JPS5951221A - 変形性関節症治療剤 - Google Patents
変形性関節症治療剤Info
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- JPS5951221A JPS5951221A JP57160837A JP16083782A JPS5951221A JP S5951221 A JPS5951221 A JP S5951221A JP 57160837 A JP57160837 A JP 57160837A JP 16083782 A JP16083782 A JP 16083782A JP S5951221 A JPS5951221 A JP S5951221A
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/486—Elastase (3.4.21.36 or 3.4.21.37)
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明はエラスターゼを有効成分として含有する変形性
膝節症治療剤化関する。
膝節症治療剤化関する。
変形性関節症（ｏｓＬｅｃａｒＬｌｔｒｉｔｉｓ、 ａ
ｎｔｈｒｏｓｉｓ ｄｅｆｏｒｍａｎｓ）は、関節軟骨
の変性を主病変とし、それに骨増殖や線維化などの反応
性変化を伴った非炎症性疾患である。その発生機序には
まだ不明の点が多いが。
ｎｔｈｒｏｓｉｓ ｄｅｆｏｒｍａｎｓ）は、関節軟骨
の変性を主病変とし、それに骨増殖や線維化などの反応
性変化を伴った非炎症性疾患である。その発生機序には
まだ不明の点が多いが。
加齢とともに増加し、関節軟骨の代謝障害が重視されて
いる。すなわち、′プロテオグリカンスなどの軟骨基質
成分が減少する一方、ムコ多糖類や蛋白物質の顆粒が遊
離し七関節軟骨が薄くなるとともに、コラーゲンが分離
し、軟骨は石綿様線維化の像を呈する。 その結果、関
節軟骨面は細い絨毛様にけば立ち、いわゆるフィブリレ
イジョンをみるようになる。このような変化は重量負荷
のかかる関節とくに膝関節や股関節におこりやすい。
いる。すなわち、′プロテオグリカンスなどの軟骨基質
成分が減少する一方、ムコ多糖類や蛋白物質の顆粒が遊
離し七関節軟骨が薄くなるとともに、コラーゲンが分離
し、軟骨は石綿様線維化の像を呈する。 その結果、関
節軟骨面は細い絨毛様にけば立ち、いわゆるフィブリレ
イジョンをみるようになる。このような変化は重量負荷
のかかる関節とくに膝関節や股関節におこりやすい。
このため−高齢者では膝関節症による歩行障害をみるこ
とが少なくない。変性に陥った関節軟骨の修復はきわめ
て困難であり、疼痛緩和を目的とした対症療法が水痘の
治療として行なわれているのが現状である。
とが少なくない。変性に陥った関節軟骨の修復はきわめ
て困難であり、疼痛緩和を目的とした対症療法が水痘の
治療として行なわれているのが現状である。
かかる実情にかんがみ９本発明者は変形性関節症の軽減
ないし治療をする薬剤について、特に変形性関節症の臨
床的な特徴である関節痛を軽減ないし消失せしめる薬剤
番ビついて検討をおこなった。
ないし治療をする薬剤について、特に変形性関節症の臨
床的な特徴である関節痛を軽減ないし消失せしめる薬剤
番ビついて検討をおこなった。
そのＸ１′１果、エラスターゼが当該目的を達成するこ
とのできる薬剤であることを知り９本発明を完成するに
至った。
とのできる薬剤であることを知り９本発明を完成するに
至った。
すなわち９本発明の目的は変形性関節症の軽減ないし治
療、特に変形性関節症の関節痛に対する鎮痛をもたらす
薬剤を提供することである。
療、特に変形性関節症の関節痛に対する鎮痛をもたらす
薬剤を提供することである。
エラスターゼは水に不溶性の硬タンパク質エラスチンを
特異的に分解する酵素であり、工業的にはブタ膵１１ａ
を原料として抽出製造される。その特徴は以下のごとく
である。
特異的に分解する酵素であり、工業的にはブタ膵１１ａ
を原料として抽出製造される。その特徴は以下のごとく
である。
まず９分子量は２５，９００ （−次構造によるアミノ
酸配列から求めた値）であり９等電点はｐＨ９，５±０
．５であり、沈降係数３２０１ Ｗは２．６である。ま
た活性に゛ついて述べれば、活性中心にはセリン、ヒス
チジンがイｊ在し、エラスチン以外に合成基質としての
Ｎ−α−ベンゾイル−し−アラニンメチルエステルある
いはア七チル−Ｌ−）リアラニンパラニトロアニリドを
特異的によく分解する性質がある。Ｎ−α−ベンゾイル
−し−アラニンメチルエステルを基質として測定した結
果によれば、活性至適ｐＨは８〜１０．特に８．８イ１
近である。またＮａＣ１゜ＫＣＩ、 （ＮＨ，）２Ｓｏ
、、 ＮａＣＮ、 Ｃｕ５Ｏ，によって活性阻害を受け
る。ある種のＮ−α−ベンゾイルカルボキシ誘導体によ
っても活性阻害を受ける。
酸配列から求めた値）であり９等電点はｐＨ９，５±０
．５であり、沈降係数３２０１ Ｗは２．６である。ま
た活性に゛ついて述べれば、活性中心にはセリン、ヒス
チジンがイｊ在し、エラスチン以外に合成基質としての
Ｎ−α−ベンゾイル−し−アラニンメチルエステルある
