JP2022534826A - 炎症性腸疾患及びその腸管外発現の処置のためのアドレナリン作動性β2受容体アゴニストのR-エナンチオマーの新たな使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、炎症性腸疾患及び皮膚疾患を含むその腸管外発現の処置のための、R-サルブタモール、R-テルブタリン、R-クレンブテロール及びR-バンブテロールを含むアドレナリン作動性β2アゴニストの光学的に純粋なR-エナンチオマーの新たな使用を開示した。
Description
本発明は、炎症性腸疾患(IBD)及び炎症性腸疾患の腸管外発現の処置のためのアドレナリン作動性β2受容体アゴニストの光学的に純粋なR-エナンチオマーの新たな使用を含んでいた。IBDの正確な原因は不明であるが、IBDは免疫系の欠陥の結果である。IBDとしては、消化管の慢性炎症、持続性下痢、腹痛、直腸血便、体重減少及び疲労を特徴とする、クローン病及び潰瘍性大腸炎が挙げられる。IBDは、肝臓の問題、関節炎、皮膚症状、目の問題などの腸管外発現に関連している。現在、IBDを治癒するための効果的な療法はない。IBDの症状を制御するための主な処置としては、5-アミノサリチル酸塩及びコルチコステロイドなどの抗炎症薬並びにシクロスポリンなどの免疫抑制剤が挙げられる。これらの薬剤の長期使用は、深刻な有害事象を引き起こすことが多い。IBDには手術が必要な場合がある。したがって、必要とする患者向けのIBD処置のためのより効果的でより安全な薬剤に対する、満たされていない医療の必要性が存在する。
本発明は、IBD及びIBDの腸管外発現の処置のためのキラルアドレナリン作動性β2受容体アゴニストのR-エナンチオマーの新たな使用を開示した。本発明は、キラルアドレナリン作動性β2受容体アゴニストのS-エナンチオマーが予想外にIBDの悪化を引き起こすことも提供した。したがって、β2受容体アゴニストのR-エナンチオマーは、必要とする患者向けのIBDの処置において、S-エナンチオマー又はそのラセミ体よりも優れている。本発明は、IBD及びその腸管外発現の処置のための、アドレナリン作動性β2受容体アゴニストのR-エナンチオマーの、そのラセミ体及び他の市販薬と比較して有害事象が低減された、新たな使用を開示した。本発明によるアドレナリン作動性β2受容体アゴニストのR-エナンチオマーとしては、短時間作用型β2アゴニスト(SABA)、好ましくはR-サルブタモール及び長時間作用型β2アゴニスト(LABA)、好ましくはR-バンブテロール及びR-クレンブテロールが挙げられる。本発明は、アドレナリン作動性β2受容体アゴニストのR-エナンチオマーの少なくとも1つと、コルチコステロイド及び5-アミノサリチル酸塩などの抗炎症薬の少なくとも1つ、又は免疫抑制剤の少なくとも1つ、又は抗生物質の1つとの、並びにIBDに使用される抗体の1つ及び1つのSIP受容体モジュレータとの併用も開示した。本発明は、関節炎、ブドウ膜炎、鼻炎、強直性脊椎炎、白斑、乾癬、アミロイドーシス、湿疹、ざ瘡及び原発性硬化性胆管炎を含む、IBDの腸管外発現の処置のためのアドレナリン作動性β2受容体アゴニストのR-エナンチオマーの新たな使用を開示した。
炎症性腸疾患(IBD)は、消化管の慢性炎症を特徴とする2つの状態(クローン病及び潰瘍性大腸炎)に関する用語である。炎症が長引くと、消化管に損傷が生じる。いくつかの一般的な症状は、持続性下痢、腹痛、直腸出血、血便、体重減少及び疲労である(Baumgart DC,&Carding SR Inflammatory bowel disease:cause and immunobiology.Lancet.369(9573):1627,May 2007)。関連する愁訴又は疾患としては、関節炎、壊疽性膿皮症、原発性硬化性胆管炎及び非甲状腺疾患症候群(NTIS)が挙げられる(Liu S,et al.,’’Nonthyroidal illness syndrome:is it far away from Crohn’s disease?.Journal of Clinical Gastroenterology.47(2):153-9.February 2013)。最後に、クローン病及び潰瘍性大腸炎は、さまざまな割合で腸管外発現(肝臓の問題、関節炎、皮膚発現、目の問題など)と共に現れる(Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease,Levine JS et.al Gastroenterology&hepatology Vol.&,Issue 4,235,April 2011)。
IBDの全有病率は、年間10万人あたり396症例である。IBDは、2013年に世界で合計51,000名の死亡を生じた。第二次世界大戦以降のIBDの発生率の上昇は、世界中の食肉消費量の増加に関連付けられていて、動物性タンパク質の摂取がIBDに関連しているという主張を裏付けている。欧州では炎症性腸疾患が増加している。IBDの正確な原因は不明であるが、IBDは免疫系の欠陥の結果である。適正に機能している免疫は、ウイルスやバクテリアなどの外来生物を攻撃して体を保護する。IBDでは、免疫系が環境誘因に対して誤って反応し、胃腸管の炎症を引き起こす。遺伝的要素もあると思われる。
IBDの処置には、いくつかの種類の薬剤:5-アミノサリチル酸塩、コルチコステロイド(プレドニゾンなど)、免疫調節剤及びIBDのために承認された最新のクラスである生物製剤が使用されている。感染を防止するために、IBD患者にはいくつかの予防接種が推奨されている。重度のIBDは、消化管の損傷部分を除去する手術を必要とする場合があるが、薬剤による処置の進歩は、2,30年前よりも手術が一般的ではないことを意味している。クローン病及び潰瘍性大腸炎は、消化管のさまざまな部分に影響を及ぼすため、2つの状態に対する外科的処置は異なる。
糖質コルチコイドプレドニゾンなどのステロイドは、疾患発赤を制御するために頻繁に使用され、かつては維持薬として許容されていた。
炎症性腸疾患向けの生物学的療法、とりわけTNF阻害剤は、より重度の又は耐性のあるクローン病の患者に、時には潰瘍性大腸炎に使用される。
Baumgart DC, & Carding SR Inflammatory bowel disease:cause and immunobiology.Lancet.369(9573):1627,May 2007)
Liu S,et al.,’’Nonthyroidal illness syndrome:is it far away from Crohn’s disease? Journal of Clinical Gastroenterology.47(2):153-9.February 2013
Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease,Levine JS et.al Gastroenterology & hepatology Vol.&, Issue 4,235,April 2011
最近の処置の進歩にもかかわらず、急速に開始し、長期寛解を維持する能力が向上した、安全で忍容性の高い治療法がなお必要とされている。さらに、ステロイドなどの薬剤の長期使用は深刻な副作用を引き起こす可能性がある。したがって、より優れた効力、より少ない有害事象及びより低いコストを備えた、より良好なIBD向け薬剤が緊急に必要とされている。
IBDの動物モデルは、IBDの病因へのさまざまな要因の関与を調査し、さまざまな治療オプションを評価するための広範なオプションを提供する、貴重かつ不可欠なツールである。個々のモデルのいずれも、即ち、主に結腸粘膜に限定された潰瘍性大腸炎、又は経壁炎症を伴って胃腸管全体に影響を及ぼすクローン病のすべての側面と段階を示すわけではない場合でも(R.B.Sartor and M.Muehlbauer,’’Microbial host interactions in IBD:implications for pathogenesis and therapy,’’ Current Gastroenterology Reports,vol.9(6),pp.497,2007)。
デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘発性大腸炎モデルは高く評価され、炎症性腸疾患のモデルとして広く使用されている。DSS誘発性大腸炎モデルには、他の大腸炎動物モデルと比較した場合にいくつかの利点がある。例えば、DSSの投与濃度を変更することにより、急性、慢性又は再発モデルを容易に作製できる。さらにヒトUCの臨床経過に似た異形成は、DSS誘発性大腸炎の慢性期に頻繁に発生する。大腸炎関連の発癌を研究するためのDSS誘発モデルが最近検討されている。さらに、ヒトIBD向けの各種治療薬を使用してDSSモデルを検証した研究によって、DSS誘発性大腸炎を、マウスデータをヒトの疾患に変換するための関連モデルとして使用できることが示された(Perse M&Cerar A,Dextran sodium sulphate colitis mouse model:traps and tricks.J of Biomedicine and Biotechnology,Vol.2012,ID 18617,Mar.2012)。本発明では、DSSマウスモデルを使用した。先行技術において、R-サルブタモールは喘息の処置に有効であることが示されている。R-サルブタモールは、円板状狼瘡などの皮膚疾患を治療用するための(Jemec GB et.al.m A randomized controlled trial of R-salbutamol for topical treatment of discoid lupus erythematosus.Br.J.Demortol.161(16):1365,Dec.2009.)及び皮膚の慢性創傷治癒を促進するための局所皮膚クリームとしても使用された。しかし、IBDは、喘息及び円板状狼瘡(結合組織疾患)又は皮膚の慢性創傷治癒障害とはまったく異なる疾患である。大腸炎の上記の臨床発現及び組織学的特徴は、第1日にDSS飲用水に添加したR-サルブタモールを用いた処置後に有意に改善された。IBDのDAIは大幅に改善した。IBD動物では、体重の増加、下痢の減少及び便潜血が見られた。病理学的及び組織学的検査では、R-サルブタモールの処置後に大腸の短縮が減少した。粘膜の異常又はびらんはほとんどなかった。粘膜及び粘膜下組織の炎症反応は有意に軽減された。かなりの数の新たに増殖した陰窩が出現した。結腸粘膜の上皮内層の明らかな回復があった。固有層は無傷のままであり、目視できる炎症性浸潤はなかった。R-サルブタモール処置動物の組織学的スコアは、DSS誘発性大腸炎マウスと比較して、有意に減少した。本発明は、R-サルブタモールがIBDの予防及び処置に使用できることを開示した。本開示は新規であり、当業者が予想することはできない。IBDは通常、皮膚を介して局所的に処置することはできない。IBDは慢性疾患であり、上記の又は先行技術に開示されているR-サルブタモール又は他のβ2アゴニストを用いて処置可能である疾患とは異なる、機構及び臨床発現を有する。R-サルブタモール又は他の同様のβ2アゴニストがIBDの処置に使用できるか否かは、先行技術で報告されていない。
本発明は、R-サルブタモールがIBDの予防又は処置に使用できることを開示した。一実施形態において、DSSを飲用水に7日間にわたって添加することによって、マウスにIBDを誘発した。大腸炎の臨床発現は数日後に見られ、体重減少、下痢、便潜血(FOB)を含む疾患活動性指標が上昇した(Cooper,S.et al.,Clinic pathologic study of dextran sulfate sodium experimental murine colitis,Laboratory Investigation,vol.69,no.2,p.238-249,1993)。
解剖学的及び組織学的評価のために、10日目にマウスを犠死させた。結腸直腸(colon-rector)長が短縮された。ムチン減少、上皮変性及び上皮細胞の消失につながる壊死を含む、急性大腸炎の炎症性特徴の組織構造が大腸で見出された。これは、固有層及び粘膜下組織の好中球浸潤及び破壊、陰窩炎(好中球の粘膜上皮への経上皮移動)並びに粘膜及び粘膜下組織における蜂巣織炎を伴っていた。粘膜及び粘膜下組織のびらん及び蜂巣織炎並びに陰窩の消失もあった。上記の組織学的特徴のそれぞれを個別にスコアリングし、合計して、定量的評価のために「組織学的スコア」としてまとめて表した(Cooper,S.et al.,上掲)。
大腸炎の上記の臨床発現及び組織学的特徴は、第1日にDSS飲用水に添加したR-サルブタモールを用いた処置後に有意に改善された。IBDのDAIは大幅に改善した。体重が増加し、下痢及びFOBが減少した。病理学的及び組織学的検査では、R-サルブタモールの処置後に大腸の短縮が減少した。粘膜の異常又はびらんもほとんどなかった。粘膜及び粘膜下組織の炎症反応は有意に軽減された。結腸粘膜の上皮内層の明らかな回復と共に、かなりの数の新たに増殖した陰窩が現れた。固有層は無傷のままであり、目視できる炎症性浸潤はなかった。R-サルブタモール処置動物の組織学的スコアは、DSS誘発性大腸炎マウスと比較して、有意に減少した。本発明は、R-サルブタモールがIBDの予防及び処置に使用できることを開示した。本開示は新規であり、当業者が予想することはできない。
他の実施形態において、本発明は、R-テルブタリンを含むβ2アゴニストの他の短時間作用型R-エナンチオマー及びR-バンブテロール及びR-クレンブテロールを含む長時間作用型β2アゴニストも、DSS誘発性IBDの予防及び処置において、R-サルブタモールと同様の効果を示したことを規定した。本発明は、IBDの予防及び処置におけるアドレナリン作動性β2アゴニストのR-エナンチオマー又はR’R-エナンチオマーの新たな使用を開示した。本発明の開示は新規であり、当業者は予想することができない。
IBDの一般に使用されている治療法は、コルチコステロイドである。一実施形態において、本発明は、R-エナンチオマーアドレナリン作動性アゴニストが、デキサメタゾンと比較して、IBDの改善において優れた効力を有することを規定した。
現在、キラルアドレナリン作動性β2アゴニストの大半は、R-及びS-エナンチオマーの混合物であるラセミ体として販売及び使用されている。反対のエナンチオマーの一方が場合により不活性であり得て、他方と同じ生物学的活性を有さないことが既知である。しかし、先行技術におけるIBDに対するS-エナンチオマーの毒性作用に関する報告はない。一実施形態において、R-サルブタモールの代わりに、S-サルブタモールをR-サルブタモールと同じ方法でIBDマウスに使用した。驚くべきことに、S-サルブタモールは、R-サルブタモールのように改善又は治療効果をまったく示さず、代わりに、S-サルブタモールは、DSS刺激に応答してマウスの臨床発現及び炎症性特徴を著しく悪化させた。未処置DSSマウスと比較して、DAIが著しく悪化した。特に、FOBは未処置DSSマウスよりも著しく悪化した。結腸直腸(colon-rector)長は、未処置のDSSマウスよりもさらに短縮された。粘膜のびらん、上皮細胞の損傷、陰窩の喪失は、未処置DSSマウスと比較して、はるかに重度であった。未処置DDSマウスと比較すると、粘膜及び粘膜下組織、固有層及び場合により筋層で見られる炎症性浸潤の増強並びに固有層におけるより重度の破壊があった。組織学的スコアは、未処置DSSマウスよりも著しく高かった。本発明は、S-サルブタモールが腸に対して毒性であり、S-サルブタモールがIBDにおける臨床症状及び炎症反応をさらに悪化させる可能性があることを開示した。さらに、ラセミ体サルブタモールからS-エナンチオマーサルブタモールを除去するために、例えば、ラセミ体サルブタモールの代わりにR-サルブタモールを使用することによって、S-サルブタモールによって引き起こされる毒性及び望ましくない有害事象を減少させることができる。本発明のこの開示は、新規と見なされるべきである。S-エナンチオマーβ2アゴニストのこれらの毒性作用は予想外であり、当業者は予想できない。
他の実施形態において、S-テルブタリン及びS-バンブテロールを含むβ2アドレナリン作動性アゴニストの他のS-エナンチオマーは、DSSマウスにおいてS-サルブタモールと同様に使用した。同様の毒性作用が認められた。S-エナンチオマーβ2アゴニストで処置したDSSマウスの疾患活動性指標(DAI)と組織学的スコアのどちらも、未処置DSSマウスよりはるかに悪化した。本発明は、S-エナンチオマーβ2アゴニストが腸に対して毒性であり、S-エナンチオマーβ2アゴニストがIBDにおける臨床症状及び炎症反応をさらに悪化させる可能性があることを開示した。さらに、本発明は、毒性が低減されたIBDの処置におけるR-エナンチオマーβ2アゴニストの新たな使用を開示した。本発明は、ラセミ体からS-エナンチオマーを除去することを規定し、例えばラセミ体β2アゴニストの代わりにR-エナンチオマーβ2アゴニストを使用すると、S-エナンチオマーによって引き起こされる毒性と有害事象を低減することができる。本発明によるこの開示は、新規と見なされるべきである。これらの毒性作用は予想外であり、当業者は予想できない。
