BR112019025552A2

BR112019025552A2 - Formulação farmacêutica

Info

Publication number: BR112019025552A2
Application number: BR112019025552-4A
Authority: BR
Inventors: Boyer Scott; Scott Boyer; Hübinette Fredrik; Fredrik Hübinette; Ingemarsson Leif; Leif Ingemarsson; Suchdev Susan; Susan Suchdev
Original assignee: Klaria Pharma Holding Ab
Priority date: 2017-06-08
Filing date: 2018-06-08
Publication date: 2020-06-23
Also published as: EP3932399A1; WO2018224674A9; IL271226A; US20220160618A1; PT3634377T; ZA201906318B; MX2019012435A; GB201709141D0; PL3634377T3; US20200246253A1; AU2018279192A1; RU2019139286A3; CN110831575A; US11219600B2; EP3634377B1; HRP20211323T1; ES2881710T3; RU2019139286A; CA3056992A1; EP3634377A1

Abstract

A presente invenção refere-se a um filme que compreende um sal de alginato de um cátion monovalente ou uma mistura de sais de alginato contendo pelo menos um sal de alginato de um cátion monovalente e um antagonista de um receptor opioide, um agonista inverso de um receptor opioide ou um pró-fármaco do mesmo. A presente invenção refere-se ainda a métodos para fabricar esse filme e ao uso de um filme no tratamento de um paciente humano, em particular ao uso de um filme no tratamento dos efeitos da overdose aguda de opioides ou ao uso de um filme desse tipo na redução do risco de abuso de opioides.

Description

“FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA” CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a um filme que compreende um sal de alginato de um cátion monovalente ou uma mistura de sais de alginato contendo pelo menos um sal de alginato de um cátion monovalente e um antagonista de um receptor opioide, um agonista inverso de um receptor opioide ou um pró-fármaco do mesmo. A presente invenção refere- se ainda a métodos para fabricar esse filme e ao uso de um filme no tratamento de doenças, em particular para reverter os efeitos de overdose aguda de opioide ou, em combinação com um opioide para reduzir o risco de abuso de opioide.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] A naloxona pode atuar como antagonista específico e/ou agonista inverso dos receptores opioides. A naloxona atua no receptor -opioide (MOR) com a maior afinidade, seguida pelo receptor - opioide (KOR) e receptor -opioide (DOR). Em alguns ensaios de deslocamento de ligantes em receptores isolados em preparações de membrana, a naloxona se comporta como um antagonista (ou seja, não exibe atividade do receptor na presença de morfina) e em outros ensaios que medem o comportamento do receptor após a ligação em células inteiras, a naloxona reduz funcionalmente a disponibilidade do receptor à ativação, aparentemente reduzindo os níveis de receptor funcional na superfície celular (isto é, atua como um agonista inverso) [1]. Atualmente, a naloxona é usada terapeuticamente para reverter os efeitos da overdose aguda de opioides e está disponível como injeção intravenosa, injeção intramuscular, injeção subcutânea e como spray nasal. A naloxona também é usada em combinação com opioides em formulações projetadas para reduzir o risco de abuso de opioides através da formulação de naloxona, de modo que a violação intencional de formulações opioides libere naloxona e diminua o efeito desejado do opioide.

[0003] Em overdose de opioides, a naloxona é administrada na dose inicial intravenosa recomendada de 0,5 mg a 2 mg e pode ser administrada em doses cumulativas de até 10 mg. Os médicos são normalmente instruídos para iniciar a terapia com a dose de naloxona mais baixa recomendada e titula-se o paciente a cada 2 a 3 minutos até se atingir a resposta desejada (recuperação da consciência). O início da ação da naloxona intravenosa é de 1 a 3 minutos, enquanto as formulações intramusculares e nasais podem levar entre 5 e 10 minutos antes que ocorra o início da ação. Também estão disponíveis orientações para terapia de infusão constante. As recomendações de dosagem para infusão constante são de 2,5 a 160 mg/kg/h

[2].

[0004] A vantagem particular da administração intranasal de naloxona é que ela pode ser administrada sem o uso de uma agulha de injeção. As formulações de naloxona sem injeção podem reduzir o risco de ferimentos por picada de agulha em socorristas e cuidadores. No entanto, sprays nasais têm até agora mostrado biodisponibilidade relativamente baixa (cerca de 4%), sugerida por ensaios em voluntários humanos [3]. Novas formulações que administram uma solução mais altamente concentrada intranasalmente para melhorar a biodisponibilidade estão sendo investigadas

[4].

[0005] Embora o início da ação após a administração intramuscular e intranasal seja um pouco mais lento que a administração intravenosa, o atraso na absorção é aceitável devido ao tempo total necessário para atingir o efeito farmacológico quando é considerado o tempo necessário para a intubação intravenosa. A administração intramuscular, no entanto, envolve o treinamento e o monitoramento dos socorristas/cuidadores quanto aos riscos de ferimentos por picada de agulha. Os sprays nasais, embora ofereçam uma administração sem agulha, proporcionam absorção um pouco mais baixa e mais variável, o que pode não atingir níveis farmacologicamente adequados em todos os pacientes. Portanto, uma alternativa sem agulha à administração nasal de naloxona em overdose aguda de opioides seria vantajosa tanto para o paciente quanto para o cuidador.

[0006] Em resumo, não está atualmente disponível nenhuma formulação de naloxona que possa ser administrada de maneira não invasiva, sem agulha e que resulte em biodisponibilidade aceitável e concentrações plasmáticas de naloxona no sangue com baixa variabilidade entre os pacientes.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0007] A presente invenção é baseada na revelação inesperada de que as formulações de um antagonista de um receptor opioide, um agonista inverso de um receptor opioide ou um pró-fármaco do mesmo, em um filme adequado para administração em uma cavidade oral, podem fornecer um equilíbrio desejável de propriedades para uso no tratamento dos efeitos da overdose aguda de opioides ou na redução do risco de abuso de opioides. Em particular, onde o antagonista de um receptor opioide é naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é uma revelação inesperada da presente invenção que as propriedades de um filme contendo naloxona se comparam favoravelmente com as de outras formulações contendo naloxona, por exemplo, formulações por pulverização intravenosa, intramuscular ou nasal. Em particular, é uma revelação surpreendente da presente invenção que quando filmes como definido no presente documentos contendo (-)-naloxona são administrados a cães da raça Beagle em um estudo de teste, foram atingidas concentrações plasmáticas desejáveis de (-)-naloxona acima de 1 ng/ml em poucos minutos, e as concentrações plasmáticas máximas de (-)- naloxona foram atingidas em 30 minutos.

[0008] Portanto, a invenção fornece pela primeira vez um filme adequado para administração em uma cavidade oral, compreendendo um antagonista de um receptor opioide, um agonista inverso de um receptor opioide ou um pró-fármaco do mesmo, seu uso no tratamento de pacientes que sofrem dos efeitos overdose aguda de opioides e seu uso na redução do risco de abuso de opioides em seres humanos.

[0009] Em um aspecto, a presente invenção fornece um filme adequado para administração em uma cavidade oral, compreendendo: (i) um sal de alginato de um cátion monovalente ou uma mistura de sais de alginato contendo pelo menos um sal de alginato de um cátion monovalente; e (ii) um ingrediente farmacêutico ativo (IFA) que é um antagonista de um receptor opioide, um agonista inverso de um receptor opioide ou um pró-fármaco do mesmo; em que o sal de alginato de um cátion monovalente (a) compreende de 25 a 35% em peso de β-D-manuronato e/ou de 65 a 75% em peso de α-L-guluronato, e (b) tem um peso molecular médio de 30.000 g/mol a

90.000 g/mol.

[0010] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um filme de acordo com a invenção para uso no tratamento de um paciente humano.

[0011] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um filme de acordo com a invenção para uso no tratamento dos efeitos da overdose aguda de opioides, ou para uso na redução do risco de abuso de opioides em um paciente humano.

[0012] Em um aspecto adicional, a presente invenção fornece um método de tratamento dos efeitos da overdose aguda de opioides em um paciente humano ou para reduzir o risco de abuso de opioides em um paciente humano, em que o referido método compreende a administração de pelo menos um filme de acordo com a invenção para o paciente humano.

[0013] Em outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um filme de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento dos efeitos da overdose aguda de opioides em um paciente humano ou para reduzir o risco de abuso de opioides em um paciente humano.

[0014] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método de fabricação de um filme de acordo com a invenção, sendo que o dito método compreende as seguintes etapas: (A) qualquer uma das etapas de: (a) opcionalmente, misturar um ou mais conservantes em água; (b) ou: (i) misturar o IFA conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 e, opcionalmente, pelo menos um componente de tamponamento em água ou na solução obtida na etapa (a) e ajustar subsequentemente o pH da solução resultante até o nível desejado por adição de um ácido ou base apropriado, tipicamente um ácido ou alcalino aquoso diluído, e preferencialmente ajustar o pH da solução de 3,0 a 12,0; ou (ii) ajustar o pH da água, ou a solução obtida na etapa (a), para o nível desejado pela adição de um ácido ou base apropriado, tipicamente um ácido ou alcalino aquoso diluído, e preferencialmente ajustar o pH de 3,0 a 12,0 e, subsequentemente, misturar o IFA conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 e, opcionalmente, pelo menos um componente de tamponamento na solução ajustada ao pH; (c) opcionalmente, adicionar mais água e/ou um ou mais plastificantes sob mistura adicional; (d) adicionar sal de alginato de cátion monovalente sob condições adequadas para resultar na formação de um produto fundido viscoso; ou, alternativamente, as etapas de:

(i) misturar um ou mais excipientes e um ou mais conservantes em uma solução aquosa ácida; (ii) separadamente, dissolver o IFA em água; (iii) misturar a solução obtida na etapa (i) com o sal de alginato de cátion monovalente; (iv) adicionar a solução obtida na etapa (ii) à solução obtida na etapa (iii) sob condições adequadas para resultar na formação de um produto fundido viscoso; (v) opcionalmente, adicionar um agente quelante ao produto fundido; (B) opcionalmente, deixar o produto fundido para desarear; (C) verter o produto fundido sobre uma superfície e espalhar o produto fundido na espessura desejada; (D) secar a camada de produto fundido, tipicamente a uma temperatura de 40 a 70 °C até que o teor de água residual do filme seja de 5 a 15% em peso e se forme um filme sólido; e (E), opcionalmente, cortar o filme sólido em pedaços do tamanho desejado, colocando opcionalmente esses pedaços em bolsos, de preferência em que os bolsos são feitos de alumínio revestido com PET, selando os bolsos e, opcionalmente, rotulando-os.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0015] Figura 1: Imagens microscópicas de luz de filmes bucais de (-)-naloxona de baixo pH. Os filmes foram formulados a partir de uma mistura de formulações de filmes compreendendo di-hidrato de cloridrato de (-)-naloxona. a) Filme de 2 mg/dose (pH 4,2); (b) filme de 10 mg/dose (pH 5,2); ((c) filme de 20 mg/dose (pH 5,2).

[0016] Figura 2: Imagens de micrografia eletrônica de varredura de 10 mg de filme bucal de (-)-naloxona de pH baixo. Os filmes foram formulados a partir de uma mistura de formulações de filmes compreendendo di-hidrato de cloridrato de (-)-naloxona a um pH de 4,2.

[0017] Figura 3: Curvas diferenciais de calorimetria de varredura para filmes de baixo e alto pH contendo 2 mg, 10 mg e 20 mg de (-)-naloxona. Para filmes de pH baixo, as curvas DSC são mostradas para filmes de naloxona de 2 mg (curva 1), 10 mg (curva 2) e 20 mg (curva 4). Não são detectados pontos de fusão na análise térmica desses filmes, sugerindo uma ausência de partículas cristalinas. Para filmes de pH alto, as curvas DSC são mostradas para filmes de 2 mg (curva 3) e dois de 10 mg (curvas 5 e 6) de naloxona. Os pontos de fusão correspondentes ao ponto de fusão da naloxona não ionizada (178 °C) são detectados para ambos os filmes de 10 mg de alto pH, indicando a presença de partículas cristalinas.

[0018] Figura 4: Imagens microscópicas de luz de filmes bucais de (-)-naloxona com pH alto. Os filmes foram formulados a partir de uma mistura de formulação de filmes compreendendo 10 mg de (-)- naloxona a um pH de 9. (a) Lote n° 2; (b) Lote n° 3.

[0019] Figura 5: Imagens de micrografia eletrônica de varredura de 10 mg de filme bucal de (-)-naloxona com pH alto. (a) Lote n° 2; (b) Lote n° 3; ((c) Lote n° 26. Os filmes foram formulados a partir de uma mistura de formulações de filmes compreendendo (-)-naloxona a um pH de 9.

[0020] Figura 6: Imagens de micrografia eletrônica de varredura de (a) filme bucal de 10 mg de (-)-naloxona de baixo pH contendo EDTA (lote n° 14) e (b) filme bucal de 10 mg de (-)- naloxona de alto pH contendo EDTA (lote n° 16).

[0021] Figura 7: Curvas diferenciais de calorimetria de varredura para filmes de 10 mg de naloxona contendo EDTA e/ou ácido cítrico. Curva 1: pó de di-hidrato de HCl de (-)-naloxona (referência). Curva 2: filme de 10 mg de naloxona com pH baixo. Curva 3: filme de 10 mg de naloxona com pH baixo, contendo ácido cítrico. Curva 4: filme de

10 mg de naloxona com pH baixo contendo EDTA e ácido cítrico. Curva 5: filme de 10 mg de naloxona com pH baixo contendo EDTA. Curva 6: filme de 10 mg de naloxona com pH alto contendo EDTA.

[0022] Figura 8: Imagens de microscopia eletrônica de varredura de filme bucal de 10 mg de (-)-naloxona com pH baixo, compreendendo adicionalmente (a) ácido cítrico (lote n° 11); e (b) ácido cítrico e EDTA (lote n° 15). Os filmes foram formulados a partir de uma mistura de formulação de filmes compreendendo (-)-naloxona a um pH de 4,2.

[0023] Figura 9: Imagens de micrografia eletrônica de varredura de filme bucal 10 mg de (-)-naloxona de baixo pH, compreendendo adicionalmente (a) ácido oleico como parte de SNEDDS (lote n° 18); e (b) ácido oleico como parte de SNEDDS e EDTA (lote n° 20).

[0024] Figura 10: Curvas diferenciais de calorimetria de varredura para filmes de 10 mg de naloxona de pH baixo contendo ácido oleico. Curva 1: pó de di-hidrato de HCl de (-)-naloxona (referência). Curva 2: filme de 10 mg de naloxona de pH baixo contendo ácido oleico em SNEDD e EDTA (lote n° 20). Curva 3: filme de 10 mg de naloxona de pH baixo contendo ácido oleico, Tween 80 e EDTA (lote n° 23). Curva 4: filme de 10 mg de naloxona com pH alto (referência).

[0025] Figura 11: Imagens de microscopia eletrônica de varredura de filme bucal de 10 mg de (-)-naloxona de baixo pH, compreendendo adicionalmente ácido oleico, Tween 80 e EDTA (lote n° 23).

[0026] Figura 12: Concentração cumulativa de (-)- naloxona no compartimento basolateral durante o experimento de permeação. As formulações A-F são como descritas na Tabela 8. Sol = solução de controle. O fluxo das Formulações A e D foi ligeiramente maior em comparação com as outras formulações.

[0027] Figura 13: Valores do coeficiente de permeação (Kp) para as formulações A-F de (-)-naloxona estudadas e a solução de controle. Os valores são apresentados como média ± desvio padrão. Para a solução de controle, a barra se estende da escala ilustrada: a solução de controle tem um valor de Kp medido de 0,31 ± 0,16 cm/h.

[0028] Figura 14: Concentração individual de naloxona no plasma versus curvas de tempo para 3 cães da raça Beagle que receberam formulações 1-4 de filme de naloxona (10 mg) ou naloxona intravenosa (0,143 mg/kg). Deve-se notar que a escala do eixo geométrico Y é de 0,01 a 1000 ng/ml para as Formulações 1 e 3, enquanto a escala do eixo geométrico Y é de 0,01 a 100 ng/ml para as demais formulações. O momento inicial em que as amostras de sangue foram coletadas é de 5 minutos após a aplicação inicial do filme bucal ou após a injeção, e o último momento é de 420 minutos após a administração em todos os casos.

[0029] Figura 15: Concentração média de naloxona no plasma versus curva de tempo para as quatro formulações de filmes bucais estudadas na triagem para cães da raça Beagle. Os níveis plasmáticos médios também são dados após uma única dose intravenosa. Todas as formulações de filmes bucais continham 10 mg de dose total e a dose intravenosa foi administrada a 0,143 mg/kg de peso corporal (a dose total média i.v. administrada foi de 1,92 mg).

[0030] Figura 16: Concentração média de naloxona no plasma versus curvas de tempo nos primeiros 60 minutos após a administração das quatro formulações de filmes bucais estudadas na triagem para cães da raça Beagle.

[0031] Figura 17: Quantidade total de impurezas presentes (% em peso) para filmes compreendendo naloxona como o IFA, 0,3% em peso de EDTA e 0,1% em peso de bissulfito de sódio, que foram armazenados em bolsos de alumínio revestidos com PET a 25 °C e 60% de umidade relativa. A análise foi realizada após o armazenamento nas 0, 4 e 8 semanas. Pontos de dados quadrados: formulações de filmes com pH de 4,2 antes da secagem e revestimento. Pontos de dados triangulares: formulações de filmes com um pH de 4,0 antes da secagem e revestimento. Pontos de dados circulares: formulações de filmes com um pH de 3,8 antes da secagem e revestimento.

[0032] Figura 18: Quantidade total de impurezas presentes (% em peso) para filmes compreendendo naloxona como o IFA, 0,3% em peso de EDTA e 0,1% em peso de bissulfito de sódio, que foram armazenados em bolsos de alumínio revestidos com PET a 40 °C e 75% de umidade relativa. A análise foi realizada após o armazenamento nas 0, 4 e 8 semanas. Pontos de dados quadrados: formulações de filmes com pH de 4,2 antes da secagem e revestimento. Pontos de dados triangulares: formulações de filmes com um pH de 4,0 antes da secagem e revestimento. Pontos de dados circulares: formulações de filmes com um pH de 3,8 antes da secagem e revestimento.

[0033] Figura 19: Quantidade total de impurezas presentes (% em peso) para filmes compreendendo naloxona como o IFA, 0,3% em peso de EDTA e 0,1% em peso de bissulfito de sódio, que foram armazenados em bolsos de alumínio revestidos com PET a 50 °C e 75% de umidade relativa. A análise foi realizada após o armazenamento nas 0, 4 e 8 semanas. Pontos de dados quadrados: formulações de filmes com pH de 4,2 antes da secagem e revestimento. Pontos de dados triangulares: formulações de filmes com um pH de 4,0 antes da secagem e revestimento. Pontos de dados circulares: formulações de filmes com um pH de 3,8 antes da secagem e revestimento.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0034] A presente invenção refere-se a um filme, adequado para administração a uma cavidade oral, que pode ser usada para administração de um antagonista de um receptor opioide, um agonista inverso de um receptor opioide ou um pró-fármaco do mesmo a um paciente humano. Esse filme também pode ser referido como filme orodispersível (ODF) e/ou filme transmucoso oral (OTF). O filme é tipicamente um filme de alginato que é aplicado pelos próprios pacientes ou outra pessoa, por exemplo, um médico, uma enfermeira, um cuidador, um assistente social ou um membro da família do paciente, na mucosa da cavidade oral. O filme é bioadesivo e adere à superfície da cavidade oral após a aplicação. Após a aplicação, o filme de alginato começa a se dissolver, liberando o ingrediente farmacêutico ativo. A presente invenção é útil, em particular, no tratamento dos efeitos da overdose aguda de opioides, ou para uso na redução do risco de abuso de opioides.

[0035] Para evitar dúvidas, todos os recursos alternativos e preferenciais relacionados ao filme em si se aplicam igualmente ao uso do dito filme no tratamento de um paciente humano. Definições

[0036] Como definido no presente documento, o termo “alquila” refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear ou ramificado com o número de átomos de carbono indicado no prefixo. Assim, o termo “C1-4 alquila” refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear de um a quatro átomos de carbono ou a um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de três ou quatro átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila e terc-butila.

[0037] Como definido no presente documento, o termo “acila” refere-se a um radical -COR, em que R é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila ou heterociclilalquila, cada um como definido aqui, ou poli (etileno glicol), e em que R é opcionalmente substituído ainda por um, dois, três, quatro ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, alcóxi, halo, haloalcóxi, OH, -NH2, alquilamino, -COOH, ou alcoxicarbonila.

[0038] Como definido no presente documento, o termo “alcóxi” refere-se a um radical -OR em que R é alquila como definido acima, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, n-butila, iso-butila, terc- butila e similares.

[0039] Conforme definido aqui, o termo “alcoxicarbonila” ou “éster” refere-se a um radical –C(O)OR em que R é alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila ou heterociclilalquila, cada um como definido aqui, ou poli (etileno glicol), e em que R é opcionalmente substituído ainda por um, dois, três, quatro ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de alquila, alcóxi, halo, haloalcóxi, -OH, -NH2, alquilamino, –COOH ou alcoxicarbonila.

[0040] Conforme definido no presente documento, o termo “alquilamino” refere-se a um radical -NHR em que R é alquila como definido acima, por exemplo, metilamina, etilamina, n-propilamina, iso- propilamina e similares.

