WO2019065793A1 - 結晶 - Google Patents

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WO2019065793A1
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聡夫 冨士原
ビス ジョアンナ
クマー クサラクマリー スクマー センシル
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日本新薬株式会社
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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to (S) -N 2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -N 6- (pyrazin-2-yl) pyridine
  • the present invention relates to novel crystals of -2,6-diamine maleate (hereinafter referred to as "compound A").
  • the compound to be the active ingredient is required to have high physical and chemical stability.
  • it is general to adopt a crystal which can be expected to have high stability.
  • the process of screening crystals of the active ingredient of a pharmaceutical not only is it difficult to find the optimum conditions for obtaining crystals, but even when crystals are obtained, the presence of crystal polymorphism is often a problem Often. The problem is due to the difference in the physicochemical stability depending on the crystal form.
  • the purity may decrease and the crystal form transition may occur depending on the external environment at the time of storage, making it difficult to maintain the compound at a constant quality.
  • the crystal form it may cause unforeseen situations such as reduction of drug efficacy and side effects.
  • the crystal of the compound to be the active ingredient of the pharmaceutical is successfully obtained, it is necessary to strictly evaluate the physicochemical stability of the crystal polymorph.
  • Compound A since Compound A has an excellent JAK2 tyrosine kinase inhibitory action, it is expected to have therapeutic effects on various diseases (see, for example, Patent Document 1 and Patent Document 2), the presence of crystalline polymorphism.
  • Patent Document 1 and Patent Document 2 the presence of crystalline polymorphism.
  • the formation of crystals is possible or not, and acquisition of the optimum crystals has been an important issue in developing as a medicine.
  • An object of the present invention is to provide a crystal of compound A which is excellent in physicochemical stability, and to provide a pharmaceutical composition containing the crystal as an active ingredient.
  • Examples of the present invention include the following (1) to (5).
  • (1) In powder X-ray diffraction spectrum obtained using Cu K ⁇ radiation ( ⁇ 1.54 ⁇ ), the diffraction angle (2 ⁇ ) is 6.9 degrees, 9.4 degrees, 12.5 degrees, 15.1 degrees
  • Compound I type I crystal (hereinafter referred to as “Compound B”, which shows diffraction peaks at 16.4 °, 18.3 °, 19.0 °, 24.9 °, 25.4 °, 27.3 ° and 27.7 ° "This invention is called Form I crystal”)
  • the obtained value is preferably within the range of the value ⁇ 0.2 degrees, preferably within the range of the values ⁇ 0.1 degrees. It should be understood as inside.
  • the obtained value is within the range of the value ⁇ 2 cm ⁇ 1 .
  • the obtained value is within the range of the value ⁇ 3 ° C.
  • the vertical axis indicates the calorific value (mW) per second (in the case of minus, the heat absorption amount), and the horizontal axis indicates the temperature (° C.).
  • the chart of the DSC measurement at the time of making temperature rise by 10 degreeC per minute of this invention type II crystal is shown.
  • the vertical axis of the figure indicates the calorific value (mW) (in the case of minus, the heat absorption amount), and the horizontal axis indicates the temperature (° C.).
  • BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS The chart of IR spectrum of this invention type I crystal is shown.
  • the vertical axis represents transmittance (%), and the horizontal axis represents wave number (cm ⁇ 1 ).
  • BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS The chart of IR spectrum of this invention type II crystal is shown.
  • the vertical axis represents transmittance (%), and the horizontal axis represents wave number (cm ⁇ 1 ).
  • the present invention type I crystal is characterized by exhibiting absorption peaks at wave numbers of 1617 cm -1 , 1509 cm -1 , 1351 cm -1 , 1224 cm -1 and 866 cm -1 in an infrared absorption spectrum (KBr method). .
  • the crystalline form II of the present invention is characterized by having an endothermic peak which is 203 ° C. in differential scanning calorimetry.
  • the present invention type I crystal can be obtained, for example, by the method described in Example 1 described later.
  • the present invention II crystals present invention II type crystals in the powder X-ray diffraction spectrum obtained by using Cu K [alpha radiation (lambda 1.54 ⁇ ), is 6.9 degrees diffraction angle (2 [Theta]), 9.2 degrees, Show diffraction peaks at 12.4 °, 14.8 °, 16.5 °, 18.1 °, 18.5 °, 19.8 °, 23.6 °, 24.9 ° and 27.7 ° It is characterized by Preferably, in addition to the above diffraction peaks, diffraction peaks at 20.5 degrees, 21.2 degrees and 21.9 degrees are shown.
  • the present invention type II crystal is characterized by exhibiting absorption peaks at wave numbers of 1617 cm -1 , 1507 cm -1 , 1350 cm -1 , 1224 cm -1 and 865 cm -1 in an infrared absorption spectrum (KBr method). .
  • the crystalline form II of the present invention is characterized by having an endothermic peak which is 200 ° C. in differential scanning calorimetry.
  • the present invention type II crystal can be obtained, for example, by the method described in Example 2 described later.
  • the compound A according to the present invention has an excellent JAK2 tyrosine kinase inhibitory action (see, for example, Patent Document 1). Therefore, the crystalline form I of the present invention and the crystalline form II of the present invention (hereinafter collectively referred to as “the crystals of the present invention”) or the pharmaceutical composition of the present invention are Diseases (see, for example, non-patent document 1), essential thrombocythemia, idiopathic myelofibrosis (see, for example, non-patent document 2), secondary myelofibrosis (for example, see non-patent documents 3 and 4).
  • myeloproliferative tumors chronic myeloproliferative diseases
  • myelodysplastic syndrome for example, see non-patent document 9
  • acute lymphocytic leukemia See, for example, non-patent documents 10 and 11.
  • acute myeloid leukemia see, for example, non-patent document 8
  • secondary acute myeloid leukemia see, for example, non-patent documents 3 and 4
  • chronic myelogenous Leukemia see, for example, non-patent document 12
  • multiple bone marrow ⁇ See, for example, non-patent document 8
  • malignant lymphoma for example, non-patent document 13-18
  • solid cancer ⁇ eg, prostate cancer, breast cancer (for example, non-patent document 19) ⁇
  • JAK2 tyrosine kinase Diseases in which IL-6 transmitted by the patient is involved in disease states (eg, inflammatory diseases (eg, inflammatory diseases (eg, inflammatory diseases (eg, inflammatory diseases (eg
  • Malignant lymphoma is not particularly limited as long as it is a lymphoma involving JAK2 tyrosine kinase, and includes, for example, Hodgkin's lymphoma and non-Hodgkin's lymphoma, including those with refractory recurrence.
  • Non-Hodgkin's lymphoma can include, for example, B-cell lymphoma or NK / T-cell lymphoma.
  • Examples of the "Hodgkin's lymphoma” can include nodal lymphocyte dominant Hodgkin's lymphoma and classical Hodgkin's lymphoma.
  • B-cell lymphoma examples include precursor B lymphoblastic leukemia / lymphoma, follicular lymphoma, mantle cell lymphoma, small lymphocytic lymphoma / chronic lymphocytic leukemia, marginal zone B cell lymphoma, extranodal Follicular marginal zone lymphoma, splenic follicular marginal zone lymphoma, nodal marginal zone lymphoma, lymphoplasmacytic lymphoma, diffuse large B cell lymphoma, mediastinal large B cell lymphoma, Burkitt lymphoma Can.
