KR20160147358A - 신규 키나아제 억제제 - Google Patents

신규 키나아제 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20160147358A
KR20160147358A KR1020150083997A KR20150083997A KR20160147358A KR 20160147358 A KR20160147358 A KR 20160147358A KR 1020150083997 A KR1020150083997 A KR 1020150083997A KR 20150083997 A KR20150083997 A KR 20150083997A KR 20160147358 A KR20160147358 A KR 20160147358A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
substituted
alkyl
compound
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020150083997A
Other languages
English (en)
Inventor
유충렬
진석민
김주영
Original Assignee
주식회사 종근당
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 종근당 filed Critical 주식회사 종근당
Priority to KR1020150083997A priority Critical patent/KR20160147358A/ko
Publication of KR20160147358A publication Critical patent/KR20160147358A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 종양, 신경 및 정신질환 치료제로서 유용한 신규 키나아제 억제제에 관한 기술이다.

Description

신규 키나아제 억제제{Novel kinase inhibitors}
본 발명은 종양, 신경 및 정신질환 치료제로서 유용한 신규 키나아제 억제제에 관한 기술이다.
단백질 키나아제는 단백질의 히드록시(hydroxy) 잔기인 티로신(tyrosine), 세린(serine) 및 트레오닌(threonine)의 인산화를 촉매하는 단백질이다. 키나아제의 활동은 세포의 성장, 분화 및 증식에 있어 매우 중요한 역할을 하며 실질적인 세포 생명유지의 모든 측면에 어떠한 형태로든 연관되어 있다. 키나아제의 비정상적인 활동은 여러 질병과 연관이 있는 것으로 알려져 있는데 그 중 가장 중요한 것으로 암(cancer)이 있으며 그 이외에 간경변증(hepatic cirrhosis), 당뇨(diabetes), 혈관형성(angiogenesis), 재발협착증(restenosis) 및 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis) 을 비롯한 염증성 질병이 있다.
ALK (Anaplastic lymphoma kinase)는 인슐린 수용체 티로신 키나아제의 한 종류(member of insulin receptor superfamily)로 조혈 및 비-조혈세포의 종양형성에 모두 연관된 것으로 알려져 있다. 신경아세포종(neuroblastoma) 및 신경교아종(glioblastoma) 에서 ALK의 과발현이 보고된 바 있고, ALK 융합 단백질 또한 역형성 대세포 림프종(Anaplastic large cell lymphoma) 및 비소세포성 폐암(Non small cell lung cancer) 에서 발견되는 것으로 알려져 있다(Pharmacogenomics and Personalized Medicine 2014, 7, 87-94). 국제공개특허 제2007/023310호에는 ALK의 유전자가 없는 쥐(ALK knock-out mice)에서 해마의 신경발생이 증가하였으며 그 결과 쥐에서 인지 능력 향상이 관찰되는 것으로 나와 있다. 한국공개특허 제2013-0131546호에는 ALK의 저해로 인하여 타우 단백질의 인신화가 억제되는 것을 확인하였으며 이에 따라 관련된 퇴행성 뇌질환의 치료와 ALK의 관련성이 시사되어 있다.
IGF-1R (Insulin-like growth factor receptor)를 통한 신호전달 경로는 암세포의 성장과 생존에 매우 중요한 것으로 알려져 있다. 그러나 정상 세포에서의 성장에는 부분적으로만 관여하기 때문에 IGF-1R는 항암제의 매우 유망한 표적으로 제안된 바 있다(Br. J. Cancer 2005, 92, 2097-2101).
ROS1 (Proto-oncogene tyrosine-protein kinase ROS) 은 여러 종류의 암종에 과발현되어 있으며 ROS1을 표적으로 하는 크리조티닙(crizotinib), 세리티닙(ceritinib) 등은 임상에서 좋은 항암 효과를 보이는 것으로 알려져 있다(Nature Reviews Cancer 2013, 13, 772787).
상기 기술된 바와 같은 ALK, IGF-1R 및 ROS1의 암을 비롯한 여러 가지의 질병과의 연관성으로 인하여 지속적으로 상기 키나아제들에 대한 저해제 개발이 이루어져 왔다. 그러나 개발된 저해제들의 제한된 뇌 투과성으로 인하여 암이 뇌로 전이 되거나 질병이 뇌에서 진행되는 신경 퇴행성 질환의 경우 약물의 효과가 거의 없어, 뇌에 투과도가 높은 저해제 개발이 필요한 실정이다(Clinical Advances in Hematology & Oncology 2014, 12, 429-439).
본 발명은 암이 뇌로 전이되었거나 뇌에서 진행되는 신경 퇴행성 질환에 혈뇌장벽 투과성이 향상된 화합물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure pat00001
상기 화학식 1 중, R1 및 R2 는 각각 독립적으로
수소원자; C1-8 알킬; C3-8 시클로알킬기; C2-8 알케닐기; C2- 8알키닐기; 시아노기; 수산기; 산소원자; 할로겐원자; 할로 C1-8 알킬; C1-8 알콕시기; C3-8 시클로알콕시기; C6-10 아릴기; 할로겐원자; 수산기 또는 C1- 8 알콕시기로 치환된 C6-10 아릴기; N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴기; 아미노기 또는 각각 독립적으로 C1-8 치환된 아미노기; C1-8 알콕시 카르보닐기; C3-8 시클로알콕시 카르보닐기; C1-8 알카노일기; C3-8 시클로알킬 카르보닐기; C1-8 알킬 술포닐기; C3-8 시클로알킬 술포닐기; 질소원자가 각각 독립적으로 C1-8 치환된 카르바모일기; 질소원자가 각각 독립적으로 C3-8 시클로알킬기로 치환된 카르바모일기; 질소원자가 각각 독립적으로 C1-8 치환된 술파모일기; 또는 질소원자가 각각 독립적으로 C3-8 시클로알킬기로 치환된 술파모일기이고,
R3 는 수소원자; C1-8 알킬기; C3-8 시클로알킬기; C2-8 알케닐기; C2-8 알키닐기; 시아노기; 수산기; 할로 C1-8 알킬; 수산기로 치환된 C1-8 알킬; C6-10 아릴로 치환된 C1-8알킬기; C6-10 아릴기; 할로겐원자, 수산기 또는 C1-8 알콕시기로 치환된 C6-10 아릴기; C1-8 알카노일기; N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴기; C1-8 알콕시 카르보닐기; C3-8 시클로알콕시 카르보닐기; C3-8 시클로알킬 카르보닐기; C1-8 알킬 술포닐기; C3-8 시클로알킬 술포닐기; 질소원자가 각각 독립적으로 C1-8 알킬 치환된 카르바모일기; 질소원자가 각각 독립적으로 C3-8 시클로알킬 치환된 카르바모일기; 질소원자가 각각 독립적으로 C1-8 치환된 술파모일기; 또는 질소원자가 각각 독립적으로 C3- 8시클로알킬 치환된 술파모일기이다.
바람직하게 상기 화학식 1에서, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소원자; C1-8 알킬; 또는 C3-8 시클로알킬기이고, R3 는 수소원자; C1-8 알킬기; C3-8 시클로알킬기; C2-8 알키닐기; 시아노기; 수산기; 할로 C1-8 알킬; 수산기로 치환된 C1-8 알킬; 또는 C6-10 아릴로 치환된 C1- 8알킬기이다.
또한, 바람직하게 상기 화학식 1에서 R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-6 알킬이고, R3 는 수소원자; C1-6 알킬기; 수산기로 치환된 C1-6 알킬; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는, C1-6 알킬 또는 벤질로 하나 이상 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴기이다.
또한, 보다 바람직하게 상기 화학식 1에서 R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸이고, R3 는 수소원자; 메틸; 수산기로 치환된 이소프로필; 또는 메틸 또는 벤질로 하나 이상 치환된 피페리딘기이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물을 바람직하게 다음 화합물들을 포함한다:
N2-(4-((2'S,6'R)-1'-벤질-2',6'-디메틸-1,4'-비피페리딘-4-yl)-2-이소프로폭시-5-메틸페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
N2-(4-((2'R,6'R)-1'-벤질-2',6'-디메틸-1,4'-비피페리딘-4-yl)-2-이소프로폭시-5-메틸페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
5-클로로-N2-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-2-이소프로폭시-5-메틸페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
5-클로로-N2-(4-((2R,6R)-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-2-이소프로폭시-5-메틸페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-((2S,6R)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-((2R,6R)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
1-((2S,6R)-4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)-2,6-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올;
1-((2R,6R)-4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)-2,6-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 바람직하게 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-((2S,6R)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민이다.
또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 바람직하게 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-((2R,6R)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민이다
또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 바람직하게 1-((2S,6R)-4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)-2,6-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올이다.
또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 바람직하게 1-((2R,6R)-4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)-2,6-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 ALK (anaplastic lymphoma kinase) 억제제를 제공한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은, 놀랍게도 ALK, IGF1R 및 ROS1 키나아제에 대한 우수한 저해 효과를 가지는 것은 물론 혈뇌장벽 분포가 높아, 암, 암의 전이, 인지기능 장애 및 퇴행성 뇌 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 의약에 대해서 설명한다.
[정의]
본 발명에 있어서 「할로겐원자」란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등을 의미한다.
「C1-8 알킬기」란, 탄소수 1~8의 직쇄상 및 분지쇄상의 지방족 탄화수소로부터 임의의 수소원자를 1개 제거하여 유도되는 1가의 기이다. 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 부틸기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2,3-디메틸프로필기, 헥실기, 2,3-디메틸헥실기, 1,1-디메틸펜틸기, 헵틸기, 옥틸기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C1-6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 C1-5 알킬기이고, 더욱 바람직 하게는 C1-4 알킬기이다.
「C2-8 알케닐기」는, 탄소수 2~8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족 탄화수소기 중, 적어도 1개의 이중결합(2개의 인접 SP2 탄소원자)을 갖는 1가의 기이다. C2-8 알케닐기로서는, 구체적으로는, 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기(시스, 트랜스를 포함한다), 3-부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기 등을 들 수있다. 바람직하게는 C2-6 알케닐기이고, 보다 바람직하게는 C2-5 알케닐기이며, 더욱 바람직하게는 C2-4 알케닐기 이다.
「C2-8 알키닐기」는, 탄소수 2~8의 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족 탄화수소기 중, 적어도 1개의 삼중결합(2개의 인접 SP 탄소원자)을 갖는, 1가의 기이다. 구체적으로는, 예를 들면, 에티닐기, 1-프로피닐기, 프로파길기, 3-부티닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C2-6 알키닐기, 보다 바람직하게는 C2-5 알키닐기이고, 더욱 바람직하게는 C2-4 알키닐기 이다.
「C3-8 시클로알킬기」는, 환상의 지방족 탄화수소기를 의미하고, 바람직하게는 C3-6 시클로알킬기를 들 수 있다. 구체적으로는, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C3-6 시클로알킬기이다.
「C6-10 아릴기」는, 1가의 방향족 탄화수소 고리를 의미한다. C6-10 아릴기로서는 구체적으로는, 예를 들면, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 등을 들 수 있다.