いはア七チル−Ｌ−）リアラニンパラニトロアニリドを
特異的によく分解する性質がある。Ｎ−α−ベンゾイル
−し−アラニンメチルエステルを基質として測定した結
果によれば、活性至適ｐＨは８〜１０．特に８．８イ１
近である。またＮａＣ１゜ＫＣＩ、 （ＮＨ，）２Ｓｏ
、、 ＮａＣＮ、 Ｃｕ５Ｏ，によって活性阻害を受け
る。ある種のＮ−α−ベンゾイルカルボキシ誘導体によ
っても活性阻害を受ける。
また生化学的にはβ−リポブロティナーゼ活性およびリ
ポプロティンリパーゼ活性が認められ。
ポプロティンリパーゼ活性が認められ。
血清中および組織中の脂質代謝異常を正常化する作用が
ある。従って臨床的には高脂血症、動脈硬化症に伴なう
血清脂質異常の改善に使用される。
ある。従って臨床的には高脂血症、動脈硬化症に伴なう
血清脂質異常の改善に使用される。
また動脈壁自体に対しても作用し、その弾力性。
伸展性を維持促進する。つまり動脈壁変性エラスチンを
除去し、新鮮なエラスチンの生成を促進するとともに、
変性エラスチンへの脂肪の沈着を抑制し、粥状動脈硬化
の発生を阻止する本１を能を持っているのである。
除去し、新鮮なエラスチンの生成を促進するとともに、
変性エラスチンへの脂肪の沈着を抑制し、粥状動脈硬化
の発生を阻止する本１を能を持っているのである。
下記文献１）〜６）を参考のために列挙する。
１）小川相部、吾郷泰弘： Ｅｌａｓｔａｓｅの抗動脈
硬化作用に関する形態学的研究９口老医誌、１０：２７
７−２９２ （１９７３） ２）大作 旭：エラスターゼ（弾性線維分解酵素）の抗
動脈硬化作用について９ロ内会誌、５９：２０−２９
（１９７０） ３）内〃シｉ周幸、東野俊夫、岩渕 勉１石丸芳江。
硬化作用に関する形態学的研究９口老医誌、１０：２７
７−２９２ （１９７３） ２）大作 旭：エラスターゼ（弾性線維分解酵素）の抗
動脈硬化作用について９ロ内会誌、５９：２０−２９
（１９７０） ３）内〃シｉ周幸、東野俊夫、岩渕 勉１石丸芳江。
」−杉昌秀、小笠原道夫、大森亮雅、加瀬正夫。
水利 仁、七！！１′！ 奉、ｕ１山三部：三爪ｎ検
法番こよるエラスターゼの血清脂質異常改善効果に関す
る検討、医学のあゆみ、 ８２ ： ８４Ｂ−８５９（
１９７２）４）東野俊夫：エラスターゼによる動脈硬化
性疾患の治療、臨床と研究５３：１７９８．１９７６５
）長谷用元治、川崎 （Ｕ！、 ：ｉ’ｉ’ｒＪＨ，ｉ
ＪＡ、１ｆＩｌｆカニ エラスターゼの抗動脈硬化作用 １１ａ ６） １３ｎ１６． Ｊ、 ａｎｄ Ｉ３ａｎｇａ、
１． ： Ｊ−ｈ＠ａｌａｓｔｏｌｙｔｉｃａｃｔｉ
ｖｉｔｙ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｅｘｔｒａｃ
ｔｓ、 １３ｉｏｃｈｅｍ、 Ｊ、、 ４６ ：３Ｆ３
４．１９５０ ずでにハ・１；れたごとく、変形性関節症の主病変は関
節軟・ｒ′１の変廿である。門トｉＩ軟骨に損島や消耗
により加齢とともに退行付の変１１：を生ずるが、それ
に外ｌｉｈ、ｔｆ＋を流ｌＩ７：Ｈ害などの二次的要因
が加わるとさらに変性を促進する。軟骨変性の基イ１１
５には代謝障害があるとされＣいる。ずなわぢ、軟骨ｌ
１（ｌｌ織は軟骨細胞と細胞外物質よりなるが、後者は
軟骨基質と呼ばれ、ムコ蛋白、ムコ多糖類などとコラー
ゲン線維とが含まれている。変性の初期には正常な代謝
基質が減少し、ムコ多糖類や蛋白物質が顆粒状に析出す
るとともにコラーゲン線維の分離がおこり、軟骨の石綿
様線維化を生ずる。また、損傷した軟骨表面から浸透し
たヒアルロニダーゼが基質を分解し、コラーゲン線維の
構造を破壊するともいわれる。いずれにしても、変形性
関節症の基礎にはムコ多糖類やコラーゲンの代謝異常が
関与しているとする意見が多い。
法番こよるエラスターゼの血清脂質異常改善効果に関す
る検討、医学のあゆみ、 ８２ ： ８４Ｂ−８５９（
１９７２）４）東野俊夫：エラスターゼによる動脈硬化
性疾患の治療、臨床と研究５３：１７９８．１９７６５
）長谷用元治、川崎 （Ｕ！、 ：ｉ’ｉ’ｒＪＨ，ｉ
ＪＡ、１ｆＩｌｆカニ エラスターゼの抗動脈硬化作用 １１ａ ６） １３ｎ１６． Ｊ、 ａｎｄ Ｉ３ａｎｇａ、
１． ： Ｊ−ｈ＠ａｌａｓｔｏｌｙｔｉｃａｃｔｉ
ｖｉｔｙ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｅｘｔｒａｃ
ｔｓ、 １３ｉｏｃｈｅｍ、 Ｊ、、 ４６ ：３Ｆ３
４．１９５０ ずでにハ・１；れたごとく、変形性関節症の主病変は関
節軟・ｒ′１の変廿である。門トｉＩ軟骨に損島や消耗
により加齢とともに退行付の変１１：を生ずるが、それ
に外ｌｉｈ、ｔｆ＋を流ｌＩ７：Ｈ害などの二次的要因
が加わるとさらに変性を促進する。軟骨変性の基イ１１
５には代謝障害があるとされＣいる。ずなわぢ、軟骨ｌ
１（ｌｌ織は軟骨細胞と細胞外物質よりなるが、後者は
軟骨基質と呼ばれ、ムコ蛋白、ムコ多糖類などとコラー
ゲン線維とが含まれている。変性の初期には正常な代謝
基質が減少し、ムコ多糖類や蛋白物質が顆粒状に析出す
るとともにコラーゲン線維の分離がおこり、軟骨の石綿
様線維化を生ずる。また、損傷した軟骨表面から浸透し