  • NK / T cell lymphoma examples include precursor T cell lymphoblastic leukemia / lymphoma, T cell prolymphocytic leukemia, T cell large granular lymphocytic leukemia, rapidly progressive NK cell leukemia, Adult T-cell leukemia / lymphoma, Mycosis fungosarcoma, Sezary's syndrome, Primary skin CD30 positive T-cell proliferative disease, Extranodal NK / T cell lymphoma / nasal type, Enteropathic T-cell lymphoma, Hepatosplenic T-cell lymphoma Subcutaneous lipitis-like T cell lymphoma, hemangioimmunoblastic lymphoma, peripheral T cell lymphoma, nonspecific, anaplastic large cell lymphoma can be mentioned.
  • secondary myelofibrosis examples include secondary myelofibrosis secondary to psychiatric hyperemia and secondary myelofibrosis secondary to essential thrombocythemia.
  • secondary acute myeloid leukemia examples include secondary acute myeloid leukemia secondary to psychiatric hyperemia, secondary acute myeloid leukemia secondary to essential thrombocythemia, and secondary genesis from myelofibrosis Acute myeloid leukemia can be mentioned.
  • the crystal of the present invention When administered as a pharmaceutical, is, for example, in the range of 0.1% to 99.5%, preferably in the range of 0.1% to 99.5% as it is or in a pharmaceutically acceptable non-toxic and inert carrier. It is contained in the range of 5% to 90%.
  • the carrier include solid, semi-solid or liquid diluents, fillers, and other formulation aids. One or more of these can be used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a solid or liquid dose unit, and an orally administered preparation such as powder, capsule, tablet, dragee, granule, powder, suspension, solution, syrup, elixir, troche and the like. It can take any form of parenteral preparations such as injections and suppositories. It may be a sustained release preparation. Among them, oral dosage formulations such as tablets are particularly preferred. Powders can be prepared by appropriately sizing the crystals of the present invention. Powders can be prepared by mixing the crystals of the invention with appropriate fineness and then grinding with an equally finely divided pharmaceutical carrier, for example, an edible carbohydrate such as starch or mannitol.
  • an edible carbohydrate such as starch or mannitol.
  • Flavoring agents, preservatives, dispersing agents, coloring agents, flavoring agents and the like can be optionally added.
  • the capsule is first produced by filling the powdery powder as described above or the granulated powder as described in the section of powder or tablet into, for example, a capsule shell such as a gelatin capsule. can do.
  • lubricants and fluidizers for example, colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate, solid polyethylene glycol, are mixed with powdered powder or powder, and then the filling operation is performed.
  • Disintegrants and solubilizers such as carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, carboxymethylstarch sodium, calcium carbonate and sodium carbonate, when the capsule is ingested Can improve the efficacy of
  • the fine powder of the crystal of the present invention may be suspended and dispersed in vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin and surfactants, and this may be covered with a gelatin sheet to make a soft capsule.
  • Tablets can be prepared by adding excipients to the powdered crystals of the present invention to form a powder mixture, granulating or slugging, and adding a disintegrant or lubricant followed by tableting.
  • Powder mixtures can be prepared by mixing appropriately powdered crystals of the present invention with diluents and bases.
  • a binder eg, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, gelatin, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol
  • a dissolution delaying agent eg, paraffin
  • a resorbing agent eg, quaternary salt
  • An adsorbent eg, bentonite, kaolin
  • Granules can be prepared by first moistening the powder mixture with a binder such as syrup, starch paste, arabica gum, cellulose solution or polymer solution, stirring and mixing, drying and grinding it.
  • a transparent or translucent protective coating consisting of a sealing coat of shellac, a coating consisting of a coating of sugar or polymer material and a polishing coating consisting of wax.
  • Other orally administered formulations such as solutions, syrups, troches and elixirs, can also be in dosage unit form in which a given amount contains a certain amount of crystals according to the invention.
  • a syrup may be prepared by dissolving the crystals of the present invention in a suitable aqueous flavor solution.
  • Elixirs can be prepared by using non-toxic alcoholic carriers.
  • Suspensions can be prepared by dispersing the crystals of the invention in a non-toxic carrier.
  • solubilizers and emulsifiers for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters), preservatives, flavor imparting agents (for example, peppermint oil, saccharin), etc. may be added. it can.
  • dosage unit formulations for oral administration can be microencapsulated. The formulation can also provide extended action time and sustained release by coating, embedding in polymers, waxes and the like.
  • the parenteral preparation can be in the form of liquid dosage units, for example solutions or suspensions, for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection.
  • the parenteral dosage form is prepared by suspending or dissolving a fixed amount of the crystal of the present invention in a nontoxic liquid carrier compatible with the purpose of injection, for example, an aqueous or oily medium, and then sterilizing the suspension or solution. It can be manufactured by carrying out. In addition, stabilizers, preservatives, emulsifiers and the like can be added.
  • the suppository is a solid soluble or insoluble in water, having a low melting point according to the present invention, such as polyethylene glycol, cacao butter, semi-synthetic fat and oil [eg Witepsol (registered trademark)], higher esters (eg palmitic acid) It can be prepared by dissolving or suspending it in myristyl ester) or a mixture thereof.
  • a low melting point such as polyethylene glycol, cacao butter, semi-synthetic fat and oil [eg Witepsol (registered trademark)], higher esters (eg palmitic acid) It can be prepared by dissolving or suspending it in myristyl ester) or a mixture thereof.
  • the amount of the present invention crystal for an adult is 0.001 mg per day.
  • the range of ⁇ 100 mg is suitable, and the range of 0.01 mg ⁇ 10 mg is preferable. In some cases, less than this may be sufficient, and conversely more doses may be required.
  • it can be administered once to several times a day, or at intervals of one day to several days.
  • Compound A can be produced , for example, by the method described in Patent Document 1, but can also be produced by the production method described below.
  • Step 1 Preparation of 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridine
  • 2,6-dichloro-4- (4,4,5,5-
  • tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine 4-iodo-1-methyl-1H-pyrazole
  • 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1H-pyrazole) 4-yl) pyridine can be prepared.
  • This reaction can be carried out by a method known as a palladium-catalyzed coupling reaction.
  • reaction solvent for example, organic solvents (for example, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran and tetrahydropyran, or mixed solvents thereof And a mixed solvent of water and water.
  • organic solvents for example, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran and tetrahydropyran, or mixed solvents thereof And a mixed solvent of water and water.
  • a palladium catalyst to be used for example, [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium dichloride dichloromethane complex (hereinafter referred to as “PdCl 2 (pddf) -CH 2 Cl 2 ”), tetrakis (triol) And phenyl phosphine) palladium (hereinafter referred to as "Pd (PPh 3 ) 4 ”) and the like.
  • PdCl 2 (pddf) -CH 2 Cl 2 ” tetrakis (triol) And phenyl phosphine
  • Pd (PPh 3 ) 4 tetrakis (triol) And phenyl phosphine) palladium
  • potassium carbonate, sodium carbonate, potassium phosphate, sodium phosphate etc. are mentioned, for example.
  • the amount of 4-iodo-1-methyl-1H-pyrazole used is, for example, 2,6-dichloro-4- (4,4,5,5) tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl
  • the amount is suitably in the range of 1-fold molar amount to 3-fold molar amount with respect to pyridine), preferably in the range of 1-fold molar amount to 2-fold molar amount.
  • the amount of the palladium catalyst used is, for example, 0.02 relative to 2,6-dichloro-4- (4,4,5,5) tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine.