本発明は、IBDの亜急性期又は慢性期の処置のためのR-サルブタモールの使用も開示した。一実施形態において、IBDを、R-サルブタモールの処置と共に、上記のようにDSSによって誘発させ、7日目に、DSSを除去して、さらに2週間にわたって飲用水と交換した。マウスの疾患活動性指標(DAI)を定期的に検査及び評価した。23日目に病理学的及び組織学的評価のためにマウスを犠死させた。DSS誘発性IBDマウスにおいて、14日目と22日目に有意な体重減少及び便潜血があった。大腸炎の全体的な状態は重篤であったが、7日目と比較してわずかに改善が見られた。結腸直腸(colon-rector)長は有意に短縮され、組織学的スコアは対照よりも有意に高かった。DSS誘発性大腸炎のマウスでは、有意な単核白血球浸潤があり、構造の混乱、上皮の変性(denegation)、粘膜異常を伴う新たに増殖した陰窩はほとんどなかった。深部粘膜リンパ球増加症、固有層の破壊及び場合により貫壁性炎症もあった。
疾患活動性指標(DAI)は、未処置DSS動物と比較して、R-サルブタモール処置後に有意に改善された。体重は対照の正常マウスと同様であった。未処置DSSマウスと比較して、R-サルブタモール処置後に便潜血が有意に減少した。組織学的指標も、R-サルブタモール処置後に有意に改善された。ほぼ完了した再生及び正常に配置された陰窩があった。正常に増殖した上皮細胞は、粘膜の完全な表面を形成した。固有層は無傷で正常に見えた。粘膜又は粘膜下組織のいずれにも、炎症性浸潤はほとんどなかった。
一実施形態において、処置を上記のように1日目から22日目までではなく、7日目から開始して22日目まで行うことを除いて、上記と同様の研究を行った。結果は上記と同様であり、R-サルブタモールはDSS誘発性IBDマウスにおいて有意な治療効果を示した。
本発明は、R-サルブタモールが亜急性又は慢性IBDの予防又は処置に使用できることを開示した。本発明における本開示は、当業者が予想することはできない。
一実施形態において、本発明は、(R)-サルブタモール及び他のR-エナンチオマーβ2アゴニストが、マウスにおけるTNBS誘発性大腸炎(クローン病の一般に使用される動物モデル)の処置において有意な治療効果を有することをさらに開示した。R-サルブタモールの効果は、IBDの生物学的薬剤であるインフリキシマブよりも優れていた。オスマウス大腸炎は、エタノール及びTNBS(トリニトロベンゼンスルホン酸)の直腸同時投与により誘発した。体重減少と下痢を特徴とするマウスの重度の大腸炎。組織学的には、正常な構造の喪失、目視可能な離散性類上皮肉芽腫、複数のびらん性病変、リンパ球の大規模な貫壁性炎症浸潤及び杯細胞の喪失があった。しかし、R-サルブタモール又はR-クレンブテロールの経口投与後、病状は大幅に改善された。R-サルブタモール又はR-クレンブテロール処置マウスと正常な対照マウスの間で、体重減少、下痢、結腸長に有意差は見出されなかった。病変の有意な軽減があり、炎症性浸潤はほとんどなく、柱に沿って陰窩の増殖及び粘膜上皮の回復があった。さらに、インフリキシマブによる処置は、R-サルブタモールと同様の治療効果を有していた。しかし、IFX処置動物では、R-サルブタモール又はR-クレンブテロール処置動物では見られなかった、腸における有意な粘膜下線維症及び内腔の狭窄があった。さらに、TNBS処置大腸炎マウスでは、肛門周囲症状、即ち、一部のマウスで見られる、肛門周囲裂傷又は瘻孔につながり得る紅斑、膿瘍及び潰瘍があった。しかし、TNBS処置マウスにおけるこれらの肛門周囲発現は、R-サルブタモール又はR-バンブテロール処置後に有意に軽減された。TNBS誘発性クローン病の症状に対するR-サルブテロール、R-クレンブテロール及びRバンブテロールの治療効果は、先行技術において報告されていない。
これらの肛門周囲の病理学的変化は、痔の炎症症状にいくぶん似ている。一実施形態において、本発明は、R-サルブテロール、R-クレンブテロール及びR-バンブテロールが、経口的又は局所的に投与することにより、痔の炎症症状を有意に軽減することを開示した。痔の炎症症状の処置におけるβ2アゴニストのこの新たな使用は、先行技術において決して開示されたことがない。
別の実施形態において、本発明は、TNBS誘発性クローン病において、粘膜下線維症及び管腔狭窄があり、IBD患者の手術につながり得ることを開示した。R-サルブタモール処置は、線維症及び腸管腔狭窄を有意に低減することができる。一方、インフリキシマブによる処置は、粘膜下線維症と内腔狭窄を増強した。R-サルブタモールのこれらの有益な効果は新規であり、当業者が予想することはできない。
他の実施形態において、短時間作用型β2アゴニストであるR-テルブタリン又は長時間作用型β2アゴニストであるR-バンブテロール及びR-クレンブテロールを含む他のR-エナンチオマーを、上記のように亜急性又は慢性DSSマウスに個別に投与した。R-エナンチオマーβ2アゴニスト。これらの薬剤は、DSS又はTNBSによって誘発される亜急性又は慢性の臨床症状と、病理学的変化を大幅に改善した。未処置DSS又はTNBS誘発IBDマウスと比較して、β2アゴニストの個々のR-エナンチオマーの処置後に、疾患活動性指標及び組織学的スコアの両方が有意に改善された。本発明は、R-エナンチオマーβ2アゴニストが、UC及びクローン病を含み、市販の薬剤よりも有意に優れた治療効果を有する亜急性又は慢性IBDの処置に使用できることを開示した。本発明の開示は、当業者が予想することはできない。
本発明はさらに、上記のIBD及び関連する痔疾症状の予防及び処置における、以下のようなR-エナンチオマーβ2アゴニストの群の新たな使用を開示した:短時間作用型β2アゴニスト:ビトルテロール、フェノテロール、イソプレナリン、オルシプレナリン又はメタプロテレノール ピルブテロール、プロカテロール、リトドリン;及び長時間作用型β2アゴニスト:アルフォルモテロール、フォルモテロール、パーフォロミスト、サルメテロール、トランチンテロール;及び超長時間作用型β2アゴニスト:アベジテロール、カルモテロール、インダカテロール、オロダテロール、ビランテロール、イソクスプリン、マブテロール及びジルパテロール。
一実施形態において、S-サルブタモール及びS-バンブテロールを、DSSによって誘発されたIBDの後に上記のR-サルブタモールで行ったのと同じ方法で8日間使用した。DAI及び組織学的スコアの両方を、22日間定期的に検査した。驚いたことに、S-サルブタモール及びS-バンブテロールの両方は、R-サルブタモールのように改善又は治療効果の兆候を示さなかった。代わりに、S-サルブタモール及びS-バンブテロールの両方は、DSSマウスと比較して疾患発現と炎症反応を悪化させた。未処置DSSマウスと比較して、S-サルブタモール処置後のDAIははるかに悪化した。特に、体重は減少し、便潜血は14日目と22日目においてより重度であり、結腸直腸(colon-rector)長は、未処置DSS誘発性IBDマウスよりも、S-サルブタモール及びS-バンブテロール処置DSS誘発性IBDマウスにおいて短かった。組織学的には、炎症性浸潤が粘膜、固有層、粘膜下組織、さらには筋層にも見られた。陰窩の消失、上皮の変性及び粘膜のびらんがあった。S-サルブタモール及びS-バンブテロールの両方で処置したDSSマウスにおける組織学的スコアは、未処置DSSマウスよりも顕著に高かった。
本発明は、S-サルブタモール及びS-バンブテロールが、そのR-エナンチオマーとは異なり、IBDの腸に有益ではなく毒性であったことを開示した。S-サルブタモール及びS-バンブテロール処置は、IBDにおける臨床症状及び炎症反応をさらに悪化させる。さらに、S-エナンチオマーサルブタモール及びS-エナンチオマーバンブテロールをそのラセミ形態から除去するために、例えば、ラセミサルブタモール及びバンブテロールを使用する代わりに、R-サルブタモールを使用することによって、毒性及び有害事象を著しく低減することができる。したがって、本発明は、有害事象を低減するための亜急性又は慢性IBDの処置のためのR-サルブタモール若しくはR-バンブテロールのいずれか又は他のR-エナンチオマーβ2アゴニストの新たな使用を開示した。これらの毒性作用は予想外であり、当業者は予想できないため、本発明による本開示は新規であると見なすべきであり、進歩性を伴う。