[0041] Como definido no presente documento, o termo “arila” refere-se a um radical hidrocarboneto aromático monocíclico ou bicíclico monovalente de 6 a 10 átomos no anel, por exemplo, fenila ou naftila e similares.

[0042] Como definido no presente documento, o termo “aralquila” refere-se a um radical -(alquileno)-R em que R é arila como definido acima.

[0043] Tal como definido no presente documento, o termo “carbamila” refere-se a um radical -C(O)NRxRy em que Rx e Ry são, independentemente, hidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila ou heterociclilalquila, cada um como definido no presente documento, ou poli (etileno glicol), e em que Rx e Ry são opcionalmente substituídos ainda por um, dois, três, quatro ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de alquila, alcóxi, halo, haloalcóxi, -OH, -NH2, alquilamina, -COOH ou alcoxicarbonila.

[0044] Como definido no presente documento, o termo “cicloalquila” refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente cíclico saturado de três a dez átomos de carbono, em que um ou dois átomos de carbono podem ser substituídos por um grupo oxo, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila e similares.

[0045] Como definido no presente documento, o termo “cicloalquilalquila” refere-se a um radical -(alquileno)-R em que R é cicloalquila como definido acima, por exemplo, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentiletila ou ciclo-hexilmetila e similares.

[0046] Como definido no presente documento, o termo “agente formador de filme” refere-se a um composto ou grupo de compostos que formam uma cobertura maleável, coesa e contínua quando aplicada a uma superfície.

[0047] Como definido no presente documento, o termo “halo” refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo, preferencialmente flúor ou cloro.

[0048] Conforme definido no presente documento, o termo “haloalquila” refere-se a um radical alquila como definido acima, que é substituído por um ou mais átomos de halogênio, de preferência um a cinco átomos de halogênio, preferencialmente flúor ou cloro, incluindo aqueles substituídos por diferentes halogênios, por exemplo, –CHCl2, -CF3, -CHF2, -CH2 CF3, -CF2 CF3, -CF(CH3)2 e similares.

[0049] Como definido no presente documento, o termo “haloalcóxi” refere-se a um radical -OR em que R é haloalquila como definido acima, por exemplo, -OCF3, -OCHF2 e similares.

[0050] Como definido no presente documento, o termo “heteroarila” refere-se a um radical aromático monocíclico ou bicíclico monovalente de 5 a 10 átomos no anel, onde um ou mais, preferencialmente um, dois ou três átomos no anel são heteroátomos selecionados de N, O ou S, os átomos restantes do anel são carbono. Exemplos representativos incluem, entre outros, pirrolila, tienila, tiazolila, imidazolila, furanila, indolila, isoindolila,

oxazolila, isoxazolila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinolinila, isoquinolinila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazolila, tetrazolila e similares.

[0051] Como definido no presente documento, o termo “heteroaralquila” refere-se a um radical -(alquileno)-R em que R é heteroarila como definido acima.

[0052] Como definido no presente documento, o termo “heterocíclico” refere-se a um grupo monocíclico monovalente saturado ou insaturado de 4 a 8 átomos no anel, no qual um ou dois átomos no anel são heteroátomos selecionados dentre N, O ou S (O)n, em que n é um inteiro de 0 a 2, os átomos restantes do anel sendo C. O anel heterociclila é opcionalmente fundido com um (um) anel arila ou heteroarila como definido no presente documento, desde que os anéis arila e heteroarila sejam monocíclicos. Além disso, um ou dois átomos de carbono do anel no anel heterociclila podem opcionalmente ser substituídos por um grupo -CO-. Mais especificamente, o termo heterociclila inclui, mas não está limitado a, pirrolidina, piperidina, homopiperidina, 2-oxopirrolidinila, 2-oxopiperidinila, morfolina, piperazina, tetra- hidropiranila, tiomorfolina e similares. Quando o anel heterociclila é insaturado, ele pode conter uma ou duas ligações duplas, desde que o anel não seja aromático.

[0053] Como definido no presente documento, o termo “heterocicloalquila” refere-se a um radical -(alquileno)-R em que R é um anel heterociclila conforme definido acima, por exemplo, tetra- hidrofuranilmetila, piperazinilmetila, morfoliniletila e similares.

[0054] O termo “cavidade oral” é entendido como a cavidade da boca e inclui os lábios superiores e inferiores internos, todas as partes da bochecha interna, a área sublingual sob a língua, a própria língua e as gengivas superior e inferior e o palato duro e macio.

[0055] O termo “mucosa oral” é entendido como a membrana mucosa que reveste o interior da boca e inclui (mas não se refere exclusivamente a) mucosa nas áreas bucal, labial, sublingual, gengival ou labial, palato mole e palato duro. Filmes da presente invenção

[0056] A presente invenção fornece um filme adequado para administração em uma cavidade oral que compreende: (i) um sal de alginato de um cátion monovalente ou uma mistura de sais de alginato contendo pelo menos um sal de alginato de um cátion monovalente; e (ii) um ingrediente farmacêutico ativo (IFA) que é um antagonista de um receptor opioide, um agonista inverso de um receptor opioide ou um pró-fármaco do mesmo.

[0057] A função do referido sal de alginato de um cátion monovalente ou mistura de sais de alginato contendo pelo menos um sal de alginato de um cátion monovalente dentro do filme é atuar como um agente formador de filme.

[0058] O alginato, o sal do ácido algínico, é um polissacarídeo linear produzido naturalmente por algas marrons (Phaeophyceae, principalmente Laminaria). Tipicamente, o alginato empregado na presente invenção compreende de 100 a 3.000 resíduos de monômero ligados entre si em uma cadeia flexível. Esses resíduos são de dois tipos, a saber, resíduos de ácido D-manurônico (M) ligados a β-(1,4) e resíduos de ácido L-glucurônico (G) ligados a α-(1,4). Tipicamente, em pH fisiológico, o grupo de ácido carboxílico de cada resíduo no polímero é ionizado. Os dois tipos de resíduos são epímeros um do outro, diferindo apenas em sua estereoquímica na posição C5, com os resíduos de ácido D-manurônico sendo convertidos enzimaticamente em resíduos de ácido L-glucurônico após polimerização. No entanto, na cadeia de polímero, os dois tipos de resíduos dão origem a conformações muito diferentes: quaisquer dois resíduos de ácido 4 D-manurônico adjacentes são C1-diequatorialmente ligados, enquanto quaisquer dois resíduos de ácido L-gulurônico adjacentes são 4C1-diaxialmente ligados, como ilustrado na Fórmula (I) abaixo.

[0059] Tipicamente, no polímero de alginato, os resíduos são organizados em blocos de resíduos idênticos ou estritamente alternados, por exemplo, MMMMM…, GGGGG… ou GMGMGM….Cátions monovalentes e polivalentes diferentes podem estar presentes como contraíons para os grupos carboxilato com carga negativa dos resíduos de ácido D-manurônico e ácido L-gulurônico do polímero de alginato. Tipicamente, o filme compreende um sal de alginato em que os contraíons do polímero de alginato são cátions monovalentes. Os cátions que são os contraíons de uma única molécula de polímero de alginato podem ser todos iguais ou diferentes entre si. De preferência, os contraíons do polímero de alginato são selecionados do grupo que consiste em Na+, K+ e NH4+. Mais preferencialmente, os contraíons do polímero de alginato são Na+. Alternativamente, o filme pode compreender uma mistura de sais de alginato contendo pelo menos um sal de alginato de um cátion monovalente. A mistura de sais de alginato pode compreender um sal de alginato de um cátion selecionado do grupo que consiste em Na+, K+ e NH4+.

[0060] Tipicamente, o filme compreende uma composição de alginato que tem uma viscosidade dinâmica, medida em uma solução aquosa a 10% (m/m) da mesma a uma temperatura de 20 °C com um viscosímetro Brookfield LVF (obtido da Brookfield Engineering Laboratories, Inc.), usando um fuso nº 2 a uma taxa de cisalhamento de 20 rpm, de 100-

1.000 mPa.s ou 200-800 mPa.s ou 300-700 mPa.s.

[0061] De preferência, o filme compreende uma composição de alginato com um teor médio de guluronato (G) de 50 a 85%, mais preferencialmente de 60 a 80% e mais preferencialmente de 65 a 75% em peso. De preferência, o filme compreende uma composição de alginato com um teor médio de maluronato (M) de 15 a 50%, mais preferencialmente de 20 a 40% e mais preferencialmente de 25 a 35% em peso. Tipicamente, o filme compreende uma composição de alginato com um peso molecular médio variando de 20.000 g/mol a 90.000 g/mol. De preferência, o filme compreende uma composição de alginato com um peso molecular médio que varia de

30.000 g/mol a 90.000 g/mol, tal como de 35.000 g/mol a 85.000 g/mol, preferencialmente de 40.000 g/mol a 70.000 g/mol , mais preferencialmente de

40.000 a menos de 60.000 g/mol e ainda mais preferencialmente de 40.000 g/mol a 50.000 g/mol. De preferência, o filme compreende uma composição de alginato com um teor médio de guluronato (G) de 50 a 85%, um teor médio de maluronato (M) de 15 a 50% e um peso molecular médio variando de 30.000 g/mol a 90.000 g/mol. Mais preferencialmente, o filme compreende uma composição de alginato com um teor médio de guluronato (G) de 60 a 80%, um teor médio de maluronato (M) de 20 a 40% e um peso molecular médio variando de 30.000 g/mol a 90.000 g/mol. Ainda mais preferencialmente, o filme compreende uma composição de alginato com um teor médio de guluronato (G) de 65 a 75%, um teor médio de maluronato (M) de 25 a 35% e um peso molecular médio variando de 30.000 g/mol para 90.000 g/mol. Mais preferencialmente, o filme compreende uma composição de alginato com um teor médio de guluronato (G) de 65 a 75%, um teor médio de maluronato (M) de 25 a 35% e um peso molecular médio variando de 40.000 g/mol a 50.000 g/mol.

[0062] O sal de alginato de um cátion monovalente ou a mistura de sais de alginato contendo pelo menos um sal de alginato de um cátion monovalente pode ser o único agente formador de filme presente no filme. Alternativamente, o filme pode compreender um ou mais agentes formadores de filme adicionais, além do sal de alginato de um cátion monovalente ou da mistura de sais de alginato contendo pelo menos um sal de alginato de um cátion monovalente.

[0063] É preferível que o filme compreenda Protanal® LFR 5/60 ou Protanal® LF 10/60 (ambos produtos de alginato de sódio comercialmente disponíveis da FMC BioPolymer) como sal de alginato. Protonal® LFR 5/60 é um alginato de sódio de baixo peso molecular e baixa viscosidade extraído do caule da Laminaria hiperboreana. Protanal® LF 10/60 é um alginato de sódio com uma razão G/M% de 65-75/25-35 e uma viscosidade de 20-70 mPas, conforme medido em uma solução aquosa a 1% a uma temperatura de 20 °C com um viscosímetro Brookfield LVF, usando um fuso nº 2 a uma taxa de cisalhamento de 20 rpm. O Protanal® LF 10/60 tem um peso molecular médio mais alto e uma viscosidade mais alta que o Protanal® LFR 5/60.

[0064] Sem desejar se vincular a qualquer teoria em particular, acredita-se que um filme compreendendo um sal de alginato de viscosidade mais alta tenha um tempo de permanência mais longo (isto é, tempo de dissolução) após a aplicação na cavidade oral por adesão a uma membrana mucosa da referida cavidade do que um filme compreendendo um sal de alginato de viscosidade mais baixa, de espessura semelhante. É contemplado que a viscosidade da composição de alginato dentro do filme pode ser ajustada misturando qualquer número de alginatos com viscosidades diferentes. Normalmente, um filme com cerca de 1 mm de espessura compreendendo Protanal® LFR 5/60 como o único componente de alginato tem um tempo de permanência de aproximadamente 3 a 10 minutos após a adesão a uma membrana mucosa da cavidade oral. Por outro lado, um filme com cerca de 1 mm de espessura compreendendo Protanal® LF 10/60 como o único componente de alginato tem um tempo de permanência de aproximadamente 30 minutos após a adesão a uma membrana mucosa da cavidade oral.

[0065] Portanto, se for desejado um longo tempo de permanência do filme dentro da cavidade oral, é geralmente preferencial que o filme compreenda Protanal® LF 10/60 como sal de alginato. No entanto, comparados aos filmes que compreendem Protanal® LFR 5/60 como sal de alginato, os filmes que contêm Protanal® LF 10/60 como sal de alginato exibem tipicamente propriedades de adesão inferiores quando aplicados a uma membrana mucosa da cavidade oral. Sem desejar se vincular a nenhuma teoria em particular, acredita-se que uma melhor mucoadesão de um filme na membrana mucosa da cavidade oral permita uma entrega mais eficiente de quaisquer ingredientes ativos contidos no filme para o seu local de ação. Portanto, se um longo tempo de permanência do filme dentro da cavidade oral não for particularmente necessário, pode ser preferível usar Protanal® LFR 5/60 como sal de alginato.

[0066] É particularmente preferencial que o filme compreenda Protanal® LFR 5/60 como o sal de alginato.

[0067] Sem desejar se vincular a nenhuma teoria em particular, acredita-se que tanto a razão de manuronato para guluronato no sal de alginato quanto o peso molecular do sal de alginato possam afetar as propriedades de mucoadesão do filme. Em particular, acredita-se que um aumento no peso molecular do polímero de alginato pode levar a uma diminuição nas propriedades adesivas.

[0068] De preferência, o filme não compreende Manucol® LB, ou substancialmente qualquer, como sal de alginato de um cátion monovalente.

[0069] O filme também pode compreender um agente formador de filme diferente do sal de alginato de um cátion monovalente ou a mistura de sais de alginato contendo pelo menos um sal de alginato de um cátion monovalente. Esses outros agentes formadores de filme incluem agentes como poli (vinilpirrolidona) (PVP), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), pululano, amido e assim por diante. No entanto, se qualquer outro agente formador de filme estiver presente no filme, além do sal de alginato de um cátion monovalente ou da mistura de sais de alginato contendo pelo menos um sal de alginato de um cátion monovalente, então normalmente o sal de alginato de um cátion monovalente ou a mistura de sais de alginato contendo pelo menos um sal de alginato de um cátion monovalente estará presente no filme em excesso sobre qualquer outro agente formador de filme presente. De preferência, a razão (em peso) do sal de alginato de um cátion monovalente ou a mistura de sais de alginato contendo pelo menos um sal de alginato de um cátion monovalente presente no filme para o total combinado de todos os outros agentes formadores de filme (como PVP, HPMC, pululano e/ou amido) presente no filme é 1:1 ou superior, ou 2:1 ou superior, ou 3:1 ou superior, ou 4:1 ou superior, ou 5:1 ou superior, ou 10:1 ou superior, ou 20:1 ou superior, ou 50:1 ou superior, ou 100:1 ou superior, ou 500:1 ou superior, ou 1.000:1 ou superior, ou 10.000:1 ou superior. De preferência, o sal de alginato de um cátion monovalente ou a mistura de sais de alginato contendo pelo menos um sal de alginato de um cátion monovalente constituirá pelo menos 50% em peso do total dos agentes formadores de filme presentes no filme, mais preferencialmente em pelo menos 60% em peso, pelo menos 70% em peso, pelo menos 80% em peso, pelo menos 90% em peso, pelo menos 95% em peso, pelo menos 98% em peso, pelo menos 99% em peso, pelo menos 99,5% em peso, pelo menos 99,9% em peso, pelo menos 99,95% em peso ou pelo menos 99,99% em peso do total dos agentes formadores de filme presentes no filme.

[0070] De preferência, o sal de alginato de um cátion monovalente ou a mistura de sais de alginato contendo pelo menos um sal de alginato de um cátion monovalente é substancialmente o único agente formador de filme presente no filme. Mais preferencialmente, o sal de alginato de um cátion monovalente ou a mistura de sais de alginato contendo pelo menos um sal de alginato de um cátion monovalente é o único agente formador de filme presente no filme. Alternativamente, o filme preferencialmente não compreende nenhum ou substancialmente nenhum poli (vinilpirrolidona). Alternativamente, o filme preferencialmente não compreende nenhum ou substancialmente nenhum hidroxipropilmetilcelulose. Alternativamente, o filme preferencialmente não compreende nenhum ou substancialmente nenhum, pululano. Alternativamente, o filme preferencialmente não compreende nenhum ou substancialmente nenhum amido.

[0071] Como aqui utilizado, uma referência a um filme que não compreende “substancialmente nenhum” de um componente especificado refere-se a um filme que pode conter quantidades vestigiais do componente especificado, desde que o componente especificado não afete materialmente as características essenciais do filme. Tipicamente, portanto, um filme que não compreende substancialmente nenhum componente especificado contém menos de 5% em peso do componente especificado, preferencialmente menos de 1% em peso do componente especificado, mais preferencialmente menos de 0,1% em peso do componente especificado.

[0072] É uma constatação da presente invenção que o uso de um sal de alginato de um cátion monovalente ou de uma mistura de sais de alginato contendo pelo menos um sal de alginato de um cátion monovalente como agente formador de filme tem benefícios sobre o uso de agentes formadores de filmes alternativos, como PVP, HPMC, pululano e/ou amido. Em particular, o uso de alginato como agente formador de filme primário garante que os filmes da presente invenção tenham propriedades adesivas superiores aos filmes compreendendo principalmente outros agentes formadores de filmes, como PVP, HPMC, pululano e/ou amido. Os filmes da presente invenção são bioadesivos; isto é, que os filmes da presente invenção podem aderir firmemente a uma superfície úmida (isto é, mucosa) na cavidade oral de um mamífero antes de se dissolver completamente. Filmes em que o alginato não é o principal agente formador de filme geralmente não possuem essa propriedade desejável. Uma outra constatação vantajosa da presente invenção é que a escolha do alginato como agente primário de formação de filme permite que doses terapeuticamente eficazes de um ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, naloxona) sejam carregadas nos filmes, mantendo a homogeneidade e outras propriedades físicas desejáveis dos filmes.

[0073] Tipicamente, o filme compreende de 25% a 99% em peso do sal de alginato de um cátion monovalente ou a mistura de sais de alginato contendo pelo menos um sal de alginato de um cátion monovalente, de preferência de 27% a 95% em peso, mais preferencialmente de 29% a 93% em peso, ainda mais preferencialmente de 30% a 91% em peso e mais preferencialmente de 35% a 90% em peso.

[0074] O filme de acordo com a presente invenção também pode conter um teor de água residual. Tipicamente, o filme compreende de 0% a 20% em peso de água residual. Mais tipicamente, o filme compreende de 5% a 15% em peso de água residual. De preferência, o filme compreende de 9% a 11% em peso de água residual. Mais preferencialmente, o filme compreende cerca de 10% em peso de água residual.

[0075] O filme de acordo com a presente invenção também compreende um ingrediente farmacêutico ativo (IFA) que é um antagonista de um receptor opioide, um agonista inverso de um receptor opioide ou um pró-fármaco do mesmo. De preferência, o IFA é um antagonista de um receptor opioide ou um agonista inverso de um receptor opioide. O antagonista de um receptor opioide, agonista inverso de um receptor opioide ou o pró-fármaco do mesmo está presente em uma quantidade terapeuticamente eficaz no filme. Normalmente, o IFA é um antagonista de um receptor opioide. Alternativamente, o IFA é um agonista inverso de um receptor opioide. Alternativamente, o IFA pode atuar como antagonista ou agonista inverso de um receptor opioide. Alternativamente, o IFA pode ser um pró-fármaco de um antagonista de um receptor opioide. Alternativamente, o IFA pode ser um pró- fármaco de um agonista inverso de um receptor opioide. Alternativamente, o IFA pode ser um pró-fármaco de uma espécie que pode atuar como antagonista ou agonista inverso de um receptor opioide. O antagonista ou agonista inverso de um receptor opioide pode atuar em qualquer uma ou mais de uma das classes de receptor opioide, por exemplo, o receptor -opioide (MOR), o receptor -opioide (KOR), o receptor -opioide (DOR), o receptor nociceptina (NOR) e/ou o receptor ζ-opioide (ZOR). Os ensaios típicos para determinar se um composto atua como antagonista e/ou agonista inverso de um receptor opioide incluem: ensaios de deslocamento de ligantes em receptores isolados em preparações de membrana (por exemplo, medindo os níveis de atividade do receptor quando o composto de teste e a morfina estão presentes em concentrações variadas); e ensaios que medem o comportamento do receptor após a ligação em células inteiras (por exemplo, os ensaios descritos na referência [1], cujo conteúdo é aqui incorporado por referência na sua totalidade). O termo “pró-fármaco” de um antagonista ou agonista inverso de um receptor opioide, como aqui utilizado, refere-se a qualquer composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que, após administração ao corpo humano, possa ser metabolizado in vivo em um composto que atua como um antagonista ou agonista inverso de um receptor opioide. Os pró-fármacos típicos incluem derivados acila, éster e carbamila do composto que atua como um antagonista ou agonista inverso de um receptor opioide.