  • the amount is in the range of double molar amount to 1 molar amount, and preferably in the range of 0.02 molar amount to 0.03 molar amount.
  • the amount of the base used is, for example, a 2-fold molar amount relative to 2,6-dichloro-4- (4,4,5,5) tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) pyridine
  • the range of about -10-fold molar amount is suitable, preferably in the range of 3-fold molar amount to 4-fold molar amount.
  • the reaction temperature varies depending on the types of raw materials and reagents used, but is usually in the range of 80 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting materials used, the type of reagents and solvents, the reaction temperature, and is usually in the range of 1 hour to 5 hours.
  • Step 2 Preparation of Compound A
  • 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridine and (S) -1- (4-fluorophenyl) Compound A can be produced by reacting ethylamine, further reacting 2-aminopyrimidine, and converting the obtained compound into a maleate salt.
  • reaction of 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridine with (S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamine and 2-aminopyrimidine is a palladium catalyst, a ligand
  • the reaction can be carried out by a known method as a coupling reaction using a base and a base.
  • a reaction solvent to be used for example, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydropyran and the mixed solvent thereof can be mentioned. .
  • palladium catalyst for example, palladium acetate (hereinafter referred to as “Pd (OAc) 2 ”), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (Pd 2 (dba) 3 ), bis (acetylacetonato) palladium (Pd (acac) 2 ), PdCl 2 (pddf) -CH 2 Cl 2 , Pd (PPh 3 ) 4 and the like.
  • Pd (OAc) 2 palladium acetate
  • Pd 2 (dba) 3 tris (dibenzylideneacetone) dipalladium
  • Pd (acac) 2 ) bis (acetylacetonato) palladium
  • PdCl 2 (pddf) -CH 2 Cl 2 Pd (PPh 3 ) 4 and the like.
  • a ligand to be used for example, ( ⁇ ) -2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl (hereinafter referred to as “BINAP”), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 Examples thereof include ', 6'-triisopropylbiphenyl (X-Phos), 2-dicyclohexylphosphino-2', 6'-dimethoxybiphenyl (S-Phos) and the like.
  • X-Phos 6'-triisopropylbiphenyl
  • S-Phos 2-dicyclohexylphosphino-2', 6'-dimethoxybiphenyl
  • a base to be used for example, t-butoxy potassium, methoxy potassium, ethoxy potassium, t-butoxy sodium or mixed bases thereof can be mentioned.
  • the amount of (S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamine to be used is, for example, 1-fold the molar amount to 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridine
  • the amount is suitably in the range of 3-fold molar amount, preferably in the range of 1-fold molar amount to 2-fold molar amount.
  • the amount of the palladium catalyst used is, for example, in the range of 0.02 to 1 times the molar amount with respect to 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridine. It is suitable, preferably in the range of 0.02 times by mole to 0.03 times by mole.
  • the amount of the ligand used is, for example, suitably in the range of 0.02 to 1-fold molar amount with respect to 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridine. It is preferably in the range of 0.02 times by mole to 0.03 times by mole.
  • the amount of the base used is, for example, 1-fold molar amount to 3-fold molar amount with respect to 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridine. Is in the range of 1-fold molar amount to 1.5-fold molar amount.
  • the temperature at which (S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamine is reacted varies depending on the types of raw materials and reagents used, but is usually in the range of 55 to 65 ° C., and the reaction time is Although it varies depending on the raw materials to be used, types of reagents and solvents, and reaction temperature, it is usually in the range of 1 hour to 5 hours.
  • the amount of 2-aminopyrimidine used is, for example, in the range of 1-fold molar amount to 3-fold molar amount with respect to 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridine Is suitable, preferably in the range of 1-fold molar amount to 2-fold molar amount.
  • a base may be further added.
  • the amount of the base used is, for example, 1-fold molar amount to 3-fold molar amount with respect to 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridine. Is in the range of 1-fold molar amount to 1.5-fold molar amount.
  • the temperature at which 2-aminopyridine is reacted varies depending on the type of raw materials and reagents used, but is usually in the range of 80 to 110 ° C.
  • the reaction time is preferably the raw materials, reagents and solvents used. Although depending on the type and reaction temperature, a range of usually 1 hour to 24 hours is suitable.
  • the amount of maleic acid used is, for example, suitably in the range of 1-fold molar amount to 5-fold molar amount with respect to 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridine. And preferably in the range of 1-fold molar amount to 3-fold molar amount.
  • the reaction temperature is usually in the range of 50 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time is usually in the range of 1 hour to 24 hours although it varies depending on the reaction temperature.
  • Each compound used as a raw material in the manufacturing method of the said compound A is a well-known compound, or can be manufactured according to a well-known method.
  • the powder X-ray diffraction spectrum is SmartLab (manufactured by Rigaku Corporation) (optical system: concentration method, voltage: 45 kV, current: 200 mA, wavelength: Cu K ⁇ , solar slit: 5.0 degrees, scanning range: 4 to 40 degrees) Scanning rate: 47.3 degrees / minute, sample rotation: 60 degrees / minute).
  • the IR spectrum was measured by IR Affinity-1 (manufactured by Shimadzu Corporation) (measurement mode:% Transmittance, number of integrations: 32 times, decomposition: 2.0, wave number range: 400 to 4000 cm ⁇ 1 ).
  • DSC DSC-50 (manufactured by Shimadzu Corporation) (cell: alumina (open), gas: nitrogen (20.0 mL / min), heating rate: 10.0 ° C./min, hold temperature: 300 ° C., hold Time: 0 minutes).
  • Example 2 Preparation of the Present Invention Form I Crystalline Compound A (35.9 kg) prepared in Example 1 and Si-Thiol (Biotage Japan) (1.76 kg) and activated carbon (1.84 kg) were treated with N, N It was dissolved in dimethylformamide (107 L) at 60 ° C. and stirred at the same temperature for 30 minutes. The solution was filtered and washed with N, N-dimethylformamide (72 L) and the resulting filtrate was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (539 L) was added to the concentrate at 50 ° C., cooled gradually, and stirred at 10 ° C. or less for 1 hour.
  • Example 3 Preparation of Present Invention Form II Crystalline Compound A (0.5 g) prepared in Example 1 was suspended in 80% aqueous acetone solution (4 mL) and stirred at room temperature for 1 hour. The suspension was filtered and washed with a small amount of 80% aqueous acetone, water (40 mL) was added to the filtrate and stirred at room temperature for 1 day. The mixture was further filtered, washed with a small amount of water, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to remove acetone. After concentration, the concentrate was stirred at room temperature for 1 hour, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water. The crystals were dried under reduced pressure at 60 ° C.
  • Test Example 1 Results of crystallization experiments with various solvents Various solvents are added to the present invention type I crystals (several mg), crystals of compound A are precipitated by the following operation method, and the crystal form is confirmed with respect to the precipitated crystals did.
  • the results of the operation methods 1 to 4 are shown in Table 1 and Table 2, and the results of the operation method 4 are shown in Table 3.
  • the symbol "-" described in Tables 1 to 3 means that no precipitate was obtained.
  • Operation method 1 Various types of solvents (50 ⁇ L) were added to the present invention crystal form I, which was then suspended, and stirred at 4 to 40 ° C. while repeating cooling and heating for 2 days.