別の実施形態において、S-テルブタリン及びS-クレンブテロールを含むβ2アドレナリン作動性アゴニストの他のS-エナンチオマーを、上述のようにDSSマウスにおいて同様に使用した。同様の毒性作用が認められた。S-テルブタリン及びs-クレンブテロール処置DSSマウスの疾患活動性指標(DAI)及び組織学的スコアの両方が、未処置DSSマウスよりもはるかに悪かった。本発明は、S-テルブタリン及びS-クレンブテロールが、そのR-エナンチオマーによって行ったように治療的ではなく、腸に対して毒性であることを開示した。
したがって、本発明は、有害事象を低減するための亜急性又は慢性IBDの処置のためのR-テルブタリン又はR-クレンブテロールのいずれか及び他のR-エナンチオマーβ2アゴニストの新たな使用を開示した。本発明による他のR-エナンチオマーβ2アゴニストとしては:短時間作用型β2アゴニストのR又はR’R’エナンチオマー:ビトルテロール、フェノテロール、イソプレナリン、オルシプレナリン又はメタプロテレノール ピルブテロール、プロカテロール、リトドリン及び長時間作用型β2アゴニスト:サルメテロール、トランテナイトロール(tranteniterol)アルフォルモテロール、フォルモテロール、パーフォロミスト、サルメテロール、トランチンテロール;及び超長時間作用型β2アゴニスト:アベジテロール、カルモテロール、インダカテロール、オロダテロール、ビランテロール、イソクスプリン、マブテロール及びジルパテロールが挙げられる。
一実施形態において、本発明は、IBD及びその関連症状におけるR-エナンチオマーβ2アゴニストの治療メカニズムがマクロファージ極性化の阻害並びに腸自然リンパ球、CD4及びCD8 Tリンパ球の活性化の阻害に関与し、これらの細胞における代謝リプログラミングを誘発したことを開示した。一方、S-エナンチオマーβ2アゴニストは反対の効果を果たした。これらの開示は新規であり、先行技術では報告されていない。
炎症性腸疾患(IBD)の腸管外発現(ElM)は、潰瘍性大腸炎(UC)及びクローン病(CD)の両方において一般的である。これらの発現は、筋骨格系、皮膚系、肝膵胆管系、眼球系、腎臓系、肺系を含む、ほぼすべての臓器系を含み得る。これらは、IBD患者の管理において医師に重大な課題を引き起こす場合がある。UC患者の31.4%及びCD患者の40.4%が5つの主要な発現のうちの1つを有し、より低いパーセンテージの患者が1つ以上の主要なEIMを有していた。限られたデータによって、患者の約3分の1がIBDの診断前に症候性原発性硬化性胆管炎(PSC)を発症することが示されている。いくつかの小規模な研究に基づくと、IBDに関連する関節炎の患者の10~30%は、IBD診断の前に関節炎の症状を示す(Levine et al.,Extraintestinal Manifestations of Inflammatory Bowel Disease.Gastroenterology&Hepatology Volume 7,Issue 4,235 April 2011)。
皮膚の問題は、さまざまな種類のIBDを有するあらゆる人々の約15%に影響を及ぼす。皮膚の問題には、主に乾癬、酒さ、アトピー性皮膚炎などを含む炎症性皮膚疾患(ISD)(Kim et.al.,Inflammatory bowel disease is associated with an increased risk of inflammatory skin diseases,J Am Acad Dermatol.2017 Jan;76(1))及び狼瘡、白斑、円形脱毛症などの自己免疫性皮膚疾患の両方を含む。IBD関連の皮膚疾患としては、あせも、壊疽性膿皮症、スイート症候群、腸関連皮膚炎関節炎症候群(BADAS)、膿皮炎-増殖性化膿性口内炎(PPV)、過敏性血管炎、ざ瘡及びじんま疹も挙げられる(Elaine K.Luo,and Ana Gotter,10 Skin Rashes Linked to Ulcerative Colitis,Medically reviewed July 5,2017)。
本発明は、β2アゴニストのR-エナンチオマーが、関節炎、変形性関節症、狼瘡、強直性脊椎炎。白斑、乾癬、アミロイドーシス、結節性紅斑及び壊疽性膿皮症並びに原発性硬化性胆管炎、ざ瘡、湿疹、じんま疹(蕁麻疹)、ブドウ膜炎、虹彩炎、上強膜炎、強膜軟化症、角膜潰瘍、網膜血管疾患、鼻炎及び肺炎症性疾患を含む、炎症性腸疾患(EMI)の腸管外発現の処置に使用できることを開示した。
一実施形態において、DSS誘発IBDマウスでは、膝関節の損傷もあった。関節軟骨構造が薄くなり、一部破壊された。軟骨細胞は変性し、減少し、クラスター化した。半月板は損傷を受け、その構造的完全性を失った。X線では、関節軟骨の層が薄くなり、骨の構造が減少した。R-サルブタモール又はR-バンブテロール処置マウスでは、上記の損傷が有意に改善された。関節軟骨と骨の構造は正常に向けて増加した。
本発明は、IBDにおける関節炎の処置におけるR-サルブタモール又はR-バンブテロールの新たな使用を提供した。他の実施形態において、S-サルブタモール及びSバンブテロールがDSS誘発IBDマウスにおいて使用され、関節軟骨及び半月板の損傷は、未処置DSSマウスと比較して悪化した。本発明は、S-サルブタモール及びS-バンブテロールが軟骨及び半月板に有害であることを開示した。さらに、本発明は、有害事象が低減された関節炎処置のためのR-サルブタモール又はR-バンブテロールの新たな使用を開示した。先行技術において、IBDの腸管外発現(ElM)が共通の疾患メカニズムを共有することが既知である。本発明はまた、関節炎、強直性脊椎炎、経口クローン病、狼瘡、アミロイドーシス、結節性紅斑及び原発性硬化性胆管炎、眼疾患、鼻炎及び肺炎症を含む、上記のIBDの他の腸管外発現(EIM)の処置のためのR-サルブタモール又はRバンブテロールの使用を開示した。
一実施形態において、R-サルブタモール、R-テルブタリン及びR-クレンブタロールの局所使用は、ざ瘡、あせも(maliaria)、じんま疹及び湿疹の症状を有意に軽減することができる。ラットでは、上記の薬剤の経口投与は乾癬及び湿疹を有意に改善することができる。
本発明は、乾癬、酒さ、アトピー性皮膚炎、あせも、ざ瘡、じんま疹、壊疽性膿皮症、スイート症候群、腸関連皮膚症-関節炎症候群(BADAS)、膿皮炎-増殖性化膿性口内炎(PPV)。過敏性血管炎、白斑及び円形脱毛症を主に含む、IBDに関連する炎症性皮膚疾患(ISD)及び自己免疫性皮膚疾患の処置におけるR-サルブタモール、R-テルブタリン、R-バンブテロール、R-クレンブテロールの新たな使用を提供した。他のR-エナンチオマーアドレナリン作動性β2アゴニストは、同様の薬理学的機能を有する。本発明は、関節炎の処置及び上記の他のIBDの他の腸管外発現(EIM)の処置のための他のR-エナンチオマーアドレナリン作動性β2アゴニストの使用を開示した。本発明による上記のキラルβ2アゴニストとしては:短時間作用型β2アゴニストのR又はR’R’エナンチオマー:ビトルテロール、フェノテロール、イソプレナリン、オルシプレナリン又はメタプロテレノール ピルブテロール、プロカテロール、リトドリン及び長時間作用型β2アゴニスト:アルフォルモテロール、フォルモテロール、パーフォロミスト、サルメテロール、トランチンテロール;及び超長時間作用型β2アゴニスト:アベジテロール、カルモテロール、インダカテロール、オロダテロール、ビランテロール、イソクスプリン、マブテロール及びジルパテロールが挙げられる。
本発明は、有害事象が低減されたIBD及びIBDのEIMの処置のためのR-エナンチオマーアドレナリン作動性β2アゴニストの新たな使用を提供した。本発明におけるこの開示は、先行技術において報告されたことがなく、当業者が予想することはできない。