[0076] Tipicamente, o IFA é naloxona ou naltrexona, ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. De preferência, o IFA é naloxona ou um sal ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo. Mais preferencialmente, o IFA é naloxona, um derivado de 3-O-acila da naloxona, um derivado de 3-O- éster da naloxona, um derivado de 3-O-carbamila da naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores. Ainda mais preferencialmente, o IFA é naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável de naloxona. Ainda mais preferencialmente, o IFA é naloxona. Alternativamente, o IFA pode ser um sal farmaceuticamente aceitável de naloxona. O IFA pode ser a forma de base livre de naloxona. O IFA pode ser um polimorfo, cocristal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0077] Tipicamente, o IFA é (-)-naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Nesse caso, a (-)-naloxona ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente em uma quantidade terapeuticamente eficaz no filme. Normalmente, o IFA é (-)-naloxona. Alternativamente, o IFA pode ser um sal farmaceuticamente aceitável de (-)- naloxona. O IFA pode ser a forma de base livre de (-)-naloxona. O IFA pode ser um polimorfo, cocristal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de (-)- naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[0078] Alternativamente, o IFA é (+)-naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Nesse caso, a (+)-naloxona ou o seu sal farmaceuticamente aceitável está presente em uma quantidade terapeuticamente eficaz no filme. Normalmente, o IFA é (+)-naloxona. Alternativamente, o IFA pode ser um sal farmaceuticamente aceitável de (+)- naloxona. O IFA pode ser a forma de base livre de (+)-naloxona. O IFA pode ser um polimorfo, cocristal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de (+)-naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[0079] Alternativamente, o IFA é uma mistura de (-)- naloxona e (+)-naloxona ou uma mistura de sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas. Nesse caso, (-)-naloxona e (+)-naloxona ou os sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas estão presentes em uma quantidade terapeuticamente eficaz no filme. Normalmente, o IFA é uma mistura de (-)-naloxona e (+)-naloxona. Alternativamente, o IFA pode ser uma mistura de um sal farmaceuticamente aceitável de (-)-naloxona e um sal farmaceuticamente aceitável de (+)-naloxona. O IFA pode ser uma mistura da forma de base livre de (-)-naloxona e a forma de base livre de (+)-naloxona. O IFA pode ser uma mistura de um polimorfo, cocristal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de (-)-naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um polimorfo, cocristal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de (+)-naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Qualquer uma das misturas anteriores pode ser uma mistura racêmica. Alternativamente, qualquer uma das misturas anteriores pode conter um excesso de (-)-naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma sobre (+)-naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Alternativamente, qualquer uma das misturas anteriores pode conter um excesso de (+)-naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma sobre (-)-naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. De preferência, as misturas anteriores contêm um excesso de (-)-naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma sobre (+)-naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[0080] Mais preferencialmente, o IFA é (-)-naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. O IFA pode preferencialmente ser a forma de base livre de (-)-naloxona.

[0081] As estruturas dos enantiômeros da naloxona são fornecidas nas Fórmulas (II) e (III) abaixo.

[0082] Conforme definido no presente documento, o termo “naloxona” refere-se à forma de naloxona na qual as moléculas de naloxona estão presentes na forma neutra (isto é, sindicalizada). O termo “sal farmaceuticamente aceitável de naloxona” refere-se a qualquer sal de naloxona em que o grupo amina terciária de naloxona é protonado ou no qual um ou ambos os grupos hidroxila em naloxona são desprotonados. De preferência, o termo “sal farmaceuticamente aceitável de naloxona” refere-se a qualquer sal de naloxona no qual o grupo amina terciária é protonado. O termo “forma de base livre de naloxona” refere-se a qualquer forma de naloxona na qual o grupo amina terciária não é carregado, ou seja, na qual a naloxona pode atuar como base através do átomo de nitrogênio terciário. O termo “forma de base livre de naloxona” abrange, portanto, (i) moléculas de naloxona que estão presentes na forma neutra (isto é, sindicalizada) e (ii) qualquer sal de naloxona no qual um ou ambos os grupos hidroxila da naloxona são desprotonados e em que o grupo amina terciária permanece desprotonado. Normalmente, o termo “forma de base livre de naloxona” refere-se a moléculas de naloxona que estão presentes na forma neutra (isto é, sindicalizada).

[0083] Tipicamente, o sal farmaceuticamente aceitável de naloxona é selecionado do grupo que consiste em sais de succinato, tartarato, citrato, fumarato, malonato, maleato, adipato, dimesilato, sulfato, benzenossulfonato, cloridrato e fosfato de naloxona. Formas salinas preferenciais de naloxona incluem sais de ácido dicarboxílico, sais de ácido clorídrico, sais de ácido fosfórico, sais de ácido sulfúrico ou sais de ácido benzenossulfônico de naloxona. Mais preferencialmente, o sal farmaceuticamente aceitável da naloxona é o sal do ácido clorídrico da naloxona.

[0084] Normalmente, o sal farmaceuticamente aceitável de (-)-naloxona é selecionado do grupo que consiste em sais de succinato, tartarato, citrato, fumarato, malonato, maleato, adipato, dimesilato, sulfato, benzenossulfonato, cloridrato e fosfato de (-)-naloxona. As formas de sal preferenciais de (-)-naloxona incluem sais de ácido dicarboxílico, sais de ácido clorídrico, sais de ácido fosfórico, sais de ácido sulfúrico ou sais de ácido benzenossulfônico de (-)-naloxona. Mais preferencialmente, o sal farmaceuticamente aceitável de (-)-naloxona é o sal de ácido clorídrico da naloxona.

[0085] Tipicamente, o polimorfo, cocristal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é um hidrato farmaceuticamente aceitável de naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O hidrato farmaceuticamente aceitável de naloxona pode ser um sal farmaceuticamente aceitável da forma de base livre de naloxona. Formas hidratadas preferenciais de naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma incluem mono-hidratos e di-hidratos de naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Mais preferencialmente, a forma hidratada de naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é um di-hidrato de naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. A forma hidratada de naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode ser um di-hidrato da forma de base livre de naloxona. Ainda mais preferencialmente, a forma hidratada de naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é um di-hidrato de um sal farmaceuticamente aceitável de naloxona. Mais preferencialmente, a forma hidratada de naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é um di-hidrato de cloridrato de naloxona.

[0086] Tipicamente, o polimorfo, cocristal, hidrato ou solvato farmaceuticamente aceitável de (-)-naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é um hidrato farmaceuticamente aceitável de (-)-naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Formas hidratadas preferenciais de (-)-naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas incluem mono-hidratos e di-hidratos de (-)-naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Mais preferencialmente, a forma de hidrato de (-)-naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é um di-hidrato de (-)-naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ainda mais preferencialmente, a forma hidratada de (-)-naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é um di-hidrato de um sal farmaceuticamente aceitável de (-)-naloxona. Mais preferencialmente, a forma hidratada de (-)-naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é um di-hidrato de cloridrato de (-)-naloxona.

[0087] O IFA pode estar presente no filme em quantidades variáveis. Tipicamente, o filme compreende de 0,001% a 75% em peso do IFA, preferencialmente de 0,01% a 60% em peso do IFA, mais preferencialmente de 0,15% a 50% em peso do IFA, ainda mais preferencialmente de 0,2% a 45% em peso do IFA e mais preferencialmente de 0,25% a 40% em peso do IFA.

[0088] Tipicamente, o antagonista de um receptor opioide, agonista inverso de um receptor opioide ou um pró-fármaco do mesmo é o único IFA presente no filme. No entanto, o filme pode alternativamente compreender um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos adicionais, além do antagonista de um receptor opioide, agonista inverso de um receptor opioide ou um pró-fármaco do mesmo. Nesse caso, o filme compreende tipicamente um opioide ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, além de naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. De preferência, o opioide é selecionado a partir do grupo que consiste em morfina, dimorfina, fentanila, tramadol, 2,4-dinitrofenilmorfina, 6-MDDM, clornaltrexamina, desomorfina, di- hidromorfina, hidromorfinol, metildesorfina, N-fenetilnomorforfina, RAM-378, acetilpropionilmorfina, di-hidro-heroína, dibenzoilmorfina, dipropanoilmorfina, heroína, nicomorfina, codeína, 6-MAC, benzilmorfina, metilbrometo de codeína, di-hidro-heterocodeína, etilmorfina, heterocodeina, folcodina, mirofina, 14- cinamoiloxicodeinona, 14-etoximetopona, 14-metoximetopona, PPOM, 7- espiroindaniloximorfona, acetilmorfona, codeinona, conorfona, codoxima, tebacon, hidrocodona, hidromorfona, metopona, morfinona, N-fenetil-14- etoximetopona, oxicodona, oximorfona, pentamorfona, semorfona, cloromorfeto, 14-hidroxi-di-hidrocodeína, acetil di-hidrocodeína, di- hidrocodeína, nalpufina, nicocodeína, nicodicodeína, oximorfazona, 1- iodomorfina, M6G, 6-MAM, norcodeína, normorfina, morfina-N-óxido, ciclorfano, DXA, levorfanol, levofenacilmorfano, levometorfano, norlevorpanol, oxilorfano,

fenomorfano, furetilnorlevorfanol, xorfanol, butorfanol, ciprodima, drotebanol, 7- PET, acetorfina, BU-48, buprenorfina, ciprenorfina, di-hidroetorfina, etorfina, norbuprenorfina e combinações dos mesmos. Mais preferencialmente, o opioide é a buprenorfina.

[0089] De preferência, o filme compreende de 25% a 99% em peso do sal de alginato de um cátion monovalente ou a mistura de sais de alginato contendo pelo menos um sal de alginato de um cátion monovalente, de 0% a 20% em peso de água, e de 0,001% a 75% em peso do IFA. Mais preferencialmente, o filme compreende de 29% a 93% em peso do sal de alginato de um cátion monovalente ou a mistura de sais de alginato contendo pelo menos um sal de alginato de um cátion monovalente, de 5% a 15% em peso de água, e de 0,15% a 50 % em peso do IFA. Ainda mais preferencialmente, o filme compreende de 30% a 91% em peso do sal de alginato de um cátion monovalente ou a mistura de sais de alginato contendo pelo menos um sal de alginato de um cátion monovalente, de 9% a 11% em peso de água e de 0,2% a 45% em peso do IFA.

[0090] Um filme de acordo com a presente invenção pode opcionalmente compreender ainda outros componentes além do IFA, água e agente formador de filme. Tipicamente, um filme de acordo com a presente invenção compreende ainda um ou mais dos seguintes: (i) pelo menos um solvente farmaceuticamente aceitável; (ii) pelo menos um componente de tamponamento; (iii) pelo menos um excipiente; (iv) pelo menos um agente acidificante ou agente basificante; v) pelo menos um intensificador de permeação; (vi) um sistema de administração de fármacos autonanoemulsificantes (SNEDDS); e (vii) pelo menos um conservante.

[0091] O filme pode adicionalmente compreender qualquer solvente farmaceuticamente aceitável. Esse solvente pode ser um solvente não aquoso ou uma combinação de água e um solvente não aquoso. Exemplos de solventes não aquosos devem ser não tóxicos e incluem, entre outros, etanol, acetona, álcool benzílico, éter dietilenoglicol monoetílico, glicerina, hexileno glicol, álcool isopropílico, polietilenoglicóis, metoxipolietileno glicóis, dietil sebacato, dimetil isossorbida, carbonato de propileno e dimetilsulfóxido.

[0092] O filme pode adicionalmente compreender qualquer componente de tamponamento adequado. Um “componente de tamponamento”, como definido no presente documento, refere-se a qualquer entidade química que, quando dissolvida em solução, permite que a dita solução resista a mudanças em seu pH após a adição subsequente de um ácido ou de uma base. Um componente de tamponamento adequado para utilização no filme da presente invenção seria um componente de tamponamento que é um tampão eficaz dentro de um intervalo de pH de 3,0 a 12,0. Tipicamente, o dito componente de tamponamento é um tampão eficaz dentro de uma faixa de pH de 3,0 a 7,0, preferencialmente dentro de uma faixa de pH de 3,5 a 5,5, mais preferencialmente dentro de uma faixa de pH de 3,5 a 4,5, ainda mais preferencialmente dentro de uma faixa de pH de 3,8 a 4,5, ainda mais preferencialmente dentro de uma faixa de pH de 3,8 a 4,2 e ainda mais preferencialmente a um pH de cerca de 4,0. Nesse caso, se o IFA for naloxona, a naloxona estará presente no filme bucal na forma de sal, por exemplo, como cloridrato de naloxona. Alternativamente, o dito componente de tamponamento é um tampão eficaz dentro de uma faixa de pH de 7,0 a 11,0, preferencialmente dentro de uma faixa de pH de 7,84 a 10,07, mais preferencialmente dentro de uma faixa de pH de 8,0 a 10,0, ainda mais preferencialmente dentro de uma faixa de pH de 8,5 a 9,5 e ainda mais preferencialmente a um pH de cerca de 9,0. No caso em que o pH é maior que 7,84, se o IFA for naloxona, a naloxona estará presente no filme bucal em sua forma de base livre. No caso em que o pH está entre 7,84 e 10,07, a naloxona está presente no filme bucal na sua forma neutra. Exemplos de componentes de tamponamento adequados incluem, mas não estão limitados a: fosfatos, sulfatos, citratos e acetatos. O tampão pode ser um sal de um cátion monovalente, como sais de sódio, potássio ou amônio. Os componentes de tamponamento particularmente preferenciais incluem ácido cítrico e di- hidrogenofosfato de sódio.

[0093] O filme pode compreender de 0,1% a 10% em peso do componente de tamponamento, tipicamente 0,2% a 8% em peso, tipicamente de 0,3% a 6% em peso, tipicamente de 0,5% a 5% em peso. Alternativamente, o filme não pode adicionalmente compreender um componente de tamponamento.

[0094] O filme pode adicionalmente compreender qualquer excipiente adequado, como uma ou mais cargas ou plastificantes. O filme pode compreender um plastificante e uma carga. Alternativamente, o filme pode compreender apenas um dentre um plastificante ou uma carga. É preferível que o filme compreenda um plastificante. Sob algumas circunstâncias, pode ser desejável que o filme não compreenda uma carga. É particularmente preferencial que o filme compreenda um plastificante, mas não compreenda uma carga. O filme pode incluir adicionalmente um agente mascarador de sabor ou um agente aromatizante. O agente mascarador de sabor pode ser um adoçante. O filme pode incluir adicionalmente um corante.

[0095] O plastificante, quando presente, pode ser selecionado do grupo que consiste em polietilenoglicol, glicerol, sorbitol, xilitol e uma combinação dos mesmos. Tipicamente, o filme compreende um plastificante que é selecionado do grupo que consiste em glicerol, sorbitol, xilitol e uma combinação dos mesmos. De preferência, o filme compreende um plastificante que é selecionado do grupo que consiste em glicerol, sorbitol e uma combinação dos mesmos. Mais preferencialmente, o filme compreende glicerol e sorbitol como plastificantes. Alternativamente, o filme pode compreender glicerol, sorbitol e xilitol como plastificantes. O filme pode compreender de 0% a 40% em peso de cada plastificante presente, preferencialmente de 1% a 35% em peso de cada plastificante, mais preferencialmente de 2% a 30% em peso de cada plastificante, e mais preferencialmente de 3% a 25% em peso de cada plastificante.

[0096] A carga, quando presente, pode ser, por exemplo, celulose microcristalina ou dióxido de titânio. Uma quantidade adequada de carga pode variar de 0% a 20% em peso, por exemplo, de 5% a 10% em peso, da composição farmacêutica total.

[0097] O dióxido de titânio pode estar presente em um filme de acordo com a presente invenção, como carga ou corante. Normalmente, se o dióxido de titânio estiver presente, o dióxido de titânio atua como carga e corante.

[0098] O filme pode adicionalmente compreender um agente acidificante ou um agente basificante. Um “agente acidificante”, como definido no presente documento, refere-se a um composto químico que sozinho ou em combinação com outros compostos pode ser usado para acidificar uma composição farmacêutica. Um “agente basificador”, como definido no presente documento, refere-se a um composto químico que sozinho ou em combinação com outros compostos pode ser usado para basificar uma composição farmacêutica.

[0099] Tipicamente, o filme compreende um agente basificador que é uma base com um pKa de 7,84 ou superior, mais preferencialmente com um pKa de 9,0 ou superior e mais preferencialmente com um pKa de 10,07 ou superior. Tipicamente, o agente basificante é uma alcalina. Exemplos de agentes basificantes adequados incluem, mas não estão limitados a: hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, hidróxido de magnésio e hidróxido de cálcio. De preferência, nesse caso, o filme compreende um agente basificante que é hidróxido de sódio. Alternativamente, o filme compreende um agente acidificante que é um ácido com um pKa de 10,07 ou menos, mais preferencialmente com um pKa de 7,0 ou menos e mais preferencialmente com um pKa de 5,0 ou menos. Exemplos de agentes acidificantes adequados incluem, mas não estão limitados a: ácido acético, ácido desidroacético, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bórico, ácido cítrico, ácido edético, ácido clorídrico, ácido clorídrico, ácido isoestárico, ácido lático, ácido nítrico, ácido oleico, ácido fosfórico, ácido sórbico, ácido esteárico, ácido sulfúrico, ácido tartárico e ácido undecilênico. De preferência, nesse caso, o filme compreende um agente acidificante que é ácido fosfórico.

[0100] Um filme de acordo com a presente invenção é produzido através da secagem de uma solução formadora de filme (vide infra). Tipicamente, é adicionada uma quantidade suficiente de agente acidificante ou agente basificante para ajustar o pH da solução formadora de filme (antes de secar para formar o filme) a um pH de 3,0 a 12,0. Tipicamente, uma quantidade suficiente de agente acidificante ou basificante é adicionada para ajustar o pH da solução formadora de filme (antes de secar para formar o filme) a um pH de 3,0 a 7,0, preferencialmente um pH de 3,5 a 5,5, mais preferencialmente um pH de 3,5 a 4,5, ainda mais preferencialmente dentro de uma faixa de pH de 3,8 a 4,5, ainda mais preferencialmente dentro de uma faixa de pH de 3,8 a 4,2 e ainda mais preferencialmente um pH de cerca de 4,0. Alternativamente, uma quantidade suficiente de agente acidificante ou basificante é adicionada para ajustar o pH da solução formadora de filme (antes de secar para formar o filme) para um pH de 7,0 a 11,0, preferencialmente um pH de 7,84 a 10,07, mais preferencialmente um pH de 8,0 a 10,0, ainda mais preferencialmente um pH de 8,5 a 9,5 e ainda mais preferencialmente um pH de cerca de 9,0.

[0101] O filme pode adicionalmente compreender qualquer intensificador de permeação adequado. Um “intensificador de permeação”, como definido no presente documento, refere-se a um composto químico que sozinho ou em combinação com outros compostos pode ser usado para auxiliar a absorção de uma substância adicional através de um epitélio ou outra membrana biológica. Em particular, o termo “intensificador de permeação” é usado aqui para se referir a um composto químico que sozinho ou em combinação com outros compostos pode ser usado para auxiliar a absorção de uma substância adicional através da mucosa bucal. Os melhoradores de permeação podem tipicamente ser divididos em duas categorias diferentes, melhoradores de permeabilidade paracelular (para) ou transcelular (trans), de acordo com seu mecanismo de ação. Os potenciadores de permeação paracelular são aqueles que ajudam a captação de uma substância adicional através do espaço intercelular entre as células de um epitélio ou outra membrana biológica. Intensificadores de permeação transcelular são aqueles que ajudam a captação de uma substância adicional através das células em um epitélio ou outra membrana biológica, em que a substância adicional passa através das membranas celulares apical e basolateral no epitélio ou outra membrana biológica.

[0102] Tipicamente, o filme pode compreender um ou mais intensificadores de permeação paracelular. Alternativamente, o filme pode compreender um ou mais intensificadores de permeação transcelular. Alternativamente, o filme pode compreender pelo menos um intensificador de permeação paracelular e pelo menos um intensificador de permeação transcelular.

[0103] Tipicamente, o intensificador de permeação é um ou mais compostos selecionados do grupo que consiste em: tensoativos não iônicos, catiônicos, aniônicos ou zwiteriônicos (por exemplo, glicerídeo de caprilocaproil polioxoxil-8, lauril sulfato de sódio, brometo de cetiltrimetil amônio, desdimetil amônio propano sulfonato); sais biliares (por exemplo, desoxicolato de sódio); ácidos graxos (por exemplo, ácido hexanoico, ácido hetptanoico, ácido oleico); aminas graxas; ureias graxas; ésteres de ácidos graxos (por exemplo, laurato de metila, palmitato de metila); compostos heterocíclicos contendo nitrogênio substituídos ou não substituídos (por exemplo, metil pirrolidona, metil piperazina, azona); terpenos (por exemplo,

limoneno, fenchona, mentona, cineol); sulfóxidos (por exemplo, dimetilsulfóxido, DMSO); ácido etilenodiaminotetracético (EDTA); e combinações dos mesmos. De preferência, o intensificador de permeação é selecionado do grupo que consiste em EDTA, ácido oleico e combinações dos mesmos.

[0104] Normalmente, o filme pode compreender EDTA. Sem desejar se vincular a nenhuma teoria em particular, acredita-se que o EDTA atue como um intensificador de permeação paracelular afetando transitoriamente as junções estreitas que interconectam as células da membrana e aumentando subsequentemente o transporte paracelular ou poroso. Acredita-se também que o EDTA atue como um potenciador da permeação transcelular pela interação com grupos fosfolipídicos e aumentando a fluidez da membrana [5]. Alternativamente, o filme pode compreender ácido oleico. Sem desejar se vincular a nenhuma teoria em particular, acredita-se que o ácido oleico atue como um intensificador de permeação transcelular interagindo com os grupos polares da cabeça dos fosfolipídios dentro ou sobre as membranas celulares, e aumentando a flexibilidade da membrana celular, promovendo assim a permeabilidade transcelular do fármaco. Demonstrou-se que o ácido oleico demonstra permeabilidade aprimorada com epitélio bucal porcino em uma concentração de 1 a 10% [6].

