KR20200060418A - 결정 - Google Patents
결정 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20200060418A KR20200060418A KR1020207010737A KR20207010737A KR20200060418A KR 20200060418 A KR20200060418 A KR 20200060418A KR 1020207010737 A KR1020207010737 A KR 1020207010737A KR 20207010737 A KR20207010737 A KR 20207010737A KR 20200060418 A KR20200060418 A KR 20200060418A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- degrees
- crystal
- present
- crystals
- methyl
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 92
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 8
- -1 1-methyl-1H-pyrazol-4-yl Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 208000016595 therapy related acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 claims description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 5
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- GGXJLYNBIHLLDR-BTJKTKAUSA-N C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.N1=C(C=NC=C1)C1(C=CC=C(N1)N)N Chemical group C(\C=C/C(=O)O)(=O)O.N1=C(C=NC=C1)C1(C=CC=C(N1)N)N GGXJLYNBIHLLDR-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims 3
- ADYUQHMDNKDSGF-UHFFFAOYSA-N 2-pyrazin-2-yl-1H-pyridine-2,6-diamine Chemical compound N1C(N)=CC=CC1(N)C1=CN=CC=N1 ADYUQHMDNKDSGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 claims 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 abstract description 19
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 19
- OVAGJAAQMBYZDS-FXSDFHGDSA-N (z)-but-2-enedioic acid;6-n-[(1s)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1-methylpyrazol-4-yl)-2-n-pyrazin-2-ylpyridine-2,6-diamine Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N([C@@H](C)C=1C=CC(F)=CC=1)C(N=1)=CC(C2=CN(C)N=C2)=CC=1NC1=CN=CC=N1 OVAGJAAQMBYZDS-FXSDFHGDSA-N 0.000 abstract 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- JVAOFUFIYHCAJW-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(1-methylpyrazol-4-yl)pyridine Chemical compound C1=NN(C)C=C1C1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 JVAOFUFIYHCAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGCLEUGNYRXBMZ-LURJTMIESA-N (1s)-1-(4-fluorophenyl)ethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=C(F)C=C1 QGCLEUGNYRXBMZ-LURJTMIESA-N 0.000 description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 3
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000016937 Extranodal nasal NK/T cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020864 Hypertrichosis Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N sphos Chemical group COC1=CC=CC(OC)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 VNFWTIYUKDMAOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- PEFDHAOFDBNZEQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 PEFDHAOFDBNZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSDRDHPLXWMTRJ-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-1-methylpyrazole Chemical compound CN1C=C(I)C=N1 RSDRDHPLXWMTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025324 B-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000025321 B-lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010053574 Immunoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 208000006404 Large Granular Lymphocytic Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010023791 Large granular lymphocytosis Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010028811 Natural killer-cell leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008717 T-cell large granular lymphocyte leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000015230 aggressive NK-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013056 classic Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013557 nattō Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JKDRQYIYVJVOPF-FDGPNNRMSA-L palladium(ii) acetylacetonate Chemical compound [Pd+2].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O JKDRQYIYVJVOPF-FDGPNNRMSA-L 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 210000001978 pro-t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
- C07C57/13—Dicarboxylic acids
- C07C57/145—Maleic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
본 발명의 주목적은, (S)-N2-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N6-(피라진-2-일)피리딘-2,6-다이아민 말레산염(이하, 「화합물 A」라고 한다.)의 신규한 결정을 제공하는 것에 있다. Cu Kα 방사선(λ=1.54Å)을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ)이 6.9도, 9.4도, 12.5도, 15.1도, 16.4도, 18.3도, 19.0도, 24.9도, 25.4도, 27.3도 및 27.7도에 회절 피크를 나타내는, 화합물 A의 I형 결정. Cu Kα 방사선(λ=1.54Å)을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ)이 6.9도, 9.2도, 12.4도, 14.8도, 16.5도, 18.1도, 18.5도, 19.8도, 23.6도, 24.9도 및 27.7도에 회절 피크를 나타내는, 화합물 A의 II형 결정.
Description
본 발명은, (S)-N2-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N6-(피라진-2-일)피리딘-2,6-다이아민 말레산염(이하, 「화합물 A」라고 한다.)의 신규한 결정에 관한 것이다.
[화학식 1]
의약품은, 다양한 유통이나 보관 등의 조건하에서도 장기간에 걸쳐 품질이 유지될 필요가 있다. 따라서, 유효 성분이 되는 화합물에는, 물리화학적으로 높은 안정성이 요구된다. 이 때문에, 의약품의 유효 성분은, 높은 안정성을 기대할 수 있는 결정이 채용되는 것이 일반적이다.
의약품의 유효 성분의 결정을 스크리닝하는 과정에 있어서는, 결정을 얻기 위한 최적 조건을 찾아내는 것이 곤란할 뿐만 아니라, 결정이 얻어진 경우에도, 종종 결정 다형의 존재가 문제가 되는 경우가 많다. 그 문제는, 결정형에 따라 물리화학적인 안정성에 차이가 있는 것에 기인한다.
또한, 의약품의 유효 성분으로서 채용하는 결정형의 선택을 잘못하면, 보관 시의 외부 환경에 의해, 순도의 저하, 결정형 전이 등이 일어나, 화합물을 일정한 품질로 유지하는 것이 곤란해지기 때문에, 결정형에 따라서는, 약효의 저하나 부작용 등의 불측의 사태를 초래하게 된다. 이 때문에, 의약품의 유효 성분이 되는 화합물의 결정의 취득에 성공했을 경우에는, 그 결정 다형에 대해 엄밀한 물리화학적인 안정성에 관한 평가 검토가 필요하게 된다.
그렇지만, 화합물의 구조로부터, 결정 다형의 유무 또는 안정된 결정형을 예측하는 것은 불가능하고, 더욱이 결정을 형성할 수 없는 화합물이 존재하는 경우도 있어, 화합물마다 결정을 형성시키는 조건을 여러 가지 검토할 필요가 있다.
한편, 화합물 A에 대해서는, 우수한 JAK2 티로신키나제 저해 작용을 가지므로, 여러 가지의 질환에 대한 치료 효과가 기대되고 있지만(예를 들어, 특허문헌 1, 특허문헌 2 참조), 결정 다형의 존재는 커녕, 애초에 결정의 형성의 가부조차 알려져 있지 않은 것이 현 상태이며, 최적인 결정의 취득이 의약품으로서 개발하는 데 있어서의 중요한 과제가 되고 있었다.