IBDの現行の療法には、抗炎症薬、通例、5-アミノサリチル酸塩が含まれていた。このタイプの薬剤の例としては、スルファサラジン、メサラミン、バルサラジド及びオルサラジンが挙げられる。一方、コルチコステロイドは、プレドニゾン及びヒドロコルチゾン並びにその他を含む、より中等症又は重症の潰瘍性大腸炎に使用できる。IBDの処置のための他のクラスの薬剤は、アザチオプリン及びメルカプトプリン、並びにあまり一般的ではないシクロスポリンを含む免疫抑制薬を含んでいた。インフリキシマブ、アダリムマブ及びゴリムマブ並びにベドリズマブ、セルトリズマブ、ナタリズマブ、ウステキヌマブ及びBm-caを含む抗体も使用された。しかし、上記の薬剤は重篤な副作用を有することが多く、その大半は長期使用には適していない。キラルR-エナンチオマーβ2アゴニストは、前臨床試験及び臨床試験の両方において、毒性が低く、比較的安全であることが証明されている。本発明は、相乗効果のための、又は市販抗炎症薬の用量を最小限とするための、又は毒性を低減するための、5-アミノサリチル酸塩又はコルチコステロイドなどの抗炎症薬のいずれか1つと組み合わせた、R-サルブタモール若しくはR-バンブテロール又は他のR-若しくはR’R’-エナンチオマーβ2アゴニストの1つの使用を開示した。
本発明はまた、相乗効果のための、又は市販の免疫抑制薬の用量の使用を最小限とするための、又は毒性を低減するための、アザチオプリン及びメルカプトプリンなどの免疫抑制薬のいずれか1つと組み合わせた、R-サルブタモール若しくはR-バンブテロール又は他のR-若しくはR’R’-エナンチオマーβ2アゴニストの1つの新たな使用も開示した。本発明は、少なくとも1つのR-若しくはR’R-エナンチオマーβ2アゴニストと、少なくとも1つの5-アニモアシタレート及びコルチコステロイドを含む抗炎症薬の少なくとも1つとの、又は上記の免疫抑制剤の少なくとも1つのとの、又は上記の免疫調節抗体の少なくとも1つとの、又はIBD及びIBDの腸管外発現処置のための少なくとも1つの抗生物質との併用を開示した。
スフィンゴシン-1-リン酸(S1P)受容体は、IBDにおける薬物標的である。S1Pは、リンパ節から循環中へのリンパ球の流出を調節し、続いて炎症促進性サイトカインを産生することにより、腸内の炎症反応を強化する。本発明は、IBD及びIBDの腸管外発現の処置のための、少なくとも1つのR-又はR’R-エナンチオマーβ2アゴニストと少なくとも1つのS1P受容体モジュレータとの併用を開示した。
本発明によるコルチコステロイドは、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、シクレソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン及びデキサメタゾンからなる群から選択される。
本発明による抗生物質は、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサゾリドノン、ペニシリン、ポリペプチド、キノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ホスホン酸抗生物質及びマイコバクテリア抗生物質からなる群から選択される抗生物質である。
本発明による抗体は、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、ベドリズマブ、セルトリズマブ、ナタリズマブ、ウステキヌマブ及びBm-caからなる群から選択される抗体である。
本発明によるS1P受容体モジュレータは、フィンゴリモド、ポネシモド、シポニモド、オザニモド、アミセリモド及びGSK2018682である。
本発明の実施形態において、必要とする患者への経口、経口薄膜、吸入、鼻内噴霧、注射、局所、点眼薬、直腸又は経膣投与による投与のための単剤療法又は併用療法で使用される、有効量のR-サルブタモール又はR-バンブテロール又はβ2アゴニストの他のR-又はR’R-エナンチオマー及びその塩の有効量を含む、新規医薬組成物を提供する。剤形は、固体剤形(solid from)液剤、ネブライザーエアロゾル、注射剤形、軟膏、皮膚パッチ、薄膜、ソフトカプセル及び坐剤である。
本発明によるβ2アゴニストのR-エナンチオマーのエナンチオマー過剰値又は光学純度は、80%以上、又は好ましくは98%超、又はより好ましくは99%超である。
本発明によるβ2アゴニストのR-エナンチオマーの医薬的に許容される塩としては、従来の医薬的に許容される無機酸又は有機酸を用いて形成されたもの、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、臭化物、硫酸メチル、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、2-ナフタレン-スルホン酸塩、グリコン酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩(tartaric)、乳酸塩(lactic)、ピルビン酸塩(pyruvic)イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はパラトルエンスルホン酸塩が挙げられる。
DSS誘発急性大腸炎に対するR-及びS-エナンチオマーβ2アゴニストの効果
方法
動物及び薬剤処置
方法
動物及び薬剤処置
オスC57BLマウス(8~10週齢、18~20g)を対照群(飲用水のみ)、DSS群並びにDSS及び処置群(n=5)に分けた。マウスに飲用水に添加した2%(w/v)デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)(分子量36~50kDa)を7日間にわたって自由に与えて、急性大腸炎を誘発させた。7日目の終了時に、DSSを除去し、動物に2日間にわたって飲用水のみを与えた。DSS摂取後10日目に、動物を解剖学的及び組織学的検査のために安楽死させた。
R-サルブタモール(RS)(1mg/kg、S-サルブタモール(SS)(1mg/kg)、R-テルブタリン(R-T)(1mg/kg)、S-テルブタリン(S-T)(1mg/kg)、R-バンブテロール(10mg/kg)、S-バンブテロール(S-B)(10mg/kg)、R-クレンブテロール(R-C)(1mg/kg)、RS-クレンブテロール(RS-C)(2mg/kg)を、DSS誘導の2日目から連続8日間にわたって毎日胃内投与した。デキサメタゾン(Dex)、1mg/kg)を参照薬として使用した。エナンチオマー過剰値は98%超であり、化学純度は各キラル薬剤について99%超である。
疾患症状及び組織学的変化の評価
疾患活動性指標(DAI):動物は、体重、水/食餌の消費量、罹患率、便の硬さ、便血液を毎日監視した。体重減少、便の硬さ、便潜血の各スコアを組み合わせて、0~12の範囲に及ぶ疾患活動性指標(DAI)を計算した。スコアを次のように定義した。便について、便の硬さは、下痢のない場合は0、肛門につかない軟便は2、肛門に付着した液状便は4と評価した。便潜血について、便潜血が存在しない場合は0、存在が中程度の場合は2、大量出血の場合は4と評価した。体重減少については、体重がベースラインの1%以上の範囲内にある場合は値0、1~5%の減少では1、5~10%の減少では2、10~15%の減少では3、15%を超える減少では4を割り当てた。結腸長は炎症の指標として記録した。結腸全体を縦方向に切開し、滅菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で穏やかに洗い流して、病理学の準備のために微量の糞便を除去した。結腸切片を10%中性緩衝ホルマリンで固定した。組織をパラフィンに包埋し、切片化し、スライドガラスに載せた。H&E染色パラフィン切片画像を得た。病理学的評価を盲検法で実施した。
疾患活動性指標(DAI):動物は、体重、水/食餌の消費量、罹患率、便の硬さ、便血液を毎日監視した。体重減少、便の硬さ、便潜血の各スコアを組み合わせて、0~12の範囲に及ぶ疾患活動性指標(DAI)を計算した。スコアを次のように定義した。便について、便の硬さは、下痢のない場合は0、肛門につかない軟便は2、肛門に付着した液状便は4と評価した。便潜血について、便潜血が存在しない場合は0、存在が中程度の場合は2、大量出血の場合は4と評価した。体重減少については、体重がベースラインの1%以上の範囲内にある場合は値0、1~5%の減少では1、5~10%の減少では2、10~15%の減少では3、15%を超える減少では4を割り当てた。結腸長は炎症の指標として記録した。結腸全体を縦方向に切開し、滅菌リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で穏やかに洗い流して、病理学の準備のために微量の糞便を除去した。結腸切片を10%中性緩衝ホルマリンで固定した。組織をパラフィンに包埋し、切片化し、スライドガラスに載せた。H&E染色パラフィン切片画像を得た。病理学的評価を盲検法で実施した。
