BR112019017103A2 - conjugados liberáveis - Google Patents

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Abstract

a presente invenção refere-se a compostos de fórmula (b): (b), ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que d é um resíduo de um fármaco biologicamente ativo, cuja hidrólise é feita sob condições fisiológicas para liberar o fármaco biologicamente ativo e que são úteis no tratamento de distúrbios que podem ser beneficamente tratados com o fármaco.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “CONJUGADOS LIBERÁVEIS”.
REIVINDICAÇÃO DE PRIORIDADE [001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. nQ 62/564,820, apresentado em 28 de setembro de 2017; e pedido U.S. No. 62/469,989, depositado em 10 de março de 2017. Todo o conteúdo do precedente é aqui incorporado por referência.
CAMPO TÉCNICO [002] A presente invenção refere-se a conjugados de uma molécula biologicamente ativa ligada direta ou indiretamente a um polímero alifático (por exemplo, polietilenoglicol), em que a molécula biologicamente ativa pode ser liberada do conjugado in vivo. Tais conjugados são aqui referidos como conjugados liberáveis. Este documento inclui ainda métodos e materiais para fabricar e utilizar tais conjugados liberáveis.
ANTECEDENTES [003] As propriedades farmacocinéticas e estimulantes imunitárias de proteínas e fármacos sintéticos podem ser controladas pela sua conjugação com certos polímeros, por exemplo, polietilenoglicol (PEG) (Fee e Van Alstine, Chemical Engineering Science, 61: 924-934 (2006)). A liberação do polímero da proteína ou fármaco sintético pode ser desejável de modo a distribuir a proteína não conjugada ou o fármaco sintético ao paciente in vivo. Diversas abordagens para PEGuilação liberável de moléculas biologicamente ativas foram descritas. Métodos melhorados para conceber, preparar e utilizar tais conjugados liberáveis são aqui fornecidos.
SUMÁRIO [004] São aqui fornecidos conjugados de uma molécula biologicamente ativa ligada indiretamente (por exemplo, uma porção de ligação)
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2/278 a um polímero alifático (por exemplo, polietilenoglicol), em que a molécula biologicamente ativa pode ser liberada do conjugado in vivo. Tais conjugados são aqui referidos como conjugados liberáveis. Este documento inclui ainda métodos e materiais para fabricar e utilizar tais conjugados liberáveis.
[005] Os conjugados liberáveis aqui fornecidos baseiam-se na descoberta de que os grupos fosfotriéster 3’ de um ribonucleosídeo são instáveis na presença de grupos hidroxil vicinais 2’ livres e podem decompor-se após ataque nucleofílico intramolecular de uma porção hidroxil 2’ no grupo fosfotriéster 3’. Acredita-se que a reação de decomposição subsequente seja controlada pela geometria do nucleófilo atacante e do átomo de fósforo, sendo a configuração vicinal a espécie mais reativa e as geometries arábicas análogas praticamente não reativas. Os conjugados fornecidos neste documento fornecem, de um modo vantajoso, a liberação de um fármaco biologicamente ativo a partir de um conjugado contendo polímero com pouco ou nenhum vestígio do sistema de ligante e polímero previamente existente no fármaco biologicamente ativo. Um desses exemplos é mostrado no Esquema 1 da seguinte forma:
Esquema 1
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3/278
Figure BR112019017103A2_D0001
Figure BR112019017103A2_D0002
4” H?N—Fármaco [006] Neste exemplo, a divagem do grupo E, a porção de gatilho, resulta em um ataque nucleofílica da hidroxila liberada no átomo de fósforo levando à formação de um fosfotriéster cíclico, quinona metídeo, dióxido de carbono (CO2) e 0 fármaco biologicamente ativo. O fosfotriéster cíclico pode ser adicionalmente hidrolisado a pH fisiológico resulta na abertura do anel de 5 membros e a formação de ambos os fosfodiésteres isoméricas. O metóxido de quinona também pode ser adicionalmente hidrolisado (por exemplo, reagindo com água) a pH fisiológico para formar 4- (hidroximetil) fenol.
[007] Tal sistema fornece várias vantagens sobre os conjugados alternativos para a liberação de fármacos. Por exemplo, 0 sistema é modificável e a divagem pode ser alterada com base na identidade da porção de gatilho, E, como exemplificado acima. Por exemplo, E pode conter um grupo enzima-lábil, uma funcionalidade lábil a ácidos, ou um grupo funcional lábil a pH (por exemplo, base-lábil). Além disso, como 0
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4/278 grupo E não está ligado diretamente ao polímero (por exemplo, polietileno glicol), a necessidade de modificar extensivamente cada E para cada conjugado é evitada, pois a forma básica (não derivatizada) de qualquer porção E pode ser anexada aos conjugados como descrito aqui. Além disso, o uso de grupos de gatilho não substituídos oferece o potencial para melhor controle sobre a cinética de desintegração de prófármaco e liberação da molécula biologicamente ativa livre in vivo. Finalmente, os conjugados liberáveis fornecidos aqui exibem uma liberdade sintética substâncial. Por exemplo, olhando para o Esquema 1 acima, não é necessário que a porção E seja introduzida seletivamente no hidroxil 2' juntamente com a introdução do fosfotriéster no hidroxil 3' da porção ligante. De facto, a colocação oposta comporta-se de forma semelhante, tornando ambos os isômeros posicionais, isolados ou em combinação, adequados e úteis como conjugados liberáveis.
[008] Em um primeiro aspecto geral, o presente pedido fornece um composto de Fórmula (A):
porção alifática ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde
R1, R1, A, E, Z1, Z3, Z4, MA, D, e uma porção alifática são [009] [0010] como aqui descrito.
[0011] Em um segundo aspecto geral, o presente pedido fornece uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um dos compostos aqui descritos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
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5/278 [0012] Em um quarto aspecto geral, o presente pedido fornece um método de tratamento de uma doença ou condição em um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo o método a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos aqui descritos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo do mesmo, ou uma composição farmacêutica que compreende qualquer um dos compostos aqui descritos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0013] Em algumas modalidades, este documento fornece um composto de Fórmula (B)
1-Ma-Z3-D porção alifática -Q—p—Z π (B) [0014] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: [0015] a porção alifática é selecionada de um polímero, Rp, e um grupo selecionado de:
polímero-L-(CH2)m- e polímero-L-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-;
Rp é selecionado de opcionalmente substituído C1-6 alquila opcionalmente substituída Ci-3alquil-O-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-, e opcionalmente substituído C3-7 cicloalquila;
L é um grupo de ligação;
m e p são cada um independentemente um inteiro de 1 a 10;
D é um resíduo de um fármaco biologicamente ativo;
Z1 é selecionado a partir de O, S, e N (RN);
Z3 é selecionado de O e N (RN), ou Z3 está ausente;
A é O ou N, em que quando A é O então R3 está ausente;
RN é selecionado a partir de H e C1-6 alquila opcionalmente substituída;
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R3 é selecionado a partir de H e Ci-6 alquila, ou
R3 e R1, em conjunto com A e o átomo de carbono ao qual R1 está ligado, formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros opcionalmente substituído; ou
R3 e R2, juntamente com A, o átomo de carbono ao qual R3 está ligado, e o átomo de carbono ao qual R2 está ligado, formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros opcionalmente substituído;
MA é um grupo autoimolativo com qualquer uma das fórmulas (a) - (i):
Figure BR112019017103A2_D0003
em que x denota um ponto de ligação a Z1 e y indica um ponto de ligação a Z3;
R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída, Ce-io arila opcionalmente substituída e heteroarila com 5 a 14 membros, opcionalmente substituída;
ou R1 e R2 estão unidos para formar um sistema de anel de ribose;
R7 e R8 são independentemente selecionados de H e C1-6 alquila; e E é uma porção clivável.
[0016] Em algumas modalidades, este documento fornece um composto de Fórmula (A):
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7/278
Figure BR112019017103A2_D0004
Ο porção alifática ~Z4 —P--Z1~MA-Z^~D
II ° (A), [0017] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: [0018] a porção alifática é selecionada de um polímero, Rp, e um grupo selecionado de:
polírnero-L-(CH2)m- e polírnero-L-(CH2-CH2-O)P-(CH2)m-;
Rp é selecionado de C1-6 alquila opcionalmente substituída, C1-3 alquilO-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m- opcionalmente substituído, e C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída;
L é um grupo de ligação;
m e p são cada um independentemente um inteiro de 1 a 10;
D é um resíduo de um fármaco biologicamente ativo;
Z1 é selecionado de O, S e N (RN);
Z3 é selecionado de O e N (RN), ou Z3 está ausente;
Z4 é selecionado de O e S;
A é selecionado de O e N (RN);
RN é selecionado de H e C1-4 alquila opcionalmente substituída;
MA é um diradical selecionado de:
[0019] a) um grupo autoimolativo com qualquer uma das fórmulas (a) - (i):
X
Figure BR112019017103A2_D0005
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8/278
Figure BR112019017103A2_D0006
[0020] b) um diradical estável selecionado de qualquer uma das fórmulas (j) - (I):
|—c J>—c— ? |—4 ò— ch2—c-c—I |ò— ch2—c-c—ξ x y (j); x y (k); e x R8 y (I), em que x denota um ponto de ligação a Z1 e y indica um ponto de ligação a Z3;
R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída, Ce-io arila opcionalmente substituída, e heteroarila com 5 a 14 membros, opcionalmente substituída;
ou R1 e R2 estão unidos em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados para formar um anel opcionalmente substituído C3-7 cicloalquila, um anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros opcionalmente substituído, ou um Ce-io arila opcionalmente substituída, ou heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituída;
ou R1 e R2 estão unidos para formar um sistema de anel de ribose;
R7 e R8 são selecionados independentemente a partir de H, C1-6 alquila, amino, (C1-6 alquil) amino, di- (alquila C1-6) amino, acilamino, e um grupo amino protegido; e
E é uma porção clivável.
[0021 ] Em algumas modalidades, a porção alifática é selecionada a partir de um polímero, Rp e um grupo de fórmula:
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9/278 polímero-L-(CH2)m-;
Rp é selecionado a partir de C1-6 alquila opcionalmente substituída e C37 cicloalquila opcionalmente substituída; e m é um inteiro de 1 a 10.
[0022] Em algumas modalidades, a porção alifática é um grupo de fórmula: polímero-L-(CH2)m-.
[0023] Em algumas modalidades, L é um grupo de ligação compreendendo um heterocicloalquileno ou um heteroarileno.
[0024] Em algumas modalidades, L é um grupo de ligação compreendendo uma succinimida ou um triazol.
[0025] Em algumas modalidades, L é um grupo de ligação de qualquer uma das seguintes fórmulas:
o e [0026] em que indica um ponto de ligação do grupo de ligação ao polímero ou ao grupo CH2.
[0027] Em algumas modalidades, 0 grupo de ligação L é um grupo de ligação de fórmulas:
[0028] em que « indica um ponto de ligação do grupo de ligação ao polímero ou ao grupo CH2.
[0029] Em algumas modalidades, 0 grupo de ligação L compreende um grupo de fórmula (L1):
[0030] em que 0 anel C é selecionado de entre 0 grupo consistindo
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10/278 em um Ceai6 cicloalquila opcionalmente substituída e um heterocicloalquila de 8 a 16 membros opcionalmente substituído, e indica um ponto de ligação do grupo de ligação ao polímero ou ao grupo CH2.
[0031] Em algumas modalidades, 0 grupo de fórmula (L1) é selecionado a partir de qualquer uma das seguintes fórmulas:
Figure BR112019017103A2_D0007
[0032] Em algumas modalidades, m é um número inteiro de 1 a 6.
[0033] Em algumas modalidades, m é um número inteiro de 1 a 4.
[0034] Em algumas modalidades, a porção alifática é um polímero.
[0035] Em algumas modalidades, 0 polímero é selecionado do grupo que consiste em poli (alquileno glicol), poli (poliol oxietilado), poli (álcool olefínico), poli (α-hidroxiácido), poli (álcool vinílico), polioxazolina e copolímeros dos mesmos.
[0036] Em algumas modalidades, 0 polímero é um polietilenoglicol. [0037] Em algumas modalidades, 0 polietilenoglicol é linear.
[0038] Em algumas modalidades, 0 polietilenoglicol é ramificado.
[0039] Em algumas modalidades, 0 polietilenoglicol tem um peso molecular médio de cerca de 500 Da a cerca de 40.000 Da.
[0040] Em algumas modalidades, 0 polietilenoglicol tem um peso molecular médio de cerca de 1.000 Da a cerca de 30.000 Da.
[0041] Em algumas modalidades, 0 polietilenoglicol tem um peso molecular médio de cerca de 1.000 Da a cerca de 20.000 Da.
[0042] Em algumas modalidades, 0 polietilenoglicol tem um peso molecular médio de cerca de 5.000 Da a cerca de 20.000 Da.
[0043] Em algumas modalidades, 0 polietileno glicol tem a seguinte fórmula estrutural:
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11/278
Figure BR112019017103A2_D0008
[0044] Em algumas modalidades, n é um número inteiro de 1 a 1.000.
[0045] Em algumas modalidades, n é um número inteiro de 1 a 800.
[0046] Em algumas modalidades, n é um número inteiro de 1 a 300.
[0047] Em algumas modalidades, n é um número inteiro de 1 a 100.
[0048] Em algumas modalidades, n é selecionado de 10, 20, 50,
100, 200, 250, 300, 500, 600 e 1000.
[0049] Em algumas modalidades, a porção alifática é Rp. Em algumas modalidades, Rpé um alquila C1-6 opcionalmente substituído.
[0050] [0051] [0052]
Em algumas modalidades, Rpé isopropila.
Em algumas modalidades, Rpé cianoetila.
Em algumas modalidades, Rp é selecionado do grupo de qualquer uma das seguintes fórmulas:
Ογθι· θ ^alquileno
H θ alquileno
Ci-6 alquil
H >
Νγθ1- g alquileno —| o
h2iy o
H2N^ ^C-i-g (alquileno —
H
HC = C_Cl-6 ja'quileno | N—θ1-θ aiquileno ---]
Ns-Cve 4 θ '5 [0053] Em algumas modalidades, qualquer uma das seguintes fórmulas:
Rp é selecionado do grupo de | N—θ1-6 alciuileno
Ί N3-c^ alquileno ~ , , O [0054] Em algumas modalidades,
HC=C-C.|.6 alquileno
Rp é selecionado de qualquer
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12/278 uma das seguintes fórmulas:
Figure BR112019017103A2_D0009
[0055] Em algumas modalidades, Z1 é S e MA é um grupo autoimolativo de fórmula (a):
o |—ch2-ch2—o-c— x y (a), [0056] em que x denota um ponto de ligação a Z1 e y indica um ponto de ligação a Z3.
[0057] Em algumas modalidades, R7 e R8 são selecionados independentemente a partir de H e metila.
[0058] Em algumas modalidades, R1 e R2 são cada um hidrogênio.
[0059] Em algumas modalidades, R1 e R2 em conjunto formam um anel Cs-ycicloalquila.
[0060] Em algumas modalidades, o anel de C3-7 cicloalquila selecionado a partir do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[0061] Em algumas modalidades, R1 e R2 formam em conjunto um anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros.
[0062] Em algumas modalidades, 0 anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros é selecionado do grupo consistindo em pirrolidina, piperidina, tetra-hidrofurano e tetra-hidropirano.
[0063] Em algumas modalidades, R1 e R2 formam em conjunto um sistema de anel de ribose de um ribonucleosídeo.
[0064] Em algumas modalidades, R1 e R2 formam em conjunto um sistema de anel de ribose de fórmula:
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13/278 nucleobase
W-0 ¥f [0065] em que ou a denota um ponto de ligação a O e b denota um ponto de ligação a A, denota um ponto de ligação a A e b denota um ponto de ligação a O, e em que W é selecionado do grupo que consiste em H, um grupo acila e um grupo protetor [0066] Em algumas modalidades, a nucleobase é selecionada a partir do grupo consistindo em adenina, citosina, guanina, timina, uracila, e outras nucleobases naturais e não naturais.
[0067] Em algumas modalidades, a nucleobase é selecionada do grupo consistindo em adenina, citosina, guanina, timina e uracila.
[0068] Em algumas modalidades, a nucleobase é selecionada do grupo que consiste em 5-metilcitosina, pseudouridina, di-hidrouridina, inosina, 7-metilguanosina, hipoxantina e xantina.
[0069] Em algumas modalidades, a nucleobase compreende um grupo fluorescente.
[0070] Em algumas modalidades, a nucleobase compreende um polímero.
[0071] Em algumas modalidades, R1 e R2 formam em conjunto um sistema de anel de ribose de fórmula:
o
Figure BR112019017103A2_D0010
[0072] Em algumas modalidades, R1 e R2 formam em conjunto um sistema de anel de ribose de fórmula:
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14/278
Figure BR112019017103A2_D0011
Figure BR112019017103A2_D0012
[0073] Em algumas modalidades, A é Ο.
[0074] Em algumas modalidades, A é NR3.
[0075] Em algumas modalidades, R3 e R1, em conjunto com A e o átomo de carbono ao qual R1 está ligado, formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros opcionalmente substituído.
[0076] Em algumas modalidades, o anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros é selecionado do grupo que consiste em:
Figure BR112019017103A2_D0013
[0077] em que x denota um ponto de ligação a E, e y indica um ponto de ligação ao átomo de carbono ao qual R1 está ligado.
[0078] Em algumas modalidades, R3 e R2, juntamente com A, o átomo de carbono ao qual R1 está ligado, e o átomo de carbono ao qual R2 está ligado, formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros opcionalmente substituído.
[0079] Em algumas modalidades, A é NH.
[0080] Em algumas modalidades, A é N (C1-6 alquila).
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15/278 [0081] Em algumas modalidades, E é clivável por uma enzima selecionada do grupo que consiste em uma esterase, uma peptidase específica ou inespecífica, uma redutase, uma oxidase, uma glicosidase, uma hidrolase, uma glicosil transferase e uma transaminase.
[0082] Em algumas modalidades, E é clivável por uma enzima selecionada do grupo consistindo em uma esterase, uma redutase, uma oxidase, um glicosídeo, uma hidrolase e glicosil transferase.
[0083] Em algumas modalidades, E não é enzimaticamente clivável em pH ácido ou fisiológico.
[0084] Em algumas modalidades, E é um grupo acila, um grupo Ometil-acila, um grupo metil azida, um resíduo de açúcar, um acetal protegido ou um éster de carbonato.
[0085] Em algumas modalidades, E é clivável por uma enzima redutase.
[0086] Em algumas modalidades, A é O e E é um grupo de fórmula: o o [0087] Em algumas modalidades, E contém um grupo ditio que é clivável por um tiol biogênico.
[0088] Em algumas modalidades, E é clivável por uma glutationa.
[0089] Em algumas modalidades, E é um grupo de qualquer uma das seguintes fórmulas:
o o-re [0090] onde RE é selecionado a partir do grupo consistindo em C1-6 alquila e benzila.
[0091] Em algumas modalidades, A é O e E é um grupo de fórmula:
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16/278 [0092] Em algumas modalidades, E é clivável pela enzima glicol hidrolase.
[0093] Em algumas modalidades, E é um resíduo de um açúcar selecionado de glicose, galactose, manose e ácido glucurônico.
[0094] Em algumas modalidades, E é clivável por uma enzima esterase.
[0095] Em algumas modalidades, E selecionado de um grupo acila, um éster carbonato e um éster O-metil-ácido.
[0096] Em algumas modalidades, E é clivável por hidrólise a pH fisiológico.
[0097] Em algumas modalidades, E é um grupo acila.
[0098] Em algumas modalidades, A é NRN ou NR3, e E é uma porção clivável de fórmula:
Figure BR112019017103A2_D0014
em que:
[0099] R9 é selecionado a partir de H, uma Ce-io arila opcionalmente substituída, e um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituída;
[00100] R10e R11 são cada um independentemente selecionado H, CN, NO2, COR12, SOR12 ou SO2R12, uma C1-6 alquila opcionalmente substituída, uma Ce-io arila opcionalmente substituída e uma heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituída; ou [00101] R10 e R11 em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel Cs-zcicloalquila opcionalmente substituída 0 qual é fundido com um ou mais anéis Ce-io arila opcionalmente substituídas;
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17/278 [00102] R12 é selecionado a partir de um grupo alquila C1-6 opcionalmente substituído e um grupo arila Ce-io opcionalmente substituído.
[00103] Em algumas modalidades, A é NH, e R9 é selecionado de H e um opcionalmente substituído Ce-io arila.
[00104] Em algumas modalidades, E é uma porção clivável de qualquer uma das seguintes fórmulas (E-1) a (E-12) e (E-37):
Figure BR112019017103A2_D0015
Figure BR112019017103A2_D0016
12), e em que qualquer um dos anéis fenila nas fórmulas (E-1) a (E-12) e (E37) é opcionalmente substituído com 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes selecionados de C1-10 alquila, C1-10 haloalquila, C1-10 alcóxi, OH, NO2, CN, halogênio e acila.
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18/278 [00105] Em algumas modalidades, E é uma porção clivável de qualquer uma das seguintes fórmulas (E-1) a (E-12).
[00106] Em algumas modalidades, qualquer um dos anéis fenila nas fórmulas (E-1) a (E-12) está opcionalmente substituído com 1,2, 3, ou 4 substituintes selecionados a partir de F, Cl, CN, acetila, NO2 e CF3.
[00107] Em algumas modalidades, E é um grupo de qualquer uma das seguintes fórmulas (E-13) para (E-36):
Figure BR112019017103A2_D0017
Figure BR112019017103A2_D0018
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19/278
Figure BR112019017103A2_D0019
Figure BR112019017103A2_D0020
em que R é C1-6 alquila.
[00108] Em algumas modalidades, E é clivável em pH ácido.
[00109] Em algumas modalidades, E é um grupo selecionado de um acetal, um orto-éster e trifenilmetiléteres substituídos.
[00110] Em algumas modalidades, E selecionado de entre tetra-hidrofuranila, 4-metoxitetra-hidropiran-4-ila, 1,5-dicarbo-metoxipentanila, metóxi- isopropilacetal, metoxiciclo-hexenilacetal, dimetoxitritilo, trimetoxitritilo e pixila.
[00111] Em algumas modalidades, uma porção clivável E é ligada a A usando um grupo de fórmula (LE):
o
Figure BR112019017103A2_D0021
em que a denota um ponto de ligação a A e b denota um ponto de ligação a E.
[00112] Em algumas modalidades, D é um resíduo de uma proteína terapêutica.
[00113] Em algumas modalidades, a proteína terapêutica é oxintomodulina (OXM), liraglutida ou etanercept.
[00114] Em algumas modalidades, a proteína terapêutica é oxintomodulina (OXM).
[00115] Em algumas modalidades, a proteína terapêutica é um anticorpo monoclonal.
[00116] Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal é omalizumab.
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20/278 [00117] Em algumas modalidades, D é um resíduo de um fármaco de molécula pequena.
