BR112020004372A2 - método para tratar, prevenir ou melhorar fibrose hepática em um indivíduo. - Google Patents
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Abstract
Métodos e composições para uso em tratamento, atenuação, prevenção ou melhoria de fibrose hepática em um indivíduo são descritos. Os compostos da presente invenção são sequestrantes de gama-cetoaldeído.
Description
1 / 25 MÉTODO PARA TRATAR, PREVENIR OU MELHORAR FIBROSE
[001] Este pedido de patente reivindica a prioridade ao Pedido de Patente U.S. Provisório No de Série 62/554 294, depositado em 05 de setembro de 2017, cujo conteúdo é aqui incorporado, em sua totalidade, por referência. Fundamentos da invenção
1.Campo
[002] A presente invenção refere-se a uma composição que compreende um composto sequestrante de gama-cetoaldeído, tal como 2- Hidroxibenzilamina (2-HOBA), e métodos de administração de um sequestrante de gama-cetoaldeído para tratar, prevenir, atenuar, reduzir, retardar a progressão ou melhorar fibrose do fígado.
2. Fundamentos
[003] A fibrose hepática é uma alteração histológica causada por inflamação e/ou lesão crônica do fígado. O dano ao fígado faz com que as células estreladas se tornem superativas e desencadeia a síntese aumentada da matriz extracelular (ECM). Ocorrem depósitos de fibras de colágenos em número excessivo nos espaços extracelulares, provocando a perda do fluxo sanguíneo pelas células do fígado que se tornam endurecidas. A fibrose é um aspecto comum de muitas doenças hepáticas e é definida como a formação de tecido cicatricial no fígado. Várias etiologias dão origem à fibrose, incluindo, entre outras, hepatite, esteato-hepatite não alcoólica (EHNA), doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), toxinas, doença hepática alcoólica (DHA), condições genéticas, doenças colestática e autoimunes. Os indicadores de fibrose hepática incluíam deposição de tecido fibrótico e ativação da cascata fibrinogênica. A fibrose pode produzir cicatrização permanente do tecido hepático que é conhecida como cirrose.
[004] No caso de EHNA, há duas are características histológicas
2 / 25 distintas: inflamação e fibrose hepática. Apesar de não existirem agentes terapêuticos aprovados pela FDA para EHNA, diversas opções potenciais têm sido investigadas; as mais promissoras dessas incluem vitamina E, tiazolidinadionas e pentoxifilina. Cada uma dessas demonstrou alguma eficácia clínica marginal, mas todas são limitadas por seu potencial para efeitos colaterais e/ou toxicidade e, de modo importante, nenhum desses agentes terapêuticos melhorou a fibrose, o indicador mais forte de mortalidade na EHNA.
[005] Os γ-cetoaldeídos (γ-KA, também conhecidos como isolevuglandinas ou isoacetais) são aldeídos de lipídios altamente reativos que reagem rapidamente com resíduos de lisina e fosfatidiletanolamina para formar adutos. Os adutos do lipídio γ-KA e proteína foram observados em diversos modelos animais de doença hepática, bem como em humanos com EHNA. Dados preliminares de humanos com EHNA também indicam formação elevada do aduto γ-KA-proteína no fígado, e adutos de γ-KA- proteína igualmente induzem lesão hepática. Adutos de γ-KA-proteína são vinculados à perda de função proteica, disfunção mitocondrial, estresse do retículo endotelial e à expressão de citocinas pró-inflamatórias.
[006] 2-hidroxi-benzilamina (2-HOBA ou salicilamina), um componente básico do trigo sarraceno, demonstrou ser um sequestrante potente de γ-KAs, removendo γ-KAs 980 vezes mais rápido do que a taxa de formação de adutos γ-KA-proteína. Estudos revelaram que 2-HOBA é 980 vezes mais reativo que lisina com γ-KAs. De modo importante, mostraram que esse sequestrante de γ-KA não inibe as enzimas ciclooxigenase. Estudos mostraram que 2-HOBA protegeu dramaticamente células HepG2 contra a citotoxicidade induzida por H2O2.
[007] Verificou-se recentemente que γKAs induziram ativação de células estrelares hepáticas humanas (HSCs) a um fenótipo pró- inflamatório/pró-fibrinogênico. HSCs, que constituem ~10% das células que
3 / 25 residem no fígado, são quiescentes no fígado normal, sadio. No entanto, em resposta à lesão hepática, as HSCs tornam-se ativadas e transdiferenciam em miofibroblastos inflamatórios, proliferativos, os quais são distinguidos por produção aumentada na matriz extracelular. Assim, HSCs ativadas estão bem estabelecidas como as principais células fibrinogênicas no fígado e estão fortemente implicadas no desenvolvimento de fibrose hepática em estados de lesão hepática crônica. O estresse oxidativo, particularmente os produtos da oxidação de lipídios, exerce efeitos pró-inflamatórios/pró-fibrinogênicos diretos em HSCs. Longato et al. identificaram recentemente γKA como novos ativadores de HSC ao exporem HSC primária humana à 15-E2- isolevuglandina sintética (15-E2-IsoLG). A exposição a níveis não citotóxicos de 15-E2-IsoLG promoveu a ativação de HSCs, conforme evidenciado pela expressão regulada positivamente de α-SMA, a ativação de MAPK e a produção aumentada de citocinas.
