BR112020005847A2 - crystal, pharmaceutical composition, jak2 tyrosine kinase inhibitor, and therapeutic agent for polycythemia vera. - Google Patents
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Abstract
O propósito principal da presente invenção é prover novos cristais de maleato de (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-N6-(pirazin-2-il)piridino-2,6-diamina (a seguir composto A). Um cristal tipo I do composto A, exibindo picos de difração em ângulos de difração (2¿) de 6,9 graus, 9,4 graus, 12,5 graus, 15,1 graus, 16,4 graus, 18,3 graus, 19,0 graus, 24,9 graus, 25,4 graus, 27,3 graus e 27,7 graus no espectro de difração de raio X no pó obtido usando radiação CuKa (¿ = 1,54 Å). Um cristal tipo II do composto A exibindo picos de difração nos ângulos de difração (2¿) de 6,9 graus, 9,2 graus, 12,4 graus, 14,8 graus, 16,5 graus, 18,1 graus, 18,5 graus, 19,8 graus, 23,6 graus, 24,9 graus e 27,7 graus no espectro de difração de raio X no pó obtido usando radiação CuKa (¿ = 1,54 Å).The main purpose of the present invention is to provide new (S) -N2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -N6- (pyrazin) maleate crystals -2-yl) pyridine-2,6-diamine (hereinafter compound A). A type I crystal of compound A, showing diffraction peaks at diffraction angles (2¿) of 6.9 degrees, 9.4 degrees, 12.5 degrees, 15.1 degrees, 16.4 degrees, 18.3 degrees , 19.0 degrees, 24.9 degrees, 25.4 degrees, 27.3 degrees and 27.7 degrees in the X-ray diffraction spectrum in the powder obtained using CuKa radiation (¿= 1.54 Å). A type II crystal of compound A exhibiting diffraction peaks at the diffraction angles (2¿) of 6.9 degrees, 9.2 degrees, 12.4 degrees, 14.8 degrees, 16.5 degrees, 18.1 degrees, 18.5 degrees, 19.8 degrees, 23.6 degrees, 24.9 degrees and 27.7 degrees in the X-ray diffraction spectrum in the powder obtained using CuKa radiation (¿= 1.54 Å).
Description
CRISTAL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, INIBIDOR DA JAK2 TIROSINA —QUINASE, E, AGENTE TERAPÊUTICO — PARACRYSTAL, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, JAK2 TYROSINE INHIBITOR —KININIS, AND, THERAPEUTIC AGENT - FOR
POLICITEMIA VERA Campo TécnicoPOLICITEMIA VERA Technical Field
[001] A presente invenção se refere a novos cristais de maleato de (S)-N2-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-(1-metil-1 H-pirazol-4-11)- N6-(pirazin-2- il)piridino-2,6-diamina (a seguir, referido como “composto A”). [Fórmula química 1] r COoH bt oo H3C Fundamentos da Técnica[001] The present invention relates to new maleate crystals of (S) -N2- [1- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- (1-methyl-1 H-pyrazol-4-11) - N6- (pyrazin-2-yl) pyridine-2,6-diamine (hereinafter referred to as "compound A"). [Chemical formula 1] r COoH bt oo H3C Fundamentals of Technique
[002] Os produtos farmacêuticos são requeridos ter qualidades que sejam mantidas por um longo período de tempo sob várias condições durante a distribuição, armazenagem e similares. Portanto, os compostos que servem como ingredientes ativos são requeridos ter estabilidade físico-química alta. Assim, como um ingrediente ativo para um produto farmacêutico, um cristal que é esperado ter estabilidade alta é utilizado no geral.[002] Pharmaceutical products are required to have qualities that are maintained for a long period of time under various conditions during distribution, storage and the like. Therefore, compounds that serve as active ingredients are required to have high physico-chemical stability. Thus, as an active ingredient for a pharmaceutical product, a crystal that is expected to have high stability is used in general.
[003] No curso de triar um cristal de um ingrediente ativo para um produto farmacêutico, é difícil de encontrar uma condição ótima para se obter um cristal. Além disso, mesmo quando um cristal foi obtido, a presença de polimorfismos cristalinos frequentemente constitui um problema. Este problema surge porque a estabilidade físico-química difere dependendo da forma cristalina.[003] In the course of screening a crystal from an active ingredient to a pharmaceutical product, it is difficult to find an optimal condition for obtaining a crystal. In addition, even when a crystal was obtained, the presence of crystalline polymorphisms is often a problem. This problem arises because the physical-chemical stability differs depending on the crystalline form.
[004] Além disso, se uma forma cristalina inadequada é selecionada para ser utilizada como um ingrediente ativo para um produto farmacêutico, diminuição na pureza, transformação da forma cristalina e similares ocorreriam dependendo de um ambiente externo durante a armazenagem. Isto torna difícil manter o composto com uma qualidade constante. Assim, dependendo da forma cristalina, uma situação inesperada tal como uma diminuição da eficácia do fármaco, efeitos colaterais e similares ocorreria. Portanto, quando um cristal de um composto servindo como um ingrediente ativo para um produto farmacêutico foi obtido com êxito, avaliações estritas e estudos com respeito a estabilidade físico-química como para o polimorfismo cristalino do mesmo precisam ser realizados.[004] Furthermore, if an unsuitable crystalline form is selected to be used as an active ingredient for a pharmaceutical product, decrease in purity, transformation of the crystalline form and the like would occur depending on an external environment during storage. This makes it difficult to maintain the compost at constant quality. Thus, depending on the crystalline form, an unexpected situation such as a decrease in the effectiveness of the drug, side effects and the like would occur. Therefore, when a crystal of a compound serving as an active ingredient for a pharmaceutical product has been obtained successfully, strict evaluations and studies with respect to physical-chemical stability as well as for its crystalline polymorphism need to be performed.
[005] Entretanto, a presença ou ausência de um polimorfismo cristalino ou uma forma cristalina estável não pode ser prevista a partir da estrutura de um composto. Além disso, também existem casos onde um composto que não pode formar um cristal existe. Assim, várias condições que permitem a formação de um cristal precisam ser estudadas para cada composto.[005] However, the presence or absence of a crystalline polymorphism or a stable crystalline form cannot be predicted from the structure of a compound. In addition, there are also cases where a compound that cannot form a crystal exists. Thus, several conditions that allow the formation of a crystal need to be studied for each compound.
[006] Entrementes, visto que o composto A tem uma excelente ação inibidora da tirosina quinase JAK2, o composto A é esperado exibir efeitos terapêuticos sobre várias doenças (por exemplo, ver DOCUMENTO PATENTÁRIO 1, DOCUMENTO PATENTÁRIO 2). Entretanto, no presente, não é conhecido se um polimorfismo cristalino está presente ou não, nem é conhecido se um cristal pode ser formado ou não em primeiro lugar. Assim, foi um problema importante obter um cristal ótimo no desenvolvimento de um produto farmacêutico. Lista de Citação Documento patentário [DOCUMENTO PATENTÁRIO 1] WO 2010/090290A1 [DOCUMENTO PATENTÁRIO 2] WO 2012/020787A1 Documento Não Patentário [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 1] L. Richeldi, et al., 2006, Leukemia, 20, 2210-2211 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 2] Peter J. Campbell, er al., 2006, New England Journal of Medicine, 355, 2452-2466 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 3] A Tefferi, et al., 2009, Leukemia, 23, 905-911 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 4] A Tefferi, et al., 2010, Leukemia, 24, 1302-1309 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 5] Robert Kralovics, er al., 2005, New England Journal of Medicina, 352, 1779-1790 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 6] Yana Pikman, et al., 2006, PLoS Medicine, 3, 1140-1151[006] Meanwhile, since compound A has an excellent inhibitory action on tyrosine kinase JAK2, compound A is expected to exhibit therapeutic effects on various diseases (for example, see PATENTARY DOCUMENT 1, PATENTARY DOCUMENT 2). However, at present, it is not known whether a crystalline polymorphism is present or not, nor is it known whether a crystal can be formed or not in the first place. Thus, it was an important problem to obtain an optimal crystal in the development of a pharmaceutical product. Citation List Patent Document [PATENTARY DOCUMENT 1] WO 2010 / 090290A1 [PATENTARY DOCUMENT 2] WO 2012 / 020787A1 Non-Patent Document [NON PATENTARY DOCUMENT 1] L. Richeldi, et al., 2006, Leukemia, 20, 2210-2211 [ NON-PATENTARY DOCUMENT 2] Peter J. Campbell, er al., 2006, New England Journal of Medicine, 355, 2452-2466 [NON-PATENTARY DOCUMENT 3] Tefferi, et al., 2009, Leukemia, 23, 905-911 [ NON-PATENTARY DOCUMENT 4] Tefferi, et al., 2010, Leukemia, 24, 1302-1309 [NON-PATENTARY DOCUMENT 5] Robert Kralovics, er al., 2005, New England Journal of Medicine, 352, 1779-1790 [DOCUMENT NO PATENTARY 6] Yana Pikman, et al., 2006, PLoS Medicine, 3, 1140-1151
[007] [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 7] Animesh D, et al., 2006, Blood, 108, 3472-3476 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 8] Lyne Valentino, et al., 2006, Biochemical Pharmacology, 71, 713-721 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 9] MM Ceesay, et al., 2006, Leukemia, 20, 2260-2261[007] [NON-PATENTARY DOCUMENT 7] Animesh D, et al., 2006, Blood, 108, 3472-3476 [NON-PATENTARY DOCUMENT 8] Lyne Valentino, et al., 2006, Biochemical Pharmacology, 71, 713-721 [DOCUMENT NON PATENTARY 9] MM Ceesay, et al., 2006, Leukemia, 20, 2260-2261