「치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴기」란, 무치환의 상기 C6-10 아릴기, 또는 상기 C6-10 아릴기의 1 이상의 수소원자가, 소정의 치환기에 의해 치환된 기를 의미한다. 2 이상의 치환기를 갖는 경우는, 각 치환기는 동일 또는 상이해도 된다. 바람직하게는, 소정의 치환기에 의해 1~3 치환되어 있어도 되는 C6-10 아릴기이다.
「C1-8 알카노일기」란, C1-8 알킬-C(O)-기를 의미하고, C1-8 알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, tert-부틸카르보닐, 헥사노일기 등을 들 수 있다. 바람직하게는, C1-6 알카노일기이고, 더욱 바람직하게는, C1-3 알카노일기이다.
「C3-8 시클로알킬카르보닐기」란, C3-8 시클로알킬-C(O)-기를 의미하고, C3-8 시클로알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기, 시클로헥실카르보닐기, 시클로헵틸카르보닐기, 시클로옥틸카르보닐기 등을 들 수 있다.
「C1-8 알콕시기」란 C1-8 알콕시기 -O-기를 의미한다. 구체적으로는, 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기, 2-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, sec-부톡시기, t-부톡시기, 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-1-부틸옥시기, 3-메틸-1-부틸옥시기, 2-메틸-2-부틸옥시기, 3-메틸-2-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-프로필옥시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기, 3-메틸-1-펜틸옥시기, 4-메틸-1-펜틸옥시기, 2-메틸-2-펜틸옥시기, 3-메틸-2-펜틸옥시기, 4-메틸-2-펜틸옥시기, 2-메틸-3-펜틸옥시기, 3-메틸-3-펜틸옥시기,
2,3-디메틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-1-부틸옥시기, 2,2-디메틸-1-부틸옥시기, 2-에틸-1-부틸옥시기, 3,3-디메틸-2-부틸옥시기, 2,3-디메틸-2-부틸옥시기, 1-메틸-시클로프로필메톡시기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C1-6 알콕시기, 보다 바람직하게는 C1-5 알콕시기 알콕시기, 보다 바람직하게는 C1-4 알콕시기 알콕시기, 더욱 바람직하게는 C1-3 알콕시기다.
「C1-8 알킬술포닐기」란, C1-8 알킬-S(O) 2 -기를 의미하고, C1-8 알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, n-프로필술포닐기 등을 들 수 있다. 바람직하게는, C1- 6 알킬술포닐기, 더욱 바람직하게는 C1-3 알킬술포닐기이다.
「C3-8 시클로알킬술포닐기」란, C3-8 시클로알킬-S(O)2-기를 의미하고, C3-8 시클로알킬기는 상기와 같다. 구체적으로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다.
「C1-8 알킬 치환된 카르바모일」이란, (C1-8 알킬)2-N-C(O)- 기를 의미하고, N에 각각 독립적으로 탄소수 1~8의 직쇄상 및 분지쇄상의 지방족 탄화수소로부터 임의의 수소원자를 1개 제거하여 유도되는 1가의 기가 붙어 있는 것을 의미한다. 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 부틸기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2,3-디메틸프로필기, 헥실기, 2,3-디메틸헥실기, 1,1-디메틸펜틸기, 헵틸기, 옥틸기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C1-6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 C1-5 알킬기이고, 더욱 바람직 하게는 C1-4 알킬기이다.
「C3-8 시클로알킬 치환된 카르바모일」이란, (C3-8 시클로알킬)2-N-C(O)- 기를 의미하고, N에 각각 독립적으로 C3-8 시클로알킬기가 붙어 있는 것이다. 구체적으로는, 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기, 시클로헥실카르보닐기, 시클로헵틸카르보닐기, 시클로옥틸카르보닐기 등을 들 수 있다.
「C1-8 알킬 치환된 술파모일」이란, (C1-8 알킬)2-N-S(O)2- 기를 의미하고, N에 각각 독립적으로 탄소수 1~8의 직쇄상 및 분지쇄상의 지방족 탄화수소로부터 임의의 수소원자를 1개 제거하여 유도되는 1가의 기가 붙어 있는 것을 의미한다. 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 부틸기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2,3-디메틸프로필기, 헥실기, 2,3-디메틸헥실기, 1,1-디메틸펜틸기, 헵틸기, 옥틸기 등을 들 수 있다. 바람직하게는 C1-6 알킬기이고, 보다 바람직하게는 C1-5 알킬기이고, 더욱 바람직 하게는 C1-4 알킬기이다.
「C3-8 시클로알킬 치환된 술파모일」이란, (C3-8 시클로알킬)2-N-S(O)2- 기를 의미하고, N에 각각 독립적으로 C3-8 시클로알킬기가 붙어 있는 것이다. 구체적으로는, 시클로프로필카르보닐기, 시클로부틸카르보닐기, 시클로펜틸카르보닐기, 시클로헥실카르보닐기, 시클로헵틸카르보닐기, 시클로옥틸카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 발명의 하기 화학식 1의 화합물은,
[화학식 1]
Figure pat00002
상기 화학식 1 중, R1 및 R2 는 각각 독립적으로
수소원자; C1-8 알킬; C3-8 시클로알킬기; C2-8 알케닐기; C2- 8알키닐기; 시아노기; 수산기; 산소원자; 할로겐원자; 할로 C1-8 알킬; C1-8 알콕시기; C3-8 시클로알콕시기; C6-10 아릴기; 할로겐원자; 수산기 또는 C1- 8 알콕시기로 치환된 C6-10 아릴기; N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴기; 아미노기 또는 각각 독립적으로 C1-8 치환된 아미노기; C1-8 알콕시 카르보닐기; C3-8 시클로알콕시 카르보닐기; C1-8 알카노일기; C3-8 시클로알킬 카르보닐기; C1-8 알킬 술포닐기; C3-8 시클로알킬 술포닐기; 질소원자가 각각 독립적으로 C1-8 치환된 카르바모일기; 질소원자가 각각 독립적으로 C3-8 시클로알킬기로 치환된 카르바모일기; 질소원자가 각각 독립적으로 C1-8 치환된 술파모일기; 또는 질소원자가 각각 독립적으로 C3-8 시클로알킬기로 치환된 술파모일기이고,
R3 는 수소원자; C1-8 알킬기; C3-8 시클로알킬기; C2-8 알케닐기; C2-8 알키닐기; 시아노기; 수산기; 할로 C1-8 알킬; 수산기로 치환된 C1-8 알킬; C6-10 아릴로 치환된 C1-8알킬기; C6-10 아릴기; 할로겐원자, 수산기 또는 C1-8 알콕시기로 치환된 C6-10 아릴기; C1-8 알카노일기; N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴기; C1-8 알콕시 카르보닐기; C3-8 시클로알콕시 카르보닐기; C3-8 시클로알킬 카르보닐기; C1-8 알킬 술포닐기; C3-8 시클로알킬 술포닐기; 질소원자가 각각 독립적으로 C1-8 알킬 치환된 카르바모일기; 질소원자가 각각 독립적으로 C3-8 시클로알킬 치환된 카르바모일기; 질소원자가 각각 독립적으로 C1-8 치환된 술파모일기; 또는 질소원자가 각각 독립적으로 C3- 8시클로알킬 치환된 술파모일기이다.
상기 화학식 1 중, R1 은 바람직하게는
(1) 수소원자,
(2) C1-8 알킬, 또는
(3) C3-8 시클로알킬기이고,
보다 바람직하게는
(1) 수소원자,
(2) C1-3 알킬기, 또는
(3) C3-6 시클로알킬기 이다.
화학식 중, R2 는 바람직하게는
(1) 수소원자,
(2) C1-8 알킬, 또는
(3) C3-8 시클로알킬기,
보다 바람직하게는
(1) 수소원자
(2) C1-3 알킬기, 또는
(3) C3-6 시클로알킬기 이다.
R3 는, 바람직하게는
(1) 수소원자,
(2) C1-8 알킬기,
(3) C3-8 시클로알킬기,
(4) C2-8 알키닐기,
(5) 수산기로 치환된 C1-8 알킬,
(6) C6-10 아릴기,
(7) N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로 시클릴기,
(8) C3-8 시클로알킬 카르보닐기,
(9) C1-8 알킬 술포닐기,
(10) C3-8 시클로알킬 술포닐기,
(11) 질소원자가 각각 독립적으로 C1-8 알킬 치환된 카르바모일기,
(12) 질소원자가 각각 독립적으로 C3-8 시클로알킬 치환된 카르바모일기,
(13) 질소원자가 각각 독립적으로 C1-8 치환된 술파모일기, 또는
(14) 질소원자가 각각 독립적으로 C3-8 시클로알킬 치환된 술파모일기이고
보다 바람직하게는
(1) 수소원자,
(2) C1-8 알킬기,
(3) C3-8시클로알킬기,
(4) C2-8 알키닐기,
(5) 수산기로 치환된 C1-8 알킬,
(6) N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로 시클릴기,
(7) C3-8 시클로알킬 카르보닐기,
(8) C1-8 알킬 술포닐기, 또는
(9) C3-8 시클로알킬 술포닐기이고,
더욱 바람직하게는
(1) C1-8 알킬기,
(2) C3-8 시클로알킬기,
(3) 수산기로 치환된 C1-8 알킬
(4) N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로 시클릴기,
(5) C3-8 시클로알킬 카르보닐기,
(6) C1-8 알킬 술포닐기이다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1의 R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소원자; C1-8 알킬; 또는 C3-8 시클로알킬기이고, R3 는 수소원자; C1-8 알킬기; C3-8 시클로알킬기; C2-8 알키닐기; 시아노기; 수산기; 할로 C1-8 알킬; 수산기로 치환된 C1-8 알킬; 또는 C6-10 아릴로 치환된 C1-8알킬기일 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 화학식 1의 R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-6 알킬이고, R3 는 수소원자; C1-6 알킬기; 수산기로 치환된 C1-6 알킬; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는, C1-6 알킬 또는 벤질로 하나 이상 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴기일 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 상기 화학식 1의 R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸이고, R3 는 수소원자; 메틸; 수산기로 치환된 이소프로필; 또는 메틸 또는 벤질로 하나 이상 치환된 피페리딘기일 수 있다.
본 발명에 있어서, 화학식 1으로 표시되는 화합물의 염으로서는, 예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화 수소산염, 인산염, 포스폰산염, 황산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등의 설폰산염, 초산염, 구연산염, 말산염, 타르타르산염, 숙신산염, 살리실산염 등의 카르복실산염, 또는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염; 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리토류금속염; 암모늄염, 알킬암모늄염, 디알킬암모늄염, 트리알킬암모늄염, 테트라 알킬암모늄염 등의 암모늄염 등이 포함된다. 이들의 염은, 당해 화합물과, 의약품의 제조에 사용 가능한 산 또는 염기를 접촉시킴으로써 제조된다.
본 발명에 있어서 화학식 1의 화합물 또는 그의 염은, 무수물 또는 수화물 등의 용매화물일 수 있다. 본 발명에서「용매화」란, 용액 중에서 용질분자 또는 이온이 그것에 인접해 있는 용매분자를 강하게 끌어당겨, 하나의 분자집단을 만드는 형상을 말하고, 예를 들어 용매가 물이면 수화라고 한다. 용매화물은 수화물, 비수화물 중 어느 것이어도 된다. 비수화물로서는, 알코올(예를 들면, 메탄올, 에탄올, n-프로판올), 디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은, 호변이성 형태, 예를 들면 에놀 및 이민 형태, 케토 및 에나민 형태, 및 그들의 혼합물로 존재할 수 있다. 호변이성체는 용액 중에서 호변이성 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체의 형태의 경우는 통상 한쪽의 호변이성체가 우세하다. 한쪽의 호변이성체를 기재하는 경우가 있으나, 본 발명에는 본 발명의 화합물의 모든 호변이성체가 포함된다.