[008] Sem ficarem presos à teoria ou mecanismo, os presentes inventores verificaram que sequestrantes seletivos de γKAs atenuam, reduzem tratam, retardam a progressão e/ou melhoram a fibrose hepática. Além disso, as composições da presente invenção não apresentam os efeitos adversos ou a toxicidade associada com os agentes terapêuticos existentes para o tratamento de doenças hepáticas tais como EHNA.
[009] Os sequestrantes de isoacetais da presente invenção são compostos tais como salicilamina (SA), por exemplo, e análogos dos mesmos.
[0010] A presente invenção inclui o uso de sequestrantes de gama- cetoaldeído, entre os quais, 2-HOBA, para remover lipídios oxidados tóxicos (cetoaldeídos) a fim de tratar, prevenir, atenuar, reduzir, retardar a progressão ou melhorar a fibrose do fígado. Sumário da invenção
[0011] Um objetivo da presente invenção é prover composições usadas para tratar, prevenir, atenuar, reduzir, retardar a progressão e/ou
4 / 25 melhorar fibrose hepática.
[0012] Outro objetivo da presente invenção é prover uma quantidade terapêutica ou eficaz de um preparado do composto da presente invenção para tratar, prevenir, atenuar, reduzir, retardar a progressão ou melhorar os sintomas de fibrose hepática e/ou que reduz a gravidade dos sintomas de fibrose hepática.
[0013] Um objetivo adicional da presente invenção inclui prover uma nova terapia nutricional que tratará, prevenirá, atenuará, reduzirá, retardará a progressão ou melhorará a fibrose de fibrose hepática. A terapia nutricional pode ser empregada para melhorar a saúde global do fígado e apoiar uma função hepática saudável.
[0014] Um objetivo adicional da presente invenção inclui prover composições e um método de uso de 2-HOBA, alternativamente denominada salicilamina, SAM, 2-hidroxilbenzilamina e pentilpiridoxamina (PPM). Breve descrição das figuras
[0015] As Figuras 1a a 1b são imagens de lâminas retratando a coloração com Picrosirius Red de fibrose em camundongos controle e tratados com 2-HOBA.
[0016] A Figura 2 é um gráfico representando o escore de fibrose em camundongos controle e tratados com 2-HOBA.
[0017] A Figura 3 representa perfis de expressão gênica por qRT- PCR. Descrição detalhada da invenção
[0018] Todas as publicações citadas ou mencionadas no presente são incorporadas por referência para revelar e descrever os métodos e/ou os materiais em conexão com os quais as publicações são citadas.
[0019] As composições aqui descritas são utilizadas para tratar, prevenir, atenuar, reduzir, retardar a progressão e/ou melhorar fibrose hepática.
5 / 25
[0020] Uma quantidade terapêutica ou eficaz é um preparado do composto da presente invenção que trata, previne, atenua, reduz, retarda a progressão ou melhora os sintomas de fibrose hepática e/ou reduz a gravidade dos sintomas de fibrose hepática.
[0021] A presente invenção inclui uma nova terapia nutricional que tratará, prevenirá, atenuará, reduzirá, retardará a progressão ou melhorará a fibrose de fibrose hepática. A terapia nutricional pode ser utilizada para melhorar a saúde global do fígado e apoiar uma função hepática saudável.
[0022] A presente invenção compreende um recurso para prevenir especificamente a formação de adutos de γKA -no fígado, utilizando uma classe de moléculas “sequestrantes” bifuncionais eletrofílicas (BFE). Várias aminas fenólicas que incluem piridoxamina e seu derivado solúvel em água, 2-HOBA, um produto natural do trigo sarraceno, compreendem a modalidade preferida. 2-HOBA, especialmente, reage 980 vezes mais rápido com IsoLGs do que com lisina, impedindo a adução de proteína e lipídio in vitro e in vivo.
[0023] A presente invenção inclui composições e um método de uso de 2-HOBA, alternativamente denominado, SAM, 2-hidroxilbenzilamina e pentilpiridoxamina (PPM).