[0105] O filme pode adicionalmente compreender um sistema de liberação de fármaco autonanoemulsificante (SNEDDS) ou sua emulsão resultante. Os sistemas de administração de fármacos autonanoemulsificantes são pré-concentrados de nanoemulsão ou formas anidras de nanoemulsão. Esses sistemas são tipicamente misturas isotrópicas anidras de óleo (por exemplo, tri, di ou monoglicerídeos ou suas misturas) e pelo menos um tensoativo (por exemplo, Span, Tween) que, quando introduzido na fase aquosa sob condições de agitação suave, espontaneamente formam uma nanoemulsão óleo em água (O/A), normalmente com um tamanho de glóbulo menor que 200 nm [7]. O SNEDDS também pode conter coemulsificante ou cotensoativo e/ou solubilizador, a fim de facilitar a nanoemulsificação ou melhorar a incorporação do fármaco no SNEDDS.

Tipicamente, os componentes SNEDDS são selecionados do grupo que consiste em: uma mistura de Tween com um ou mais glicerídeos e um cossolvente hidrofílico; uma mistura de Tween com um baixo cotensoativo HLB e um cossolvente hidrofílico; uma mistura de um polietilenoglicol (PEG), Labrasol e Chremophore EL; uma mistura de polietilenoglicol (PEG), Labrasol e Kolliphore EL; e uma mistura de polietilenoglicol (PEG), Labrasol, Chremophore EL e Chremophore RH40. O PEG pode ser qualquer polietilenoglicol adequado, como o PEG, com um peso molecular médio de 100 a >1.000 Da, preferencialmente de 200 a 800 Da, preferencialmente de 300 a 600 Da e mais preferencialmente cerca de 400. O termo “glicerídeo”, como definido no presente documento, refere-se a qualquer éster formado entre glicerol e um ou mais ácidos graxos.

O termo “glicerídeo” pode ser usado de forma intercambiável com o termo “acilglicerol”. Tipicamente, o glicerídeo é um monoglicerídeo, um diglicerídeo ou um triglicerídeo.

De preferência, o glicerídeo é um triglicerídeo.

Tipicamente, o glicerídeo é um glicerídeo simples.

O termo “glicerídeo simples” refere-se a um diglicerídeo no qual os dois ácidos graxos são iguais um ao outro, ou um triglicerídeo no qual os três ácidos graxos são iguais um ao outro.

Alternativamente, o glicerídeo é um glicerídeo misto.

O termo “glicerídeo misto” refere-se a um diglicerídeo no qual os dois ácidos graxos são diferentes um do outro ou a um triglicerídeo no qual um dos três ácidos graxos é diferente dos outros dois, ou todos os três ácidos graxos são diferentes de um outro.

Portanto, o glicerídeo é tipicamente um monoglicerídeo, um diglicerídeo simples, um triglicerídeo simples, um diglicerídeo misto ou um triglicerídeo misto.

De preferência, o glicerídeo é um triglicerídeo simples ou um triglicerídeo misto.

Um “cossolvente hidrofílico”, como definido no presente documento, é qualquer solvente que seja miscível com água.

Exemplos de cossolventes hidrofílicos adequados incluem, mas não estão limitados a: glicerol, etanol, 2- (2-etoxietoxietanol), PEG-400 e propileno glicol. O termo “cotensoativo com baixo HLB”, conforme definido aqui, refere-se a qualquer lipídeo da classe IIIA, IIIB ou IV do sistema de classificação de formulações lipídicas descrito por C.W. Pouton [8], cujo conteúdo é aqui incorporado por referência em sua totalidade.

[0106] Tipicamente, o filme pode adicionalmente compreender qualquer conservante adequado. Um “conservante”, como definido no presente documento, pode se referir a: (i) um agente quelante; (ii) um antioxidante; ou (iii) um agente antimicrobiano.

[0107] De preferência, o conservante é qualquer agente quelante adequado. Um “agente quelante”, como definido no presente documento, refere-se a um composto químico que é um ligante multidentado capaz de formar duas ou mais ligações separadas a um único átomo central, tipicamente um íon metálico. Exemplos de agentes quelantes adequados incluem, mas não estão limitados a: ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), ácido etileno glicol-bis (éter β-aminoetílico)-N,N,N',N'-tetraacético (EGTA), ácido 1,2-bis (orto-aminofenoxi)etano-N,N,N',N'-tetraacético (BAPTA), ácido cítrico, ácido fosfônico, ácido glutâmico, histidina, malato e seus derivados. De preferência, o agente quelante, se presente, é o ácido etilenodiaminotetracético (EDTA). O filme pode compreender de 0,001% a 4% em peso de cada agente quelante presente. De preferência, o filme pode compreender de 0,001% a 0,1% em peso de cada agente quelante presente.

[0108] Alternativamente, o conservante pode ser qualquer antioxidante adequado. Um “antioxidante”, como definido aqui, é qualquer composto que inibe a oxidação de outras espécies químicas. Exemplos de antioxidantes adequados incluem, mas não estão limitados a: ácido ascórbico; ácido cítrico; bissulfito de sódio; metabissulfito de sódio; e butil-hidroxitolueno. De preferência, o antioxidante, se presente, é ácido ascórbico. Alternativamente, preferencialmente o antioxidante, se presente, é bissulfito de sódio. Alternativamente, de preferência o filme pode compreender ácido ascórbico e bissulfito de sódio como antioxidantes. O filme pode compreender de 0,001% a 4% em peso de cada antioxidante presente. De preferência, o filme pode compreender de 0,001% a 0,1% em peso de cada antioxidante presente.

[0109] Alternativamente, o conservante pode ser qualquer agente antimicrobiano adequado. Um “agente antimicrobiano”, como definido no presente documento, é qualquer composto que mata micro- organismos ou impede seu crescimento. Exemplos de agentes antimicrobianos adequados incluem, mas não estão limitados a: álcool benzílico; cloreto de benzalcônio; ácido benzoico; metil, etil ou propil-parabeno; e compostos quaternários de amônio. O filme pode compreender de 0,001% a 4% em peso de cada agente antimicrobiano presente. De preferência, o filme pode compreender de 0,001% a 0,1% em peso de cada agente antimicrobiano presente.

[0110] O EDTA pode, portanto, estar presente em um filme de acordo com a presente invenção, como um intensificador de permeação ou como um agente quelante. Normalmente, se o EDTA estiver presente, o EDTA atua como um intensificador de permeação e como um agente quelante. Alternativamente, se o EDTA estiver presente, o EDTA poderá atuar apenas como um intensificador de permeação. Alternativamente, se o EDTA estiver presente, o EDTA poderá atuar apenas como um agente quelante.

[0111] Tipicamente, o filme pode adicionalmente compreender pelo menos um excipiente, pelo menos um agente basificador ou agente acidificante, opcionalmente pelo menos um intensificador de permeação, opcionalmente pelo menos um conservante, opcionalmente pelo menos um solvente farmaceuticamente aceitável, opcionalmente pelo menos um componente de tamponamento, e opcionalmente um SNEDDS. Por exemplo, o filme pode compreender pelo menos um excipiente, pelo menos um agente basificador ou agente acidificante, pelo menos um intensificador de permeação, opcionalmente pelo menos um conservante e, opcionalmente, pelo menos um componente de tamponamento.

De preferência, o filme pode compreender glicerol, sorbitol, pelo menos um agente basificador ou agente acidificante, pelo menos um intensificador de permeação, opcionalmente, pelo menos um conservante e, opcionalmente, pelo menos um componente de tamponamento.

Mais preferencialmente, o filme pode compreender glicerol, sorbitol, pelo menos um agente basificador ou agente acidificante, um intensificador de permeação selecionado do grupo que consiste em EDTA, ácido oleico e combinações dos mesmos, opcionalmente, pelo menos um agente quelante e, opcionalmente, em pelo menos um componente de tamponamento.

Ainda mais preferencialmente, o filme pode compreender: glicerol; sorbitol; hidróxido de sódio; um intensificador de permeação selecionado do grupo que consiste em EDTA, ácido oleico e suas combinações; e, opcionalmente, ácido cítrico ou di-hidrogenofosfato de sódio.

Alternativamente, ainda mais preferencialmente, o filme pode compreender: glicerol; sorbitol; ácido fosfórico; um intensificador de permeação selecionado do grupo que consiste em EDTA, ácido oleico e suas combinações; e, opcionalmente, ácido cítrico ou di-hidrogenofosfato de sódio.

Alternativamente, o filme pode compreender pelo menos um excipiente, pelo menos um agente basificador ou agente acidificante, pelo menos um intensificador de permeação e, opcionalmente, um SNEDDS.

De preferência, o filme pode compreender glicerol, sorbitol, pelo menos um agente basificador ou agente acidificante, pelo menos um intensificador de permeação e, opcionalmente, um SNEDDS.

Mais preferencialmente, o filme pode compreender glicerol, sorbitol, pelo menos um agente basificador ou agente acidificante, um intensificador de permeação selecionado do grupo que consiste em EDTA, ácido oleico e suas combinações e, opcionalmente, um SNEDDS.

Ainda mais preferencialmente, o filme pode compreender: glicerol; sorbitol; hidróxido de sódio; um intensificador de permeação selecionado do grupo que consiste em EDTA, ácido oleico e suas combinações; e, opcionalmente, um SNEDDS selecionado do grupo que consiste em uma mistura de Tween com um ou mais glicerídeos e um cossolvente hidrofílico, uma mistura de Tween com um baixo cotensoativo HLB e um cossolvente hidrofílico e uma mistura de PEG 400, Labrasol e Kolliphore EL. Alternativamente, ainda mais preferencialmente, o filme pode compreender: glicerol; sorbitol; ácido fosfórico; um intensificador de permeação selecionado do grupo que consiste em EDTA, ácido oleico e suas combinações; e, opcionalmente, um SNEDDS selecionado do grupo que consiste em uma mistura de Tween com um ou mais glicerídeos e um cossolvente hidrofílico, uma mistura de Tween com um baixo cotensoativo HLB e um cossolvente hidrofílico e uma mistura de PEG 400, Labrasol e Kolliphore EL. Alternativamente, o filme pode compreender pelo menos um excipiente e pelo menos um agente basificador ou agente acidificante. De preferência, o filme pode compreender glicerol, sorbitol e pelo menos um agente basificador ou agente acidificante. Mais preferencialmente, o filme pode compreender glicerol, sorbitol e hidróxido de sódio. Alternativamente, mais preferencialmente o filme pode compreender glicerol, sorbitol e ácido fosfórico.

[0112] De preferência, o filme de acordo com a presente invenção compreende de 25% a 99% em peso do sal de alginato de um cátion monovalente ou a mistura de sais de alginato contendo pelo menos um sal de alginato de um cátion monovalente, de 0% a 20% em peso de água, de 0,001% a 75% em peso do IFA, de 0% a 40% em peso de glicerol, de 0% a 40% em peso de sorbitol, um agente basificante ou um agente acidificante, opcionalmente de 0,01% a 5% em peso de um intensificador de permeação, opcionalmente de 0,1% a 10% em peso de um SNEDDS, opcionalmente de 0,001% a 4% em peso de um antioxidante e opcionalmente de 0,001% a 4% em peso de um agente quelante. Mais preferencialmente, o filme de acordo com a presente invenção compreende de 30% a 91% em peso do sal de alginato de um cátion monovalente ou a mistura de sais de alginato contendo pelo menos um sal de alginato de um cátion monovalente, de 9% a 11% em peso de água e de 0,2% a 45% em peso do IFA, de 10% a 20% em peso de glicerol, de 10% a 20% em peso de sorbitol, um agente basificante ou um agente acidificante, de 0,001 % a 4% em peso de um agente quelante, opcionalmente de 0,01% a 5% em peso de um intensificador de permeação e opcionalmente de 0,1% a 10% em peso de um SNEDDS.

[0113] Alternativamente, o filme de acordo com a presente invenção consiste em 25% a 99% em peso do sal de alginato de um cátion monovalente ou na mistura de sais de alginato contendo pelo menos um sal de alginato de um cátion monovalente, de 0% a 20% em peso de água, de 0,001% a 75% em peso do IFA, de 0% a 40% em peso de glicerol, de 0% a 40% em peso de sorbitol, um agente basificante ou um agente acidificante, opcionalmente de 0,01 % a 5% em peso de um intensificador de permeação e, opcionalmente, de 0,1% a 10% em peso de um SNEDDS, opcionalmente de 0,001% a 4% em peso de um antioxidante e, opcionalmente, de 0,001% a 4% em peso de um agente quelante. Alternativamente, o filme de acordo com a presente invenção consiste em 30% a 91% em peso do sal de alginato de um cátion monovalente ou na mistura de sais de alginato contendo pelo menos um sal de alginato de um cátion monovalente, de 9% a 11% em peso de água e de 0,2% a 45% em peso do IFA, de 10% a 20% em peso de glicerol, de 10% a 20% em peso de sorbitol, um agente basificante ou um agente acidificante, de 0,001 % a 4% em peso de um agente quelante, opcionalmente de 0,01% a 5% em peso de um intensificador de permeação e opcionalmente de 0,1% a 10% em peso de um SNEDDS.

[0114] É desejável que um filme de acordo com a presente invenção contenha menos de 3,5% em peso de impurezas indesejáveis após 12 semanas de armazenamento, por exemplo, a 25 °C a 60% de umidade relativa em um bolso de alumínio revestido com PET.

[0115] Um filme de acordo com a invenção tem preferencialmente uma espessura antes da secagem de 200 a 2.000 µm, mais preferencialmente de 300 a 1.750 µm, ainda mais preferencialmente de 400 a

1.500 µm e mais preferencialmente cerca de 1.000 µm.

[0116] Um filme de acordo com a invenção tem de preferência uma área de superfície em cada um dos seus dois lados maiores de 0,1 a 20 cm2, mais preferencialmente de 0,5 a 15 cm2, ainda mais preferencialmente de 1 a 10 cm2 e mais preferencialmente de 2 a 6 cm2. De preferência, a área de superfície de cada um dos dois lados maiores do filme é de cerca de 3 cm2.

[0117] Um filme de acordo com a invenção compreende preferencialmente o IFA e cada um dos componentes (i) a (vii) descritos acima, se presentes, em uma única camada. Assim, tipicamente, um filme de acordo com a presente invenção não compreende duas ou mais camadas distintas. Tipicamente, os componentes de um filme de acordo com a invenção são distribuídos de maneira uniforme, ou substancialmente uniforme, ao longo de uma única camada.

[0118] O elemento versado na técnica, considerando o tempo de dissolução desejado para uma determinada aplicação, poderá selecionar uma espessura de filme e uma área de superfície adequadas, simplesmente preparando filmes de uma variedade de diferentes espessuras e áreas de superfície e testando os filmes resultantes para medir o tempo de dissolução.

[0119] As propriedades mecânicas de um filme de acordo com a invenção são muito satisfatórias. Em particular, o filme é flexível (ou seja, permite flexionar e dobrar sem quebrar) e possui uma alta resistência à tração. É importante ressaltar que o filme da presente invenção não é um gel, uma vez que os fios de polímero de alginato não são reticulados entre si. O filme da invenção é bioadesivo; isto é, o filme compreende um material polimérico natural (alginato) que pode atuar como um adesivo. O filme é adesivo em superfícies úmidas, como mucosa. Em particular, o filme é adesivo à mucosa da cavidade oral, como mucosa nas áreas bucal, labial, sublingual, gengival ou labial, palato mole e palato duro.

[0120] O filme de acordo com a invenção pode ser fornecido com material de texto impresso ou imagens impressas, por exemplo, um nome de marca, marca comercial, uma indicação de dosagem ou um símbolo. Administração e usos dos filmes em tratamento

[0121] Em geral, os filmes da presente invenção são administrados a pacientes humanos, de modo a fornecer ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente farmacêutico ativo (IFA), preferencialmente (-)-naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, nele contido.

[0122] Como usado aqui, o termo “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade do IFA que é suficiente para reduzir ou melhorar a gravidade, duração, progressão ou início de um distúrbio em tratamento, impedir o avanço de um distúrbio em tratamento, causar a regressão, impedir a recorrência, desenvolvimento, início ou progressão de um sintoma associado a um distúrbio em tratamento ou melhorar ou aliviar o efeito (ou efeitos) profilático ou terapêutico de outra terapia. A quantidade precisa de IFA administrada a um paciente dependerá do tipo e gravidade da doença ou condição e das características do paciente, como saúde geral, idade, sexo, peso corporal e tolerância a medicamentos. Também dependerá do grau, gravidade e tipo do distúrbio que está sendo tratado. O elemento versado na técnica será capaz de determinar as dosagens apropriadas, dependendo desses e de outros fatores.

[0123] Conforme usado nesse documento, os termos “tratar”, “tratamento” e “tratando” referem-se à redução ou melhoria da progressão, gravidade e/ou duração de um distúrbio que está sendo tratado ou à melhoria de um ou mais sintomas (preferencialmente, um ou mais sintomas discerníveis) de um distúrbio em tratamento resultante da administração de um filme de acordo com a invenção a um paciente.

[0124] Tipicamente, é proporcionado um filme de acordo com a presente invenção para utilização no tratamento de um paciente humano. De preferência, o filme de acordo com a invenção é fornecido para uso no tratamento dos efeitos da overdose aguda de opioides ou para uso na redução do risco de abuso de opioides. Mais preferencialmente, o filme de acordo com a invenção é fornecido para uso no tratamento dos efeitos da overdose aguda de opioides.

[0125] O termo “opioide” refere-se a qualquer substância, natural ou sintética, que atua no receptor opioide. Os receptores opioides são receptores acoplados à proteína G que atuam através de várias vias para suprimir a percepção da dor.

[0126] Exemplos de opioides incluem morfina, dimorfina, fentanila, tramadol, 2,4-dinitrofenilmorfina, 6-MDDM, clornaltrexamina, desomorfina, di-hidromorfina, hidromorfinol, metildesorfina, N- fenetilnormorfina, RAM-378, acetilpropionilmorfina, di-hidro-heroína, dibenzoilmorfina, dipropanoilmorfina, heroína, nicomorfina, codeína, 6-MAC, benzilmorfina, metilbrometo de codeína, di-hidro-heterocodeína, etilmorfina, heterocodeína, folcodina, mirofina, 14-cinamoiloxicodeinona, 14- etoximetopona, 14-metoximetopona, PPOM, 7-espiroindaniloximorfona, acetilmorfona, codeinona, conorfona, codoxima, tebacon, hidrocodona, hidromorfona, metopona, morfinona, N-fenetil-14-etoximetopona, oxicodona, oximorfona, pentamorfona, semorfona, cloromorfeto, 14-hidroxi-di- hidrocodeína, acildil di-hidrocodeína, di-hidrocodeína, nalbufina, nicocodeína, nicodicodeína, oximorfazona, 1-iodomorfina, M6G, 6-MAM, norcodeína, normorfina, morfina-N-óxido, ciclorfano, DXA, levorfanol, levofenacilmorfano, levometorfano, norlevorfanol, oxilorfano, fenomorfano, furetilnorlevorfanol, xorfanol, butorfanol, ciprodima, drotebanol, 7-PET, acetorfina, BU-48, buprenorfina, ciprenorfina, di-hidroetorfina, etorfina, norbuprenorfina e combinações dos mesmos.

[0127] A presente invenção fornece um filme de acordo com a invenção para uso no tratamento dos efeitos de uma overdose aguda de opioides. Os efeitos de uma overdose aguda de opioides em um paciente podem ser graves. Os efeitos da overdose aguda de opioides incluem depressão respiratória, diminuição da consciência, redução no tamanho da pupila (“pupilas pontuais”), convulsões, espasmos musculares, hipoxia, lesão induzida por hipoxia, incluindo lesão cerebral, lesão medular, falta de mobilidade e paralisia. Nos casos mais graves, os efeitos da overdose aguda de opioides podem tornar o paciente comatoso ou causar a morte do paciente. Normalmente, os efeitos de uma overdose aguda de opioides incluem depressão respiratória, diminuição da consciência e/ou redução no tamanho da pupila.

[0128] Portanto, a presente invenção fornece um filme de acordo com a invenção para uso no tratamento de uma condição ou doença induzida por uma overdose aguda de opioides selecionada do grupo que consiste em depressão respiratória, diminuição da consciência, redução no tamanho da pupila (“identificar as pupilas”), convulsões, espasmos musculares, hipoxia, lesão induzida por hipoxia, incluindo lesão cerebral, lesão medular, falta de mobilidade e paralisia e combinações das mesmas. De preferência, o filme é para uso no tratamento de uma condição ou doença induzida por uma overdose aguda de opioides selecionada do grupo que consiste em depressão respiratória, diminuição da consciência, redução no tamanho da pupila e combinações dos mesmos.

[0129] Alternativamente, a presente invenção fornece um filme de acordo com a invenção para uso na prevenção de uma condição ou doença induzida por uma overdose aguda de opioides selecionada do grupo que consiste em depressão respiratória, diminuição da consciência, redução no tamanho da pupila (“identificar as pupilas”), convulsões, espasmos musculares, hipoxia, lesão induzida por hipoxia, incluindo lesão cerebral, lesão medular, falta de mobilidade e paralisia e combinações das mesmas. De preferência, o filme é para uso na prevenção de uma condição ou doença induzida por uma overdose aguda de opioides selecionada do grupo que consiste em depressão respiratória, diminuição da consciência, redução no tamanho da pupila e combinações dos mesmos.