  • Operation method 2 Various solvents (50 ⁇ L) were added to the present invention crystal form I and dissolved at 40 ° C. When it did not dissolve, the insoluble matter was filtered to obtain a solution. The solution was cooled to 4 ° C. and stirred for 3 days.
  • Operation method 3 Various solvents (50 ⁇ L) were added to the present invention crystal form I and dissolved at 40 ° C. When it did not dissolve, the insoluble matter was filtered to obtain a solution. The solvent was distilled off slowly at room temperature.
  • Operation method 4 Various dissolving solvents (minimum volume) were added to the present invention crystal form I to prepare a saturated solution. Various poor solvents were added.
  • the present invention type I crystal crystallizes preferentially, and the present invention type II crystal is used for the preparation of pharmaceutical drug substance such as water-containing acetone, water-containing ethanol and water-containing tetrahydrofuran Crystallized only in the water-free system.
  • Test Example 2 Stability Test Form II crystal of Compound A was placed in a glass bottle, sealed, and stored at 90 ° C. Samples were taken after 1 day, 3 days and 7 days, dissolved in methanol at a concentration of 1 mg / mL, and related substances were measured by HPLC, and the crystal form of the crystals after 7 days was confirmed. The results are shown in Table 4.
  • Test Example 3 Solvent-Mediated Transfer Test Each solvent was added to crystal form I of compound A and stirred at room temperature for 24 hours, and then the insoluble matter was filtered to prepare a saturated solution. To each solution was added 1: 1 mixed crystals of Form I and Form II (about 10 mg) and stirred at room temperature for 5 days. The formed crystals were collected by filtration to confirm the crystal form. The results are shown in Table 5.
  • the mixture of various crystal forms was completely converted to the crystal form I of the present invention after 5 days in acetonitrile, ethyl acetate and water-containing acetone at room temperature. From this result, it was revealed that the crystal of the present invention type I crystal is thermodynamically stable in each solvent.

Abstract

本発明の主目的は、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　マレイン酸塩（以下、「化合物Ａ」という。）の新規な結晶を提供することにある。 Ｃｕ　Ｋα放射線（λ＝１．５４Å）を用いて得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）が６．９度、９．４度、１２．５度、１５．１度、１６．４度、１８．３度、１９．０度、２４．９度、２５．４度、２７．３度および２７．７度に回折ピークを示す、化合物ＡのＩ型結晶。 Ｃｕ　Ｋα放射線（λ＝１．５４Å）を用いて得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）が６．９度、９．２度、１２．４度、１４．８度、１６．５度、１８．１度、１８．５度、１９．８度、２３．６度、２４．９度および２７．７度に回折ピークを示す、化合物ＡのＩＩ型結晶。

Description

結晶
　本発明は、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　マレイン酸塩（以下、「化合物Ａ」という。）の新規な結晶に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　医薬品は、様々な流通や保管等の条件下でも長期間に渡って品質が保持される必要がある。したがって、有効成分となる化合物には、物理化学的に高い安定性が要求される。このため、医薬品の有効成分は、高い安定性が期待できる結晶が採用されることが一般的である。
　医薬品の有効成分の結晶をスクリーニングする過程においては、結晶を得るための最適条件を見出すことが困難なだけではなく、結晶が得られた場合であっても、しばしば結晶多形の存在が問題となることが多い。その問題は、結晶形によって物理化学的な安定性に差異があることに起因する。
　また、医薬品の有効成分として採用する結晶形の選択を誤れば、保管時の外部環境によって、純度の低下、結晶形転移等が起こり、化合物を一定の品質に維持することが困難となるため、結晶形によっては、薬効の低下や副作用等の不測の事態を招くことになる。このため、医薬品の有効成分となる化合物の結晶の取得に成功した場合には、その結晶多形について厳密な物理化学的な安定性に関する評価検討が必要とされる。
　しかしながら、化合物の構造から、結晶多形の有無または安定な結晶形を予測することは不可能であり、さらには結晶を形成できない化合物が存在する場合もあり、化合物毎に結晶を形成させる条件を種々検討する必要がある。
　一方、化合物Ａについては、優れたＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害作用を有することから、種々の疾患への治療効果が期待されているが（例えば、特許文献１、特許文献２参照）、結晶多形の存在はおろか、そもそも結晶の形成の可否すら知られていないのが現状であり、最適な結晶の取得が医薬品として開発する上での重要な課題となっていた。
ＷＯ２０１０／０９０２９０Ａ１ ＷＯ２０１２／０２０７８７Ａ１