[0024] Os exemplos de compostos da presente invenção incluem, entre outros, compostos selecionados dentre a fórmula ou análogos dos mesmos, e sais farmacêuticos dos mesmos: R4 NH2 R2 OH R3 R R2 R5 em que: R é N ou C; R2 é independentemente H, hidróxi, halogênio, nitro, CF3,
6 / 25 alquila C1-6, alcóxi C1-6, cicloalquila C3-10, anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído com um ou mais R2, R3 e R4, e pode ciclizar com um ou mais R2, R3 ou R5 para formar um anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído; R3 é H, hidróxi, halogênio, nitro, CF3, alquila C1-6, alcóxi C1-6, cicloalquila C3-10, anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído com um ou mais R4, R2 e R3, e pode ciclizar com um ou mais R2 ou R5 para formar um anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído; R4 é H, hidróxi, halogênio, nitro, CF3, alquila C1-6, alcóxi C1-6, cicloalquila C3-10, anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído com um ou mais R4, R2 e R3, e pode ciclizar com um ou mais R2, R3 ou R5 para formar um anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído; R5 é uma ligação, H, hidróxi, halogênio, nitro, CF3, alquila C1- 6, alcóxi C1-6, cicloalquila C3-10, anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído com um ou mais R4, R2 e R3, e pode ciclizar com um ou mais R2, R3 ou R4 para formar um anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído; e estereoisômeros e análogos dos mesmos.
[0025] Outra modalidade da presente invenção inclui compostos da fórmula seguinte, e o seu uso em métodos para tratar, prevenir ou melhorar a fibrose hepática em um indivíduo com ou em risco de desenvolver fibrose hepática: R4 NH2 R2 OH R3 R R2 R5 ,
7 / 25 em que: R é N ou C; R2 é independentemente H, hidróxi, halogênio, nitro, CF3, alquila C1-6, alcóxi C1-6, cicloalquila C3-10, anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído com um ou mais R2, R3 e R4, e pode ciclizar com um ou mais R2, R3 ou R5 para formar um anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído; R3 é H, hidróxi, halogênio, nitro, CF3, alquila C1-6, alcóxi C1-6, cicloalquila C3-10, anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído com um ou mais R4, R2 e R3, e pode ciclizar com um ou mais R2 ou R5 para formar um anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído; R4 é H, hidróxi, halogênio, nitro, CF3, alquila C1-6, alcóxi C1-6, cicloalquila C3-10, anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído com um ou mais R4, R2 e R3, e pode ciclizar com um ou mais R2, R3 ou R5 para formar um anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído; R5 é uma ligação, H, hidróxi, halogênio, nitro, CF3, alquila C1- 6, alcóxi C1-6, cicloalquila C3-10, anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído com um ou mais R4, R2 e R3, e pode ciclizar com um ou mais R2, R3 ou R4 para formar um anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído; e estereoisômeros e análogos dos mesmos.
[0026] Em certas modalidades, o composto pode ser selecionado dentre os compostos aqui descritos. Em uma modalidade preferida, o composto pode ser salicilamina.
[0027] Outra modalidade da presente invenção é um método para tratar, prevenir ou melhorar fibrose hepática em um indivíduo com ou em risco de desenvolver fibrose hepática, desse modo, inibindo ou tratando a
8 / 25 fibrose hepática, o qual compreende a etapa de coadministrar ao indivíduo pelo menos um composto em dose e quantidade eficazes para tratar a disfunção no mamífero, o composto tendo uma estrutura representada por um composto da fórmula seguinte: R4 NH2
R2 OH
R3 R R2
R5 , em que: R é N ou C; R2 é independentemente H, hidróxi, halogênio, nitro, CF3, alquila C1-6, alcóxi C1-6, cicloalquila C3-10, anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído com um ou mais R2, R3 e R4, e pode ciclizar com um ou mais R2, R3 ou R5 para formar um anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído; R3 é H, hidróxi, halogênio, nitro, CF3, alquila C1-6, alcóxi C1-6, cicloalquila C3-10, anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído com um ou mais R4, R2 e R3, e pode ciclizar com um ou mais R2 ou R5 para formar um anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído; R4 é H, hidróxi, halogênio, nitro, CF3, alquila C1-6, alcóxi C1-6, cicloalquila C3-10, anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído com um ou mais R4, R2 e R3, e pode ciclizar com um ou mais R2, R3 ou R5 para formar um anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído; R5 é uma ligação, H, hidróxi, halogênio, nitro, CF3, alquila C1- 6, alcóxi C1-6, cicloalquila C3-10, anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído com um ou mais R4, R2 e R3, e pode ciclizar com
9 / 25 um ou mais R2, R3 ou R4 para formar um anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído; e estereoisômeros e análogos dos mesmos; com um fármaco tendo um efeito colateral conhecido de tratar, prevenir ou melhorar fibrose hepática.
[0028] Os exemplos de compostos que podem ser utilizados com os métodos aqui descritos incluem, entre outros, compostos selecionados dentre a fórmula: R4 NH2 R2
OH R3 R R2 , em que: R é N ou C; R2 é independentemente H, alquila substituído ou não substituído; R3 é H, halogênio, alcóxi, hidroxila, nitro; R4 é H, alquila substituído ou não substituído, carboxila; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[0029] Em uma modalidade preferida, o composto é salicilamina (2- hidroxibenzilamina ou 2-HOBA).