[00118] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (B) tem qualquer uma das seguintes fórmulas:
Figure BR112019017103A2_D0022
o H porção allfátlca _Q_p__q--|y|A--[\|---Q
O (B-1);
Polietilenoglicol
Figure BR112019017103A2_D0023
Figure BR112019017103A2_D0024
o
Figure BR112019017103A2_D0025
Figure BR112019017103A2_D0026
(B-4);
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21/278
Figure BR112019017103A2_D0027
Polietilenoglicol
Figure BR112019017103A2_D0028
Ο
O-U-NH-D (B-9), [00119] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00120] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-1):
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22/278 porção alifática
Figure BR112019017103A2_D0029
-o-p—o—ma-hn-d [00121] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00122] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-2):
Η β h^-a-e h z
R2Y
O o
Polietilenoglicol — Q —p Q (/ A CHo O NH-D 11 \ / 2 0 (A-2), [00123] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00124] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-3):
Figure BR112019017103A2_D0030
Figure BR112019017103A2_D0031
Polietilenoglicol -Q-p-Q^A —NH-D 0 (A-3), [00125] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00126] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-4):
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23/278
Figure BR112019017103A2_D0032
Ο
Ο
NH—D (Α-4), [00127] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00128] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (A) tem qualquer uma das seguintes Fórmulas (A-5) a (A-7):
Polietilenoglicol
Polietilenoglicol
Figure BR112019017103A2_D0033
O —NH— Fármaco (A-5);
O —NH— Fármaco (A-6); e
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24/278
Polietilenoglicol
Figure BR112019017103A2_D0034
CH2—0—U—NH— Fármaco (A-7), [00129] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, [00130] em que quando 0 composto tem a fórmula A-7, A é Ο.
[00131] Em algumas modalidades, 0 composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-8):
o D-HN-U—O'
O-P=O \___/ I λ' O n 0-CH3 (A 8) [00132] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00133] Em algumas modalidades, 0 composto de fórmula (A) tem qualquer uma das seguintes fórmulas:
ò 0Bz H lí
D-N—“-O’ (Y- O-P=O \___/ I x' O
0-CH3 (A-9),
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25/278
Figure BR112019017103A2_D0035
Figure BR112019017103A2_D0036
[00134] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00135] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-10a):
R’h \—A-E ι-Π o porção alifátioa _Q_p_Z1_MA _Ζ3_β o (A-10a), [00136] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00137] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-10):
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26/278 porção alifática
Figure BR112019017103A2_D0037
(A-10), [00138] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00139] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-11a):
Figure BR112019017103A2_D0038
[00140] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00141] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-11):
Figure BR112019017103A2_D0039
[00142] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00143] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-12):
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27/278 ο
Figure BR112019017103A2_D0040
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00144] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-14):
o
Figure BR112019017103A2_D0041
Figure BR112019017103A2_D0042
[00145] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00146] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-15):
Figure BR112019017103A2_D0043
o
I E
D-Z3—Ma-Z1-P=O
I CL
Rp (A-15), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00147] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a
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28/278 fórmula (A-16):
Figure BR112019017103A2_D0044
(A-16), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00148] Em algumas modalidades, Rp é C1-6 alquila.
[00149] Em algumas modalidades, Rp é isopropila.
[00150] Em algumas modalidades, Rp é cianoetila.
[00151] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-9a):
O
N^O pív-ch ol o HN—FMOC
I O H Polimer° -O-P-O-Ph-CHrO^N-OXM
O [00152] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que OXM é o resíduo de oxintomodulina.
[00153] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-19a):
Figure BR112019017103A2_D0045
(A-19a), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
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29/278 [00154] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-19):
Figure BR112019017103A2_D0046
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00155] Em algumas modalidades este documento fornece uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um dos compostos aqui descritos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00156] Em algumas modalidades, este documento fornece um método de tratamento de uma doença ou condição em um indivíduo com necessidade do mesmo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos aqui descritos, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica contendo os mesmos.
[00157] Em algumas modalidades, a doença ou condição é selecionada de diabetes e obesidade.
[00158] Em algumas modalidades, a doença ou condição é selecionada de sensibilidade a alérgenos, asma e urticária espontânea crônica. [00159] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados têm o mesmo significado que o geralmente entendido por um especialista na técnica ao qual o presente pedido se refere. Métodos e materiais são aqui descritos para utilização no presente pedido; outros métodos e materiais adequados conhecidos na técnica também podem ser usados. Os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não pretendem ser limitativos. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes, sequências, entradas de
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30/278 bases de dados e outras referências aqui mencionadas são incorporadas por referência na sua totalidade. Em caso de conflito, a presente especificação, incluindo definições, será controlada.
[00160] Outras características e vantagens do presente pedido serão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada e figuras, e das reivindicações.
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [00161] A Figura 1 é um gráfico de linha que mostra a taxa de hidrólise de um conjugado PEGuilado com uma porção de clivável de éster de benzoíla por tratamento com 0,1 U/mL de esterase de fígado de porco em um tampão de fosfato 0,1 M a pH 7,5.
[00162] A Figura 2 é um gráfico de linhas que mostra a taxa de hidrólise de um conjugado PEGuilado com um grupo de divagem p-eliminativa lábil mediante tratamento com tampão fosfato 0,2 M a pH 7,4, simulando um ambiente de pH fisiológico.
[00163] A Figura 3 é um gráfico de linha que mostra a taxa de liberação de oxintomodulina do conjugado mPEG-fosfotriester-oxintomodulina do Exemplo 13b.
[00164] A Figura 4 é um gráfico de linhas que mostra a taxa de decomposição do conjugado 2-pirrolidina metanol mPEG do Exemplo 19a. [00165] A Figura 5 é um gráfico de linhas que mostra a liberação de liraglutida do conjugado PEG de 20 kDa do Exemplo 20a por tratamento com tampão TRIS pH 8,0 a 37°C.
DESCRIÇÃO DETALHADA
DEFINIÇÕES [00166] O termo Cn-m alquila inclui grupos alquila de cadeia linear (por exemplo, grupos metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decil etc.) e alquila de cadeia ramificada (por exemplo, isopropila, terc-butila, isobutila etc.). Em certas modalidades, um alquila de cadeia linear ou ramificada tem doze ou menos átomos de carbono
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31/278 no seu esqueleto (por exemplo, C1-12 para a cadeia linear; C3-12 para a cadeia ramificada). Por exemplo, 0 termo C1-12 inclui grupos alquila contendo 1 a 12 átomos de carbono.
[00167] Como aqui utilizado, 0 termo alquileno Cn-m, empregue isoladamente ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo de ligação alquila divalente com n a m átomos de carbono. Exemplos de grupos alquileno incluem, mas não estão limitados a, etan-1,1-di-ila, etan-1,2-di-ila, propan-1,1-di-ila, propan-1,3-di-ila, propan-1,2 - di-ila, butano-1,4-di-ila, butan-1,3-di-ila, butan-1,2-di-ila, 2-metil-propan-1,3di-ila e semelhantes. Em algumas modalidades, a porção alquileno contém 2 a 6, 2 a 4, 2 a 3, 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 2 átomos de carbono.
[00168] Como aqui utilizado, alquenila Cn-m se refere a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono e possuindo n para m carbenes. Exemplos de grupos alquenila incluem, mas não estão limitados a etenila, n-propenila, isopropenila, n-butenila, secbutenila e semelhantes. Em algumas modalidades, a porção alquenila contém de 2 a 6, de 2 a 4 ou de 2 a 3 átomos de carbono. O termo alquenileno Cn-m se refere a grupos de ligação alquenila divalentes.
[00169] Como aqui utilizado, 0 termo “Cn-m alcóxi”, utilizado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo de fórmula -O-alquila, em que 0 grupo alquila tem n para m carbonos. Exemplos de grupos alcóxi incluem, mas não estão limitados a metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), butóxi (por exemplo, n-butóxi e terc-butóxi) e semelhantes. Em algumas modalidades, 0 grupo alquila tem de 1 a 6, de 1 a 4 ou de 1 a 3 átomos de carbono.
[00170] Como aqui utilizado, 0 termo Cn-m alquilamino se refere a um grupo de fórmula NH (alquil), em que 0 grupo alquila tem n para m átomos de carbono. Em algumas modalidades, 0 grupo alquila tem 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilamino
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32/278 incluem, mas não estão limitados a N-metilamino, N-etilamino, N-propilamino (por exemplo, N- (n-propil) amino e N-isopropilamino), N-butilamino (por exemplo, N- (n) -butil) amino e N- (terc-butil) amino) e semelhantes.
[00171] Como aqui utilizado, o termo “di (Cn m alquil) amino” se refere a um grupo de fórmula -N (alquil)2, em que os dois grupos alquila têm, cada um, de forma independente, n m átomos de carbono. Em algumas modalidades, cada grupo alquila tem independentemente 1 a 6, 1 a 4, ou 1 a 3 átomos de carbono.
[00172] Como usados aqui, o termo tio se refere a um grupo de fórmula SH.
[00173] Como usados aqui, o termo “amino” se refere a um grupo de fórmula -NH2.
[00174] Como aqui utilizado, 0 termo carbóxi ou carboxila se refere a um grupo -C(O)OH.
[00175] Como aqui utilizado, halo ou halogênio se refere a F, Cl, Br ou I. Em algumas modalidades, halo é F, Cl ou Br. Em algumas modalidades, halo é F ou Cl.
[00176] O termo n-membro, em que n é um número inteiro, descreve tipicamente 0 número de átomos formadores de anel em uma porção em que 0 número de átomos formadores de anel é n. Por exemplo, 0 piperidinil é um exemplo de um anel heterocicloalquila de 6 membros, 0 pirazolil é um exemplo de um anel heteroarila de 5 membros, 0 piridil é um exemplo de um anel heteroarila de 6 membros e 1,2,3,4-tetra-hidroxil-naftaleno é um exemplo de um grupo cicloalquila de 10 membros. [00177] Como aqui utilizado, cicloalquila se refere a hidrocarbonetos cíclicos não aromáticos incluindo grupos alquila e/ou alquenila ciclizados. Os grupos cicloalquila podem incluir grupos mono- ou policíclicos (por exemplo, com 2, 3 ou 4 anéis fundidos) e espirociclos. Átomos de
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33/278 carbono formadores de anel de um grupo cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por oxo ou sulfóxido (por exemplo, C (O) ou C (S)). Também incluídos na definição de cicloalquila estão as partes que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) com o hidrocarboneto cíclico não aromático, por exemplo, derivados benzo ou tienil de ciclopentano, ciclo-hexano e semelhantes. Um grupo cicloalquila contendo um anel aromático fundido pode ser ligado através de qualquer átomo de formação de anel incluindo um átomo de formação de anel do anel aromático fundido. Os grupos cicloalquila podem ter 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 átomos formadores de anel. Em algumas modalidades, o cicloalquila é um cicloalquila monocíclico ou bicíclico com 3-12 membros. Em algumas modalidades, o cicloalquila é um cicloalquila monocíclico C3-7. Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptilo, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptatrienila, norbornila, norpinila, norcarnila, ciclo-octila, ciclo-octenila e semelhantes. Em algumas modalidades, cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-octila ou ciclo-octenila. Em algumas modalidades, o cicloalquila é um anel ciclo-octenila fundido com 1 ou 2 anéis benzeno. Em algumas modalidades, o cicloalquila um grupo cicloalquila monocíclico de 3-8 membros ou 3-7 membros (por exemplo, C3-8OU C37cicloalquila). Em algumas modalidades, 0 cicloalquila é um cicloalquila bicíclico de 8 a 12 membros. Em algumas modalidades, 0 cicloalquila é um cicloalquila bicíclico ou tricíclico com 8 a 16 membros (por exemplo, Ce a 16 cicloalquila).
[00178] Como aqui utilizado, heteroarila se refere a um heterociclo aromático monocíclico ou policíclico possuindo pelo menos um membro do anel de heteroátomo selecionado de enxofre, oxigênio e nitrogênio. Em algumas modalidades, 0 anel heteroarila tem 1,2, 3 ou 4 membros
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34/278 do anel de heteroátomo independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, qualquer N de formação de anel em uma porção heteroarila pode ser um N-óxido. Em algumas modalidades, o heteroarila é uma heteroarila monocíclico ou bicíclico com 5-10 membros tendo 1, 2, 3 ou 4 membros do anel heteroátomo independentemente selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, o heteroarila uma heteroarila monocíclico de 5-6 membros tendo 1 ou 2 membros de anel de heteroátomo selecionados independentemente a partir de nitrogênio, enxofre e oxigênio. Em algumas modalidades, o heteroarila é um anel heteroarila com cinco membros ou seis membros. Um anel heteroarila de cinco membros é uma heteroarila com um anel possuindo cinco átomos no anel em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) átomos do anel são independentemente selecionados de N, O e S. As heteroarilas de cinco membros exemplificativos são tienila, furila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila, 1,2,3-triazolila, tetrazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-triazolila , 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-triazolila, 1,3,4-tiadiazolila e 1,3,4-oxadiazolila. Um anel heteroarila de seis membros é uma heteroarila com um anel possuindo seis átomos no anel em que um ou mais (por exemplo, 1,2 ou 3) átomos no anel são independentemente selecionados de N, O e S. Heteroarilas de seis membros exemplificativos são piridila, pirazinila, pirimidinila, triazinila e piridazinila. O termo heteroarileno se refere a um grupo de ligação heteroarila divalente.
[00179] O termo aromático se refere a um carbociclo ou heterociclo tendo um ou mais anéis poli-insaturados tendo caráter aromático (isto é, tendo (4n + 2) os elétrons deslocalizados (pi) onde n é um número inteiro).
[00180] O termo alifático se refere a compostos orgânicos (incluindo polímeros) nos quais átomos de carbono e heteroátomos formam
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35/278 cadeias abertas e que não contêm anéis poli-insaturados de caráter aromático. Os compostos alifáticos podem ser lineares ou cíclicos, saturados ou insaturados, de cadeia linear ou ramificada.
[00181] Como aqui utilizado, o termo polímero se refere a uma macromolécula contendo uma pluralidade de subunidades de repetição.
[00182] O termo arila”, empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo hidrocarboneto aromático, que pode ser monocíclico ou policíclico (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos). O termo Cn-m-arila” se refere a um grupo arila que tem de n a m átomos de carbono no anel. Grupos arila incluem, por exemplo, fenila, naftilao, antracenila, fenantrenila, indanila, indenila e semelhantes. Em algumas modalidades, os grupos arila têm de 6 a cerca de 20 átomos de carbono, de 6 a cerca de 15 átomos de carbono, ou de 6 a cerca de 10 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo arila é fenila. O termo arileno se refere a um grupo de ligação arila divalente.
[00183] Como usados aqui, heterocicloalquila ou heterociclo alifático se refere a heterociclos monocíclicos ou policíclicos não aromáticos tendo um ou mais heteroátomos formadores de anel selecionados de O, N, ou S. Incluídos em heterocicloalquila são monocíclicos 4-, 5-, 6 - grupos heterocicloalquila de 7, 8, 9 ou 10 membros. Grupos heterocicloalquila podem também incluir espirociclos. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem pirrolidin-2-ona, 1,3-isoxazolidin-2-ona, piranila, tetra-hidropurano, oxetanila, azetidinila, morfolino, tiomorfolino, piperazinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidro- tienila, piperidinila, pirrolidinila, isoxazolidinila, isotiazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, imidazolidinila, azepanila, benzazapeno e semelhantes. Átomos de carbono formadores de anel e heteroátomos de um grupo heterocicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por grupos oxo ou sulfido (por exemplo, C (O), S (O), C (S), ou S (O) 2, etc.). O grupo heterocicloalquila pode ser ligado através de um átomo de carbono de formação de anel
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36/278 ou um heteroátomo de formação de anel. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 0 a 3 ligações duplas. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 0 a 2 ligações duplas. Também estão incluídos na definição de heterocicloalquila porções que têm um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao heterociclo não aromático, por exemplo, benzo ou tienila derivados de piperidina, morfolina, azepina, etc. Um grupo heterocicloalquila contendo um anel aromático fundido pode ser ligado através de qualquer átomo de formação de anel incluindo um átomo de formação de anel do anel aromático fundido. Em algumas modalidades, o heterocicloalquila representa um heterocicloalquila monocíclico de 4 a 6 membros possuindo 1 ou 2 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre e possuindo um ou mais membros do anel oxidados. Em algumas modalidades, o heterocicloalquila é um heterocicloalquila de 4 a 10 membros monocíclico ou bicíclico tendo 1,2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre e possuindo um ou mais membros de anel oxidados. Em algumas modalidades, o heterocicloalquila é um heterocicloalquila de 8 a 12 membros (por exemplo, heterocicloalquila bicíclico). Em algumas modalidades, o heterocicloalquila é um heterocicloalquila de 8 a 16 membros (por exemplo, heterocicloalquila bicíclico ou tricíclico). Em algumas modalidades, o heterocicloalquila bicíclico de 8 a 12 membros é um grupo heterocicloalquilarila fundido de 8 a 12 membros ou um grupo heterocicloalquila heteroarila fundido de 8 a 12 membros. Em algumas modalidades, o heterocicloalquila é um heterocicloalquila bicíclico de 9 a 12 membros. Em algumas modalidades, o heterocicloalquila bicíclico de 9 a 10 membros é um grupo heterocicloalquilarila fundido de 9 a 10 membros ou um grupo heterocicloalquila heteroarila fundido de 9 a 10 membros. O termo heterocicloalquileno se refere a um grupo de ligação heterocicloalquila divalente.
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37/278 [00184] Como usado aqui, o termo indivíduo ou paciente, usado indistintamente, se refere a qualquer animal, incluindo mamíferos, preferencialmente camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suínos, bovinos, ovinos, cavalos ou primatas, e mais preferencialmente humanos.
[00185] Como aqui utilizado, a frase “quantidade terapeuticamente eficaz” se refere à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou humano que está a ser procurado por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico.
[00186] Como aqui utilizado, o termo tratamento ou tratamento se refere a 1) inibição da doença; por exemplo, inibindo uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, impedindo o desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia), e/ou 2) melhorando a doença; por exemplo, melhoramento de uma doença, condição ou desordem em um indivíduo que sofre ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou desordem (isto é, revertendo a patologia e/ou sintomatologia).
[00187] Como aqui utilizado, uma “molécula biologicamente ativa” ou “fármaco biologicamente ativo” inclui qualquer molécula que possa ter um efeito biológico. Exemplos de moléculas biologicamente ativas incluem agentes terapêuticos, moléculas pequenas, oligo e polipeptídeos, oligonucleotídeos, sequências de ADN codificadoras, sequências de DNA antissenso, RNAm, sequências de RNA antissenso, RNAis e RNAsi, hidratos de carbono, lipídeos, fatores de crescimento, enzimas, fatores de transcrição, toxinas, peptídeos antigênicos (como para vacinas), anticorpos (por exemplo anticorpos monoclonais), e fragmentos de anticorpos.
[00188] Os termos “grupo protetor” e “grupo protetor” referem-se a
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38/278 uma porção que modifica quimicamente de modo reversível um grupo funcional para obter quimiosseletividade ou para reduzir a degradação em uma ou mais reações químicas subsequentes. Os grupos protetores adequados são bem conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., John Wiley & Sons, Nova lorque, NY, 1999, que é aqui incorporado por referência na sua totalidade).
[00189] O termo grupo de saída, como usados aqui, se refere a uma molécula ou um fragmento molecular (por exemplo, um ânion) que é deslocado em uma reação química como uma espécie estável levando consigo os elétrons de ligação. Exemplos de grupos elimináveis incluem um grupo arilsulfonilóxi ou um grupo alquilsulfonilóxi, tal como um grupo mesilato ou tosilato. Grupos de saída aniônicos comuns também incluem haletos como Cl-, Br- e I-.
[00190] Como aqui utilizado, o termo sistema de anel de ribose se refere, por exemplo, a um sistema de anel de ribofuranose, arabinofuranose, xilofuranose ou lixofuranose opcionalmente substituído tendo a seguinte estrutura geral:
HO
HO OH [00191] Em algumas modalidades, o sistema de anel de ribose compreende uma parte de um ribonucleosídeo opcionalmente substituído possuindo a seguinte estrutura:
nucleobase
HO
OH OH
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39/278 [00192] Em outras modalidades, o sistema de anel de ribose compreende uma parte de um lixonucleosídeo opcionalmente substituído possuindo a seguinte estrutura:
HO HO
Figure BR112019017103A2_D0047
OH nucleobase [00193] Em algumas modalidades, o sistema de anel de ribose compreende uma parte de um arabinonucleosídeo opcionalmente substituído possuindo a seguinte estrutura:
Figure BR112019017103A2_D0048
nucleobase [00194] Em algumas modalidades, o sistema de anel de ribose compreende uma parte de um xilonucleosídeo opcionalmente substituído possuindo a seguinte estrutura:
HO
Figure BR112019017103A2_D0049
nucleobase
OH [00195] Em algumas modalidades, a nucleobase em um ribonucleosídeo, arabinonucleosídeo, xilonucleosídeo ou um lipxonucleosídeo é adenina, citosina, guanina, timina ou uracil ligados covalentemente ao anel ribose/lixose na posição 1’.
[00196] Como aqui utilizado, o termo “autoimolativo” se refere a uma porção ou resíduo que fornece uma formação de ligação estável entre dois grupos de um composto ou conjugado, mas que se torna lábil após a ativação (por exemplo, ataque nucleofílico) levando à divagem rápida da porção ou resíduo e separação dos dois grupos. A química dos grupos autoimolativo s é descrita, por exemplo, em Alouane, A. etaL, “Es
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40/278 paçadores autoimolativo s: aspectos cinéticos, relações estrutura-propriedade e aplicações”, Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 7492-7509 e Kolakowski, R. V. et al., A unidade autoimolativa de metileno-alcóxicarbamato: Utilização da entrega direcionada de cargas úteis contendo álcool com conjugados anticorpo-fármaco, Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 7948-7951.
[00197] Como aqui utilizado, o termo opcionalmente substituído se refere a um grupo (por exemplo, grupo alquila, grupo cicloalquila, grupo alquileno, grupo arila, grupo heteroarila e semelhantes), em que um ou mais hidrogênios no átomo designado, geralmente um carbono, oxigênio, ou um átomo de nitrogênio, pode ser substituído com um substituinte designado, desde que a valência normal do átomo designado não seja excedida e que da substituição resulte um composto estável. Quando um substituinte é ceto ou oxo (isto é, = 0), então 2 hidrogênios no átomo são substituídos. O um ou mais substituintes podem ser selecionados independentemente C1-6 alquila, C1-4 haloalquila, C3-7 cicloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, Ce-io arila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, heteroarila de 5- a 14- membros opcionalmente substituído, halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Ra, C(O)NRaRa, C(O)ORa, OC(O)Ra, OC(O)NRaRa, N3, NHRa, NRaRa, NRaC(O)Ra, NRaC(O)ORa, NRaC(O)NRaRa, NRaS(O)2Ra, S(O)2Ra, e S(O)2NRaRa, onde cada Raé selecionado independentemente de H, C1-6alquila, C3-7 cicloalquila, Ceio arila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituído, C1-4 haloalquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila.
[00198] Em algumas modalidades, 0 um ou mais substituintes opcionais são selecionados a partir de C1-6alquila, C1-4 haloalquila, OH, NO2, CN. e acetila.
[00199] Em algumas modalidades, 0 substituinte opcional é SH.
[00200] Em algumas modalidades, 0 substituinte opcional é uma
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41/278 azida (N3).
[00201] Em algumas modalidades, 0 substituinte opcional é um grupo de fórmula: hc^-4 [00202] Em algumas modalidades, 0 substituinte opcional é uma maleimida de fórmula:
p íl o
[00203] Em algumas modalidades, 0 substituinte opcional é um ciclooctina, tal como é dibenzociclo-octina (DBCO), difluorobenzociclo-octina (DIFBO), biarilazaciclo-octinone (BARAC), dibenzociclo-octina (DIBO), ciclo-octinadifluorinado (DIFO), ciclo-octina monofluoradas (MOFO), dimetoxiazaciclo-octina (DIMAC) ou arila octino-menos (ALO), cada um dos quais é opcionalmente substituído com 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes facultativos aqui descrito.