たヒアルロニダーゼが基質を分解し、コラーゲン線維の
構造を破壊するともいわれる。いずれにしても、変形性
関節症の基礎にはムコ多糖類やコラーゲンの代謝異常が
関与しているとする意見が多い。
従って、これら変形性関節症にみられる関節軟骨内のム
コ多糖類の増加やコラーゲンの増殖をエラスターゼが抑
制しうるとすれば、変形性関節症の修復ならびに臨床症
状の改善が期待されうるであろう。
コ多糖類の増加やコラーゲンの増殖をエラスターゼが抑
制しうるとすれば、変形性関節症の修復ならびに臨床症
状の改善が期待されうるであろう。
しかしながら、エラスターゼがか（のどとき作用機序を
有すか否かは知られていないし、また変形性関節症に対
するエラスターゼの効用を検討した報告もない。
有すか否かは知られていないし、また変形性関節症に対
するエラスターゼの効用を検討した報告もない。
かかる状況下において１本発明は変形性関節症の治療分
野における新規な知見を開拓したものであり、特に当該
関節症において従来より消失困難とされてきた関節１＋
ＩＳを顕著に治癒することを可能にしており、その点に
おいて発明の有用性ならびに進歩性を認めることができ
るものである。
野における新規な知見を開拓したものであり、特に当該
関節症において従来より消失困難とされてきた関節１＋
ＩＳを顕著に治癒することを可能にしており、その点に
おいて発明の有用性ならびに進歩性を認めることができ
るものである。
以下に本発明の詳細な説明する。
本発明に係る変形性関節症とは先天的あるいは後天的な
関節変形により関節軟骨の退行変形性を生じ、関節荷重
部の破壊、非荷重部の増殖性変化がみられる慢性疼痛性
疾患である。代表的なものは変形性膝関節症および変形
性股関節症であり。
関節変形により関節軟骨の退行変形性を生じ、関節荷重
部の破壊、非荷重部の増殖性変化がみられる慢性疼痛性
疾患である。代表的なものは変形性膝関節症および変形
性股関節症であり。
本発明はとりわけ変形性膝関節症に対して顕著な鎮痛効
果、治療効果を発揮する。
果、治療効果を発揮する。
本発明においてエラスターゼは経口投与される。
また、エラスターゼは経口投与された後腸壁内に吸収さ
れ、門脈及びリンパ管を経て血液へ運ばれる。血清中で
は偽−マクログロブリン及びα、−アンチトリプシンと
結合し、全組織に広く分布して主として肝において代謝
され尿中に排泄される。
れ、門脈及びリンパ管を経て血液へ運ばれる。血清中で
は偽−マクログロブリン及びα、−アンチトリプシンと
結合し、全組織に広く分布して主として肝において代謝
され尿中に排泄される。
１［１１中濃度は投−り後６時間で最ｊ′ＪＬ？ｆに達
し、血中への吸収爪を示す血中誌度曲に１；」下面偵は
投与）１（に比例して増加する。
し、血中への吸収爪を示す血中誌度曲に１；」下面偵は
投与）１（に比例して増加する。
次善こ本発明においてエラスターゼの１［１の投与量は
、変形性門１′・ｉ症患者１人当り例えば２，０００〜
２０．０００ ＥＬ、、 Ｕ、 （エラスターゼ単位）
であり、当；亥投ｌｊ、量をもって例えば４〜２０ｉ！
！’Ｉ間４ｋＨｄ投与されることが好ましい。しかし９
本発明は竹に上記記載範囲に限定されるものではない。
、変形性門１′・ｉ症患者１人当り例えば２，０００〜
２０．０００ ＥＬ、、 Ｕ、 （エラスターゼ単位）
であり、当；亥投ｌｊ、量をもって例えば４〜２０ｉ！
！’Ｉ間４ｋＨｄ投与されることが好ましい。しかし９
本発明は竹に上記記載範囲に限定されるものではない。
エラスターゼの急性前１′１．については下表に示され
るごとくである。
るごとくである。
急［ト毒性 ＬＩ）Ｍｌ （ＥＬ、 Ｕ、 ／ｈ）また
その他の肖；ｔｌ′、については、下記の：＋：ｊ実肋
によって示されるごとくである。
その他の肖；ｔｌ′、については、下記の：＋：ｊ実肋
によって示されるごとくである。
亜急性毒性
Ｗｉｓｔｅｒ系ラット雌雄に７５０．７，５００．３７
，５００゜７５．０００ ＥＬ、 Ｕ、１ｋｇ１日を４
週間及びピーグル大雌雄に９００．４，５００ ＥＬ、
Ｕ、／ｂｙ／日を１２週間連続経口投与した。
，５００゜７５．０００ ＥＬ、 Ｕ、１ｋｇ１日を４
週間及びピーグル大雌雄に９００．４，５００ ＥＬ、
Ｕ、／ｂｙ／日を１２週間連続経口投与した。
その結果、ラット、ピーグル犬とも一般状態。
血液、尿検査、形態学的観察（肉眼的９組織学的）で特
記すべき異常所見は認められなかった。
記すべき異常所見は認められなかった。
慢性毒性
Ｗｉｓｔａｒ系ラット雌雄に２，２５０．５，７００．
１１，２５０゜２２．５００ ＥＬ、 Ｕ、１ｋｇ１口
を２４週間連続経「１投与した。
１１，２５０゜２２．５００ ＥＬ、 Ｕ、１ｋｇ１口
を２４週間連続経「１投与した。
その結果、−膜状態、血液、尿検査、形態学的観察（肉
眼１組織学的）で特記すべき異常所見は認められなかっ
た。
眼１組織学的）で特記すべき異常所見は認められなかっ
た。
催奇形性
妊娠マウス及びラットの器官形成期に７５０゜７．５０
０．７５，０００ ＥＬ、 Ｕ、１ｋｇ１日を６日間連
続強制経ロ投与した。その結果、胎仔に対する致死９発
育抑制、催奇形性作用及び新生仔の形態的１機能的分化
に及ぼす影響は認められなかった。