[0030] O composto pode ser escolhido dentre: NH2 NH2 OH
OH , ou ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10 / 25
[0031] O composto pode igualmente ser escolhido dentre: NH2 NH2 NH2
HO OH OH H3C(H2C)5O OH C6H5H2CO N , ,
N N , NH2 NH2 H3C(H2C)0-10O OH H3C(H2C)4O OH , N .
N ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0032] Os compostos ou análogos podem igualmente ser escolhidos dentre: NH2 NH2 NH2
OH OH , OCH3 , , H3CO NH2 NH2 NH2
OH OH Cl O2N OCH3 HO . , , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0033] Os compostos podem igualmente ser escolhidos dentre:
11 / 25
COOH HOOC NH2 HOOC NH2 NH2
OH OH , , , C3HO H3CO ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0034] Os compostos podem igualmente ser escolhidos dentre: NH2 NH2 NH2 NH2
O Salicilamina Metilsalicilamina 5-Metoxisalicilamina 3-Metoxisalicilamina (SA) (MeSA) (5-MoSA) (3-MoSA) NH2 NH2 NH2 NH2
N Etilsalicilamina Piridoxamina Etilpiridoxamina Pentilpiridoxamina (EtSA) (PM) (EtPM) (PPM) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0035] Os compostos da presente invenção podem ser administrados por qualquer método e tais métodos são bem conhecidos pelos técnicos no assunto e incluem, entre outros administração oral, administração transdérmica, administração por inalação, administração nasal, administração tópica, administração intravaginal, administração oftálmica, administração, intra-auricular, administração intracerebral, administração retal e administração parenteral, incluindo administração injetável tal como administração intravenosa, administração intra-arterial, administração intramuscular e administração subcutânea. Os compostos podem ser administrados terapeuticamente, para tratar uma doença ou condição existente, ou profilaticamente para a prevenção de uma doença ou condição.
[0036] Embora qualquer meio farmacêutico adequado que compreenda a composição possa ser ado dentro do contexto da presente
12 / 25 invenção, de preferência, a composição é combinada com um veículo farmacêutico adequado, tal como dextrose ou sacarose.
[0037] Métodos para calcular a frequência com que a composição é administrada são bem conhecidos na técnica, e qualquer frequência de administração adequada pode ser utilizada dentro do contexto da presente invenção (p. ex., uma dose de 6 g ao dia ou duas doses de 3 g por dia) e ao longo de qualquer período de tempo adequado (p. ex., uma dose única pode ser administrada ao longo de um período de tempo de cinco minutos ou ao longo de um período de tempo de uma hora ou, alternativamente, doses múltiplas podem ser administradas durante de um período de tempo prolongado). A composição da presente invenção pode ser administrada durante um período de tempo , tal como semanas, meses ou anos. A composição pode ser administrada em porções individuais compreendendo a ou mais de uma dose (porções individuais) ao dia, para completar uma porção diária que compreende a quantidade total da composição administrada em um dia ou u período de 24 horas.
[0038] Qualquer dose adequada da presente composição pode ser utilizada dentro do contexto da presente invenção. Métodos para calcular as doses apropriadas são bem conhecidos na técnica.
[0039] “Tratamento” ou “tratar” refere-se ao controle médico de um paciente com a intenção de curar, melhorar, estabilizar ou prevenir uma doença, condição patológica ou transtorno. Esse termo inclui tratamento ativo, ou seja, o tratamento direcionado especificamente para melhora de uma doença, condição patológica ou transtorno, e também inclui tratamento causal, ou seja, o tratamento direcionado para a remoção da causa da doença, condição patológica ou transtorno associado. Além disso, esse termo inclui tratamento paliativo, ou seja, o tratamento projetado para o alívio de sintomas em vez de cura da doença, condição patológica ou transtorno; tratamento preventivo, ou seja, o tratamento direcionado para minimizar ou inibir parcial
13 / 25 ou completamente o desenvolvimento da doença, condição patológica ou do transtorno associado; e tratamento de suporte, ou seja, o tratamento empregado para suplementar outra terapia específica direcionada para a melhora da doença, condição patológica ou do transtorno associado.
[0040] “Prevenção” ou “prevenir” refere-se a evitar, atrasar, parar ou impedir que algo aconteça, incluindo por ação antecipada. Há uma sobreposição em tratar e prevenir.
[0041] “Quantidade eficaz” refere-se a uma quantidade que é suficiente para alcançar o resultado desejado ou para obter um efeito em uma condição indesejada.