[00204] Em algumas modalidades, 0 substituinte opcional é um ciclooctil selecionado do grupo que consiste em:
Figure BR112019017103A2_D0050
[00205] Como usados aqui, 0 termo cerca de pretende dar conta de variações devido a erro experimental. Como usados aqui, as formas singulares “um”, “um” e “0” incluem os referentes plurais, a menos que 0 contexto dite claramente 0 contrário.
COMPOSTOS
Compostos de Fórmula (B) [00206] Em um aspecto geral, 0 presente pedido fornece um composto de Fórmula (B):
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Figure BR112019017103A2_D0051
porção alifática —O--P--Z1 — MA-Z3 —D
II 0 (B), [00207] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: [00208] a porção alifática é selecionada de um polímero, Rp, e um grupo selecionado de:
polírnero-L-(CH2)m- e polírnero-L-(CH2-CH2-O)P-(CH2)m-;
Rpé selecionado de Ci e alquila opcionalmente substituída, C1-3 alquilO-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m- opcionalmente substituído, e C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída;
L é um grupo de ligação;
m e p são cada um independentemente um inteiro de 1 a 10;
D é um resíduo de um fármaco biologicamente ativo;
Z1 é selecionado a partir de O, S, e N (RN);
Z3 é selecionado de O e N (RN), ou Z3 está ausente;
A é O ou N, em que quando A é O então R3 está ausente;
RN é selecionado de H e C1-6 alquila opcionalmente substituída;
R3 é selecionado de H e C1-6 alquila, ou
R3 e R1, em conjunto com A e 0 átomo de carbono ao qual R1 está ligado, formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros opcionalmente substituído; ou
R3 e R2, juntamente com A, 0 átomo de carbono ao qual R1 está ligado, e 0 átomo de carbono ao qual R2 está ligado, formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros opcionalmente substituído;
MA é um grupo autoimolativo com qualquer uma das fórmulas (a) - (i):
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Figure BR112019017103A2_D0052
em que x denota um ponto de ligação a Z1 e y indica um ponto de ligação a Z3;
R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída, Ce-io arila opcionalmente substituída e heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituída;
ou R1 e R2 estão unidos em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados para formar um anel C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída, um anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros opcionalmente substituído, C6-10 arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituída;
ou R1 e R2 estão unidos para formar um sistema de anel de ribose;
R7 e R8 são independentemente selecionados de H e C1-6 alquila; e E é uma porção clivável.
[00209] Em algumas modalidades da Fórmula (B), Rp, L, m, p, D, Z1, Z3, A, RN, MA, R1, R2, R7, R8 e E são como aqui descritos para um composto de Fórmula (A) e R3 é selecionado de H e C1-6 alquila, ou
R3 e R1, em conjunto com A e 0 átomo de carbono ao qual R1 está ligado, formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros opcionalmente substituído; ou
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R3 e R2, juntamente com A, o átomo de carbono ao qual R1 está ligado, e o átomo de carbono ao qual R2 está ligado, formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros opcionalmente substituído.
[00210] Em algumas modalidades da Fórmula (B), A é N. Em outras modalidades, A é O.
[00211] Em algumas modalidades da fórmula (B), A é NR3.
[00212] Em algumas modalidades da Fórmula (B), quando A é NR3, R3 e R1, em conjunto com A e o átomo de carbono ao qual R1 está ligado, formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros opcionalmente substituído. Em alguns aspectos destas modalidades, o anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros é selecionado do grupo que consiste em:
Figure BR112019017103A2_D0053
[00213] em que x denota um ponto de ligação a E, e y indica um ponto de ligação ao átomo de carbono ao qual R1 está ligado.
[00214] Em algumas modalidades da Fórmula (B), quando A é NR3, R3 e R2, juntamente com A, o átomo de carbono ao qual R1 está ligado,
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45/278 e o átomo de carbono ao qual R2 está ligado, formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros opcionalmente substituído.
[00215] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (B) tem qualquer uma das seguintes fórmulas:
Figure BR112019017103A2_D0054
0 H 1 δ n porção alifatica ^_Q_p Q— --|\|--Q
O (B-1);
Polietilenoglicol
Figure BR112019017103A2_D0055
Figure BR112019017103A2_D0056
o
Figure BR112019017103A2_D0057
Figure BR112019017103A2_D0058
(B-4);
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Figure BR112019017103A2_D0059
Figure BR112019017103A2_D0060
Ο porção alifática — Q — P Z?— D o (B-6);
Figure BR112019017103A2_D0061
Figure BR112019017103A2_D0062
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00216] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (B) é qualquer um dos compostos de Fórmula (A) aqui descritos.
Compostos de Fórmula (A) [00217] Em um aspecto geral, o presente pedido fornece um composto de Fórmula (A):
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Figure BR112019017103A2_D0063
porção alifática —Z^— P Z^ — D
II 0 (A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00218] a porção alifática é selecionada de um polímero, Rp, e um grupo selecionado de:
polímero-L-(CH2)m- e polímero-L-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-;
Rpé selecionado de C1-6 alquila opcionalmente substituída, C1-3 alquilO-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m- opcionalmente substituído, e C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída;
L é um grupo de ligação;
m e p são cada um independentemente um inteiro de 1 a 10;
D é um resíduo de um fármaco biologicamente ativo;
Z1 é selecionado de O, S e N (RN);
Z3 é selecionado de O e N (RN), ou Z3 está ausente;
Z4 é selecionado de O e S;
A é selecionado de O e N(RN);
RN é selecionado de H e C1-4alquila opcionalmente substituída;
[00219] Ma é um diradical selecionado de:
[00220] a) um grupo autoimolativo com qualquer uma das fórmulas (a) - (i):
Figure BR112019017103A2_D0064
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Figure BR112019017103A2_D0065
Figure BR112019017103A2_D0066
(g);
Figure BR112019017103A2_D0067
?7 ? .
c—o-c-n-ch2—I r8 ch3 y
Figure BR112019017103A2_D0068
em que x denota um ponto de ligação a Z1 e y indica um ponto de ligação a Z3; e [00221 ] b) um diradical estável selecionado de qualquer uma das fórmulas (j) - (I):
,__. O R7 O R7 O s ΛΛ 11 5 /=\ 1 II s <> /=\ I II s
5—jV—C— 5 i=—λ—ch2—c—C—ξ ξ—a—ch2—c-c—ξ x y α); x y (k); e x y (|)1 [00222] em que x denota um ponto de ligação a Z1 e y indica um ponto de ligação a Z3;
[00223] R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída, Ce-io arila opcionalmente substituída e heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituído;
[00224] ou R1 e R2 são ligados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar um anel C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída, um anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros opcionalmente substituído, uma Ce-io arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituído;
[00225] R7 e R8 são selecionados independentemente de H, C1-6 alquila, amino, (C1-6 alquil)amino, di-(Ci-e alquil)amino, acilamino e um grupo amino protegido; e [00226] E é uma porção clivável.
[00227] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), em que a porção alifática é selecionada a partir de um polímero, Rp, e um grupo de fórmula polímero-L- (CHbjm-; Rpé selecionado de C1-6 al
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49/278 quila opcionalmente substituída e C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída; e m é um inteiro de 1 a 10.
[00228] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), D é um resíduo de qualquer um dos fármacos biologicamente ativos aqui descritos (por exemplo, D é um resíduo de uma proteína terapêutica ou um fármaco de molécula pequena).
[00229] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), a porção alifática é um grupo de fórmula: polímero-L-(CH2)m-. Em alguns aspectos destas modalidades, L é um grupo de ligação compreendendo um heterocicloalquileno ou um heteroarileno. Por exemplo, L é um grupo de ligação compreendendo uma succinimida ou um triazol. Em algumas modalidades, L é um grupo de ligação de qualquer uma das seguintes fórmulas:
o o e , [00230] em que indica um ponto de ligação do grupo de ligação ao polímero ou ao grupo CH2.
[00231] Em algumas modalidades, 0 grupo de ligação L é um grupo de ligação de fórmulas:
[00232] em que * indica um ponto de ligação do grupo de ligação ao polímero ou ao grupo CH2.
[00233] Em algumas modalidades, L compreende um grupo de fórmula (L1):
Figure BR112019017103A2_D0069
[00234] em que 0 anel C é selecionado do grupo consistindo em um
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Ce-16 cicloalquila opcionalmente substituída e urn heterocicloalquila de 8 a 16 membros opcionalmente substituído e indica um ponto de ligação do grupo de ligação ao polímero ou ao grupo CH2. Em alguns aspectos destas modalidades, Ce-16cicloalquila é uma ciclo-octenila que é opcionalmente fundida com 1 ou 2 anéis benzeno. Em outros aspectos destas modalidades, Ce-16 cicloalquila é uma ciclo-octenila, que está opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de halogênio, OH, alquila C1-3 e C1-3 alcoxila. Por exemplo, a ciclo-octenila pode estar substituída com 1 ou 2 flúor, ou com 1 ou 2 grupos metóxi. [00235] Em algumas modalidades, 0 grupo de fórmula (L1) é selecionado a partir de qualquer uma das seguintes fórmulas:
Figure BR112019017103A2_D0070
[00236] Em algumas modalidades, 0 grupo de fórmula (L1) é
Figure BR112019017103A2_D0071
[00237] Em algumas modalidades, 0 grupo de fórmula (L1) é
Figure BR112019017103A2_D0072
[00238] Em algumas modalidades, 0 grupo de fórmula (L1) é
N' Ν'*
Figure BR112019017103A2_D0073
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51/278 [00239] Em algumas modalidades, o grupo de fórmula (L1) é
Figure BR112019017103A2_D0074
[00240] Em algumas modalidades, o grupo de fórmula (L1) é
Figure BR112019017103A2_D0075
[00241] Em algumas modalidades, o grupo de fórmula (L1) é
Figure BR112019017103A2_D0076
ou [00242] Em algumas modalidades, m é um número inteiro de 1 a 6. Por exemplo, m é 1,2, 3, 4, 5 ou 6. Em algumas modalidades, m é um número inteiro de 1 a 4.
[00243] Em algumas modalidades, a porção alifática é qualquer uma das seguintes fórmulas:
o Polimero _sX^N~<CH2M XjN-(CH2)m4
O ‘ polímero ’
O
,. K| Ί. N^n polímero —1\| polímero . n' | θ (CH2)m[00244] Em algumas modalidades, a porção alifática é qualquer uma das seguintes fórmulas:
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52/278 N^N'N-(CH2)m4 polimero -N'N''n
Figure BR112019017103A2_D0077
'(CH2)m-^
Figure BR112019017103A2_D0078
polímero Θ [00245] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), a porção alifática é um polímero (por exemplo, qualquer um dos polímeros aqui descritos). O polímero na porção alifática pode ser selecionado de poli (alquilenoglicol), poli (poliol oxietilado), poli (álcool olefínico), poli (ahidroxiácido), poli (álcool vinílico), polioxazolina, ou copolímeros dos mesmos. Em algumas modalidades, o polímero na porção alifática é polietilenoglicol. Por exemplo, a porção alifática compreende um polietilenoglicol linear ou um polietilenoglicol ramificado.
[00246] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), a porção alifática é Rp. Em algumas modalidades, Rp é um Ci e alquila opcionalmente substituída ou um C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída. Por exemplo, Rp é selecionado de C1-6 alquila, C1-6 cianoalquila e C3-7 cicloalquila. Quando a porção alifática é Rp, a porção alifática pode ser C1-6 alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, nbutila, isobutila, terc-butila, amila ou hexila). Por exemplo, a porção alifática pode ser cianoetila. Em algumas modalidades, a porção alifática pode ser 2-cianoetila. Em outras modalidades, a parte alifática é C3-7 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclohexila). Em algumas modalidades, Rp é isopropila. Em algumas modalidades, Rp é cianoetila.
[00247] Em algumas modalidades, Rp é selecionado do grupo de qualquer uma das seguintes fórmulas:
. .H
ΟγΟ.|.6Ί^ΐ“° -i O^Ci.6 —i Η2ΝχΝχ|^°1·6 ialqUl en°
H Cm-6 alkyl aiguiiq
H2N^;
alquileno
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53/278 __Γ* alquilt b1-6
Figure BR112019017103A2_D0079
[00248] Em algumas modalidades, Rp é selecionado do grupo de qualqu<alqulleno Ias seguintes fórmulas:
o <4 I
Η N—C.j-6 alC|U11“o —|
ΗΟΞΟ-Ονβ N3-C-|.6 ’ ^1» “4 θ o [00249] Em algumas modalidades, Rp é um alquila C1-6 substituído de fórmula:
o [T/N-(CH2)P4
O , N3-(CH2)P4 ou HCEC—(CH2)p—|, [00250] em que p é um número inteiro de 1 a 6. Por exemplo, p é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Em algumas modalidades, p é um número inteiro de 1 a 4.
[00251] Em algumas modalidades, Rp é selecionado de qualquer uma das seguintes fórmulas:
Figure BR112019017103A2_D0080
[00252] Em algumas modalidades, Rp é selecionado de qualquer uma das seguintes fórmulas:
Figure BR112019017103A2_D0081
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Figure BR112019017103A2_D0082
[00253] Em algumas modalidades, Rp é
Figure BR112019017103A2_D0083
[00254] Em algumas modalidades, Rp é
Figure BR112019017103A2_D0084
[00255] em que p é um número inteiro de 1 a 6.
[00256] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), Z1 é selecionado de O, S e N (RN). Em algumas modalidades, Z1 é O. Em algumas modalidades, Z1 é NH. Em algumas modalidades, Z1 é N (C1-6 alquila). Em algumas modalidades, Z1 é S.
[00257] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), Z3 é selecionado a partir de O e N (RN). Em algumas modalidades, Z3 está ausente. Em algumas modalidades, Z3 é O. Em algumas modalidades, Z3 é NH. Em algumas modalidades, Z3 é N (C1-6 alquila).
[00258] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), Z1 é O e Z3 é NH. Em algumas modalidades, Z1 é NH e Z3 é O. Em algumas modalidades, Z1 é O e Z3 está ausente. Em algumas modalidades, Z1 é O e Z3 é O. Em algumas modalidades, Z1 é NH e Z3 é NH. Em algumas modalidades, Z1 é NH e Z3 está ausente. Em algumas modalidades, Z1 é S e Z3 é O. Em algumas modalidades, Z1 é S e Z3 é NH. Em algumas modalidades, Z1 é S e Z3 está ausente.
[00259] Em algumas modalidades da Fórmula (A), Z4 é O. Em outras modalidades da Fórmula (A), Z4 é S.
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55/278 [00260] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), MA é um dirradical, sozinho ou em conjunto com Z1, após ataque nucleofílico no átomo de fósforo na Fórmula (A) ou Fórmula (B), MA Z3-D) cria um melhor grupo de saída do que qualquer uma das porções alifáticas aqui descritas. Por exemplo, como mostrado no Esquema 2 abaixo, após ataque nucleofílico no átomo de fósforo pelo grupo hidroxila 2' da unidade de ribose, tanto o 2-hidróxi propionato como os fragmentos de polietilenoglicol criam igualmente bons grupos de saída e a reação de substituição nucleofílica é não seletiva.
Esquema 2
Figure BR112019017103A2_D0085
[00261] Em contraste, em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B) como aqui descrito, um grupo compreendendo o fragmento -Z1-MA- é um melhor grupo de partida do que a porção alifática (por exemplo, um polietilenoglicol), tal que sob condições similares em comparação com o Esquema 2, após ataque nucleofílico no átomo de fósforo pelo grupo hidroxila 2' da unidade de ribose, o fragmento de polietilenoglicol permanece covalentemente ligado ao átomo de fósforo, enquanto o grupo que compreende o fragmento -Z1-MA é seletivamente clivado.
[00262] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), o MA é um dirradical, sozinho ou em conjunto com Z1, após ataque nucleofílico ao átomo de fósforo na Fórmula (A) ou Fórmula (B), MA (ao longo com Z3-D) cria um melhor grupo de saída do que o polietilenoglicol. Em
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56/278 algumas modalidades, o ácido conjugado da porção Z1-MA-Z3-D, representado pela fórmula HZ1-MA-Z3-D, tem um valor pKa inferior ao ácido conjugado da porção alifática que é conjugado a um composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B). Em algumas modalidades, o grupo HZ1-MAZ3D tem um valor de pKa inferior a um polietilenoglicol ou a um álcool. Em alguns aspectos destas modalidades, Z1 é oxigênio e MA compreende uma porção aromática (por exemplo, MA compreende um fenileno). Em algumas modalidades, Z1 é nitrogênio e MA compreende uma porção aromática (por exemplo, MA compreende um fenileno), e a base conjugada do composto de fórmula HZ1-MA-Z3-D é um melhor grupo de partida do que qualquer uma das unidades alifáticas aqui descrito devido à deslocalização do par isolado de elétrons no átomo de nitrogênio de Z1 para o anel aromático de MA.
[00263] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B) compreende uma única funcionalidade imolativa. Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), o MA é um grupo autoimolativo . Em algumas modalidades, MA é qualquer um dos grupos autoimolativo descritos, por exemplo, em Alouane, A. et a!., “Espaçadores autoimolativos: aspectos cinéticos, relações estrutura-propriedade e aplicações”, Angew. Chem. Int. Ed., 2015, 54, 7492 - 7509. Em outras modalidades, MA é qualquer um dos grupos autoimolativo s descritos, por exemplo, em Kolakowski, R. etal., “A Unidade Autoimolativa de Carbamato de Metileno Enérgico: Utilização para a entrega direcionada de cargas contendo álcool com conjugados anticorpo-anticorpo”, Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55 (28), 7948-7951.
[00264] Em algumas modalidades, MA é um grupo autoimolativo que possui qualquer uma das fórmulas (a) - (i):
X
Figure BR112019017103A2_D0086
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57/278
Figure BR112019017103A2_D0087
em que x denota um ponto de ligação a Z1 e y indica um ponto de ligação aZ3 [00265] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (Β), o grupo autoimolativo é caracterizado pelo fato de que a divagem da ligação P-Z1 gera uma cascata de reações de decomposição (por exemplo, uma cascata de hidrólise como aqui descrita):
[00266] i) liberação da base conjugada do composto HZ3-D quando Z3 está presente; ou [00267] ii) liberação da base conjugada do composto HO- (C = O) -D quando Z3 está ausente.
[00268] Em algumas modalidades, a base conjugada do composto de fórmula HZ3-D é uma porção de fórmula Z3-D. Em algumas modalidades, a base conjugada do composto de fórmula HO-(C=O)-D é uma porção de fórmula O-(C=O)-D.
[00269] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), está presente Z3 (por exemplo, Z3 é O ou NH) e MA é um grupo autoimolativo . Em algumas modalidades, o grupo autoimolativo é caracterizado pela divagem da ligação P-Z1 gerar uma cascata de reações de decomposição levando, em última instância, à liberação da base conjugada do composto HZ3-D.
[00270] Em alguns aspectos destas modalidades, a divagem da ligação P-Z1 resulta na formação de Z1=MA', CO2 e a base conjugada do composto HZ3-D, em que MA' é um fragmento de um grupo autoimolativo
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58/278 (por exemplo grupo autoimolativo de qualquer uma das fórmulas (a) (g)), que carece de uma porção de fórmula:
Figure BR112019017103A2_D0088
[00271] Em um exemplo, MA é um grupo autoimolativo de fórmula (b) e MA’ é um fragmento de fórmula:
Figure BR112019017103A2_D0089
[00272] em que x denota um ponto de ligação a Z1 e y indica um ponto de ligação a Z3.
[00273] Em um exemplo, MA é um grupo autoimolativo de fórmula (d) e MA’ é um fragmento de fórmula:
Figure BR112019017103A2_D0090
R« y 5 em que x denota um ponto de ligação a Z1 e y indica um ponto de ligação aZ3.
[00274] Em algumas modalidades, no composto Z1=MA’, a segunda ligação entre Z1 e MA’ liga Z1 e qualquer um dos átomos do grupo MA’. Por exemplo, quando MA é um grupo autoimolativo de fórmula (a), a segunda ligação entre Z1 e MA’ liga Z1 e o átomo de carbono de fórmula (a) que estava na posição β a Z1 antes da reação de decomposição:
. 9 ___ /Z\ Q
I Z1 CH2 CH2-0 z3—D Q|_|2—Q|_|2 + CO2 + Z3—D (Z1=MA1) [00275] Em outro exemplo do composto Z1=MA', quando MA é um grupo autoimolativo de fórmula (b-1), a segunda ligação entre Z1 e MA' liga Z1 e o átomo de carbono em MA' ao qual Z1 está ligado, e os títulos remanescentes em MA' são deslocalizados:
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59/278
Figure BR112019017103A2_D0091
CH2 + co2 + θζ3—D (Z1=MAr [00276] Em outros aspectos das modalidades acima, a divagem da ligação P-Z1 resulta na formação da base conjugada do composto HZ3D e um composto de fórmula:
[00277] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), Z3 está ausente e MA é um grupo autoimolativo . Em algumas modalidades, o grupo autoimolativo é caracterizado por a divagem da ligação P-Z1 gerar uma cascata de reações de decomposição levando, em última instância, à liberação da base conjugada do composto HO- (C = O)-D. Em alguns aspectos destas modalidades, a divagem da ligação P-Z1 resulta na formação de Z1=MA’ (como aqui descrito) e a base conjugada do composto HO-(O = C)-D.
[00278] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), Z1 é S e MA é um grupo autoimolativo de fórmula (a):
o |—ch2-ch2—o-c— em que x denota um ponto de ligação a Z1 e y indica um ponto de ligação aZ3 [00279] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), o grupo autoimolativo de fórmula (b) tem a fórmula (b-1):
em que x denota um ponto de ligação a Z1 e y indica um ponto de ligação aZ3
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60/278 [00280] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), o grupo autoimolativo da fórmula (b) tem a fórmula (b-2):
Figure BR112019017103A2_D0092
em que x denota um ponto de ligação a Z1 e y indica um ponto de ligação aZ3 [00281] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), o grupo autoimolativo de fórmula (c) tem a fórmula (c-1):
X
Figure BR112019017103A2_D0093
y (c-1), em que x denota um ponto de ligação a Z1 e y indica um ponto de ligação aZ3 [00282] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), o grupo autoimolativo de fórmula (d) tem a fórmula (d-1):
Figure BR112019017103A2_D0094
y (d-1), em que x denota um ponto de ligação a Z1 e y indica um ponto de ligação aZ3.
[00283] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), Z1 é O ou NH e MA é um grupo autoimolativo de qualquer um de fórmula (b) - (i). Em algumas modalidades, Z1 é O ou NH, Z3 está ausente e MA é um grupo autoimolativo de qualquer um de fórmula (b) - (i).
[00284] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), Z1 é O ou NH, Z3 está ausente, e MA é um grupo autoimolativo de fórmula (b), em que R7 e R8 são cada C1-6 alquila, ou uma fórmula (b-2).