본 발명에는 화학식 1의 화합물의 모든 입체이성체(예를 들면, 에난티오머, 디아스테레오머(시스 및 트랜스 기하 이성체를 포함한다.)), 상기 이성체의 라세미체, 및 기타 혼합물이 포함된다. 예를 들면, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 1 이상의 비대칭 중심(asymmetric center)을 가지고 있어도 되고, 본 발명에는 그러한 화합물의 라세미 혼합물, 디아스테레오머 혼합물, 및 에난티오머가 포함된다.
본 발명의 화합물이 프리체로서 얻어지는 경우, 당해 화합물이 형성하고 있어도 되는 염 또는 그들의 수화물 또 는 용매화물의 상태로, 통상의 방법에 따라서 변환할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물이, 당해 화합물의 염, 수화물, 또는 용매화물로서 얻어지는 경우, 화합물의 프리체로 통상의 방법에 따라서 변환할 수 있다.
본 발명은 화학식 1의 화합물의 모든 동위체를 포함한다. 본 발명 화합물의 동위체는, 적어도 하나의 원자가, 원자번호(양자 수)가 동일하고, 질량 수(양자와 중성자의 수의 합)가 상이한 원자로 치환된 것이다. 본 발명 화합물에 포함되는 동위체의 예로서는, 수소원자, 탄소원자, 질소원자, 산소원자, 인원자, 황원자, 불소원자, 염소원자 등이 있다.
또한, 본 발명의 화학식 1의 화합물은, 프로드러그의 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명에서 「프로드러그」란, 투여 후에, 생리 조건하, 효소적 또는 비효소적 분해에 의해, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염으로 변환되는, 화학식 1의 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드러그는, 환자에게 투여되었을 때에는 불활성이어도 되지만, 생체 내에서는 활성이 있는 화학식 1의 화합물로 변환되어 존재하는 것이다. 예를 들면, 프로드러그는, 특정의 pH가 되었을 때, 또는 효소의 작용에 의해 목적하는 약물형태로 전화(轉化)된다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 예를 들면 하기의 방법에 따라서 제조할 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 필요에 따라 당업자에게 용이한 변경(예를 들어 치환기 도입 등의 반응공정의 순서 변경)도 가능하다. 본 발명의 화학식 1의 화합물은 모두 신규 화합물이나, 주지의 화학적 수법에 의해 제조할 수 있다. 또한 제조시에 사용하는 원료 화합물로서는 시판되고 있는 것을 사용해도 되고, 또는 필요에 따라 통상의 방법에 의해 제조해도 된다. 이하의 반응공정을 나타내는 식 중, R1-R3 는 화학식 1에 있어서 정의된 바와 같다.
이하의 반응식에 있어서 사용하는 기타 약호는, 당해 기술분야의 당업자가 이해할 수 있는 통상의 의미를 갖는다. 이하의 일반적 합성법 및 실시예에 있어서 범용되는 약호, 화학식에 대응하는 시약이나 용매의 명칭을 이하에 기재한다.
AcOH 초산
Boc t-부틸옥시카르보닐
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
Cs2CO3 탄산세슘
DavePhos 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐
DCE 1,2-염화에틸렌
DCM 디클로로메탄
Dioxane 1,4-디옥산
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
DPPF 비스(디페닐포스피노)페로센
EtOAc 초산에틸
HCOOH 포름산
H2SO4 황산
JohnPhos 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐
K2CO3 탄산칼륨
KNO3 질산칼륨
KOAc 초산칼륨
KOPh 칼륨페놀레이트
LiHMDS 리튬헥사메틸디실라지드
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
NaBH(OAc)3 나트륨 트리아세톡시보로히드리드
NaBH3CN 나트륨 시아노보로히드리드
NaH 수소화나트륨
NaOt-Bu t-부톡시나트륨
PCy3 트리시클로헥실포스핀
Pd/C 팔라듐차콜
Pd2dba3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(dbpf)Cl2 [1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd(OAc)2 초산 팔라듐
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
Pd[P(t-Bu)3]2 디(트리t-부틸포스핀)팔라듐
PPh3 트리페닐포스핀
S-Phos 2',6'-디메톡시-2-(디시클로헥실포스피노)비페닐
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로초산
TfO 트리플루오로메탄술포네이트
THF 테트라히드로퓨란
X-Phos 2',4',6'-트리이소프로필-2-(디시클로헥실포스피노)비페닐
Xantphos 4,5'-비스(디페닐포스피노)-9,9'-디메틸크산텐
본 발명의 화학식 1의 화합물은 대표적으로 다음 제조방법 Ⅰ 또는 Ⅱ 에 따라 제조될 수 있다.
[제조방법 I]
Figure pat00003
화학식 I에 있어서 R1 및 R2가 수소이고, R3가 C3-8 시클로알킬기 이거나 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로 시클릴기인 경우 골격을 구축하는 방법의 하나이다.
[공정 I-1]
본 공정은 할로니트로 아릴Ia를 피페리딘 보레이트에스터 화합물 Ib와 스즈키 반응(Suzuki reaction) 시킴으로써 실시 가능하다. 반응은 통상적으로 스즈키 반응에 사용되는, 예를 들면 Pd(dppf)Cl2 , Pd(dbpf)Cl2 , Pd(OAc)2 , Pd(PPh3)4 와 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 상온~용매비점의 반응조건에서 행해진다. 바람직하게는 Pd(dppf)Cl2 , Pd(dbpf)Cl2 촉매를 사용하여 용매비점 근처의 반응조건에서 수행되어 진다. 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기염기 또는 t-BuOK, t-BuONa 등의 유기 염기를 들 수 있고, 바람직하게는 t-BuONa, t-BuOK 이다. 용매로서는 예를들면 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 물, ACN, DME, DCM, DMF, THF 등 및 그들의 혼합물을 들 수 있고, 바람직하게는 물-디옥산의 혼합 용매이다.
[공정 I-2]
피페리딘 화합물 Ic 내의 불포화 탄화수소의 환원반응이다. 본 공정은 일반적으로 팔라듐, 백금, 니켈 등을 촉매로 사용하여 수소대기 존재 하에 용매 중 0℃~용매비점의 반응조건에서 행해진다. 반응에 사용하는 촉매로는 Pd/C가 바람직하다. 용매는 EtOAc, THF, MeOH, EtOH 혹은 이들의 혼합된 용매 중에서 선택될 수 있으며 THF 또는 EtOH가 바람직하다.
[공정 I-3]
본 공정은 아닐린 화합물 Id와 할로피리미딘 화합물 Ie를 부크왈드 반응 (Buchwald reaction)을 시킴으로써 실시 가능하다. 반응은 통상적으로 부크왈드 반응에 사용되는, 예를 들면 Pd2dba3, Pd(OAc)2 , Pd(PPh3)4 와 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 추가로 포스핀 리간드, 예를 들면 BINAP, PCy3 , JohnPhos, DavePhos, DPPF, S-Phos, X-Phos, Xantphos를 넣어 진행하거나 포스핀 리간드 추가 없이 Pd[P(t-Bu)3]2 와 같은 촉매를 사용하여 상온~용매비점의 반응조건 또는 마이크로파를 조사하여 상온~200℃ 사이에서 행해진다. 바람직하게는 Pd[P(t-Bu)3]2 촉매를 사용하여 용매비점 내지는 마이크로파를 조사하여 120~150℃ 근처의 반응조건에서 수행된다. 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기염기, 또는 t-BuOK, t-BuONa 등의 유기 염기를 들 수 있고, 바람직하게는 t-BuONa, t-BuOK이다. 용매로서는 예를들면 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 물, ACN, DME, DCM, DMF, THF 등 및 그들의 혼합물을 들 수 있고, 바람직하게는 톨루엔 또는 디옥산에서 수행된다.
[공정 I-4]
본 공정은 피페리딘 유도체 If의 Boc을 탈보호한 후에 유기산 혹은 무기산을 가하여 염으로 단리하는 공정이다. Boc의 탈보호화는, 예를 들면 「Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Sythesis" (제4판, John Wiley & Sons 2007년)」에 기재된 조건 등이 사용 가능하다. 적합한 유기산은 예를 들어 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예를 들어 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 기타 유기 양성자성 산, 예를 들어 아스코르브산이다. 적합한 무기 산은 예를 들어 할로겐 산, 예를 들어 염산, 황산, 또는 인산이다. 바람직하게는 염산이다.
[공정 I-5]
본 공정은 피페리딘 염 유도체 Ig의 유기산 혹은 무기산염의 탈염과정이다. 당공정은 염기수용액, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기염기 수용액을 사용하여 염 화합물을 씻어주고 남은 유리형태의 화합물을 회수하는 것으로 가능하다.
[공정 I-6]
유리형태 피리미딘 유도체인 Ih에 R3를 도입하는 반응이다. 본 공정에서는, 알킬화반응, 환원적 아미노화 반응 및 에폭시드 개환반응을 사용하여 다양한 형태의 R3 도입이 가능하다. 알킬화 반응은 염기의 존재하 용매 중 화합물 Ih와 대응하는 알킬화제를 사용하여 -20℃~용매비점의 반응조건에서 반응시킴으로써 실시 가능하고, 예를 들면 J. Org. Chem., 2007, 72 (25), 9541-9549, European Journal of Organic Chemistry(21), 3449-3462에 기재된 방법 등을 참고로 할 수 있다. 알킬화제로서 MeI, 요오드화에틸, 2-요오도프로판, 1,4-디브로모부탄, 1,1'-옥시비스(2-브로모에탄) 등의 알킬 할라이드, 디메틸황산, 메틸메탄설포네이트, 메틸토실레이트, 메틸트리플루오로메탄설포네이트 등의 설폰산 에스테르를 들 수 있고, 바람직하게는 MeI 등의 알킬 할라이드이다. 촉매로서는, 테트라부틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 등의 상간이동촉매를 들 수 있고, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트이다. 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등의 무기 염기, 또는 t-BuOK, t-BuONa, 피리딘, TEA, DIPEA, LDA, LiHMDS, n-BuLi 등의 유기 염기를 들 수 있고, 바람직하게는 수산화칼륨, t-부톡시칼륨, t-부톡시나트륨이다. 용매로서는 예를 들면 톨루엔, 크실렌, n-헥산, 시클로헥산, DMF, DMA, EtOAc, DMSO, 디클로로메탄, 사염화탄소, THF, 디옥산, 아세토니트릴 등, 물, 메탄올, 에탄올 등 및 그들의 혼합물을 들 수 있고, 바람직하게는 물-THF의 혼합용매, THF 이다. 환원적 아미노화반응은 통상적으로 도입될 R3 의 해당 케토 화합물을 환원제 존재하에, 예를 들면 NaBH(OAc)3 , NaBH3CN의 존재하에 상온~50 ℃의 반응조건에서 수행한다. 반응속도가 느릴경우 필요하다면 산을 넣을 수 있다. 산으로는 예를들면 초산, 트리프루오로초산 등을 사용할 수 있으며 초산이 특히 바람직하다. 용매로서는 예를들면 MeCN, THF, DCE가 있고 DCE가 바람직하다. 에폭시드 개환반응은 R3로서 수산기로 치환된 C1-8 알킬을 도입할 때 사용하는 반응이다. 반응은 염기 존재하에 용매 중 화합물 Ih와 대응하는 에폭시드 화합물을 사용하여 실행한다. 온도는 실온~용매비점의 반응조건 또는 마이크로파를 조사하는 경우 100~150℃에서 반응시킴으로써 실시 가능하고, 예를 들면 J. Med. Chem., 2013, 56, 4579-94610, Synthesis, 2004, 10, 1563-1565에 기재된 방법 등을 참고로 할 수 있다. 에폭시드 화합물로는 2,3-디메틸옥시란, 1,2-에폭시펜탄, 1,2-에폭시-3-메틸부탄, 2-(메톡시메틸)옥시레인, 2-메틸옥시란, 2,2-디메틸옥시란, 시클로헥신 에폭시드, 2,3-에폭시-2-메틸부탄, 2-(플루오로메틸)옥시란, 1-옥사스피로[2,3]헥산을 들 수 있고, 바람직하게는 2,2-디메틸옥시란이다. 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기 염기, 또는 t-BuOK, t-BuONa, 피리딘, TEA, DIPEA등의 유기 염기를 들 수 있고, 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘이다. 용매로서는 예를 들면 DMF, DMA, EtOAc, DMSO, 디클로로메탄, 사염화탄소, THF, 디옥산, 아세토니트릴 등, 물, 메탄올, 에탄올 등 및 그들의 혼합물을 들 수 있고, 바람직하게는 물-에탄올의 혼합용매 이다.