[0042] Contempla-se que “substituído” inclua todos os substituintes permitidos de compostos orgânicos. Em um aspecto amplo, os substituintes permitidos incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos e aromáticos e não aromáticos de compostos orgânicos. Os substituintes ilustrativos incluem, por exemplo, aqueles descritos abaixo. Os substituintes permitidos podem ser um ou mais e iguais ou diferentes para compostos orgânicos adequados. Para fins desta descrição, os heteroátomos, tais como nitrogênio, podem ter substituintes de hidrogênio e/ou quaisquer substituintes permitidos de compostos orgânicos aqui descritos que satisfaçam as valências dos heteroátomos. Não há a intenção de limitar esta descrição de maneira alguma pelos substituintes permitidos de compostos orgânicos. Além disso, os termos “substituição” ou “substituído com” incluem a condição implícita de que tal substituição seja de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte, e de que a substituição resulte em um composto estável, p. ex., um composto que não sofra transformação espontaneamente, tal como por rearranjo, ciclização, eliminação, etc.
[0043] “Alquila”, neste relatório descritivo, é um grupo hidrocarboneto saturado ramificado ou não ramificado de 1 a 24 átomos de
14 / 25 carbono, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, s- butila, t-butila, n-pentila, isopentila, s-pentila, neopentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, dodecila, tetradecila, hexadecila, eicosila, tetracosila e similares. O grupo alquila pode ser cíclico ou acíclico. O grupo alquila pode ser ramificado ou não ramificado. O grupo alquila pode ser também substituído ou não substituído. Por exemplo, o grupo alquila pode ser substituído com um ou mais grupos incluindo, entre outros, alquila opcionalmente substituído, cicloalquila, alcóxi, amino, éter, haleto, hidróxi, nitro, silila, sulfo-oxo ou tiol, como aqui descrito. Um grupo “alquila inferior” é um grupo alquila que contém de um a seis (p. ex., de um a quatro) átomos de carbono.
[0044] “Alquila” é em geral usado para referir-se a grupos alquila não substituídos e grupos alquila substituídos; no entanto, grupos alquila substituídos são também especificamente referidos no presente identificando o(s) substituinte(s) específico(s) no grupo alquila. Por exemplo, o termo “alquila halogenado” refere-se especificamente a um grupo alquila que é substituído com um ou mais haletos, p. ex., flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo “alcoxialquila” refere-se especificamente a um grupo alquila que é substituído com um ou mais grupos alcóxi, como descrito abaixo. O termo “alquilamino” refere-se especificamente a um grupo alquila que é substituído com um ou mais grupos amino, como descrito abaixo, e os semelhantes. Quando “alquila” é usado em um caso e um termo específico, tal como “alquil álcool” é usado em outro, não significa implicitamente que o termo “alquila” não se refira também aos termos específicos tais como “alquil álcool” e similares.
[0045] Essa prática é igualmente utilizada para outros grupos aqui descritos. Ou seja, enquanto um termo, tal como “cicloalquila”, refere-se a porções cicloalquila não substituídas e substituídas, as porções substituídas podem, além disso, ser especificamente identificadas no presente; por
15 / 25 exemplo, um cicloalquila substituído em particular pode ser referido como, p. ex., um “alquilcicloalquila”. Do mesmo modo, um alcóxi substituído pode ser especificamente referido como, p. ex., um “alcóxi halogenado”, um alquenila substituído em particular pode ser, p. ex., um “alquenil álcool”, e similares. Mais uma vez, a prática de se usar um termo geral, tal como “cicloalquila”, e um termo específico, tal como “alquilcicloalquila”, não significa implicitamente que o termo geral não inclua também o termo específico.
[0046] “Cicloalquila”, neste relatório descritivo, é um anel não aromático à base de carbono, composto por pelo menos três átomos de carbono. Os exemplos de grupos cicloalquila incluem, entre outros, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, norbornila e similares. O termo “heterocicloalquila” é um tipo de grupo cicloalquila como definido acima, e incluído dentro do significado do termo “cicloalquila”, em que pelo menos um dos átomos de carbono do anel é substituído por um heteroátomo, tal como, entre outros, nitrogênio, oxigênio, enxofre ou fósforo. O grupo cicloalquila e o grupo heterocicloalquila podem ser substituídos ou não substituídos. O grupo cicloalquila e o grupo heterocicloalquila podem ser substituídos com um ou mais grupos incluindo, entre outros, alquila opcionalmente substituído, cicloalquila, alcóxi, amino, éter, haleto, hidróxi, nitro, silila, sulfo-oxo ou tiol, como aqui descrito.
[0047] “Grupo polialquileno”, neste relatório descritivo, é um grupo que tem dois ou mais grupos CH2 ligados um ao outro. O grupo polialquileno pode ser representado pela fórmula -(CH2)a-, onde “a” é um número inteiro de 2 a 500.
[0048] Os termos “alcóxi” e “alcoxila”, neste relatório descritivo, referem-se a um grupo alquila ou cicloalquila unido através de uma ligação éter; ou seja, um grupo “alcóxi” pode ser definido como -OA1, onde A1 é alquila ou cicloalquila como definido acima. “Alcóxi” também inclui polímeros de grupos alcóxi tal como acima descrito; ou seja, um grupo alcóxi
16 / 25 pode ser um poliéter tal como -OA1-OA2 ou -OA1-(OA2)a-OA3, onde “a” é um número inteiro de 1 a 200 e A1, A2 e A3 são grupos alquila e/ou cicloalquila.