[00285] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), Z1 é O, Z3 é O, e MA é um grupo autoimolativo de fórmula (h-1):
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61/278 ο
I—£ /—ch2—o-c-n-ch2—I x θΗ3 y (h-1), em que x denota um ponto de ligação a Z1 e y indica um ponto de ligação aZ3 [00286] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), Z1 é Ο, Z3 é O, e MA é um grupo autoimolativo de fórmula (i-1):
0 β— CH2— O-C-N-CH2— CH2-N-C— \ x ch3 ch3 y 0-1), em que x denota um ponto de ligação a Z1 e y indica um ponto de ligação aZ3 [00287] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), Z1 é NH, Z3 é O e MA é um grupo autoimolativo de fórmula (h-1). Em algumas modalidades, em que Z1 é NH, Z3 é O e MA é um grupo autoimolativo de fórmula (i-1).
[00288] Em algumas modalidades da Fórmula (A), 0 MA é urn dirradical estável. Por exemplo, 0 dirradical estável não é um grupo autoimolativo (por exemplo, após ataque nucleofílico ao átomo de fósforo na Fórmula (A), 0 diradical estável não leva à divagem da ligação Z1-MA, ou à ligação MA-Z3). Em algumas modalidades, 0 dirradical estável é caracterizado por a divagem da ligação P-Z1 gerar uma base conjugada do composto de fórmula HZ1-MA-Z3-D, que é estável e não sofre a rea ção de decomposição.
[00289] Em algumas modalidades, 0 MA é um dirradical estável possuindo qualquer uma das fórmulas (j) - (I):
/=\ ? <. /=\ r7 ? r7 9 <, / \ II 5 s/\ 1 II s <. /^A 1 II <, ?—1 /)—C— ? ξ—Ò— ch2—c-c—ξ |ch2—c-c—I x y 0); x H y (k); e x R8 y (I), em que x denota um ponto de ligação a Z1 e y indica um ponto de ligação a Z3. Em alguns aspectos destas modalidades, Z1 e Z3 são independen
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62/278 temente O ou NH (por exemplo, Z1 é O e Z3 é NH). Em algumas modalidades, quando MA é um dirradical estável de fórmula (j), Z1 é O. Em algumas modalidades, quando MA é um dirradical estável de fórmula (j), Z1 é NH.
[00290] Em algumas modalidades da Fórmula (A), o MA é um diráter estável possuindo a fórmula (m):
Figure BR112019017103A2_D0095
em que x denota um ponto de ligação a Z1 e y indica um ponto de ligação a Z3. Em alguns aspectos destas modalidades, Z1 e Z3 são independentemente O ou NH (por exemplo, Z1 é O e Z3 é NH). Em algumas modalidades, quando MA é um dirradical estável de fórmula (m), Z1 é O e R7 e R8 são cada um hidrogênio.
[00291] Em algumas modalidades de Formula (A) ou Fórmula (B), R7 e R8 são selecionados independentemente a partir de H, C1-6 alquila, amino, (C1-6 alquil) amino, di-(alquila Ci-e) amino, acilamino, e um grupo amino protegido (por exemplo, o grupo protetor para o grupo amino pode ser selecionado de qualquer um dos grupos protetores de amino descritos, por exemplo, em Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Svnthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999). Em algumas modalidades, R7 e R8 são selecionados independentemente a partir de H, metila, amino, acilamino e. Em algumas modalidades de Fórmula (A) ou Fórmula (B), R7 e R8 são selecionados independentemente a partir de H e C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R7 e R8 são selecionados independentemente a partir de H e metila.
[00292] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), R7 selecionado de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, amino, acilamino e urn grupo amino protegido, e R8 é H. Em algumas modalidades, R8 é selecionado a partir de C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, amino, acilamino e urn grupo amino protegido, e R7 é H.
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63/278 [00293] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), R8 é H e R7 é C1-6 alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila ou terc-butila). Em algumas modalidades, R7 é H e R8 é C1-6 alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila ou terc-butila). Em algumas modalidades, R7 e R8 são ambos H. Em algumas modalidades, R7 e R8 são ambos C1-6 alquila. Em outro exemplo, R7 e R8 são ambos metila. Em outro exemplo, R7 é metila e R8 é etila. Em algumas modalidades, R7 e R8 são ambos C3-7 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila ou ciclobutila).
[00294] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), R7 e R8 são cada um independentemente H ou acilamino (por exemplo, acetilamino, propionilamino ou butiramino). Em algumas modalidades, R7 é amino ou acetilamino. Em algumas modalidades, R8 é amino ou acetilamino. Em algumas modalidades, R7 é acetilamino e R8 é H. Em algumas modalidades, R7 é H. Em algumas modalidades, R8 é H.
[00295] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), 0 MA é um grupo autoimolativo de qualquer uma das fórmulas (b), (c) ou (d), e R7 e R8 são ambos alquila C1-6 (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila ou terc-butila). Em algumas molidades, MA é um dirradical estável de fórmula (k) ou fórmula (I) e R7 e R8 s independentemente selecionados de H ou acilamino (por exemplo, acetilamino, propionilamino ou butiramino).
[00296] Em algumas modalidades da Fórmula (A), 0 dirradical estável de fórmula (k) tem a fórmula (k-1):
o
Figure BR112019017103A2_D0096
em que x denota um ponto de ligação a Z1 e y indica um ponto de ligação aZ3.
[00297] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), R1
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64/278 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída, Ce-io arila opcionalmente substituída e heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R1 e R2 são cada um hidrogênio. Em algumas modalidades, R1 e R2 formam em conjunto uma ligação química (isto é, uma dupla ligação carbono-carbono é formada entre o carbono ao qual R1 está ligado e o átomo de carbono ao qual R2 está ligado).
[00298] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), R1 e R2 estão ligados em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão ligados para formar um anel C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída, um anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros opcionalmente substituído, uma Ce-io arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituída. Em algumas modalidades, R1 e R2 formam em conjunto um anel C3-7 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila). Em algumas modalidades, R1 e R2 formam em conjunto um anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros (por exemplo, pirrolidina, piperidina, tetrahidrofurano e tetra-hidropirano).
[00299] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), R1 e R2 são unidos para formar um sistema de anel ribose (por exemplo, adenosina, guanosina, 5-metiluridina, uridina, 5-metilcitidina, citidina, inosina, xantosina e sibolsina, cada um dos quais é substituído como aqui descrito). Em algumas modalidades, 0 ribonucleosídeo é uridina. Em algumas modalidades, R1 e R2 formam em conjunto um sistema de anel de ribose de fórmula:
nucleobase
Figure BR112019017103A2_D0097
em que ou a denota um ponto de ligação a O e b denota um ponto de
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65/278 ligação a A, ou a denota um ponto de ligação a A e b denota um ponto de ligação a O, e em que W é selecionado do grupo que consiste em H , um grupo acila e um grupo protetor (por exemplo, um grupo protetor que não o acil). Sem estar ligado a qualquer teoria, acredita-se que um nucleotídeo à base de lipofuranose tenha uma reatividade semelhante quando comparado com os análogos de ribofuranose aqui descritos.
[00300] Da mesma forma, em um exemplo, é possível supor que o 5'-OH pode estar envolvido no ataque intramolecular a um fosfotriéster, mesmo que esteja localizado a 3 carbonos de distância. Isto é mais exigente do que a interação de distância de 2-carbono típica descrita aqui, mas este isômero de lexo pode facilitar a reação invertendo a orientação do 3 ΌΗ. Assim, os nucleosídeos 2'-desóxi, 3'-xilo são uma alternativa adequada a um esqueleto de ribose de ribonucleotídeo descrito acima para utilização na unidade clivável.
[00301] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), a nucleobase é selecionada do grupo que consiste em adenina, citosina, guanina, timina, uracil e outras nucleobases naturais e não naturais.
[00302] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), a nucleobase é uracila. Em algumas modalidades, a nucleobase é selecionada do grupo consistindo em adenina, citosina, guanina, timina e uracila. Em algumas modalidades, a nucleobase é selecionada do grupo que consiste em 5-metilcitosina, pseudouridina, di-hidrouridina, inosina, 7-metilguanosina, hipoxantina e xantina.
[00303] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), a nucleobase compreende um grupo fluorescente (por exemplo, um fluoróforo tradicional). Em algumas modalidades, a nucleobase é um análogo fluorescente de adenina, citosina, guanina, timina ou uracila.
[00304] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), R1 e R2 formam em conjunto um sistema de anel de ribose de qualquer uma das seguintes fórmulas:
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66/278
Figure BR112019017103A2_D0098
Figure BR112019017103A2_D0099
em que ou a denota um ponto de ligação a O e b denota um ponto de ligação a A, ou a denota um ponto de ligação a A e b denota um ponto de ligação a O, e em que W é selecionado do grupo que consiste em H , um grupo acila e um grupo protetor (por exemplo, um grupo protetor que não a acila).
[00305] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), R1 e R2 formam em conjunto um sistema de anel de ribose de qualquer uma das seguintes fórmulas:
Figure BR112019017103A2_D0100
em que ou a denota um ponto de ligação a O e b denota um ponto de
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67/278 ligação a A, ou a denota um ponto de ligação a A e b denota um ponto de ligação a O, e em que W é selecionado do grupo que consiste em H , um grupo acila e um grupo protetor (por exemplo, um grupo protetor que não a acila).
[00306] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), R1 e R2 formam em conjunto um sistema de anel de ribose com a seguinte fórmula:
Grupo fluorescente em que ou a denota um ponto de ligação a O e b denota um ponto de ligação a A, ou a denota um ponto de ligação a A e b denota um ponto de ligação a O, e em que W é selecionado do grupo que consiste em H , um grupo acila e um grupo protetor (por exemplo, um grupo protetor que não o acil). Em alguns aspectos das modalidades acima, a porção alifática é Rp. Por exemplo, Rp é C1-6 alquila (por exemplo, etila ou isopropila). Em outro exemplo, Rp é cianoetila. Em outros aspectos das modalidades acima, a porção alifática é um polímero (por exemplo, polietilenoglicol). Em outros aspectos das modalidades acima, a porção alifática é um grupo de fórmula: polímero-L-(CH2)m-.
[00307] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), W é um grupo protetor. Por exemplo, W pode ser um grupo protetor de hidroxil tal como éter metoximetílico (MOM), éter benziloximetílico (BOM), éter benzílico, éter p-metoxibenzílico (PMB), éter tritílico, éter silílico (eg, TMS, TIPS), ou qualquer dos grupos protetores de hidroxila descritos, por exemplo, em PGM Wuts e TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque (2006), que é aqui incorporado por referência na sua totalidade. Em algumas
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68/278 modalidades, W é um grupo protetor de álcool selecionado do grupo consistindo em t-butildimetilsilila, dietilisopropilsilila, trifenilsilila, formato, metoximetilcarbonato, t-butilcarbonato, 9-fluorenilmetilcarbonato, N-fenilcarbamato, 4,4'-dimetoxitritila, monometoxitritila, tritila e pixila.
[00308] Em algumas modalidades, W é hidrogênio.
[00309] Em algumas modalidades, W é um grupo acila.
[00310] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), W é qualquer um dos grupos acila aqui descritos (por exemplo, W é um grupo acila selecionado de formil, acetila, propionila, acrilila, pivaloílo e benzoílo). Em algumas modalidades, W é pivaloílo ou benzoílo. Em algumas modalidades, W e E são os mesmos (por exemplo, W e E são cada um grupo acila). Em algumas modalidades, W é um grupo acila e E é um grupo clivável que não seja um grupo acila. Em algumas modalidades, um grupo acila é hidrolisável na presença de qualquer uma das numerosas enzimas hidrolase existentes in vivo.
[00311] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), A é selecionado de O e N (RN). Em algumas modalidades, A é O. Em algumas modalidades, A é N (RN). Em algumas modalidades, A é NH. Em algumas modalidades, A é N (C1-6 alquila). Em algumas modalidades, A é N (CH3). Em algumas modalidades, A é N (CH2CH3).
[00312] Em algumas modalidades, quando A é N (RN), RN e R1, juntamente com A e 0 átomo de carbono ao qual R1 está ligado, formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros opcionalmente substituído. Em alguns aspectos destas modalidades, 0 anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros é selecionado do grupo que consiste em:
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Figure BR112019017103A2_D0101
Figure BR112019017103A2_D0102
em que x denota um ponto de ligação a E, e y indica um ponto de ligação ao átomo de carbono ao qual R1 está ligado.
[00313] Em algumas modalidades, RN e R2, juntamente com A, o átomo de carbono ao qual R1 está ligado, e o átomo de carbono ao qual R2 está ligado, formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros opcionalmente substituído.
[00314] Em algumas modalidades, quando A compreende N, a porção:
Figure BR112019017103A2_D0103
[00315] é um álcool 2-amino, o qual não é serina ou um derivado do mesmo, treonina ou um derivado do mesmo, ou cis-amino indanol ou um derivado do mesmo. Em algumas modalidades, o álcool 2-amino não é aminoetanol.
[00316] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (A) tem a Fórmula (A-1a):
porção alifática
Figure BR112019017103A2_D0104
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70/278 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00317] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-1b):
O
RP-O-P—O
II
O (A-1b), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00318] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-1c):
porção alifática
R1T /
O
-O-P—z1-ma-hn-d (A-1c), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00319] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-2a):
H
R2
Polietilenoglicol (A-2a), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00320] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-2b):
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Polietilenoglicol
Η
R2'
CH2—
NH-D (A-2b), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00321] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-3a):
(A-3a), [00322] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00323] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-3b):
H
2H
R2
Polietilenoglicol 0 H
-o-p—S—CH2-CH2—O-C-NH—D b ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00324] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-4a):
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Figure BR112019017103A2_D0105
(A-4a), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00325] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-4b):
Figure BR112019017103A2_D0106
(A-4b), [00326] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00327] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (A) tem qualquer uma das seguintes Fórmulas (A-5) a (A-7):
O
Figure BR112019017103A2_D0107
Figure BR112019017103A2_D0108
Fármaco (A-5);
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Polietilenoglicol
Polietilenoglicol ο α-ε 1 Η θ θ ( Ρ—CH2—Ο—U—ΝΗ— Fármaco (A-6); e
II ο
Figure BR112019017103A2_D0109
ο
CH2—Ο—U—ΝΗ- Fármaco (Α-7), em que para (Α-7), A é Ο, [00328] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00329] Em algumas modalidades, 0 composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-8):
o
D—HN-U— 0' / V- O-P=O \__/ I x—f O [00330] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00331] Em algumas modalidades, 0 composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-8a):
O
Proteína — HN— O
O-P=O I o \
PEG (A-8a), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00332] Em algumas modalidades, 0 composto de fórmula (A) tem a
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Figure BR112019017103A2_D0110
fórmula (A-8c):
Proteína 1 1 c j^o-p=o / o PEG
Cl (A-8c) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00333] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-9):
o-ch3 (A-9), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00334] Em algumas modalidades, 0 composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-9a):
Piv—O-i Q
O HN—FMOC
I O h
Polzmero O ~P ~O -Ph-CH2 Q1 N OXM o (A-9a), em que OXM é um resíduo de oxintomodulina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00335] Em algumas modalidades, 0 composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-9b):
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Pivaloyl—Ο 0-CH3 (A-9b), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00336] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-10):
porção alifàtica r!
/
-O-P—z1-ma-d (A-10), [00337] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00338] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-10a):
R2 s porção alifática -O-P—z1-ma— z3—d (A-10a), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00339] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-11a):
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Polietilenoglicol
Figure BR112019017103A2_D0111
O O~NH—D (A-11a), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00340] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem fórmula (A-11):
Polietilenoglicol
Figure BR112019017103A2_D0112
o
-11—D (A-11), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00341] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem fórmula (A-12a):
o
W-0
Figure BR112019017103A2_D0113
o ÇH3.— o d-LoÚ—( yo-p=o
CH3 — o
L JM0-CH3 (A-12a), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00342] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem fórmula (A-12b):
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Figure BR112019017103A2_D0114
Figure BR112019017103A2_D0115
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00343] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-13):
Polietilenoglicol
Figure BR112019017103A2_D0116
(A-13), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00344] Em algumas modalidades, em que o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-14):
Figure BR112019017103A2_D0117
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00345] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-15):
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Figure BR112019017103A2_D0118
Ο
I Ε
D-Z3—Μα-Ζ1-Ρ=Ο
I Ο.
rP (Α-15), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00346] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-16):
Figure BR112019017103A2_D0119
Figure BR112019017103A2_D0120
(A-16), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em alguns aspectos dessas modalidades, Rp é um opcionalmente substituído C1-6 alquila (por exemplo, isopropila ou cianoetila).
[00347] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-17):
Figure BR112019017103A2_D0121
polímero — L-(CH2)m- O-P—Z1-Ma-Z3-D 0 (A-17), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00348] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-18):
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Figure BR112019017103A2_D0122
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00349] Em algumas modalidades, RN é H. Em algumas modalidades, RN é C1-6 alquila (por exemplo, metila, etila, propila, isopropila).
[00350] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-19a) é:
Figure BR112019017103A2_D0123
(A-19a), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00351] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A) tem a fórmula (A-19) é:
Figure BR112019017103A2_D0124
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00352] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (B) ou Fórmula (A) é um conjugado lábil de oxintomodulina e PEG (30 kDa) do Exemplo 13b:
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80/278
Figure BR112019017103A2_D0125
[00353] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (B) ou Fórmula (A) é um conjugado baseado em pirrolidina baseado em pirrolidina de etanercept e mPEG do Exemplo 15b:
Figure BR112019017103A2_D0126
Ó. , N—Etanercept
T o [00354] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (B) ou
Fórmula (A) é:
Figure BR112019017103A2_D0127
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Grupos E Cliváveis [00355] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), E é uma porção clivável que, após a divagem, libera um grupo AH livre, em que H é hidrogênio. A porção clivável E pode incluir, por exemplo: [00356] 1) Uma porção E clivável por qualquer uma das seguintes enzimas:
[00357] a) Esterases [00358] Todos os ésteres, carbonates e metilóxi-ésteres podem ser
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81/278 hidrolisados por uma enzima esterase. A reatividade destes grupos funcionais na reação enzimática pode ser modulada por seleção de um componente ácido carboxílico do grupo funcional éster contendo diferentes grupos doadores de elétrons ou tornando o éster estericamente impedido. Tanto o componente ácido como o componente álcool do éster podem ser estericamente impedidos.
[00359] b) Redutases [00360] Os metil-ditioéteres, o grupo metil azida e os carbonates de
2-oximetilenamictraquinona (MAQC) são exemplos de unidades E cliváveis, que podem ser clivadas por uma enzima redutase. Por exemplo, uma porção E clivável por uma redutase é um grupo metil azida, ou a porção E pode ter as seguintes fórmulas:
o o [00361] c) Glicosidases [00362] Se A-E representa um heteroátomo substituído por um resíduo de açúcar de formação de uma ligação glicosídica com o resto do composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B), seguida de uma ação de uma glicosidase in vivo pode clivar E e liberar o livre A-H.
[00363] 2) Partes E cliváveis por bases, mas a pH fisiológico, através do mecanismo de eliminação de p (por exemplo, um disparador β-eliminativo).
[00364] a) Por exemplo, a porção E pode ser um gatilho do tipo fluorenilmetilcarbamida com a seguinte fórmula:
R
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82/278 em que R é selecionado a partir de H, Cm ο alquila, OH, NO2, CN, halogênio e acetila. A introdução de substituintes de remoção de elétrons R pode aumentar a taxa de β-eliminação e liberação de AH livre. Em outro exemplo, a porção seguinte E possui 0 grupo de remoção de elétrons SO2-:
so2 [00365] b) Carbamatos e carbonatos de β-fenilsulfonila etílico substituídos:
em que R é selecionado de H, C1-10 alquila, OH, NO2, CN, halogêneo e acetila. Estes grupos funcionais clivam através de um mecanismo de eliminação a cerca de pH 7,4 e a velocidade deste processo pode ser controlada pelo substituinte R no anel fenila.
[00366] Em algumas modalidades, E é clivável por uma enzima selecionada do grupo consistindo em uma esterase, uma peptidase específica ou inespecífica, uma redutase, uma oxidase, uma glicosidase, uma hidrolase, uma glicosil transferase e uma transaminase. Em algumas modalidades, E é clivável por uma enzima selecionada do grupo consistindo em uma esterase, uma redutase, uma oxidase, um glicosídeo, uma hidrolase e glicosil transferase.
[00367] 3) metades cliváveis em ácido.
[00368] Qualquer grupo protetor de álcool clivável em ácido pode ser utilizado como porção clivável E. Por exemplo, podem ser utilizados acetais, orto-ésteres e éteres substituídos com fenila. Exemplos de tais partes cliváveis incluem grupos protetores tais como THF, MTHP ou MDMP, e também acetais mais lábeis tais como metóxi isopropilacetal
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83/278 ou metoxiciclo-hexenilacetal. Outros exemplos de porções cliváveis E deste tipo que são clivadas em um ambiente acídico incluem grupos dimetoxitritilo, trimetoxitritilo e pixila.
[00369] Em algumas modalidades, E contém um grupo ditio, clivável por um tiol biogênico. Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), a porção E é clivável por uma glutationa.
[00370] Em algumas modalidades, E é um grupo de qualquer uma das seguintes fórmulas:
Figure BR112019017103A2_D0128
em que RE é selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquila e benzila. Em algumas modalidades, RE é alquila Ci-6. Em algumas modalidades, RE é benzila.
[00371] Em algumas modalidades, A é O e E é um grupo de fórmula:
Figure BR112019017103A2_D0129
[00372] Em alguns aspectos dessas modalidades, A é NH e E é um grupo de fórmula:
Figure BR112019017103A2_D0130
[00373] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), E é clivável por uma enzima selecionada do grupo consistindo em uma esterase, uma redutase, uma oxidase e uma glicosidase ou glicosiltransferase. Em outras modalidades, E não é enzimaticamente clivável em pH ácido ou fisiológico. Em algumas modalidades, E é um grupo acila, um grupo O-metil-acila, um grupo metil azida, um resíduo de açúcar, um acetal protegido ou um éster de carbonato. Em algumas destas modalidades, A é O. Em outras modalidades, A é NH.
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84/278 [00374] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), um grupo acila selecionado do grupo consistindo em formila, acetila, cloroacetila, dicloroacetila, tricloroacetila, cianoacetila, mono-metilmalonato, mono-malonato de etila, metoxiacetila, etoxiacetila, t-butoxiacetila, fenoxiacetila, t-butilfenoxiacetila, glicolato, acetilglicolato, propionato, 2cloropropionato, 3-cloropropionato, 2-cianopropionato, 3-cianopropionato, N-acetil-glicinato, N-trifluoroacetil-glicinato, N-acetil-alanilato, Nalanilato de trifluoroacetila, N-acetil fenilalanilato, N-trifluoroacetilfenilalanilato, N-acetil valinilato, N-trifluoroacetil valinilato, N-acetil valinil-citrunilato, N-trifluoroacetil valinil-citrunilato, butirato, isobutirato, pivaloato, levulinato, monometil oxalato, mono- Etilxalato, mono-metil succinato, monoetil succinato, hidroxil butirato, acetoxibutirato, acetilbutirato, hexanoato, palmitato, estearato, benzoato, cloro-benzoato, dicloro-benzoato, pentaclorobenzoato, ciano-benzoato e, aminobenzoato, acetamino-benzoato, mono-metil-ftalato, mono-etil-ftalato, metóxi-benzoato, trimetoxibenzoato, trifluorometilbenzoato, dimetilaminobenzoato e metilsulfonilbenzoato. Em algumas modalidades, E é um grupo acila selecionado de formila, acetila, propionila, acrilila, pivaloílo e benzoílo.
[00375] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (Β), E é clivável por uma enzima esterase. Por exemplo, E é um grupo acila (por exemplo, qualquer um dos grupos acil aqui descritos), um éster carbonato ou um éster O-metil-acílico.