Ｌ．Ｒｉｃｈｅｌｄｉ，ｅｔ　ａｌ．，２００６，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０，２２１０－２２１１ Ｐｅｔｅｒ　Ｊ．Ｃａｍｐｂｅｌｌ，ｅｔ　ａｌ．，２００６，Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３５５，２４５２－２４６６ Ａ　Ｔｅｆｆｅｒｉ　，ｅｔ　ａｌ．，２００９，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２３，９０５－９１１ Ａ　Ｔｅｆｆｅｒｉ　，ｅｔ　ａｌ．，２０１０，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２４，１３０２－１３０９ Ｒｏｂｅｒｔ　Ｋｒａｌｏｖｉｃｓ，　ｅｔ　ａｌ．，２００５，Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３５２，１７７９－１７９０ Ｙａｎａ　Ｐｉｋｍａｎ，ｅｔ　ａｌ．，２００６，ＰＬｏＳ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，３，１１４０－１１５１ Ａｎｉｍｅｓｈ　Ｄ，ｅｔ　ａｌ．，２００６，Ｂｌｏｏｄ，１０８，３４７２－３４７６ Ｌｙｎｅ　Ｖａｌｅｎｔｉｎｏ，ｅｔ　ａｌ．，２００６，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，７１，７１３－７２１ ＭＭ　Ｃｅｅｓａｙ，ｅｔ　ａｌ．，２００６，Ｌｅｕｋｅｍｉａ，２０，２２６０－２２６１ Ｃ．Ｍｕｌｌｉｇｈａｎ，ｅｔ　ａｌ．，２００９，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｕ．Ｓ．Ａ，１０６，９４１４－９４１８ Ａ．Ｇａｉｋｗａｄ，ｅｔ　ａｌ．，２００８，Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ，１４４，９３０－９３２ Ａｊｏｙ　Ｋ．Ｓａｍａｎｔａ，ｅｔ　ａｌ．，２００６，Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６６，６４６８－６４７２ Ｃｅｃｉｌｅ　Ｍｅｉｅｒ，　ｅｔ　ａｌ．，２００９，Ｍｏｄｅｒｎ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２２，４７６－４８７ Ａｎｊａ　Ｍｏｔｔｏｋ，　ｅｔ　ａｌ．，２００７，Ｂｌｏｏｄ，１１０，３３８７－３３９０ Ａｎｊａ　Ｍｏｔｔｏｋ，　ｅｔ　ａｌ．，２００９，Ｂｌｏｏｄ，１１４，４５０３－４５０６ Ｉｎｇｏ　Ｍｅｌｚｎｅｒ，　ｅｔ　ａｌ．，２００５，Ｂｌｏｏｄ，１０５，２５３５－２５４２ Ａｎａｓ　Ｙｏｕｎｇ，　ｅｔ　ａｌ．，２００９，５１ｓｔ　ＡＳＨ　ＡＮＮＵＡＬ　ＭＥＥＴＩＮＧ　ＡＮＤ　ＥＸＰＯＳＩＴＩＯＮ Ｓｔｅｆａｎ　Ｈｅｒｔ，　ｅｔ　ａｌ．，２００９，５１ｓｔ　ＡＳＨ　ＡＮＮＵＡＬ　ＭＥＥＴＩＮＧ　ＡＮＤ　ＥＸＰＯＳＩＴＩＯＮ Ｌ．Ｎｅｉｌｓｏｎ，ｅｔ　ａｌ．，２００７，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２１，２２１８－２２３２ Ｈ．Ｙｕ，ｅｔ　ａｌ．，２００９，Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　Ｃａｎｃｅｒ，９，７９８－８０９ Ｈ．Ｏｇｕｒａ，ｅｔ　ａｌ．，２００８，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２９，６２８－６３６ Ｒ．Ｃａｔｌｅｔｔ－Ｆａｌｃｏｎｅ，ｅｔ　ａｌ．，１９９９，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１０，１０５－１１５ Ｍ．Ｎａｒａｚａｋｉ，ｅｔ　ａｌ．，１９９４，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｕ．Ｓ．Ａ，９１，２２８５－２２８９ Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，ｅｔ　ａｌ．，２００３，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ，３７４，１－２０ Ｍ．Ｓｔｅｉｎｅｒ，ｅｔ　ａｌ．，２００９，Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１０４，２３６－２４４ Ｈ．Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，ｅｔ　ａｌ．，２００９，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，７８，５３９－５５２
　本発明は、物理化学的安定性に優れる化合物Ａの結晶を提供することおよび当該結晶を有効成分として含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意研究を重ねた結果、化合物Ａの結晶の形成に成功し、Ｉ型およびＩＩ型の結晶多形が存在することを見出し、本発明を完成した。
　本発明としては、例えば、下記（１）～（５）を挙げることができる。
（１）Ｃｕ　Ｋα放射線（λ＝１．５４Å）を用いて得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）が６．９度、９．４度、１２．５度、１５．１度、１６．４度、１８．３度、１９．０度、２４．９度、２５．４度、２７．３度および２７．７度に回折ピークを示す、化合物ＢのＩ型結晶（以下、「本発明Ｉ型結晶」という。）、
（２）示差走査熱量測定において、２０３±３℃である吸熱ピークを有する本発明Ｉ型結晶、
（３）Ｃｕ　Ｋα放射線（λ＝１．５４Å）を用いて得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）が６．９度、９．２度、１２．４度、１４．８度、１６．５度、１８．１度、１８．５度、１９．８度、２３．６度、２４．９度および２７．７度に回折ピークを示す、化合物ＢのＩＩ型結晶（以下、「本発明ＩＩ型結晶」という。）、
（４）示差走査熱量測定において、２００±３℃である吸熱ピークを有する本発明ＩＩ型結晶、
（５）（１）～（４）のいずれか１つに記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物（以下、「本発明医薬組成物」という。）。
　本発明の実施例および特許請求の範囲における回折ピークの回折角２θを特定するときには、得られた値が当該値±０．２度の範囲内として、好ましくは当該値±０．１度の範囲内として理解すべきである。
　また、本発明の実施例および特許請求の範囲における赤外吸収スペクトル（以下、「ＩＲスペクトル」という。）の吸収ピークを特定するときには、得られた値が、当該値±２ｃｍ－１の範囲内として、好ましくは当該値±１ｃｍ－１の範囲内として理解すべきである。
　また、本発明の実施例および特許請求の範囲における示差走査熱量計（以下、「ＤＳＣ」という。）の吸熱ピークを特定するときには、得られた値が、当該値±３℃の範囲内として、好ましくは当該値±２℃の範囲内として理解すべきである。
本発明Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルのチャートを示す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（２θ［°］）を表す。 本発明ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折スペクトルのチャートを示す。縦軸はピーク強度（ｃｐｓ）を、横軸は回折角（２θ［°］）を表す。 本発明Ｉ型結晶を１分間に１０℃ずつ温度を上昇させた場合のＤＳＣ測定のチャートを示す。縦軸は一秒あたり発熱量（ｍＷ）を示し（マイナスの場合は吸熱量）、横軸は温度（℃）を示す。 本発明ＩＩ型結晶を１分間に１０℃ずつ温度を上昇させた場合のＤＳＣ測定のチャートを示す。図の縦軸は発熱量（ｍＷ）を示し（マイナスの場合は吸熱量）、横軸は温度（℃）を示す。 本発明Ｉ型結晶のＩＲスペクトルのチャートを示す。縦軸は透過率（％）を、横軸は波数（ｃｍ－１）を表す。 本発明ＩＩ型結晶のＩＲスペクトルのチャートを示す。縦軸は透過率（％）を、横軸は波数（ｃｍ－１）を表す。
Ａ．本発明Ｉ型結晶
　本発明Ｉ型結晶は、Ｃｕ　Ｋα放射線（λ＝１．５４Å）を用いて得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）が６．９度、９．４度、１２．５度、１５．１度、１６．４度、１８．３度、１９．０度、２４．９度、２５．４度、２７．３度および２７．７度に回折ピークを示すことを特徴とする。また、好ましくは上記回折ピークに加え、１９．６度、２１．８度および２３．５度の回折ピークを示すことを特徴とする。
　また、本発明Ｉ型結晶は、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、波数が１６１７ｃｍ－１、１５０９ｃｍ－１、１３５１ｃｍ－１、１２２４ｃｍ－１および８６６ｃｍ－１に吸収ピークを示すことを特徴とする。
　また、本発明ＩＩ型結晶は、示差走査熱量測定において、２０３℃である吸熱ピークを有することを特徴とする。
　本発明Ｉ型結晶は、例えば、後述する実施例１に記載の方法により得ることができる。
Ｂ．本発明ＩＩ型結晶
　本発明ＩＩ型結晶は、Ｃｕ　Ｋα放射線（λ＝１．５４Å）を用いて得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）が６．９度、９．２度、１２．４度、１４．８度、１６．５度、１８．１度、１８．５度、１９．８度、２３．６度、２４．９度および２７．７度に回折ピークを示すことを特徴とする。また、好ましくは上記回折ピークに加え、２０．５度、２１．２度および２１．９度の回折ピークを示すことを特徴とする。
　また、本発明ＩＩ型結晶は、赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ法）において、波数が１６１７ｃｍ－１、１５０７ｃｍ－１、１３５０ｃｍ－１、１２２４ｃｍ－１および８６５ｃｍ－１に吸収ピークを示すことを特徴とする。
　また、本発明ＩＩ型結晶は、示差走査熱量測定において、２００℃である吸熱ピークを有することを特徴とする。
　本発明ＩＩ型結晶は、例えば、後述する実施例２に記載の方法により得ることができる。
Ｃ．医薬用途・本発明医薬組成物
　本発明に係る化合物Ａは、優れたＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害作用を有する（例えば、特許文献１参照）。