０．７５，０００ ＥＬ、 Ｕ、１ｋｇ１日を６日間連
続強制経ロ投与した。その結果、胎仔に対する致死９発
育抑制、催奇形性作用及び新生仔の形態的１機能的分化
に及ぼす影響は認められなかった。
本発明治療剤は経口によって投与されるから。
この［１的に適合する剤型９例えば、顆粒剤９錠剤。
カプセル剤のごとき経１１用固形製剤とすることが好ま
しい。固形製剤とするだめの製造は、製剤技術分野にお
ける通常の賦形剤を用いて常法によりおこなえばよい。
しい。固形製剤とするだめの製造は、製剤技術分野にお
ける通常の賦形剤を用いて常法によりおこなえばよい。
従って例えば、エラスターゼ。
乳糖、でんぷん、セルロースよりなる混合物に結合剤を
直接加えるか、あるいは流動床噴霧しながら加えて顆粒
剤となる。さらに得られる顆粒剤をカプセルに充填すれ
ばよい。
直接加えるか、あるいは流動床噴霧しながら加えて顆粒
剤となる。さらに得られる顆粒剤をカプセルに充填すれ
ばよい。
以下に記載する治験例をもって本発明の詳細な説明する
。
。
治駒例
１、対象および方法
対象は持続する膝関節症を有し、リウマチ様関節炎が否
定され、臨床的に変形性膝関節症と診断された１８例（
男６例９女１２例９年齢５７〜８８才、平均７０．９±
８．２才）である。これらの患者の基礎疾患は表１に示
すとおりである。膝関節病は両側性のもの１３例９片側
性のもの５例で膝関抑症が出現してからの期間は３年以
下が６例。
定され、臨床的に変形性膝関節症と診断された１８例（
男６例９女１２例９年齢５７〜８８才、平均７０．９±
８．２才）である。これらの患者の基礎疾患は表１に示
すとおりである。膝関節病は両側性のもの１３例９片側
性のもの５例で膝関抑症が出現してからの期間は３年以
下が６例。
４〜５年が６例、５年以上が６例であった。
これらの患者にエラスターゼ１，８００ ＥＬ、 Ｕを
含有するカプセルを１日３カプセルずつ８週間分→投与
し、投与前、投与４週後、投与８週後の膝関節症の程度
を検討し、エラスターゼの膝関節症に対する効用を評価
した。治療効果の判定は、運動時の膝関節症が完全に消
失したものを著効、軽減したものを有効、変化のないも
のを無効、増悪したものを悪化とした。効果判定に及ぼ
す心理的影響を避けるため１本剤の適応か動脈硬化症、
高血圧症などにおける血中脂質異常とされていることか
ら、投与に当っては抗脂血剤として投与することを被検
患者に説明し。
含有するカプセルを１日３カプセルずつ８週間分→投与
し、投与前、投与４週後、投与８週後の膝関節症の程度
を検討し、エラスターゼの膝関節症に対する効用を評価
した。治療効果の判定は、運動時の膝関節症が完全に消
失したものを著効、軽減したものを有効、変化のないも
のを無効、増悪したものを悪化とした。効果判定に及ぼ
す心理的影響を避けるため１本剤の適応か動脈硬化症、
高血圧症などにおける血中脂質異常とされていることか
ら、投与に当っては抗脂血剤として投与することを被検
患者に説明し。
膝関節症に対する効用のいかんについては言及していな
い。なお、基礎疾患に対しては、降圧剤、脳循環改善剤
などが併用されているが、これらの併用薬剤は治験開始
８週前から終了まで内容の変更はない。また、関節痛の
消長に影響を与える可能性のある消炎鎮Ｍｉ剤やステロ
イドなどは金側併用されていない。
い。なお、基礎疾患に対しては、降圧剤、脳循環改善剤
などが併用されているが、これらの併用薬剤は治験開始
８週前から終了まで内容の変更はない。また、関節痛の
消長に影響を与える可能性のある消炎鎮Ｍｉ剤やステロ
イドなどは金側併用されていない。
２、結 果
（１）膝関節症に対する効果
膝関節症に対するエラスターゼ投与の評価は表２および
表３に示すとおりである。全経過を通じ、悪化例はなく
、無効例は２例のみであり、残りの１６例では明らかな
膝関節症の軽減または消失がみられ、全体の改善率は８
８．９％であった。投与期間別にみると、投与４週後で
は著効６例（３３，３％）、汀効１０例（５５，（３％
）、無効２例（１１，ＩＬ：＋））であり、８週後では
著効、有効とも８例（４４，４％）ずつとなり、無効の
２例には変化がみられなかった。
表３に示すとおりである。全経過を通じ、悪化例はなく
、無効例は２例のみであり、残りの１６例では明らかな
膝関節症の軽減または消失がみられ、全体の改善率は８
８．９％であった。投与期間別にみると、投与４週後で
は著効６例（３３，３％）、汀効１０例（５５，（３％
）、無効２例（１１，ＩＬ：＋））であり、８週後では
著効、有効とも８例（４４，４％）ずつとなり、無効の
２例には変化がみられなかった。
１１４：関ｐｊ１痛が自覚されてからの期間別にみると
。
。
無効例は４〜５年群、５年以上群に名１例ずつみられる
が、改善率には明らかな差がなく。
が、改善率には明らかな差がなく。
長期に関節１ｍが持ｈＡ Ｌｌでいたものでも完全に消
失したものが２例あった。
失したものが２例あった。
本治験で膝関節症の改善が認められた患者では、エラス
ターゼ服用後２遇目位から関節痛の軽減または消失が自
覚されており、４週後と８週後の効果比較では著効例が
後者に多い傾＋、７旧よみられるが改善率には明らかな