組織学的スコア:スコアは次のように付与した:上皮、0=正常形態、1=杯細胞の消失、2=広範囲における杯細胞の消失、3=陰窩の消失、4=広範囲における陰窩の消失;並びに炎症細胞浸潤、0=浸潤なし、1=陰窩基底部周辺に浸潤、2=粘膜筋板に達する浸潤、3=粘膜筋板に達する広範囲の浸潤と過剰な浮腫を伴う粘膜の肥厚、及び4=粘膜下組織の浸潤。データは平均±標準偏差(SD)として表した。
結果
β2受容体アゴニストは、DSS誘発性急性大腸炎を改善した。
β2受容体アゴニストは、DSS誘発性急性大腸炎を改善した。
マウスは、2%DSSを7日間経口投与した後、体重減少、下痢、便血液などの大腸炎の症状を示した。疾患活動性指標(DAI)値は、DSSマウスで有意に増加した。β2受容体アゴニストの処置により、症状が有意に改善され、DAI値及び組織学的スコアが低下した。β2受容体アゴニストのR-エナンチオマーの治療効果は、参照薬のデキサメタゾンよりも良好であった(表1)。
対照群のH&E染色結腸標本の組織学的分析により、結腸粘膜上皮がその完全性を保持し、連続的であり、陰窩が明確な構造で規則的に配置され、炎症細胞浸潤及び潰瘍形成がないことが示された。DSSモデル群において、粘膜はその構造を失い、粘膜上皮は不連続であり、広範な潰瘍病変が形成され、陰窩の消失、固有層の破壊、粘膜及び粘膜下組織を介して延在する炎症並びに大量の炎症細胞浸潤が存在した。R-エナンチオマー処置群(DSS+R-A又はR-B又はR-T又はR-C)では、組織学的完全性が大幅に改善され、固有層は無傷であった。
陰窩が再生され、粘膜上皮が明らかに回復し、炎症性浸潤が有意に減少した。DSS+DEX処置動物では、粘膜及び粘膜下組織に炎症浸潤が見られ、固有層が破壊されたが、増殖が不完全な陰窩及び粘膜上皮は少数であった。一般に、DSS+DEX処置ではいくつかの改善が見られたが、R-エナンチオマーβ2アゴニストの処置と比較すると、改善は少なかった。
S-エナンチオマー処置DSSマウス(DSS+S-A又はS-B又はS-T)では、未処置DSSマウスと比較すると、改善の兆候は見られなかった。反対に、炎症性浸潤が粘膜、粘膜下組織、筋層でより重篤であり(DSS+S-B)、固有層は完全に破壊された(DSS+S-A)。病理組織学の有意な嫌悪があった。S-エナンチオマー処置DSSマウスの組織学的スコアは、未処置DSSマウスよりも高く、R-エナンチオマー処置DSSマウスよりもはるかに高かった。
RS-クレンブテロールのようにラセミ体を使用した場合、歴史的スコアはDSS未処置マウスよりも良好であったが、R-エナンチオマー処置マウスよりも劣っている。RSクレンブテロール処置DSSマウスでは、粘膜上皮の消失、固有層の破壊、粘膜、粘膜下組織及び筋層への炎症性浸潤があったが、少数の陰窩が再生された。RSクレンブテロールマウスの全体的な組織学及びDAIは、R-クレンブテロール処置DSSマウスよりもはるかに少ない改善を示した。
DSS誘発性亜急性大腸炎に対するR-及びS-エナンチオマーβ2アゴニストの効果
方法
以下を除いて例1と同じである。
方法
以下を除いて例1と同じである。
1)1週間の処置を含む、3週間の試験。
1週目の終わりに、DSS及びすべての処置を除去して、飲用水で置き換えた。マウスには、さらに2週間、飲用水及び食餌を自由に与えた。評価及び検査は、実施例1と同様に23日目に行った。
1週目の終わりに、DSS及びすべての処置を除去して、飲用水で置き換えた。マウスには、さらに2週間、飲用水及び食餌を自由に与えた。評価及び検査は、実施例1と同様に23日目に行った。
2)、R-サルブタモール(R-S)(1mg/kg)、S-サルブタモール(S-S)(1mg/kg)、R-バンブテロール(10mg/kg)、S-バンブテロール(S-B)(10mg/kg)のみを使用した。
結果
疾患活動性指標及び組織学的スコアに対するR-バンブテロールの効果。
DSS誘発性IBDマウスにおいて、DSSを中止してから1週間後、14日目及び22日目に体重の有意な減量及び便潜血が依然としてあったが、7日目に比べるとわずかに改善があった。DAIは顕著に上昇した。疾患活動性指標(DAI)は、未処置DSS動物と比較して、R-サルブタモール処置後に有意に改善された。体重は対照の正常マウスと同様であり、DSSマウスと比較して、R-サルブタモール及びR-バンブテロール処置後に便潜血が有意に減少した(表2)。
疾患活動性指標及び組織学的スコアに対するR-バンブテロールの効果。
DSS誘発性IBDマウスにおいて、DSSを中止してから1週間後、14日目及び22日目に体重の有意な減量及び便潜血が依然としてあったが、7日目に比べるとわずかに改善があった。DAIは顕著に上昇した。疾患活動性指標(DAI)は、未処置DSS動物と比較して、R-サルブタモール処置後に有意に改善された。体重は対照の正常マウスと同様であり、DSSマウスと比較して、R-サルブタモール及びR-バンブテロール処置後に便潜血が有意に減少した(表2)。
DSS誘発性大腸炎のマウスにおいて、結腸直腸(colon-rector)長が有意に短縮され、組織学的スコアは対照よりも有意に高かった。有意な単核白血球浸潤があり、構造の混乱、上皮の変性(denegation)、粘膜異常を伴う新たに増殖した陰窩、並びに固有層の破壊及び肉芽腫の形成はほとんどなかった。組織学的指標も、R-サルブタモール及びR-バンブテロール投与後に有意に改善された。再生が完了し、粘膜には正常に配置された陰窩及び正常に増殖した粘膜上皮があった。固有層は正常に見えた。粘膜又は粘膜下組織のいずれにも、炎症性浸潤はほとんどなかった。
DSS誘発性亜急性大腸炎における長期処置の効果
方法
以下を除いて実施例2と同じである。
方法
以下を除いて実施例2と同じである。
1)3週間の試験中、2週間の処置
第1週の終わりに、DSSを飲用水から除去した。処置は1日目から開始し、14日間(2週間)続けた。3週目に与えたのは飲用水のみ。評価及び検査は、実施例1と同様に23日目に行った。処置には、R-サルブタモール(R-S)(1mg/kg)、S-サルブタモール(S-S)(1mg/kg)、R-バンブテロール(10mg/kg)、S-バンブテロール(S-B)(10mg/kg)が含まれる。
第1週の終わりに、DSSを飲用水から除去した。処置は1日目から開始し、14日間(2週間)続けた。3週目に与えたのは飲用水のみ。評価及び検査は、実施例1と同様に23日目に行った。処置には、R-サルブタモール(R-S)(1mg/kg)、S-サルブタモール(S-S)(1mg/kg)、R-バンブテロール(10mg/kg)、S-バンブテロール(S-B)(10mg/kg)が含まれる。
結果
急性期からの回復の兆候はあったが、DAI及び組織学的スコアは、未処置DSSマウスで有意に高かった。R-サルブタモール(DSS+R-S)又はR-バンブテロール(DSS+R-B)で処置したDSSマウスでは、DAI及び組織学的スコアの両方が正常に向かって戻った。完全に増殖した粘膜、上皮並びに正常な配置及び構造の陰窩があった。R-バンブテロール又はR-サルブタモールの2週間の処置後、粘膜、粘膜下組織、固有層は正常であり、炎症性浸潤はなかった(図2、DSS+R-B及びDSS+R-S)。反対に、S-サルブタモール及びS-バンブテロールで処置したDSSマウスでは、大腸炎の症状の悪化があった。DAI及び組織学的スコアの両方が未処置DSSグループよりも顕著に高かった。粘膜上皮に潰瘍及び病変があり、陰窩構造が乱れ、固有層及び筋肉が破壊された。炎症性浸潤がすべての層及び異形成病変に見られた(図2、DSS+S-S、DSS+S-B)。一般に、DSS誘発性慢性大腸炎において、S-サルブタモール及びS-バンブテロールによる処置は、未処置と比較して疾患の深刻な悪化を引き起こすおそれがある。
急性期からの回復の兆候はあったが、DAI及び組織学的スコアは、未処置DSSマウスで有意に高かった。R-サルブタモール(DSS+R-S)又はR-バンブテロール(DSS+R-B)で処置したDSSマウスでは、DAI及び組織学的スコアの両方が正常に向かって戻った。完全に増殖した粘膜、上皮並びに正常な配置及び構造の陰窩があった。R-バンブテロール又はR-サルブタモールの2週間の処置後、粘膜、粘膜下組織、固有層は正常であり、炎症性浸潤はなかった(図2、DSS+R-B及びDSS+R-S)。反対に、S-サルブタモール及びS-バンブテロールで処置したDSSマウスでは、大腸炎の症状の悪化があった。DAI及び組織学的スコアの両方が未処置DSSグループよりも顕著に高かった。粘膜上皮に潰瘍及び病変があり、陰窩構造が乱れ、固有層及び筋肉が破壊された。炎症性浸潤がすべての層及び異形成病変に見られた(図2、DSS+S-S、DSS+S-B)。一般に、DSS誘発性慢性大腸炎において、S-サルブタモール及びS-バンブテロールによる処置は、未処置と比較して疾患の深刻な悪化を引き起こすおそれがある。