[008] [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 10] C. Mullighan, er al., 2009, Proceedings of the National Academy of Science U.S.A, 106, 9414- 9418 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 11] A. Gaikwad, et al., 2008, British Journal of Haematology, 144, 930-932 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 12] Ajoy K. Samanta, et al., 2006, Cancer Research, 66, 6468-6472 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 13] Cecile Meier, et al., 2009, Modern Pathology, 22, 476-487 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 14] Anja Mottok, et al., 2007, Blood, 110, 3387-3390 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 15] Anja Mottok, et al., 2009, Blood, 114, 4503-4506 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 16] Ingo Melzner, et al., 2005, Blood, 105, 2535-2542 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 17] Anas Young, et al., 2009, S1st ASH ANNUAL MEETING AND EXPOSITION [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 18] Stefan Hert, et al., 2009, S1st ASH ANNUAL MEETING AND EXPOSTION [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 19] L.. Neilson, et al., 2007, Molecular Endocrinology, 21, 2218-2232 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 20] H. Yu, et al., 2009, Nature Reviews Cancer, 9, 798-809 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 21] H. Ozgura, et al., 2008, Immunity, 29, 628-636 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 22] R. Catlett-Falcona, et al., 1999, Immunity, 10, 105-115 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 23] M. Narazaki, et al., 1994, Proceedings of the National Academy of Science U.S.A, 91, 2285-2289 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 24] P. Heinrich, et al., 2003, Biochemical Journal, 374, 1-20 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 25] M. Steiner, et al., 2009, Circulation Research, 104, 236-244 [DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 26] H. Alexander, et al., 2009, Biochemical Pharmacology, 78, 539-552 Sumário da Invenção Problemas a Serem Resolvidos pela Invenção[008] [NON-PATENTARY DOCUMENT 10] C. Mullighan, er al., 2009, Proceedings of the National Academy of Science USA, 106, 9414- 9418 [NON-PATENTARY DOCUMENT 11] A. Gaikwad, et al., 2008, British Journal of Haematology, 144, 930-932 [NON-PATENTARY DOCUMENT 12] Ajoy K. Samanta, et al., 2006, Cancer Research, 66, 6468-6472 [NON-PATENTARY DOCUMENT 13] Cecile Meier, et al., 2009, Modern Pathology, 22, 476-487 [NON-PATENTARY DOCUMENT 14] Anja Mottok, et al., 2007, Blood, 110, 3387-3390 [NON-PATENTARY DOCUMENT 15] Anja Mottok, et al., 2009, Blood, 114, 4503- 4506 [NON-PATENTARY DOCUMENT 16] Ingo Melzner, et al., 2005, Blood, 105, 2535-2542 [NON-PATENTARY DOCUMENT 17] Anas Young, et al., 2009, S1st ASH ANNUAL MEETING AND EXPOSITION [NON-PATENTARY DOCUMENT 18] Stefan Hert, et al., 2009, S1st ASH ANNUAL MEETING AND EXPOSTION [NON-PATENTARY DOCUMENT 19] L .. Neilson, et al., 2007, Molecular Endocrinology, 21, 2218-2232 [NON-PATENTARY DOCUMENT 20] H. Yu, et al., 2009, Nature Rev iews Cancer, 9, 798-809 [NON-PATENTARY DOCUMENT 21] H. Ozgura, et al., 2008, Immunity, 29, 628-636 [NON-PATENTARY DOCUMENT 22] R. Catlett-Falcona, et al., 1999, Immunity , 10, 105-115 [NON-PATENTARY DOCUMENT 23] M. Narazaki, et al., 1994, Proceedings of the National Academy of Science USA, 91, 2285-2289 [NON-PATENTARY DOCUMENT 24] P. Heinrich, et al., 2003, Biochemical Journal, 374, 1-20 [NON-PATENTARY DOCUMENT 25] M. Steiner, et al., 2009, Circulation Research, 104, 236-244 [NON-PATENTARY DOCUMENT 26] H. Alexander, et al., 2009, Biochemical Pharmacology, 78, 539-552 Summary of the Invention Problems to be solved by the invention
[009] Um objetivo da presente invenção é prover um cristal, do composto A, que tenha excelente estabilidade físico-química e prover uma composição farmacêutica que contenha o cristal como um ingrediente ativo. Meios para Resolver os Problemas[009] An objective of the present invention is to provide a crystal, of compound A, that has excellent physical-chemical stability and to provide a pharmaceutical composition that contains the crystal as an active ingredient. Means to Solve Problems
[0010] Os presentes inventores conduziram pesquisa minuciosa de modo a resolver o problema acima. Como um resultado, os presentes inventores tiveram sucesso na formação de um cristal do composto A, descobriram que os polimorfismos cristalinos da Forma-I e Forma-2 existem e completaram a presente invenção.[0010] The present inventors conducted detailed research in order to solve the above problem. As a result, the present inventors have succeeded in forming a crystal of compound A, have discovered that crystalline polymorphisms of Form-I and Form-2 exist and have completed the present invention.
[0011] A presente invenção pode incluir, por exemplo, os seguintes (1) a (5) abaixo.[0011] The present invention can include, for example, the following (1) to (5) below.
(1) Um cristal da Forma-I do composto A (a seguir, referido como “Cristal da Forma-I da presente invenção”), mostrando os picos de difração no seu espectro de difração de raio X no pó pelo menos nos seguintes ângulos de difração 20: 6,9 graus, 9,4 graus, 12,5 graus, 15,1 graus, 16,4 graus, 18,3 graus, 19,0 graus, 24,9 graus, 25,4 graus, 27,3 graus e 27,7 graus, em que o espectro de difração de raio X no pó é obtido pelo uso da radiação Cu Ka (h1=1,54Á), (2) um cristal da Forma-I da presente invenção, tendo um pico endotérmico a 203 + 3ºC na calorimetria de varredura diferencial, (3) um cristal da Forma-II do composto A (a seguir, referido como “cristal da Forma-II da presente invenção”), mostrando os picos de difração no seu espectro de difração de raio X no pó pelo menos nos seguintes ângulos de difração 20: 6,9 graus, 9,2 graus, 12,4 graus, 14,8 graus, 16,5 graus, 18,1 graus, 18,5 graus, 19,8 graus, 23,6 graus, 24,9 graus e 27,7 graus, em que o espectro de difração de raio X no pó é obtido pelo uso da radiação Cu Ka (h=1,54À), (4) um cristal da Forma-II da presente invenção, tendo um pico endotérmico a 200 + 3ºC na calorimetria de varredura diferencial, e (5) uma composição farmacêutica contendo o cristal de acordo com qualquer um de (1) a (4) como um ingrediente ativo (a seguir, referido como “composição farmacêutica da presente invenção”).(1) A crystal of Form A of compound A (hereinafter referred to as "Crystal of Form I of the present invention"), showing the diffraction peaks in its powder X-ray diffraction spectrum at least at the following angles diffraction 20: 6.9 degrees, 9.4 degrees, 12.5 degrees, 15.1 degrees, 16.4 degrees, 18.3 degrees, 19.0 degrees, 24.9 degrees, 25.4 degrees, 27 , 3 degrees and 27.7 degrees, where the X-ray powder diffraction spectrum is obtained by using Cu Ka radiation (h1 = 1.54A), (2) a Form-I crystal of the present invention, having an endothermic peak at 203 + 3ºC in the differential scanning calorimetry, (3) a Form A II crystal of compound A (hereinafter referred to as “Form-II crystal of the present invention”), showing the diffraction peaks in its X-ray powder diffraction spectrum at least at the following 20 diffraction angles: 6.9 degrees, 9.2 degrees, 12.4 degrees, 14.8 degrees, 16.5 degrees, 18.1 degrees, 18.5 degrees, 19.8 degrees, 23.6 degrees, 24.9 degrees and 27.7 degrees, where the X-ray powder diffraction spectrum is obtained by using Cu Ka radiation (h = 1.54À), (4) a Form-II crystal of the present invention, having an endothermic peak at 200 + 3ºC in the differential scanning calorimetry, and (5) a pharmaceutical composition containing the crystal according to any one of (1) to (4) as an active ingredient (hereinafter referred to as the "pharmaceutical composition of the present invention").
[0012] Quando da especificação de ângulo de difração 26 de um pico de difração nos Exemplos e nas reivindicações da presente invenção, um valor obtido deve ser entendido estar em uma faixa do valor + 0,2 graus e preferivelmente em uma faixa do valor + 0,1 graus.[0012] When specifying the diffraction angle 26 of a diffraction peak in the Examples and in the claims of the present invention, a value obtained should be understood to be within a range of + 0.2 degrees and preferably within a range of + 0.1 degrees.
[0013] Quando da especificação de pico de absorção de um espectro de absorção de infravermelho (a seguir, referido como “espectro de IR”) nos Exemplos e nas reivindicações da presente invenção, um valor obtido deve ser entendido estar em uma faixa do valor + 2 cm” e preferivelmente em uma faixa do valor + 1 em".[0013] When specifying the peak absorption of an infrared absorption spectrum (hereinafter referred to as "IR spectrum") in the Examples and the claims of the present invention, a value obtained should be understood to be in a range of the value + 2 cm ”and preferably in a range of the value + 1 in".
[0014] Quando da especificação de pico endotérmico de um calorímetro de varredura diferencial (a seguir, referido como “DSC”) nos Exemplos e nas reivindicações da presente invenção, um valor obtido deve ser entendido estar em uma faix representa quantidade exotérmica (mW) (quando o valor é negativo, o valor representa uma quantidade endotérmica) e o eixo geométrico horizontal representa temperatura (ºC).[0014] When specifying the endothermic peak of a differential scanning calorimeter (hereinafter referred to as “DSC”) in the Examples and in the claims of the present invention, a value obtained should be understood to be in a band representing exothermic quantity (mW) (when the value is negative, the value represents an endothermic quantity) and the horizontal geometric axis represents temperature (ºC).
[0019] [FIG. 5] A FIG. 5 mostra um diagrama de um espectro de IR do Cristal da Forma-I da presente invenção. O eixo geométrico vertical representa transmitância (%) e o eixo geométrico horizontal representa número de onda (cm).[0019] [FIG. 5] FIG. 5 shows a diagram of an IR spectrum of the Form-I Crystal of the present invention. The vertical geometric axis represents transmittance (%) and the horizontal geometric axis represents wave number (cm).
