定模式：％透过率、累计次数：32次、分辨率：2.0、波数范围：400～4000cm-1)进行测定。
DSC通过DSC-50(株式会社岛津制作所制)(坩埚：氧化铝(开口)、气体：氮气(20.0mL/分钟)、加热速度：10.0℃/分钟、保留温度：300℃、保留时间：0分钟)进行测定。
实施例1化合物A的制造
向2,6-二氯-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶(35.6kg)的四氢呋喃(213L)和甲苯(106L)的悬浮液中加入(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(23.9kg)、Pd(OAc)2(1.75kg)和(±)-BINAP(6.3kg)，在60℃下搅拌1小时。进而，添加叔丁醇钾(21.0kg)，在60℃下搅拌1小时。冷却至室温后，添加2-氨基嘧啶(17.8kg)和叔丁醇钾(19.3kg)，在90℃下搅拌5小时。冷却至60℃后，用乙二胺水溶液清洗有机层后，在减压下馏去溶剂。向浓缩残渣中添加乙酸乙酯(356L)，在55℃下添加马来酸溶液(将马来酸(21.7kg)溶解于2-丙醇(71L)中)，在55℃下搅拌30分钟。冷却至10℃以下后，搅拌1小时。将生成的析出物过滤，用乙酸乙酯(107L)清洗析出物。将该析出物以50℃在减压下进行干燥，得到目标化合物(35.9kg)。
实施例2本发明I型晶体的制造
将通过实施例1制造的化合物A(35.9kg)和Si-Thiol(BIOTAGE JAPAN公司制)(1.76kg)和活性炭(1.84kg)以60℃溶解于N,N-二甲基甲酰胺(107L)中，在相同温度下搅拌30分钟。将该溶液过滤，用N,N-二甲基甲酰胺(72L)进行清洗，将所得滤液在减压下进行浓缩。在50℃向浓缩物中加入乙酸乙酯(539L)，缓缓冷却，在10℃以下搅拌1小时。滤取所析出的晶体，用乙酸乙酯(108L)进行清洗。在80℃进行减压干燥，得到本发明I型晶体(31.6kg)。
将本发明I型晶体的粉末X射线衍射的测定、DSC测定和IR测定的结果分别示于图1、图3和图5。
衍射角2θ：6.9度、9.4度、12.5度、15.1度、16.4度、18.3度、19.0度、19.6度、21.8度、23.5度、24.9度、25.4度、27.3度和27.7度
IR吸收峰：1617cm-1、1509cm-1、1351cm-1、1224cm-1和866cm-1
DSC吸热峰：203℃
实施例3本发明II型晶体的制造
将通过实施例1制造的化合物A(0.5g)悬浮于80％丙酮水溶液(4mL)，在室温下搅拌1小时。将悬浮液过滤，用少量的80％丙酮水溶液清洗，向滤液中添加水(40mL)，在室温下搅拌1天。进而，将混合液过滤，用少量水清洗，将滤液减压浓缩而馏去丙酮。浓缩后，将浓缩液在室温下搅拌1小时，滤取所析出的晶体，用水进行清洗。在60℃下减压干燥，得到本发明II型晶体(0.13g)。
将本发明II型晶体的粉末X射线衍射的测定、DSC测定和IR测定的结果分别示于图2、图4和图6。
衍射角2θ：6.9度、9.2度、12.4度、14.8度、16.5度、18.1度、18.5度、19.8度、20.5度、21.2度、21.9度、23.6度、24.9度和27.7度
IR吸收峰：1617cm-1、1507cm-1、1350cm-1、1224cm-1和865cm-1
DSC吸热峰：200℃
试验例1利用各种溶剂时的晶体化实验结果
向本发明I型晶体(几mg)中加入各种溶剂，利用下述操作方法使化合物A的晶体析出，对于所析出的晶体确认晶型。将操作方法1～4的结果示于表1和表2，将操作方法4的结果示于表3。需要说明的是，表1～表3中记载的符号“―”是指未获得析出物。
操作方法1：
向本发明I型晶体中加入各种溶剂(50μL)使其悬浮，边反复进行两天在4～40℃之间的冷却和升温边进行搅拌。
操作方法2：
向本发明I型晶体中加入各种溶剂(50μL)，以40℃进行溶解。在不溶解的情况下，将不溶物过滤而制成溶液。将该溶液冷却至4℃，搅拌3天。
操作方法3：
向本发明I型晶体中加入各种溶剂(50μL)，以40℃进行溶解。在不溶解的情况下，将不溶物过滤而制成溶液。在室温下缓慢地馏去溶剂。
操作方法4：
向本发明I型晶体中加入各种溶解溶剂(最小容量)而制备饱和溶液。添加各种不良溶剂。
[表1]
[表2]
[表3]
如上所述，在从各种溶剂中的析晶中，本发明I型晶体优先析晶，本发明II型晶体仅在含水丙酮、含水乙醇、含水四氢呋喃之类的制造药物原料药时不使用的含水体系中析晶。
试验例2稳定性试验
将化合物A的II型晶体放入玻璃瓶中，进行密封并保存在90℃下。在1天、3天和7天后取出试样，以1mg/mL的浓度溶解于甲醇中，并利用HPLC进行类似物测定，并针对7天后的晶体来确认晶型。将其结果示于表4。
[表4]
由上述结果可以明确：任意晶型的化学稳定性和物理稳定性均非常高。
试验例3溶剂媒介转化试验
向化合物A的I型晶体中加入各溶剂，在室温下搅拌24小时后，过滤不溶物而制备饱和溶液。向各个溶液中添加I型与II型的1：1混合晶体(约10mg)，在室温下搅拌5天。滤取所形成的晶体，确认了晶型。将其结果示于表5。
[表5]
如上所述，各种晶型的混合物在室温下的乙腈、乙酸乙酯、含水丙酮中，在5天后全部转变为本发明I型晶体。由该结果明确了本发明I型晶体在各溶剂中热力学是稳定的。

Claims (4)

1.一种(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺马来酸盐，即化合物A的I型晶体的制造方法，其包括以下步骤：
将化合物A、硅胶和活性炭溶解于N,N-二甲基甲酰胺中的步骤；
将所得溶液过滤的步骤；
将所得滤液浓缩后，在50℃加入乙酸乙酯，缓缓冷却，在10℃以下搅拌的步骤；以及
滤取所析出的I型晶体的步骤，
所述I型晶体在使用Cu Kα辐射线而得到的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角(2θ)为6.9度、9.4度、12.5度、15.1度、16.4度、18.3度、19.0度、24.9度、25.4度、27.3度和27.7度处显示衍射峰。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，所述I型晶体在差示扫描量热测定中，具有203±3℃的吸热峰。
3.一种(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺马来酸盐，即化合物A的II型晶体的制造方法，其包括以下步骤：
对化合物A悬浮于80％丙酮水溶液的悬浮液进行搅拌的步骤；
将搅拌后的悬浮液过滤的步骤；
对向滤液中添加水的混合液进行搅拌的步骤；
将搅拌后的混合液过滤的步骤；
从滤液馏去丙酮得到浓缩液的步骤；
将所述浓缩液在室温下搅拌的步骤；以及
滤取所析出的II型晶体的步骤，
所述II型晶体在使用Cu Kα辐射线而得到的粉末X射线衍射光谱中，在衍射角(2θ)为6.9度、9.2度、12.4度、14.8度、16.5度、18.1度、18.5度、23.6度、24.9度和27.7度处显示衍射峰。
4.根据权利要求3所述的制造方法，其中，所述II型晶体在差示扫描量热测定中，具有200±3℃的吸热峰。
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