IBDのElMである乾癬に対するR-サルブタモールの効果
乾癬は、IBDの主な腸管外発現(ElM)の1つである。本発明において乾癬はDSS又はTNBS誘発性IBDマウスの一部でのみ発生するため、以下の試験におけるより良好な制御のために、広く受け入れられている乾癬マウスモデルである、IMQ誘発性乾癬様皮膚病変を使用した。
乾癬は、IBDの主な腸管外発現(ElM)の1つである。本発明において乾癬はDSS又はTNBS誘発性IBDマウスの一部でのみ発生するため、以下の試験におけるより良好な制御のために、広く受け入れられている乾癬マウスモデルである、IMQ誘発性乾癬様皮膚病変を使用した。
方法:
マウスを対照群、乾癬群並びに乾癬及び処置群に分けた(各群においてn=8)。剃毛した背部皮膚にイミキモドクリーム(62.5mg)を7日間連続して局所塗布することによって、乾癬を誘発させた。対照群ではワセリンを使用した。4つの処置群:Rサルブタモール(R-Sal)の3つの用量(0.5mg、1mg、2mg/kg)及び陽性対照としてのデキサメタゾン(1mg/kg)があった。すべての処置及び同量の生理食塩水(対照群)を経口投与した。いくつかの実験において、R-バンブテロール(長期作用型β2アゴニスト)を追加の処置群(n=3)として使用した。評価には乾癬部位重症度指標(Psoriasis Area Severity Index)を使用した。紅斑、落屑、皮膚厚の各スコアを別個に測定し、計算スコアとして共にまとめた。(図2)
マウスを対照群、乾癬群並びに乾癬及び処置群に分けた(各群においてn=8)。剃毛した背部皮膚にイミキモドクリーム(62.5mg)を7日間連続して局所塗布することによって、乾癬を誘発させた。対照群ではワセリンを使用した。4つの処置群:Rサルブタモール(R-Sal)の3つの用量(0.5mg、1mg、2mg/kg)及び陽性対照としてのデキサメタゾン(1mg/kg)があった。すべての処置及び同量の生理食塩水(対照群)を経口投与した。いくつかの実験において、R-バンブテロール(長期作用型β2アゴニスト)を追加の処置群(n=3)として使用した。評価には乾癬部位重症度指標(Psoriasis Area Severity Index)を使用した。紅斑、落屑、皮膚厚の各スコアを別個に測定し、計算スコアとして共にまとめた。(図2)
結果
1)皮膚発現及び乾癬部位重症度スコア。
イミキモドクリームの塗布によって、典型的な乾癬病変が誘発された。薬剤処置後の病変の有意な改善があった。(図1)乾癬部位重症度スコアは、乾癬(Pso)群で最も高かった。スコアは処置に有意に低下した。R-サルブタモールに対して用量依存的な反応があった。高用量のR-サルブタモール(2.0mg/kg)は、すべてのスコアで最高の効果を示し、結果はデキサメタゾン(Dex)の効果と同様である(図2)。
1)皮膚発現及び乾癬部位重症度スコア。
イミキモドクリームの塗布によって、典型的な乾癬病変が誘発された。薬剤処置後の病変の有意な改善があった。(図1)乾癬部位重症度スコアは、乾癬(Pso)群で最も高かった。スコアは処置に有意に低下した。R-サルブタモールに対して用量依存的な反応があった。高用量のR-サルブタモール(2.0mg/kg)は、すべてのスコアで最高の効果を示し、結果はデキサメタゾン(Dex)の効果と同様である(図2)。
2)組織学の変化
乾癬並びにR-サルブタモール及びR-バンブテロール及びS-サルブタモールの処置後の組織学的変化を図3に示す。乾癬の皮膚病変は、IMQの局所塗布後に重篤であった。病変は、R-サルブタモール及びR-バンブテロールの両方の処置後にほぼ回復した。驚いたことに、R-サルブタモールのS-エナンチオマーであるS-サルブタモールは、乾癬の組織学を悪化させた。病変の拡大、表皮の過形成及び肥厚(黒色表皮腫)、網状隆起の伸長並びに超真皮/真皮の炎症性浸潤があった。乾癬に対するS-サルブタモールの悪化による影響は、先行技術では開示されたことがない。
乾癬並びにR-サルブタモール及びR-バンブテロール及びS-サルブタモールの処置後の組織学的変化を図3に示す。乾癬の皮膚病変は、IMQの局所塗布後に重篤であった。病変は、R-サルブタモール及びR-バンブテロールの両方の処置後にほぼ回復した。驚いたことに、R-サルブタモールのS-エナンチオマーであるS-サルブタモールは、乾癬の組織学を悪化させた。病変の拡大、表皮の過形成及び肥厚(黒色表皮腫)、網状隆起の伸長並びに超真皮/真皮の炎症性浸潤があった。乾癬に対するS-サルブタモールの悪化による影響は、先行技術では開示されたことがない。
3)シグナル経路
対照と比較して、乾癬マウスの血漿において、非受容体型チロシンキナーゼであるヤヌスキナーゼ2(JAK2)のmRNA並びに転写タンパク質(Stat2)のシグナルトランスデューサ及びアクチベータの発現が増強され、JAK2及びStat2タンパク質の増加を示した。これらのmRNAの過剰発現は、R-サルブタモールによって用量反応的に阻害された。(図6左及び右)
対照と比較して、乾癬マウスの血漿において、非受容体型チロシンキナーゼであるヤヌスキナーゼ2(JAK2)のmRNA並びに転写タンパク質(Stat2)のシグナルトランスデューサ及びアクチベータの発現が増強され、JAK2及びStat2タンパク質の増加を示した。これらのmRNAの過剰発現は、R-サルブタモールによって用量反応的に阻害された。(図6左及び右)
本発明は、乾癬に対するR-サルブタモール、R-β2アゴニストの治療効果が、Jak2及びStat2シグナル経路に関与することを開示した。この特定のシグナル経路は、IBDに関与していることも既知である。本発明のこの開示は新規であり、当業者は予想できない。
IBDのEIMである湿疹に対するR-サルブタモールの効果
湿疹(アトピー性皮膚炎)は、IBDの主な腸管外発現(ElM)の1つである。本発明では、DSS又はTNBS誘発性IBDマウスの一部でのみ発生するため、一般に受け入れられているアトピー性皮膚炎マウスモデルである2,4-ジニトロクロロベンゼン(DNCB)誘発性アレルギー性接触皮膚炎を以下の試験で使用した。(Ku et al.The prevention of 2,4-dinitrochlorobenzene-induced inflammation in atopic dermatitis-like skin lesions in BALB/c mice by Jawoongo,BMC Complementary and Alternative Medicine(2018)18:215)
湿疹(アトピー性皮膚炎)は、IBDの主な腸管外発現(ElM)の1つである。本発明では、DSS又はTNBS誘発性IBDマウスの一部でのみ発生するため、一般に受け入れられているアトピー性皮膚炎マウスモデルである2,4-ジニトロクロロベンゼン(DNCB)誘発性アレルギー性接触皮膚炎を以下の試験で使用した。(Ku et al.The prevention of 2,4-dinitrochlorobenzene-induced inflammation in atopic dermatitis-like skin lesions in BALB/c mice by Jawoongo,BMC Complementary and Alternative Medicine(2018)18:215)
方法:
DNCB誘発性アレルギー性接触皮膚炎モデル(湿疹)
マウスの腹部を剃毛し、DNCB(100μL 0.5%)を溶解させ、剃毛した皮膚に塗布して、2日間連続してアトピー性皮膚炎を誘発した。8日目にDNCBを耳の内面及び外面の両方に塗布して、湿疹を誘発した。R-サルブタモール及びインドメタシンの処置は、1日目にて連続8日間経口投与した。マウスを9日目に犠死させて、検査及び評価した。
DNCB誘発性アレルギー性接触皮膚炎モデル(湿疹)