[00376] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (Β), E é clivável por uma redutase.
[00377] Em alguns aspectos dessas modalidades, A é O e E é um grupo de fórmula:
Figure BR112019017103A2_D0131
[00378] Em alguns aspectos destas modalidades, A é NH e E é um
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85/278 grupo de fórmula:
Figure BR112019017103A2_D0132
[00379] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), E é clivável por uma glutationa. Em alguns aspectos destas modalidades, A é NH. Em outros aspectos destas modalidades, E é uma porção de fórmula:
Figure BR112019017103A2_D0133
[00380] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), E é clivável por uma glicosidase. Em alguns aspectos destas modalidades, E é um resíduo de um açúcar (por exemplo, glicose, galactose ou manose).
[00381] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), E é clivável em pH fisiológico através do mecanismo de eliminação de p. Por exemplo, E é selecionado no grupo de qualquer uma das seguintes fórmulas:
Figure BR112019017103A2_D0134
em que R é selecionado a partir de H, Cm o alquila, OH, NO2, CN, halogêneo e acetila. Em outro exemplo de porções susceptíveis de corte, a pH fisiológico, e é um grupo acila (por exemplo, qualquer um dos grupos acila aqui descritas, tais como pivaloila ou benzoila).
[00382] Em outro exemplo de porções cliváveis a pH fisiológico através do mecanismo de β-eliminação, A representa NRN ou NR3 e E é uma porção clivável de fórmula:
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Figure BR112019017103A2_D0135
em que:
[00383] R9 é selecionado de H, um opcionalmente Ce-io arila, e um C1-6 alquila opcionalmente substituída;
[00384] R10 e R11 são independentemente selecionados a partir de H,
CN, NO2, COR12, SOR12 ou SO2R12, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituída, uma Ce-io arila opcionalmente substituída, e uma heteroarila com 5 a 14 membros opcionalmente substituída; ou [00385] R10 e R11 em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel C3-7 cicloalquila, opcionalmente substituído 0 qual é fundido com um ou mais anéis Ce-io arila opcionalmente substituídas;
[00386] R12 é selecionado a partir de um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituída e um grupo Ce-io arila opcionalmente substituída. Em alguns aspectos destas modalidades, A é NH, e R9 é selecionado a partir de H e de um Ce-io arila opcionalmente substituída.
[00387] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), E é uma porção clivável de qualquer uma das seguintes fórmulas (E-1) para (E-12) e (E-37):
Figure BR112019017103A2_D0136
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Figure BR112019017103A2_D0137
em que qualquer um dos anéis fenil nas fórmulas (E-1) a (E-12) e (E37) está opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de C1-10 alquila, C1-10 haloalquila, C1-10 alcóxi, OH, NO2, CN, halogêneo e acila. Em alguns aspectos destas modalidades, E é uma porção clivável de qualquer uma das fórmulas (E-1) a (E-12). Em algumas modalidades, os substituintes nos anéis fenil das fórmulas (E-1) a (E-12) e (E-37) modificam a estabilidade e a labilidade para os grupos cliváveis. Em um exemplo, a porção clivável E pode ser um tipo fluorenilmetilcarbamida possuindo a seguinte fórmula:
Figure BR112019017103A2_D0138
[00388] A introdução de substituintes de remoção de elétrons R, tais como, por exemplo, ciano, halogênio, nitro, sulfonila ou acila, pode aumentar a taxa de p-eliminação e liberação de AH livre. Em contraste, a introdução de substituintes dadores de elétrons tais como R, por exemplo, C1-6 alquila ou silila pode estabilizar a porção E contra β-eliminação.
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88/278 [00389] Os carbamatos e carbonatos de β-fenilsulfonil etílicos substituídos, tais como os grupos (4-X-fenil) sulfoniletoxicarbonil (PSEC ou XPSEC), são exemplos destas porções úteis:
S.
x (E-4a), [00390] em que o substituinte X é selecionado a partir do grupo que consiste em H, Cm o alquila, Ci-1 o haloalquila, Cm o alcóxi, OH, NO2, CN, halogênio e acila. Em algumas modalidades, X é selecionado de H, Cl e metóxi.
[00391] Em algumas modalidades, 0 grupo PSEC é um grupo de fórmula:
S' tí
Cl (cloro -PSEC).
[00392] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), qualquer um dos anéis fenil nas fórmulas (E-1) a (E-12) é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados de F, Cl, CN, acetila, NO2 e CF3.
[00393] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), E é clivável em pH ácido. Por exemplo, E é uma porção selecionada de entre um acetal, um orto-éster e um éter metílico de trifenil substituído. Em um outro exemplo de unidades E cliváveis a pH ácido, E pode ser selecionado de tetra-hidrofuranila, 4-metoxitetra-hidropiran-4-ila, 1,5-dicarbo-metoxipentanila, metóxi- isopropilacetal, metoxiciclo-hexenilacetal, dimetoxitritila, trimetoxitritila e pixila.
[00394] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), uma porção E que é clivável por bases em pH fisiológico através do mecanismo de eliminação de β, ou é clivável de uma maneira autocatalítica que começa com desprotonação do grupo amino mais básico em
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89/278 o grupo Ε. Em um exemplo, tal porção E é uma oligoamida (por exemplo, diamida ou triamida). Em alguns aspectos destas modalidades, A é nitrogênio (por exemplo, A é NH). Por exemplo, E é qualquer uma das oligoamidas descritas na publicação US No. US 2015/0057221, publicação US No. US 2014/0249093, Patente US No. 8.377.917, Patente US No. 8.906.847, Patente US No. 9.173.953 ou Patente US No. 9 062 094, todas as quais são aqui incorporadas por referência. Em um exemplo,
E é uma porção clivável selecionada de qualquer uma das seguintes fórmulas (E-13) a (E-36):
Figure BR112019017103A2_D0139
Figure BR112019017103A2_D0140
Figure BR112019017103A2_D0141
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Figure BR112019017103A2_D0142
em que R é como descrito aqui.
[00395] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), uma porção E que é clivável a pH fisiológico, por exemplo, através do mecanismo de eliminação de β, é qualquer uma da porção eliminadora de β descrita, por exemplo, em Patentes dos EUA. U.S. No. 9.387.245 ou Patente US No. 8.754.190, ambas aqui incorporadas por referência. [00396] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), uma porção E é ligada a A usando um grupo de fórmula (LE):
em que a denota um ponto de ligação a A e b denota um ponto de ligação a E. Em alguns aspectos destas modalidades, A é O. Em outros aspectos destas modalidades, após divagem da porção E, o grupo de fórmula LE sofre reação de decomposição para produzir CO2 e um composto de fórmula:
o
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91/278 [00397] liberando assim um grupo A livre, que pode então sofrer um ataque nucleófilo no átomo poshorus no composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B). O grupo A pode também ser protonado para se obter o grupo HA antes do ataque nucleofílico.
[00398] Em um exemplo, no composto de Fórmula (A-8c) a porção clivável de cloro-PSEC E está ligada a A utilizando o grupo de fórmula LE. Quando a moagem de cloro-PSEC no composto (A-8c) é clivada não enzimaticamente através do mecanismo de eliminação de β-, a decomposição resultante da porção LE pode ocorrer, por exemplo, como mostrado no Esquema 2d.
Esquema 2d [Proteína
Figure BR112019017103A2_D0143
Figure BR112019017103A2_D0144
[00399] Em algumas modalidades, qualquer uma das porções cliváveis (E-1) a (E-36) pode ser ligada a A utilizando uma unidade de fórmula (LE).
[00400] Em algumas modalidades, uma porção E pode ser clivada através de catálise enzimática, através de um mecanismo de eliminação de β- a pH fisiológico, ou pode ser hidrolisada a um pH ácido. Por exemplo, quando um composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B) é submetido a condições enzimáticas a pH fisiológico, o grupo E no composto pode ser clivado pela enzima ou clivado por p-eliminação, ou ambos, dependendo qual reação é cineticamente favorável sob as condições de givan.
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Em outro exemplo, quando um composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B) submetido a condições enzimáticas a pH ácido, o grupo E no composto pode ser clivado pela enzima ou hidrolisado, ou ambos, dependendo da diferença em energia de ativação para a reação de hidrólise enzimática e reação de hidrólise ácida.
Medicamentos biologicamente ativos [00401] Em algumas modalidades de Fórmula (A) ou Fórmula (B), D é um resíduo de qualquer um dos fármacos biologicamente ativos aqui descritos. O fármaco biologicamente ativo pode ser uma proteína terapêutica (mostrados como “Proteína” nas estruturas aqui exemplificado) ou um fármaco de molécula pequena (por exemplo, de baixo peso molecular), como aqui descrito. O resíduo de fármaco biologicamente ativo na Fórmula (A) ou fórmula (B) pode ser apresentado como “D” ou “fármaco”, os símbolos que são utilizados aqui intermutavelmente.
[00402] Em um exemplo, antes de ser conjugado para formar um composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B) como aqui descrito, o fármaco biologicamente ativo pode ser descrito como um composto de fórmula HZ3D, em que HZ3- representa um amino ou hidroxil reativo. - Grupo do fármaco biologicamente ativo (quando Z3 é nitrogênio ou oxigênio, respectivamente) e D é um resíduo do fármaco biologicamente ativo (por exemplo, um fármaco de molécula pequena). Por exemplo, quando o fármaco biologicamente ativo é um fármaco de molécula pequena contendo um grupo amino reativo como o lisinopril:
o _Aoh
OH (Lisinopril, HZ3D),
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93/278 [00403] D é um resíduo do fármaco biologicamente ativo com a seguinte fórmula:
Figure BR112019017103A2_D0145
(D de lisinopril); e Z3 é -NH-.
[00404] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), quando o fármaco biologicamente ativo é uma proteína, HZ3- pode re presentar um grupo amino ou um grupo hidroxila da cadeia lateral de um aminoácido dentro do esqueleto da proteína (por exemplo, lisina), e D representa o restante do esqueleto de proteína. Por exemplo, HZ3pode ser um grupo ε-amino de uma lisina. Em outro exemplo, HZ3- pode ser um grupo OH- de uma serina.
[00405] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B), quando Z3 está ausente, antes de ser conjugado para formar o composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B), o fármaco biologicamente ativo pode ser descrito como um composto de fórmula HO- (C = O) -D. Neste exemplo, a parte da fórmula:
o x y no grupo autoimolativo MA de qualquer uma das fórmulas (a) - (g) representa a parte do fármaco, após o fármaco estar sendo conjugado para formar o composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B). Nesta porção, x representa um ponto de ligação a MA'(como descrito aqui) do grupo autoimolativo , ou ao H- do fármaco HO-(C=O)-D antes da conjugação, e y representa um ponto de ligação a D.
[00406] Em algumas modalidades de um composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B), quando Z3 está ausente, antes de ser conjugado para
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94/278 formar o composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B), o fármaco biologicamente ativo pode ser descrito como um composto de fórmula HO(C=O)-D. Neste caso, quando o fármaco biologicamente ativo tem a fór mula HO-(C=O)-D, a porção HO-(C=O)- representa um grupo carboxila do fármaco biologicamente ativo, e D é um resíduo do fármaco biologi camente ativo. Por exemplo, quando o fármaco biologicamente ativo é um fármaco de molécula pequena contendo um grupo carboxila, tal como o ibuprofeno:
Figure BR112019017103A2_D0146
OH (ibuprofeno; HZ2-(C=O)-D), [00407] D é um resíduo do fármaco biologicamente ativo com a seguinte fórmula:
de ibuprofeno) e HZ2-(C=O)- é HO-(C=O)-.
[00408] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), o fármaco biologicamente ativo é um oligopeptídeo, um polipeptídeo, uma proteína ou um oligonucleotídeo. Em algumas modalidades, o fármaco biologicamente ativo é uma proteína terapêutica, tal como um anticorpo, um hormônio, uma proteína transmembranar, um fator de crescimento, uma enzima, ou uma proteína estrutural.
[00409] Em algumas modalidades, a proteína terapêutica é qualquer uma das proteínas terapêuticas descritas em, por exemplo, B. Líder et al., Nature Reviews 2008, 7, 21-39, a divulgação do qual é aqui incorporada por referência na sua totalidade.
[00410] Em algumas modalidades, a proteína terapêutica é uma citoquina, tal como fator beta de crescimento transformante (TGF-beta), interferões (por exemplo, interferon-alfa, interferon beta, interferon gama), fatores estimulantes de colônias (por exemplo, estimulação de
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95/278 colônias de granulócitos). fator (GM-CSF)) e linfopoietina estromal tímica (TSLP).
[00411] Em algumas modalidades, o interferon é interferon-aconl, interferon-alfa2a, interferon-a2b, interferon-an3, interferon-pia ou interferon-Ylb.
[00412] Em algumas modalidades, a citocina é uma interleucina, como interleucina-1, interleucina-2, interleucina-3, interleucina-4, interleucina-5, interleucina-6, interleucina-7, interleucina-8, interleucina-10, interleucina- 12, interleucina-13, interleucina-15, interleucina-17, interleucina-18, interleucina-22, interleucina-23 e interleucina-35.
[00413] Em algumas modalidades, a proteína terapêutica é um hormônio polipeptídico, tal como amilina, hormônio anti-Mulleriana, calcitonina, colecistocinina, corticotropina, endotelina, encefalina, eritropoietina (EPO), darbepoetina, hormônio estimulante do folículo, galanina, gastrina, grelina, glucagon, hormônio liberador de gonadotrofina, hormônio liberador do hormônio do crescimento, hepcidina, gonadotrofina coriônica humana, hormônio do crescimento (GH), hormônio do crescimento humano (hGH), inibina, insulina, insulina isofane, insulina detemir, insulina glargina, pramlintida, acetato de pramlintida, insulina fator de crescimento semelhante à leptina, hormônio luteinizante, hormônio liberador do hormônio luteinizante, hormônio estimulador dos melanócitos, motilina, orexina, oxitocina, polipeptídeo pancreático, hormônio da paratiróide, prolactina, secretina, somatostatina, trombopoietina, hormônio estimulador da tireoide, peptídeo vasoativo intestinal, somatotropina, a mecasermina, a mecasermina rinfabate, o hormônio estimulante dos folículos humanos, a lutropina, a teriparatida, a exenatida, o octreótido, a dibotermina-a, proteína morfogenética óssea 7, fator de crescimento de queratinócitos, fator de crescimento derivado de plaquetas, tripsina, nesiritida e vasopressina.
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96/278 [00414] Em algumas modalidades, a proteína terapêutica é um hormônio peptídico, tal como a oxintomodulina (OXM). Em algumas modalidades, a proteína terapêutica é o liraglutida. Em algumas modalidades, a proteína terapêutica é oxintomodulina (OXM) ou liraglutida. Em algumas modalidades, a proteína terapêutica é etanercept. Em algumas modalidades, a proteína terapêutica é oxintomodulina (OXM), liraglutida ou etanercept.
[00415] Em algumas modalidades, a proteína terapêutica é o fator Vila, fator VIII, fator IX, antitrombina III, proteína C, drotrecogina-o, filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim, lepirudina, bivalirudina ou oprelveína.
[00416] Em algumas modalidades, a proteína terapêutica toxina botulínica do tipo A, toxina botulínica do tipo B.
[00417] Em algumas modalidades, a proteína terapêutica é uma enzima. Em algumas modalidades, a enzima é agalsidase beta, imiglucerase, velaglucerase alfa, taliglucerase, alglucosidase alfa, laronidase, idursulfase, β-gluco-cerebrosidase, alglucosidase-α, laronidase, a-Liduronidase, idursulfato, iduronato-2-sulfatase, galsulphase, agalsidaseβ, α-galactosidase A humana, a-1-proteinase, inibidor da a-1-proteinase, enzima pancreática, lactase, lipase, amilase, protease, adenosina desaminase, alteplase, reteplase, tenecteplase, urocinase, colagenase, humano desoxirribonuclease I, dornase-α, hialuronidase, papaína, asparaginase (por exemplo, L-Asparaginase), rasburicase, estreptoquinase, anistreplase ou galsulfase.
[00418] Em algumas modalidades, a proteína terapêutica é albumina, albumina humana ou imunoglobulina.
[00419] Em algumas modalidades, a proteína terapêutica é um anticorpo (por exemplo, anticorpos monoclonais, por exemplo, anticorpos monoclonais biespecíficos), incluindo anticorpos terapêuticos.
[00420] Em algumas modalidades, o anticorpo é útil no tratamento
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97/278 do câncer. Em algumas modalidades, o anticorpo útil no tratamento de câncer é abagovomabe, adecatumumabe, afutuzumabe, alacizu pegol, pentetate de altumomabe, amatuximabe, anatumomabe mafenatox, apolizumabe, arcitumomabe, bavituximabe, bectumomabe, belimumabe, bevacizumabe, bivatuzumabe mertansina, blinatumomabe, brentuximabe vedotina, cantuzumabe mertansina. , cantuzumabe ravtansine, capromabe pendetida, cetuximabe, citatuzumabe bogatox, cixutumumabe, tetraxetan clivatuzumabe, dacetuzumabe, demcizumabe, detumomabe, drozitumabe, ecromeximabe, eculizumabe, elotuzumabe, ensituximabe, epratuzumabe, etaracizumabe, farletuzumabe, figitumumabe, flanvotumabe, galiximabe, gemtuzumabe ozogamicina, girentuximabe, ibritumomabe tiuxetan, imgatuzumabe, ipilimumabe, labetuzumabe, lexatumumabe, lorvotuzumabe mertansina, nimotuzumabe, ofatumumabe, oregovomabe, panitumumabe, pemtumomabe, pertuzumabe, tacatuzumabe tetraxetan, tositumomabe, trastuzumabe, totumumabe ou zalutumumab.
[00421] Em algumas modalidades, o anticorpo é útil no tratamento de uma doença ou condição inflamatória (por exemplo, adalimumabe, alemtuzumabe, atlizumabe, basiliximabe, canacinumabe, certolizumabe, certolizumabe pegol, daclizumabe, muromonibe, efalizumabe, fontolizumabe, golimumabe, infliximabe, mepolizumabe, natalizumabe, omalizumabe. , ruplizumabe, ustecinumabe, visilizumabe, zanolimumabe, vedolizumabe, belimumabe, otelixizumabe, teplizumabe, rituximabe, ofatumumabe, ocrelizumabe, epratuzumabe, eculizumabe ou briakinumab).
[00422] Em algumas modalidades, a proteína terapêutica é útil no tratamento de doenças infecciosas (por exemplo, enfuvirtida).
[00423] Em algumas modalidades, a proteína terapêutica é o abciximabe, o pegvisomant, Crotalidae polivalente Fab imune, digoxina no soro imune Fab, ranibizumabe, ou diftitox ordenileukin.
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98/278 [00424] Outros exemplos de proteínas terapêuticas úteis podem ser encontrados nas Patentes US Nos. 8.349.910; e 8,043,833; Publicação dos EUA Nos. 2013/0195888; e 2007/0092486; e Publicação Internacional WO 2014/130064, cada uma das quais é aqui incorporada por referência na sua totalidade.
[00425] Em algumas modalidades, a proteína terapêutica pode ser selecionada a partir de eritropoietina (EPO), o IFN-a, IFN-β, consenso de IFN, o Fator VIII, o domínio B eliminado o fator VIII, fator IX, fator XI, o Fator VII, Fator de von Willebrand (incluindo o monomélica e formas multiméricas), G-CSF, GM-CSF, hGH, insulina, FSH, peptídeos possuindo a atividade de GLP-I, desmopressina, amdoxivir, e PTH.
[00426] Em algumas modalidades da Fórmula (A) ou Fórmula (B), o fármaco biologicamente ativo é um fármaco de molécula pequena. Os fármacos de molécula pequena são compostos de baixo peso molecular (tipicamente cerca de 2000 daltons ou menos). Em algumas modalidades, o peso molecular da molécula de fármaco está na faixa de cerca de 200 a cerca de 2000, de cerca de 200 a cerca de 1800, de cerca de 200 a cerca de 1600, de cerca de 200 a cerca de 1400, de cerca de 200 a cerca de 1200 de cerca de 200 a cerca de 1000, de cerca de 200 a cerca de 800, de cerca de 200 a cerca de 600 daltons, de cerca de 300 a cerca de 2000, de cerca de 300 a cerca de 1800, de cerca de 300 a cerca de 1600, de cerca de 300 a cerca de 1200, de cerca de 300 a cerca de 1000, de cerca de 300 a cerca de 800 e/ou de cerca de 300 a cerca de 600 daltons.
[00427] O fármaco de molécula pequena adequado pode ser selecionado de, por exemplo, hipnóticos e sedativos, estimulantes psíquicos, tranquilizantes, fármacos respiratórios, anticonvulsivantes, relaxantes musculares, agentes antiparkinsonianos (antagonistas da dopamina), analgésicos, antiinflamatórios, ansiolíticos, inibidores de apetite, agen
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99/278 tes antienxaquecentes, contratantes musculares, anti-infecciosos (antibióticos, antivirais, antifúngicos, vacinas), antiartríticos, antimaláricos, antieméticos, anepiléticos, broncodilatadores, citocinas, fatores de crescimento, agentes anticancerígenos, agentes antitrombóticos, anti-hipertensivos, medicamentos cardiovasculares, antiarrítmicos, antioxicantes agentes antiasma, agentes hormonais incluindo contraceptives, simpatomiméticos, diuréticos, agentes reguladores de lidos, agentes antiandrogênicos, antiparasitários, anticoagulantes, neoplasias, antineoplásicos, hipoglicêmicos, agentes nutricionais e suplementos, suplementos de crescimento, agentes antientéricos, agentes de diagnóstico e agentes de contraste.
[00428] Em algumas modalidades, o fármaco de molécula pequena compreende um grupo amino (por exemplo, quando Z3 é NH) ou um grupo carboxila (por exemplo, quando Z3 está ausente).
[00429] Exemplos de fármacos de moléculas pequenas incluem citocalasina B, gramicidina D, brometo de etídio, emetina, mitomicina, etoposideo, tenoposideo, colchicina, daunorrubicina, di-hidróxi antracinadiona, mitramicina, actinomicina D, 1-desidrotestosterona, glucocorticóides, procaína, tetracaína, lidocaína, anfotericina B , propranolol, puromicina, maitansinóides, por exemplo, maitansinol (ver Patente dos EUA No. 5.208.020), CC-1065 (ver Patentes dos EUA Nos. 5.475.092, 5.585.499 e 5.846.545) e seus análogos ou homólogos.
[00430] Outros fármacos de moléculas pequenas incluem, mas não se limitam a, antimetabólitos (por exemplo, metotrexato, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, citarabina, 5-fluorouracil decarbazina), agentes alquilantes (por exemplo, mecloretamina, tioepa clorambucil, CC-1065, melfalano, carmustina (BSNU) e lomustina (CCNU), ciclotosfamida, busulfan, dibromomannitol, estreptozotocina, mitomicina C e cis-diclorodiamina platina (II) (DDP) cisplatina), antraciclinas (por exemplo, daunorubicina (anteriormente daunomicina) e doxorrubicina), antibióticos ( ex.
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100/278 dactinomicina (anteriormente actinomicina), bleomicina, mitramicina e antramicina (AMC)), agentes antifúngicos (por exemplo, butenafina, terbinafina e naftifina), fármacos imunomoduladores (por exemplo, acetato de glatiramer, fingolimod, teriflunomida e dimetil fumarato), e agentes antimitóticos (por exemplo, vincristina, vinblastina, paclitaxel e maitansinóides).