　従って、本発明Ｉ型結晶および本発明ＩＩ型結晶（以下、まとめて「本発明結晶」という。）または本発明医薬組成物は、例えば、がん［例えば、血液がん｛例えば、真性多血症（例えば、非特許文献１参照。）、本態性血小板血症、特発性骨髄線維症（例えば、非特許文献２参照。）、続発性骨髄線維症（例えば、非特許文献３、４参照。）などの骨髄増殖性腫瘍（慢性骨髄増殖性疾患）（例えば、非特許文献５、６、７、８参照。）、骨髄異型性症候群（例えば、非特許文献９参照。）、急性リンパ性白血病（例えば、非特許文献１０、１１参照。）、急性骨髄性白血病（例えば、非特許文献８参照。）、続発性急性骨髄性白血病（例えば、非特許文献３、４参照。）、慢性骨髄性白血病（例えば、非特許文献１２参照。）、多発性骨髄腫｝（例えば、非特許文献８参照。）、悪性リンパ腫（例えば、非特許文献１３－１８）、固形癌｛例えば、前立腺癌、乳癌（例えば、非特許文献１９）｝］、ＪＡＫ２チロシンキナーゼを介して伝達されるＩＬ－６が病態に関与する疾患｛例えば、炎症性疾患（例えば、関節リウマチ、炎症性腸疾患、骨粗鬆症、多発性硬化症）、血管障害（例えば、肺高血圧症や動脈硬化、動脈瘤、静脈瘤）｝（例えば、非特許文献２０－２６参照。）の予防剤または治療剤として用いることができる。
　「悪性リンパ腫」としては、ＪＡＫ２チロシンキナーゼが関与するリンパ腫であれば特に限定されるものではなく、例えば、再発難治性のものを含む、ホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫を挙げることができる。
　「非ホジキンリンパ腫」としては、例えば、Ｂ細胞性リンパ腫またはＮＫ／Ｔ細胞性リンパ腫を挙げることができる。
　「ホジキンリンパ腫」としては、例えば、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、古典的ホジキンリンパ腫を挙げることができる。
　「Ｂ細胞性リンパ腫」としては、例えば、前駆Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫／慢性リンパ性白血病、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外性濾胞辺縁帯リンパ腫、脾濾胞辺縁帯リンパ腫、節性辺縁帯リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫を挙げることができる。
　「ＮＫ／Ｔ細胞性リンパ腫」としては、例えば、前駆Ｔ細胞性リンパ芽球性白血病／リンパ腫、Ｔ細胞性前リンパ球性白血病、Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病、急速進行性ＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、原発性皮膚ＣＤ３０陽性Ｔ細胞増殖性疾患、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫・鼻型、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、末梢性Ｔ細胞リンパ腫・非特異型、未分化大細胞リンパ腫を挙げることができる。
　「続発性骨髄線維症」としては、例えば、真性多血症から続発した続発性骨髄線維症、本態性血小板血症から続発した続発性骨髄線維症を挙げることができる。
　「続発性急性骨髄性白血病」としては、例えば、真性多血症から続発した続発性急性骨髄性白血病、本態性血小板血症から続発した続発性急性骨髄性白血病および骨髄線維症から続発した続発性急性骨髄性白血病を挙げることができる。
　本発明結晶は、医薬として投与する場合、そのまま、または医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば、０．１％～９９．５％の範囲内で、好ましくは０．５％～９０％の範囲内で含有する。
　上記担体としては、固形、半固形または液状の希釈剤、充填剤、その他の処方用の助剤を挙げることができる。これらを一種または二種以上用いることができる。
　本発明医薬組成物は、固形または液状の用量単位で、末剤、カプセル剤、錠剤、糖衣錠、顆粒剤、散剤、懸濁剤、液剤、シロップ剤、エリキシル剤、トローチ剤等の経口投与製剤、注射剤、坐剤等の非経口製剤のいずれの形態をもとることができる。徐放性製剤であってもよい。それらの中で、特に錠剤等の経口投与製剤が好ましい。
　末剤は、本発明結晶を適当な細かさにすることにより製造することができる。
　散剤は、本発明結晶を適当な細かさにし、次いで同様に細かくした医薬用担体、例えば、澱粉、マンニトールのような可食性炭水化物と混合することにより製造することができる。任意に風味料、保存剤、分散剤、着色剤、香料等を添加することができる。
　カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、例えば、ゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の中へ充填することにより製造することができる。また、滑沢剤や流動化剤、例えば、コロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレングリコールを粉末状となった末剤や散剤と混合し、その後、充填操作を行うことにより製造することができる。崩壊剤や可溶化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムを添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。
　また、本発明結晶の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることもできる。
　錠剤は、粉末化された本発明結晶に賦形剤を加えて粉末混合物を作り、顆粒化またはスラグ化し、次いで崩壊剤または滑沢剤を加えた後、打錠することにより製造することができる。
　粉末混合物は、適当に粉末化された本発明結晶を希釈剤や基剤と混合することにより製造することができる。必要に応じて、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール）、溶解遅延化剤（例えば、パラフィン）、再吸収剤（例えば、四級塩）、吸着剤（例えば、ベントナイト、カオリン）等を添加することができる。
　顆粒は、まず粉末混合物を、結合剤、例えば、シロップ、澱粉糊、アラビカゴム、セルロース溶液または高分子物質溶液で湿らせ、攪拌混合し、これを乾燥、粉砕することによって製造することができる。このように粉末を顆粒化する代わりに、まず打錠機にかけた後、得られる不完全な形態のスラグを粉砕して顆粒にすることも可能である。このようにして作られる顆粒に、潤沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイル等を添加することにより、互いに付着することを防ぐことができる。
　また、錠剤は、上述のように顆粒化やスラグ化の工程を経ることなく、本発明結晶を流動性の不活性担体と混合した後に直接打錠することによっても製造することができる。
　こうして製造された錠剤にフィルムコーティングや糖衣を施すことができる。シュラックの密閉被膜からなる透明または半透明の保護被膜、糖や高分子材料の被膜およびワックスよりなる磨上被膜をも用いることができる。
　他の経口投与製剤、例えば、液剤、シロップ剤、トローチ剤、エリキシル剤もまたその一定量が本発明結晶の一定量を含有するような用量単位形態にすることができる。
　シロップ剤は、本発明結晶を適当な香味水溶液に溶解して製造することができる。エリキシル剤は、非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造することができる。
　懸濁剤は、本発明結晶を非毒性担体中に分散させることより製造することができる。必要に応じて、可溶化剤や乳化剤（例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味付与剤（例えば、ペパーミント油、サッカリン）等を添加することができる。
　必要であれば、経口投与のための用量単位処方をマイクロカプセル化することができる。当該処方はまた、被膜をしたり、高分子、ワックス等中に埋め込んだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。
　非経口投与製剤は、皮下、筋肉または静脈内注射とした液状用量単位形態、例えば、溶液や懸濁液の形態をとることができる。当該非経口投与製剤は、本発明結晶の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担体、例えば、水性や油性の媒体に懸濁しまたは溶解し、次いで当該懸濁液または溶液を滅菌することにより製造することができる。また、安定剤、保存剤、乳化剤等を添加することもできる。
　坐剤は、本発明結晶を低融点の水に可溶または不溶の固体、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、半合成の油脂［例えば、ウイテプゾール（登録商標）］、高級エステル類（例えば、パルミチン酸ミリスチルエステル）またはそれらの混合物に溶解または懸濁させて製造することができる。
　投与量は、体重、年齢等の患者の状態、投与経路、病気の性質と程度等によって異なるが、一般的には、成人に対して、本発明結晶の量として、１日あたり、０．００１ｍｇ～１００ｍｇの範囲内が適当であり、０．０１ｍｇ～１０ｍｇの範囲内が好ましい。
　場合によっては、これ以下で足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また、１日１回から数回の投与または１日から数日間の間隔で投与することができる。