[0020] [FIG. 6] A FIG. 6 mostra um diagrama de um espectro de IR do Cristal da Forma-II da presente invenção. O eixo geométrico vertical representa transmitância (%) e o eixo geométrico horizontal representa número de onda (cm). Modalidades para realizar a invenção A. Cristal da Forma-I da presente invenção[0020] [FIG. 6] FIG. 6 shows a diagram of an IR spectrum of the Form-II Crystal of the present invention. The vertical geometric axis represents transmittance (%) and the horizontal geometric axis represents wave number (cm). Modalities for carrying out the invention A. Crystal of Form-I of the present invention
[0021] Um cristal da Forma-I da presente invenção é distinguido mostrando-se os picos de difração no seu espectro de difração de raio X no pó pelo menos nos seguintes ângulos de difração 28: 6,9 graus, 9,4 graus, 12,5 graus, 15,1 graus, 16,4 graus, 18,3 graus, 19,0 graus, 24,9 graus, 25,4 graus, 27,3 graus e 27,7 graus, em que o espectro de difração de raio X no pó é obtido pelo uso da radiação Cu Ka (A=1,54À). Preferivelmente, o Cristal da Forma-lI da presente invenção é distinguido mostrando-se os picos de difração a 19,6 graus, 21,8 graus e 23,5 graus, além dos picos de difração acima.[0021] A Form-I crystal of the present invention is distinguished by showing the diffraction peaks in its powder X-ray diffraction spectrum at least at the following diffraction angles 28: 6.9 degrees, 9.4 degrees, 12.5 degrees, 15.1 degrees, 16.4 degrees, 18.3 degrees, 19.0 degrees, 24.9 degrees, 25.4 degrees, 27.3 degrees and 27.7 degrees, where the spectrum of X-ray powder diffraction is obtained by using Cu Ka radiation (A = 1.54À). Preferably, the Crystal of Form-II of the present invention is distinguished by showing the diffraction peaks at 19.6 degrees, 21.8 degrees and 23.5 degrees, in addition to the diffraction peaks above.
[0022] O Cristal da Forma-I da presente invenção é distinguido mostrando-se, em um espectro de absorção de infravermelho (método de KBr), picos de absorção em número de onda de 1617 em, 1509 em”, 1351 em", 1224 cm" e 866 em".[0022] The Crystal of Form-I of the present invention is distinguished by showing, in an infrared absorption spectrum (KBr method), absorption peaks in a wave number of 1617 in, 1509 in ”, 1351 in", 1224 cm "and 866 in".
[0023] O Cristal da Forma-II da presente invenção é distinguido tendo-se um pico endotérmico a 203ºC na calorimetria de varredura diferencial.[0023] The Crystal of Form-II of the present invention is distinguished by having an endothermic peak at 203ºC in the differential scanning calorimetry.
[0024] O Cristal da Forma-I da presente invenção pode ser obtido, por exemplo, por um método de acordo com o Exemplo 1 descrito mais tarde. B. Cristal da Forma-II da presente invenção[0024] The Form-I Crystal of the present invention can be obtained, for example, by a method according to Example 1 described later. B. Form-II crystal of the present invention
[0025] UM cristal da Forma-II da presente invenção é distinguido mostrando-se os picos de difração no seu espectro de difração de raio X no pó pelo menos nos seguintes ângulos de difração 20: 6,9 graus, 9,2 graus, 12,4 graus, 14,8 graus, 16,5 graus, 18,1 graus, 18,5 graus, 19,8 graus, 23,6 graus, 24,9 graus e 27,7 graus, em que o espectro de difração de raio X no pó é obtido pelo uso da radiação Cu Ka (A=1,54Ã). Preferivelmente, o Cristal da Forma-II da presente invenção é distinguido mostrando-se os picos de difração a 20,5 graus, 21,2 graus e 21,9 graus, além dos picos de difração acima.[0025] A Form-II crystal of the present invention is distinguished by showing the diffraction peaks in its X-ray powder diffraction spectrum at least at the following 20 diffraction angles: 6.9 degrees, 9.2 degrees, 12.4 degrees, 14.8 degrees, 16.5 degrees, 18.1 degrees, 18.5 degrees, 19.8 degrees, 23.6 degrees, 24.9 degrees and 27.7 degrees, where the spectrum of X-ray powder diffraction is obtained by using Cu Ka radiation (A = 1.54Ã). Preferably, the Form-II Crystal of the present invention is distinguished by showing the diffraction peaks at 20.5 degrees, 21.2 degrees and 21.9 degrees, in addition to the diffraction peaks above.
[0026] O Cristal da Forma-II da presente invenção é distinguido mostrando-se, em um espectro de absorção de infravermelho (método de KBr), picos de absorção em número de onda de 1617 em'!, 1507 em", 1350 em, 1224 em" e 865 cm".[0026] The Form-II Crystal of the present invention is distinguished by showing, in an infrared absorption spectrum (KBr method), absorption peaks in the wave number of 1617 in '!, 1507 in', 1350 in , 1224 in "and 865 cm".
[0027] O Cristal da Forma-II da presente invenção é distinguido tendo-se um pico endotérmico a 200ºC na calorimetria de varredura diferencial.[0027] The Crystal of Form-II of the present invention is distinguished by having an endothermic peak at 200ºC in the differential scanning calorimetry.
[0028] O Cristal da Forma-II da presente invenção pode ser obtido, por exemplo, por um método de acordo com o Exemplo 2 descrito mais tarde. C. Uso farmacêutico - composição farmacêutica da presente invenção[0028] The Form-II Crystal of the present invention can be obtained, for example, by a method according to Example 2 described later. C. Pharmaceutical use - pharmaceutical composition of the present invention
[0029] O composto A de acordo com o a presente invenção tem uma excelente ação inibidora da tirosina quinase JAK2 (ver DOCUMENTO PATENTÁRIO 1, por exemplo).[0029] Compound A according to the present invention has an excellent inhibitory action on tyrosine kinase JAK2 (see PATENTARY DOCUMENT 1, for example).
[0030] Portanto, o Cristal da Forma-I da presente invenção e o Cristal da Forma-II da presente invenção (a seguir, coletivamente referido como o “cristal da presente invenção”) ou a composição farmacêutica da presente invenção podem ser usados como um agente profilático ou agente terapêutico, por exemplo, para cânceres [por exemplo, cânceres hematológicos (por exemplo, policitemia vera (ver DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 1, por exemplo), — trombocitemia — essencial, — mielofibrose — idiopática — (ver DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 2, por exemplo), neoplasma mieloproliferativo (distúrbio mieloproliferativo crônico) (ver DOCUMENTOS NÃO PATENTÁRIOS 5, 6, 7, 8, por exemplo) tal como mielofibrose secundária (ver DOCUMENTOS NÃO PATENTÁRIOS 3, 4, por exemplo), síndrome de osteomielodisplasia (ver DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 9, por exemplo), leucemia linfocítica aguda (ver DOCUMENTOS NÃO PATENTÁRIOS 10, 11, por exemplo), leucemia mieloide aguda (ver DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 8, por exemplo), leucemia = mieloide aguda secundária (ver DOCUMENTOS NÃO PATENTÁRIOS 3, 4, por exemplo), leucemia mieloide crônica (ver DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 12, por exemplo) e mieloma múltiplo) (ver DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 8, por exemplo), linfoma maligno (ver DOCUMENTOS NÃO PATENTÁRIOS 13 a 18, por exemplo) e cânceres sólidos (por exemplo, câncer prostático, câncer mamário (ver DOCUMENTO NÃO PATENTÁRIO 19, por exemplo) )] e doenças das quais as condições patológicas envolvem IL-6 transduzida através da JAK2 tirosina quinase (por exemplo, doenças inflamatórias (por exemplo, artrite reumatóide, doença intestinal inflamatória, osteoporose, esclerose múltipla) e angiopatia (por exemplo, hipertensão pulmonar, arteriosclerose, aneurisma, veia varicosa))(ver DOCUMENTOS NÃO PATENTÁRIOS 20 a 26, por exemplo).[0030] Therefore, the Form-I Crystal of the present invention and the Form-II Crystal of the present invention (hereinafter collectively referred to as the "crystal of the present invention") or the pharmaceutical composition of the present invention can be used as a prophylactic agent or therapeutic agent, for example, for cancers [for example, hematological cancers (for example, polycythemia vera (see NON-PATENTARY DOCUMENT 1, for example), - thrombocythemia - essential, - myelofibrosis - idiopathic - (see NON-PATENTARY DOCUMENT 2, for example), myeloproliferative neoplasm (chronic myeloproliferative disorder) (see NON PATENTARY DOCUMENTS 5, 6, 7, 8, for example) such as secondary myelofibrosis (see NON PATENTARY DOCUMENTS 3, 4, for example), osteomyelodysplasia syndrome ( see NON-PATENTARY DOCUMENT 9, for example), acute lymphocytic leukemia (see NON-PATENTARY DOCUMENTS 10, 11, for example), acute myeloid leukemia (see NON-PATENTARY DOCUMENT 8, for example), leukemia = myeloid secondary acute (see NON-PATENTARY DOCUMENTS 3, 4, for example), chronic myeloid leukemia (see NON-PATENTARY DOCUMENT 12, for example) and multiple myeloma (see NON-PATENTARY DOCUMENT 8, for example), malignant lymphoma (see NON-PATENTARY DOCUMENTS) PATENTARIES 13 to 18, for example) and solid cancers (for example, prostate cancer, breast cancer (see NON-PATENTARY DOCUMENT 19, for example))) and diseases whose pathological conditions involve IL-6 transduced through JAK2 tyrosine kinase ( for example, inflammatory diseases (for example, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, osteoporosis, multiple sclerosis) and angiopathy (for example, pulmonary hypertension, arteriosclerosis, aneurysm, varicose vein)) (see NON-PATENTARY DOCUMENTS 20 to 26, for example) .
[0031] “Linfoma maligno” não é limitado em particular, contanto que o linfoma envolve JAK?2 tirosina quinase. Os exemplos de linfoma maligno incluem linfoma de Hodgkin e linfoma não Hodgkin, incluindo aqueles recorrentes intratáveis.[0031] "Malignant lymphoma" is not limited in particular, as long as the lymphoma involves JAK? 2 tyrosine kinase. Examples of malignant lymphoma include Hodgkin's lymphoma and non-Hodgkin's lymphoma, including recurrent intractable lymphoma.
[0032] Os exemplos de “linfoma não Hodgkin” incluem linfoma de célula B e linfoma de célula NK/T.[0032] Examples of "non-Hodgkin's lymphoma" include B-cell lymphoma and NK / T cell lymphoma.
[0033] Os exemplos de “linfoma de Hodgkin” incluem linfoma de Hodgkin predominante no linfócito nodular e linfoma de Hodgkin clássico.[0033] Examples of "Hodgkin's lymphoma" include Hodgkin's lymphoma prevalent in nodular lymphocyte and classic Hodgkin's lymphoma.