L. Richeldi, et al., 2006, Leukemia, 20, 2210-2211
Peter J. Campbell, et al., 2006, New England Journal of Medicine, 355, 2452-2466
A Tefferi, et al., 2009, Leukemia, 23, 905-911
A Tefferi, et al., 2010, Leukemia, 24, 1302-1309
Robert Kralovics, et al., 2005, New England Journal of Medicine, 352, 1779-1790
Yana Pikman, et al., 2006, PLoS Medicine, 3, 1140-1151
Animesh D, et al., 2006, Blood, 108, 3472-3476
Lyne Valentino, et al., 2006, Biochemical Pharmacology, 71, 713-721
MM Ceesay, et al., 2006, Leukemia, 20, 2260-2261
C. Mullighan, et al., 2009, Proceedings of the National Academy of Science U. S. A, 106, 9414-9418
A. Gaikwad, et al., 2008, British Journal of Haematology, 144, 930-932
Ajoy K. Samanta, et al., 2006, Cancer Research, 66, 6468-6472
Cecile Meier, et al., 2009, Modern Pathology, 22, 476-487
Anja Mottok, et al., 2007, Blood, 110, 3387-3390
Anja Mottok, et al., 2009, Blood, 114, 4503-4506
Ingo Melzner, et al., 2005, Blood, 105, 2535-2542
Anas Young, et al., 2009, 51st ASHANNUAL MEETING AND EXPOSITION
Stefan Hert, et al., 2009, 51st ASHANNUAL MEETING AND EXPOSITION
L. Neilson, et al., 2007, Molecular Endocrinology, 21, 2218-2232
H. Yu, et al., 2009, Nature Reviews Cancer, 9, 798-809
H. Ogura, et al., 2008, Immunity, 29, 628-636
R. Catlett-Falcone, et al., 1999, Immunity, 10, 105-115
M. Narazaki, et al., 1994, Proceedings of the National Academy of Science U. S. A, 91, 2285-2289
P. Heinrich, et al., 2003, Biochemical Journal, 374, 1-20
M. Steiner, et al., 2009, Circulation Research, 104, 236-244
H. Alexander, et al., 2009, Biochemical Pharmacology, 78, 539-552
본 발명은, 물리화학적 안정성이 우수한 화합물 A의 결정을 제공하는 것 및 당해 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 화합물 A의 결정의 형성에 성공하고, I형 및 II형의 결정 다형이 존재함을 발견하여, 본 발명을 완성했다.
본 발명으로서는, 예를 들어, 하기 (1)∼(5)를 들 수 있다.
(1) Cu Kα 방사선(λ=1.54Å)을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ)이 6.9도, 9.4도, 12.5도, 15.1도, 16.4도, 18.3도, 19.0도, 24.9도, 25.4도, 27.3도 및 27.7도에 회절 피크를 나타내는, 화합물 B의 I형 결정(이하, 「본 발명 I형 결정」이라고 한다.),
(2) 시차 주사 열량 측정에 있어서, 203±3℃인 흡열 피크를 갖는 본 발명 I형 결정,
(3) Cu Kα 방사선(λ=1.54Å)을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ)이 6.9도, 9.2도, 12.4도, 14.8도, 16.5도, 18.1도, 18.5도, 19.8도, 23.6도, 24.9도 및 27.7도에 회절 피크를 나타내는, 화합물 B의 II형 결정(이하, 「본 발명 II형 결정」이라고 한다.),
(4) 시차 주사 열량 측정에 있어서, 200±3℃인 흡열 피크를 갖는 본 발명 II형 결정,
(5) (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물(이하, 「본 발명 의약 조성물」이라고 한다.).
본 발명의 실시예 및 특허청구의 범위에 있어서의 회절 피크의 회절각 2θ를 특정할 때에는, 얻어진 값이 당해 값±0.2도의 범위 내로서, 바람직하게는 당해 값±0.1도의 범위 내로서 이해되어야 한다.
또한, 본 발명의 실시예 및 특허청구의 범위에 있어서의 적외 흡수 스펙트럼(이하, 「IR 스펙트럼」이라고 한다.)의 흡수 피크를 특정할 때에는, 얻어진 값이, 당해 값±2cm-1의 범위 내로서, 바람직하게는 당해 값±1cm-1의 범위 내로서 이해되어야 한다.
또한, 본 발명의 실시예 및 특허청구의 범위에 있어서의 시차 주사 열량계(이하, 「DSC」라고 한다.)의 흡열 피크를 특정할 때에는, 얻어진 값이, 당해 값±3℃의 범위 내로서, 바람직하게는 당해 값±2℃의 범위 내로서 이해되어야 한다.
도 1은 본 발명 I형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼의 차트를 나타낸다. 세로축은 피크 강도(cps)를, 가로축은 회절각(2θ[°])을 나타낸다.
도 2는 본 발명 II형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼의 차트를 나타낸다. 세로축은 피크 강도(cps)를, 가로축은 회절각(2θ[°])을 나타낸다.
도 3은 본 발명 I형 결정을 1분간에 10℃씩 온도를 상승시켰을 경우의 DSC 측정의 차트를 나타낸다. 세로축은 1초당 발열량(mW)을 나타내고(마이너스의 경우는 흡열량), 가로축은 온도(℃)를 나타낸다.
도 4는 본 발명 II형 결정을 1분간에 10℃씩 온도를 상승시켰을 경우의 DSC 측정의 차트를 나타낸다. 도면의 세로축은 발열량(mW)을 나타내고(마이너스의 경우는 흡열량), 가로축은 온도(℃)를 나타낸다.
도 5는 본 발명 I형 결정의 IR 스펙트럼의 차트를 나타낸다. 세로축은 투과율(%)을, 가로축은 파수(cm-1)를 나타낸다.
도 6은 본 발명 II형 결정의 IR 스펙트럼의 차트를 나타낸다. 세로축은 투과율(%)을, 가로축은 파수(cm-1)를 나타낸다.
도 2는 본 발명 II형 결정의 분말 X선 회절 스펙트럼의 차트를 나타낸다. 세로축은 피크 강도(cps)를, 가로축은 회절각(2θ[°])을 나타낸다.
도 3은 본 발명 I형 결정을 1분간에 10℃씩 온도를 상승시켰을 경우의 DSC 측정의 차트를 나타낸다. 세로축은 1초당 발열량(mW)을 나타내고(마이너스의 경우는 흡열량), 가로축은 온도(℃)를 나타낸다.
도 4는 본 발명 II형 결정을 1분간에 10℃씩 온도를 상승시켰을 경우의 DSC 측정의 차트를 나타낸다. 도면의 세로축은 발열량(mW)을 나타내고(마이너스의 경우는 흡열량), 가로축은 온도(℃)를 나타낸다.
도 5는 본 발명 I형 결정의 IR 스펙트럼의 차트를 나타낸다. 세로축은 투과율(%)을, 가로축은 파수(cm-1)를 나타낸다.