差は認められない。このことはエラスターゼ服用後比較
的早期から鎮痛効果が現われることを示している。
ターゼ服用後２遇目位から関節痛の軽減または消失が自
覚されており、４週後と８週後の効果比較では著効例が
後者に多い傾＋、７旧よみられるが改善率には明らかな
差は認められない。このことはエラスターゼ服用後比較
的早期から鎮痛効果が現われることを示している。
以下、著効例、無効例の代表的なものを数例紹介する。
Ｔ、１．（症例４．著効）、６５才女性、約５年前から
後頭部の鈍痛、肩凝りがあり受診、神経学的には明らか
な局所症状な（、緊張性頭痛として経過観察中の患者で
ある。約４年前から坐位からの立ちあがり１階段の昇降
などに両側膝関節症を訴えるようになり９両側膝関節に
乳合を認める。また、約２年前から起床時雨手指のこわ
（′１りを認めるようになっている。
後頭部の鈍痛、肩凝りがあり受診、神経学的には明らか
な局所症状な（、緊張性頭痛として経過観察中の患者で
ある。約４年前から坐位からの立ちあがり１階段の昇降
などに両側膝関節症を訴えるようになり９両側膝関節に
乳合を認める。また、約２年前から起床時雨手指のこわ
（′１りを認めるようになっている。
上記用量のエラスターゼの服用を開始、４週後には膝関
節の運動病は完全に消失、朝の手のこわばりもなくなっ
た。
節の運動病は完全に消失、朝の手のこわばりもなくなっ
た。
Ｕ、に、（症例８．著効）、６８才女性、約１０年前か
ら１６０〜１８０／９０ ｍｍ Ｈｇ前後の高血圧があ
す、血圧のコントロールを目的として受診。
ら１６０〜１８０／９０ ｍｍ Ｈｇ前後の高血圧があ
す、血圧のコントロールを目的として受診。
６０オ頃より坐位からの立ちあがり９歩行開始時９階段
の昇降などに際して両側の膝関節病あり、約５年前から
度形性膝関節症として関節腔内液の排除、ステロイド注
入療法を数回うけている。身体的には軽度の心肥大あり
。
の昇降などに際して両側の膝関節病あり、約５年前から
度形性膝関節症として関節腔内液の排除、ステロイド注
入療法を数回うけている。身体的には軽度の心肥大あり
。
両側膝関節は発赤はないがやや肺大し、乳音を認める。
エラスターゼ投与を開始し、４週後には「膝の痛みが忘
れたようになった」と述べ。
れたようになった」と述べ。
立ちあがり９階段の昇降に支障を訴えなくなった。併用
薬剤は高血圧に対しトリクロロメチアザイド４ｍｇ１日
を用いている。
薬剤は高血圧に対しトリクロロメチアザイド４ｍｇ１日
を用いている。
Ｍ、Ｇ、（症例１６．著効）、７２才女性、高血圧肩凝
りを主訴として受診９日本舞踊をやっているが約５年前
から左膝に疼痛あり、正坐をすると立ちあがりが困難で
あり９階段のＪ、Ｉ随時にも左膝関節痛が強い。胸・腹
部にはとくに異常な（、左膝の屈曲時乳音を認める。関
節腫大は著量ではない。
りを主訴として受診９日本舞踊をやっているが約５年前
から左膝に疼痛あり、正坐をすると立ちあがりが困難で
あり９階段のＪ、Ｉ随時にも左膝関節痛が強い。胸・腹
部にはとくに異常な（、左膝の屈曲時乳音を認める。関
節腫大は著量ではない。
エラスターゼの服用を開始、４週後には左膝の疼痛が完
全に消失し、「踊りが不自由なくできるようになった」
と述べている。
全に消失し、「踊りが不自由なくできるようになった」
と述べている。
Ｔ、 Ｕ、 （症例１３．無効）、８１才女性、高血圧
が１５年位続いており精査の目的で受診、約１５年前か
ら両膝の運動痛あり、これまで頻回に関節腔内ヘステロ
イド注入を行なっている。
が１５年位続いており精査の目的で受診、約１５年前か
ら両膝の運動痛あり、これまで頻回に関節腔内ヘステロ
イド注入を行なっている。
立ちあがり９階段の昇降に著明な膝関節症あり９歩行は
杖、介助が必要である。膝関節は腫大し、著明な乳合を
認める。膝関節のＸ線像では１両側とも関節裂隙が狭小
化し、関節表面の凹凸化がみられ、軟骨上管の硬化があ
る。関節周辺には骨峠形成が著明であり、すでに関節破
壊の像を呈する。
杖、介助が必要である。膝関節は腫大し、著明な乳合を
認める。膝関節のＸ線像では１両側とも関節裂隙が狭小
化し、関節表面の凹凸化がみられ、軟骨上管の硬化があ
る。関節周辺には骨峠形成が著明であり、すでに関節破
壊の像を呈する。
エラスターゼの服用を開始したが、４週後。
８週後ともに膝関節症の改善は認められなかった。
（２）その他の関節痛に対する効果
膝関節症のほか、腰椎変形症によると思われる腰痛を合
併したものが３例あったが、うち１例（症例５）ではエ
ラスターゼ投与期間中に腰痛も消失した。症例６はいわ
ゆる五十肩による左肩の運動痛があったが、エラスター
ゼ投与期間中変化はみられなかった。また症例１０．１
５では手掌管症候群による両側手指（と（に第２〜４指
）の感覚異常が出没していたが、エラスターゼ投与によ
る症状の消長はなかった。しかし、これらの症例ではい
ずれも膝関節症の軽減または消失がみられている。
併したものが３例あったが、うち１例（症例５）ではエ
ラスターゼ投与期間中に腰痛も消失した。症例６はいわ
ゆる五十肩による左肩の運動痛があったが、エラスター
ゼ投与期間中変化はみられなかった。また症例１０．１
５では手掌管症候群による両側手指（と（に第２〜４指