[0034] Os exemplos de “linfoma de célula B” incluem leucemia linfoblástica/linfoma de célula B precursora, linfoma folicular, linfoma de célula do manto, linfoma linfocítico pequeno/leucemia linfocítica crônica, linfoma de célula B de zona marginal, linfoma de zona marginal extranodal, linfoma de zona marginal esplênica, linfoma de zona marginal nodal, linfoma linfoplasmacítico, linfoma de célula B grande difusa, linfoma de célula B grande mediastinal e linfoma de Burkitt.[0034] Examples of "B cell lymphoma" include lymphoblastic leukemia / precursor B cell lymphoma, follicular lymphoma, mantle cell lymphoma, small lymphocytic lymphoma / chronic lymphocytic leukemia, marginal zone B cell lymphoma, zone lymphoma extranodal marginal, splenic marginal zone lymphoma, nodal marginal zone lymphoma, lymphoplasmacytic lymphoma, diffuse large B-cell lymphoma, large mediastinal B-cell lymphoma and Burkitt's lymphoma.
[0035] Os exemplos de “linfoma de célula NK/T” incluem leucemia/linfoma * linfoblásticos de célula T precursoray leucemia prolinfocítica de célula T, leucemia linfocítica granular grande de célula T, leucemia de célula NK agressiva, leucemia/linfoma de célula T do adulto, micose fungóide, síndrome de Sezary, distúrbios linfoproliferativos de célula T positivos em CD30 cutâneos primários, linfoma de célula NK/T extranodal, tipo nasal, linfoma de célula T associado com enteropatia, linfoma de célula T hepatoesplênica, linfoma de célula T semelhante a paniculite subcutânea, linfoma de célula T angioimunoblástica, linfoma de célula T periférica, linfoma de célula grande não especificada e anaplástica.[0035] Examples of "NK / T cell lymphoma" include precursoray T cell lymphoblastic leukemia / lymphoma * T cell lymphocytic leukemia, large granular T cell lymphocytic leukemia, aggressive NK cell leukemia, T cell leukemia / lymphoma adult, mycosis fungoides, Sezary syndrome, positive T cell lymphoproliferative disorders in primary cutaneous CD30, extranodal NK / T cell lymphoma, nasal type, T cell lymphoma associated with enteropathy, hepatosplenic T cell lymphoma, T cell lymphoma similar to subcutaneous panniculitis, angioimmunoblastic T cell lymphoma, peripheral T cell lymphoma, unspecified large cell lymphoma and anaplastic.
[0036] Os exemplos de “mielofibrose secundária” incluem mielofibrose secundária subsequentemente desenvolvida a partir da policitemia — verdadeira e mielofibrose secundária subsequentemente desenvolvida a partir da trombocitemia essencial.[0036] Examples of "secondary myelofibrosis" include secondary myelofibrosis subsequently developed from polycythemia - true and secondary myelofibrosis subsequently developed from essential thrombocythemia.
[0037] Os exemplos de “leucemia mieloide aguda secundária” incluem leucemia mieloide aguda secundária subsequentemente desenvolvida a partir da policitemia vera, leucemia mieloide aguda secundária subsequentemente desenvolvida a partir da trombocitemia essencial e leucemia mieloide aguda secundária subsequentemente desenvolvida a partir da mielofibrose.[0037] Examples of "secondary acute myeloid leukemia" include secondary acute myeloid leukemia subsequently developed from polycythemia vera, secondary acute myeloid leukemia subsequently developed from essential thrombocythemia and secondary acute myeloid leukemia subsequently developed from myelofibrosis.
[0038] Quando administrado como um medicamento, o cristal da presente invenção é administrado como tal ou em uma forma de estar contido em um carreador farmaceuticamente aceitável não tóxico e inativo, por exemplo, em uma faixa de 0,1% a 99,5%, preferivelmente em uma faixa de 0,5% a 90%.[0038] When administered as a medicine, the crystal of the present invention is administered as such or in a form to be contained in a non-toxic and inactive pharmaceutically acceptable carrier, for example, in a range of 0.1% to 99.5 %, preferably in a range of 0.5% to 90%.
[0039] Os exemplos do carreador incluem diluentes, enchedores e outros auxiliares sólidos, semissólidos ou líquidos para formulações. Um tipo ou dois tipos ou mais destes podem ser usados.[0039] Examples of the carrier include thinners, fillers and other solid, semi-solid or liquid auxiliaries for formulations. One type or two types or more of these can be used.
[0040] A composição farmacêutica da presente invenção pode estar em qualquer forma de preparação para administração oral tal como pó volumoso, cápsula, tablete, tablete revestido com açúcar, grânulo, pó, suspensão, líquido, xarope, elixir e pastilha e preparações parenterais tais como injeção e supositório. A composição farmacêutica da presente invenção pode ser uma preparação de liberação prolongada. Entre esta, uma preparação de administração oral tal como tablete é particularmente preferida.[0040] The pharmaceutical composition of the present invention can be in any form of preparation for oral administration such as bulky powder, capsule, tablet, sugar-coated tablet, granule, powder, suspension, liquid, syrup, elixir and lozenge and parenteral preparations such as like injection and suppository. The pharmaceutical composition of the present invention can be an extended release preparation. Among this, an oral administration preparation such as a tablet is particularly preferred.
[0041] O pó pode ser produzido fabricando-se o cristal da presente invenção em um tamanho fino apropriado.[0041] The powder can be produced by making the crystal of the present invention in an appropriate fine size.
[0042] A preparação do pó pode ser produzida de uma tal maneira que o cristal da presente invenção seja fabricado em um tamanho fino apropriado e depois é misturado com um carreador farmacêutico que foi similarmente fabricado em um tamanho fino, tal como um carboidrato comestível como amido ou manitol. Um agente flavorizante, um preservante, um dispersante, um corante, um perfume e similares podem ser adicionados aos mesmos como desejado.[0042] The preparation of the powder can be produced in such a way that the crystal of the present invention is manufactured in an appropriate fine size and is then mixed with a pharmaceutical carrier that has similarly been manufactured in a fine size, such as an edible carbohydrate such as starch or mannitol. A flavoring agent, a preservative, a dispersant, a dye, a perfume and the like can be added to them as desired.
[0043] As cápsulas podem ser produzidas de uma tal maneira que uma casca de cápsula tal como uma cápsula de gelatina é enchida com pó ou preparação de pó que foi fabricado em uma forma de pó como descrito acima ou em uma forma granulada como será descrito na seção para o tablete. Além disso, a cápsula também pode ser produzida de uma tal maneira que um lubrificante ou plastificante, tal como sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol sólido é misturado com o pó ou preparação de pó em uma forma de pó e depois a mistura e submetida à operação de enchimento. Se um desintegrador ou um solubilizante, tal como carboximetilcelulose, carboximetilcelulose cálcica, hidroxipropilcelulose substituída baixa, croscarmelose sódica, carboximetil amido sódico, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio, é adicionado, a eficácia do medicamento pode ser melhorada quando a cápsula é ingerida.[0043] Capsules can be produced in such a way that a capsule shell such as a gelatin capsule is filled with powder or powder preparation that has been manufactured in a powder form as described above or in a granular form as will be described in the section for the tablet. In addition, the capsule can also be produced in such a way that a lubricant or plasticizer, such as colloidal silica, talc, magnesium stearate, calcium stearate or solid polyethylene glycol is mixed with the powder or powder preparation in a form of powder and then the mixture is subjected to the filling operation. If a disintegrator or solubilizer, such as carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, low substituted hydroxypropylcellulose, sodium croscarmellose, sodium carboxymethyl starch, calcium carbonate or sodium carbonate, is added, the effectiveness of the drug can be improved when the capsule is ingested.
[0044] Também é possível produzir uma cápsula mole pela suspensão e dispersão de fina pó do cristal da presente invenção, em um óleo vegetal, polietileno glicol, glicerina e um tensoativo e enrolando o resultante com uma folha de gelatina.[0044] It is also possible to produce a soft capsule by suspending and dispersing the fine powder of the crystal of the present invention, in a vegetable oil, polyethylene glycol, glycerin and a surfactant and rolling the resultant with a gelatin sheet.
[0045] Os tabletes podem ser produzidos de uma tal maneira que uma mistura de pó seja fabricada pela adição de um excipiente ao cristal da presente invenção tendo sido pulverizado, depois são fabricados em grânulos ou fragmentos, depois, um desintegrador ou um lubrificante é adicionado aos mesmos e depois, o resultante é submetido à tabletagem.[0045] The tablets can be produced in such a way that a powder mixture is made by adding an excipient to the crystal of the present invention having been sprayed, then they are made into granules or fragments, then a disintegrator or a lubricant is added to them and then, the resultant is submitted to tableting.
[0046] A mistura de pó pode ser produzida misturando-se o cristal da presente invenção em uma forma apropriadamente pulverizada, com um diluente ou um material base. Se necessário, um aglutinante (por exemplo, carboximetilcelulose — sódica, — metilcelulose, — hidroxipropilmetilcelulose, gelatina, polivinilpirrolidona, álcool polivinílico), um retardante de dissolução (por exemplo, parafina), um agente de reabsorção (por exemplo, sal quaternário), um absorvente (por exemplo, bentonita, caulim) e similares podem ser adicionados.[0046] The powder mixture can be produced by mixing the crystal of the present invention in an appropriately powdered form, with a diluent or a base material. If necessary, a binder (eg, carboxymethylcellulose - sodium, - methylcellulose, - hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol), a dissolution retardant (eg paraffin), a resorption agent (eg quaternary salt), an absorbent (eg, bentonite, kaolin) and the like can be added.
[0047] Os grânulos podem ser produzidos de uma tal maneira que a mistura de pó seja fabricada úmida com um aglutinante, por exemplo, um xarope, uma pasta de amido, uma goma arábica, uma solução de celulose ou uma solução polimérica e depois agitada e misturada e depois a mistura é secada e triturada. Ao invés de realizar a granulação de pó como descrito acima, é também possível que o pó seja aplicado primeiro a uma máquina de tabletagem e depois, o fragmento resultante em uma forma incompleta é triturado para produzir grânulos. Quando o ácido esteárico, um estearato, talco, óleo mineral ou similares são adicionados como um lubrificante aos grânulos assim produzidos, os grânulos podem ser impedidos de grudar um no outro.[0047] The granules can be produced in such a way that the powder mixture is made moist with a binder, for example, a syrup, a starch paste, a gum arabic, a cellulose solution or a polymeric solution and then stirred and mixed and then the mixture is dried and ground. Rather than performing the granulation of powder as described above, it is also possible that the powder is applied first to a tabletting machine and then, the resulting fragment in an incomplete form is crushed to produce granules. When stearic acid, a stearate, talc, mineral oil or the like is added as a lubricant to the granules thus produced, the granules can be prevented from sticking together.