도 6은 본 발명 II형 결정의 IR 스펙트럼의 차트를 나타낸다. 세로축은 투과율(%)을, 가로축은 파수(cm-1)를 나타낸다.
A. 본 발명 I형 결정
본 발명 I형 결정은, Cu Kα 방사선(λ=1.54Å)을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ)이 6.9도, 9.4도, 12.5도, 15.1도, 16.4도, 18.3도, 19.0도, 24.9도, 25.4도, 27.3도 및 27.7도에 회절 피크를 나타내는 것을 특징으로 한다. 또한, 바람직하게는 상기 회절 피크에 더하여, 19.6도, 21.8도 및 23.5도의 회절 피크를 나타내는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명 I형 결정은, 적외 흡수 스펙트럼(KBr법)에 있어서, 파수가 1617cm-1, 1509cm-1, 1351cm-1, 1224cm-1 및 866cm-1에 흡수 피크를 나타내는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명 II형 결정은, 시차 주사 열량 측정에 있어서, 203℃인 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명 I형 결정은, 예를 들어, 후술하는 실시예 1에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다.
B. 본 발명 II형 결정
본 발명 II형 결정은, Cu Kα 방사선(λ=1.54Å)을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ)이 6.9도, 9.2도, 12.4도, 14.8도, 16.5도, 18.1도, 18.5도, 19.8도, 23.6도, 24.9도 및 27.7도에 회절 피크를 나타내는 것을 특징으로 한다. 또한, 바람직하게는 상기 회절 피크에 더하여, 20.5도, 21.2도 및 21.9도의 회절 피크를 나타내는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명 II형 결정은, 적외 흡수 스펙트럼(KBr법)에 있어서, 파수가 1617cm-1, 1507cm-1, 1350cm-1, 1224cm-1 및 865cm-1에 흡수 피크를 나타내는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명 II형 결정은, 시차 주사 열량 측정에 있어서, 200℃인 흡열 피크를 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명 II형 결정은, 예를 들어, 후술하는 실시예 2에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다.
C. 의약 용도·본 발명 의약 조성물
본 발명에 따른 화합물 A는, 우수한 JAK2 티로신키나제 저해 작용을 갖는다(예를 들어, 특허문헌 1 참조).
따라서, 본 발명 I형 결정 및 본 발명 II형 결정(이하, 통틀어 「본 발명 결정」이라고 한다.) 또는 본 발명 의약 조성물은, 예를 들어, 암[예를 들어, 혈액 암{예를 들어, 진성 다혈증(예를 들어, 비특허문헌 1 참조.), 본태성 혈소판혈증, 특발성 골수 섬유증(예를 들어, 비특허문헌 2 참조.), 속발성 골수 섬유증(예를 들어, 비특허문헌 3, 4 참조.) 등의 골수 증식성 종양(만성 골수 증식성 질환)(예를 들어, 비특허문헌 5, 6, 7, 8 참조.), 골수 이형성 증후군(예를 들어, 비특허문헌 9 참조.), 급성 림프성 백혈병(예를 들어, 비특허문헌 10, 11 참조.), 급성 골수성 백혈병(예를 들어, 비특허문헌 8 참조.), 속발성 급성 골수성 백혈병(예를 들어, 비특허문헌 3, 4 참조.), 만성 골수성 백혈병(예를 들어, 비특허문헌 12 참조.), 다발성 골수종}(예를 들어, 비특허문헌 8 참조.), 악성 림프종(예를 들어, 비특허문헌 13-18), 고형암{예를 들어, 전립선암, 유방암(예를 들어, 비특허문헌 19)}], JAK2 티로신키나제를 개재시켜 전달되는 IL-6이 병태에 관여하는 질환{예를 들어, 염증성 질환(예를 들어, 관절 류머티즘, 염증성 장질환, 골다공증, 다발성 경화증), 혈관 장애(예를 들어, 폐고혈압증이나 동맥 경화, 동맥류, 정맥류)}(예를 들어, 비특허문헌 20-26 참조.)의 예방제 또는 치료제로서 이용할 수 있다.
「악성 림프종」으로서는, JAK2 티로신키나제가 관여하는 림프종이면 특별히 한정되는 것은 아니고, 예를 들어, 재발 난치성의 것을 포함하는, 호지킨 림프종 및 비호지킨 림프종을 들 수 있다.
「비호지킨 림프종」으로서는, 예를 들어, B 세포성 림프종 또는 NK/T 세포성 림프종을 들 수 있다.
「호지킨 림프종」으로서는, 예를 들어, 결절성 림프구 우위형 호지킨 림프종, 고전적 호지킨 림프종을 들 수 있다.
「B 세포성 림프종」으로서는, 예를 들어, 전구 B 림프아구성 백혈병/림프종, 여포성 림프종, 맨틀 세포 림프종, 소림프구성 림프종/만성 림프성 백혈병, 변연대 B 세포 림프종, 절외성 여포 변연대 림프종, 비여포 변연대 림프종, 절성 변연대 림프종, 림프 형질 세포성 림프종, 미만성 대세포형 B 세포 림프종, 종격 대세포형 B 세포 림프종, 버킷 림프종을 들 수 있다.
「NK/T 세포성 림프종」으로서는, 예를 들어, 전구 T 세포성 림프아구성 백혈병/림프종, T 세포성 전림프구성 백혈병, T 세포 대과립 림프구성 백혈병, 급속 진행성 NK 세포 백혈병, 성인 T 세포 백혈병/림프종, 균상식육종, 세자리 증후군, 원발성 피부 CD30 양성 T 세포 증식성 질환, 절외성 NK/T 세포 림프종·비형, 장증형 T 세포 림프종, 간비 T 세포 림프종, 피하지방직염양 T 세포 림프종, 혈관 면역아구성 림프종, 말초성 T 세포 림프종·비특이형, 미분화 대세포 림프종을 들 수 있다.
「속발성 골수 섬유증」으로서는, 예를 들어, 진성 다혈증으로부터 속발한 속발성 골수 섬유증, 본태성 혈소판혈증으로부터 속발한 속발성 골수 섬유증을 들 수 있다.
「속발성 급성 골수성 백혈병」으로서는, 예를 들어, 진성 다혈증으로부터 속발한 속발성 급성 골수성 백혈병, 본태성 혈소판혈증으로부터 속발한 속발성 급성 골수성 백혈병 및 골수 섬유증으로부터 속발한 속발성 급성 골수성 백혈병을 들 수 있다.
본 발명 결정은, 의약으로서 투여하는 경우, 그대로, 또는 의약적으로 허용 되는 무독성이고 또한 불활성인 담체 중에, 예를 들어, 0.1%∼99.5%의 범위 내에서, 바람직하게는 0.5%∼90%의 범위 내에서 함유한다.