）の感覚異常が出没していたが、エラスターゼ投与によ
る症状の消長はなかった。しかし、これらの症例ではい
ずれも膝関節症の軽減または消失がみられている。
（３）副作用
エラスターゼ投与期間中に被検患者に出現□した異常症
状としては、一過性の腎部不快感が認められた。すなわ
ち、３例（症例３，６゜９）にエラスターゼ服用開始後
１〜２週で腎部不快感が数日認められているが、２例は
そのまま服用を持続し、４週後には前部不快感は消失し
ている。他の１例（症例９）は腎部不快感のためエラス
ターゼ服用開始後２遇目に服用を中止したが、膝関節症
が増悪したため患者自身が水剤の膝関節症緩和作用に気
付き９３週１に再度服用を開始し、膝関節症の軽減をみ
ている。本例も以後エラスターゼの服用を持続し、４週
後には腎部不快感は消失している。
状としては、一過性の腎部不快感が認められた。すなわ
ち、３例（症例３，６゜９）にエラスターゼ服用開始後
１〜２週で腎部不快感が数日認められているが、２例は
そのまま服用を持続し、４週後には前部不快感は消失し
ている。他の１例（症例９）は腎部不快感のためエラス
ターゼ服用開始後２遇目に服用を中止したが、膝関節症
が増悪したため患者自身が水剤の膝関節症緩和作用に気
付き９３週１に再度服用を開始し、膝関節症の軽減をみ
ている。本例も以後エラスターゼの服用を持続し、４週
後には腎部不快感は消失している。
悪心、嘔吐１発疹などの出現をみたものはない。
結 論
膝関節症を有する変形性膝関節症患者１８例にエラスタ
ーゼ（４，８００ＥＬ、 Ｕ／日）を８週間投与し、以
下の結論をえた： １）投与４週後では、１８例中６例で関節痛が完全に消
失する著効がみられ、 １０例で関節痛の軽減し有効と
判定された。無効例は２例であり、悪化例はない。
ーゼ（４，８００ＥＬ、 Ｕ／日）を８週間投与し、以
下の結論をえた： １）投与４週後では、１８例中６例で関節痛が完全に消
失する著効がみられ、 １０例で関節痛の軽減し有効と
判定された。無効例は２例であり、悪化例はない。
２）投与８週後では、１８例中８例に著効がみられ。
８例に有効であった。無効例は２例であり、悪化例はな
い。全体の改善率は８８．９％（著効率４４．４９６．
有効率４４．４％、無効率１１．１％、悪化率０）とき
わめて高い値を示した。
い。全体の改善率は８８．９％（著効率４４．４９６．
有効率４４．４％、無効率１１．１％、悪化率０）とき
わめて高い値を示した。
３）副作用として、一過性の腎部不快感が３例（１６，
７％）に認められたが２服薬中止例はない。
７％）に認められたが２服薬中止例はない。
４）以上の結果から、エラスターゼは変形性膝関節症の
関節痛に刻しきわめて有用な薬剤であることが強く示唆
される。とりわけ投与期間の早い時期に優れた鎮痛効果
を発揮する点が注目される。
関節痛に刻しきわめて有用な薬剤であることが強く示唆
される。とりわけ投与期間の早い時期に優れた鎮痛効果
を発揮する点が注目される。
って、変形性関節症の基礎にあるムコ多糖類やコラーゲ
ンの異常に何らかの作用を有することも推定される。
ンの異常に何らかの作用を有することも推定される。
しかしながら２本治験でみられたエラスターゼの鎮痛効
果はこのような関節の基礎構造の修復のみでは説明しが
たい点もある。すなオ）ち。
果はこのような関節の基礎構造の修復のみでは説明しが
たい点もある。すなオ）ち。
かなり長期にわたって進行した変形性関節症の場合、エ
ラスターゼの短期間の服用で修復されるとは考えにくい
にもかかわらず、鎮痛効果の発現がきわめて早期にみら
れるからである。
ラスターゼの短期間の服用で修復されるとは考えにくい
にもかかわらず、鎮痛効果の発現がきわめて早期にみら
れるからである。
しかし、いずれにぜよ被験患者に本発明治療剤と膝関節
症との関係を言及することなく投与し、しかもかなり頑
固に持続する膝関節症が投与期間中に軽減または消失し
た事実は１本発明治療剤の変形性関節症に対する有効性
を強く示唆するものである。
症との関係を言及することなく投与し、しかもかなり頑
固に持続する膝関節症が投与期間中に軽減または消失し
た事実は１本発明治療剤の変形性関節症に対する有効性
を強く示唆するものである。
以下に記載する実施例をもって本発明をさらに具体的に
説明する。
説明する。
実施例１
エラスターゼ（８５ＥＬ、 Ｕ／ｍ、ｇ）１００ｇおよ
びショ糖脂肪酸エステルの４００ｇを軽（研和して均等
な粉末とした。この中にスプレードライド乳糖５００ｇ
、結晶セルロース４９５９．ＣＭＣカルシウム３００ｇ
を加えて混合した。次にステアリン酸カルシウム５ｇを
８０メツシユの篩を通してふりかけ均等に混合し、打錠
して直径８＋ｙｍ、重量１８０ｍｇの錠剤を製造し、変
形性関節症治療剤とした。
びショ糖脂肪酸エステルの４００ｇを軽（研和して均等
な粉末とした。この中にスプレードライド乳糖５００ｇ
、結晶セルロース４９５９．ＣＭＣカルシウム３００ｇ
を加えて混合した。次にステアリン酸カルシウム５ｇを
８０メツシユの篩を通してふりかけ均等に混合し、打錠
して直径８＋ｙｍ、重量１８０ｍｇの錠剤を製造し、変
形性関節症治療剤とした。
実施例２