[0048] Os tabletes também podem ser produzidos, sem realizar a granulação ou etapa de formação de fragmento como descrito acima, misturando-se o cristal da presente invenção com um carreador inativo fluídico e depois diretamente tabletar a mistura.[0048] The tablets can also be produced, without carrying out the granulation or fragment formation step as described above, by mixing the crystal of the present invention with a fluid inactive carrier and then directly tableting the mixture.
[0049] Os tabletes assim produzidos podem ser submetidos ao revestimento com película ou ao revestimento com açúcar. Uma camada protetiva transparente ou semitransparente fabricado de uma camada seladora com goma laca, uma camada fabricada de açúcar ou material polimérico ou uma camada de polimento fabricada de cera também pode ser usada[0049] The tablets thus produced can be coated with film or coated with sugar. A transparent or semitransparent protective layer made of a sealing layer with shellac, a layer made of sugar or polymeric material or a polishing layer made of wax can also be used
[0050] Cada uma das outras preparações de administração oral, por exemplo, líquido, xarope, pastilha e elixir, também pode ser preparada em uma forma de dosagem unitária tal que uma certa quantidade da mesma contenha uma certa quantidade do cristal da presente invenção.[0050] Each of the other preparations for oral administration, for example, liquid, syrup, lozenge and elixir, can also be prepared in a unit dosage form such that a certain amount of it contains a certain amount of the crystal of the present invention.
[0051] O xarope pode ser produzido dissolvendo-se o cristal da presente invenção em uma solução aquosa flavorizante apropriada. O elixir pode ser produzido usando-se um carreador alcoólico não tóxico.[0051] The syrup can be produced by dissolving the crystal of the present invention in an appropriate aqueous flavoring solution. The elixir can be produced using a non-toxic alcoholic carrier.
[0052] A suspensão pode ser produzida dispersando-se o cristal da presente invenção em um carreador não tóxico. Se necessário, um solubilizante ou um emulsificante (por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietileno sorbitol), um preservante, um agente que comunique sabor (por exemplo, óleo de hortelã, sacarina) e similares podem ser adicionados.[0052] The suspension can be produced by dispersing the crystal of the present invention in a non-toxic carrier. If necessary, a solubilizer or an emulsifier (for example, ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol esters), a preservative, a flavor-imparting agent (for example, mint oil, saccharin) and the like can be added.
[0053] Quando necessário, uma formulação de dosagem unitária para administração oral pode ser microencapsulada. A formulação também pode ter tempo de ação estendida e uma propriedade de liberação prolongada se a formulação for revestida ou embutida em polímero, cera ou similares.[0053] When necessary, a unit dosage formulation for oral administration can be microencapsulated. The formulation can also have extended action time and a prolonged release property if the formulation is coated or embedded in polymer, wax or the like.
[0054] A preparação de administração parenteral pode tomar a forma de uma forma de dosagem unitária líquida, por exemplo, uma forma de solução ou uma de suspensão, tal como para a injeção subcutânea, intramuscular ou intravenosa. À preparação de administração parenteral pode ser produzida pela suspensão ou dissolução de uma certa quantidade do cristal da presente invenção em um carreador líquido não tóxico que seja adequado para o propósito da injeção, tal como um meio aquoso ou oleaginoso e depois pela esterilização da suspensão ou solução. Um estabilizante, um preservante, um emulsificante e similares também podem ser adicionados.[0054] The parenteral administration preparation can take the form of a liquid unit dosage form, for example, a solution or suspension form, such as for subcutaneous, intramuscular or intravenous injection. The preparation for parenteral administration can be produced by suspending or dissolving a certain amount of the crystal of the present invention in a non-toxic liquid carrier that is suitable for the purpose of the injection, such as an aqueous or oleaginous medium and then by sterilizing the suspension or solution. A stabilizer, a preservative, an emulsifier and the like can also be added.
[0055] O supositório pode ser produzido dissolvendo-se ou colocando-se em suspensão o cristal da presente invenção em sólido solúvel ou insolúvel em água de baixa fusão, tal como polietileno glicol, manteiga de cacau, gorduras e óleos semissintéticos [por exemplo, WITEPSOL (marca comercial registrada)] ou ésteres superiores (por exemplo, palmitato de miristila) ou uma mistura dos mesmos.[0055] The suppository can be produced by dissolving or suspending the crystal of the present invention in soluble or insoluble solid in low melting water, such as polyethylene glycol, cocoa butter, fats and semi-synthetic oils [for example, WITEPSOL (registered trademark)] or higher esters (for example, myristyl palmitate) or a mixture thereof.
[0056] A dose depende do estado do paciente tal como peso corporal e idade, da via de administração, das características e severidade da doença e similares. Entretanto, no geral, a quantidade do cristal da presente invenção para um adulto por dia está adequadamente em uma faixa de 0,001 mg a 100 mg e preferivelmente em uma faixa de 0,01 mg a 10 mg.The dose depends on the patient's condition such as body weight and age, the route of administration, the characteristics and severity of the disease and the like. However, in general, the amount of the crystal of the present invention for an adult per day is suitably in the range of 0.001 mg to 100 mg and preferably in the range of 0.01 mg to 10 mg.
[0057] Dependendo do caso, uma dose não maior do que a quantidade mencionada acima pode ser suficiente ou uma dose maior do que a quantidade mencionada acima pode ser necessária. Uma a diversas administrações podem ser dadas por dia ou uma administração pode ser dada em um intervalo de uma a diversos dias.[0057] Depending on the case, a dose not greater than the amount mentioned above may be sufficient or a dose greater than the amount mentioned above may be necessary. One to several administrations can be given per day or one administration can be given in an interval of one to several days.
D. Produção do composto ÀD. Production of Compound À
[0058] O composto A pode ser produzido de acordo com o método descrito no DOCUMENTO PATENTÁRIO 1, por exemplo, mas também pode ser produzido de acordo com o processo de produção abaixo. [Fórmula química 2] ' at a or CN o Q ao v e DA CR PE | WRP HC . ; N > med Lou, RR 2 de Rcoon HC eoH, Há N HC -CooH 3) Í, CcooH Etapa 1 Produção de 2,6-dicloro-4-(1-metil-1 H-pirazol- 4-iD)piridina[0058] Compound A can be produced according to the method described in PATENT DOCUMENT 1, for example, but it can also be produced according to the production process below. [Chemical formula 2] 'at or CN o Q a v e DA CR PE | WRP HC. ; N> med Lou, RR 2 of Rcoon HC eoH, There is N HC -CooH 3) Í, CcooH Step 1 Production of 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1 H-pyrazol- 4-iD) pyridine
[0059] 2,6-dicloro-4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridina — pode — ser produzida reagindo-se 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2- iD)piridina com 4-iodo-1-metil-1H-pirazol na presença de um catalisador de paládio e uma base. Esta reação pode ser realizada de acordo com um método conhecido, como uma reação de ligação usando um catalisador de paládio. Oe os exemplos de um solvente de reação a ser usado incluem um solvente misto de água e um solvente orgânico (por exemplo, hidrocarbonetos aromáticos tai como tolueno e xileno, éteres tais como 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, 2- metiltetrahidrofurano e tetrahidropirano ou um solvente misto dos mesmos). Os exemplos de um catalisador de paládio a ser usado inclui complexo de dicloreto de [1,1'º-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio diclorometano (a seguir, referido como “PdCl.(pddf)-CH;C17”), tetracis(trifenilfosfino)paládio (a seguir, referido como “Pd(PPh3),”) e similares. Os exemplos da base a serem usados incluem carbonato de potássio, carbonato de sódio, fosfato de potássio, fosfato de sódio e similares. Por exemplo, a quantidade de 4-iodo-1- metil-1 H-pirazol a ser usada está adequadamente em uma faixa de 1 a 3 vezes a quantidade molar de 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5)tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-[0059] 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl) pyridine - can be produced by reacting 2,6-dichloro-4- (4,4,5,5 -tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-iD) pyridine with 4-iodo-1-methyl-1H-pyrazole in the presence of a palladium catalyst and a base. This reaction can be carried out according to a known method, such as a coupling reaction using a palladium catalyst. Examples of a reaction solvent to be used include a mixed solvent of water and an organic solvent (for example, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran and tetrahydropyran or a mixed solvent). Examples of a palladium catalyst to be used include [1,1'º-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium dichloromethane complex (hereinafter referred to as “PdCl. (Pddf) -CH; C17”), tetracis (triphenylphosphine) palladium (hereinafter referred to as “Pd (PPh3),”) and the like. Examples of the base to be used include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium phosphate, sodium phosphate and the like. For example, the amount of 4-iodine-1-methyl-1 H-pyrazole to be used is suitably in a range of 1 to 3 times the molar amount of 2,6-dichloro-4- (4,4,5, 5) tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-
il)piridina e preferivelmente em uma faixa de | a 2 vezes a quantidade molar da mesma. Por exemplo, a quantidade do catalisador de paládio a ser usada está adequadamente em uma faixa de 0,02 a 1 vezes a quantidade molar de 2,6-dicloro-4-(4,4,5,5)tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina e preferivelmente em uma faixa de 0,02 a 0,03 vezes a quantidade molar da mesma. Por exemplo, a quantidade da base a ser usada está adequadamente em uma faixa de 2 a 10 vezes a quantidade molar de 2,6-dicloro-4- (4,4,5,5)tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina e preferivelmente em uma faixa de 3 a 4 vezes a quantidade molar da mesma. A temperatura de reação depende dos tipos da matéria prima e reagente a serem usados, mas está usualmente em uma faixa de 80ºC a 100ºC. O tempo de reação depende dos tipos da matéria prima, reagente e solvente a serem usados e a temperatura de reação, mas um tempo de reação adequado está usualmente em uma faixa de 1 a 5 horas. Etapa 2 Produção do composto Àil) pyridine and preferably in a range of | to 2 times the molar amount thereof. For example, the amount of palladium catalyst to be used is suitably in the range of 0.02 to 1 times the molar amount of 2,6-dichloro-4- (4,4,5,5) tetramethyl-1,3 , 2-dioxaborolan-2-yl) pyridine and preferably in a range of 0.02 to 0.03 times the molar amount thereof. For example, the amount of the base to be used is suitably in a range of 2 to 10 times the molar amount of 2,6-dichloro-4- (4,4,5,5) tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan -2-yl) pyridine and preferably in a range of 3 to 4 times the molar amount thereof. The reaction temperature depends on the types of raw material and reagent to be used, but it is usually in the range of 80ºC to 100ºC. The reaction time depends on the types of raw material, reagent and solvent to be used and the reaction temperature, but an adequate reaction time is usually in the range of 1 to 5 hours. Stage 2 Production of compost À
[0060] O composto A pode ser produzido de uma tal maneira que: na presença de um catalisador de paládio, um ligando e uma base, 2,6-dicloro-4- (1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina é reagido com (S)-1-(4-fluorofenil)etilamina e adicionalmente com 2-aminopirimidina; e o composto resultante é convertido a um sal de maleato.[0060] Compound A can be produced in such a way that: in the presence of a palladium catalyst, a ligand and a base, 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridine is reacted with (S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamine and additionally with 2-aminopyrimidine; and the resulting compound is converted to a maleate salt.