상기 담체로서는, 고형, 반고형 또는 액상의 희석제, 충전제, 그 외의 처방용의 조제를 들 수 있다. 이들을 1종 또는 2종 이상 이용할 수 있다.
본 발명 의약 조성물은, 고형 또는 액상의 용량 단위로, 말제, 캡슐제, 정제, 당의정, 과립제, 산제, 현탁제, 액제, 시럽제, 엘릭실제, 트로키제 등의 경구 투여 제제, 주사제, 좌제 등의 비경구 제제의 어느 형태도 취할 수 있다. 서방성 제제여도 된다. 그들 중에서, 특히 정제 등의 경구 투여 제제가 바람직하다.
말제는, 본 발명 결정을 적당한 미세함으로 하는 것에 의해 제조할 수 있다.
산제는, 본 발명 결정을 적당한 미세함으로 하고, 그 다음에 마찬가지로 미세하게 한 의약용 담체, 예를 들어, 전분, 만니톨과 같은 가식성(可食性) 탄수화물과 혼합하는 것에 의해 제조할 수 있다. 임의로 풍미료, 보존제, 분산제, 착색제, 향료 등을 첨가할 수 있다.
캡슐제는, 우선 전술한 바와 같이 하여 분말상이 된 말제나 산제 혹은 정제의 항에서 기술하는 바와 같이 과립화한 것을, 예를 들어, 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐 외피 중으로 충전하는 것에 의해 제조할 수 있다. 또한, 활택제나 유동화제, 예를 들어, 콜로이드상의 실리카, 탤크, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 고형의 폴리에틸렌 글라이콜을 분말상이 된 말제나 산제와 혼합하고, 그 후, 충전 조작을 행하는 것에 의해 제조할 수 있다. 붕괴제나 가용화제, 예를 들어, 카복시메틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 저치환도 하이드록시프로필 셀룰로스, 크로스카멜로스 나트륨, 카복시메틸 스타치 나트륨, 탄산 칼슘, 탄산 나트륨을 첨가하면, 캡슐제가 섭취되었을 때의 의약의 유효성을 개선할 수 있다.
또한, 본 발명 결정의 미(微)분말을 식물유, 폴리에틸렌 글라이콜, 글리세린, 계면활성제 중에 현탁 분산하고, 이것을 젤라틴 시트로 싸서 연캡슐제로 할 수도 있다.
정제는, 분말화된 본 발명 결정에 부형제를 가하여 분말 혼합물을 만들고, 과립화 또는 슬러그화하고, 그 다음에 붕괴제 또는 활택제를 가한 후, 타정하는 것에 의해 제조할 수 있다.
분말 혼합물은, 적당히 분말화된 본 발명 결정을 희석제나 기제와 혼합하는 것에 의해 제조할 수 있다. 필요에 따라서, 결합제(예를 들어, 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 젤라틴, 폴리바이닐 피롤리돈, 폴리바이닐 알코올), 용해 지연화제(예를 들어, 파라핀), 재흡수제(예를 들어, 4급 염), 흡착제(예를 들어, 벤토나이트, 카올린) 등을 첨가할 수 있다.
과립은, 우선 분말 혼합물을, 결합제, 예를 들어, 시럽, 전분풀, 아라비카 고무, 셀룰로스 용액 또는 고분자 물질 용액으로 적시고, 교반 혼합하고, 이것을 건조, 분쇄하는 것에 의해 제조할 수 있다. 이와 같이 분말을 과립화하는 대신에, 우선 타정기에 건 후, 얻어지는 불완전한 형태의 슬러그를 분쇄하여 과립으로 하는 것도 가능하다. 이와 같이 하여 만들어지는 과립에, 윤택제로서 스테아르산, 스테아르산염, 탤크, 미네랄 오일 등을 첨가하는 것에 의해, 서로 부착되는 것을 막을 수 있다.
또한, 정제는, 전술한 바와 같이 과립화나 슬러그화의 공정을 거치지 않고, 본 발명 결정을 유동성의 불활성 담체와 혼합한 후에 직접 타정하는 것에 의해서도 제조할 수 있다.
이렇게 하여 제조된 정제에 필름 코팅이나 당의를 입힐 수 있다. 셸락의 밀폐 피막으로 이루어지는 투명 또는 반투명의 보호 피막, 당이나 고분자 재료의 피막 및 왁스로 이루어지는 마상 피막도 이용할 수 있다.
다른 경구 투여 제제, 예를 들어, 액제, 시럽제, 트로키제, 엘릭실제도 또한 그의 일정량이 본 발명 결정의 일정량을 함유하는 용량 단위 형태로 할 수 있다.
시럽제는, 본 발명 결정을 적당한 향미 수용액에 용해하여 제조할 수 있다. 엘릭실제는, 비독성의 알코올성 담체를 이용하는 것에 의해 제조할 수 있다.
현탁제는, 본 발명 결정을 비독성 담체 중에 분산시키는 것에 의해 제조할 수 있다. 필요에 따라서, 가용화제나 유화제(예를 들어, 에톡시화된 아이소스테아릴 알코올류, 폴리옥시에틸렌 소비톨 에스터류), 보존제, 풍미 부여제(예를 들어, 페퍼민트유, 사카린) 등을 첨가할 수 있다.
필요하면, 경구 투여를 위한 용량 단위 처방을 마이크로캡슐화할 수 있다. 당해 처방은 또한, 피막을 하거나, 고분자, 왁스 등 중에 메워 넣거나 하는 것에 의해 작용 시간의 연장이나 지속 방출을 가져올 수도 있다.
비경구 투여 제제는, 피하, 근육 또는 정맥내 주사로 한 액상 용량 단위 형태, 예를 들어, 용액이나 현탁액의 형태를 취할 수 있다. 당해 비경구 투여 제제는, 본 발명 결정의 일정량을, 주사의 목적에 적합한 비독성의 액상 담체, 예를 들어, 수성이나 유성의 매체에 현탁 또는 용해하고, 그 다음에 당해 현탁액 또는 용액을 멸균하는 것에 의해 제조할 수 있다. 또한, 안정제, 보존제, 유화제 등을 첨가할 수도 있다.
좌제는, 본 발명 결정을 저융점의 물에 가용 또는 불용인 고체, 예를 들어, 폴리에틸렌 글라이콜, 카카오지, 반합성의 유지[예를 들어, 위텝졸(등록상표)], 고급 에스터류(예를 들어, 팔미트산 미리스틸 에스터) 또는 그들의 혼합물에 용해 또는 현탁하여 제조할 수 있다.
투여량은, 체중, 연령 등의 환자 상태, 투여 경로, 병의 성질과 정도 등에 따라서 상이하지만, 일반적으로는, 성인에 대해서, 본 발명 결정의 양으로서, 1일당, 0.001mg∼100mg의 범위 내가 적당하고, 0.01mg∼10mg의 범위 내가 바람직하다.