[0049] Os termos “amina” ou “amino”, neste relatório descritivo, são representados pela fórmula NA1A2A3, onde A1, A2 e A3 podem ser, independentemente, hidrogênio ou grupo alquila opcionalmente substituído, cicloalquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, arila ou heteroarila como aqui descritos.
[0050] O termo “hidroxila”, neste relatório descritivo, é representado pela fórmula ˜OH.
[0051] O termo “nitro”, neste relatório descritivo, é representado pela fórmula ˜NO2. Exemplos experimentais Exemplo 1
[0052] DIAMOND (do inglês, Diet Induced Animal Model of Non- alcoholic fatty liver Disease [Modelo animal de doença hepática gordurosa não alcoólica induzida por dieta]) é uma linhagem de camundongo isogênico de propriedade exclusive que desenvolve sequencialmente doença hepática gordurosa não alcoólica, esteato-hepatite não alcoólica, fibrose e carcinoma hepatocelular em resposta a uma dieta com alto teor de gordura e alto teor de açúcar. A progressão da doença nos camundongos DIAMOND compara-se exclusivamente com a progressão da doença humana, incluindo a histopatologia.
[0053] Doze camundongos DIAMOND machos com 8 semanas de idade foram colocados em uma dieta com alto teor de gordura ad libitum (Harlan – ENVIGO TD.88317) e água contendo glicose (18,9% p/v) e frutose (23,1% p/v); todos os camundongos permaneceram nessa dieta por todo o protocolo do estudo. Quando atingiram 12 semanas de idade, os camundongos foram divididos em dois grupos: 1) 2-HOBA (n=6), e 2) controles com veículo (n=6). Os animais no grupo 2-HOBA receberam 2-HOBA na água de
17 / 25 consumo (1g/L água com glicose e frutose). O grupo controle com veículo recebeu água sem 2-HOBA (com glicose e frutose). O peso corporal e a ingestão de alimento foram medidos semanalmente. Com ~23 semanas de idade, todos os animais passaram por um teste de tolerância à glicose (TTG) e exame de imagem por ressonância magnética (IRM) para avaliar a gordura hepática. Para o TTG, os animais ficaram em jejum por 12 horas e então glicose (2 g/kg peso corporal de glicose 100 mg/mL em água estéril) foi administrada por gavagem oral. Coletou-se amostras de sangue 0, 15, 30, 45, 60, 90 e 120 minutos depois da administração de glicose, e a área sob a curva foi calculada. Os animais foram sacrificados com 24 semanas de idade (12 semanas de tratamento com 2-HOBA ou veículo). Os tecidos e o soro foram coletados para análise.
[0054] Cortes do fígado foram corados com hematoxilina e eosina (para pontuação de esteatose, balonamento de hepatócitos e inflamação) e Sirius red (para avaliação de fibrose). A pontuação foi realizada de modo cego para esteatose, balonamento, inflamação e necrose utilizando os seguintes critérios1, Esteatose (0-4): 0 = <5%; 1 = 5-25%; 2 = 25-50%; 3 = 50-75%; 4 = 75-100%. Balonamento (0-3): 0 = ausente; 1 = leve (focal envolvendo menos de três hepatócitos); 2 = moderado (focal envolvendo mais de três hepatócitos ou multifocal); 3 = proeminente (multifocal com mais de dois focos de três ou mais hepatócitos). Inflamação (0-4): 0 = ausente; 1 = mínima (zero a um foco por 20× campo); 2 = leve (dois focos); 3 = moderada (três focos); 4 = grave (quatro ou mais focos). Os níveis séricos de glicose, alanina transaminase e aspartato transaminase foram medidos. A expressão de mRNA do fígado foi avaliada por RT-qPCR para os seguintes genes: Tnfa, Nlrp1a, Il1b, Il18, Timp1, Col1a1, ProCard, Nlrp3, Casp1, ProIl1b, Tgfb1, Bambi, Pdk4 e Gapdh. Dois testes t bilaterais de amostras independentes foram usados para comparar os desfechos entre grupos tratados com 2-HOBA e veículo. A significância foi definida em α = 0,05.
18 / 25
[0055] A Figura 1a-b mostra a coloração com Picrosirius Red de fígados de camundongos DIAMOND controle e tratados com 2-HOBA. A pontuação foi definida em uma escala de 0 a 4. Todos os camundongos não tratados (4 de 4) tiveram escore de fibrose de 1. Três dos camundongos tratados com 2-HOBA tiveram escore de 0, enquanto os dois restantes tiveram escore de 1.