Ｄ．化合物Ａの製造
　化合物Ａは、例えば、特許文献１に記載の方法により製造することができるが、以下に記載の製法によっても製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
工程１　２，６－ジクロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジンの製造
　パラジウム触媒および塩基存在下、２，６－ジクロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンと４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールを反応させることにより、２，６－ジクロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジンを製造することができる。本反応は、パラジウム触媒を用いたカップリング反応として公知の方法によって行うことができる。使用される反応溶媒としては、例えば、有機溶媒（例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどのエーテル類またはこれらの混合溶媒）と水との混合溶媒を挙げることができる。使用されるパラジウム触媒としては、例えば、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド　ジクロロメタン錯体（以下、「ＰｄＣｌ２（ｐｄｄｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２」という。）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（以下、「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」という。）などが挙げられる。使用される塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。４－ヨード－１－メチル－１Ｈ－ピラゾールの使用量としては、例えば、２，６－ジクロロ－４－（４，４，５，５）テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンに対して、１倍モル量～３倍モル量の範囲内が適当であり、好ましくは１倍モル量～２倍モル量の範囲内である。パラジウム触媒の使用量としては、例えば、２，６－ジクロロ－４－（４，４，５，５）テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンに対して、０．０２倍モル量～１倍モル量の範囲内が適当であり、好ましくは０．０２倍モル量～０．０３倍モル量の範囲内である。塩基の使用量としては、例えば、２，６－ジクロロ－４－（４，４，５，５）テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンに対して、２倍モル量～１０倍モル量の範囲内が適当であり、好ましくは３倍モル量～４倍モル量の範囲内である。反応温度は、使用する原料および試薬の種類によって異なるが、通常８０℃～１００℃の範囲内で行われる。反応時間は、使用する原料および試薬や溶媒の種類、反応温度によって異なるが、通常１時間～５時間の範囲内が適当である。
工程２　化合物Ａの製造
　パラジウム触媒、リガンドおよび塩基存在下、２，６－ジクロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジンと（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミンを反応させ、さらに２－アミノピリミジンを反応させた後、得られた化合物をマレイン酸塩とすることで化合物Ａを製造することができる。
　２，６－ジクロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジンと（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミンと２－アミノピリミジンとの反応は、パラジウム触媒、リガンドおよび塩基を用いたカップリング反応として公知の方法によって行うことができる。使用される反応溶媒としては、例えば、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、１,４－ジオキサン、２－メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどのエーテル類またはこれらの混合溶媒を挙げることができる。使用されるパラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム（以下、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」という。）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）、ビス（アセチルアセトナト）パラジウム（Ｐｄ（ａｃａｃ）２）、ＰｄＣｌ２（ｐｄｄｆ）－ＣＨ２Ｃｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などが挙げられる。使用されるリガンドとしては、例えば、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（以下、「ＢＩＮＡＰ」という）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（Ｘ－Ｐｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル（Ｓ－Ｐｈｏｓ）などが挙げられる。使用される塩基としては、例えば、ｔ－ブトキシカリウム、メトキシカリウム、エトキシカリウム、ｔ－ブトキシナトリウムまたはこれらの混合塩基が挙げられる。（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミンの使用量としては、例えば、２，６－ジクロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジンに対して、１倍モル量～３倍モル量の範囲内が適当であり、好ましくは１倍モル量～２倍モル量の範囲内である。パラジウム触媒の使用量としては、例えば、２，６－ジクロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジンに対して、０．０２倍モル量～１倍モル量の範囲が適当であり、好ましくは０．０２倍モル量～０．０３倍モル量の範囲内である。リガンドの使用量としては、例えば、２，６－ジクロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジンに対して、０．０２倍モル量～１倍モル量の範囲が適当であり、好ましくは０．０２倍モル量～０．０３倍モル量の範囲内である。塩基の使用量としては、例えば、２，６－ジクロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジンに対して、１倍モル量～３倍モル量が適当であり、好ましくは１倍モル量～１．５倍モル量の範囲内である。（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミンを反応させるときの温度としては、使用する原料および試薬の種類によって異なるが、通常５５～６５℃の範囲内が適当であり、反応時間としては、使用する原料および試薬や溶媒の種類、反応温度によって異なるが、通常１時間～５時間の範囲内が適当である。
　２－アミノピリミジンの使用量としては、例えば、２，６－ジクロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジンに対して、１倍モル量～３倍モル量の範囲内が適当であり、好ましくは１倍モル量～２倍モル量の範囲内である。２－アミノピリジンを反応液中に添加する際に、さらに塩基を追加してもよい。塩基の使用量としては、例えば、２，６－ジクロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジンに対して、１倍モル量～３倍モル量が適当であり、好ましくは１倍モル量～１．５倍モル量の範囲内である。２－アミノピリジンを反応させるときの温度としては、使用する原料および試薬の種類によって異なるが、通常８０～１１０℃の範囲内が適当であり、反応時間としては、使用する原料および試薬や溶媒の種類、反応温度によって異なるが、通常１時間～２４時間の範囲内が適当である。
　マレイン酸の使用量としては、例えば、２，６－ジクロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジンに対して、１倍モル量～５倍モル量の範囲内が適当であり、好ましくは１倍モル量～３倍モル量の範囲内である。反応温度としては、通常５０℃～６０℃の範囲内が適当であり、反応時間としては、反応温度によって異なるが、通常１時間～２４時間の範囲内が適当である。
　上記化合物Ａの製法において原料として用いられる各化合物は、公知化合物であるか、または公知の方法に準じて製造することができる。
　以下に、実施例、試験例を掲げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、これらに何ら限定されるものではない。