경우에 따라서는, 이것 이하로 충분하고, 또한 반대로 이것 이상의 용량을 필요로 하는 경우도 있다. 또한, 1일 1회 내지 수회의 투여 또는 1일 내지 수일간의 간격으로 투여할 수 있다.
D. 화합물 A의 제조
화합물 A는, 예를 들어, 특허문헌 1에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있지만, 이하에 기재하는 제법에 의해서도 제조할 수 있다.
[화학식 2]
공정 1 2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘의 제조
팔라듐 촉매 및 염기 존재하, 2,6-다이클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘과 4-아이오도-1-메틸-1H-피라졸을 반응시키는 것에 의해, 2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘을 제조할 수 있다. 본 반응은, 팔라듐 촉매를 이용한 커플링 반응으로서 공지된 방법에 의해 행할 수 있다. 사용되는 반응 용매로서는, 예를 들어, 유기 용매(예를 들어, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 1,4-다이옥세인, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란 등의 에터류 또는 이들의 혼합 용매)와 물의 혼합 용매를 들 수 있다. 사용되는 팔라듐 촉매로서는, 예를 들어, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로라이드 다이클로로메테인 착체(이하, 「PdCl2(pddf)-CH2Cl2」라고 한다.), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(이하, 「Pd(PPh3)4」라고 한다.) 등을 들 수 있다. 사용되는 염기로서는, 예를 들어, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 인산 칼륨, 인산 나트륨 등을 들 수 있다. 4-아이오도-1-메틸-1H-피라졸의 사용량으로서는, 예를 들어, 2,6-다이클로로-4-(4,4,5,5)테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘에 대해서, 1배몰량∼3배몰량의 범위 내가 적당하고, 바람직하게는 1배몰량∼2배몰량의 범위 내이다. 팔라듐 촉매의 사용량으로서는, 예를 들어, 2,6-다이클로로-4-(4,4,5,5)테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘에 대해서, 0.02배몰량∼1배몰량의 범위 내가 적당하고, 바람직하게는 0.02배몰량∼0.03배몰량의 범위 내이다. 염기의 사용량으로서는, 예를 들어, 2,6-다이클로로-4-(4,4,5,5)테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘에 대해서, 2배몰량∼10배몰량의 범위 내가 적당하고, 바람직하게는 3배몰량∼4배몰량의 범위 내이다. 반응 온도는, 사용하는 원료 및 시약의 종류에 따라서 상이하지만, 통상 80℃∼100℃의 범위 내에서 행해진다. 반응 시간은, 사용하는 원료 및 시약이나 용매의 종류, 반응 온도에 따라서 상이하지만, 통상 1시간∼5시간의 범위 내가 적당하다.
공정 2 화합물 A의 제조
팔라듐 촉매, 리간드 및 염기 존재하, 2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘과 (S)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민을 반응시키고, 추가로 2-아미노피리미딘을 반응시킨 후, 얻어진 화합물을 말레산염으로 함으로써 화합물 A를 제조할 수 있다.
2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘과 (S)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민과 2-아미노피리미딘의 반응은, 팔라듐 촉매, 리간드 및 염기를 이용한 커플링 반응으로서 공지된 방법에 의해 행할 수 있다. 사용되는 반응 용매로서는, 예를 들어, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란 등의 에터류 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있다. 사용되는 팔라듐 촉매로서는, 예를 들어, 아세트산 팔라듐(이하, 「Pd(OAc)2」라고 한다.), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(Pd2(dba)3), 비스(아세틸아세토네이토)팔라듐(Pd(acac)2), PdCl2(pddf)-CH2Cl2, Pd(PPh3)4 등을 들 수 있다. 사용되는 리간드로서는, 예를 들어, (±)-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(이하, 「BINAP」라고 한다), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐(X-Phos), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos) 등을 들 수 있다. 사용되는 염기로서는, 예를 들어, t-뷰톡시칼륨, 메톡시칼륨, 에톡시칼륨, t-뷰톡시나트륨 또는 이들의 혼합 염기를 들 수 있다. (S)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민의 사용량으로서는, 예를 들어, 2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘에 대해서, 1배몰량∼3배몰량의 범위 내가 적당하고, 바람직하게는 1배몰량∼2배몰량의 범위 내이다. 팔라듐 촉매의 사용량으로서는, 예를 들어, 2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘에 대해서, 0.02배몰량∼1배몰량의 범위가 적당하고, 바람직하게는 0.02배몰량∼0.03배몰량의 범위 내이다. 리간드의 사용량으로서는, 예를 들어, 2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘에 대해서, 0.02배몰량∼1배몰량의 범위가 적당하고, 바람직하게는 0.02배몰량∼0.03배몰량의 범위 내이다. 염기의 사용량으로서는, 예를 들어, 2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘에 대해서, 1배몰량∼3배몰량이 적당하고, 바람직하게는 1배몰량∼1.5배몰량의 범위 내이다. (S)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민을 반응시킬 때의 온도로서는, 사용하는 원료 및 시약의 종류에 따라서 상이하지만, 통상 55∼65℃의 범위 내가 적당하고, 반응 시간으로서는, 사용하는 원료 및 시약이나 용매의 종류, 반응 온도에 따라서 상이하지만, 통상 1시간∼5시간의 범위 내가 적당하다.
2-아미노피리미딘의 사용량으로서는, 예를 들어, 2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘에 대해서, 1배몰량∼3배몰량의 범위 내가 적당하고, 바람직하게는 1배몰량∼2배몰량의 범위 내이다. 2-아미노피리딘을 반응액 중에 첨가할 때에, 추가로 염기를 추가해도 된다. 염기의 사용량으로서는, 예를 들어, 2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘에 대해서, 1배몰량∼3배몰량이 적당하고, 바람직하게는 1배몰량∼1.5배몰량의 범위 내이다. 2-아미노피리딘을 반응시킬 때의 온도로서는, 사용하는 원료 및 시약의 종류에 따라서 상이하지만, 통상 80∼110℃의 범위 내가 적당하고, 반응 시간으로서는, 사용하는 원료 및 시약이나 용매의 종류, 반응 온도에 따라서 상이하지만, 통상 1시간∼24시간의 범위 내가 적당하다.
말레산의 사용량으로서는, 예를 들어, 2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘에 대해서, 1배몰량∼5배몰량의 범위 내가 적당하고, 바람직하게는 1배몰량∼3배몰량의 범위 내이다. 반응 온도로서는, 통상 50℃∼60℃의 범위 내가 적당하고, 반응 시간으로서는, 반응 온도에 따라서 다르지만, 통상 1시간∼24시간의 범위 내가 적당하다.