ノンバレル ２．５ ｋｙ）（Ｐ
Ｃ−Ｌ Ｏ，５ｋｙエタノー
ル 適 量エラスターゼ（８５
ＥＬ、 Ｕ／ｍｙ） ０．６ ｋｙシヨ糖脂
肪酸エステル １．５ ｋｇコーンスター
チ ２．７１２９１（Ｆ−５５、１
，９５ｈｇ アセチルモノグリセライド ０．２５ ｋｇエ
タノール 適 量ノンバレルを
遠心流動コーティング装置に負荷し、 ＲＰＣ−Ｌのエ
タノール溶液をスプレーしながら、エラスターゼ、ショ
糖脂肪酸エステルおよびコーンスターチの混合粉末を撒
布して造粒した。造粒した顆粒にアセチルモノグリセラ
イドおよびＨＰ−５５のエタノール溶液を同装置を使用
してスプレーコーティングし、腸溶性顆粒を製造し、変
形性関節症治療剤とした。
Ｃ−Ｌ Ｏ，５ｋｙエタノー
ル 適 量エラスターゼ（８５
ＥＬ、 Ｕ／ｍｙ） ０．６ ｋｙシヨ糖脂
肪酸エステル １．５ ｋｇコーンスター
チ ２．７１２９１（Ｆ−５５、１
，９５ｈｇ アセチルモノグリセライド ０．２５ ｋｇエ
タノール 適 量ノンバレルを
遠心流動コーティング装置に負荷し、 ＲＰＣ−Ｌのエ
タノール溶液をスプレーしながら、エラスターゼ、ショ
糖脂肪酸エステルおよびコーンスターチの混合粉末を撒
布して造粒した。造粒した顆粒にアセチルモノグリセラ
イドおよびＨＰ−５５のエタノール溶液を同装置を使用
してスプレーコーティングし、腸溶性顆粒を製造し、変
形性関節症治療剤とした。
なお、ノンバレルはショ糖とコーンスターチのＵ合物、
ＲＰＣ−ＬはヒドロキシプロピルセルローんＨＰ−５
５はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートで
ある。
ＲＰＣ−ＬはヒドロキシプロピルセルローんＨＰ−５
５はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートで
ある。
特許出願人
工−ザイ株式会社
Claims (3)
- （１）エラスターゼを有効成分として含有する変形性関
節症治療剤 - （２）変形性関節症治療剤が変形性膝関節症治療剤であ
る特許請求の範囲第１項記載の変形性関節症治療剤 - （３）変形性関節症治療剤が変形性膜関節症治療剤であ
る特許請求の範囲第１項記載の変形性関節症治療剤
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57160837A JPS5951221A (ja) | 1982-09-17 | 1982-09-17 | 変形性関節症治療剤 |
| US06/529,070 US4446129A (en) | 1982-09-17 | 1983-09-02 | Method for treatment of arthrosis deformans with elastase |
| EP83109180A EP0106177B1 (en) | 1982-09-17 | 1983-09-16 | Pharmaceutical compositions for the treatment of arthrosis deformans |
| DE8383109180T DE3379534D1 (en) | 1982-09-17 | 1983-09-16 | Pharmaceutical compositions for the treatment of arthrosis deformans |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57160837A JPS5951221A (ja) | 1982-09-17 | 1982-09-17 | 変形性関節症治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5951221A true JPS5951221A (ja) | 1984-03-24 |
| JPH0219094B2 JPH0219094B2 (ja) | 1990-04-27 |
Family
ID=15723478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57160837A Granted JPS5951221A (ja) | 1982-09-17 | 1982-09-17 | 変形性関節症治療剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4446129A (ja) |
| EP (1) | EP0106177B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5951221A (ja) |
| DE (1) | DE3379534D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005094889A1 (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 関節炎症治療剤又は予防剤 |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4916163A (en) * | 1985-06-04 | 1990-04-10 | The Upjohn Company | Spray-dried lactose formulation of micronized glyburide |