　粉末Ｘ線回折スペクトルは、ＳｍａｒｔＬａｂ（(株)リガク製）（光学系：集中法、電圧：４５ｋＶ、電流：２００ｍＡ、波長：Ｃｕ　Ｋα、ソーラースリット：５．０度、走査範囲：４～４０度、走査速度：４７．３度／分、試料回転：６０度／分）により測定した。
　ＩＲスペクトルは、ＩＲ　Ａｆｆｉｎｉｔｙ－１（（株）島津製作所製）（測定モード：％Ｔｒａｎｓｍｉｔｔａｎｃｅ、積算回数：３２回、分解：２．０、波数範囲：４００～４０００ｃｍ－１）により測定した。
　ＤＳＣは、ＤＳＣ－５０（（株）島津製作所製）（セル：アルミナ（オープン）、ガス：窒素（２０．０ｍＬ／分）、加熱速度：１０．０℃／分、ホールド温度：３００℃、ホールド時間：０分）により測定した。
実施例１　化合物Ａの製造
　２，６－ジクロロ－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン（３５．６ｋｇ）のテトラヒドロフラン（２１３Ｌ）およびトルエン（１０６Ｌ）の懸濁液に、（Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチルアミン（２３．９ｋｇ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．７５ｋｇ）および（±）－ＢＩＮＡＰ（６．３ｋｇ）を加え、６０℃にて１時間撹拌した。さらにｔ－ブトキシカリウム（２１．０ｋｇ）を加え、６０℃にて１時間撹拌した。室温まで冷却後、２－アミノピリミジン（１７．８ｋｇ）およびｔ－ブトキシカリウム（１９．３ｋｇ）を加え、９０℃にて５時間撹拌した。６０℃まで冷却後、エチレンジアミン水溶液で有機層を洗浄後、溶媒を減圧下留去した。濃縮残渣に酢酸エチル（３５６Ｌ）を加え、５５℃にてマレイン酸溶液（マレイン酸（２１．７ｋｇ）を２－プロパノール（７１Ｌ）に溶解したもの）を加え、５５℃にて３０分撹拌した。１０℃以下まで冷却した後、１時間撹拌した。生じた析出物をろ過し、酢酸エチル（１０７Ｌ）で析出物を洗浄した。当該析出物を５０℃にて減圧下乾燥し、目的化合物（３５．９ｋｇ）を得た。
実施例２　本発明Ｉ型結晶の製造
　実施例１で製造した化合物Ａ（３５．９ｋｇ）とＳｉ－Ｔｈｉｏｌ（バイオタージ　ジャパン社製）（１．７６ｋｇ）および活性炭（１．８４ｋｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０７Ｌ）に６０℃にて溶解し、同温にて３０分撹拌した。この溶液をろ過し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７２Ｌ）で洗浄し、得られたろ液を減圧下で濃縮した。濃縮物に５０℃にて酢酸エチル（５３９Ｌ）を加え、徐々に冷却し、１０℃以下にて１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチル（１０８Ｌ）で洗浄した。８０℃にて減圧乾燥し、本発明Ｉ型結晶（３１．６ｋｇ）を得た。
　本発明Ｉ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定、ＤＳＣ測定およびＩＲ測定の結果を、それぞれ図１、図３および図５に示す。
　回折角２θ：　６．９度、９．４度、１２．５度、１５．１度、１６．４度、１８．３度、１９．０度、１９．６度、２１．８度、２３．５度、２４．９度、２５．４度、２７．３度および２７．７度
　ＩＲ吸収ピーク：　１６１７ｃｍ－１、１５０９ｃｍ－１、１３５１ｃｍ－１、１２２４ｃｍ－１および８６６ｃｍ－１
　ＤＳＣ吸熱ピーク：　２０３℃
実施例３　本発明ＩＩ型結晶の製造
　実施例１で製造した化合物Ａ（０．５ｇ）を８０％アセトン水溶液（４ｍＬ）に懸濁し、室温にて１時間撹拌した。懸濁液を濾過し、少量の８０％アセトン水溶液で洗浄し、ろ液に水（４０ｍＬ）を添加し、室温にて１日撹拌した。さらに混合液を濾過し、少量の水で洗浄し、ろ液を減圧濃縮してアセトンを留去した。濃縮後、濃縮液を室温にて１時間撹拌し、析出した結晶をろ取し、水で洗浄した。６０℃にて減圧乾燥し、本発明ＩＩ型結晶（０．１３ｇ）得た。
　本発明ＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定、ＤＳＣ測定およびＩＲ測定の結果を、それぞれ図２、図４および図６に示す。
　回折角２θ：　６．９度、９．２度、１２．４度、１４．８度、１６．５度、１８．１度、１８．５度、１９．８度、２０．５度、２１．２度、２１．９度、２３．６度、２４．９度および２７．７度
　ＩＲ吸収ピーク：　１６１７ｃｍ－１、１５０７ｃｍ－１、１３５０ｃｍ－１、１２２４ｃｍ－１および８６５ｃｍ－１
　ＤＳＣ吸熱ピーク：　２００℃
試験例１　種々溶媒での結晶化実験結果
　本発明Ｉ型結晶（数ｍｇ）に各種溶媒を加え、以下の操作方法にて化合物Ａの結晶を析出させ、析出した結晶に対して結晶形を確認した。操作方法１から４の結果を表１および表２に、操作方法４の結果を表３に示す。なお、表１～表３に記載の符号「―」は、析出物が得られなかったことを意味する。
　　　　　　操作方法１：
　本発明Ｉ型結晶に各種溶媒（５０μＬ）を加えて懸濁し、４～４０℃の間で冷却および昇温を２日間繰り返しながら撹拌した。
　　　　　　操作方法２：
　本発明Ｉ型結晶に各種溶媒（５０μＬ）を加えて４０℃で溶解した。溶解しない場合は、不溶物を濾過し溶液とした。その溶液を４℃まで冷却し、３日間撹拌した。
　　　　　　操作方法３：
　本発明Ｉ型結晶に各種溶媒（５０μＬ）を加えて４０℃で溶解した。溶解しない場合は、不溶物を濾過し溶液とした。室温でゆっくり溶媒を留去した。
　　　　　　操作方法４：
　本発明Ｉ型結晶に各種溶解溶媒（最小容量）を加え飽和溶液を調製した。各種貧溶媒を添加した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
 　上記のように、各種溶媒からの晶析では、本発明Ｉ型結晶が優先的に晶析し、本発明ＩＩ型結晶は含水アセトン、含水エタノール、含水テトラヒドロフランのような医薬品原薬製造には使用しない含水系においてのみ晶析した。
試験例２　安定性試験
　化合物ＡのＩＩ型結晶をガラス瓶に入れ、密栓して９０℃に保存した。１日、３日および７日後に試料を取出し、１ｍｇ／ｍＬの濃度でメタノールに溶解してＨＰＬＣにて類縁物質測定を行うと共に、７日後の結晶については結晶形を確認した。その結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
 　上記結果から、いずれの結晶形においても、化学的および物理的安定性が非常に高いことが明らかとなった。
試験例３　溶媒媒介転移試験
　化合物ＡのＩ型結晶に各溶媒を加えて室温にて２４時間撹拌した後、不溶物を濾過して飽和溶液を調製した。それぞれの溶液にＩ型とＩＩ型の１：１混合結晶（約１０ｍｇ）を添加し、室温にて５日間撹拌した。形成した結晶をろ取し、結晶形を確認した。その結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
 　上記のように、各種結晶形の混合物は、室温におけるアセトニトリル、酢酸エチル、含水アセトン中において、５日後に全て本発明Ｉ型結晶に転移した。この結果から、本発明Ｉ型結晶は、各溶媒中において熱力学的に安定であることが明らかとなった。

Claims (7)

  1. Ｃｕ　Ｋα放射線（λ＝１．５４Å）を用いて得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）が６．９度、９．４度、１２．５度、１５．１度、１６．４度、１８．３度、１９．０度、２４．９度、２５．４度、２７．３度および２７．７度に回折ピークを示す、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　マレイン酸塩のＩ型結晶。
  2. 示差走査熱量測定において、２０３±３℃である吸熱ピークを有する、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　マレイン酸塩のＩ型結晶。
  3. Ｃｕ　Ｋα放射線（λ＝１．５４Å）を用いて得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角（２θ）が６．９度、９．２度、１２．４度、１４．８度、１６．５度、１８．１度、１８．５度、２３．６度、２４．９度および２７．７度に回折ピークを示す、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　マレイン酸塩のＩＩ型結晶。
  4. 示差走査熱量測定において、２００±３℃である吸熱ピークを有する、（Ｓ）－Ｎ２－［１－（４－フルオロフェニル）エチル］－４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ６－（ピラジン－２－イル）ピリジン－２，６－ジアミン　マレイン酸塩のＩＩ型結晶。
  5. 請求項１～４のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
  6. 請求項１～４のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有するＪＡＫ２チロシンキナーゼ阻害剤。
  7. 請求項１～４のいずれか１項に記載の結晶を有効成分として含有する、真性多血症、本態性血小板血症、特発性骨髄線維症、続発性骨髄線維症、急性骨髄性白血病、続発性急性骨髄性白血病の治療剤。
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