マウスの腹部を剃毛し、DNCB(100μL 0.5%)を溶解させ、剃毛した皮膚に塗布して、2日間連続してアトピー性皮膚炎を誘発した。8日目にDNCBを耳の内面及び外面の両方に塗布して、湿疹を誘発した。R-サルブタモール及びインドメタシンの処置は、1日目にて連続8日間経口投与した。マウスを9日目に犠死させて、検査及び評価した。
動物(Anima)及び処置
マウスを4群(n=8)、即ちA.対照、B.湿疹(Eczama)(DNCB)、C.湿疹及び0.05、0.1又は0.2mg/kgのR-サルブタモール、D.湿疹及び5mg/kgのインドメタシンに分けた。炎症スコアは、腫脹、紅斑、ひっかき傷及び両耳の厚さに従って評価した。
マウスを4群(n=8)、即ちA.対照、B.湿疹(Eczama)(DNCB)、C.湿疹及び0.05、0.1又は0.2mg/kgのR-サルブタモール、D.湿疹及び5mg/kgのインドメタシンに分けた。炎症スコアは、腫脹、紅斑、ひっかき傷及び両耳の厚さに従って評価した。
結果:
1)炎症スコアの変化
湿疹の炎症指標としての両耳の厚さ及び紅斑スコアは、対照と比較して湿疹で有意に上昇した。厚さ及び紅斑の両方は、R-サルブタモールのさまざまな用量の処置後に、有意に軽減又は予防された。しかし、周知のコックス阻害剤抗炎症剤であるインドメタシンは、より低い効果を示した。
1)炎症スコアの変化
湿疹の炎症指標としての両耳の厚さ及び紅斑スコアは、対照と比較して湿疹で有意に上昇した。厚さ及び紅斑の両方は、R-サルブタモールのさまざまな用量の処置後に、有意に軽減又は予防された。しかし、周知のコックス阻害剤抗炎症剤であるインドメタシンは、より低い効果を示した。
2)組織学の変化
DNCBは重度の湿疹を誘発し、R-サルブタモールは湿疹の組織学を有意に改善し、用量依存応答により炎症性浸潤を減少させた。しかし、インドメタシンは湿疹にほとんど影響しなかった。(図A~F)
DNCBは重度の湿疹を誘発し、R-サルブタモールは湿疹の組織学を有意に改善し、用量依存応答により炎症性浸潤を減少させた。しかし、インドメタシンは湿疹にほとんど影響しなかった。(図A~F)
IBDのEIMであるじんま疹(蕁麻疹(uritcadia))に対するR-サルブタモールの効果
顔及び眼瞼部位に蕁麻疹(uritcadia)があり、1週間続いた健康な女性。R-サルブタモール(R-sal)クリーム(5%)を一晩局所塗布した。2日目の朝に症状は大幅に軽減された。(下の図)。
顔及び眼瞼部位に蕁麻疹(uritcadia)があり、1週間続いた健康な女性。R-サルブタモール(R-sal)クリーム(5%)を一晩局所塗布した。2日目の朝に症状は大幅に軽減された。(下の図)。
Claims (25)
- 必要とする患者に対して炎症性腸疾患及び炎症性腸疾患の腸管外発現を予防又は治療するための薬剤の製造にて、医薬組成物中で又は抗炎症薬若しくは免疫抑制薬又は抗体若しくは抗生物質若しくはS1P受容体モジュレータと組み合わせて、
アドレナリン作動性β2受容体アゴニストの光学的に純粋なR-又はR’R-エナンチオマー並びにその医薬的に適切な塩を使用する方法。 - 前記アドレナリン作動性β2受容体アゴニストのR-又はR’R-エナンチオマーは、サルブタモール、テルブタリン、ビトルテロール、フェノテロール、イソプレナリン、オルシプレナリン又はメタプロテレノール ピルブテロール、プロカテロール及びリトドリンを含む短時間作用型β2アゴニストである、
請求項1に記載の方法。 - 前記アドレナリン作動性β2受容体アゴニストのR-又はR’R-エナンチオマーは、長時間作用型β2アゴニスト:バンブテロール、アルフォルモテロール、フォルモテロール、パーフォロミスト、サルメテロール、トランチンテロール並びに超長時間作用型β2アゴニスト:アベジテロール、カルモテロール、インダカテロール、オロダテロール、ビランテロール、イソクスプリン、マブテロール及びジルパテロールである、
請求項1に記載の方法。 - 前記光学的に純粋なR-エナンチオマーは、エナンチオマー過剰値が80%超である、
請求項1に記載の方法。 - 前記光学的に純粋は、エナンチオマー過剰値が98.5%超、好ましくは99%超である、
請求項1に記載の方法。 - 前記炎症性腸疾患は、クローン病及び潰瘍性大腸炎である、
請求項1に記載の方法。 - 前記クローン病は、肛門周囲紅斑、膿瘍、潰瘍及び肛門周囲裂傷又は瘻孔を含む肛門周囲症状を含む、
請求項6に記載の方法。 - 前記肛門周囲症状は、痔の炎症症状を含む、
請求項7に記載の方法。 - 前記クローン病は、線維症及び腸管腔狭窄を含む、
請求項6に記載の方法。 - 前記腸管外発現は、関節炎、変形性関節症及び強直性脊椎炎である、
請求項1に記載の方法。 - 前記腸管外発現は、鼻炎及びブドウ膜炎である、
請求項1に記載の方法。 - 前記腸管外発現は、口腔クローン病、アミロイドーシス、上強膜炎、強膜軟化症、角膜潰瘍、原発性硬化性胆管炎、狼瘡及び肺炎症性疾患である、
請求項1に記載の方法。 - 前記腸管外発現は、アトピー性皮膚炎、乾癬、酒さ、あせも、ざ瘡、壊疽性膿皮症、スイート症候群、腸関連皮膚症-関節炎症候群(BADAS)、膿皮炎-増殖性化膿性口内炎(PPV)、過敏性血管炎を含む炎症性皮膚疾患である、
請求項1に記載の方法。 - 前記腸管外発現は、じんま疹(蕁麻疹)、白斑及び円形脱毛症を含む自己免疫性皮膚疾患である、
請求項1に記載の方法。 - 前記治療は、Jak2及びStat2シグナル経路の阻害を含む、
請求項1に記載の方法。 - 前記抗炎症薬は、スルファサラジン、メサラミン、バルサラジド オルサラジンを含む5-アミノサリチル酸塩並びにプレドニゾン、ブデソニド、フルチカゾン、フルニソリド、シクレソニド、モメタゾン、ベクロメタゾン及びデキサメタゾンを含むコルチコステロイドである、
請求項1に記載の方法。 - 抗炎症薬は、スルファサラジン、メサラミン、バルサラジド及びオルサラジンを含む5-アミノサリチル酸塩である、
請求項1に記載の方法。 - 前記抗生物質は、アミノグリコシド、アンサマイシン、カルバセフェム、カルバペネム、セファロスポリン、グリコペプチド、リンコサミド、リポペプチド、マクロライド、モノバクタム、ニトロフラン、オキサゾリドノン、ペニシリン、ポリペプチド、アキノロン、スルホンアミド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ホスホン酸抗生物質及びマイコバクテリア抗生物質である、
請求項1に記載の方法。 - 前記抗体は、インフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、ベドリズマブ、セルトリズマブ、ナタリズマブ、ウステキヌマブ及びBm-caである、
請求項1に記載の方法。 - 前記S1P受容体モジュレータは、フィンゴリモド、ポネシモド、シポニモド、オザニモド、アミセリモド及びGSK2018682である、
請求項1に記載の方法。 - 前記治療は、マクロファージ極性化の阻害を含み、これらの細胞において代謝リプログラミングを誘発した、
請求項1に記載の方法。 - 前記治療は、腸自然リンパ球、CD4及びCD8 Tリンパ球の活性化の阻害を含む、
請求項1に記載の方法。 - 前記治療は、マクロファージ、自然リンパ球並びにCD4及びCD8 Tリンパ球を含む細胞における代謝リプログラミングを含む、
請求項1に記載の方法。 - 前記医薬的に適切な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、臭化物、硫酸メチル、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、2-ナフタレン-スルホン酸塩、グリコン酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩(tartaric)、乳酸塩(lactic)、ピルビン酸塩(pyruvic)イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はパラ-トルエンスルホン酸塩を含む従来の医薬的に許容される無機酸又は有機酸を用いて形成された塩である、
請求項1に記載の方法。 - 前記医薬組成物は、必要とする患者への経口、吸入、鼻内噴霧、注射、局所、点眼薬、直腸又は経膣投与による投与のためであり、並びに固形剤形、液剤、ネブライザーエアロゾル、注射剤形、軟膏、皮膚パッチ、薄膜、ソフトカプセル及び坐剤の剤形である、
請求項1に記載の方法。
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