[0130] Uma overdose aguda de opioides associada adicionalmente ao uso de depressores do sistema nervoso central (SNC), como álcool, benzodiazepínicos, relaxantes musculares, analgésicos, anticonvulsivantes, ansiolíticos, fármacos psicoativos, barbitúricos pode levar a uma condição contraindicada. Se a overdose de opioides estiver adicionalmente associada ao uso de um depressor do sistema nervoso central, os efeitos da overdose de opioides podem ser agravados e/ou as chances de o paciente fazer uma recuperação podem ser reduzidas.

[0131] Portanto, em uma modalidade alternativa da invenção, é fornecido um filme de acordo com a invenção para uso no tratamento de uma condição ou doença induzida por uma overdose aguda de opioides em combinação com os efeitos de um depressor do SNC, opcionalmente em que o depressor do SNC é selecionado do grupo que consiste em álcool, benzodiazepínicos, relaxantes musculares, analgésicos, anticonvulsivantes, ansiolíticos, fármacos psicoativos, barbitúricos e combinações dos mesmos.

[0132] Em uma modalidade alternativa adicional da invenção, um filme de acordo com a invenção é fornecido para uso na prevenção de uma condição ou doença induzida por uma overdose aguda de opioides em combinação com os efeitos de um depressor do SNC, opcionalmente em que o depressor do SNC é selecionado do grupo que consiste em álcool, benzodiazepínicos, relaxantes musculares, analgésicos, anticonvulsivantes, ansiolíticos, fármacos psicoativos, barbitúricos e combinações dos mesmos.

[0133] Normalmente, o paciente a ser tratado possui uma dependência de opioides. Alternativamente, o paciente a ser tratado não possui uma dependência de opioides. Normalmente, o paciente a ser tratado é um usuário frequente de opioides ou outros narcóticos. Como alternativa, o paciente pode ser um usuário casual ou pouco frequente de narcóticos. O paciente pode possuir uma dependência de álcool ou uma adição a outros depressores do SNC, como medicamentos prescritos. Normalmente, o paciente a ser tratado é um adulto. Alternativamente, o paciente a ser tratado pode ser uma criança. O paciente a ser tratado pode ser um paciente idoso.

[0134] A presente invenção também fornece um filme de acordo com a invenção para uso na redução do risco de abuso de opioides. Aqui, o termo “abuso de opioides” é usado de forma intercambiável com o termo “distúrbio de uso de opioides”. A presente invenção, portanto, também fornece um filme de acordo com a invenção para uso na redução do risco de distúrbio do uso de opioides.

[0135] O abuso de opioides é uma condição médica caracterizada por um padrão de uso de opioides que causa comprometimento ou sofrimento clinicamente significativo. O abuso de opioides geralmente inclui um forte desejo de usar opioides, maior tolerância aos opioides e síndrome de abstinência quando os opioides são interrompidos abruptamente. Dependência e dependência são componentes do abuso de opioides e a dependência representa a forma mais grave do distúrbio. A dependência opioide pode se manifestar como dependência física, dependência psicológica ou ambas.

[0136] Tipicamente, quando o filme da presente invenção é fornecido para uso na redução dos efeitos do abuso de opioides em um paciente, o filme é para uso na redução do desejo do paciente de usar opioides. A presente invenção também fornece um filme de acordo com a invenção para uso na redução do risco de dependência de opioides, ou o risco de dependência de opioides, ou ambos.

[0137] Normalmente, o filme é administrado na cavidade oral do paciente. O filme é de preferência aplicado a uma mucosa oral nas áreas bucal ou labial ou sublingual ou no palato mole. O filme é normalmente aplicado pelo próprio paciente. Como alternativa, o filme é administrado ao paciente por outra pessoa, por exemplo, um médico, uma enfermeira, um cuidador, um assistente social ou um membro da família do paciente.

[0138] O filme é bioadesivo e adere à superfície da cavidade oral após a aplicação. Após a aplicação, o filme de alginato começa a se dissolver, liberando o ingrediente farmacêutico ativo. Normalmente, o filme se dissolve completamente em um período de 0,1 a 60 minutos ou mais após a aplicação na mucosa da cavidade oral. De preferência, o filme se dissolve completamente em um período de 0,5 a 30 minutos, mais preferencialmente de 1 a 20 minutos, ainda mais preferencialmente de 3 a 10 minutos e mais preferencialmente de 3 a 5 minutos após a aplicação na mucosa da cavidade oral.

[0139] Sem desejar se vincular a nenhuma teoria em particular, acredita-se que, à medida que o filme se dissolve dentro da cavidade oral, o ingrediente farmacêutico ativo liberado concomitantemente pode entrar na corrente sanguínea por uma ou duas das duas rotas diferentes: (a) por meio de absorção através da mucosa oral diretamente na corrente sanguínea (a “rota transmucosa oral”); e (b) por meio de deglutição no estômago e subsequente absorção através do epitélio dos intestinos na corrente sanguínea. Quando o IFA é (-)-naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, normalmente a concentração plasmática máxima de (-)- naloxona em um paciente excede 1 ng/ml, que é a concentração plasmática de limiar alvo de (-)-naloxona para alívio dos sintomas de overdose aguda de opioides em um paciente. Esse pico de concentração plasmática pode ser alcançado dentro de 120 minutos após a adesão do filme à mucosa da cavidade oral, preferencialmente dentro de 60 minutos após a adesão, mais preferencialmente dentro de 45 minutos, ainda mais preferencialmente dentro de 30 minutos ou 20 minutos após a adesão, e a maioria de preferência dentro de 10 minutos após a adesão.

[0140] Sem desejar se vincular a qualquer teoria em particular, onde a entrega da mucosa é desejada, geralmente é considerado vantajoso garantir que o medicamento esteja primariamente em uma forma não ionizada, pois as espécies de fármacos sindicalizadas geralmente passam através das membranas celulares mais facilmente do que as espécies ionizadas. Portanto, em uma modalidade preferencial da invenção, a naloxona é formulada em um filme bucal à base de alginato a um pH entre seu mais forte pKa ácido (7,84) e mais forte pKa básico (10,07), de modo que a naloxona seja não ionizada e adequada para atravessar a mucosa [9]. Nesse caso, a naloxona é preferencialmente formulada no filme a um pH entre 8,0 e 10,0, mais preferencialmente a um pH entre 8,5 e 9,5 e mais preferencialmente a um pH de cerca de 9,0. No entanto, a entrega eficaz na mucosa de naloxona também pode ser alcançada a partir de um filme bucal à base de alginato quando naloxona está presente em sua forma ionizada. A naloxona é a mais estável em solução a um pH de cerca de 4 na sua forma ionizada, e os sprays nasais de naloxona disponíveis no mercado são formulados a um pH de cerca de 4 [10]. Portanto, em uma modalidade preferencial alternativa da presente invenção, a naloxona é formulada no filme em sua forma ionizada, tipicamente a um pH entre 3,0 e 5,0, preferencialmente a um pH entre 3,5 e 4,5, e mais preferencialmente a um pH de cerca de 4,0.

[0141] Normalmente, um único filme é aplicado ao paciente, geralmente à mucosa da cavidade oral, em um determinado momento. No entanto, em alguns casos, pode ser desejável aplicar dois filmes simultaneamente para alcançar a dose correta para um paciente individual. Quando o IFA é (-)-naloxona e está sendo usado para tratar uma overdose aguda de opioides, a dosagem recomendada para adultos é de 0,1 a 25 mg de (-)-naloxona por evento de overdose, mais preferencialmente entre 0,5 e 10 mg de naloxona por evento de overdose. Quando o IFA é (-)-naloxona e está sendo usado para reduzir o risco de abuso de opioides, a dosagem recomendada para adultos é entre 0,01 e 2,5 mg de (-)-naloxona por dia, mais preferencialmente entre 0,05 e 1,0 mg de naloxona por dia. Em alguns casos, pode ser desejável aplicar mais de dois filmes simultaneamente para alcançar a dose correta para um paciente individual, por exemplo, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez ou mais.

[0142] A presente invenção também fornece, portanto, um método de tratamento de uma condição em um paciente humano, em que o referido método compreende a administração de pelo menos um filme de acordo com a invenção na cavidade oral do paciente humano, opcionalmente em que a condição a ser tratada é overdose aguda de opioides ou o risco de abuso de opioides.

[0143] A presente invenção também fornece o uso de um filme de acordo com a invenção para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição em um paciente humano, opcionalmente em que a condição a ser tratada é uma overdose aguda de opioides ou o risco de abuso de opioides.

[0144] A presente invenção também fornece um produto que compreende um ou mais filmes de acordo com a invenção e embalagem. Cada um dos filmes pode ser enrolado individualmente dentro de um bolso ou vários filmes podem ser enrolados juntos dentro do mesmo bolso. Opcionalmente, o dito bolso é feito de alumínio revestido com PET. O produto pode ainda compreender instruções de uso do filme. Essas instruções podem conter informações sobre a frequência ou o tempo recomendado para o uso do filme por um paciente, como remover o filme do bolso ou da embalagem, como aderir o filme a uma membrana mucosa e onde dentro da cavidade oral aderir o filme para uma membrana mucosa.

[0145] Qualquer filme ou filmes da presente invenção também pode ser usado em combinação com um ou mais outros medicamentos ou composições farmacêuticas no tratamento de doenças ou condições para as quais os filmes da presente invenção e/ou outros medicamentos ou composições farmacêuticas podem ter utilidade.

[0146] O um ou mais outros medicamentos ou composições farmacêuticas podem ser administrados ao paciente por qualquer uma ou mais das seguintes vias: oral, sistêmica (por exemplo, transdérmica, intranasal, transmucosa ou por supositório) ou parenteral (por exemplo, intramuscular, intravenosa ou subcutânea). As composições dos um ou mais outros medicamentos ou composições farmacêuticas podem assumir a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, semissólidos, pós, formulações de liberação sustentada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis, adesivos transdérmicos, filmes bioadesivos ou qualquer outra composição apropriada. A escolha da formulação depende de vários fatores, como o modo de administração do medicamento (por exemplo, para administração oral, são preferenciais formulações na forma de comprimidos, pílulas ou cápsulas) e a biodisponibilidade da substância do medicamento. Fabricação dos filmes

[0147] Os filmes de acordo com a invenção podem ser fabricados através da preparação de uma solução formadora de filme por adição e mistura dos componentes constituintes do filme, distribuindo esta solução sobre uma superfície sólida e permitindo que a solução seque na superfície para formar um filme. Para distribuir uma solução ou composição sobre uma superfície sólida, a solução ou composição pode simplesmente ser vertida e/ou espalhada uniformemente sobre a superfície, por exemplo, usando uma lâmina de tração ou equipamento similar.

[0148] Um método típico inclui as etapas do processo de: (a) opcionalmente, misturar um ou mais conservantes em água; (b) ou: (i) misturar o IFA e, opcionalmente, pelo menos um componente de tamponamento em água ou na solução obtida na etapa (a) e, posteriormente, ajustar o pH da solução para o nível desejado por adição de um ácido apropriado ou base, tipicamente um ácido ou alcalino aquoso diluído e, de preferência, ajustar o pH da solução de 3,0 a 12,0; ou (ii) ajustar o pH da água, ou a solução obtida na etapa (a), para o nível desejado pela adição de um ácido ou base apropriado, tipicamente um ácido ou alcalino aquoso diluído, e preferencialmente ajustar o pH de 3,0 a 12,0, e subsequentemente misturar o IFA e, opcionalmente, pelo menos um componente de tamponamento na solução ajustada ao pH; (c) opcionalmente, adicionar mais água e/ou um ou mais plastificantes sob mistura adicional; (d) adicionar sal de alginato de cátion monovalente sob condições adequadas para resultar na formação de um produto fundido viscoso; (e) opcionalmente, deixar o produto fundido desaerado; (f) verter o produto fundido sobre uma superfície e espalhar o produto fundido na espessura desejada; (g) secar a camada de produto fundido, tipicamente a uma temperatura de 40 a 70 °C até que o teor de água residual do filme seja de 5 a 15% em peso e se forme um filme sólido; e (h) opcionalmente, cortar o filme sólido em pedaços do tamanho desejado, colocando opcionalmente esses pedaços em bolsos, de preferência em que os bolsos são feitos de alumínio revestido com PET, selando os bolsos e, opcionalmente, rotulando-os.

[0149] Por conseguinte, um método exemplificador para produzir os filmes da presente invenção inclui as etapas do processo de: (a) misturar o IFA e, opcionalmente, pelo menos um componente de tamponamento em água; (b) ajustar o pH da solução ao nível desejado pela adição de um ácido ou base apropriado, tipicamente um ácido ou alcalino aquoso diluído, e preferencialmente ajustar o pH da solução de 3,0 a 12,0 ou ajustar alternadamente o pH de 3,0 a 7,0, preferencialmente de 3,5 a 5,5, mais preferencialmente de 3,5 a 4,5, ainda mais preferencialmente a cerca de 4,0, ou alternativamente ajustar o pH para 7,0 a 11,0, preferencialmente de 7,84 a 10,07, mais preferencialmente de 8,0 a 10,0, ainda mais preferencialmente de 8,5 a 9,5, e ainda mais preferencialmente ainda a cerca de 9,0; (c) opcionalmente, adicionar mais água e/ou um ou mais plastificantes e/ou uma ou mais cargas sob mistura adicional; (d) adicionar o sal de alginato do cátion monovalente sob condições adequadas para resultar na formação de um produto fundido viscoso, por exemplo, misturando por cerca de 30 minutos ou até que uma dispersão sem grumos seja alcançada; (e) opcionalmente, deixar o produto fundido para desarear; (f) verter o produto fundido sobre uma superfície, por exemplo, uma placa, de preferência uma placa de vidro, e espalhar o produto fundido até a espessura desejada, tipicamente por meio de um aplicador; (g) secar a camada de produto fundido, tipicamente a uma temperatura de 40 a 70 °C, e preferencialmente de 45 a 55 ° C, até que o teor de água residual do filme seja de 0 a 20% em peso, preferencialmente de 5 a 15% em peso, e mais preferencialmente de 9 a 11% em peso, e seja formado um filme sólido; e (h) opcionalmente, cortar o filme sólido em pedaços do tamanho desejado, colocando ainda mais opcionalmente esses pedaços em bolsos, de preferência em que os bolsos são feitos de alumínio revestido com PET, selando os bolsos e, opcionalmente, rotulando-os.

[0150] Em uma variante desse método exemplificador, adequado para produzir filmes de “baixo pH” compreendendo naloxona presente na forma de sal, preferencialmente cloridrato de naloxona, o método inclui as etapas do processo de: (a) misturar o IFA e, opcionalmente, pelo menos um componente de tamponamento em água;

(b) ajustar o pH da solução ao nível desejado pela adição de um ácido ou base apropriado, tipicamente uma alcalina aquosa diluída, e preferencialmente ajustar o pH da solução para 3,0 a 7,0, preferencialmente de 3,5 a 5,5, mais preferencialmente de 3,5 a 4.5, ainda mais preferencialmente a cerca de 4,0; (c) opcionalmente, adicionar mais água e/ou um ou mais plastificantes e/ou uma ou mais cargas sob mistura adicional; (d) adicionar o sal de alginato do cátion monovalente sob condições adequadas para resultar na formação de um produto fundido viscoso, por exemplo, misturando por cerca de 30 minutos ou até que uma dispersão sem grumos seja alcançada; (e) opcionalmente, deixando o produto fundido para desarear; (f) verter o produto fundido sobre uma superfície, por exemplo, uma placa, de preferência uma placa de vidro, e espalhar o produto fundido até a espessura desejada, tipicamente por meio de um aplicador; (g) secar a camada de produto fundido, tipicamente a uma temperatura de 40 a 70 °C, e preferencialmente de 45 a 55 °C, até que o teor de água residual do filme seja de 0 a 20% em peso, preferencialmente de 5 a 15% em peso, e mais preferencialmente de 9 a 11% em peso, e seja formado um filme sólido; e (h) opcionalmente, cortar o filme sólido em pedaços do tamanho desejado, colocando ainda mais opcionalmente esses pedaços em bolsos, de preferência em que os bolsos são feitos de alumínio revestido com PET, selando os bolsos e, opcionalmente, rotulando-os.

[0151] Em uma variante do método exemplificador acima, adequado para produzir filmes de “alto pH” compreendendo naloxona presente em sua forma de base livre, o método inclui as etapas do processo de:

(a) misturar o IFA e, opcionalmente, pelo menos um componente de tamponamento em água; (b) ajustar o pH da solução ao nível desejado por adição de um ácido ou base apropriado, tipicamente uma alcalina aquosa diluída, e preferencialmente ajustar o pH da solução para 7,0 a 11,0, preferencialmente de 7,84 a 10,07, mais preferencialmente de 8,0 a 10,0, ainda mais preferencialmente de 8,5 a 9,5, e ainda mais preferencialmente ainda a cerca de 9,0; (c) opcionalmente, adicionar mais água e/ou um ou mais plastificantes e/ou uma ou mais cargas sob mistura adicional; (d) adicionar o sal de alginato do cátion monovalente sob condições adequadas para resultar na formação de um produto fundido viscoso, por exemplo, misturando por cerca de 30 minutos ou até que uma dispersão sem grumos seja alcançada; (e) opcionalmente, deixar o produto fundido para desarear; (f) verter o produto fundido sobre uma superfície, por exemplo, uma placa, de preferência uma placa de vidro, e espalhar o produto fundido até a espessura desejada, tipicamente por meio de um aplicador; (g) secar a camada de produto fundido, tipicamente a uma temperatura de 40 a 70 °C, e preferencialmente de 45 a 55 °C, até que o teor de água residual do filme seja de 0 a 20% em peso, preferencialmente de 5 a 15% em peso, e mais preferencialmente de 9 a 11% em peso, e seja formado um filme sólido; e (h) opcionalmente, cortar o filme sólido em pedaços do tamanho desejado, colocando ainda mais opcionalmente esses pedaços em bolsos, de preferência em que os bolsos são feitos de alumínio revestido com PET, selando os bolsos e, opcionalmente, rotulando-os.

[0152] Um método alternativo para fabricar um filme de acordo com a invenção inclui as etapas do processo de:

(a) misturar um ou mais conservantes em água; (b) ajustar o pH da solução ao nível desejado pela adição de um ácido ou base apropriado, tipicamente um ácido ou alcalino aquoso diluído, e preferencialmente ajustar o pH da solução de 3,0 a 12,0 ou ajustar alternadamente o pH de 3,0 a 7,0, preferencialmente de 3,5 a 5,5, mais preferencialmente de 3,5 a 4,5, ainda mais preferencialmente a cerca de 4,0, ou alternativamente ajustar o pH para 7,0 a 11,0, preferencialmente de 7,84 a 10,07, mais preferencialmente de 8,0 a 10,0, ainda mais preferencialmente de 8,5 a 9,5, e ainda mais preferencialmente ainda a cerca de 9,0; (c) misturar o IFA na solução ajustada ao pH; (d) opcionalmente, adicionar mais água e/ou um ou mais plastificantes e/ou uma ou mais cargas sob mistura adicional; (e) adicionar o sal de alginato do cátion monovalente sob condições adequadas para resultar na formação de um produto fundido viscoso, por exemplo, misturando por cerca de 30 minutos ou até que uma dispersão sem grumos seja alcançada; (f) opcionalmente, deixar o produto fundido para desarear; (g) verter o produto fundido sobre uma superfície, por exemplo, uma placa, de preferência uma placa de vidro, e espalhar o produto fundido até a espessura desejada, tipicamente por meio de um aplicador; (h) secar a camada de produto fundido, tipicamente a uma temperatura de 40 a 70 °C, e preferencialmente de 45 a 55 °C, até que o teor de água residual do filme seja de 0 a 20% em peso, preferencialmente de 5 a 15% em peso, e mais preferencialmente de 9 a 11% em peso, e seja formado um filme sólido; e (i) opcionalmente, cortar o filme sólido em pedaços do tamanho desejado, colocando ainda mais opcionalmente esses pedaços em bolsos, de preferência em que os bolsos são feitos de alumínio revestido com PET, selando os bolsos e, opcionalmente, rotulando-os.

[0153] Em uma variante do método alternativo acima, adequado para fazer filmes de “baixo pH” compreendendo naloxona presente na forma de sal, preferencialmente cloridrato de naloxona, o método inclui as etapas do processo de: (a) misturar um ou mais conservantes em água; (b) ajustar o pH da solução ao nível desejado pela adição de um ácido ou base apropriado, tipicamente uma alcalina aquosa diluída, e preferencialmente ajustar o pH da solução para 3,0 a 7,0, preferencialmente de 3,5 a 5,5, mais preferencialmente de 3,5 a 4.5, ainda mais preferencialmente a cerca de 4,0; (c) misturar o IFA na solução ajustada ao pH; (d) opcionalmente, adicionar mais água e/ou um ou mais plastificantes e/ou uma ou mais cargas sob mistura adicional; (e) adicionar o sal de alginato do cátion monovalente sob condições adequadas para resultar na formação de um produto fundido viscoso, por exemplo, misturando por cerca de 30 minutos ou até que uma dispersão sem grumos seja alcançada; (f) opcionalmente, deixar o produto fundido para desarear; (g) verter o produto fundido sobre uma superfície, por exemplo, uma placa, de preferência uma placa de vidro, e espalhar o produto fundido até a espessura desejada, tipicamente por meio de um aplicador; (h) secar a camada de produto fundido, tipicamente a uma temperatura de 40 a 70 °C, e preferencialmente de 45 a 55 °C, até que o teor de água residual do filme seja de 0 a 20% em peso, preferencialmente de 5 a 15% em peso, e mais preferencialmente de 9 a 11% em peso, e seja formado um filme sólido; e (i) opcionalmente, cortar o filme sólido em pedaços do tamanho desejado, colocando ainda mais opcionalmente esses pedaços em bolsos, de preferência em que os bolsos são feitos de alumínio revestido com PET, selando os bolsos e, opcionalmente, rotulando-os.