[제조방법 II]
화학식 I에 있어서 R1 및 R2가 C1-3 알킬기,C3 -6 시클로알킬기인 경우에는 하기와 같이 Ic 화합물을 제조하여 이후 제조방법 I을 따라 골격을 구축한다.
Figure pat00004
[공정 II-1]
본공정은 할로아릴 화합물의 보릴화(borylation)이다. 유도체 Ia에 피나콜 디보레인을 사용하여 테트라메틸디옥사보레인을 도입하는 것으로 실시 가능하고, 예를 들면 J. Am. Chem. Soc, 2002, 124, 8001-8006, OL, 2006, 8, 7-10에 기재된 방법 등을 참고로 할 수 있다. 반응은 통상적으로 팔라듐 촉매, 예를들면 Pd(dppf)Cl2, Pd(dbpf)Cl2 , Pd(OAc)2 , Pd(PPh3)4, Pd2dba3, 존재하에 추가로 포스핀 리간드, 예를 들면 BINAP, PCy3 , JohnPhos, DavePhos, DPPF, S-Phos, X-Phos, Xantphos를와 같은 포스핀 리간드를 넣어 염기조건에서 실행하는데 상온~용매비점의 온도 사이에서 행해진다. 바람직하게는 Pd2dba3촉매를 사용하여 50℃~용매비점의 반응조건에서 수행된다. 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 초산나트륨, 초산칼륨, 초산칼슘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기염기, 또는 t-BuOK, t-BuONa, KOPh 등의 유기 염기를 들 수 있고, 바람직하게는 초산칼륨, KOPh이다. 용매로서는 예를들면 톨루엔, 크실렌, 디옥산, DMSO, ACN, DME, DCM, DMF, THF, 디옥산 등 및 그들의 혼합물을 들 수 있고, 바람직하게는 DMSO 또는 디옥산에서 수행된다.
[공정 II-2]
본 공정은 보레이트에스터아릴 유도체 IIa를 피페리딘 트리플레이트 화합물 IIb와 스즈키 반응(Suzuki reaction)을 시킴으로써 실시 가능하다. 반응은 통상적으로 스즈키 반응에 사용되어 지는, 예를들면 Pd(dppf)Cl2 , Pd(dbpf)Cl2 , Pd(OAc)2 , Pd(PPh3)4 와 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 상온~용매비점의 반응조건에서 행해진다. 바람직하게는 Pd(PPh3)4 촉매를 사용하여 용매비점 근처의 반응조건에서 수행되어 진다. 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기염기 또는 t-BuOK, t-BuONa 등의 유기 염기를 들 수 있고, 바람직하게는 탄산세슘이다. 용매로서는 예를들면 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 물, ACN, DME, DCM, DMF, THF 등 및 그들의 혼합물을 들 수 있고, 바람직하게는 물-DME의 혼합 용매이다.
상기와 같은 방법으로 제조된 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 ALK (anaplastic lymphoma kinase) 억제제로 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 ALK, IGF1R 및 ROS1 키나아제에 대한 우수한 저해 효과를 가지는 것은 물론 혈뇌장벽 분포가 높아, 암, 암의 전이, 인지기능 장애 및 퇴행성 뇌 질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 의약 조성물은 암, 암의 전이, 인지기능 장애 및 퇴행성 뇌 질환의 예방 또는 치료제로 활용될 수 있다.
상기 본 발명의 의약 조성물은, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에 더하여, 약학적으로 허용되는 담체를 더 포함할 수 있다. 본 발명에서, 「약학적으로 허용되는 담체」라는 용어는, 1종 이상의 적합성의 고체 또는 액체의 부형희석제 또는 캡슐화 재료로서, 포유류로의 투여에 적합한 것을 의미한다. 상기 「허용되는」이라는 용어는, 통상의 사용 조건하에서 조성물의 의약적인 유효성을 실질적으로 감소시키는 반응을 서로 일으키는 경우가 없는 방법으로, 조성물 중의 성분과 대상 화합물이 혼합될 수 있는 것을 의미한다. 약학적으로 허용되는 담체는, 당연히 처치되고자 하는 바람직하게는 동물, 보다 바람직하게는 포유류에 대한 투여에 적합하도록, 충분히 높은 순도와 충분히 낮은 독성을 가지고 있어야만 한다.
상기 약학적으로 허용되는 담체로서 사용될 수 있는 재료의 예로서는, 젖당, 포도당, 자당 등의 당류; 옥수수 전분, 감자 전분 등의 전분류; 셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 등의 유도체; 트래거캔트검 분말; 맥아; 젤라틴; 탈크; 스테아르산이나 스테아르산 마그네슘 등의 고형 윤활제; 황산칼슘; 피넛유, 면실유, 참기름, 올리브 오일, 콘 오일, 식물유, 카카오 오일 등의 식물유; 프로필렌글리콜, 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌글리콜 등의 다가 알코올; 알긴산; TWEEN과 같은 유화제; 레시틴과 같은 습윤제; 착색제; 향료; 정제화제(tableting agent); 안정화제; 항산화제; 방부제; 파이로젠 프리 워터(pyrogen-free water); 등장염 수용액; 및 인산완충액 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물을, ALK 저해제, 증식성 질환의 치료제 또는 예방제, 인지기능장애 또는 퇴행성 뇌 질환에 사용하는 경우, 그 투여방법은, 경구적, 직장적, 비경구적(정맥내적, 근육내적, 피하적), 조내적(槽內的), 질내적(膣內的), 복강내적, 방광내적, 국소적(점적, 산제, 연고, 겔 또는 크림) 투여 및 흡입(구강내 또는 코 스프레이) 등을 들 수 있다. 그 투여형태로서는, 예를 들면 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 환제, 수성 및 비수성의 경구용 용액 및 현탁액, 및 개개의 투여량으로 작게 나누기에 적응한 용기에 충전한 비경구용 용액을 들 수 있다. 또한 투여형태는, 피하이식과 같은 조절된 방출 처방물을 포함하는 각종 투여방법에 적응시키는 것도 가능하다. 상기의 제제는, 부형제, 활택제(코팅제), 결합제, 붕괴제, 안정제, 교미교취제, 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지의 방법으로 제조된다. 예를 들면, 부형제로서는, 전분, 감자 전분, 옥수수 전분 등의 전분, 젖당, 결정 셀룰로오스, 인산수소칼슘 등을 들 수 있다. 코팅제로서는, 예를 들면, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 쉘락, 탈크, 카나우바왁스, 파라핀 등을 들 수 있다. 결합제로서는, 예를 들면 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 및 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다. 붕괴제로서는, 예를 들면 상기 부형제와 동일한 화합물 및 크로스카르멜로오스 나트륨, 카르복시메틸스타치 나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈과 같은 화학수식된 전분·셀룰로오스류를 들 수 있다. 안정제로서는, 예를 들면 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시안식향산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류; 염화벤잘코늄; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류; 티메로살; 데히드로초산; 및 소르빈산을 들 수 있다. 교미교취제로서는, 예를 들면 통상 사용되는, 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다. 또한, 액제를 제조하기 위한 용매로서는, 에탄올, 페놀, 클로로크레졸, 정제수, 증류수 등을 사용할 수 있다. 계면활성제 또는 유화제로서는, 예를 들면, 폴리소르베이트 80, 스테아르산 폴리옥실 40, 라우로마크로골 등을 들 수 있다. 본 발명의 의약 조성물을, ALK 저해제, 또는 증식성 질환의 치료제 또는 예방제 또는 우울, 인지기능장애, 또는 퇴행성 뇌 질환에 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 또는 그의 염 또는 용매화물의 사용량은, 증상, 연령, 체중, 상대적 건강상태, 다른 투약의 존재, 투여방법 등에 따라 상이하다. 예를 들면, 환자(온혈동물, 특히 인간)에 대해, 일반적으로 유효한 양은, 유효성분(화학식 I으로 표시되는 본 발명의 화합물)으로서, 경구제의 경우, 1일 체중 1 ㎏ 당 바람직하게는 0.001~1000 ㎎, 더욱 바람직하게는 체중 1 ㎏당 0.01~300 ㎎이고, 1일 사용량은, 보통 체중의 성인 환자에 대해서는, 바람직하게는 1~800 ㎎의 범위에 있다. 비경구제의 경우, 1일 체중 1 ㎏당 바람직하게는 0.001~1000 ㎎, 더욱 바람직하게는 체중 1 ㎏당 0.01~300 ㎎이다. 이를 1일 1회 또는 수 회로 나누어, 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
NMR 해석
NMR 분석은 Bruker사 제조 ADVANCE-II400(400 MHz)를 사용해서 수행하였고, 데이터는 ppm (parts per million)(δ)으로 나타내었으며, 샘플 용매로부터의 듀테륨 록 신호(deuterium lock signal)를 참조하였다.
질량 스펙트럼
Agilent 제조 LC/MSD SL을 사용하여 얻었다.
중압액체크로마토그래피( Medium pressure liquid chromatography; MPLC )
중압액체크로마토그래피는 TELEDYNE ISCO사의 CombiFlash Rf 200을 사용하였다.
Prep- LCMS (Preparative-Liquid chromatography mass spectrometry)
Waters사 제조 AutoPurification HPLC system (2767 sample manager, 2545 binary gradient module, 2489 UV/Vis detector)에 Waters사 제조 매스 SQ Detector 2가 장착된 장비를 사용하였다. 사용 컬럼은 Waters사의 XBridge Prep C18 OBD (5 ㎛, 19×150 mm)였으며 컬럼 온도는 실온에서 진행하였다. 이동상 A는 0.1% 의 개미산이 포함된 물, 이동상 B는 0.1%의 개미산이 포함된 MeCN을 사용하였다. 용리조건은 20분에 걸쳐 이동상 A에 대하여 이동상 B를 5-70%로 경사변화를 주었으며, 유속은 25 mL/min 이었다.