[0061] A reação entre 2,6-dicloro-4-(1-metil-1 H-pirazol- 4-il)piridina, (S)-1-(4-fluorofenil) etilamina e 2-aminopirimidina pode ser realizada por um método conhecido, como uma reação de ligação usando um catalisador de paládio, um ligando e uma base. Os exemplos de um solvente de reação a ser usado incluem hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, xileno e similares, éteres tais como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 2-metiltetra- hidrofurano, tetrahidropirano e similares e um solvente misto dos mesmos. Os exemplos do catalisador de paládio a ser usado incluem acetato de paládio (II) (a seguir, referido como “Pd(OAc);”), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio[0061] The reaction between 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl) pyridine, (S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamine and 2-aminopyrimidine can be carried out by a known method, such as a bonding reaction using a palladium catalyst, a ligand and a base. Examples of a reaction solvent to be used include aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and the like, ethers such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydropyran and the like and a mixed solvent thereof. Examples of the palladium catalyst to be used include palladium (II) acetate (hereinafter referred to as “Pd (OAc);”), tris (dibenzylidenoacetone) dipaladium
(Pdí(dba);), Dbis(acetilacetonato)paládio (Pd(acac)-), PdCl(pddf)-CH;Cl, Pd(PPh3)a e similares. Os exemplos do ligante a ser usado incluem (+)-2,2"- bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (a seguir, referido como “BINAP”), 2- diciclohexilfosfino-2' 4º ,6'-tri-isopropilbifenila (X-Fos), 2- diciclohexilfosfino-2',6' -dimetoxibifenila (S-Fos) e similares. Os exemplos da base a ser usada incluem t-butóxido de potássio, metóxido de potássio, etóxido de potássio, t-butóxido de sódio e bases mistas dos mesmos. Por exemplo, a quantidade de (S)-1-(4-fluorofenil)etilamina a ser usada está adequadamente em uma faixa de | a 3 vezes a quantidade molar de 2,6- dicloro-4-(1-metil- 1 H-pirazol-4-il)-piridina e preferivelmente em uma faixa de 1 a 2 vezes a quantidade molar da mesma. Por exemplo, a quantidade do catalisador de paládio a ser usada está adequadamente em uma faixa de 0,02 a 1 vez a quantidade molar de 2,6-dicloro-4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridina e preferivelmente em uma faixa de 0,02 a 0,03 vez a quantidade molar da mesma. Por exemplo, a quantidade do ligando a ser usada está adequadamente em uma faixa de 0,02 a 1 vez da quantidade molar de 2,6- dicloro-4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridina e preferivelmente em uma faixa de 0,02 a 0,03 vezes a quantidade molar da mesma. Por exemplo, a quantidade da base a ser usada está adequadamente | a 3 vezes da quantidade molar de 2,6-dicloro-4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridina e preferivelmente na faixa de 1 a 1,5 vez a quantidade molar da mesma. A temperatura para reagir (S)-1-(4- fluorofenil)etilamina depende dos tipos da matéria prima e reagente a serem usados, mas uma temperatura adequada está usualmente em uma faixa de 55 a 65ºC. O tempo de reação depende dos tipos da matéria prima, reagente e solvente a serem usados e a temperatura de reação, mas um tempo de reação adequado está usualmente em uma faixa de 1 a 5 horas.(Pdí (dba);), Dbis (acetylacetonate) palladium (Pd (acac) -), PdCl (pddf) -CH; Cl, Pd (PPh3) a and the like. Examples of the binder to be used include (+) - 2.2 "- bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaftyl (hereinafter referred to as" BINAP "), 2-dicyclohexylphosphino-2 '4, 6'- triisopropylbiphenyl (X-Fos), 2-dicyclohexylphosphino-2 ', 6' -dimethoxyphenyl (S-Fos) and the like. Examples of the base to be used include potassium t-butoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide, sodium t-butoxide and mixed bases thereof. For example, the amount of (S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamine to be used is suitably in a range of | to 3 times the molar amount of 2,6- dichloro-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -pyridine and preferably in a range of 1 to 2 times the molar amount thereof, for example, the amount of the palladium catalyst to be used is suitably in a range of 0.02 to 1 time the molar amount of 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl) pyridine and preferably in a range of 0.02 to 0.03 the molar amount of it. For example, the amount of ligand to be used is adequate in a range of 0.02 to 1 time of the molar amount of 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl) pyridine and preferably in a range of 0.02 to 0, 03 times the molar amount of it. For example, the amount of the base to be used is properly | 3 times the molar amount of 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl) pyridine and preferably in the range of 1 to 1.5 times the molar amount thereof. The temperature to react (S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamine depends on the types of raw material and reagent to be used, but an adequate temperature is usually in the range of 55 to 65ºC. The reaction time depends on the types of raw material, reagent and solvent to be used and the reaction temperature, but an adequate reaction time is usually in the range of 1 to 5 hours.
[0062] Por exemplo, a quantidade de 2-aminopirimidina a ser usada está adequadamente em uma faixa de 1 a 3 vezes a quantidade molar de 2,6- dicloro-4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridina e preferivelmente em uma faixa de[0062] For example, the amount of 2-aminopyrimidine to be used is suitably in a range of 1 to 3 times the molar amount of 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl ) pyridine and preferably in a range of
1 a 2 vezes a quantidade molar da mesma. Quando 2-aminopiridina é adicionada à solução de reação, uma base pode ser adicionalmente adicionada à mesma. Por exemplo, a quantidade da base a ser usada está adequadamente 1 a 3 vezes a quantidade molar de 2,6-dicloro-4-(1-metil-1H-pirazol-4- il)piridina e preferivelmente em uma faixa de 1 a 1,5 vezes a quantidade molar da mesma. A temperatura para reagir 2-aminopiridina depende dos tipos da matéria prima e reagente a serem usados, mas uma temperatura adequada está usualmente em uma faixa de 80 a 110ºC. O tempo de reação depende dos tipos da matéria prima, reagente e solvente a serem usados e a temperatura de reação, mas um tempo de reação adequado está usualmente em uma faixa de 1 a 24 horas.1 to 2 times the molar amount thereof. When 2-aminopyridine is added to the reaction solution, a base can be additionally added to it. For example, the amount of the base to be used is suitably 1 to 3 times the molar amount of 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) pyridine and preferably in a range of 1 to 1.5 times the molar amount thereof. The temperature for reacting 2-aminopyridine depends on the types of raw material and reagent to be used, but an adequate temperature is usually in the range of 80 to 110ºC. The reaction time depends on the types of raw material, reagent and solvent to be used and the reaction temperature, but an adequate reaction time is usually in the range of 1 to 24 hours.
[0063] Por exemplo, a quantidade de ácido maléico a ser usada está adequadamente em uma faixa de 1 a 5 times da quantidade molar de 2,6- dicloro-4- (1-metil-1 H-pirazol-4-il)piridina e preferivelmente em uma faixa de 1 a 3 vezes a quantidade molar da mesma. Uma temperatura de reação adequada está usualmente em uma faixa de 50ºC a 60ºC. O tempo de reação depende da temperatura de reação, mas um tempo de reação adequado está usualmente em uma faixa de 1 a 24 horas.[0063] For example, the amount of maleic acid to be used is suitably within a range of 1 to 5 times the molar amount of 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl) pyridine and preferably in a range of 1 to 3 times the molar amount thereof. An adequate reaction temperature is usually in the range of 50ºC to 60ºC. The reaction time depends on the reaction temperature, but an adequate reaction time is usually in the range of 1 to 24 hours.
[0064] Cada composto a ser usado como uma matéria prima, no processo de produção do composto A descrito acima, pode ser um composto conhecido ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido. Exemplos[0064] Each compound to be used as a raw material, in the production process of compound A described above, can be a known compound or can be produced according to a known method. Examples
[0065] A presente invenção está descrita em detalhes adicionais com referência aos Exemplos de Teste. Entretanto, a presente invenção não é limitada a estes de nenhum modo.[0065] The present invention is described in further details with reference to the Test Examples. However, the present invention is not limited to them in any way.
[0066] O espectro de difração de raio X no pó foi medido usando-se SmartLab (fabricado pela Rigaku Corporation) (sistema óptico: método focal, voltagem: 45 kV, corrente: 200 mA, comprimento de onda: Cu Ka, fenda Soller: 5,0º, faixa de varredura: 4 a 40º, taxa de varredura: 47,3º/minuto,[0066] The X-ray powder diffraction spectrum was measured using SmartLab (manufactured by Rigaku Corporation) (optical system: focal method, voltage: 45 kV, current: 200 mA, wavelength: Cu Ka, Soller slit : 5.0º, scanning range: 4 to 40º, scanning rate: 47.3º / minute,
rotação da amostra: 60º/minuto).sample rotation: 60º / minute).
[0067] O espectro de IR foi medido usando-se IR Affinity-l (fabricado pela Shimadzu Corporation) (modo de medição: % de Transmitância, acúmulo: 32 vezes, resolução: 2,0, faixa de número de onda: 400 a 4000 cm”).[0067] The IR spectrum was measured using IR Affinity-l (manufactured by Shimadzu Corporation) (measurement mode:% Transmittance, accumulation: 32 times, resolution: 2.0, wave number range: 400 to 4000 cm ”).