[0154] Em uma variante do método alternativo acima, adequado para produzir filmes de “alto pH” compreendendo naloxona presente em sua forma de base livre, o método inclui as etapas do processo de: (a) misturar um ou mais conservantes em água; (b) ajustar o pH da solução ao nível desejado por adição de um ácido ou base apropriado, tipicamente uma alcalina aquosa diluída, e preferencialmente ajustar o pH da solução para 7,0 a 11,0, preferencialmente de 7,84 a 10,07, mais preferencialmente de 8,0 a 10,0, ainda mais preferencialmente de 8,5 a 9,5, e ainda mais preferencialmente ainda a cerca de 9,0; (c) misturar o IFA na solução ajustada ao pH; (d) opcionalmente, adicionar mais água e/ou um ou mais plastificantes e/ou uma ou mais cargas sob mistura adicional; (e) adicionar o sal de alginato do cátion monovalente sob condições adequadas para resultar na formação de um produto fundido viscoso, por exemplo, misturando por cerca de 30 minutos ou até que uma dispersão sem grumos seja alcançada; (f) opcionalmente, deixar o produto fundido para desarear; (g) verter o produto fundido sobre uma superfície, por exemplo, uma placa, de preferência uma placa de vidro, e espalhar o produto fundido até a espessura desejada, tipicamente por meio de um aplicador; (h) secar a camada de produto fundido, tipicamente a uma temperatura de 40 a 70 °C, e preferencialmente de 45 a 55 °C, até que o teor de água residual do filme seja de 0 a 20% em peso, preferencialmente de 5 a 15% em peso, e mais preferencialmente de 9 a 11% em peso, e seja formado um filme sólido; e (i) opcionalmente, cortar o filme sólido em pedaços do tamanho desejado, colocando ainda mais opcionalmente esses pedaços em bolsos, de preferência em que os bolsos são feitos de alumínio revestido com PET, selando os bolsos e, opcionalmente, rotulando-os.

[0155] Um método ainda mais, adequado para a produção de filmes de “baixo pH” compreende as seguintes etapas: (a) misturar um ou mais excipientes e um ou mais conservantes em uma solução aquosa ácida, opcionalmente a uma temperatura de 20 a 40 °C; (b) separadamente, dissolver o IFA em água, opcionalmente sob mistura a uma temperatura de 20 a 40 °C; (c) misturar a solução obtida na etapa (a) com o sal de alginato do cátion monovalente; (d) adicionar a solução obtida na etapa (b) à solução obtida na etapa (c) sob condições adequadas para resultar na formação de um produto fundido viscoso; (e) opcionalmente, adicionar um agente quelante ao produto fundido; (f) opcionalmente, deixar o produto fundido para desarear; (g) verter o produto fundido sobre uma superfície e espalhar o produto fundido na espessura desejada; (h) secar a camada de produto fundido, tipicamente a uma temperatura de 40 a 70 °C até que o teor de água residual do filme seja de 5 a 15% em peso e se forme um filme sólido; e (i) opcionalmente, cortar o filme sólido em pedaços do tamanho desejado, colocando opcionalmente esses pedaços em bolsos, de preferência em que os bolsos são feitos de alumínio revestido com PET, selando os bolsos e, opcionalmente, rotulando-os.

[0156] Em uma variante alternativa de qualquer um dos métodos acima, após o produto fundido viscoso ser vertido sobre uma superfície, ele é espalhado primeiro a uma espessura de cerca de 2 mm por meio de um aplicador com uma altura de fenda de cerca de 2 mm e é então posteriormente espalhado a uma espessura de cerca de 1 mm por meio de um aplicador com uma altura de fenda de cerca de 1 mm.

[0157] Normalmente, o sal (ou sais) de alginato é adicionado à solução de água contendo IFA. Alternativamente, o IFA e o sal (ou sais) de alginato são dissolvidos juntos em solução. Alternativamente, o IFA pode ser adicionado à solução de alginato de modo a dar uma emulsão ou suspensão do IFA na solução de alginato. Alternativamente, a composição formadora de filme da invenção pode compreender ingredientes ativos dissolvidos e não dissolvidos. Por exemplo, uma composição formadora de filme pode compreender uma combinação de ingrediente ativo dissolvido na solução de alginato e ingrediente ativo suspenso na solução.

[0158] O IFA adicional pode ser aplicado à superfície do filme antes ou depois da secagem, por exemplo, como um spray de aerossol em um filme seco ou úmido. Um ingrediente ativo também pode ser aplicado como um pó na superfície do filme. Um agente aromatizante pode adicionalmente ser aplicado de tal maneira.

[0159] As publicações, publicações de patentes e outros documentos de patentes citados aqui são inteiramente incorporados por referência. Aqui, qualquer referência a um termo no singular também abrange seu plural. Quando o termo “compreendendo”, “compreender” ou “compreende” é usado, o dito termo pode ser substituído por “consistindo em”, “consistir em” ou “consiste em” respectivamente, ou por “consistindo essencialmente em”, “consistir essencialmente em” ou “consiste essencialmente em”, respectivamente. Qualquer referência a um intervalo numérico ou valor numérico único também inclui valores que são sobre esse intervalo ou valor único. Qualquer referência à naloxona também abrange um sal fisiologicamente aceitável da mesma, salvo indicação em contrário. Qualquer referência ao alginato abrange qualquer sal fisiologicamente aceitável do mesmo, a menos que indicado de outra forma. Salvo indicação em contrário, qualquer valor em % é baseado no peso relativo do componente ou componentes em questão.

EXEMPLOS

[0160] A seguir estão exemplos que ilustram a presente invenção. No entanto, esses exemplos não pretendem de forma alguma limitar o âmbito da invenção. As referências à “naloxona” ou a um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ao longo desta seção de Exemplos referem-se especificamente ao enantiômero(-) da naloxona, isto é, (-)- naloxona, ou ao seu sal farmaceuticamente aceitável, a menos que seja indicado de outra forma. Exemplo 1: Preparação de filmes contendo naloxona

[0161] Dois protocolos básicos de formulação de filmes foram desenvolvidos. Um protocolo de formulação de filme produziu os chamados filmes de “baixo pH”, em que o pH da formulação de filme antes do revestimento e secagem era de cerca de 4,2. O outro protocolo de formulação de filme produziu os chamados filmes de “alto pH”, em que o pH da formulação de filme antes do revestimento e secagem era de cerca de 9. Preparação de filmes bucais de naloxona de baixo pH

[0162] As fórmulas em lotes compreendendo o di- hidrato de cloridrato de (-)-naloxona como o IFA para cada dose individual de filmes orais de naloxona de baixo pH estão listadas na Tabela 1. Os cálculos são baseados em rendimentos de 1.000 doses/lote (tamanho da dose = 3 cm2). Tabela 1. Fórmulas em lote para produção de filmes de naloxona de baixo pH, contendo diferentes doses do IFA. qs = quantidade suficiente. Fórmulas em lote para resistências Componente à dose-alvo de filmes bucais de naloxona de baixo pH Função Resistência à 10 20 2 mg/dose dose-alvo mg/dose mg/dose Di-hidrato de cloridrato de 2,0 10,0 20,0 IFA naloxona(g)

Água (ml) 200 200 200 Solvente Sorbitol (g) 7 7 7 Plastificante Glicerol (g) 7 7 7 Plastificante Alginato de Polímero 26,7 26,7 26,7 sódio(g) formador de filme Hidróxido de q.s. para pH q.s. para q.s. para Ajuste de pH sódio (diluído) 4,2 pH 4,2 pH 4,2

[0163] Os filmes foram produzidos de acordo com o seguinte procedimento: • A maior parte da água purificada foi adicionada a um vaso e o di-hidrato de cloridrato de naloxona foi adicionado e dissolvido sob mistura. • O pH da solução foi ajustado para 4,2 por adição de uma quantidade necessária de hidróxido de sódio diluído. • O volume do lote foi aumentado para a quantidade total correta por adição do restante da água purificada. • O glicerol e o sorbitol líquido, parcialmente desidratado, foram adicionados sob mistura. • O alginato de sódio foi adicionado sob mistura (em um processador de alimentos) por cerca de 30 minutos ou até que uma dispersão sem grumos fosse alcançada, resultando em um produto fundido viscoso. • O produto fundido foi deixado durante a noite para desaeração. • O produto fundido foi vertido sobre uma placa de vidro e espalhado até uma espessura de 1 mm por meio de um aplicador. • A camada de produto fundido foi seca em um armário de secagem aquecido a aproximadamente 50 °C até que um teor de água residual de 9 a 11% em peso fosse alcançado e um filme sólido fosse formado. • O filme sólido foi cortado em pedaços medindo 15 x 20 mm com uma faca. • Os filmes resultantes foram colocados individualmente em bolsos de alumínio, selados com um selador térmico e rotulados. Preparação de filmes bucais de naloxona de alto pH

[0164] Uma fórmula em lote que compreende o di- hidrato de cloridrato de (-)-naloxona como o IFA para uma dose de 10 mg de filmes orais de naloxona de pH alto é fornecida na Tabela 2. Os cálculos são baseados em rendimentos de 1.000 doses/lote (tamanho da dose = 3 cm2). Tabela 2. Fórmula em lote para produção de filmes de naloxona de alto pH contendo resistência a 10 mg de dose do IFA. qs = quantidade suficiente. Fórmula em lote para resistências à dose-alvo de Componente filmes bucais de naloxona Função de alto pH Resistência à dose-alvo 10 mg/dose Di-hidrato de cloridrato de 10,0 IFA naloxona (g) Água (ml) 200 Solvente Sorbitol (g) 7 Plastificante Glicerol (g) 7 Plastificante Polímero Alginato de sódio (g) 26,7 formador de filme Hidróxido de sódio (1 M) q.s. para pH 9 Ajuste de pH

[0165] Os filmes foram produzidos de acordo com o seguinte procedimento:

• A maior parte da água purificada foi adicionada a um vaso e o di-hidrato de cloridrato de naloxona foi adicionado e dissolvido sob mistura. • Foi adicionado NaOH aquoso 1 M para aumentar o pH da solução de cerca de 4 para cerca de 9 e a naloxona foi precipitada da solução na sua forma não ionizada. • O glicerol e o sorbitol líquido, parcialmente desidratado, foram adicionados sob mistura. • O alginato de sódio foi adicionado sob mistura (em um processador de alimentos) por cerca de 30 minutos ou até que uma dispersão sem grumos fosse alcançada, resultando em um produto fundido viscoso. • O produto fundido foi deixado durante a noite para desaeração. • O produto fundido foi vertido sobre uma placa de vidro e espalhado até uma espessura de 1 mm por meio de um aplicador. • A camada de produto fundido foi seca em um armário de secagem aquecido a aproximadamente 50 °C até que um teor de água residual de 9 a 11% em peso fosse alcançado e um filme sólido fosse formado. • O filme sólido foi cortado em pedaços medindo 15 x 20 mm com uma faca. • Os filmes resultantes foram colocados individualmente em bolsos de alumínio, selados com um selador térmico e rotulados. Preparação de filmes bucais de naloxona contendo componentes adicionais

[0166] Seguindo os mesmos protocolos básicos descritos acima, filmes de baixo pH e alto pH compreendendo componentes adicionais, como um ou mais intensificadores de permeabilidade, um ou mais componentes de tamponamento e um ou mais componentes SNEDDS.

As fórmulas em lotes compreendendo o di-hidrato de cloridrato de (-)-naloxona como IFA para várias formulações de filmes bucais, cada uma compreendendo 10 mg/dose do IFA, estão listadas na Tabela 3. Os cálculos são baseados em rendimentos de 1.000 doses/lote (tamanho da dose = 3 cm2). Tabela 3. Fórmulas em lote para produção de filmes de naloxona de baixo pH, contendo diferentes doses do IFA. qs = quantidade suficiente.

Fórmulas em lote para filmes de 10 mg/dose de naloxona Baixo Alto Baixo pH Componente Baixo Função Alto pH pH com EDTA pH pH com com e Ácido EDTA EDTA cítrico Di-hidrato de cloridrato de 10 10 10 10 11,0 IFA naloxona (g) Água (ml) 200 200 200 200 200 Solvente Sorbitol (g) 7 7 7 7 7 Plastificante Glicerol (g) 7 7 7 7 7 Plastificante Polímero Alginato de 26,7 26,7 26,7 26,7 26,7 formador de sódio (g) filme q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. para Ajuste de 1 M NaOH para para para para pH 5,0 pH pH 4,2 pH 9 pH 5,0 pH 9 Intensifica- 0,1 M EDTA- dor de - - 18,5 18,5 18,5 Na2 (ml) permeabili- dade (para) Ácido cítrico Tampona- - - - - 1,2 (g) mento

Fórmulas em lote para filmes de 10 mg/dose Componente Função de naloxona Baixo pH Baixo pH com com Baixo pH com EDTA EDTA, emulsão e emulsão de ácido de SNEDDS oleico e

SNEDDS Tween 80 Naloxona (g) 10 10 10 IFA Água (ml) 200 200 200 Solvente Sorbitol (g) 7 7 7 Plastificante Glicerol (g) 7 7 7 Plastificante Modificador Alginato de 26,7 26,7 26,7 de sódio (g) viscosidade q.s. para q.s. para 1 M NaOH q.s. para pH 4,2 Ajuste de pH pH 4,2 pH 9 Intensifica- 0,1 M EDTA- dor de 18,5 - 18,5 Na2 (ml) permeabili- dade (para) Intensifica- Ácido oleico dor de 0,5 - 1,0 (g) permeabili- dade (trans) Componente Tween 80 (g) 0,25 - - de SNEDDS Componente PEG 400 (g) - 1,34 1,34 de SNEDDS Componente Labrasol (g) - 0,66 0,66 de SNEDDS Kolliphore EL Componente - 0,66 0,66 (g) de SNEDDS

Critérios de Avaliação Após a fabricação, cada lote foi avaliado com relação aos seguintes critérios: Propriedade Controle

1. Textura do produto Produto fundido viscoso, homogêneo e sem grumos fundido: (inspeção visual) sem bolhas antes do revestimento (inspeção visual)

2. Umidade residual*: 9 a 11% (em controle de processo)

3. Aparência do filme**: - translúcido e com cores homogêneas (inspeção visual) - estrutura de superfície lisa e plana (inspeção visual) - dobrável e flexível (inspeção visual)

4. Homogeneidade do pesagem de doses selecionadas aleatoriamente em peso da dose: um lote de filmes

5. Teor de naloxona***: resistência à dose-alvo dentro de ±10% (análise por RPC-HPLC (cromatografia líquida de alta eficiência e fase reversa)) * Umidade residual: vaporização de água induzida por IR (infravermelho) combinada com medição de peso em tempo real. Porcentagem de alteração no peso no início até que nenhuma outra alteração fosse observada como a medida da umidade residual. ** Alguns lotes de filmes foram inspecionados e analisados em relação à estrutura da superfície com microscopia eletrônica e microscopia óptica. O teor de cristal foi investigado em alguns filmes com calorimetria diferencial de varredura. *** Teor e homogeneidade de naloxona: foi utilizada a separação HPLC-RPC com detecção a 220 e 282 nm. A quantidade de naloxona/dose foi calculada usando uma curva padrão de naloxona. Avaliação de filmes de naloxona de baixo pH

[0167] Os produtos fundidos viscosos homogêneos e sem grumos podem ser preparados com cada fórmula/protocolo de lote individual para os filmes de naloxona de baixo pH. O di-hidrato de HCl de naloxona foi completamente dissolvido na fase líquida (água). As bolhas de ar geradas durante a preparação dos produtos fundidos e que introduzem heterogeneidade nos filmes foram removidas deixando o produto fundido durante a noite à temperatura ambiente para desaeração passiva antes do revestimento.

[0168] Todos os filmes preparados tinham estruturas de superfície lisa e plana com propriedades flexíveis quando secas a um teor de água de 9 a 11%. Os filmes de 2 mg eram transparentes, enquanto os filmes de 10 e 20 mg eram de aparência homogênea, mas mais opacas (ver imagens de microscópio de luz na Figura 1).

[0169] Micrografias eletrônicas de varredura (MEV) de filmes de naloxona 10 mg/dose (lote 1) mostraram que são homogêneas (Figura 2). Não foram detectadas alterações calorimétricas acentuadas por calorimetria de varredura diferencial (DSC) (Figura 3) de filmes de pH baixo de 2 mg (curva amarela), 10 mg (curva azul superior) e 20 mg (curva azul inferior) de naloxona, sugerindo ausência de partículas cristalinas.

[0170] Os dados de peso da dose e homogeneidade da dosagem de dois filmes de naloxona de pH 10 mg baixo (lote n° 5 e lote n° 10) preparados durante esse estudo são mostrados na Tabela 4. Esses dados indicam uma formulação que é reproduzível e apresenta baixa variação, tanto dentro como entre lotes. Tabela 4: Dados de peso, dose e homogeneidade de dois lotes de filmes de naloxona com baixo pH de 10 mg. RSD = desvio padrão relativo.

Naloxona de 10 mg de baixo pH (lote n°5) Homogeneidade Peso Dose (Naloxona mg/filme (mg) (mg/dose) mg) Média 46,6 10,1 0,216 Desvio padrão 0,6 0,2 0,004 % de RSD 1,2 2,0 1,7 Número de amostras 6 analisadas Naloxona de 10 mg de baixo pH (lote n°10) Homogeneidade Peso Dose (Naloxona mg/filme (mg) (mg/dose) mg) Média 44,1 9,7 0,218 Desvio padrão 1,5 0,3 0,002 % de RSD 3,5 3,1 0,8 Número de amostras 6 analisadas Avaliação de filmes de naloxona de alto pH

[0171] Os produtos fundidos viscosos isentos de grumos como suspensões podem ser preparados usando a fórmula/protocolo de batelada para filmes de naloxona de alto pH. As bolhas de ar geradas durante a preparação dos produtos fundidos e que introduzem heterogeneidade nos filmes foram removidas deixando o produto fundido durante a noite à temperatura ambiente para desaeração passiva antes do revestimento.

[0172] Todos os filmes preparados tinham estruturas de superfície lisa e plana com propriedades flexíveis quando secas a um teor de água de 9 a 11%. Os filmes de 2 mg eram transparentes, enquanto os de 10 e 20 mg eram homogêneos e brancos.

[0173] Durante a preparação de filmes de pH alto, observou-se que a transferência da forma ionizada para a forma de naloxona não ionizada, aumentando o pH gradualmente para pH 9, precisa ser feita com cuidado, para não exceder o pH-alvo. O pH na suspensão diminui ligeiramente com o tempo e mais ajustes podem ser necessários para manter a solução no pH correto. O pH precisava ser controlado e ajustado após a mistura com alginato e antes do revestimento.

[0174] Um método alternativo para preparar filmes de alto pH foi testado em um lote (alto pH 10 mg lote n° 3). Esse produto fundido foi preparado de acordo com o processo para filmes de baixo pH seguido de precipitação de naloxona no produto fundido misto na presença de alginato de sódio. Imagens microscópicas de luz desse lote e do lote n° 2, nas quais a naloxona foi precipitada na ausência de alginato, são mostradas na Figura 4.

[0175] Micrografias eletrônicas de três lotes de filmes de naloxona com 10 mg de pH alto (lotes n° 2, n° 3 e n° 10) mostram a presença de material cristalino (Figura 5).

[0176] Como pode ser visto na Figura 3, uma mudança no fluxo de calor na temperatura próxima ao ponto de fusão da naloxona não ionizada (178 °C de acordo com os dados da literatura) é detectada para os dois filmes de naloxona de pH de 10 mg com DSC (curvas pretas e vermelhas na Figura 3), sugerindo presença de material cristalino. (O ponto de fusão do di-hidrato de HCl de naloxona é de cerca de 200 °C, curva vermelha na Figura 7).

[0177] Os dados de peso da dose e homogeneidade de dosagem de filmes de naloxona de pH de 10 mg alto (Tabela 5) preparados durante este estudo indicam uma formulação que é reproduzível e apresenta baixa variação, tanto dentro como entre lotes. Tabela 5: Dados de peso, dose e homogeneidade de três lotes de filmes de naloxona com pH de 10 mg e alto pH. RSD = desvio padrão relativo.

Naloxona de alto pH de 10 mg (lote n°12) Homogeneidade Dose Peso (mg) (Naloxona mg/filme (mg/dose) mg) Média 43,6 9,4 0,214 Desvio padrão 1,8 0,3 0,002 % de RSD 4,1 3,4 1,0 Número de amostras 6 analisadas Naloxona de alto pH de 10 mg (lote n°17) Homogeneidade Dose Peso (mg) (Naloxona mg/filme (mg/dose) mg) Média 43,3 8,9 0,206 Desvio padrão 0,7 0,2 0,002 % de RSD 1,6 2,3 0,9 Número de amostras 6 analisadas

Naloxona de alto pH de 10 mg (lote n° 26) Homogeneidade Dose Peso (mg) (Naloxona mg/filme (mg/dose) mg) Média 44,7 9,1 0,202 Desvio padrão 2,2 0,2 0,008 % de RSD 4,9 2,7 3,8 Número de amostras 6 analisadas Avaliação de filmes contendo EDTA e ácido cítrico

[0178] Podem ser obtidos filmes de naloxona de baixo pH e alto pH de 10 mg contendo 0,55 mg de EDTA/dose. Em quantidades elevadas de EDTA, parte da dose de naloxona pareceu precipitar no produto fundido durante a preparação (confirmada por HPLC). Os modelos preparados eram isentos de grumos, homogêneos e viscosos. As bolhas de ar geradas durante a preparação do produto fundido foram removidas deixando o produto fundido durante a noite à temperatura ambiente para desaeração passiva antes do revestimento.