상기 화합물 A의 제법에 있어서 원료로서 이용되는 각 화합물은, 공지 화합물이거나, 또는 공지된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
실시예
이하에, 실시예, 시험예를 들어 본 발명을 더 상세히 설명하지만, 본 발명은, 이들에 전혀 한정되는 것은 아니다.
분말 X선 회절 스펙트럼은, SmartLab((주)리가쿠제)(광학계: 집중법, 전압: 45kV, 전류: 200mA, 파장: Cu Kα, 솔라 슬릿: 5.0도, 주사 범위: 4∼40도, 주사 속도: 47.3도/분, 시료 회전: 60도/분)에 의해 측정했다.
IR 스펙트럼은, IR Affinity-1((주)시마즈 제작소제)(측정 모드: %Transmittance, 적산 횟수: 32회, 분해: 2.0, 파수 범위: 400∼4000cm-1)에 의해 측정했다.
DSC는, DSC-50((주)시마즈 제작소제)(셀: 알루미나(오픈), 가스: 질소(20.0mL/분), 가열 속도: 10.0℃/분, 홀드 온도: 300℃, 홀드 시간: 0분)에 의해 측정했다.
실시예 1 화합물 A의 제조
2,6-다이클로로-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘(35.6kg)의 테트라하이드로퓨란(213L) 및 톨루엔(106L)의 현탁액에, (S)-1-(4-플루오로페닐)에틸아민(23.9kg), Pd(OAc)2(1.75kg) 및 (±)-BINAP(6.3kg)를 가하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 추가로 t-뷰톡시칼륨(21.0kg)을 가하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 실온까지 냉각 후, 2-아미노피리미딘(17.8kg) 및 t-뷰톡시칼륨(19.3kg)을 가하고, 90℃에서 5시간 교반했다. 60℃까지 냉각 후, 에틸렌다이아민 수용액으로 유기층을 세정 후, 용매를 감압하 증류제거했다. 농축 잔사에 아세트산 에틸(356L)을 가하고, 55℃에서 말레산 용액(말레산(21.7kg)을 2-프로판올(71L)에 용해한 것)을 가하고, 55℃에서 30분 교반했다. 10℃ 이하까지 냉각한 후, 1시간 교반했다. 생긴 석출물을 여과하고, 아세트산 에틸(107L)로 석출물을 세정했다. 당해 석출물을 50℃에서 감압하 건조하여, 목적 화합물(35.9kg)을 얻었다.
실시예 2 본 발명 I형 결정의 제조
실시예 1에서 제조한 화합물 A(35.9kg)와 Si-Thiol(바이오타지 재팬사제)(1.76kg) 및 활성탄(1.84kg)을 N,N-다이메틸폼아마이드(107L)에 60℃에서 용해하고, 동 온도에서 30분 교반했다. 이 용액을 여과하고, N,N-다이메틸폼아마이드(72L)로 세정하고, 얻어진 여과액을 감압하에서 농축했다. 농축물에 50℃에서 아세트산 에틸(539L)을 가하고, 서서히 냉각하여, 10℃ 이하에서 1시간 교반했다. 석출된 결정을 여과하여 취하고, 아세트산 에틸(108L)로 세정했다. 80℃에서 감압 건조하여, 본 발명 I형 결정(31.6kg)을 얻었다.
본 발명 I형 결정의 분말 X선 회절의 측정, DSC 측정 및 IR 측정의 결과를, 각각 도 1, 도 3 및 도 5에 나타낸다.
회절각 2θ: 6.9도, 9.4도, 12.5도, 15.1도, 16.4도, 18.3도, 19.0도, 19.6도, 21.8도, 23.5도, 24.9도, 25.4도, 27.3도 및 27.7도
IR 흡수 피크: 1617cm-1, 1509cm-1, 1351cm-1, 1224cm-1 및 866cm-1
DSC 흡열 피크: 203℃
실시예 3 본 발명 II형 결정의 제조
실시예 1에서 제조한 화합물 A(0.5g)를 80% 아세톤 수용액(4mL)에 현탁하고, 실온에서 1시간 교반했다. 현탁액을 여과하고, 소량의 80% 아세톤 수용액으로 세정하고, 여과액에 물(40mL)을 첨가하고, 실온에서 1일 교반했다. 추가로 혼합액을 여과하고, 소량의 물로 세정하고, 여과액을 감압 농축하고 아세톤을 증류제거했다. 농축 후, 농축액을 실온에서 1시간 교반하고, 석출된 결정을 여과하여 취하고, 물로 세정했다. 60℃에서 감압 건조하여, 본 발명 II형 결정(0.13g)을 얻었다.
본 발명 II형 결정의 분말 X선 회절의 측정, DSC 측정 및 IR 측정의 결과를, 각각 도 2, 도 4 및 도 6에 나타낸다.
회절각 2θ: 6.9도, 9.2도, 12.4도, 14.8도, 16.5도, 18.1도, 18.5도, 19.8도, 20.5도, 21.2도, 21.9도, 23.6도, 24.9도 및 27.7도
IR 흡수 피크: 1617cm-1, 1507cm-1, 1350cm-1, 1224cm-1 및 865cm-1
DSC 흡열 피크: 200℃
시험예 1 여러 가지 용매에서의 결정화 실험 결과
본 발명 I형 결정(수mg)에 각종 용매를 가하고, 이하의 조작 방법으로 화합물 A의 결정을 석출시키고, 석출된 결정에 대해서 결정형을 확인했다. 조작 방법 1 내지 4의 결과를 표 1 및 표 2에, 조작 방법 4의 결과를 표 3에 나타낸다. 한편, 표 1∼표 3에 기재된 부호 「-」는, 석출물이 얻어지지 않았던 것을 의미한다.
조작 방법 1:
본 발명 I형 결정에 각종 용매(50μL)를 가하여 현탁하고, 4∼40℃의 사이에서 냉각 및 승온을 2일간 반복하면서 교반했다.
조작 방법 2:
본 발명 I형 결정에 각종 용매(50μL)를 가하여 40℃에서 용해했다. 용해되지 않는 경우는, 불용물을 여과하여 용액으로 했다. 그 용액을 4℃까지 냉각하고, 3일간 교반했다.
조작 방법 3:
본 발명 I형 결정에 각종 용매(50μL)를 가하여 40℃에서 용해했다. 용해되지 않는 경우는, 불용물을 여과하여 용액으로 했다. 실온에서 천천히 용매를 증류제거했다.
조작 방법 4:
본 발명 I형 결정에 각종 용해 용매(최소 용량)를 가하여 포화 용액을 조제했다. 각종 빈용매를 첨가했다.