| ATE121946T1 (de) | 1989-01-27 | 1995-05-15 | Immunolytics Inc | Zusammensetzung und verfahren für die behandlung gutartiger prostata-hypertrophie. |
| US5116615A (en) * | 1989-01-27 | 1992-05-26 | Immunolytics, Inc. | Method for treating benign prostatic hypertrophy |
| US7034132B2 (en) * | 2001-06-04 | 2006-04-25 | Anderson David W | Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use |
| CA2448073A1 (en) * | 2001-06-04 | 2002-12-12 | Curagen Corporation | Therapeutic polypeptides, nucleic acids encoding same, and methods of use |
| ITRM20060433A1 (it) * | 2006-08-07 | 2008-02-08 | Lamberto Pizzoli | Protesi acustica perfezionata ad azione diretta sull'orecchio medio e relativo procedimento di installazione |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1448276A (en) * | 1973-09-15 | 1976-09-02 | Eisai Co Ltd | Elastase and methods for using same |
| JPS57128634A (en) * | 1981-02-03 | 1982-08-10 | Eisai Co Ltd | Elastase-containing compound increasing absorption |
-
1982
- 1982-09-17 JP JP57160837A patent/JPS5951221A/ja active Granted
-
1983
- 1983-09-02 US US06/529,070 patent/US4446129A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-09-16 DE DE8383109180T patent/DE3379534D1/de not_active Expired
- 1983-09-16 EP EP83109180A patent/EP0106177B1/en not_active Expired
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005094889A1 (ja) * | 2004-03-31 | 2005-10-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 関節炎症治療剤又は予防剤 |
| US7642243B2 (en) | 2004-03-31 | 2010-01-05 | Kazuwa Nakao | Method of treating arthritis and promoting growth of articular chondrocytes |
| JP4825667B2 (ja) * | 2004-03-31 | 2011-11-30 | 一和 中尾 | 関節炎症治療剤又は予防剤 |
| US8658373B2 (en) | 2004-03-31 | 2014-02-25 | Kazuwa Nakao | Method of screening for an agent for treating arthritis and promoting growth of articular chondrocytes |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4446129A (en) | 1984-05-01 |
| JPH0219094B2 (ja) | 1990-04-27 |
| EP0106177B1 (en) | 1989-04-05 |
| DE3379534D1 (en) | 1989-05-11 |
| EP0106177A3 (en) | 1986-04-16 |
| EP0106177A2 (en) | 1984-04-25 |
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