[0179] Ambas as preparações geraram filmes lisas com estruturas de superfície plana e propriedades flexíveis quando secas a um teor de água de 9 a 11%. O filme de baixo pH era incolor e transparente, enquanto o filme de alto pH era branco. SEM de filmes de naloxona de 10 mg de pH baixo e alto pH contendo 0,55 mg de EDTA/dose, lote n° 14 e lote n° 16, são mostrados na Figura 6.

[0180] Uma mudança de DSC a uma temperatura próxima ao ponto de fusão da naloxona não ionizada (178 °C) foi detectada na análise térmica do filme de alto pH contendo EDTA (curva roxa na Figura 7). Nenhum material cristalino foi detectado no filme de baixo pH contendo EDTA (curva marrom na Figura 7).

[0181] Também foi preparado um filme de pH baixo com composição semelhante ao spray nasal Narcan®. O Narcan® contém cloridrato de naloxona, EDTA, ácido cítrico e cloreto de benzalcônio [10]. O ácido cítrico é utilizado como tampão e o cloreto de benzalcônio como agente antimicrobiano e conservante.

[0182] Foram preparadas duas formulações: uma na qual apenas o ácido cítrico foi adicionado à receita de naloxona com baixo pH de 10 mg (lote n° 11) e uma contendo EDTA e ácido cítrico (lote n° 15), como na receita do Narcan®. Álcool benzílico foi excluído da receita. As composições para essas duas formulações são fornecidas na Tabela 6. Tabela 6: Composição do filme para o lote n° 11 e o lote n° 15 Filme de naloxona de baixo pH de 10 mg com ácido cítrico e EDTA Lote n° 11 Lote n° 15 Naloxona (mg/dose) 10 10 Ácido cítrico (mg/dose) 1,2 1,2 EDTA (mg/dose) - 0,55

[0183] Micrografias SEM do filme contendo ácido cítrico (lote n° 11) e do filme contendo ácido cítrico e EDTA (lote n° 15) são mostradas na Figura 8. Não foi possível detectar nenhuma alteração no DSC, indicando que o lote n° 11 (curva preta na Figura 7) e o lote n° 15 (curva verde na Figura 7) não contêm material cristalino.

[0184] Os dados de peso da dose e homogeneidade da dosagem de filmes de 10 mg de naloxona contendo EDTA e ácido cítrico são apresentados na Tabela 7. Os dados indicam formulações reproduzíveis e com baixa variação.

Tabela 7: Dados de peso, dose e homogeneidade de quatro lotes de filmes de naloxona contendo EDTA e/ou ácido cítrico. RSD = devio padrão relativo.

Naloxona de 10 mg de baixo pH com ácido cítrico (lote nº11) Homogeneidade Dose Peso (mg) (Naloxona mg/filme (mg/dose) mg) Média 46,3 9,9 0,214 Desvio padrão 0,7 0,2 0,004 % de RSD 1,6 2,0 1,8 Número de amostras 6 analisadas Naloxona de baixo pH de 10 mg com EDTA e ácido cítrico (lote nº15) Homogeneidade Peso Dose (Naloxona mg/filme (mg) (mg/dose) mg) Média 45,4 8,9 0,195 Desvio padrão 0,6 0,3 0,008 % de RSD 1,2 3,6 3,9 Número de amostras 6 analisadas

Naloxona de baixo pH de 10 mg com EDTA (lote nº14) Dose Homogeneidade Peso (mg) (mg/dose) (Naloxona mg/filme mg) Média 46,4 10,3 0,221 Desvio padrão 2,0 0,3 0,004 % de RSD 4,4 3,3 1,6 Número de amostras 6 analisadas Naloxona de alto pH de 10 mg com EDTA (lote nº16) Homogeneidade Dose Peso (mg) (Naloxona mg/filme (mg/dose) mg) Média 42,6 8,6 0,201 Desvio padrão 2,1 0,6 0,008 % de RSD 4,9 7,2 4,1 Número de amostras 6 analisadas Avaliação de filmes contendo ácido oleico

[0185] Realizaram-se experiências para adicionar ácido oleico à formulação e o ácido oleico foi integrado no filme de placebo pelos dois métodos seguintes.

1. Foram realizadas experiências nas quais o ácido oleico foi incluído na formulação em diferentes concentrações. Adição de ácido oleico correspondente a aproximadamente 5 mg/dose (cerca de 10% p/p em filme seco) resultou em separação de fase no produto fundido e filmes com aparência superficial oleosa quando secos. Foram feitas tentativas para formar uma emulsão estável, incluindo um tensoativo, Tween 80, na formulação contendo ácido oleico. Várias combinações foram testadas e a separação de fases pode ser evitada quando a quantidade de ácido oleico foi reduzida para 0,25 mg/dose (aproximadamente 0,5 % p/p em filmes secos). O produto fundido obtido era homogêneo, mas exibia superfícies levemente oleosas. Os filmes secos obtidos eram levemente oleosos, mas o óleo parecia não se transferir para outras superfícies.

2. Uma formulação com sistema de administração de fármacos autonanoemulsificantes (SNEDDS) de acordo com Friedl et al. [11 ] também foi avaliada. A composição de SNEDDS (formulação 2 em Friedl et al.) consistia em PEG, Labrasol, Chremophore EL e Chremophore RH40. Substituindo este último por ácido oleico, um produto fundido aceitável pode ser preparado. Os filmes preparados por emulsões SNEDDS com 3,75 mg a 5,6 mg de ácido oleico/dose foram, no entanto, gordurosos e quebradiços. No entanto, quando a quantidade de ácido oleico foi reduzida para 1,33 mg/dose, foi possível obter um bom produto fundido e bons filmes (embora levemente oleosos).

[0186] Filmes de naloxona de pH baixo e alto de 10 mg foram então preparados usando dois métodos para integrar o ácido oleico. Método 1: Uma formulação de baixo pH com ácido oleico em SNEDDS contendo: PEG 400 (0,67 g/100 ml de produto fundido), Labrasol (0,33 g/100 ml de produto fundido), Chremophor EL (0,33 g/100 ml de produto fundido) e ácido oleico em uma quantidade correspondente a 1,33 mg/dose. Também foi preparada uma formulação de pH baixo com SNEDDS e EDTA em uma quantidade de 0,55 mg/dose. Bons filmes, embora levemente oleosos, poderiam ser preparados a partir de SNEDDS de naloxona com pH baixo de 10 mg, contendo a formulação sem (lote 18) e com EDTA (lote 20). As micrografias SEM dos filmes são mostradas na Figura 9. Como esperado, nenhuma alteração no DSC foi detectada na análise térmica do lote n° 20 (curva preta na Figura 10). A formulação de naloxona de alto pH de 10 mg contendo SNEDDS formou um produto fundido não homogêneo (grumos) durante o ajuste do pH para pH 9, provavelmente devido à formação de “detergente” do óleo a pH elevado. Esta formulação foi considerada inadequada para aumentar a escala. Método 2: Foi preparado um lote de uma formulação contendo Tween 80 (0,11 g/100 ml de produto fundido) e ácido oleico em uma quantidade correspondente a 0,25 mg/dose. Bons filmes poderiam ser obtidos de um produto fundido com alta viscosidade, com a formulação de naloxona de baixo pH de 10 mg, contendo ácido oleico e Tween 80 (lote n° 23). Os filmes eram levemente oleosos, mas a graxa não foi transferida para outras superfícies. A imagem SEM (Figura 11) mostra um filme com uma superfície lisa. Nenhum material cristalino foi detectado na análise térmica com DSC (curva azul na Figura 10).

[0187] Nenhum filme pôde ser preparado com a formulação de naloxona com alto pH de 10 mg e contendo ácido oleico e Tween 80, uma vez que o produto fundido formado se tornou viscoso demais para fundir. Conclusões

[0188] Os resultados nesse Exemplo mostram a possibilidade de formular filmes bucais de naloxona com espécies ionizadas ou não ionizadas e a presença de intensificadores de permeação. As principais conclusões deste estudo estão resumidas abaixo. • Obteve-se produto fundido viscoso homogêneo, sem nódulos, livre de bolhas, permitindo que o produto fundido de ar por mais de 15 horas. • Os filmes produzidos eram homogêneos e tinham uma superfície lisa e plana. Eles eram dobráveis e flexíveis, fáceis de manusear e considerados fáceis de embalar, armazenar e administrar a um paciente.

• Os resultados do estudo sugerem que filmes de pH baixo com resistências às doses de até aproximadamente 20 mg/3 cm2 de naloxona podem ser produzidos com aparente dispersão molecular da naloxona. • As variações no peso da dose obtidas neste estudo foram consideradas totalmente aceitáveis para produção em escala de laboratório. • Os dados de homogeneidade (naloxona mg/filme mg) mostraram consistência muito boa nos lotes, mas também entre os lotes testados. • Os filmes com uma resistência à dose-alvo dentro de ±10% foram obtidos usando as fórmulas e protocolos de batelada desenvolvidos. • As formulações de filme de pH alto e baixo contendo EDTA podem ser preparadas cumprindo os critérios estabelecidos. • Uma formulação de filme de baixo pH usando uma formulação semelhante à do spray nasal Narcan® pode ser preparada cumprindo os critérios estabelecidos. • É possível a inclusão do ácido oleico potenciador da permeabilidade transcelular na formulação. Exemplo 2: Permeação in vitro de naloxona de diferentes formulações de filmes de alginato através de construtos de tecido bucal

[0189] A capacidade das formulações de protótipo de filme de naloxona para entregar naloxona sobre a mucosa bucal foi investigada usando um modelo in vitro robusto e reproduzível baseado em células. EpiOralTM (MatTek, Inc.) é um modelo que consiste em uma construção de tecido equivalente a aproximadamente nove camadas celulares baseadas em queratinócitos orais humanos não cornificados [12]. Os tecidos EpiOralTM têm sido utilizados como modelo para estudar estados patológicos orais, para avaliar a irritação oromucosa e para avaliar a absorção bucal de medicamentos. O modelo também foi usado para estudar o impacto dos excipientes que melhoram a permeação na captação de fármacos [13]. Os construtos de tecido se desenvolvem em inserções adequadas para uso em placas de cultura celular de 6 e 24 poços e a versão maior pode ser removida da inserção e montada em aparelhos de permeação de células Franz.

[0190] Os fatores que potencialmente afetam a absorção de naloxona dos filmes de alginato estudados incluem pH (e carga) e excipientes que melhoram a permeação (por exemplo, EDTA e ácido oleico). A naloxona é uma base com pKa de 7,84 e, portanto, será ligeiramente carregada em pH neutro e cada vez mais carregada em soluções mais ácidas [9]. 50% de naloxona é, por definição, carregado positivamente em seu pKa, isto é, em pH 7,84. 90% é carregado em pH 6,84 e 99% seria carregado em pH 5,84 ou inferior. Embora isso possa ser vantajoso durante a produção do filme, uma espécie carregada de naloxona é provavelmente absorvida com menos eficiência sobre a mucosa do que a base livre de naloxona não carregada.

[0191] O EDTA pode aumentar potencialmente a absorção paracelular, reduzindo os níveis extras e intracelulares de Ca2+, que afetam as proteínas dependentes de Ca2+ nos complexos de junção apertada. Além disso, o excipiente pode interagir com fosfolipídios na membrana celular e aumentar sua fluidez, levando a uma maior absorção transcelular. O ácido oleico também pode afetar a permeabilidade do medicamento em bicamadas. Foi demonstrada uma interação entre os ácidos graxos e os grupos polares dos fosfolipídios, que aumenta a flexibilidade da membrana e pode promover a captação transcelular de fármacos.

[0192] Os tecidos EpiOralTM foram entregues no dia 0 e armazenados em uma geladeira durante a noite. Antes do experimento, as inserções foram inspecionadas e limpas de qualquer resíduo de gel de agarose do transporte e enxaguadas com o meio de ensaio EpiOralTM. Todos os meios utilizados no experimento (ensaio EpiOralTM e solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco (DPBS)) foram pré-aquecidos a 37 °C antes do contato com os tecidos.

[0193] No total, 6 formulações diferentes de filme de naloxona (Tabela 8) foram testadas em triplicado, juntamente com soluções de controle. Os filmes bucais foram pré-dissolvidos neste estudo em 1 ml de DPBS com pH 6,5 ou pH 8,0 refletindo a composição (pH baixo ou alto) das formulações. Isso foi feito para facilitar a aplicação da dose nos tecidos. A solução de controle foi preparada diluindo um estoque de DMSO em tampão DPBS a pH 7,4 até uma concentração final de 600 µM. Tabela 8: Formulações de filmes de naloxona usadas no estudo de permeação in vitro. Filme Composição de formulação Lote n° Formulação de naloxona A 10 mg, baixo pH 10 Formulação de naloxona B 10 mg, baixo pH + EDTA 14 Formulação de naloxona C 10 mg, baixo pH + EDTA + ácido 23 oleico Formulação de naloxona D 10 mg, baixo pH + EDTA + ácido 20 oleico (SNEDDS) Formulação de naloxona E 10 mg, alto pH 26 Formulação de naloxona F 10 mg, alto pH + EDTA 16 Experiência de permeação: No início (t = 0 min) da experiência, 300 µl dos filmes dissolvidas e solução de controle foram colocados nos tecidos nos compartimentos do doador. Em t = 5, 15, 30, 60, 90, 120 e 150 min, a solução receptora de 300 µl de DPBS pH 7,4 foi removida e substituída por nova DPBS. Em t = 150 min, a solução doadora foi removida e amostrada. Todas as amostras foram pipetadas em frascos de HPLC com inserções de vidro e armazenadas a -20 °C até a análise. O restante das soluções dos doadores também foi armazenado no congelador para análise. Todas as amostras foram quantificadas usando LCMS-MS. Ensaio de integridade do tecido: Após as amostras de 150 minutos, os tecidos foram lavados duas vezes usando DPBS e uma solução amarela de luciferina de 100 µM foi adicionada aos compartimentos do doador. Após 1 hora, a solução receptora foi transferida para os poços em uma placa de 96 poços para análise usando um leitor de placas. Resultados: Todas as formulações entregaram com sucesso a naloxona nos tecidos e o fármaco foi absorvido em quantidades mensuráveis em todos os momentos medidos. A solução de controle teve uma concentração relativamente menor em comparação com as formulações de filme, resultando em um fluxo menor (Figura 12). O coeficiente de permeação efetivo (Kp) da formulação foi calculado usando a lei de Fick, de acordo com a equação 1: 𝐹𝑙𝑢𝑥𝑜 𝑚é𝑑𝑖𝑜 𝑑𝑒 𝑒𝑠𝑡𝑎𝑑𝑜 𝑒𝑠𝑡𝑎𝑐𝑖𝑜𝑛á𝑟𝑖𝑜 𝐾𝑝 = 𝐶𝐷 − 𝐶𝑅 onde fluxo médio de estado estacionário foi determinado para ser atingido após 90 a 120 minutos, CD é a concentração no compartimento do dador (ou apical) e CR é a concentração no compartimento do receptor (ou basolateral). Os valores de Kp para cada formulação e a solução de controle são mostrados na Figura 13. O ensaio de integridade não mostrou efeitos negativos das formulações ou da solução de controle nos tecidos. Exemplo 3: Farmacocinética de dose única de (-)- naloxona em cães da raça Beagle após administração bucal e intravenosa

[0194] Quatro formulações de filme de naloxona foram testadas em cães da raça Beagle para comparar as exposições bucais com uma dose intravenosa aguda única de cloridrato de naloxona. A biodisponibilidade absoluta das várias formulações de filmes bucais pode ser medida por comparação com as experiências de dosagem intravenosa.

[0195] Entre as espécies pré-clínicas disponíveis, acredita-se que cães e porcos sejam os mais apropriados para a triagem de formulações bucais, embora o coelho também tenha sido utilizado [14]. Embora tenha sido demonstrado que cães e porcos têm uma mucosa bucal um pouco mais espessa que a humana, esses estudos foram projetados para fornecer uma ordem de classificação do desempenho da formulação.

[0196] O estudo empregou um delineamento cruzado randomizado no qual três cães receberam quatro formulações diferentes de filme bucal de (-)-naloxona e uma dose intravenosa única de HCl de naloxona (0,143 mg/kg para uma dose média total de aproximadamente 1,95 mg/cão), uma vez por semana, durante cinco semanas sucessivas.

[0197] Os três cães da raça Beagle utilizados no experimento eram machos, não ingênuos, com 12,7 a 13,9 kg, 37 a 39,5 meses de idade, provenientes do CEDS (França) na primeira sessão. Formulações: As quatro formulações de (-)-naloxona testadas no presente estudo correspondem àquelas que mostram as melhores propriedades após a realização de testes preliminares de formulação. As formulações são aquelas referidas como números de lote n° 10, n° 16, n° 20 e n° 26 nos Exemplos 1 e 2 anteriores e foram preparadas como descrito acima no Exemplo 1. Um resumo das propriedades de cada uma dessas formulações, aqui referidas como Formulações 1-4, é fornecido na Tabela 9. Tabela 9: Formulações usadas no presente estudo para rastrear a exposição de cães da raça Beagle à (-)-naloxona. Designação Características de formulação de Lote nº Dose de filme formulação Formulação 1 Lote 10 Baixo pH 10 mg Formulação 2 Lote 16 Alto pH + EDTA 10 mg Formulação 3 Lote 20 Baixo pH + EDTA + ácido oleico 10 mg

Formulação 4 Lote 26 High pH 10 mg HCl de Naloxona em salina 0,143 Intravenosa - fisiológica mg/kg Programa de tratamento: A naloxona foi avaliada em um nível de dose via formulações bucais de filme bucal (10 mg/cão) com um desenho cruzado e um nível de dose por injeção intravenosa (IV) (0,143 mg/kg). O experimento incluiu um grupo de três cães, cada um recebendo cinco administrações com um período de lavagem de uma semana entre cada administração, conforme mostrado na Tabela 10. Tabela 10: Cronograma de administração de cães da raça Beagle usados no experimento. IV = intravenoso. Animal Sessão de Sessão de Sessão de Sessão de Sessão de teste 1 teste 2 teste 3 teste 4 teste 5 C10BJ5 Formulação 1 Formulação 4 Formulação 3 Formulação 2 Naloxona I.V. (1 filme/cão) (1 filme/cão) (1 filme/cão) (1 filme/cão) (0,143 mg/kg) C8BK39 Formulação 2 Formulação 1 Formulação 4 Formulação 3 Naloxona I.V. (1 filme/cão) (1 filme/cão) (1 filme/cão) (1 filme/cão) (0,143 mg/kg) C3BM23 Formulação 3 Formulação 2 Formulação 1 Formulação 4 Naloxona I.V. (1 filme/cão) (1 filme/cão) (1 filme/cão) (1 filme/cão) (0,143 mg/kg)

[0198] Os animais foram alojados individualmente durante cada sessão de teste (PK). Treinamento preliminar: Antes da primeira sessão de farmacocinética, cada cão estava familiarizado com a aplicação do filme bucal oral em quatro ocasiões. Um filme contendo placebo foi aplicado no local da mucosa proposto, ou seja, na mucosa do lábio superior acima da gengiva superior, no ponto mais próximo do nariz, mantendo a boca do cão fechada. Regime alimentar: Em cada dia de teste, os cães recebiam sua ração diária individual uma hora antes da administração. Eles se abstiveram de comida e água durante uma hora após a administração.

Além disso, os animais tinham livre acesso à água.

Dosagem: Nas sessões de teste 1 a 4, um filme bucal oral foi aplicado à mucosa bucal interna de cada cão no ponto mais próximo do nariz, ou seja, no lábio superior acima da gengiva superior acima do canino.

A boca foi mantida fechada por 5 minutos.

Na sessão de teste 5, a solução de naloxona foi injetada por via intravenosa na veia cefálica como um bolus lento (2 ml/kg). A mucosa bucal foi inspecionada 5 minutos (ou seja, no final da aplicação) e 1 hora após a administração inicial do filme bucal, a fim de observar qualquer possível irritação local.

Amostragem de sangue e transporte de amostras: Em cada sessão de teste, amostras de sangue em série foram coletadas em todos os cães em 12 momentos: pré-dose e, em seguida, 0,083 (5 min), 0,167 (10 min), 0,33 (20 min), 0,5 (30 min), 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 8 horas após a aplicação inicial, resultando em um total de 180 amostras de sangue.

Em cada momento, uma amostra de sangue de 2 ml foi coletada por punção em uma veia jugular em animais conscientes usando um tubo de vácuo identificado contendo K2 - EDTA (Greiner Bio-One ref n° 454047) para a preparação de plasma.

Imediatamente após a coleta, a amostra de sangue foi agitada suavemente e armazenada em gelo até a centrifugação (dentro de 30 minutos da amostragem). As amostras de sangue foram centrifugadas a 4 °C, a 1.500 g, por 10 minutos.

Todo o plasma resultante foi imediatamente transferido para um criotubo identificado com tampa de rosca de polipropileno de 1 ml (1 alíquota de pelo menos 800 µl de plasma) mantido em gelo.