[00431] Exemplos de agentes quimioterapticos adequados incluem qualquer um de: abarelix, aldesleucina, alitretinoa, alopurinol, altretamina, anastrozol, asparaginase, azacitidina, bexaroteno, bleomicina, bortezomib, busulfan, calusterona, capecitabina, carboplatina, carmustina, clorambucil, cisplatina, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, dalteparina, dasatinibe, daunorrubicina, decitabina, denileucina, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, dromostanolona, epirrubicina, erlotinib, estramustina, etoposídeo, exemestano, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluoruracila, fulvestrante, gefitinibe, gencitabina, goserelina acetato, acetato de histrelina, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, irinotecano, ditosilato de lapatinib, lenalidomida, letrozol, leucovorina, leuprolide, levamisol, lomustina, mecloretamina, megestrol, melfalano, mercaptopurina, metotrexato, metoxsalen, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, nandrolona, nelarabina, nofetumomabe, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronato, pegaspargase, pegfilgrastim, pemetrexed, pentostatina, pipobroman, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicase, ruxolitinib, sorafenib, estreptozocina, sunitinib, tamoxifeno, temozolomida, teniposido, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecano, toremifeno, tretinoína, mostarda de uracila, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat e zoledronate, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00432] Em algumas modalidades, as moléculas pequenas úteis na preparação dos compostos, conjugados, composições e nos métodos aqui descritos ligam-se com elevada afinidade a um biopolímero, tal
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101/278 como uma proteína, ácido nucleico, ou polissacárido, ou outro alvo biológico. Exemplos incluem pequenas moléculas que se ligam especificamente a receptores de hormônios, tais como hormônios esteroides (por exemplo, di-hidrotestosterona e estradiol), melatonina, dopamina, ou outras moléculas de sinalização, que podem ser administrados tal como aqui descrito.
[00433] Em algumas modalidades, o fármaco de molécula pequena é selecionado a partir de amino-hipurato de sódio, anfotericina B, doxorrubicina, ácido aminocapróico, ácido aminolevulínico, ácido aminosalicílico, bitartarato de metaraminol, pamidronato disde sódio, daunorrubicina, levotiroxina de sódio, lisinopril, cilastatina de sódio, mexiletina, cefalexina, deferoxamina e amifostina.
[00434] Outros fármacos biologicamente ativos incluem tacrina, memantina, rivastigmina, galantamina, donepezil, levetiracetam, repaglinida, atorvastatina, alefacept, tadalafil, vardenafil, sildenafil, fosamprenavir, oseltamivir, valaciclovir e valganciclovir, abarelix, adefovir, alfuzosina, alosetron, amifostina, amiodarona, ácido aminocapróico, aminohipurato de sódio, aminoglutetimida, ácido aminolevulínico, ácido aminossalicílico, amlodipina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, aprepitant, aripiprazol, asparaginase, atazanavir, atomoxetina, antraciclinas, bexaroteno, bicalutamida, bleomicina, bortezomib, buserelina, busulfan, cabergolina, capecitabina, carboplatina, carmustina, clorambucin, cilastatina de sódio, cisplatina, cladribina, clodronato, ciclofosfamida, ciproterona, citarabina, camptotecinas, ácido 13-cis retinóico, ácido all transretinóico; dacarbazina, dactinomicina, daptomicina, daunorrubicina, deferoxamina, dexametasona, diclofenaco, dietilestilbestrol, docetaxel, doxorrubicina, dutasterida, eletriptano, emtricitabina, enfuvirtida, eplerenona, epirrubicina, estramustina, etinilestradiol, etoposídeo, exemestano, ezetimiba, fentanil, fexofenadina, fludarabina, fludrocortisona , flu
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102/278 orouracila, fluoximesterona, flutamida, fluticazona, fondaparinux, fulvestrant, gama-hidroxibutirato, gefitinib, gemcitabina, epinefrina, L-Dopa, hidroxiureia, icodextrina, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, irinotecano, itraconazol, goserelina, laronidase, lansoprazol, letrozol, leucovorina , levamisole, lisinopril, lovotiroxina de sódio, lomustine, mecloretamina, medroxiprogesterona, megestrol, melfalan, memantina, mercaptopurine, mequinol, bitaraminol bitartrato, metotrexate, metoclopramida, mexiletine, miglustat, mitomicina, mitotane, mitoxantrone, modafinil, naloxone, naproxen, nevirapine, nicotina, nilutamida, nitazoxanida, nitisinona, noretindron e, octreotide, oxaliplatin, palonosetron, pamidronato, pemetrexed, pergolide, pentostatina, pilcamicina, porfimer, prednisone, procarbazina, prochlocperazine, ondansetron, palonosetron, oxaliplatin, raltitrexed, rosuvastatina, sirolimus, streptozocin, pimecrolimus, sertaconazol, tacrolimus, tamoxifen, tegaserod, temozolomida, teniposideo, testosterone, tetra-hidrocanabinol, talidomida, tioguanina, tiotepa, tiotrópio, topiramato, topotecano, treprostinil, tretinoina, valdecoxibe, celecoxibe, rofecoxibe, valrubicina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, voriconazol, dolasetrona, granisetrona, formoterol, fluticasona, leuprolide, midazolam, alprazolam, anfotericina B, podofilotoxinas, antivirals nucleosidicos, hidrazonas aroicos, sumatriptano, eletriptano; macrolideos tais como eritromicina, oleandomicina, troleandomicina, roxitromicina, claritromicina, davercinase, azitromicina, fluritromicina, diritromicina, josamicina, espiramicina, midecamicina, loratadina, desloratadina, leucomicina, miocamicina, rokitamicina, azotromicina e swinolida A; fluoroquinolonas, tais como a ciprofloxacina, ofloxacina, a levofloxacina, trovafloxacina, alatrofloxacina, moxifloxicina, norfloxacina, enoxacina, gatifloxacina, agemifloxacina, grepafloxacina, lomefloxacina, sparfloxacina, temafloxacina, pefloxacina, amifloxacina, fleroxacina, tosuf loxacina, prulifloxacina, irloxacina, pazufloxacina, clinafloxacina, e sita
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103/278 floxacina; aminoglicosidos tais como gentamicina, netilmicina, paramecina, tobramicina, amicacina, canamicina, neomicina e estreptomicina, vancomicina, teicoplanina, rampolanina, mideplanina, colistina, daptomicina, gramicidina, colistimetato; polimixinas tais como polimixina B, capreomicina, bacitracina, penems; penicilinas incluindo agentes sensíveis à penicilinase como penicilina G, penicilina V; agentes resistentes penicilinase como meticilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, floxacilina, nafcilina; agentes ativos de microrganismos gram-negativos, como ampicilina, amoxicilina e hetacilina, cilina e galampicilina; penicilinas antipseudomonais como carbenicilina, ticarcilina, azlocilina, mezlocilina e piperacilina; cefalosporinas como cefpodoxime, cefprozil, ceftbuten, ceftizoxima, ceftriaxona, cefalotina, cefapirina, cefalexina, cefradrine, cefoxitina, cefamandol, cefazolina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxil, cefaloglicina, cefuroxima, ceforanida, cefotaxima, cefatrizina, cefacetrilo, cefepime, cefixima, cefonicid, cefoperazona, cefotetan, cefmetazol, ceftazidima, loracarbef e moxalactam, monobactamas como o aztreonam; e carbapenemos tais como imipenem, meropenem e ertapenem, isetionato de pentamidina, sulfato de albuterol, lidocaína, sulfato de metaproterenol, diprepionato de beclometasona, acetamida de triancinolona, acetonido de budesonida, salmeterol, brometo de ipratrio, flunisolida, cromolina sica e tartrato de ergotamina; taxanos tais como paclitaxel; SN-38 e tirfostina.
[00435] Em algumas modalidades, um fármaco biologicamente ativo contendo um grupo amina aromático é selecionado de (-) - Carbovir, (±) -Henenina, (±) -Norcisaprida, (±) -Picumeterol, (R) -Aminoglutetimida, (R) - Clenbuterol, (S) -Aminoglutetimida, (S) -Clibuterol, [6-p-aminofenilalanina] -angiotensina II, 10'-Demetoxistreptonigrina, 17-Aminogeldanamicina, 1-Aminoacridina, 1-Deazaadenina, 1-NA-PP 1, 1 -NM-PP 1, 2,7-Diaminoacridina, 2,7-Dimetilproflavina, 2-Amino-6 (5H) -fenantridinona, 2-Aminoacridina, 2-amino-Carbanilida, 2-Amino-histamina, 2
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Aminoperimidina, 2'- AMP, 2-cloroadenosina, 2-desóxi- xilotubercidina, 2-sulfanilamidoimidazol, 3,4-diaminocumarina, 3'-amino-4'-metoxiflavona, 3-aminoacridina, ácido 3-aminopicolinico, 3-desazaguanina, 4'aminoflavona, 4 -Aminopiridina, 5'-ADP, 5-Aminoacridina, 5-amino-DLTriptofano, 5-Aminonicotinamida, 5'-AMP, 5'-ATP, 5-Clorodesoxicitidina, 5'-CMP, 5-Dimetilamilorida, 5'- PIB, 5'-GMP, 5'-GTP, 5-lodotubercidina, 5-Metilcitosina, 5-metiltetra-hidrofolato, 6-Aminoflavona, 6-Aminofenantridina, 6-Aminotimina, 6-Benziltioguanina, 6-Clorotacrina, 6-lodoamilorida, 7,8-Di-hidroneopterina, 7-Aminonimetazepam, 7-Metoxitacrina, 7Metiltetrina, 9-Deazaguanina, 9-Fenetiladenina, Abacavir, Acadesina, Acediasulfona, Acefurtiamina, Acetil coenzima A, Aciclovir, Actimid, Actinomicina, Aciclovir, Adefovir, Adenaleno, Adenina, Adenofostina A, Adenosina, Adenosina monofosfato, Adenosina trifosfato, Adenosil-homocisteina , Additen, Afloqualone, Alamifovir, Albofungin, Alfuzosin, Alitiamina, Alpiropride, Amanozine, Ambasilide, Ambucaine, Amdoxovir, Ameltolide, Ametopterin, Amfenac, Amflutizol, Amicicline, Amidapsone, Amifampridine, Amiloride, Aminacrine, Aminoacridine, Aminoantipirine, Aminobenzoato, Aminogenistein, Aminoglutetimide , Amino-hippurate, Aminoisatin, Aminometradine, Aminonimetazepam, Aminofenilalanine, Aminopotentidine, Aminopterin, Aminopurvalanol A, Aminoquinuride, A ácido minosalicilico, amifenazol, Amifenosina, Amisometradina, Amissulprida, Amiterol, Amlexanox, Ammelin, Amonafide, Amoxocaina, Amfenidone, Anfetineu, Amfhotalide, Amprenavir, Ampurina, Amrinona, AMT, Amtamina, Amtizol, Angustmicina A, Anileridina, Apadenoson, Apraclonidina, Apricitabina, Arafluorocitosina, Aramina, Arazida , Aristeromicina, Arprinocida, Ascamicina, Ascensil, Aspiciculamicina, Atolida, Azabon, Azacitidina, Azalina B, Azamidina, Azanidazol, Azepexol, Aztreonam, Baquiloprim, Basol, Batanoprida, BD-Adenosina, Bemitradina, Benfotiamina, Bentiamina, Benzamil, Benzocaina, Betoxicaina, Bi
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105/278 nodenosona, Biopterina, Bisbentiamina, Blasticidina, Bleomicina, Bleomicina A1, Bleomicina A2, Bleomicina A5, Bleomicina A6, Bleomicina DMA2, Brodimoprim, Bromfenaco, Bromobuterol, Bromoprida, Bropirimina, Buciclovir, Bunazosina, Bissulfeto de butiril-tiamida, Cadeguomicina, AMPc, Candicidina, Capadenosona, Carbanilide, Carbodine, Carbovir, Carbutamida, Carumonam, CDP-dipalmitin, Cefcapenepivoxil, Cefclidin, Cefdaloxime, Cefdinir, Cefditor pt, Cefempidona, Cefepima, Cefetamet, Cefetecol, Cefixima, Cefluprenam, Cefmatilen, Cefmenoxima, Cefodizima, Cefoselis, Cefotaxime, Cefotiam, Cefozopran, Cefpodoxime, Cefquinome, Cefrom, Ceftazidima, Cefteram, Ceftibuteno, Ceftiofur, Ceftioleno, Ceftioide, Ceftizoxima, Ceftobiprole, Ceftriaxona, Cefuzonam, Centazolona, Cetotiamina, cGMP, cloroprocaina, Cidofovir, Cifostodina, Cipamfilina, Cisaprida, Cladribina, Clafanona, Claforan, Cleboprida, Clenbuterol, Clenproperol, Clofarabina, Clorsulon, Coelenteramina, Coenzima A, Colchicamid, Cumarina 10, Coviracil, Crotonoside, Ciclobut A, Ciclobut G, Cicloclenbuterol, Ciclotiamina, Citallene, Citarabine, Citarazid, Citidina, Citidina difosfato, Citidolina, Citosina D - (+) - Neopterina, Dactinomicina, D-Ametopterina, dAMP, Damvar, Daniquidona, Dapsona, Daptomicina, Daraprim, Darunavir , DATF, Dazoprida, dCMP, dCTP, Debromohimenialdisine, Decitabina, Declopramida, Deisopropil-hidroxatrazina, Delafloxacina, Delfantrina, Denavir, Deoxiadenosina, Deox i-ATP, desoxicitidina, desoxiguanosina, desfoxocoenzima A, desqualinio, desbutilbumetanida, desciclovir, desoximoxidil, dGMP, dGTP, diacetiamina, diaminoacridina, diaveridina, diclorobenzamil, diclorometotrexato, diclorofenarsina, didesoxicitidina, dihidrobiopterina, ácido di-hidrofólico, dimetialium, dimetocaina, dimetil metotrexato, dinalina , Ácido DL-5,6,7,8-tetra-hidrofólico, DL-metotrexato, Dobuprida, Dovitinib, Doxazosina, Draflazina, Edatrexato, Elpetrigina, Elvucitabina, Emtricitabina, Entecavir, Enviradene, Epcitabine,
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106/278
Epiroprim, Eritadenine, Etanterol, Etacridine, Etaden, Etilisopropilamiloride, Etoprine, Etoxazene, Etravirine, Etriciguat, FAD, Famciclovir, Fazarabine, Fenamol, Fepratset, Fiacitabina, Flucitosine, Fludara, Fludarabine, Fluocitosine, Folate, ácido Folic, Folinic ácido, Formicina A, Fosamprenavir, Furalazina, Fursultiamina, Furiltriazina, Ganciclovir, Ganciclovir, Gastrácida, Gemcitabina, Giracodazol, Gloximonam, Glibutiazol, Inibidor XII da GSK 3B, GSK3Blnibidor XII, Guanina, arabinosideo Guanina, Guanosina, Hexil PABA, Hidroximetilclenbuterol, Hidroxiprocaina, Hidroxitriamtereno Sulfate, Ibacitabina, Iclaprim, Imanixil, Imiquimod, Indanocina, Ácido lobenzâmico, Ácido locetâmico, Ácido lomeglâmico, lomeglamicácido, Ipidacrina, Iramina, Irsogladina, Isatoribina, Isobutambeno, Isoritmén, Isosepiapterina, Ketoclenbuterol, Cetotrexato, Kopexil, Lamivudina, Lamotrigina, Lamotrigina, Lamidina , Lappaconina, lavendamicina, L-citidina, lenalidomida, leucinocaína, leucovorina, Lg Metileno-10-deazaminopterina, Linifanib, Lintoprida, Lisadimato, Lobucavir, Lodenosina, Lomeguatrib, Lometrexol, Loxoribina, LS-Adenosilmetionina, Mabuterol, Medeiol, Melarsenoxida, Melarsoprol B, Mesalazina, Metabutetamina, Metabutoxicaína, Metahexamida, Metazosina, Metioprim, Metotrexato, Metilantranilato, Metoprim, Metoclopramida, Metoprina, Minoxidil, Mirabegron, Mitomicina, Mivobulina, Mocetinostat, Monocain, Mosaprida, Mutamicina, N- (p-Aminofenetil) spiroperidol, N6[2- (4-aminofenilidil] adenosina Papel, NAD +, NADH, NADH2, NADP +, NADF2, Naepaina, Naminterol, Nardina, Nebidrazina, NEGA, Nelarabina, Nelzarabina, Neolamina, Neotropina, Nepafenac, Nerisopam, Neurofort, Nifurprazina, Nimustina, Nitrina, Ácido N-Metiltetra-hidrofólico, Nolatrexedo, Nomifensina, Norcisaprida, N- Propionilprocainamida, N-Sulfanililnorfloxacin, o-Aminofenilalanine, Octotiamina, Olamufloxacin, Ormetoprim, Ortocaine, Oximonam, Oxibuprocaine, p-Aminoantipirine, p-Aminobenzoato, p-Amino-D-fenilalanine, P Ancopride, Parsal
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107/278 mide, Pasdrazida, Patocidine, Pelitrexol, Pemetrexed, Penciclovir, Peplomicina, Peralopride, Fenamil, Fenazona, Fenazopiridina, Fenil p-aminobenzoato, Fenil-PAS-Tebamin, Fleomicina D1, Pibutidine, Picumeterol, Pirazmonam, Piridocaine, Piritrexim, Porfiromicina, Pralatrexato, Pramipexol, Prazobind, Prazosin, Preladenant, Procainamida, Procaina, Proflavina, Proparacaina, Propoxicaina, Prosultiamina, Prucaloprida, Pseudo-isocitidina, Psicofuranina, Pteridoxamina, Ácido pteroiltriglutâmico, Pirâmide, Pirimetamina, Questiomicina, Quinelorane, Racivir, Regadenoson, Renoquid, Renzapride, Resiquimod, Resorceina, Retigabina, Reverset, Riluzol, Rociclovir, Rufocromomicina, S-Adenosilmetionine, Sangivamicina, Sapropterin, S-Doxazosin, Sepiapterine, Silversulfadiazine, Sinefungin, Sipatrigine, Sparfloxacin, esparsomicina, estearilico-CoA, Stearilsulfamida, estreptonigrina, Succisulfona, Sulfamonometoxine, Sulamserod, Sulfabromometazina, sulfacetamida, sulfaclorpiridazina, sulfacrisoidina, Sulfaclomide, Sulfaclorazol, Sulfaclozine, sulfacitina, Sulfadiasulfone, sulfadiazina, Sulfadicramida, Sulfadimetoxina, sulfadimidina, sulfadoxina, Sulfaetoxipiridazine, sulfaguanidina, Sulfaguanole, Sulfaleno, Sulfamerazina, Sulfametazina, Sulfametizol, Sulfametoxazol, Sulfametoxidiazina, Sulfametoxipiridazina, Sulfametomidina, Sulfametopirazina, Sulfametrole, Sulfanilamida, Sulfanilamidoimidazol, Sulfanililglicina, Sulfaperina, Sulfafenazol, Sulfaproxietina, Sulfapirazol, Sulfapiridina, Sulfasomizol, Sulfasimazina, Sulfatiadiazol, Sulfatroxazol, Sulfatrozol, Sulfisomidina, Sulfisoxazol, Tacedinaline, Tacrine, Talampanel, Talipexole, Talisomicina A, Tenofovir, Tenofovirdisoproxil, Terazosin, Tetra-hidrobiopterinm, ácido Tetra-hidrofolic, Tetroxoprim, Tezacitabine, Tiamina, Tiazossulfona, Tioguanine, Tiamiprine, Tigemonam , Timirdina, Tinoridina, Tiodazosina, Tirapazamina, Tiviciclovir, Tocladesina, Trancopal, Triacantina, Triamterene, Triapina, Triciribina, Trimazosina, Trimetoprim, Trimetrexato, Tritoqualina, Troxacita
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108/278 bina, Tuberidina 5'-difosfato, Tuvatidina, Tirfostina AG 1112, Valaciclovir, Valganciclovir, Valopicitabina, Valtorcitabina, Velnacrina, Vengicida, Veradolina, Vidarabina, Viroxima, Vitaberina, Zalcitabina, Zhengguangmicina B2, Zinviroxima, Zorbamicina, Zoxazolamina, (±) -Saxitoxina, 2Aminoperimidina, 6-Formilpterina, 8-13-Neurotensina, 8-Tioguanosina, 9-Deazaguanosine, 9-Desarginina-bradiquinina, a4 a 10-Corticotropina, Afamelanotide, Agmatine, Alarelin, Ambazona, Amiloride, Aminopterina, Ampirimine, Angiotensina, Angiotensina I, Angiotensina II, Antibiótico ΟΙ 29, Antipain, Arginina, Argiprestocina, Astressin, Atriopeptina III, Aviptadil, Benzilisotioureia, Betaciamina, Bisindolilmaleimide IX, Bivalirudin, Blasticidin S, Bleomicina B2, Bombesin 14 Buformina, Camostat, Cariporide, Carperitide, Cecropin P1, Cetrorelix, Cilengitide, Creapure, Cianoginosina LR, Cianoviridin RR, Dalargine, Damvar, Deazaminopterin, Defensina HNP 1, Deslorelina, Desmopressina, Dezaguanina, Diclorometotrexato, Di-hidrostreptomicina, Dimaprit, Dimetilamiloride, Diminazene, DL-Metotrexato, D-Metotrexato, Ebrotidina, Edatrexato, Tirocalcitonina da enguia, Elastatinal, Elcatonina, Enterostatina, Enviomicina, Eptifibatide, Etilisopropilamiloride, Etilamida, Etoprine, Famotidine, Flupirtine, Furterene, Galanin, Galegin, Grelina, glucagon, Gonadoliberin A, Guanetidine, Guanfacine, Guanoxan, Guaniltiouréia, Gusperimus, Hexamidina, Histamina 5, Histrelina, Homoarginina, Icatibant, Imetit, Insulinotropina, Isocaramidina, Kallidin 10, Kemptide, Ketotrexate, Kiotorfin, Lactoferricina, Lamifiban, L-Bradicinina, Leucoverina, Leucovorina A, Leupeptina, Leuprolide, Lometrexol, Lutrelin , m-Clorofenilbiguanida, Melagatran, Melanotan II, Melanotropina, Melitina, Metformina, Metotrexato dimetil éster, Metotrexato mono-hidratado, Metoxtrexate, Metilisotiourea, Metoprine, Miacalcin, MIBG, Minoxidil, Mitoguazona, Mivobulin, Mivobulin isetionate, Moroxidine, Nafarelin, Neotine, Nesiritide, Netropsin, Neurotensin, N-Metiltetra-hidrofolate, Nociceptin, Nolatrexed, No
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109/278 vastan, Panamidin, Patocidine, Pebac Peldesina, pelitrexol, pemetrexed, pentamidina, peramivir, fenformina, fenilbiguanida, galanina de porcos, Pimagedine, piritrexim, pitressina, angiotensinogênio porcino, hormônio de liberação de gastrina porcina, neuropeptídeo de porco I, Fl de suíno, pralatrexato, proteína humana, inibidor de proteinase E 64, Pirimetamina, Quinespar, Atriopeptina de Rato, Atriopeptina de Rato, Resiquimod, Ribamidina, Rimorfina, Saralasina, Saxitoxina, Sermorelina, S-Etilisotioureia, Spantide, Estimimina, Estilbamidina, Estreptomicina A, Substância P de ácido livre, Sulfaguanidina, Hormônio sintética liberadora de LH, Tallimustine, Teprotida, tetracosactideo, tetra-hidrobiopterina, ácido tetra-hidrofólico, peptídeo ativador do receptor de trombina-14, timopentina, tioguanina, tiotidina, tirapazamina, triamteren, trimetrexato, triporelina, tuberculinomicina B, tuftsin, urepearl, viomicidina, viprovex, vitamina M, xenopsina, zanamivir, zeocina Ziconotide e Zoladex.