상기와 같이, 각종 용매로부터의 정석에서는, 본 발명 I형 결정이 우선적으로 정석되고, 본 발명 II형 결정은 함수 아세톤, 함수 에탄올, 함수 테트라하이드로퓨란과 같은 의약품 원약 제조에는 사용하지 않는 함수계에 있어서만 정석되었다.
시험예 2 안정성 시험
화합물 A의 II형 결정을 유리병에 넣고, 밀전하여 90℃로 보존했다. 1일, 3일 및 7일 후에 시료를 취출하고, 1mg/mL의 농도로 메탄올에 용해하여 HPLC로 유연 물질 측정을 행함과 함께, 7일 후의 결정에 대해서는 결정형을 확인했다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
상기 결과로부터, 어느 결정형에 있어서도, 화학적 및 물리적 안정성이 매우 높음이 분명해졌다.
시험예 3 용매 매개 전이 시험
화합물 A의 I형 결정에 각 용매를 가하고 실온에서 24시간 교반한 후, 불용물을 여과하여 포화 용액을 조제했다. 각각의 용액에 I형과 II형의 1:1 혼합 결정(약 10mg)을 첨가하고, 실온에서 5일간 교반했다. 형성한 결정을 여과하여 취하고, 결정형을 확인했다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
상기와 같이, 각종 결정형의 혼합물은, 실온에 있어서의 아세토나이트릴, 아세트산 에틸, 함수 아세톤 중에 있어서, 5일 후에 모두 본 발명 I형 결정으로 전이되었다. 이 결과로부터, 본 발명 I형 결정은, 각 용매 중에 있어서 열역학적으로 안정적임이 분명해졌다.
Claims (7)
- Cu Kα 방사선(λ=1.54Å)을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ)이 6.9도, 9.4도, 12.5도, 15.1도, 16.4도, 18.3도, 19.0도, 24.9도, 25.4도, 27.3도 및 27.7도에 회절 피크를 나타내는, (S)-N2-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N6-(피라진-2-일)피리딘-2,6-다이아민 말레산염의 I형 결정.
- 시차 주사 열량 측정에 있어서, 203±3℃인 흡열 피크를 갖는, (S)-N2-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N6-(피라진-2-일)피리딘-2,6-다이아민 말레산염의 I형 결정.
- Cu Kα 방사선(λ=1.54Å)을 이용하여 얻어지는 분말 X선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각(2θ)이 6.9도, 9.2도, 12.4도, 14.8도, 16.5도, 18.1도, 18.5도, 23.6도, 24.9도 및 27.7도에 회절 피크를 나타내는, (S)-N2-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N6-(피라진-2-일)피리딘-2,6-다이아민 말레산염의 II형 결정.
- 시차 주사 열량 측정에 있어서, 200±3℃인 흡열 피크를 갖는, (S)-N2-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N6-(피라진-2-일)피리딘-2,6-다이아민 말레산염의 II형 결정.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는 JAK2 티로신키나제 저해제.
- 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 유효 성분으로서 함유하는, 진성 다혈증, 본태성 혈소판혈증, 특발성 골수 섬유증, 속발성 골수 섬유증, 급성 골수성 백혈병, 속발성 급성 골수성 백혈병의 치료제.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020237032969A KR20230142814A (ko) | 2017-09-28 | 2018-09-27 | 결정 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017187297 | 2017-09-28 | ||
| JPJP-P-2017-187297 | 2017-09-28 | ||
| PCT/JP2018/035830 WO2019065793A1 (ja) | 2017-09-28 | 2018-09-27 | 結晶 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237032969A Division KR20230142814A (ko) | 2017-09-28 | 2018-09-27 | 결정 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200060418A true KR20200060418A (ko) | 2020-05-29 |
Family
ID=65901897
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237032969A KR20230142814A (ko) | 2017-09-28 | 2018-09-27 | 결정 |
| KR1020207010737A KR20200060418A (ko) | 2017-09-28 | 2018-09-27 | 결정 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020237032969A KR20230142814A (ko) | 2017-09-28 | 2018-09-27 | 결정 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11680055B2 (ko) |
| EP (1) | EP3689862A4 (ko) |
| JP (2) | JPWO2019065793A1 (ko) |
| KR (2) | KR20230142814A (ko) |
| CN (2) | CN116874467A (ko) |
| AU (2) | AU2018338857B2 (ko) |
| BR (1) | BR112020005847A2 (ko) |
| CA (1) | CA3076803A1 (ko) |
| MX (2) | MX2020007177A (ko) |
| PH (1) | PH12020550139A1 (ko) |
| RU (1) | RU2020114659A (ko) |
| WO (1) | WO2019065793A1 (ko) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2022239068A1 (ja) * | 2021-05-10 | 2022-11-17 | 日本新薬株式会社 | サイトカインストーム抑制剤 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010090290A1 (ja) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | 日本新薬株式会社 | アミノピラジン誘導体及び医薬 |
| WO2012020787A1 (ja) | 2010-08-11 | 2012-02-16 | 日本新薬株式会社 | 悪性リンパ腫治療剤 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2012005299A1 (ja) | 2010-07-07 | 2013-09-05 | 日本新薬株式会社 | Ｒｏｓチロシンキナーゼ阻害剤 |
| WO2012020786A1 (ja) * | 2010-08-11 | 2012-02-16 | 日本新薬株式会社 | 医薬組成物 |
-
2018
- 2018-09-27 JP JP2019545595A patent/JPWO2019065793A1/ja active Pending
- 2018-09-27 US US16/650,106 patent/US11680055B2/en active Active
- 2018-09-27 CA CA3076803A patent/CA3076803A1/en active Pending
- 2018-09-27 WO PCT/JP2018/035830 patent/WO2019065793A1/ja unknown
- 2018-09-27 KR KR1020237032969A patent/KR20230142814A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-09-27 EP EP18862238.5A patent/EP3689862A4/en active Pending
- 2018-09-27 MX MX2020007177A patent/MX2020007177A/es unknown
- 2018-09-27 KR KR1020207010737A patent/KR20200060418A/ko active Application Filing
- 2018-09-27 CN CN202310680580.2A patent/CN116874467A/zh active Pending
- 2018-09-27 AU AU2018338857A patent/AU2018338857B2/en active Active
- 2018-09-27 CN CN201880062018.0A patent/CN111132971A/zh active Pending
- 2018-09-27 BR BR112020005847-5A patent/BR112020005847A2/pt unknown
- 2018-09-27 RU RU2020114659A patent/RU2020114659A/ru unknown