마이크로파 반응
Biotage사 제조 Initiator에 의해, 스냅 캡 반응 바이알(snap cap reaction vial)을 사용하였다. 최대출력의 세팅은 마이크로파에 의한 온도 상승을 피하기 위한, 반응용기의 공기 냉각을 포함하였다.
사용된 시판 시약은 추가 정제 없이 사용하였다. 본 발명에서 실온이란 20~25℃ 정도의 온도를 말한다. 모든 비수성 반응은 질소 분위기하에서 무수 용매 중 실시하였다. 감압하 농축 또는 용매 증류 제거는, 회전식 증발기(rotary evaporator)를 사용하였다.
실시예 1: 1 - 클로로 -5- 플루오로 -2- 메틸 -4-니트로벤젠의 제조
Figure pat00005
2-클로로-4-플루오로-1-메틸벤젠(5.000 g, 34.585 mmol)과 황산(12.536 mL, 235.180 mmol)을 0℃에서 섞은 혼합물에 질산칼륨(4.371 g, 43.232 mmol)을 내부온도가 10℃를 넘지 않도록 천천히 가하고 상온으로 천천히 올려 22시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음조에 넣어 차갑게 한 후 물 50 ml을 붓고 반응을 종료 한 후 아세트산 에틸 50 ml로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 5%)으로 정제 및 농축하여 1-클로로-5-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠(3.360 g, 51.2%)을 옅은 노란색 액체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 8.00 (dt, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H).
실시예 2: 1 - 클로로 -5- 이소프로폭시 -2- 메틸 -4-니트로벤젠의 제조
Figure pat00006
1-클로로-5-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠(3.260 g, 17.197 mmol)과 세슘 카보네이트(28.015 g, 85.984 mmol)를 60℃에서 2-프로판올(35 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 24시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 종이필터에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 5%)으로 정제 및 농축하여 1-클로로-5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로벤젠(2.938 g, 74.4%)을 밝은 갈색고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.92 4.78 (m, 1H), 2.30 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
실시예 3: tert -부틸 4-(5- 이소프로폭시 -2- 메틸 -4- 니트로페닐 )-5,6- 디히드로 피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조
Figure pat00007
1-클로로-5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로벤젠(2.353 g, 10.246 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로레인-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(4.118 g, 13.319 mmol) 그리고 Pd(dbpf)Cl2 (0.334 g, 0.512 mmol)을 1,4-디옥산(35 mL)에 녹인 용액을 실온에서 5분 동안 교반하고 Na2CO3 (2 M in water)(2.00 M solution , 10.246 mL, 20.491 mmol)을 첨가하여 100℃에서 48시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 포화 탄산 수소 나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10% 에서 20%)으로 정제 및 농축하여 tert-부틸 4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(3.417 g, 88.6%)을 밝은 오렌지색 액체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 7.64 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.66 5.56 (m, 1H), 4.70 4.58 (m, 1H), 4.19 4.00 (m, 2H), 3.65 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.38 2.22 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.52 (s, 9H), 1.40 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
실시예 4: tert -부틸 4-(4-아미노-5- 이소프로폭시 -2- 메틸페닐 )피페리딘-1- 카르복실레이트의 제조
Figure pat00008
tert-부틸 4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(0.715 g, 1.899 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에 Pd/C (10.00%, 0.101 g, 0.095 mmol)를 가하고 수소 풍선을 달고 같은 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10% 에서 20%)으로 정제 및 농축하여 tert-부틸 4-(4-아미노-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(0.545 g, 82.3%)를 밝은 오렌지색 액체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 6.96 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.56 (ddq, J = 18.4, 12.3, 6.2 Hz, 1H), 4.27 (bs, 2H), 2.81 (bm, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.72 - 1.54 (m, 5H), 1.51 (m, 9H), 1.38 (d, 6H). MS (ES+): 293.0 (Mt-Buthyl + H)+
실시예 5: 2 ,5- 디클로로 -N-(2-( 이소프로필술포닐 )페닐)피리미딘-4- 아민의 제조
Figure pat00009
수소화나트륨(60.00%, 1.219 g, 30.471 mmol)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(25 mL) / 디메틸설폭사이드(2.5 mL)에 녹인 용액에 2-(이소프로필술포닐)아닐린(2.530 g, 12.696 mmol)을 DMF/DMSO (10 ml, 9:1 비율)에 녹여 미리 준비한 용액을 0℃에서 한방울씩 가하고 같은 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 2,4,5-트리클로로피리미딘(4.658 g, 25.393 mmol)을 DMF/DMSO (10 ml, 9:1 비율)에 녹여 준비한 용액을 0℃에서 한방울 씩 가하고 실온으로 온도를 서서히 높혀 15 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음조에 넣어 식히고 AcOH (2 ml, 약 33 mmol), 물(1.8 ml, 100 mmol)을 서서히 첨가하여 반응을 종료시켰으며 셀라이트에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물 50 ml을 붓고 아세트산 에틸(50 ml×3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 염화나트륨과 물이 반반 섞인 수용액(half brine, 100 ml)으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10% 에서 20%)으로 정제 및 농축하여 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민(1.783 g, 40.6%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 10.08 (s, 1H), 8.64 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.98 7.90 (m, 1H), 7.75 (dddd, J = 8.4, 7.3, 1.6, 0.5 Hz, 1H), 7.39 7.26 (m, 1H), 3.23 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 1.34 (dd, J = 6.9, 0.8 Hz, 6H).
실시예 6: tert -부틸 4-(4-(5- 클로로 -4-(2-( 이소프로필술포닐 ) 페닐아미노 )피리미딘-2-일아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pat00010
tert-부틸 4-(4-아미노-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(0.300 g, 0.861 mmol), 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민(0.298 g, 0.861 mmol), Pd[P(tBu)3]2 (0.044 g, 0.086 mmol) 그리고 NaOtBu(0.083 g, 0.861 mmol)을 톨루엔(5 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 0% 에서 30%)으로 정제 및 농축하여 tert-부틸 4-(4-(5-클로로-4-(2-(이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(0.252 g, 44.5%)을 레몬색상 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 9.70 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 4.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 4.0 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.57 (h, J = 6.0 Hz, 1H), 4.29 (bs, 2H), 3.28 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 2.88 2.77 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.77 1.52 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6H),1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H). MS (ES+): 658.0 (M + H)+.
실시예 7: 5 - 클로로 -N 2 -(2- 이소프로폭시 -5- 메틸 -4-(피페리딘-4- yl )페닐)-N 4 -(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민히드로클로라이드의 제조
Figure pat00011
tert-부틸 4-(4-(5-클로로-4-(2-(이소프로필술포닐)페닐아미노)피리미딘-2-일아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)피페리딘-1-카르복실레이트(1.094 g, 1.662 mmol)를 실온에서 염화메틸렌(10 mL) / 트라이플루오로 아세트산(10 mL)에 녹인 용액과 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물에 1M-염산 디에틸에테르(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 디에틸에테르로 세척 및 건조하여 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-yl)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민히드로클로라이드(0.922 g, 93.3%)를 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.94 (s, 1H), 9.03 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 8.97 8.85 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.55 7.46 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.53 (p, J = 6.1 Hz, 1H), 3.48 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.00 (p, J = 11.4, 10.8 Hz, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.90 (q, J = 12.6, 12.1 Hz, 2H), 1.79 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.25 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.14 (d, J = 6.7 Hz, 6H). MS (ES+): 557.9 (M + H)+.
실시예 8: 5 - 클로로 -N 2 -(2- 이소프로폭시 -5- 메틸 -4-(피페리딘-4-일)페닐)-N 4 -(2-( 이소프로필술포닐 )페닐)피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure pat00012
실시예 7의 화합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 ml)을 붓고 아세트산 에틸(40 ml)로 1회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.218 g, 84.8%, 끈적한 왁스).
실시예 9: trans 1- 벤질 -2,6-디메틸피페리딘-4-온 및 cis 1- 벤질 -2,6-디메틸피페리딘-4-온의 제조
Figure pat00013
3-옥소펜탄디오익 엑시드(3-oxopentanedioic acid)(8.000 g, 54.757 mmol)를 물(20 mL)에 녹인 용액에 0℃에서 아세트알데히드(6.494 mL, 114.990 mmol)를 가하고 같은 온도에서 20분 동안 교반하였다. 같은 온도에서 반응혼합물에 벤질아민(6.586 mL, 60.233 mmol)을 첨가하고 실온에서 48시간 동안 추가적으로 교반한 후, 0℃로 다시 냉각하여 반응 혼합물에 aq. 2 M HCl (2.00 M solution, 27.379 mL, 54.757 mmol)을 pH 2가 될 때 까지 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 pH 7~8 임을 확인한 후 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 반으로 나누어 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 120 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 5% 에서 20%)으로 각각 정제 후 합한 용액을 농축하여 trans 1-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-온(5.197 g, 43.7%)을 옅은 노란색 액체 형태로, cis 1-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-온(1.317 g, 11.1%) 역시 옅은 노란색 액체 형태로 얻었다. trans 1-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-온: 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 7.42 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 6.7, 4.9 Hz, 2H), 2.51 (ddd, J = 14.0, 4.8, 1.6 Hz, 2H), 2.26 2.16 (m, 2H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 6H); cis 1-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-온: 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 7.47 7.40 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.3, 6.7 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.15 (h, J = 6.6 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 6.2 Hz, 4H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 10: N 2 -(4-((2'S,6'R)-1'-벤질-2',6'-디메틸-1,4'-비피페리딘-4-일)-2-이소프로폭시-5-메틸페닐)-5-클로로-N 4 -(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure pat00014
5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민(0.359 g, 0.643 mmol)과 (2S,6R)-1-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-온(1.398 g, 6.432 mmol)을 실온에서 1,2-염화에틸렌(20 mL)에 녹인 용액에 NaBH(OAc)3 (2.045 g, 9.648 mmol)을 가하고 같은 온도에서 10분 동안 교반하였다. 반응혼합물에 AcOH (0.074 mL, 1.286 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 72시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-수산화나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5%)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5%)으로 정제 및 농축하여 N2-(4-((2'S,4's,6'R)-1'-벤질-2',6'-디메틸-1,4'-비피페리딘-4-일)-2-이소프로폭시-5-메틸페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민(0.151 g, 30.9%)을 맑고 딱딱한 왁스 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 9.52 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.8, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.37 7.23 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 4.59 (bs, 1H), 3.83 (bs, 2H), 3.29 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.16 (bs, 4H), 2.67 (bs, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.97 1.62 (d, J = 13.2 Hz, 8H), 1.45 1.24 (m, 18H). MS (ES+): 759.1 (M + H)+.