[0056] A Figura 2 mostra o escore de fibrose em camundongos controle e tratados com 2-HOBA. Apesar dos graus semelhantes de esteatose hepática e balonamento hepatocelular, a incidência de fibrose foi significativamente menor em camundongos DIAMAND tratados com 2- HOBA em comparação aos tratados com veículo (p=0,03).
[0057] A Figura 3 mostra perfis de expressão gênica por qRT-PCR, incluindo medições de genes essenciais em inflamação hepática e progressão de fibrose. Níveis elevados de inibidores teciduais das metaloproteinases (TIMP) inibiram metaloproteinases (MMP), o que permite que proteínas da matriz extracelular, tais como colágenos, se acumulem no tecido hepático. 2- HOBA reduziu a expressão do mRNA de Timp1 em camundongos DIAMOND, explicando o efeito benéfico observado de 2-HOBA sobre o desenvolvimento de fibrose. Além disso, os níveis de expressão do mRNA de Col1a1 tenderam a ser menores. Essa diferença não foi estatisticamente significante (p=0,08).
[0058] Os efeitos benéficos observados de 2-HOBA sobre fibrose hepática são inesperados e surpreendentes, pois muitos agentes terapêuticos para EHNA falharam em melhorar a gravidade da fibrose. A gravidade da fibrose hepática é o único fator na EHNA que prediz independentemente a morbidade e mortalidade relacionadas ao fígado, assim, agentes terapêuticos capazes de prevenir ou atenuar o desenvolvimento de fibrose podem melhorar dramaticamente a evolução em pacientes com EHNA. O mecanismo pelo mediante a atenuação de alterações inflamatórias no fígado. A fibrose, no
19 / 25 entanto, é uma patogênese de estágio secundário com um mecanismo patogênico diferente. 2-HOBA atenua independentemente a fibrose hepática nos camundongos DIAMOND sem alterar marcadores de inflamação. Assim, os resultados aqui descritos são inesperados e surpreendentes. Exemplo 2
[0059] γ-KAs induz ativação de células estrelares hepáticas (HSCs), as quais são os direcionadores primários de fibrose hepática. Prevenir a ativação de HSCs a um fenótipo pró-inflamatório/pró-fibrinogênico poderia inibir o desenvolvimento de fibrose no fígado. Tendo em vista que a transformação de HSCs em células do tipo miofibroblasto é considerada essencial para fibrose hepática, a ativação de HSC será medida utilizando desmina, um marcador de HSCs, e actina α de músculo liso (SMA), um marcador de HSCs ativadas, por imuno-histoquímica em cortes de fígado fixados.
[0060] Desenho experimental: Todos os experimentos serão realizados em HSCs com privação de soro por 24 horas. Para impedir a adução de γKA a componentes do meio de cultura, os tratamentos experimentais serão iniciados em Solução Salina Tamponada de Hank sem aminoácidos e lipídios nos 15 primeiros minutos de exposição. Essa duração da exposição foi determinada anteriormente como bem tolerada por HSCs humanas. As HSCs humanas serão pré-incubadas com doses múltiplas (1-500 μM) de 2-HOBA ou veículo antes de serem expostas a15-E2-IsoLG 0,5 μM. Os experimentos do ciclo de tempo com 2-HOBA e 15-E2-levuglandina serão realizados para determinar as durações ideais para o pré-tratamento e a exposição a 15-E2-IsoLG. Após a exposição a 15-E2-IsoLG, o meio será coletado e as células serão lavadas e raspadas para análises de mRNA e proteína. Serão preparadas réplicas separadas das placas para medições de ROS.
[0061] HSCs humanas: As células estrelares humanas serão obtidas
20 / 25 da ZenBio (Research Triangle Park, NC) e cultivadas em meio completo para HSC (DMEM modificado de Iscove suplementado com soro fetal bovino 20%, glutamina 2 mM, 1X aminoácidos não essenciais, piruvato de sódio 1 mM e 1X antibiótico-antimicótico). Todos os experimentos serão realizados em células entre a passagem 3 e 5.
[0062] 15-E2-isolevuglandina: 15-E2-IsoLG sintética em DMSO será sintetizada como descrito anteriormente pelo consultor dos inventores.
[0063] Desfechos: RNA: A expressão de transcritos selecionados relacionados à ativação fibrinogênica, produção de citocinas e moléculas de adesão será medida utilizando os arranjos RT² Profiler™ PCR Arrays (Qiagen, Frederick, MD) e ensaios da expressão gênica por qRT-PCR baseada em sonda para um único gene, conforme adequado. Proteína: Análises por immunoblot serão utilizadas para medir o teor e o status de ativação de vias de sinalização celular essenciais (ERK1/2, JNK, NFκB e p38 MAPK). Citocinas: As concentrações de citocinas inflamatórias serão determinadas em meio coletado após a incubação com 15-E2-IsoLG e 2-HOBA. ROS/RNS: A formação de ROS/RNS intracelular será medida utilizando a sonda fluorescente com diacetato de 5-(e-6-)-carboxi-2’-7’- diclorodihidrofluoresceína (Carboxi-H2) e (ThermoFisher Scientific). A distribuição total de células será visualizada por coloração dos núcleos com Hoechst 33342. Imagens serão adquiridas através de microscópio de fluorescência.