[00436] Em algumas modalidades, um fármaco biologicamente ativo contendo um grupo amina primária é selecionado a partir de glicinato de afidicolina, Cetrorelix, acetato, fumarato Picumeterol, (-) - Draflazine, (-) - Indocarbazostatin B, (+) - (23,24) -Di-hidrodiscodermolide, (+) - (R) Pramipexol, (R) - (+) - Amlodipina, (R) - (+) - Terazosina, (R) -Ganciclovir Fosfonato Cclico, (R) -Sufinosina, (R) -Zacoprida, (S) - (-) - Norketamina, (S) -Oxiracetam, (S) -Sufinosina, Cloridrato de (S) -zacoprida, [90I] -DOTAGA-Substância P, [ARG (Me) 9] MS-10, [ D-TIR1, ARG (Me) 9] MS10, [D-TIR1, AzaGLI7, ARG (Me) 9] MS-10, [D-TIR1] MS-10, [Psi (CH2NH) TPG4] Vancomicina Aglicon, [TRP19] MS-10, 1111N-Pentetreotida, 13-Desoxiadriamicina Cloridrato, 17-Aminogeldanamicina, 19-0metilgeldanamicina, 1-Metil-D-Triptofano, 21-Aminoeptilona B, 2 -Aminoaristeromicina, 2-Aminonaplanocina A, 3-Cloroprocainamida, 3-Deazaadenosina, 3-Matida, ácido 4-Aminosalicílico, 4-Clorofeniltio-DADMEImmucilina-A, 5,4'-Diepiarbekacin, 5'-Homoneplanocina A, 5- Ácido
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Aminosalicílico, Cloridrato de 8 (R) -Fluoroidarubicina, 99MTC-C (RGDFK *) 2Sinico, 9-Aminocamptotecina, A-42867 Pseudoaglicona, Succinato de Abacavir, Sulfato de Abacavir, Mesilato de Abanoquil, Abarelix, Acadesina, Acriflavina, Aciclovir, Elaidato de Aciclovir, Aciclovir Oleato, Acilina, Adefovir, Adefovir Dipivoxil, Adenetionina Sulfato de Tissilato, Adenaleno, Adenofostina A, Adenofostina B, Adenosina, Aerotricina 1, Aerotricina 16, Aerotricina 41, Aerotricina 45, Aerotricina 5, Aerotricina 50, Aerotricina 55, Afloqualona, Ageliferina Diacetato, Ageliferina Di-hidrocloreto, Aladapcin, Alamifovir, Alatroflo mesilato de xacina, sal de ácido alendrônico de sódio, alestramustina, cloridrato de alfuzosina, fumarato de aliscireno, benzoato de alogliptina, alfa-metilnorepinefrina, alfa-metiltriptofano, aminolida , Amfenac Sodium, Amidox, Amifostine Hidrate, Amicacin, Amiloride Hidrocloreto, Aminocandin, Aminoglutetimide, Aminoguanidine, Ácido Hexil Ester Aminolevulinico, Ácido Metil Ester Aminolevulinico, Amisulpride, Amlodipine, Amlodipino Besilato, Amoxanox, Amoxicilina Pulsis, Anfotericina B, Ampicilina De sódio, Amprenavir, Ampirina, Amrinona, Cloridrato de Amrubicina, Bromidrato de Amselamina, Amtamina, Anakinra, Cloridrato de Anamorelin, Mesilato de Anatibant, Acetato de Angiopeptina, Anisperimus, Antagonista-G, Antide, Antide-1, Antide-2, Antide-3, Antileukinate, Apadenoson, Apixaban, Aplonidine Cloridrato, Apoptozol 1, Apoptozol 2, Apoptozol 3, Apricitabina e, Arbekacin, Arbekacin sulfato, Arborcadina A, Arborcadina B, Arborcandina C, Arborcadina D, Arborcadina E, Arborcandina F, Argatrobana Monohidratada, Argimasna, Arginina Butirato, Argiotoxina636, Armodafinil, Cloridrato de Arotinolol, Arterolano Maleato, Aspoxicilina, Atenolol, Atosibano , Atreleutona, Avorelina, Azacitidina, Azalanstat, Azaromicina SC, Azelnidipina, Azetirelina, Azodicarbonamida, Azoxibacilina, Aztreonam, Aztreonam L-Lisina, Azumamida A, Baclofeno, Bactobolina, Balapiravir Cloridrato, Balhimicina, Barusibana, Batracilina, Belactina A, Belactosina A, Belactosina C, Benanomicina B,
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Benexato Ciclodextrina, Benzocaina, Cloridrato de Besifloxacina, BetaAmilóide (12-20), Binodenosona, Sulfate de Bleomicina A2, Boceprevir, Bogorol A, Boholmicina, Brasilicardina A, Bremelanotide, Brivanib Alaninato, Brivaracetam, Brodimoprim, Bromfenac Sódio, Cloridrato de Bromexina, Cloridrato de Brostallicin, Cloridrato de Bunazosin, Acetato de Buserelina, Butabindide, Butamidina, Buteranol, Cabine 1, Peptideo Tipo Cálcio 1, Peptideo Cálcio-Semelhante 2, Cambrescidina 800 , Cambrescidin 816, Cambrescidin 830, Cambrescidin 844, Camostat, Cloridrato de Canfosamida, Capadenoson, Cloridrato de Capeserod, Capravirine, Caprazamicina A, Caprazamicina B, Caprazamicina C, Caprazamicina E, Caprazamicina F, Capromorelin, Carafiban Maleate, Carbachol, Carbamazepine, Carbetocin, Carbovir, Carboxiamidotriazol, Cloridrato de Cariporide, Carisbamato, Carpipramina, Carumonam De sódio, Acetato de Caspofungina, Cefaclor, Cefcane I Daloxate Cloridrato, Cefcapene Pivoxil Cloridrato, Cefdaloxime, Cefdaloxime Pentexil Tosilato, Cefdinir, Cefditoren Pivoxil, Cefepime, Cefetamet Pivoxil, Cefetecol, Cefixima, Cefluprenam, Cefmatileno Hidrocloreto, Cefinenoxime Cloridrato, Cefminox Sódio, Cefodizime, Cefodizime Sódio, Cefoselis Sulfato, Cefotaxima Sódio , cefotétano disde sódio, Cefotiam hexetila, Cefotiam hexetil Cloridrato, Cefotiam Cloridrato, cefoxitina, cefozopran, cefozopran Cloridrato, Cefpirome, cefpodoxima proxetila, Cefprozil, Cefprozil Mono-hidrato de cefquinoma, Ceftaroline, ceftazidima, cefteram pivoxilo, ceftibuteno, Ceftobiprole, Ceftobiprole Medorcarila, Ceftrazonal Bopentila, Ceftrazonal de Sódio, Ceftriaxona De sódio, Ceftrizoxima Alapivoxil, Cefuroxima, Cefuroxima Axetila, Cefuroxima Pivoxetila, Centanamicina, Cefalexina Monohidratada, Ceranapril, Ceruletide Dietilamina, Cetefloxacina, Clorofusina, Cloroorienticina A, Cloroorienticina B, Clorotetaina, Cibrostatina 1, Cidofovir, Cilastatina De sódio Cilengitide, Cimaterol, tartarato de hidrogênio Cinitapride, Cipamfillina, Circinamida, Cisapride Hidratar, Cispentacin, Citicolina, Citrullimicinae
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A, Cladribine, Clitocine, Clofarabine, Clopidogrel Sulfato, Compound 301029, Coumamidine Gammal, Coumamidine Gamma2, Cromoglicato Lisetil Cloridrato, Cicallene, Ciclic-Cidofovir, Cicloserina, Cicloteonamida A, Ciclotialidina, Cigalovir, Cipemicina, Cismetinil, Cistamidin A, Cistamina, Cistazosin, Cistocin, Citarabine, Citarabine Ocfosfate, Citaramicina, Citoclor, Citomodulin, Dabigatran, Dabigatran Etexilate, Dacopafant, Dactimicin, Dactinomicina, Dactilocicline A, Dactilocicline B, DADME-lmmucillin-G, dalargina, Danegaptide Cloridrato, Dapropterin dicloridrato, dapsona, Darbufelone mesilato, bromidratode darifenacina, Darinaparsin, darunavir, daunorubicina, Davasaicin, Davunetide, debrisoquina Sulfato, Decahidromoenomicina A, Decaplanina, Deferoxamina, Acetato de Degarelix, Delafloxacina, Cloridrato de Ácido DeltaAminolevulinico, Deltibant, Cloridrato de Denagliptina, Cloridrato de Denibulin, Denufosol Tetrasde sódio, Deoximetilspergualina, Desoxinagamicina, Desoxetiolina B, Conjugado de Desacetilvinblastina Hidrazida/Folato, Des-F-Sitagliptina, Desglugastrina Trometamina, Deslorelina, Desmopressina Acetato, Detiviciclovir Diacetato, Dexelvucitabina, Dexibuprofeno Lisina, Dextroanfetamina Sulfato, Dezinamida, Dezocitidina, Diadenosina Tetrafosfato, Diaveridina, Diclorobenzoprim, Dicloguamina Maleato, Didemnina X, Didemnina I, Dideoxicitidina, Difurazona, Dilevalol, Cloridrato de Dilevalol, Disermolida, Dis Fosfato de opiramida, DI-VAL-L-DC, Docosilcidofovir, Dolastatina 14, Dolastatina C, Cloridrato de Donitriptano, Mesilato de Donitriptano, Dactinib Lactato, Doxazosina Mesilato, Doxorrubicina Cloridrato, Doxiciclina Hiclato, DPenicilamina, Draflazina, Droxidopa, DTPA-Adenosilcobalamina, Ebrotidina, Cloridrato de Ecenofloxacina, Hidrato de Sulfato de Efegatran, Cloridrato de Eflornitina, Hidrato de Eglumegad, Eidil Cidofovir, Elacitarabina, Elastatinal B, Elastatinal C, Elpetrigine, Elvucitabina, Entricitabina, Enalkiren, Enigmol, Eniporide Mesilate, Entecavir, Entinostat, Epi
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113/278 nastine Hidrocloreto, Epiroprim, Epirubicin Hidrocloreto Epitalon, Epofolate, Epostatina, Ácido Epsilon Aminocaproico, Eremomicina, Mesilato de Eribulina, Erucamida, Cloridrato de Esafloxacina, Acetato de Eslicarbazepina, Etaquina, Etanolamina, Etiltio-DADME-lmmucillin-A, Etinilcitidina, Etravirine, Etriciguat, Exalamida, Examorelina, Exatecan Mesilate, Ezatiostat Cloridrato, famciclovir, famotidina, citrato de bismuto famotidina, Favipiravir, Feglimicina, Felbamate, Fenleuton, Fidarestat, Fidexaban, Filaminast, Filarizone, Cloridrato de Fingolimod, Flucitosina, Fosfato de Fludarabina, Fluorobenziltriantereno, Fluorominoxidil, Fluoroneplanocina A, Maleato de Flupiritina, Fluvirucina B2, Maleato de Fluvoxamina, Ácido Fólico, Fortimicina A, Fosamprenavir Cálcio, Fosamprenavir Sódio, Fosfomicina Trometamol, Fradafiban, Freselestat, Frovatriptano, Fudosteine, Furamidine, Peptídeo G1, Gabadur, Gabapentin, Mesilate de Gabexate, Cloridrato de Galarubicin, Galmic, Galnon, Ganciclovir, Ácido Elaidico de Ganciclovir, Monofosfato de Ganciclovir, Ganciclovir Sódio, Ganirelix, Ganirelix, Cloridrato de Garomefrina, Gemcitabina, Elaidato de Gemcitabina, Mesilato de Gemifloxacina, Gilatide, Girodazol, Glaspimod, Glucosamina Sulfato, Gludopa, Glutationa Monoetilter, Glutationa Monoisopropilester, Glicina-Prolina-Melfalano , Glicopina, Glicotiohexida alfa, Golotimod, Goserelina, Antagonista do Fator de Crescimento-116, Peptídeo de Liberação do hormônio de Crescimento 2, Acetato de Guanabenz, Sulfato de Guanadrel, Monossulfato de Guanetidina, Cloridrato de Guanfacina, Cloridrato de Gusperimus, Halovir A, Halovir B, Halovir D E, Haiumicina B, Haiumicina C1, Haiumicina C2, Haiumicina D, Helvecardina A, Helvecardin B, Hepavir B, Heptaminol AMP Amidate, Hexa-D-Arginina, Hexadecil Cidofovir, Hexadeciloxipropil-Cidofovir, Di-hidrocloreto de Histamina, Histaprodifen, Histrelin, Histrelin Acetato, Angiotensina Humana II, Hidrostatina A, Hidroxiacilna, Hidroxiureia, Hipeptina, Ibutamoreno Mesilato, Ic Acetato, Iclaprim, Icofungipen, Cloridrato de Idarubicin, llatreotide, llonidap, Imetit,
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Imidafenacin, Imidazenil, Imiquimod, Immunosine, Impentamina, Inciclinide, Indanocine, Cloridrato de Indantadol, Indexam, Inogatran, Intrifiban, lobenguane [1311], lodorubidazone (P), lotriside , Sulfate de Isepamicina, Isobatzelina A, Isobatzelina B, Isobatzelina C, Isobatzelina D, Isobutiramida, Isodoxorubicina, lodeto de Isopropamida, Mesilate de Ispinesib, Istaroxima, Jantinomicina A, Jantinomicina B, Jantinomicina C, Jaspina B, Kahalalide F, Kaitocefalina, Canamicina, Karnamicina B1, Katanosina A, Katanosina B, Kistamicina A, L-4-Oxalisina, Cloridrato de Labetalol, Labradimil, Lagatide, Lamifiban, Lamivudina, Lamotrigina, Lanicemina 2 (S) -Hidroxisuccinato, Cloridrato de Lanicemina, Lanomicina, Acetate de Larazotida, Cloridrato de Lazabemide, L-Dopa Cloridrato de Metil Ester, L-Dopamida, Lecirelina, Lenalidomida, Cloridrato de Lenampicilina, Leucetilamina A, Leucovorina de Cálcio, Acetato de Leuprolide, Leurubicem, Leustroducsin A, Leustroducsin B, Leustroducsin C, Leustroducsin H, Levetiracetam, Levodopa, Levodopa 3-O-Glucosideo, Levodopa 4-O-Glucoside, Levoleucovorin Cálcio, L-Histidinol, L-Homotiocitrulina, Liblomicina, Linagliptin, Linifanib, Lintopride , Lirexaprida, Lirimilast, Lisinopril, Dimesilato de L-Lisina-D-Anfetamina, Loboforina A, Lobucavir, Lodenosina, Loloatina B, Lomeguatrib, Lometrexol, Lonafarnib, Hidrato de Loracarbef, Loviride, Loxoribina, L-Simexonil Homocisteina, L-Tiocitrulina, Linfostina, Lisobactin, cloridrato de Mabuterol, Makaluvamina A, Makaluvamina A, Makaluvamina B, Makaluvamina C, Managlinato Dialanetila, Matristatina A2, Melagatran, Melanotan II, Cloridrato de Memantina, Memno-Peptideo A, Meprobamate, Meriolin-3, Mersacidina, Metaraminol, Metazosina, Cloridrato de Metformina, Metotrexato, Metil Melhoratina, Metildopa, Metiltio -DADME-lmmucillin-A, Cloridrato de Metoclopramida, Metirosina, Cloridrato de Mexiletina, Micafungina de Sódio, Midaxifilina, Mideplanina, Midoriamin, Tartarato de Milacamida, Milacemida- [2H], Cloridrato de Milnacipran, Minamestano, Cloridrato de Minociclina, Minoxidil, Mirabegron, Mitomicina, Mivazerol
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Isetionato, Mizoribina, Mocetinostato Di-bromidrato, Modafinil, Modafinil Sulfona, Moenomicina A Cloreto de Bismuto Sal, Mofegilina, Cloridrato de Mofegilina, Monamidocina, Monodansil Cadaverina, Montirelina Tetraidrato, Citrato de Mosaprida, Moxilubante, Maleato de Moxilubant, Mozilavir Mesilato, M-Fenileno Etinileno, Muraminomicina A, Muraminomicina B, Muraminomicina C, Muraminomicina D, Muraminomicina E1, Muraminomici η E2, Muraminomicina F, Muraminomicina G, Muraminomicina H, Muraminomicina I, Muraminomicina Z1, Muraminomicina Z2, Muraminomicina Z3, Muraminomicina Z4, Muramil Dipepteo C, Mureidomicina A, Mureidomicina B, Mureidomicina C, Mureidomicina D, Miccericina E, Miriocina, Mesilato de Nafamostat Acetato de Nafarelina, Naglivan, Namitecan, Napsagatran, Nebostinel, fumarato de Nebracetam, Neldazosin, Nelzarabine, Nemonoxacin, conjugado de Neomicina B-hexaarginina, Neomicina-Acridina, Nepafenac, Cloridrato de Nepicastat, Cloridrato de Neramexane, ácido Neridronic, Netamiftide Trifluoroacetate, Netilmicin Sulfato, Nocatiacin I , Nocatiacina II, Nocatiacina III, Nocatiacina IV, NO-Gabapentina, Cloridrato de Nolatrexed, NO-Mesalamina, Noraristeromicina, Nuvanil, 06-Benzilguanina, Ocimumoside A, Octacosamicina A, Octacosamicina B, Octreoter, Acetato de Octreotida, Oglufanide dissico, Olamufloxacina, Mesilato de Olamufloxacina , Olcegepant, Cloridrato de olradipina, Omaciclovir, Ombrabulina, Cloridrato de Ombrabulina, Onnamida A, Opiorf em, Orbofiban Acetato, Orienticina A, Orienticina B, Orienticina C, Orienticina D, Oritavancina, Carboxilato de Oseltamivir, Fosfato de Oseltamivir, Otamixaban, Cloridrato de Otenabant, Ovotiol A, Oxazofurina, Oxcarbazepina, Oxiglutationa de Sódio, Oxiracetam, Oxolide, Oxinor, Oxifenarsina, Ozarelix, Pachimedusa Dacnicolor Triptilofina-1, Paecilaminol, Pafuramidina Maleato, PalauAmina, Paldimicina B, Pamidronato de Sódio, Pancoprida, PapuamidaA, Papuamida B, Papuamida C, Papuamida D, Parasina I, Paromomicina, Pasireotida, Paulomicina, Paulomicina A2, Paulomicina B, Paulomicina C,
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Paulomicina D, Paulomicina E, Paulomicina F, Pazufloxacina, Mesilato de Pazufloxacina, PEG-Vancomicina, Pelagiomicina C, Peldesina, Pelitrexol, Pemetrexed Dissico, Penciclovir , Penicilina G Procana, Gluconato de Pentamidina, Isotionato de Pentamidina, Lactato de Pentamidina, Peplomicina, Peramivir, 4-Aminobutirato de Perfanazine, Fakellistatin 5, FE-ARG-Beta-Naftilamida, Fentermine, Fortress, Fosfoline, Cloridratode Pibutidine, Pimeloilanilide O-Aminoanilide, Piracetam, Pirarrubicina, Pivampicilina, Maleatode Pixantrone, Pluraflavina A, Plavirina B, Plusbacina A1, Plusbacina A2, Plusbacina A3, Plusbacina A4, Plusbacina B1, Plusbacina B2, Plusbacina B3, Plusbacina B4, PMEO-5-MEDAPI, Pneumocandina AO, Pneumocandina BO , Pneumocandina BO 2-Fosfato, Pneumocandina DO, Polaprazol, Polidiscamida A, Inibidor de Elastase de Leucócito Ligado a Polímero Humano, Poststatina, PPI1724, Pradimicina E, Pradimicina FA-2, Pralatrexato e, Cloridrato de Pramipexole, Tetrato de Pranedipina, Cloridrato de Prazosina, Prefolic A, Pregabalina, Preladenant, Fosfato de Primaquina, Probestina, Cloridrato de Procainamida, Cloridrato de Procaína, Pró-Diazepam, Prostatina, Prucaloprida, Prucaloprida, Succinato de Prucaloprida, Pseudomicina A', Pseudomicina B', Piloricidina B, Piradizomicina, Pirazinamida, Pirazinoilguanidina, Piriferona, Pirimetamina, Cloridrato de Quinelorano, R - (+) - Aminoindano, Ralfinamida, Ramoplanina ΑΊ, Ramoplanina A'2, Ramoplanina A'3, Ramorelix, N-óxido de Ravidomicina, Razaxaban Cloridrato, Reblastatina, Regadenoson, Relcovaptan, Cloridrato de Remacemida, Resiquimod, Restricticin, Cloridrato de Retaspimicina, Cloridrato de Retigabina, Rhodopeptin C1, Rhodopeptin C2, Rhodopeptin C3, Rhodopeptin C4, Rhodostreptomicina A, Rhodostreptomicina B, Ribavirina, Ribavirina Eicosenate cis, Ribavirina Eicosenate trans, Ribavirina Elaidato, Ribavirina Oleato, Rilmazafone Cloridrato Di-hidratado, Riluzol, Rimacalib Hi Drocloreto, Cloridrato de Rimeporida, Riociguat, Ri
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117/278 tipenem Acoxil, Cloridrato de Robalzotan, Hidrato de Tartrate Robalzotan, Rociclovir, Romurtide, Rotigaptide, Acetato de Roxifiban, Ruboxil, Rufinamida, Rumicina 1, Rumicina 2, Sabarrubicin Hidrocloreto, Mesilato de Sabiporide, Safinamida Mesilate, Safingol, Sagamacin, Sampatrilat, Sampirtina, Saprisartan, Saquinavir, Mesilato de Saquinavir, Cloridrato de Sardomizida, Sardomozida, Saussureamina C, Saxagliptina, Secobatzellina A, Secobatzellina B, Seglitida, Selank, Seletracetam, Cloridrato de Semapimod, Senicapoc, Mesilato de Sepimostat, Seproxetine, Seraspenide, Sevelamer Carbonato, Cloridrato de Sevelamer, Sheferdin, sibrafiban, silodosina, sulfadiazina de prata, Sipatrigine, sitafloxacina Hidrato, sitagliptina Fosfato de Mono-hidrato de S-nitrosoglutationa, Sofigatran, Sonedenoson, Sotirimod, esparfloxacina, Sperabillin A, Sperabillin B, Sperabillin C, Sperabillin D, F Sfingofungin, Spinorfin, espisulosina, esqualamina Lactato, estreptomicina, Stiloguanidine, Substância P (8-11), Sufinosine, Sulcefalosporin, Sulfostin, Sulfazocine, sultamicilline tosilato, girassol Inibidor de Tripsina-1, Surfen, Sinadenol, Singuanol, Tabimorelin, Tacedinaline , Tacrine Hidrocloreto, Tageflar, Talabostat, Talaglumetad Cloridrato, talampanel, talipexol, dicloridrato, talimustina Cloridrato, Talopterin, Taltirelin, Tanespimicina, Tanogitran, Targinine, tecnécio (99mTc) Depreotida, teicoplanina-A2-1, A2-2-teicoplanina, de teicoplanina A2- -3, Teicoplanina-A2-3, Teicoplanina-A2-5, Cloridrato de Telavancina, Telinavir, Temozolomida, Temurida, Tenida p, Tenidap de Sódio, tenofovir, tenofovir DF, terazosina, cloridrato de tetracosilo Cidofovir, tetraciclina, cloridrato de Tetrafibricin, Texenomicina A, tezacitabina, TGP, Tioacet, Tiotio, Trazarine, Timoctonan, timopentina, Tiamdipine, tigeciclina, Tilarginine Cloridrato, Timirdine Dietanesulfonate, Timodepressin, tipifarnib, TNF-alfa enzima protease Inibidor, tobramicina, Tocamida Cloridrato, Tokaramida A, Tomopenem, Topostatina, Torcitabine, tosufloxacina, tosufloxacina tosilato, ácido tranexâmico, Trantinterol Cloridrato, tranilcipromina Sulfato, Trelanserin,