실시예 11: N 2 -(4-((2'R,6'R)-1'-벤질-2',6'-디메틸-1,4'-비피페리딘-4-일)-2-이소프로폭시-5-메틸페닐)-5-클로로-N 4 -(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure pat00015
5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민(0.359 g, 0.643 mmol)과 (2S,6S)-1-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-온(2.796 g, 12.864 mmol)을 실온에서 1,2-염화에틸렌(20 mL)에 녹인 용액에 NaBH(OAc)3(4.090 g, 19.296 mmol)을 가하고 같은 온도에서 10분 동안 교반하였다. 반응혼합물에 AcOH (0.074 mL, 1.286 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 72시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-수산화나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5%)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5%)으로 정제 및 농축 후, 수득물을 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 클로로포름/메탄올 / 암모니아수 = 120 /10 /1)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.107 g, 21.9%)을 맑고 딱딱한 왁스 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 9.51 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.7, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.58 (bs, 1H), 7.40 7.23 (m, 6H), 6.87 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.92 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.52 3.42 (m, 1H), 3.29 (h, J = 8 Hz, 1H), 3.14 - 2.64 (bm, 8H), 2.17 (s, 3H), 1.82 - 1.55 (m, 8H), 1.35 1.23 (m, 18H). MS (ES+): 758.9 (M + H)+.
실시예 12: 2 -(5- 이소프로폭시 -2- 메틸 -4- 니트로페닐 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보로레인의 제조
Figure pat00016
1-클로로-5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로벤젠(4.225 g, 18.397 mmol), 피나콜 디보레인(5.139 g, 20.236 mmol), P(Cy)3 (1.032 g, 3.679 mmol), Pd2(dba)3 (1.685 g, 1.840 mmol) 그리고 KOAc (2.618 g, 26.675 mmol)을 1,4-디옥산(80 mL)에 녹인 용액을 실온에서 0.1시간 동안 교반하고 100℃에서 24시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 120 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 5%)으로 정제 및 농축하여 2-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로레인(3.904 g, 66.1%)을 와인색 액체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 7.53 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.72 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 2.50 (d, J = 0.6 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.1Hz, 6H), 1.37 (s, 12H).
실시예 13: ( 2R,6S )- tert -부틸 4-(5- 이소프로폭시 -2- 메틸 -4- 니트로페닐 )-2,6-디메틸-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조
Figure pat00017
2-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로레인(1.260 g, 3.922 mmol)과 (2R,6S)-tert-부틸 2,6-디메틸-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(2.114 g, 5.883 mmol)을 1,2-디메톡시에탄(65 mL) / 물(6.5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 0.1 시간 동안 교반하고 Pd(PPh3)4 (0.227 g, 0.196 mmol)와 Cs2CO3(2.556 g, 7.844 mmol)을 첨가하여 80℃에서 24시간동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 120 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10%)으로 정제 및 농축하여 (2R,6S)-tert-부틸 4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로페닐)-2,6-디메틸-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1.554 g, 98.0%)을 밝은갈색의 액체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 7.65 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.57 (t, J = 3.1 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.70 4.56 (m, 1H), 4.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.67 (ddt, J = 16.8, 6.5, 3.3 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.02 (dt, J = 16.8, 1.3 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.43 1.25 (m, 12H). MS (ES+): 305.0 (M Boc + 2H)+.
실시예 14: ( 2R,6R )- tert -부틸 4-(5- 이소프로폭시 -2- 메틸 -4- 니트로페닐 )-2,6-디메틸-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조
Figure pat00018
2-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로레인(0.813 g, 2.531 mmol)과 (2R,6R)-tert-부틸 2,6-디메틸-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1.364 g, 3.796 mmol)를 1,2-디메톡시에탄(45 mL) / 물(4.5 mL)에 녹이고 실온에서 Pd(PPh3)4 (0.146 g, 0.127 mmol)와 Cs2CO3 (1.649 g, 5.061 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 0.1시간 동안 교반하고 80℃에서 14시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 5%)으로 정제 및 농축하여 (2R,6S)-tert-부틸 4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로페닐)-2,6-디메틸-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(0.695 g, 67.9%)을 투명한 점도있는 액체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 7.65 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 5.3, 2.9 Hz, 1H), 4.63 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 4.46 4.29 (m, 2H), 2.96 2.86 (m, 1H), 2.29 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 2.08 (dd, J = 16.0, 2.1 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.42 1.38 (m, 9H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H). MS (ES+): 305.0 (M Boc + 2H)+.
실시예 15: ( 2S,6R )- tert -부틸 4-(4-아미노-5- 이소프로폭시 -2- 메틸페닐 )-2,6-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pat00019
(2R,6S)-tert-부틸 4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로페닐)-2,6-디메틸-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1.540 g, 3.807 mmol)와 10% Pd/C on dry bases (~50% 물함유)(5.00%, 0.405 g, 0.190 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 녹이고 수소 풍선을 부착하여 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10% 에서 20%)으로 정제 및 농축하여 (2S,6R)-tert-부틸 4-(4-아미노-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)-2,6-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(1.226 g, 85.5%) 이성체 혼합물을 밝은 갈색 액체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 6.71 (s, 0.4H), 6.72 (s, 0.6H), 6.67 (s, 0.6H), 6.66 (s, 1H), 4.50 (ddt, J = 15.6, 12.1, 6.0 Hz, 2H), 4.41 (bs, 2H), 4.30 (dt, J = 8.6, 6.9 Hz, 1H), 3.30 3.17 (m, 0.4H), 2.78 (tt, J = 12.2, 4.3 Hz, 0.6H), 2.27 (s, 1.2H), 2.21 (s, 1.8H), 2.20 2.13 (m, 2H), 1.80 1.62 (m, 2H), 1.52 (s, 5H), 1.51 (s, 4H), 1.48 1.30 (m, 12H). MS (ES+): 277.1 (M Boc + 2H)+.
실시예 16: ( 2R,6R )- tert -부틸 4-(4-아미노-5- 이소프로폭시 -2- 메틸페닐 )-2,6-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pat00020
(2R,6R)-tert-부틸 4-(5-이소프로폭시-2-메틸-4-니트로페닐)-2,6-디메틸-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(0.680 g, 1.681 mmol)와 10% Pd/C on dry bases (contains ~50% water)(5.00%, 0.179 g, 0.084 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹이고 수소 풍선을 부착하여 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10% 에서 20%)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.518 g, 81.8%)을 밝은갈색의 액체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 6.95 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.55 (tt, J = 12.1, 6.0 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 7.4, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 3.74 (dddd, J = 8.8, 6.5, 4.3, 2.2 Hz, 1H), 3.19 (s, 1H), 2.35 2.21 (s, 3H), 2.02 1.91 (m, 1H), 1.85 (td, J = 13.2, 5.1 Hz, 1H), 1.71 1.64 (m, 1H), 1.59 1.52 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.32 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS (ES+): 277.1 (M Boc + 2H)+
실시예 17: ( 2S,6R )- tert -부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)-2,6-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pat00021
(2S,6R)-tert-부틸 4-(4-아미노-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)-2,6-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(1.210 g, 3.214 mmol), 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민(1.113 g, 3.214 mmol), Pd[P(tBu)3]2 (0.213 g, 0.418 mmol) 그리고 NaOtBu (0.309 g, 3.214 mmol)을 톨루엔(15 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 150℃에서 20분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 5% 에서 30%)으로 정제 및 농축하여 (2S,6R)-tert-부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)-2,6-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(1.179 g, 53.5%)를 밝은 갈색액체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 9.83 (s, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.58 - 4.33 (m, 1H), 3.35 3.18 (m, 2H), 2.19 (m, 3H), 1.88 - 1.54 (m, 4H), 1.52 (m, 9H), 1.47 - 1.35 (m, 18H). MS (ES+): 685.9 (M + H)+
실시예 18: ( 2R,6R )- tert -부틸 4-(4-((5- 클로로 -4-((2-( 이소프로필술포닐 )페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)-2,6-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트의 제조
Figure pat00022
(2R,6R)-tert-부틸 4-(4-아미노-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)-2,6-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(0.512 g, 1.360 mmol), 2,5-디클로로-N-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-4-아민(0.471 g, 1.360 mmol), Pd[P(tBu)3]2 (0.090 g, 0.177 mmol) 그리고 NaOtBu (0.131 g, 1.360 mmol)을 톨루엔(10 mL)에 섞고 10분간 질소 기체로 버블링한 후 마이크로파를 조사하여 150℃에서 20분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 celite pad에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 5% 에서 30%)으로 정제 및 농축하여 (2R,6R)-tert-부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)-2,6-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(0.425 g, 45.5%)을 베이지색 폼고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 9.88 (s, 1H), 8.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.62 7.60 (m, 1H), 7.38 7.25 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.57 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.76 (ddd, J = 8.8, 6.5, 4.2 Hz, 1H), 3.34 3.23 (m, 1H), 3.23 (bs, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.03 1.52 (m, 4H), 1.52 (s, 9H), 1.48 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.40 (dd, J = 6.0, 2.5 Hz, 6H), 1.34 (dd, J = 6.8, 1.5 Hz, 9H). MS (ES+): 686.0 (M + H)+
실시예 19: 5 - 클로로 -N 2 -(4-(( 2S,6R )-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-2- 이소프로폭시 -5-메틸페닐)-N 4 -(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure pat00023
(2S,6R)-tert-부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)-2,6-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(1.170 g, 1.705 mmol)를 실온에서 염화메틸렌(10 mL) / 트라이플루오로 아세트산(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.059 g, 106.0%, 폼고체). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 9.53 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.59 (ddd, J = 8.3, 3.2, 1.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 7.96 (dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.71 7.55 (m, 2H), 7.35 7.24 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.86 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.60 (ddt, J = 44.6, 12.3, 6.1 Hz, 0H), 3.39 (bm, 2H), 3.29 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.18 3.28 (bs, 1H), 2.98 (bm, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.02 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.51 1.44 (m, 1H), 1.47 1.24 (m, 18H), MS (ES+): 586.0 (M + H)+.
실시예 20: 5 - 클로로 -N 2 -(4-(( 2R,6R )-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-2- 이소프로 폭시-5-메틸페닐)-N 4 -(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure pat00024
(2R,6R)-tert-부틸 4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)-2,6-디메틸피페리딘-1-카르복실레이트(0.425 g, 0.619 mmol)를 실온에서 염화메틸렌(5 mL) / 트리플루오로아세트산(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(0.378 g, 104.1%, 갈색 왁스). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 9.52 (s, 1H), 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.70 7.56 (m, 2H), 7.33 7.24 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.32 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.64 (dq, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 3.97 (bm, 1H), 3.52 (bm, 1H), 3.29 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.22 (bm, 1H), 2.41 2.24 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.00 1.68 (m, 2H), 1.61 (dd, J = 14.5, 6.7 Hz, 6H), 1.51 1.20 (m, 12H). MS (ES+): 585.9 (M + H)+.
실시예 21: 5 - 클로로 -N 2 -(2- 이소프로폭시 -5- 메틸 -4-(( 2S,6R )-1,2,6- 트리메틸피페리딘 -4-일)페닐)-N 4 -(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure pat00025
5-클로로-N2-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-2-이소프로폭시-5-메틸페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민(0.100 g, 0.171 mmol)을 클로로폼(10 mL)에 녹인 용액에 실온에서 개미산(0.014 mL, 0.375 mmol)과 포름알데히드(37.00% solution , 0.083 mL, 1.109 mmol)을 첨가하여 0.5시간 동안 교반하고 15시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산나트륨 수용액을 붓고 클로로폼으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5% 에서 10%)으로 정제 및 농축하여 원하는 화합물(0.082 g, 80.1%)을 밝은 갈색 왁스 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 9.52 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.59 (dt, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.69 7.61 (m, 1H), 7.58 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.34 7.23 (m, 1H), 6.85 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.58 (dp, J = 18.1, 6.1 Hz, 1H), 3.29 3.28 (bm, 1H), 3.28 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.95 (bm, 2H), 2.56 (m, 3H), 2.18 (bm, 2H), 1.81 (bm, 6H), 1.43 - 1.27 (m, 12H). MS (ES+): 600.59 (M + H)+.