Os tubos foram armazenados na vertical a aproximadamente -20 °C até o envio para o local de teste, ABS Laboratories (BioPark, Broadwater Road, Welwyn Garden City, Herts AL7 3AX), para análise por HPLC-MS (cromatografia líquida de alta eficiência - espectrometria de massa) usando um protocolo de separação padrão.

Métodos de análise de dados: As curvas de concentração individual (C) versus tempo (T) foram analisadas para parâmetros farmacocinéticos padrão (PK) usando análise não compartimental usando o pacote SimBiology de MatLab, versão 2015b. Estatísticas resumidas para a área total sob a curva para o período de tempo de 0 a 8 horas (AUC 0 a 8 h), tempo para a concentração máxima no plasma (Tmáx), concentração máxima no plasma (Cmáx) e biodisponibilidade (F) são fornecidas na Tabela 11. Além disso, os níveis plasmáticos médios após 5 minutos são apresentados na Tabela 11 para fornecer uma comparação direta das características de absorção entre as várias formulações. Tabela 11: Resumo dos parâmetros farmacocinéticos médios das quatro formulações de filmes bucais de (-)-naloxona e naloxona intravenosa em cães da raça Beagle (n = 3). Conc. De AUC0-8 h Cmáx Tmáx F Formulação Dose Plasma ng/ml*min ng/ml mín % em 5 min. Formulação 1 10 mg 5118,3 146,6 20 80 45,5 Formulação 2 10 mg 1304,4 39,2 11,7 20 26,0 Formulação 3 10 mg 3844,1 113,5 15 60 69,0 Formulação 4 10 mg 1413,9 35,5 16,7 22 9,61 Intravenosa 0,143 mg/kg 1249,7 29,4 6,7 - 28,2 Resultados do estudo: As curvas de tempo individual versus concentração de naloxona no plasma são apresentadas na Figura 1. A absorção rápida de naloxona é observada com todas as formulações com valores de Tmáx individuais que variam entre 5 minutos e 30 minutos. Observa- se menor absorção com as formulações de alto pH (Formulações 2 e 4) em comparação com as formulações de baixo pH (Formulações 1 e 3).

[0199] As diferenças nos níveis de exposição das quatro formulações diferentes podem ser vistas mais claramente avaliando-se os valores médios plasmáticos dos três cães individuais após a administração das várias formulações. Esses resultados são apresentados na Figura 15.

[0200] Os resultados da análise não compartimental do presente estudo de triagem de formulação são apresentados na Tabela 2. Os resultados sugerem diferenças na extensão da absorção entre as formulações de pH baixo e alto. Como observado nos valores de Tmáx, a absorção através da mucosa bucal parece ser rápida, com valores individuais de Cmáx de cães ocorrendo entre 10 e 20 minutos, mas mais significativamente, as concentrações plasmáticas de 5 minutos em todos os cães pareciam ser significativamente maiores do que o necessário para um efeito farmacológico.

[0201] Um exame mais detalhado da curva de concentração plasmática versus tempo para todas as doses no período de 0 a 60 minutos é apresentado na Figura 16. A partir destas curvas médias, é evidente que a maior parte da dose que seria absorvida é absorvida nos primeiros 20 minutos, talvez com exceção da Formulação 3, que parece sofrer um aumento na concentração plasmática de naloxona em 30 minutos.

[0202] Além disso, a conclusão de que a maioria da dose é absorvida nos primeiros 30 minutos é a observação de que a inclinação de todas as curvas de concentração plasmática versus tempo no período entre 60 minutos e 240 minutos após a administração é comparável (ver Figura 15), indicando níveis de depuração similares entre as formulações bucais após a fase de absorção inicial e, mais importante, taxas de depuração similares à dose intravenosa.

[0203] As seguintes conclusões podem, portanto, ser tiradas deste estudo: • Conclusões mecanicistas parecem ser possíveis usando o cão como modelo de triagem de formulação. • No presente estudo, parece que as formulações de pH baixo exibiram uma absorção maior do que as formulações de pH alto, conforme determinado pela biodisponibilidade absoluta, embora todos os filmes tenham resultado em uma concentração plasmática de (-)-naloxona nos cães, 5 minutos após a administração, superior à quantidade necessária para um efeito farmacológico. • Os filmes contendo EDTA ou EDTA e ácido oleico forneceram concentrações plasmáticas similares de (-)-naloxona dentro de um período de tempo definido para os filmes sem esses componentes. • A rápida absorção é observada em todas as formulações e parece que a absorção da “fração absorvível” é completa nos primeiros 20 a 30 minutos após a aplicação do filme bucal na superfície da mucosa bucal do cão. Exemplo 4: Preparação e avaliação de filmes contendo naloxona de baixo pH compreendendo um antioxidante e um agente quelante

[0204] Foram produzidas variantes modificadas das formulações de filme de “baixo pH”, nas quais o pH da formulação de filme antes do revestimento e secagem foi reduzido para menos de 4,2, o IFA foi di- hidrato de cloridrato de (-)-naloxona, 0,3% em peso de EDTA estava presente como agente quelante e 0,1% em peso de bissulfito de sódio estava presente como antioxidante. As fórmulas em lote para essas formulações de filme específicas são fornecidas na Tabela 12 abaixo. Tabela 12. Fórmulas em lote para produção de filmes de naloxona de baixo pH contendo EDTA e bissulfito de sódio e com pH diferente antes da secagem e revestimento. c. = aproximadamente. Fórmulas em lote para cada formulação de filme bucal de naloxona de baixo pH que Componente compreende um antioxidante e um agente Função quelante pH-alvo 3,8 4,0 4,2 Di-hidrato de Aproximadam Aproximada Aproximada cloridrato de IFA ente 3,5 mente 3,5 mente 3,5 naloxona (g) Água (ml) 40-50 40-50 40-50 Solvente

Sorbitol (g) 5,25 5,25 5,25 Plastificante Glicerol (g) 4,5 4,5 4,5 Plastificante Xilitol (g) 7,5 7,5 7,5 Plastificante Dióxido de titânio (g) 0,11 0,11 0,11 Corante Bissulfito de sódio 0,15 0,15 0,15 Antioxidante (g) Solução de EDTA (ml) 7,2 7,2 7,2 Agente quelante (aproximadamente 62 mg de EDTA/ml) Alginato de sódio (g) Polímero ® 20 20 20 (Protonal LFR 5/60) formador de filme 50 mM de solução - - 150 Ajuste de pH de HCl (ml) 75 mM de solução - 150 - Ajuste de pH de HCl (ml) 100 mM de solução 150 - - Ajuste de pH de HCl (ml)

[0205] Os filmes foram produzidos de acordo com o seguinte procedimento: • O glicerol, sorbitol, xilitol, dióxido de titânio e bissulfito de sódio são adicionados à solução de ácido clorídrico e dissolvidos sob agitação a uma temperatura de 20 a 40 °C. • Separadamente, o di-hidrato de cloridrato de naloxona é adicionado à água e dissolvido sob mistura a uma temperatura de 20 a 40 °C. • O alginato de sódio foi adicionado à solução ácida contendo os plastificantes, corante e antioxidante sob mistura (em um processador de alimentos) por cerca de 10 minutos. • A solução aquosa contendo naloxona foi adicionada ao produto fundido contendo alginato sob mistura por cerca de 10 minutos ou até que uma dispersão sem grumos fosse alcançada, resultando em um produto fundido viscoso. • A solução de EDTA foi adicionada ao produto fundido contendo alginato sob mistura durante cerca de 10 minutos. • O produto fundido foi deixado durante a noite no escuro para desaeração. • O produto fundido foi vertido sobre uma placa de vidro e espalhado até uma espessura de 1 mm por meio de um aplicador. • A camada de produto fundido foi seca em um armário de secagem aquecido a aproximadamente 60 °C por aproximadamente 2 horas até que um teor de água residual de 9 a 11% em peso fosse alcançado e um filme sólido fosse formado. • O filme sólido foi cortado em pedaços medindo 15 x 20 mm com uma faca.

[0206] Os filmes foram armazenados em bolsos de alumínio revestidos com PET por oito semanas sob três conjuntos diferentes de condições: um conjunto de filmes foi armazenado a 25 °C e 60% de umidade relativa; outro foi armazenado a 40 °C e 75% de umidade relativa; e um terço foi armazenado a 50 °C e 75% de umidade relativa. A quantidade de impurezas totais nos filmes foi medida após 0, 2, 4 e 8 semanas de armazenamento e os resultados são exibidos nas Figuras 17 a 19 (nenhum teste foi realizado no período de duas semanas para os filmes armazenados em 25 °C e 60% de umidade relativa).

[0207] Os dados mostram claramente que uma baixa quantidade total de impurezas (<1% em peso) está presente nos filmes após oito semanas de armazenamento, mesmo a 50 °C e 75% de umidade relativa. Além disso, pode ser observado a partir desses dados que a redução do pH da formulação do filme antes do revestimento e secagem de 4,2 a 3,8 causa uma redução na quantidade total de impurezas observadas. Assim, é uma constatação surpreendente da presente invenção que a formação de impurezas nos filmes pode ser suprimida em formulações de filmes com um pH de 4,2 ou inferior antes do revestimento e secagem, e que compreendem um agente antioxidante e um agente quelante. Sem desejar se vincular a qualquer teoria em particular, acredita-se que a quantidade do dímero de naloxona com a fórmula (IV) seja particularmente reduzida nessas formulações de filme.

Fórmula (IV): dímero de naloxona Referências

[1] Bourassa, P.; Tudashki, H.B.; Pineyro, G.; Grandbois, M.; Gendron, L. Label-free monitoring of µ-opioid receptor-mediated signalling. Mol Pharmacol, 2014, 86(2), 138-149.

[2] https://www.drugs.com/naloxone.html (acessado em 20 de abril de 2017).

[3] Dowling, J.; Isbister, G.K.; Kirkpatrick, C.M.; Naidoo, D.; Graudins, A. Population pharmacokinetics of intravenous, intramuscular, and intranasal naloxone in human volunteers. Ther Drug Monit, 2008, 30(4), 490-496.

[4] Tylleskar, I.; Skulberg, A.K.; Nilsen, T.; Skarra, S.; Jansook, P.; Dale, O. Pharmacokinetics of a new, nasal formulation of naloxone. Eur J Clin Pharmacol, 2017, 73, 555-562.

[5] Prachayasittikul, V.; Isarankura-Na-Ayudhya, C.; Tantimongcolwat, T.; Nantasenamat, C.; Galla, H.J. EDTA‐induced Membrane Fluidization and Destabilization: Biophysical Studies on Artificial Lipid Membranes. Acta biochimica et biophysica Sinica, 2007, 39(11), 901-913.

[6] Managaro, A.; Wertz, P. The effect of permeabilizer on the in vitro penetration of propranolol through porcine buccal epithelium.

[7] Date, A.A.; Desai, N.; Dixit, R.; Nagarsenker, M. Self- nanoemulsifying Drug Delivery Systems: Formulation Insights, Applications and Advances. Nanomedicine, 2010, 5(10), 1595-1616.

[8] Pouton, C.W. Formation of poorly water-soluble drugs for oral administration: Physicochemical and physiological issues and the lipid formulation classification system. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2006, 29(3-4), 278-287.

[9] https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/naloxone (acessado em 30 de maio de 2017).

[10] US 9.192.570 B2.

[11] Friedl, H. et al. Development and evaluation of a novel mucus diffusion test system approved by self-nanoemulsifying drug delivery system. Pharmaceutics, drug delivery and pharmaceutical technology, 2013, 102, 4406-4413.

[12] Bachelor, M.; Breyfogle, B.; Klausner, M.; Corporation, M.; Avenue, H. Organotypic Human oral tissue models for evaluation of oral care products presented at Society of Toxicology 2014 annual meeting. 2014, n° 1, páginas 3–7.

[13] Thakur, R.A.; Michniak, B.B.; Meidan, V.M. Transdermal and buccal delivery of methylxanthines through human tissue in vitro. Drug Dev. Ind. Pharm., 2007, 33(5), 513–521.

[14] Squier, C.A.; Wertz, P.W. Structure and function of the oral mucosa and implications for drug delivery. In: Oral mucosal drug delivery. Rathbone M.J, editor. Marcel Dekker, 1996, páginas 1–25.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Filme adequado para administração a uma cavidade oral caracterizado pelo fato de que compreende: (i) um sal de alginato de um cátion monovalente ou uma mistura de sais de alginato contendo pelo menos um sal de alginato de um cátion monovalente; e (ii) um ingrediente farmacêutico ativo (IFA) que é um antagonista de um receptor opioide, um agonista inverso de um receptor opioide ou um pró-fármaco do mesmo; em que o sal de alginato de um cátion monovalente (a) compreende de 25 a 35% em peso de β-D-manuronato e/ou de 65 a 75% em peso de α-L-guluronato, e (b) tem um peso molecular médio de 30.000 g/mol a 90.000 g/mol.

2. Filme, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o IFA é selecionado a partir do grupo que consiste em naloxona, um derivado de 3-O-acila da naloxona, um derivado de 3-O- éster da naloxona, um derivado de 3-O-carbamila da naloxona, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

3. Filme, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o IFA é naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

4. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o IFA é a forma de base livre de naloxona.

5. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o IFA é (-)-naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

6. Filme, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o IFA é (-)-naloxona, a forma de base livre de (-)-naloxona, (-)- cloridrato de naloxona, di-hidrato de cloridrato de (-)-naloxona ou combinações dos mesmos.

7. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o filme compreende um opioide ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, além do IFA.

8. Filme, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o opioide é selecionado a partir do grupo que consiste em morfina, dimorfina, fentanila, tramadol, 2,4-dinitrofenilmorfina, 6- MDDM, clornaltrexamina, desomorfina, di-hidromorfina, hidromorfinol, metildesorfina, N-fenetilnomorforfina, RAM-378, acetilpropionilmorfina, di-hidro- heroína, dibenzoilmorfina, dipropanoilmorfina, heroína, nicomorfina, codeína, 6- MAC, benzilmorfina, metilbrometo de codeína, di-hidro-heterocodeína, etilmorfina, heterocodeina, folcodina, mirofina, 14-cinamoiloxicodeinona, 14- etoximetopona, 14-metoximetopona, PPOM, 7-espiroindaniloximorfona, acetilmorfona, codeinona, conorfona, codoxima, tebacon, hidrocodona, hidromorfona, metopona, morfinona, N-fenetil-14-etoximetopona, oxicodona, oximorfona, pentamorfona, semorfona, cloromorfeto, 14-hidroxi-di- hidrocodeína, acetil di-hidrocodeína, di-hidrocodeína, nalpufina, nicocodeína, nicodicodeína, oximorfazona, 1-iodomorfina, M6G, 6-MAM, norcodeína, normorfina, morfina-N-óxido, ciclorfano, DXA, levorfanol, levofenacilmorfano, levometorfano, norlevorpanol, oxilorfano, fenomorfano, furetilnorlevorfanol, xorfanol, butorfanol, ciprodima, drotebanol, 7-PET, acetorfina, BU-48, buprenorfina, ciprenorfina, di-hidroetorfina, etorfina, norbuprenorfina e combinações dos mesmos, e preferencialmente em que o opioide é buprenorfina.

9. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o sal de alginato de um cátion monovalente é selecionado do grupo que consiste em um alginato de sódio, um alginato de potássio e um alginato de amônio.

10. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o sal de alginato de um cátion monovalente é um alginato de sódio.

11. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o filme compreende de 25% a 99% em peso do sal de alginato de um cátion monovalente ou a mistura de sais de alginato contendo pelo menos um sal de alginato de um cátion monovalente, de 0% a 20% em peso de água e de 0,001% a 75% em peso do IFA.

12. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o filme compreende de 29% a 93% em peso do sal de alginato de um cátion monovalente ou a mistura de sais de alginato contendo pelo menos um sal de alginato de um cátion monovalente, de 5% a 15% em peso de água e de 0,15% a 50% em peso do IFA.

13. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o filme compreende ainda: pelo menos um plastificante que é selecionado do grupo que consiste em sorbitol, glicerol e uma combinação dos mesmos, preferencialmente sorbitol e glicerol; e um agente basificante que é hidróxido de sódio aquoso ou um agente acidificante que é ácido fosfórico.

14. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o filme compreende ainda: um intensificador de permeação selecionado a partir do grupo que consiste em EDTA, ácido oleico e combinações dos mesmos; opcionalmente, um componente de tamponamento que é ácido cítrico ou di-hidrogenofosfato de sódio; opcionalmente, um sistema de administração de fármacos autonanoemulsificantes (SNEDDS); e opcionalmente, um agente quelante.

15. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o filme compreende ainda: pelo menos um plastificante que é selecionado do grupo que consiste em sorbitol, glicerol, xilitol e uma combinação dos mesmos, de preferência todo o sorbitol, glicerol e xilitol; um antioxidante selecionado do grupo que consiste em ácido ascórbico, ácido cítrico, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio e butil-hidroxitolueno; um agente quelante selecionado do grupo que consiste em ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), ácido de etileno glicol-bis (éter β-aminoetílico)-N,N,N',N'-tetraacético (EGTA), ácido de 1,2-bis (orto- aminofenoxi) etano-N,N,N',N'-tetraacético (BAPTA), ácido cítrico, ácido fosfônico, ácido glutâmico, histidina e malato; um agente acidificante; e opcionalmente, dióxido de titânio.

16. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 15, caracterizado pelo fato de que o filme compreende ainda de 0% a 40% em peso de sorbitol e de 0% a 40% em peso de glicerol.

17. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um paciente humano.

18. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento dos efeitos de overdose aguda de opioides ou para uso na redução do risco de abuso de opioides em um paciente humano.

19. Filme para uso, de acordo com a reivindicação 17 ou reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o paciente humano possui uma dependência de opioides.

20. Método para tratar uma condição em um paciente humano, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de pelo menos um filme conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, a um paciente humano conforme definido em qualquer uma das reivindicações 17 a 19, para o tratamento de uma condição ou doença, de acordo com a reivindicação 18.

21. Uso de um filme conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição ou doença conforme definido na reivindicação 18, em um paciente humano conforme definido em qualquer uma das reivindicações 17 a 19.

22. Filme para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, método, de acordo com a reivindicação 20, ou uso, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o filme é administrado na cavidade oral do paciente humano.

23. Método para fabricar um filme conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: (A) qualquer uma das etapas de: (a) opcionalmente, misturar um ou mais conservantes em água; (b) ou: (i) misturar o IFA conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 e, opcionalmente, pelo menos um componente de tamponamento em água ou na solução obtida na etapa (a) e, posteriormente, ajustar o pH de a solução resultante para o nível desejado por adição de um ácido ou base apropriado, tipicamente um ácido aquoso ou alcalino diluído e, preferencialmente, ajustando o pH da solução para 3,0 a 12,0; ou (ii) ajustar o pH da água, ou a solução obtida na etapa (a), para o nível desejado pela adição de um ácido ou base apropriado,

tipicamente um ácido ou alcalino aquoso diluído, e preferencialmente ajustar o pH de 3,0 a 12,0 e, subsequentemente, misturar o IFA conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 e, opcionalmente, pelo menos um componente de tamponamento na solução ajustada ao pH; (c) opcionalmente, adicionar mais água e/ou um ou mais plastificantes sob mistura adicional; (d) adicionar sal de alginato de cátion monovalente sob condições adequadas para resultar na formação de um produto fundido viscoso; ou, alternativamente, as etapas de: (i) misturar um ou mais excipientes e um ou mais conservantes em uma solução aquosa ácida; (ii) separadamente, dissolver o IFA em água; (iii) misturar a solução obtida na etapa (i) com o sal de alginato de cátion monovalente; (iv) adicionar solução obtida na etapa (ii) à solução obtida na etapa (iii) sob condições adequadas para resultar na formação de um produto fundido viscoso; (v) opcionalmente, adicionar um agente quelante ao produto fundido; (B) opcionalmente, deixar o produto fundido para desarear; (C) verter o produto fundido sobre uma superfície e espalhar o produto fundido na espessura desejada; (D) secar a camada de produto fundido, tipicamente a uma temperatura de 40 a 70 °C até que o teor de água residual do filme seja de 5 a 15% em peso e se forme um filme sólido; e (E), opcionalmente, cortar o filme sólido em pedaços do tamanho desejado, colocando opcionalmente esses pedaços em bolsos, de preferência em que os bolsos são feitos de alumínio revestido com PET,

selando os bolsos e, opcionalmente, rotulando-os.

24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a etapa opcional (A) (a) é omitida e em que a etapa (A) (b) consiste em misturar naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e, opcionalmente, pelo menos um componente de tamponamento em água, e subsequentemente ajustar o pH da solução ao nível desejado por adição de um ácido ou base apropriado, tipicamente um ácido ou alcalino aquoso diluído e ajustando preferencialmente o pH da solução de 3,0 a 12,0.

25. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a etapa (A) (a) consiste em misturar um ou mais conservantes em água e a etapa (A) (b) consiste em ajustar o pH da solução ao nível desejado pela adição de um apropriado ácido ou base, tipicamente um ácido aquoso ou alcalino diluído, e preferencialmente ajustar o pH de 3,0 a 12,0, e subsequentemente misturar naloxona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e, opcionalmente, pelo menos um componente de tamponamento na solução ajustada ao pH.

26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25, caracterizado pelo fato de que após o produto fundido viscoso ser vertido sobre uma superfície, ele é espalhado primeiro a uma espessura de cerca de 2 mm por meio de um aplicador com uma altura de fenda de cerca de 2 mm e é, em seguida, subsequentemente espalhado a uma espessura de cerca de 1 mm por meio de um aplicador com uma altura de fenda de cerca de 1 mm.