[0068] A DSC foi medida pelo uso de DSC-50 (fabricado pela Shimadzu Corporation) (célula: alumina (aberta), gás: nitrogênio (20,0 mL/minuto), taxa de aquecimento: 10,0ºC/minuto, temperatura de contensão: 300ºC, tempo de contensão: O minutos). Exemplo 1 Produção do composto À[0068] DSC was measured using DSC-50 (manufactured by Shimadzu Corporation) (cell: alumina (open), gas: nitrogen (20.0 mL / minute), heating rate: 10.0ºC / minute, temperature holding time: 300ºC, holding time: 0 minutes). Example 1 Production of compound À
[0069] (S)-1-(4-fluorofenil)etilamina (23,9 kg), PA(OAc), (1,75 kg) e (+)-BINAP (6,3 kg) foram adicionados a uma suspensão de 2,6-dicloro-4-(1- metil-1 H-pirazol-4-il)piridina (35,6 kg) em tetrahidrofurano (213 L) e tolueno (106 L) e a mistura foi agitada a 60ºC durante 1 hora. Além disso, t-butóxido de potássio (21,0 kg) foi adicionado à mesma e a mistura resultante foi agitada a 60ºC durante 1 hora. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e 2-aminopirimidina (17,8 kg) e t-butóxido de potássio (19,3 kg) foram adicionados à mesma e a mistura resultante foi agitada a 90ºC durante horas. Depois a mistura foi esfriada a 60ºC, a camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de etilenodiamina e depois o solvente foi separado por destilação sob pressão reduzida. Acetato de etila (356 L) foi adicionado ao resíduo concentrado e uma solução de ácido maléico (obtida pela dissolução de ácido maléico (21,7 kg) em 2-propanol (71 L)) foi adicionada aos mesmos a 55ºC e a mistura resultante foi agitada a 55ºC durante 30 minutos. A mistura foi esfriada a 10ºC ou mais baixo e foi agitada durante 1 hora. O precipitado gerado foi filtrado e lavado com acetato de etila (107 L). O precipitado foi seco a 50ºC sob pressão reduzida para se obter o composto alvo (35,9 kg). Exemplo 2 Produção do Cristal da Forma-I da Presente Invenção[0069] (S) -1- (4-fluorophenyl) ethylamine (23.9 kg), PA (OAc), (1.75 kg) and (+) - BINAP (6.3 kg) were added to a suspension 2,6-dichloro-4- (1-methyl-1 H-pyrazol-4-yl) pyridine (35.6 kg) in tetrahydrofuran (213 L) and toluene (106 L) and the mixture was stirred at 60 ° C for 1 hour. In addition, potassium t-butoxide (21.0 kg) was added to it and the resulting mixture was stirred at 60 ° C for 1 hour. The mixture was cooled to room temperature and 2-aminopyrimidine (17.8 kg) and potassium t-butoxide (19.3 kg) were added to it and the resulting mixture was stirred at 90 ° C for hours. Then the mixture was cooled to 60 ° C, the organic layer was washed with an aqueous solution of ethylenediamine and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate (356 L) was added to the concentrated residue and a solution of maleic acid (obtained by dissolving maleic acid (21.7 kg) in 2-propanol (71 L)) was added to them at 55ºC and the resulting mixture it was stirred at 55 ° C for 30 minutes. The mixture was cooled to 10 ° C or lower and was stirred for 1 hour. The generated precipitate was filtered and washed with ethyl acetate (107 L). The precipitate was dried at 50 ° C under reduced pressure to obtain the target compound (35.9 kg). Example 2 Production of Form-I Crystal of the Present Invention
[0070] O composto A (35,9 kg) produzido no Exemplo 1, Si-Tiol (fabricado pela Biotage Japan Ltd.) (1,76 kg) e carbono ativado (1,84 kg) foram dissolvidos a 60ºC em N,N-dimetilformamida (107 L) e a mistura foi agitada a 60ºC durante 30 minutos. Esta solução foi filtrada e lavada com N,N-dimetilformamida (72 L) e o filtrado obtido foi concentrado sob pressão reduzida. Acetato de etila (539 L) foi adicionado a 50ºC ao concentrado e a mistura foi gradualmente esfriada e agitada a 10ºC ou mais baixo durante 1 hora. Os cristais precipitados foram coletados através da filtração e lavados com acetato de etila (108 L). Os cristais resultantes foram secos a 80ºC sob pressão reduzida, para se obter o cristal da Forma-I da presente invenção (31,6 kg).[0070] Compound A (35.9 kg) produced in Example 1, Si-Thiol (manufactured by Biotage Japan Ltd.) (1.76 kg) and activated carbon (1.84 kg) were dissolved at 60ºC in N, N-dimethylformamide (107 L) and the mixture was stirred at 60 ° C for 30 minutes. This solution was filtered and washed with N, N-dimethylformamide (72 L) and the filtrate obtained was concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (539 L) was added at 50 ° C to the concentrate and the mixture was gradually cooled and stirred at 10 ° C or lower over 1 hour. The precipitated crystals were collected through filtration and washed with ethyl acetate (108 L). The resulting crystals were dried at 80 ° C under reduced pressure, to obtain the Form-I crystal of the present invention (31.6 kg).
[0071] Os resultados da medição da difração de raio X no pó, medição da DSC e medição de IR com respeito ao cristal da Forma-I da presente invenção são mostrados na FIG. 1, FIG. 3 e FIG. 5, respectivamente.[0071] The results of measuring X-ray powder diffraction, measuring DSC and measuring IR with respect to the Form-I crystal of the present invention are shown in FIG. 1, FIG. 3 and FIG. 5, respectively.
[0072] Ângulo de difração 28: 6,9 graus, 9,4 graus, 12,5 graus, 15,1 graus, 16,4 graus, 18,3 graus, 19,0 graus, 19,6 graus, 21,8 graus, 23,5 graus, 24,9 graus, 25,4 graus, 27,3 graus e 27,7 graus Pico de absorção de IR: 1617 em'!, 1509 em", 1351 em"), 1224 em" e 866 cm' Pico endotérmico da DSC: 203ºC Exemplo 3 Produção do Cristal da Forma-II da Presente Invenção[0072] Diffraction angle 28: 6.9 degrees, 9.4 degrees, 12.5 degrees, 15.1 degrees, 16.4 degrees, 18.3 degrees, 19.0 degrees, 19.6 degrees, 21, 8 degrees, 23.5 degrees, 24.9 degrees, 25.4 degrees, 27.3 degrees and 27.7 degrees IR absorption peak: 1617 in '!, 1509 in', 1351 in '), 1224 in' and 866 cm 'DSC endothermic peak: 203ºC Example 3 Production of Form-II Crystal of the Present Invention
[0073] O composto A (0,5g) produzido no Exemplo 1 foi colocado em suspensão em uma solução aquosa de acetona a 80% (4 mL) e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora. A suspensão foi filtrada e lavada com uma quantidade pequena de solução aquosa de acetona a 80%, água (40 mL) foi adicionada ao filtrado e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 dia. Além disso, a mistura foi filtrada e lavada com uma quantidade pequena de água e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para separar a acetona por destilação. Depois da concentração, o concentrado foi agitado na temperatura ambiente durante 1 hora e os cristais precipitados foram coletados através da filtração e lavados com água. Os cristais resultantes foram secos a 60ºC sob pressão reduzida, para se obter o cristal da Forma-ll da presente invenção (0,13g).[0073] Compound A (0.5 g) produced in Example 1 was suspended in an 80% aqueous acetone solution (4 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The suspension was filtered and washed with a small amount of 80% aqueous acetone solution, water (40 ml) was added to the filtrate and the mixture was stirred at room temperature for 1 day. In addition, the mixture was filtered and washed with a small amount of water and the filtrate was concentrated under reduced pressure to distill acetone. After concentration, the concentrate was stirred at room temperature for 1 hour and the precipitated crystals were collected through filtration and washed with water. The resulting crystals were dried at 60 ° C under reduced pressure, to obtain the crystal of Form-II of the present invention (0.13g).
[0074] Os resultados de medição da difração de raio X no pó, medição da DSC e medição de IR com respeito ao cristal da Forma-II da presente invenção são mostrados na FIG. 2, FIG. 4 e FIG. 6, respectivamente.[0074] The results of measuring X-ray powder diffraction, measuring DSC and measuring IR with respect to the Form-II crystal of the present invention are shown in FIG. 2, FIG. 4 and FIG. 6, respectively.