실시예 22: 5 - 클로로 -N 2 -(2- 이소프로폭시 -5- 메틸 -4-(( 2R,6R )-1,2,6- 트리메틸피페리딘 -4-일)페닐)-N 4 -(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민의 제조
Figure pat00026
5-클로로-N2-(4-((2R,6R)-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-2-이소프로폭시-5-메틸페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민(0.165 g, 0.281 mmol)을 클로로폼(10 mL)에 녹인 용액에 실온에서 개미산(0.023 mL, 0.619 mmol)과 포름알데히드(37.00% solution , 0.136 mL, 1.830 mmol)을 첨가하여 0.1시간 동안 교반하고 15시간 동안 가열환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 붓고 클로로폼으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산나트륨으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 5% 에서 10%)으로 정제 및 농축하여 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-((2R,6R)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민(0.119 g, 70.3%)을 무색의 왁스 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 9.50 (s, 1H), 8.59 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.7, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.32 7.23 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.59 (h, J = 6.1 Hz, 1H), 3.45 (bs, 1H), 3.28 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 3.20 3.09 (bm, 1H), 2.90 (bs, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.82 1.57 (m, 4H), 1.39 1.24 (m, 18H). MS (ES+): 600.45 (M + H)+.
실시예 23: 1-((2S,6R)-4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)-2,6-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 제조
Figure pat00027
5-클로로-N2-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-2-이소프로폭시-5-메틸페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민(0.225 g, 0.384 mmol), 2,2-디메틸옥시레인(0.346 mL, 3.838 mmol) 그리고 K2CO3(0.265 g, 1.919 mmol)을 80℃에서 에탄올(8 mL) / 물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 46시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어주고 무수 황산마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올 / 염화메틸렌 = 0% 에서 5%)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(Waters, C18; 아세토나이트릴 / water = 5% 에서 100%)으로 정제하고 SPE 카트리지(바이카보네이트 레진)에 통과시켜 농축하여 1-((2S,6R)-4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)-2,6-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올(0.015 g, 5.9%)을 노란빛 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ 8.48 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 10.1, 7.3 Hz, 1H), 7.44 7.35 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.61 (h, J = 6.1 Hz, 1H), 3.29 3.24 (m, 2H), 2.59 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.94 (td, J = 12.5, 5.2 Hz, 2H), 1.63 1.55 (m, 2H), 1.38 1.16 (m, 24H). MS (ES+): 658.61 (M + H)+.
실시예 24: 1-((2R,6R)-4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)-2,6-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올의 제조
Figure pat00028
실시예 23과 같은 방법으로 5-클로로-N2-(4-((2R,6R)-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-2-이소프로폭시-5-메틸페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민(0.1 g, 0.171 mmol)을 사용하여 표제 화합물(0.019 g, 17.0%)을 노란빛 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.7, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.42 7.34 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.61 (h, J = 6.1 Hz, 1H), 3.41 3.29 (m, 1H), 3.23 3.09 (m, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.91 1.85 (td, J = 12.8, 4.7 Hz, 1H), 1.56 1.38 (m, 3H), 1.36 1.07 (m, 24H). MS (ES+): 658.68 (M + H)+.
실시예 25: ( 2S,6R )-2,6-디메틸피페리딘-4-온의 제조
Figure pat00029
(2S,6R)-1-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-온(3.172 g, 14.597 mmol)을 실온에서 에탄올(60 mL)에 녹인 용액에 10% Pd/C on dry bases (contains ~50% water)(5.00%, 1.553 g, 0.730 mmol)을 가하고 같은 온도에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.807 g, 97.3%, 맑은오일). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 3.06 2.95 (m, 1H), 2.34 (dtd, J = 14.0, 1.9, 1.1 Hz, 2H), 2.13 2.01 (m, 2H), 1.34 1.16 (m, 6H). MS (ES+): 128.1 (M + H)+.
실시예 26: ( 2R,6R )-2,6-디메틸피페리딘-4-온의 제조
Figure pat00030
(2S,6S)-1-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-온(1.800 g, 8.283 mmol)을 실온에서 에탄올(15 mL)에 녹인 용액에 10% Pd/C on dry bases (contains ~50% water)(5.00%, 0.881 g, 0.414 mmol)을 가하고 수소 풍선을 달아 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(1.045 g, 99%, 맑은오일). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 3.54 (qd, J = 6.7, 4.8 Hz, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.23 2.04 (m, 2H), 1.18 (d, J = 8 Hz, 6H). MS (ES+): 128.1 (M + H)+.
실시예 27: ( 2S,6R )- tert -부틸 2,6-디메틸-4- 옥소피페리딘 -1- 카르복시레이트의 제조
Figure pat00031
(2S,6R)-2,6-디메틸피페리딘-4-온(1.793 g, 14.094 mmol)을 실온에서 디에틸에테르(145 mL)에 녹인 용액에 1M NaOH(1.00 M solution , 15.504 mL, 15.504 mmol)을 가하고 같은 온도에서 0.1시간 동안 교반하였다. 반응혼합물에 디-tert-부틸 디카보네이트(3.076 g, 14.094 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 72시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10%)으로 정제 및 농축하여 (2S,6R)-tert-부틸 2,6-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복시레이트(1.560 g, 48.7%)을 밝은 노란빛 액체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 4.74 (pd, J = 7.2, 2.7 Hz, 2H), 2.79 2.68 (m, 2H), 2.29 (ddt, J = 15.0, 3.2, 1.0 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 6H). MS (ES+): 128.1 (M Boc + 2H)+.
실시예 28: ( 2S,6S )- tert -부틸 2,6-디메틸-4- 옥소피페리딘 -1- 카르복실레이트의 제조
Figure pat00032
(2S,6S)-2,6-디메틸피페리딘-4-온(1.045 g, 8.217 mmol)을 실온에서 디에틸에테르(80 mL)에 녹인 용액에 디-tert-부틸 디카본네이트(1.793 g, 8.217 mmol)와 1M NaOH(1.00 M solution , 9.038 mL, 9.038 mmol)을 가하고 같은 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 농축 후 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 10%)으로 정제 및 농축하여 (2S,6S)-tert-부틸 2,6-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(1.163 g, 62.3%)을 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 4.74 (pd, J = 7.2, 2.7 Hz, 2H), 2.79 2.68 (m, 2H), 2.29 (ddt, J = 15.0, 3.2, 1.0 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 6H). MS (ES+): 128.1 (M Boc + 2H)+.
실시예 29: ( 2S,6R )- tert -부틸 2,6-디메틸-4-((( 트리플루오로메틸 )술포닐) 옥시 )-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트의 제조
Figure pat00033
1M LiHMDS 테트라하이드로퓨란(1.30 M solution , 5.763 mL, 7.491 mmol)을 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 녹이고 온도를 -78℃로 유지하면서 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 (2S,6R)-tert-부틸 2,6-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(1.548 g, 6.810 mmol)를 천천히 가하고 0.5시간 동안 교반한 후, 다시 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로)술포닐)메탄술폰아미드(2.433 g, 6.810 mmol)를 첨가하고 -60℃~ -50℃로 2시간 유지하고 0℃에서 1시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 120 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 5%)으로 정제 및 농축하여 (2S,6R)-tert-부틸 2,6-디메틸-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(2.129 g, 87.0%)를 흰색 고체 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 5.72 (dd, J = 3.7, 2.8 Hz, 1H), 4.82 4.73 (m, 1H), 4.63 (s, 1H), 2.77 (ddt, J = 16.7, 6.7, 3.4 Hz, 1H), 2.12 (dt, J = 16.7, 1.3 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.35 (d, 6.9 Hz, 3H), 1.26 (d, 7.1 Hz, 3H). MS (ES+): 259.9 (M Boc + 2H)+.
실시예 30: ( 2S,6S )- tert -부틸 2,6-디메틸-4-((( 트리플루오로메틸 )술포닐) 옥시 )-5,6- 디히드로피리딘 -1(2H)-카르복실레이트의 제조
Figure pat00034
1M LiHMDS 테트라하이드로퓨란(1.30 M solution , 4.329 mL, 5.628 mmol)을 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 녹이고 온도를 -78℃로 유지하면서 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 (2S,6S)-tert-부틸 2,6-디메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(1.163 g, 5.117 mmol)을 천천히 가하고 0.5시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 녹인 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로)술포닐)메탄술폰아미드(1.828 g, 5.117 mmol)을 첨가하고 -50~60℃로 3시간 유지하고 0℃에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 80 g 카트리지; 아세트산 에틸 / 헥산 = 5%)으로 정제 및 농축하여 (2S,6S)-tert-부틸 2,6-디메틸-4-(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1.533 g, 83.4%)을 맑은 오일 형태로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d): δ 5.82 (ddd, J = 5.0, 2.7, 0.7 Hz, 1H), 4.45 4.29 (m, 2H), 2.87 (ddt, J = 16.7, 5.3, 2.4 Hz, 1H), 2.19 (ddt, J = 16.5, 2.7, 0.9 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.25 (dd, J = 6.5, 0.5 Hz, 3H). MS (ES+): 259.9 (M Boc + 2H)+.
실험예 1: ALK ( Anaplastic lymphoma kinase ) 효소의 저해활성
ALK 저해활성은, Reaction Biology (Reaction Biology Corp. 1 Great Valley Parkway, Suite 2 Malvern, PA)사에 의뢰하여 측정하였다. 구체적으로 ALK 효소의 저해활성 측정은 비오틴화 펩티드(Poly[Glu:Tyr](4:1), 0.2 mg/ml)의 방사선 동위 인산화반응의 저해활성에 의해 측정하였다. [γ-33P]-ATP의 농도는 10 μM에서 피검화합물을 포함하지 않는 대조군에 대한 저해율로부터 50% 저해농도(IC50 값)를 산출하였고, 그 결과를 다음 표 1에 나타내었다.
실시예 ALK 저해활성 IC50 (nM)
21 0.71
22 1.27
23 2.45
24 0.79
실험예 2: 키나아제 33종에 대한 저해활성
키나아제 33종에 대한 화합물들의 저해활성을 Reaction Biology (Reaction Biology Corp. 1 Great Valley Parkway, Suite 2 Malvern, PA)사에 의뢰하여 측정하였다. 구체적으로 피검 화합물 1 μM 농도에서 키나아제에 의한 비오틴화 펩티드(Poly[Glu:Tyr](4:1), 0.2 mg/ml)의 방사선 동위 인산화반응의 저해율을 피검 화합물을 포함하지 않는 대조군에 대비하여 측정하였고 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 이때 [γ-33P]-ATP의 농도는 10 μM 이었고 비오틴화 펩티드(Poly[Glu:Tyr](4:1))는 0.2 mg/ml를 사용하였다.