[0064] Estatística: Todos os experimentos serão realizados em triplicata. Os dados serão analisados por ANOVA one way (dose) ou two way (dose × tempo) ANOVA (conforme adequado para o desenho), com testes de comparação múltipla de Bonferroni. Referências
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Claims (8)
1. Método para tratar, prevenir ou melhorar fibrose hepática em um indivíduo com ou em risco de fibrose hepática, desse modo, inibindo ou tratando a fibrose hepática, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar ao indivíduo pelo menos um composto em dose e quantidade eficazes para tratar a disfunção no mamífero, o composto com uma estrutura representada por um composto da fórmula seguinte: R4 NH2 R2 OH R3 R R2 R5 em que: R é N ou C; R2 é independentemente H, hidróxi, halogênio, nitro, CF3, alquila C1-6, alcóxi C1-6, cicloalquila C3-10, anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído com um ou mais R2, R3 e R4, e pode ciclizar com um ou mais R2, R3 ou R5 para formar um anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído; R3 é H, hidróxi, halogênio, nitro, CF3, alquila C1-6, alcóxi C1-6, cicloalquila C3-10, anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído com um ou mais R4, R2 e R3 podem ciclizar com um ou mais R2 ou R5 para formar um anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído; R4 é H, hidróxi, halogênio, nitro, CF3, alquila C1-6, alcóxi C1-6, cicloalquila C3-10, anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído com um ou mais R4, R2 e R3 podem ciclizar com um ou mais R2, R3 ou R5 para formar um anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N opcionalmente substituído;
R5 é uma ligação, H, hidróxi, halogênio, nitro, CF3, alquila C1- 6, alcóxi C1-6, cicloalquila C3-10, anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído com um ou mais R4, R2 e R3 podem ciclizar com um ou mais R2, R3 ou R4 para formar um anel de C3-8 membros contendo C, O, S ou N, opcionalmente substituído; e estereoisômeros e análogos do mesmo; com um fármaco tendo como efeito colateral conhecido tratar, prevenir ou melhorar fibrose hepática.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir da fórmula: R4 NH2 R2
OH R3 R R2 em que: R é N ou C; R2 é independentemente H, alquila substituído ou não substituído; R3 é H, halogênio, alcóxi, hidroxila, nitro; R4 é H, alquila substituído ou não substituído, carboxila; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é salicilamina (2-hidroxibenzilamina ou 2-HOBA).
4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir da fórmula:
NH2 NH2 OH
OH ou , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir da fórmula: NH2 NH2 NH2
HO OH OH H3C(H2C)5O OH C6H5H2CO N , ,
N N , NH2 NH2 H3C(H2C)0-10O OH H3C(H2C)4O OH , N .
N ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir da fórmula: NH2 NH2 NH2
OH
OH OH , OCH3 , , H3CO
NH2 NH2 NH2
OH
OH OH Cl O2 N OCH3 HO . , , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir da fórmula:
COOH HOOC NH2 HOOC NH2 NH2
OH
OH OH , , , C3HO H3CO ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir da fórmula: Salicilamina Metilsalicilamina 5-etoxisalicilamina 3- etoxisalicilamina (SA) (MeSA) (5-MoSA) (3-MoSA) Pentilpiridoxamina Piridoxamina Etilpiridoxamina Etilsalicilamina (PPM) (PM) (EtPM) (EtSA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Figura 1 Picrosirius Red
Petição 870200049016, de 20/04/2020, pág. 36/38 1/2
Figura 2
Fibrose
Escore de histologia Controle Escore de fibrose em camundongos DIAMOND controle e tratados com 2-HOBA. *p < 0,05 por teste t de Student não pareado.
N=4-5 por grupo.
Média SEM.
Petição 870200049016, de 20/04/2020, pág. 37/38 Figura 3 expressão do mRNA de NLRP3 expressão do mRNA de TNFα expressão do mRNA de CASP1 expressão do mRNA de NLRP1a expressão do mRNA de Pro-IL1β expressão do mRNA de IL-1β expressão do mRNA de TGFβ1 expressão do mRNA de IL-18 expressão do mRNA de Bambi expressão do mRNA de TIMP-1 expressão do mRNA de PDK4 expressão do mRNA de COL1A1 inflamação hepática e progressão da fibrose. *p ≤ 0,05, grupo controle n=5 camundongos; grupo 2-HOBA n=6 camundongos. expressão do mRNA de GAPDH expressão do mRNA de ProCARD
Figura 3. 2-HOBA (1 g/L de água potável) administrado a camundongos DIAMOND por 20 semanas.
Medições por qRT-PCR de genes principais na Perfis de expressão gênica por qRT-PCR 2/2
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