[0075] Ângulo de difração 20: 6,9 graus, 9,2 graus, 12,4 graus, 14,8 graus, 16,5 graus, 18,1 graus, 18,5 graus, 19,8 graus, 20,5 graus, 21,2 graus, 21,9 graus, 23,6 graus, 24,9 graus e 27,7 graus Pico de absorção de IR: 1617 em'!, 1507 em"!, 1350 em'!, 1224 em” e 865 cm"! Pico endotérmico da DSC: 200ºC Exemplo de Teste 1 Resultados de experimentos de cristalização usando vários solventes[0075] Diffraction angle 20: 6.9 degrees, 9.2 degrees, 12.4 degrees, 14.8 degrees, 16.5 degrees, 18.1 degrees, 18.5 degrees, 19.8 degrees, 20, 5 degrees, 21.2 degrees, 21.9 degrees, 23.6 degrees, 24.9 degrees and 27.7 degrees IR absorption peak: 1617 in '!, 1507 in' !, 1350 in '!, 1224 in ”And 865 cm"! DSC endothermic peak: 200ºC Test Example 1 Results of crystallization experiments using various solvents
[0076] Cada um dos vários solventes foi adicionado ao cristal da Forma-I da presente invenção (diversos mg), cristais do composto A foram precipitados de acordo com os seguintes procedimentos operacionais e a forma cristalina dos cristais precipitados foi confirmada. Os resultados dos procedimentos operacionais | a 3 são mostrados na Tabela 1 e Tabela 2e os resultados do procedimento operacional 4 são mostrados na Tabela 3. O símbolo “—” da Tabela 1 à Tabela 3 significa que nenhum precipitado foi obtido. Procedimento operacional 1:[0076] Each of the various solvents was added to the crystal of Form-I of the present invention (several mg), crystals of compound A were precipitated according to the following operational procedures and the crystalline form of the precipitated crystals was confirmed. Results of operational procedures | to 3 are shown in Table 1 and Table 2 and the results of operational procedure 4 are shown in Table 3. The “-” symbol from Table 1 to Table 3 means that no precipitate was obtained. Operational procedure 1:
[0077] Cada um dos vários solventes (50 uL) foi adicionado ao cristal da Forma-lI da presente invenção para fabricar uma suspensão do mesmo e a suspensão foi agitada durante 2 dias enquanto foi repetidamente esfriada e aquecida entre 4 a 40ºC. Procedimento operacional 2:[0077] Each of the various solvents (50 µl) was added to the crystal of Form-II of the present invention to make a suspension thereof and the suspension was stirred for 2 days while it was repeatedly cooled and heated to 4 to 40 ° C. Operational procedure 2:
[0078] Cada um dos vários solventes (50 uL) foi adicionado ao cristal da Forma-I da presente invenção para dissolver o cristal da Forma-I da presente invenção a 40ºC. Quando o cristal da Forma-I da presente invenção não dissolveu, os insolúveis foram filtrados para se obter uma solução. À solução foi esfriada a 4ºC e agitada durante 3 dias. Procedimento operacional 3:[0078] Each of the various solvents (50 µl) was added to the Form-I crystal of the present invention to dissolve the Form-I crystal of the present invention at 40 ° C. When the crystal of Form-I of the present invention did not dissolve, the insolubles were filtered to obtain a solution. The solution was cooled to 4ºC and stirred for 3 days. Operational procedure 3:
[0079] Cada um dos vários solventes (50 uL) foi adicionado ao cristal da Forma-I da presente invenção para dissolver o cristal da Forma-I da presente invenção a 40ºC. Quando o cristal da Forma-I da presente invenção não dissolveu, os insolúveis foram filtrados para se obter uma solução. O solvente foi gradualmente separado por destilação na temperatura ambiente. Procedimento operacional 4:[0079] Each of the various solvents (50 µl) was added to the Form-I crystal of the present invention to dissolve the Form-I crystal of the present invention at 40 ° C. When the crystal of Form-I of the present invention did not dissolve, the insolubles were filtered to obtain a solution. The solvent was gradually distilled off at room temperature. Operational procedure 4:
[0080] Cada um dos vários solventes de dissolução (volume mínimo) foi adicionado ao cristal da Forma-I da presente invenção para preparar uma solução saturada. Vários solventes insatisfatórios foram adicionados ao mesmo. [Tabela 1] Procedimento Operacional Procedimento Procedimento Procedimento operacional 1 operacional 2 operacional 3 água Forma] Le de | 2metoxietanol — | Format | —- | Fomat | | nitrometano PO Forma | acetonítrita PO Forma sulfóxido de dimetita Po Format =| | aetna ———| Fomat | Fomt [| - | | metileileetora — | — Format | | Fomat | | dielorometamo —— | — Format | — | Fomat | | acetatodemetila — | Forma | metilisobutil cetona | Forma LL etorofórmio O Forma | acetato de etila = Forma | elorobenzeno | Formal Ps tetrabidrofurano Formal 1,4-dioxano Formal der isopropílico Formal [e e LL tetreno O Forma | eielonexamo PO Forma | heptao O Forma E abutamol C ora[0080] Each of the various dissolving solvents (minimum volume) was added to the crystal of Form-I of the present invention to prepare a saturated solution. Several unsatisfactory solvents have been added to it. [Table 1] Operating Procedure Procedure Procedure Operating Procedure 1 Operating 2 Operating 3 Water Forma] Le de | 2methoxyethanol - | Format | —- | Fomat | | nitromethane PO Forma | acetonitrite PO Forma dimethite sulfoxide Po Format = | | aetna ——— | Fomat | Fomt [| - | | metileileetora - | - Format | | Fomat | | dielorometamo —— | - Format | - | Fomat | | acetatodemethyl - | Shape | methylisobutyl ketone | Forma LL etoroform O Forma | ethyl acetate = Form | elorobenzene | Formal Ps tetrabidrofuran Formal 1,4-dioxane Formal isopropyl dermal Formal [e and LL tetrene O Forma | eielonexamo PO Forma | heptao O Forma E abutamol C ora
[| 2propant — [| Foml [= [| = || | triflmoroetamol o sotvato — | | — carbonato de dimetila — | > Format [=P | — étertbutilmettico — | Format [SP | — acetato deisopropila — | Format Ps | — I-metóxi2propanot — | > Formal [Ps | — cielohexanma — | Fomt | - | Fomy | N.N-dimetilformamida [| éter2metóxietítico — | Format [=P [Tabela 2] Procedimen| — Procedimento Procedimento to operacional 2 operacional 3 operacional 1 95:5 oo e je res 95:5 acetona:água Forma-l amorfo o e e amem oo eaetas jm o emo 95:5 e EE A 95:5 80:20 o ms ee res 80:20 o a je eme 80:20 ss e ss 80:20 ss E e 80:20 20:80 ss e ss 20:80 re e e 20:80 | — etanol:sulfóxido de dimetila80:20 — | Format [| ——- | rFomy | | acetonitrila:sulfóxido de dimetila 80:20 | Format | ——- | Fromm | LL Nmetilpirrolidara O [ — | | Fomat | [Tabela 3] Solvente de dissolução sulfóxido de dimetila o ága N,N-dimetilformamida[| 2propant - [| Foml [= [| = || | triflmoroetamol o sotvato - | | - dimethyl carbonate - | > Format [= P | - etherbutilmettico - | Format [SP | - deisopropyl acetate - | Format Ps | - I-metóxi2propanot - | > Formal [Ps | - cielohexanma - | Fomt | - | Fomy | N.N-dimethylformamide [| ethoxymethyl ether - | Format [= P [Table 2] Procedure | - Procedure Procedure to operational 2 operational 3 operational 1 95: 5 oo and je res 95: 5 acetone: water Amorphous Form-l oee love oo eaetas already emo 95: 5 and EE A 95: 5 80:20 o ms e res 80:20 oa je eme 80:20 ss e ss 80:20 ss E e 80:20 20:80 ss e ss 20:80 re ee 20:80 | - ethanol: dimethyl sulfoxide80: 20 - | Format [| ——- | rFomy | | acetonitrile: dimethyl sulfoxide 80:20 | Format | ——- | Fromm | LL Nmetilpirrolidara O [- | | Fomat | [Table 3] Dissolving solvent dimethyl sulfoxide or N, N-dimethylformamide water
Nometilpirrotídona 2-propanol Forma-I | trifluoroetano! [| eielonexamo o ága ; 2-metoxietanol ciclohexano Forma-I | éter t-butil metílico Formal Acetona:água 80:20 | 2propamol Po tetrahidrofurano:água água Forma+ 80:20Nomethylpyrrotidone 2-propanol Form-I | trifluoroethane! [| eielonexamo the water; 2-methoxyethanol cyclohexane Form-I | t-butyl methyl ether Formal Acetone: water 80:20 | 2propamol Po tetrahydrofuran: water water Form + 80:20
[0081] Como mostrado acima, na cristalização de vários solventes, o cristal da Forma-I da presente invenção foi preferencialmente cristalizado e o cristal da Forma-IlI da presente invenção foi cristalizado apenas em sistemas contendo água que não são usados na produção dos fármacos volumosos farmacêuticos, tais como acetona contendo água, etanol contendo água e tetrahidrofurano contendo água. Exemplo de Teste 2 Teste de estabilidade[0081] As shown above, in the crystallization of various solvents, the crystal of Form-I of the present invention was preferably crystallized and the crystal of Form-IlI of the present invention was crystallized only in systems containing water that are not used in the production of drugs pharmaceutical roughage, such as acetone containing water, ethanol containing water and tetrahydrofuran containing water. Test Example 2 Stability test
[0082] O cristal da Forma-II do composto A foi colocado em uma garrafa de vidro e a garrafa de vidro foi firmemente selada e armazenada a 90ºC. A amostra foi tirada depois de 1 dia, 3 dias e 7 dias e foi dissolvida em metanol em uma concentração de 1 mg/mL. Cada solução foi submetida à medição de análogos pela HPLC. Como para os cristais depois de 7 dias, a forma cristalina foi confirmada. Os resultados são mostrados na Tabela 4. [Tabela 4] Condição de armazenagem Aparência Área pela HPLC (%) Armazenagem antes cristal amarelo claro 99,7 90ºC, depois de 1 dia nenhuma mudança 99,7 90ºC, depois de 3 dias nenhuma mudança 99,8 90ºC, depois de 7 dias nenhuma mudança 99,6 Forma cristalina depois de 7 dias[ Fome[0082] The Form-II crystal of compound A was placed in a glass bottle and the glass bottle was tightly sealed and stored at 90ºC. The sample was taken after 1 day, 3 days and 7 days and was dissolved in methanol at a concentration of 1 mg / mL. Each solution was subjected to the measurement of analogues by HPLC. As for the crystals after 7 days, the crystalline form was confirmed. The results are shown in Table 4. [Table 4] Storage condition Appearance Area by HPLC (%) Storage before light yellow crystal 99.7 90ºC, after 1 day no change 99.7 90ºC, after 3 days no change 99 , 8 90ºC, after 7 days no change 99,6 Crystalline form after 7 days [Hunger
[0083] Os resultados acima esclareceram que as estabilidades químicas e físicas são muito altas em cada uma das formas cristalinas. Exemplo de Teste 3 Teste de transformação mediada por solvente[0083] The results above clarified that the chemical and physical stability are very high in each of the crystalline forms. Test Example 3 Solvent-mediated transformation test
[0084] Cada solvente foi adicionado ao cristal da Forma-I do composto A e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 24 horas e depois, os insolúveis foram filtrados para preparar uma solução saturada. Os cristais misturados (cerca de 10 mg) no que o cristal da Forma-lI e o cristal da Forma-II foram misturados a 1:1 foram adicionados a cada solução e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 5 dias. Os cristais formados foram coletados através da filtração e a forma cristalina dos mesmos foi confirmada. Os resultados são mostrados na Tabela 5. [Tabela 5] saturada do cristal semente| depois de 1 dia | depois de 5 dias | acetonitria | — Format [1 romano Fomael | Fomat |[0084] Each solvent was added to the crystal of Form-I of compound A and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours and then, the insolubles were filtered to prepare a saturated solution. The mixed crystals (about 10 mg) in which the Form-II crystal and the Form-II crystal were mixed 1: 1 were added to each solution and the resulting mixture was stirred at room temperature for 5 days. The crystals formed were collected through filtration and their crystalline form was confirmed. The results are shown in Table 5. [Table 5] saturated seed crystal | after 1 day | after 5 days | acetonitria | - Format [1 Roman Fomael | Fomat |
[0085] Como mostrado acima, os cristais misturados dos dois tipos de formas cristalinas foram todos transformados no cristal da Forma-I da presente invenção depois de 5 dias, em acetonitrila, acetato de etila e a acetona contendo água na temperatura ambiente. Este resultado esclareceu que o cristal da Forma-I da presente invenção é termodinamicamente estável em cada solvente.[0085] As shown above, the mixed crystals of the two types of crystalline forms were all transformed into the Form-I crystal of the present invention after 5 days, in acetonitrile, ethyl acetate and acetone containing water at room temperature. This result clarified that the Form-I crystal of the present invention is thermodynamically stable in each solvent.
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