키나아제 % 엔자임 활성
( 피검 화합물을 포함하지 않은 대조군 대비)
실시예 23 실시예 24
ABL1 103.90 103.02
AKT1 94.56 99.51
AKT2 97.78 101.59
AKT3 107.07 107.03
ALK 0.26 0.34
Aurora A 101.20 99.72
BTK 99.94 102.19
CDK2 / cyclin A 88.26 87.69
CDK4 / cyclin D1 98.92 93.87
c-Kit 79.81 73.04
c-MET 104.58 102.77
EGFR 99.75 102.09
FGFR2 86.17 88.07
FGFR3 99.19 93.31
FGFR4 77.06 69.47
FLT3 40.15 28.09
GSK3a 82.08 87.46
GSK3b 89.61 93.70
IGF1R 2.39 2.30
IR 1.78 2.29
JAK1 101.09 95.95
JAK2 93.42 96.36
LCK 92.56 91.00
LYN 93.23 93.75
MNK2 82.59 70.87
PAK2 97.50 100.69
PDGFRa 100.88 98.29
RET 107.33 99.78
ROCK2 101.64 104.88
ROS / ROS1 0.75 1.31
STK22D / TSSK1 4.96 1.54
SYK 102.50 94.86
ZAP70 95.22 97.96
실험예 3: 마우스에서의 뇌분포 확인시험
가. 실험동물
1) 종 및 계통: Specific Pathogen Free(SPF) ICR mice
2) 공급원: 오리엔트바이오
3) 성별, 주령: 수컷, 6 주령
4) 검역 및 순화기간: 입수 후 6~12일
나. 실험방법
1) 투여경로: 경구(PO)
2) 투여용량/부피: 10~50 mg/kg/10 mL
다. 투여방법
각 개체 별 투여액량은 실험당일 체중을 기준으로 산출, 마우스용 zonde를 이용하여 마우스의 위장에 직접 bolus로 단회 투여하였다.(투여 전 약 16시간 절식하였다.)
라. 조제 용매 및 조제물 성상
Kolliphor®EL : EtOH : D.W. = 1 : 1 : 8
모든 조제물은 완벽히 용해된 용액 상태로 투여하였다.
마. 채혈 및 뇌 조직 적출
디에틸에테르 마취 상태의 마우스 안와정맥총에서 heparinized capillary tube (Fisher scientific)를 이용하여 약 1 mL의 혈액을 채집하고 안락사 시킨 후 뇌 조직(대뇌, 소뇌 및 연수 조직을 포함)을 적출하였다.
바. 혈장 및 뇌 조직 보관
각 채혈 point의 채집 혈액은 원심분리 전까지 빙냉 상태를 유지하였다. 각 혈액은 원심분리(13,000 rpm, 5 분) 후 2개의 튜브 각각에 30 uL의 혈장을 취하여 하나의 튜브 혈장은 바로 유기용매를 가하여 제단백 및 추출하고, 나머지 튜브의 혈장은 분석 전까지 -70℃ 이하로 냉동보관 하였다. 적출된 뇌 조직은 생리식염수로 세척한 다음 중량(g)을 측정하여 소수점 둘째 자리까지 기록한 후 각각 보관용기에 담아 빙냉상태로 임시보관하고, 실험 종료 즉시 전처리(희석, 균질화, 제단백/추출) 및 분석하였다.
사. LC/MS 분석조건
분석기기: HPLC 1200 (Agilent technologies)-Agilent 6460 MS/MS
컬럼: Cadenza CL-C18 (2.0 X 100 mm id, 3.0 um)
이동상: A=0.1% 개미산 함유한 탈염화된 물, B=0.1% 개미산 함유된 MeCN
유속: 0.3 ml/min
분석시간 및 이동상 조성: 13분, 이동상 B 5-90% 경사변화
MS 분석조건: MRM (multiple reaction monitoring), ESI positive 100
아. 시험결과
시험결과는 경구투여 4시간 후 약물의 뇌조직 대비 혈장에서의 농도를 B/P (Brain/Plasma) 비율로 표시하여 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 B/P 비율
10 0.01
11 0.05
19 0.10
20 0.06
21 0.27
22 0.24
23 0.74
24 0.34

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00035

    상기 화학식 1 중, R1 및 R2 는 각각 독립적으로
    수소원자; C1-8 알킬; C3-8 시클로알킬기; C2-8 알케닐기; C2- 8알키닐기; 시아노기; 수산기; 산소원자; 할로겐원자; 할로 C1-8 알킬; C1-8 알콕시기; C3-8 시클로알콕시기; C6-10 아릴기; 할로겐원자; 수산기 또는 C1- 8 알콕시기로 치환된 C6-10 아릴기; N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴기; 아미노기 또는 각각 독립적으로 C1-8 치환된 아미노기; C1-8 알콕시 카르보닐기; C3-8 시클로알콕시 카르보닐기; C1-8 알카노일기; C3-8 시클로알킬 카르보닐기; C1-8 알킬 술포닐기; C3-8 시클로알킬 술포닐기; 질소원자가 각각 독립적으로 C1-8 치환된 카르바모일기; 질소원자가 각각 독립적으로 C3-8 시클로알킬기로 치환된 카르바모일기; 질소원자가 각각 독립적으로 C1-8 치환된 술파모일기; 또는 질소원자가 각각 독립적으로 C3-8 시클로알킬기로 치환된 술파모일기이고,
    R3 는 수소원자; C1-8 알킬기; C3-8 시클로알킬기; C2-8 알케닐기; C2-8 알키닐기; 시아노기; 수산기; 할로 C1-8 알킬; 수산기로 치환된 C1-8 알킬; C6-10 아릴로 치환된 C1-8알킬기; C6-10 아릴기; 할로겐원자, 수산기 또는 C1-8 알콕시기로 치환된 C6-10 아릴기; C1-8 알카노일기; N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴기; C1-8 알콕시 카르보닐기; C3-8 시클로알콕시 카르보닐기; C3-8 시클로알킬 카르보닐기; C1-8 알킬 술포닐기; C3-8 시클로알킬 술포닐기; 질소원자가 각각 독립적으로 C1-8 알킬 치환된 카르바모일기; 질소원자가 각각 독립적으로 C3-8 시클로알킬 치환된 카르바모일기; 질소원자가 각각 독립적으로 C1-8 치환된 술파모일기; 또는 질소원자가 각각 독립적으로 C3- 8시클로알킬 치환된 술파모일기이다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소원자; C1-8 알킬; 또는 C3-8 시클로알킬기이고, R3 는 수소원자; C1-8 알킬기; C3-8 시클로알킬기; C2-8 알키닐기; 시아노기; 수산기; 할로 C1-8 알킬; 수산기로 치환된 C1-8 알킬; 또는 C6-10 아릴로 치환된 C1- 8알킬기인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C1-6 알킬이고, R3 는 수소원자; C1-6 알킬기; 수산기로 치환된 C1-6 알킬; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는, C1-6 알킬 또는 벤질로 하나 이상 치환된 5 또는 6원 헤테로시클릴기인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸이고, R3 는 수소원자; 메틸; 수산기로 치환된 이소프로필; 또는 메틸 또는 벤질로 하나 이상 치환된 피페리딘기인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물이
    N2-(4-((2'S,6'R)-1'-벤질-2',6'-디메틸-1,4'-비피페리딘-4-yl)-2-이소프로폭시-5-메틸페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
    N2-(4-((2'R,6'R)-1'-벤질-2',6'-디메틸-1,4'-비피페리딘-4-yl)-2-이소프로폭시-5-메틸페닐)-5-클로로-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
    5-클로로-N2-(4-((2S,6R)-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-2-이소프로폭시-5-메틸페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
    5-클로로-N2-(4-((2R,6R)-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-2-이소프로폭시-5-메틸페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
    5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-((2S,6R)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
    5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-((2R,6R)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민;
    1-((2S,6R)-4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)-2,6-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올; 또는
    1-((2R,6R)-4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)-2,6-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올;인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-((2S,6R)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-((2R,6R)-1,2,6-트리메틸피페리딘-4-일)페닐)-N4-(2-(이소프로필술포닐)페닐)피리미딘-2,4-디아민인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 1-((2S,6R)-4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)-2,6-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 1-((2R,6R)-4-(4-((5-클로로-4-((2-(이소프로필술포닐)페닐)아미노)피리미딘-2-일)아미노)-5-이소프로폭시-2-메틸페닐)-2,6-디메틸피페리딘-1-일)-2-메틸프로판-2-올인 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 ALK (anaplastic lymphoma kinase) 억제제.
KR1020150083997A 2015-06-15 2015-06-15 신규 키나아제 억제제 KR20160147358A (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150083997A KR20160147358A (ko) 2015-06-15 2015-06-15 신규 키나아제 억제제

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150083997A KR20160147358A (ko) 2015-06-15 2015-06-15 신규 키나아제 억제제

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20160147358A true KR20160147358A (ko) 2016-12-23

Family

ID=57736094

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020150083997A KR20160147358A (ko) 2015-06-15 2015-06-15 신규 키나아제 억제제

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR20160147358A (ko)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7158286B2 (ja) ＰＩ３Ｋβ阻害剤としてのアザベンゾイミダゾール誘導体
AU2015252654C1 (en) Polyfluorinated compounds acting as Bruton's tyrosine kinase inhibitors
EP3112364B1 (en) 2,4-disubstituted phenylene-1,5-diamine derivatives and applications thereof, and pharmaceutical compositions and pharmaceutically acceptable compositions prepared therefrom
EP4056563A1 (en) Compound as shp2 inhibitor and use thereof
EP3746072B1 (en) 2h-indazole derivatives as cdk4 and cdk6 inhibitors and therapeutic uses thereof
EP2755958B9 (en) Aminopyrimidine derivatives for use as modulators of kinase activity
JP6035423B2 (ja) 新規な縮合ピリミジン化合物又はその塩
EP3405464B1 (en) New 6-membered heteroaromatic substituted cyanoindoline derivatives as nik inhibitors
KR102386428B1 (ko) Fgfr 억제제로서 사용되는 헤테로시클릭 화합물
CN114728945B (zh) 3,5-二取代吡唑化合物作为激酶抑制剂及其应用
EP3694330B1 (en) Indazolyl-spiro[2.2]pentane-carbonitrile derivatives as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2019074810A1 (en) INDAZOLYL-SPIRO [2,3] HEXANE-CARBONITRILE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF LRRK2, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, AND USES THEREOF
WO2022199652A1 (en) Five-membered heteroaryl-pyrimidine compounds as usp1 inhibitors and the use thereof
WO2020156319A1 (zh) N-甲酰胺衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
KR20200110250A (ko) 헤테로아릴 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
JP7149854B2 (ja) Ｐｉ３ｋ ｂｅｔａ阻害薬としての二環式ピリジン、ピラジンおよびピリミジン誘導体
WO2022116943A1 (zh) 取代的稠合双环化合物作为激酶抑制剂及其应用
KR20160147358A (ko) 신규 키나아제 억제제
EP3954680A1 (en) Piperazine amide derivative, preparation method therefor, and use thereof in medicine
AU2014298561B2 (en) Substituted pyridine-piperazinyl analogues as RSV antiviral compounds
US11130751B2 (en) Quinoxaline and pyridopyrazine derivatives as PI3K-beta inhibitors
OA19873A (en) 2H-indazole derivatives as CDK4 and CDK6 inhibitors and therapeutic uses thereof.
KR20240046408A (ko) 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 치료용 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application