-
2020
- 2020-03-26 PH PH12020550139A patent/PH12020550139A1/en unknown
- 2020-07-13 MX MX2023005387A patent/MX2023005387A/es unknown
-
2023
- 2023-06-07 JP JP2023093761A patent/JP2023105140A/ja active Pending
- 2023-06-07 AU AU2023203547A patent/AU2023203547A1/en active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010090290A1 (ja) | 2009-02-06 | 2010-08-12 | 日本新薬株式会社 | アミノピラジン誘導体及び医薬 |
| WO2012020787A1 (ja) | 2010-08-11 | 2012-02-16 | 日本新薬株式会社 | 悪性リンパ腫治療剤 |
Non-Patent Citations (26)
| Title |
|---|
| A Tefferi, et al., 2009, Leukemia, 23, 905-911 |
| A Tefferi, et al., 2010, Leukemia, 24, 1302-1309 |
| A. Gaikwad, et al., 2008, British Journal of Haematology, 144, 930-932 |
| Ajoy K. Samanta, et al., 2006, Cancer Research, 66, 6468-6472 |
| Anas Young, et al., 2009, 51st ASHANNUAL MEETING AND EXPOSITION |
| Animesh D, et al., 2006, Blood, 108, 3472-3476 |
| Anja Mottok, et al., 2007, Blood, 110, 3387-3390 |
| Anja Mottok, et al., 2009, Blood, 114, 4503-4506 |
| C. Mullighan, et al., 2009, Proceedings of the National Academy of Science U. S. A, 106, 9414-9418 |
| Cecile Meier, et al., 2009, Modern Pathology, 22, 476-487 |
| H. Alexander, et al., 2009, Biochemical Pharmacology, 78, 539-552 |
| H. Ogura, et al., 2008, Immunity, 29, 628-636 |
| H. Yu, et al., 2009, Nature Reviews Cancer, 9, 798-809 |
| Ingo Melzner, et al., 2005, Blood, 105, 2535-2542 |
| L. Neilson, et al., 2007, Molecular Endocrinology, 21, 2218-2232 |
| L. Richeldi, et al., 2006, Leukemia, 20, 2210-2211 |
| Lyne Valentino, et al., 2006, Biochemical Pharmacology, 71, 713-721 |
| M. Narazaki, et al., 1994, Proceedings of the National Academy of Science U. S. A, 91, 2285-2289 |
| M. Steiner, et al., 2009, Circulation Research, 104, 236-244 |
| MM Ceesay, et al., 2006, Leukemia, 20, 2260-2261 |
| P. Heinrich, et al., 2003, Biochemical Journal, 374, 1-20 |
| Peter J. Campbell, et al., 2006, New England Journal of Medicine, 355, 2452-2466 |
| R. Catlett-Falcone, et al., 1999, Immunity, 10, 105-115 |
| Robert Kralovics, et al., 2005, New England Journal of Medicine, 352, 1779-1790 |
| Stefan Hert, et al., 2009, 51st ASHANNUAL MEETING AND EXPOSITION |
| Yana Pikman, et al., 2006, PLoS Medicine, 3, 1140-1151 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2018338857A1 (en) | 2020-04-16 |
| CN111132971A (zh) | 2020-05-08 |
| EP3689862A4 (en) | 2021-01-27 |
| EP3689862A1 (en) | 2020-08-05 |
| BR112020005847A2 (pt) | 2020-09-29 |
| RU2020114659A (ru) | 2021-10-28 |
| JP2023105140A (ja) | 2023-07-28 |
| JPWO2019065793A1 (ja) | 2020-10-22 |
| MX2023005387A (es) | 2023-05-23 |
| KR20230142814A (ko) | 2023-10-11 |
| CA3076803A1 (en) | 2019-04-04 |
| CN116874467A (zh) | 2023-10-13 |
| WO2019065793A1 (ja) | 2019-04-04 |
| US11680055B2 (en) | 2023-06-20 |
| PH12020550139A1 (en) | 2020-12-07 |
| US20200223823A1 (en) | 2020-07-16 |
| MX2020007177A (es) | 2020-10-14 |
| RU2020114659A3 (ko) | 2022-04-08 |
| AU2023203547A1 (en) | 2023-07-06 |
| AU2018338857B2 (en) | 2023-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN105884780B (zh) | 多环化合物、其药物组合物及应用 | |
| RU2639863C2 (ru) | Противораковые бензопиразины, действующие посредством ингибирования fgfr-киназ | |
| WO2022017533A1 (zh) | 用作cdk7激酶抑制剂的化合物及其应用 | |
| TWI832668B (zh) | Ｂ-ｒａｆ激酶抑制劑的無定形形式、鹽酸鹽、甲磺酸鹽、２-羥基乙磺酸鹽、ｌ-酒石酸鹽或草酸鹽及其用途 | |
| TWI772291B (zh) | 取代的吡咯並嘧啶類ｃｄｋ抑制劑、包含其藥物組合物及其用途 | |
| WO2021088945A1 (zh) | 作为shp2抑制剂的化合物及其应用 | |
| KR20090052385A (ko) | 2-（피리딘-2-일아미노）-피리도［2,3-ｄ］피리미딘-7-온의합성 | |
| CN101909631A (zh) | 制备噻吩并嘧啶化合物的方法 | |
| TW201940166A (zh) | 作為cdk4及cdk6抑制劑之2h-吲唑衍生物及其治療用途 | |
| TWI781607B (zh) | 一種免疫抑制劑、其製備方法和應用 | |
| CN106661025B (zh) | 一种周期素依赖性蛋白激酶抑制剂的羟乙基磺酸盐、其结晶形式及制备方法 | |
| WO2022007841A1 (zh) | 一种egfr抑制剂、其制备方法和在药学上的应用 | |
| JP2023105140A (ja) | 結晶 | |
| KR20170095239A (ko) | ＰＩ３Ｋβ 저해제로서의 이미다조피리다진 유도체 | |
| JP2022502484A (ja) | キナーゼ阻害活性を有する芳香族複素環式化合物 | |
| US10202364B2 (en) | Forms and compositions of an ERK inhibitor | |
| CN104418867B (zh) | 作为PI3K/mTOR抑制剂的化合物，其制备方法和用途 | |
| US20230250083A1 (en) | Crystals | |
| CN112654623B (zh) | 新型氮杂三环类化合物的盐型、晶型及其用途 | |
| WO2021219140A1 (zh) | 一种jak2抑制剂及其应用 | |
| CN115677689A (zh) | 多取代苯类pd-l1抑制剂、组合物及其应用 | |
| KR20230053461A (ko) | 피리도인돌 유도체를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물 및 이의 제조방법 | |
| WO2022135555A1 (zh) | 嘌呤酮类化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| TW202321217A (zh) | 嘧啶－４，６－二胺衍生物及其製備方法和藥學上的應用 | |
| NZ789638A (en) | Pharmaceutical compositions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| A107 | Divisional application of patent |