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Tresperimus Τriflutate, Τrichomicina A, triciribina, triciribina fosfato, A trientina, cloridrato de Trimazosin Cloridrato, glucuronato de trimetrexato, Trimexautide, Trimidox, trovafloxacina, trovafloxacina Hidrato, trovafloxacina Cloridrato Mesilato, trovafloxacina mesilato, troxacitabina, Cloridrato de Tribizina, Tubastrine, Tuftsina, Tiroservatide, Tirfostina 47, ubenimex, valaciclovir, valganciclovir, cloridrato de Valnemulina, Estearato de Valomaciclovir, Valonomicina A, valopicitabine, valpromida, Valrocemide, Vamicamida, cloridrato de vancomicina, Vancoresmicina, Cloridrato de Vapitadina, Varespladib, Varespladib metila, Varespladib Mofetila, Velnacrine maleato, Venorfin, vigabatrina, vilazodona Cloridrato, Vindesina, viramidina Cloridrato, Viranamicina-B , vitamina B3, W Peptideo, xemilofiban, Xilocidine, zanamivir, Zileuton, Zoniporide, cloridrato de zorubicina Cloridrato, hormônio adrenocorticotrópica (ACT), esfingomielinase ácida (cf. olipudase alfa), adenosina desaminase, albumina, alfa-1 antitripsina (AAT), inibidor da alfa-1 proteinase (API), glicosidase, alglucosidase alfa, alteplase, amilinas (amilina, simlina), anistreplase, ancrod serina protease, anticorpos (monoclonais ou policlonais e fragmentos ou fusões), antitrombina III, antitripsinas, aprotinina, asparaginases, atosiban bipirlinina, bivalirudina, inibidor da tripsina pancreática bovina (BPTI), becaplermina, proteínas ósseas morfogênicas (proteína morfogênica óssea-2, proteína morfogênica óssea-6), proteína bactericida/aumento da permeabilidade (BPI), fragmentos de caderina, calcitoninas, gene da calcitonina peptídeo relacionado (CGRP), ligante CD-40, moléculas de CD/antígenos, ceredase, cerezima, colágeno, colagenase, inibidor de complemento C1 esterase, conotoxinas, peptídeo C, cianovirina, ciclosporina, fragmentos de receptor de citocina, denileucina diftitox, dornase alfa, dinorfina A & B, alfa-defensinas, beta-defensinas, desmopressina, desóxi-reibonuclease (DNase), endorfinas, enfuvirtida, encefalinas, eritropoietinas (EPO), análogos da EPO, proteína estimuladora da eritropoiese (NESP), elcatonina, fatores de crescimento
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119/278 endotelial, fator V, fator Vila, fator VIII, fator Villa, fator IX, fator X, fator XI, fator XII, fator XIII, fibrinogênio, filgrastim, fibrinolisina, fatores de crescimento de fibroblastos (ácido e básico ), proteínas de fusão, hormônios folículo-estimulantes (FSH), fator estimulante de colônias de granulócitos (G-CSF), galactosidase, peptídeo inibitório gástrico (GIP), grelina, análogos da grelina, fator de crescimento glial (GGF), glucagon, peptídeos semelhantes a glucagon como GLP-1, glucocerebrosidases (cf. imiglucerase), glicosídeo hidrolase (cf agalsidase beta), fator estimulante de colônias de granulócitos macrófagos (GM-CSF), gonadotrofina coriônica (hCG), hormônio de crescimento humano (hGH) (cf somatotropina), antagonistas de hGH e inibidores (cf somatostatina) cf octreótido e somatoprim), hormônio liberadora do hormônio do crescimento (GHRH), GRO-beta, GRO-beta, proteínas humanas do choque térmico (HSP), hemoglobinas, vacinas da hepatite B, hirudina, albumina sérica humana, inibidor da serina protease humana, hialuronidases, iduronidase (cf glicosaminoglicano alfa-L-iduronohidrolase), imunoglobulinas, vacinas contra influenza, interleucinas (1 alfa, 1 beta, 2, 3, 4, 6, 10, 11, 12, 21), antagonista do receptor IL-1 (rhIL-lra incretinas, incretinas miméticas (exedina-4, lixisenatida, exenatida, liraglutida, albiglutida, dulaglutida), insulinas, análogas da insulina (insulina lispro, insulina aspártico, insulina detemir, insulina glargina, insulina glulisina), fator de crescimento semelhante à insulina (IGF), ligação do fator de crescimento semelhante à insulina 5 proteína (rhiGFBP), pró-insulina, insulinatropina, molécula de adesão intracelular, interferões (alfa 2a, alfa 2b, alfa 2c, beta 1a, beta 1b, gama 1a, gama 1b), interferon ómega, interferon tau, fator de crescimento de queratinócitos (KGF ) lactase, lactoferrina e fragmentos de lactoferrina, lectinas, leptina, leuprolide, levotiroxina, hormônio luteinizante, hormônio liberador de hormônio luteinizante (LHRH). vacina lime, fator inibidor de leucemia, fator estimulador de colônia de macrófagos (M-CSF), proteínas quimioatraentes de monócitos,
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120/278 peptídeos natriuréticos (ANP, BNP, CNP e fragmentos), neuropeptídeo I, fator de crescimento nervoso (NGF), proteína osteogênica-1 (OP- 1), osteoprotegerina, oxintomodulina, polipeptídeo pancreático, pancrelipase, papaa, hormônio paratiroideia (PT), pepsina, peptídeo II, fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), pepsina, compostos fosfodiesterase (PDE), proteína ativadora de fosfolipase (PLAP), ativadores do plasminogênio (alteplase, uroquinase, reteplase, estreptocinase, pamiteplase, lanoteplase e teneteesplase), fator de ativação plaquetária alcetil-hidrolase (PAF-AH), prolactina, proteína C, inibidor da proteinase alfa-1, ligando glicoproteína da selectina P (PSGL), octreotida, secretina, sermorelina, superóxido dismutase (SOD), somatropinas (hormônio do crescimento), somatostatina, estreptoquinase, sacarase, receptores de células T, terlipressina, fragmento de toxina tetânica, tilactase, fatores de crescimento tecido, fator de crescimento 1, fator de crescimento vascular endotelial, fator de crescimento de queratinócitos), trombinas, trombopoietina (TPO), timosina, hormônio estimulante da tireoide, tirotrofina, fatores de crescimento transformadores, fator de necrose tumoral (TNF), receptor TNF-lgG Fc, receptor TNF solúvel), ativador do plasminogênio tecidular (tPA), transferrina, tirosinas (cf. alfa 1, beta 4, beta 9, beta 10), timosina alfa 1 lib/inibidor de ilia, hormônio estimulante da tireoide (TSH), urato oxidase (cf rasburicase), urodilatina, urocinase, VLA-4 (antígeno muito tardio-4), Inibidores de VLA-4, vasopressina, fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), peptídeo intestinal vasoativo (VIP), fator von Willebrand, ziconotide, ziv-aflibercept, Fab (fragmento, ligação ao antígeno), fragmentos F (ab) 2, Fc (fragmento, cristalizável), fragmento pFc, Fv (fragmento, variável), scFv (fragmento variável de cadeia simples), di-scFv/diacorpos, engegador de células T bi-específico, CDRs (regiões determinantes de complementaridade), anticorpos de domínio único (sdABs/nanocorpos), cadeias pesadas (α, β, ε, γ, μ) ou fragmentos de cadeia pesada, cadeias leves (λ,
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κ) ou fragmentos de cadeia leve, fragmentos VH (região variável da cadeia pesada), fragmentos VL (região variável da cadeia leve), fragmentos VHH, fragmentos VNAR, fragmentos de anticorpos derivados de tubarão e proteínas de estrutura de afinidade, estrutura de afinidade derivada de domínio de Kunitz proteínas, proteínas de suporte por afinidade derivadas da centira, proteínas de suporte de afinidade derivadas da ubiquitina, proteínas de suporte de afinidade derivadas da lipocalina, proteínas de suporte de afinidade derivadas da anquirina, Versabodies (proteínas de suporte de afinidade ricas em dissulfureto), proteínas de afinidade de estrutura derivado de fibronectina, fragmentos derivados de cameloid de anticorpos e proteínas de afinidade de estrutura, fragmentos de anticorpos derivadas de lama e as proteínas de afinidade de estrutura, proteínas afinidade de estrutura derivados de transferrina, e os inibidores de protease da polpa do tipo com proteínas afinidade de estrutura derivado da estrutura cisteína .
[00437] Em algumas modalidades, um fármaco biologicamente ativo contendo um grupo amina secundário é selecionado a partir de (-) - 3O-Acetilspectaline, cloridrato de 3-O-terc-Boc-spectalina, (- -) (-) - cicloprolol, (-) -Norcloro- [18F] fluoro-homoepibatidina, (-) - Cloridrato de salbutamol, (-) - Salmeterol, (+) - (S) -Hidroxicloroquina, (+) - Isamoltan, (+) - R-Pramipexole, (R) - (+) - Amlodipina, (R) -Clevidipina, (R) -NSP-307, (R) -Teludipina, (R) -Tionisoxetina, (S) -Clevidipina, (S) -N-Desmetiltrimebutina, (S) -Noremopamil, [99Tc] Demobesina 4, [Glu10, Nle17, Nle30] - Polipeptídeo pancreático (2-36), [Nle17, Nle30] - Polipeptídeo pancreático (2-36), [psi [CH2NH] Tpg4] Vancomicina aglicona, 15bbetametoxiardeemin, 3-Bromometacatinona, 4,5-Dianilinoftalimida, 4-hidroxitomoxetina, 5-metilurapidil, 7-oxaurosurosporina, 99 mTc-c (RGDfK *) 2HINIC, pseudoaglicona A-42867, succinato de abacavir, sulfato de abacavir, Abarelix , Acarbose, cloridrato de Acebutolol, Aceclofenaco, Aciline, Adafostina, adaprolol maleato, adaprolol oxalato, Adecipenol,
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122/278 cloridrato de adrogolide, Aglaiastatin C, Alchemix, Alinidina, Alkasar-18, Alminoprofeno, Alniditan, alfa-Metilepinefrina, cloridrato de alprafenona, cloridrato de alprenolol, cloridrato de alprenoxima Altromicina A, Altromicina C, Cloridrato de Alvespimicina, Nitrato de Ambroxol, Cloridrato de Amfebutamona, Cloridrato de Amibegrona, Hidrato de Amifostina, Aminaptina, Aminocandina, Aminochinol, Amitivir, Amlodipina, Besilato de Amlodipina, Amocarzina, Amodiaquina, Cloridrato de Amosulalol, Amoxapina, Amsacrina, Cloridrato de Anabasina, Anisperimus, Antide1, Aranidipina, Araprofeno, Cloridrato de Arbutamina, Ardeemin, Tartarato de Arformerol, Argatroban monohidratado, Argiopina, Cloridrato de Arotinolol, Asperlicina E, Atenolol, Mesilato de Atevirdina, Azatioprina, Azelnidipina, Azepinostatina, Balamapimod, Balhimicina, Balofloxacina, Balofloxacinadi-hidratada, Bambuterol, Bamirastina, Banoxantrona, Baogongteng A, Barixibat, Cloridrato de Barnidipina, Batoprazine, Batzelline A, Batzelline B, Batzelline C, Becampanel, Bederocina, sulfato de Bedoradrine, Cloridrato de Befunolol, Belactin B, Cloridrato de Belotecan, Cloridrato de benazepril, Bendroflumetiazida, Cloridrato de benidipina, Cloridrato de berlafenona, Cloridrato de betaxolol, Cloridrato de bevantolol, Biemnidina, Cloridrato de bifemelano, Mesilato de binospirona, Bioxalomicina alfa 1, Bis (7) -cognitina, Cloridrato de bisantreno, Mesilato bisnafide, Bisoprolol fumarato, Mesilato de bitolterol, Bleomicina A2 Sulfato, Boholmicina, Bopindolol, Bosutinib, Brinazarona, Brinzolamida, Bulaquina, Bumetanide, Buteranol, Butofilolol, Cabazitaxel, Cloridrato de Cadrofloxacina, Caldaret hidratado, Di-hidrocloreto de Calindol, Capridina beta, Cloridrato de Carmoterol, Cloridrato de Cartolol, Carvedilol, Acetato de Caspofungina, Ceftarolina fosamil acetato, Ceftizoxima sódio, Ceftobiprole, Cloridrato de Celiprolol, Cerebrocrast, Dietilamina Ceruletide, Cevipabulina, Chinoin-169, Cloptosina, Cloridrato de Clordiazepóxido, Cloroorienticina A, Cloroorienticina B, Cilazapril, Cilni
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123/278 dipina, Ciluprevir, Cimaterol, Cloridrato de Cinacalcet, Cinamicina, Ciprofloxacina Hidrocloro oride, sal de prata de ciprofloxacina, butirato de clevidipina, Clitocina, Clopenfendioxan, cloridrato de cloranolol, clozapina, conantocina-R, conofilina, mesilato de crisnatol, cronidipina, mesilato de dabelotina, dabigatrano, etexilato de dabigatrana, dibivancina, daapivirina, dicloridrato de dapropterina, dasantafil, debromoshermilamina, decaplanina, degarrelix de etila, cloridrato de Delapril, mesilato de delavirdina, cloridrato Delfaprazine, cloridrato Delucemine, Demetilallosamidin, cloridrato de demexiptilina, denopamina, Deoximetilspergualin, desoxispergualina cloridrato, Desacetilvinblastinehidrazida/conjugado folato, desbutil benflumetol, cloridrato Desbutilhalofantrine, Desferri-salmicinaA, Desferri-salmicina B, Desferri- salmicina C, Desferri-salmicina D, Cloridrato de desipramina, Desloratadina, Cloridrato de dexfenfluramina, Dexcetoprofeno meglumina, Cloridrato de deximetilfenidato, Cloridrato de dexigurdipina, Dexsotalol, Diazepinomicina, Diclorobenzoprim, Diclofenaco de potássio, Diclofenaco de sódio, diclofenaco de sal de zinco, Dietilnorspermina, Diidrexidina, Dilevalol, Cloridrato de Dilevalol, Dinapsolina, Dinoxilina, Cloridrato de Dipivefrina, Discodermida, Acetato de Discodermida, Discordina D, Discordina P, DiscordinaS, DiscordinaT, Discordina U, Cloridrato de Dobutamina, Dobutamina fosfato, Docetaxel , Dopexamina, Cloridrato de dopexamina, Doripenem, Cloridrato de dorzolamida, Cloridrato de d-Pseudoefedrina, Droxinavir, Cloridrato de duloxetina, Duocarmicina A, Duocarmicina B1, Duocarmicina B2, Duocarmicina C1, Duocarmicina C2, Dinamicina A, Dinamicina C, Ebanicline, Ecteinascidina 1560, Ecteinascidina 722, Ecteinascidina 729, Ecteinascidina 736, Ecteinascidina 745, Ecteinascidina 770, Ecteinascidina 875, Efaroxan, Efegatran sulfato, Efepristin, Efonidipine hidrocloreto etanol, Elagolix sodium, Elansolid C1, Elarofiban, Elbanizine, Elgodipine hidrocloreto, Eliglustat, Mesilato de elinafida, Elinogrel potássio, Eladipina, Maleato de enalapril, Nitrato de enalapril, Enalaprilato,
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Enazadrem, Enkastin (D), Enkastin (D), Enkastin (D), Enkastin AD, Enkastin AE, Enkastin ID, Enkastin IE, Enkastin VD, Enkastin VE , Enoxacina, Epibatidina, Epostatina, Eremomicina, Ersentilide, Cloridrato de Ersentilide, Erdapenem de sódio, Esculeogenin A, Esculeoside A, Cloridrato de Esmolol, Esperamicin A1, Etamsilate, Etóxi-idazoxan, Eugenodilol, Ezlopitant, Falnidamol, Farglitazar, Fasobegron hidrocloreto, Fasudil hidrocloreto Mesilato de fenoldopam, bromidrato de fenoterol, Fepradinol, ferroquina, Ferulinolol, cloridrato de finafloxacina, acetato de flecamida, Florbetaben, Florbetapir F 18, flufenoxina, flumezapina, fluodipina, cloridrato de fluoxetina, fluparoxan, maleato de flupirtina, foetidina 1, foetidina 2, ácido folinico, fumarato de formoterol, cloridrato de forodesina, dimeglumina de Fosaprepitant, fosopamina, frovatriptana, Furnidipina, furosemida, gaboxadol, ácido gadobênico sal dimeglumina, Gadopentetato dimeglumina, Gadoterato de meglumina, Galactomicina I, Galactomicina II, mesilato de Garenoxacina, Gatifloxacina, Gefitinib, Glucolanomicina, Glutapirona, Cloridrato de Gosogliptina, Cloridrato de Grepafloxacina, Gipsetin, Bromidrato de Halofuginona, Helvecardina A, Helvecardina B, Herquline B, Hesperadina, Himastatina, Hispidospermidina, Homoepibatidina, Hidroclorotiazida, Hidroflumetiazida, Hidroxicloroquina sulfato, Ibopamina, Cloridrato de idazoxano, Cloridrato de Iganidipina, Imidapril, Cloridrato de Imidapril, Imidazoacridinona, Imisopasem manganês, Immepip, Immepir, Incadronate, Indacaterol, Cloridrato de Indantadol, Cloridrato de Indeloxazina, Indo Imcina, Inogatran, Intoplicina, Cloridrato de lofetamina 1-123, Cloridrato de Iptakalim, Cloridrato de Cloreto de Isavuconazonium, Sulfato de Isepamicina, Tartarato de Isofagomina, Isoquina, Ispronicline, Isradipina, Iturelix, Kaitocefalina, Cloridrato de Cetamina, Kopsinina, Korupensamina A, Korupensamina B, Korupensamina C, Kosinostatina Labedipinedilol A, Labedipinedilol B, cloridrato de Labetalol, Labradimil, lacidipina, Ladasten, Ladostigil
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125/278 tartarato, Lagatide, landiolol, ditosilato de lapatinib, Leflunomide, hidrocloreto de lenapenem, hidrato de cloridrato de lenapenem, Lerisetron, leucovorina de cálcio, cloridrato de levobetaxolol, Cloridrato de Levobunolol, Levoleucovorin Cálcio, Levonebivolol, Liblomicina, Linaprazan, Lisinopril, Litoxetina, Lobenzarit de sódio, Lodamin, Cloridrato de Lofexidine, Cloridrato de Lomefloxacina, Lorcaserin, Lotrafiban, Loviride, Cloridrato de Lubazodona, Lumiracoxib, Mabuterol cloridrato, Makaluvamina D, Makaluvamina E, Makaluvamina F, Makaluvone, Cloridrato de Manidipina, Cloridrato de Manifaxina, Manzamina B, Manzamina D, Cloridrato de Maprotilina, Maropitant, Cloridrato de Masnidipina, Cloridrato de Mecamilamina, Meclofenamato de sódio, Ácido Mefenâmico, Cloridrato de Mefloquina, Melagatran, Melogliptina, Meluadrine, Tartarato de Meluadrine, Memoquina, Mepindolol sulfato, Mepindolol remendo, Meropenem, cloridrato de metanfetamina, Metoctramina, meticlotiazida, metilhistaprodifen, cloridrato de metilfenidato, metipranolol, metolazona, fumarato de metoprolol, succinato de metoprolol, tartarato Metoprolol, mezacoprida, Michellamina B, Microcin J25, sulfato Micronomicina, Midafotel, Milacemida- [2H], Cloridrato de Minaprina, Mirabegron, Mitomicina, Cloridrato de Mitoxantrona, Isetionatode Mivobulina, Modipafante, Cloridrato de Moexipril, Moexiprilato, Tetridrato de Montirelina, Moranolina, Difosfato de Motesanib, Cloridrato de Moxifloxacina, Hidrocloreto de Moxonidina, Muraminomicina I, Mureidomicina F, Mureidomicinas, N1, N8-bisnorcimserina, Nadolol, Naproxeno piperazina, Napsamicina A, Napsamicina B, Napsamicina C, Napsamicina D, Nardeterol, N-desmetilado sildenafil, Nebivolol, Nemonaprida, Neomicina-acridina, Neratinib, sulfato de Netilmicina, cloridrato de nicardipina, Nifedipina, Cloridrato de Nifekalant, Cloridrato de Niguldipina, Nilvadipina, Nimodipina, Nipradilol, Nisoldipina, nitrato de Nitracrine hidrate, Nitrendipina, Nitrofenac, Nitroso-nifedipine, Noberastine, citrato de Noberastina, NO-cipro
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126/278 floxacino, N-Octil-beta-valienamina, hidrocloreto de Nolomirole, Norfloxacino, Norsegoline, Cloridrato de Nortopixantrona, Cloridrato de Nortriptilina, N-tert butil isoquina, Oberadilol, Maleato de monoetil de Oberadilol, Odanacatib, Olanzapina, Pamoato de Olanzapina, Cloridrato de Olradipina, Ontazolast, OPC-17083, Orbifloxacina, Sulfato de Orciprenalina, Orienticina A, Orienticina B, Orienticina C, Oritavancina, Cloridrato de Osemozotan, Osutidina, Cloridrato de Otenabant, Ovotiol B , Cloridrato de oxprenolol, Ozenoxacina, Paclitaxel, Pafenolol, Palauamina, Fumarato de Palindore, Panobinostat, Hemifumarato de parodilol, Cloridrato de parogrelil, Paroxetina, Ascorbato de paroxetina, Paroxetina camsilato, Cloridrato de paroxetina, Paroxetina mesilato, Tricloridrato de pazelliptina, trihidrocloreto de Pazelliptine monohidratado, pelitinib, pelitrexol, sulfato de penbutolol, pentostatina, peplomicina, perindopril, perzinfotel, Fendioxan, cloridrato de pibutidina, fumarato de picumeterol, pindolol, cloridrato de pirbuterol, Pittsburgh composto B, maleato de Pixantrone, cloridrato de Plerixafor, poliglutamato camptotecina, cloridrato de pozanicina , Pradimicina A, Pradimicina B, Pradimicina D, Pradimicina FA-1, Pradimicina FL, Pradimicina FS, Pradimicina L, Pradimicina S, Pradofloxacina, Cloridrato de Pramipexol, Tartarato de Pranedipina, Pranidipina, Prefolico A, Premafloxacina, Cloridrato de Premafloxacina, Premafloxacina de magnésio, Fosfato de Primaquina , Prisotinol, cloridrato de cloridrato de Procaterol, cloridrato de propafenona, cloridrato de propranolol, cloridrato de protriptilina, Proxodolol, Pumaprazol, Pirindamicina A, Pirindamicina B, cloridrato de Quinapril, Quinpramina, rac-Debromoflustramina E, Radezolide, Rafabegron, Ralfinamida, Ramipril, Rasagilina mesi tardia, Razupenem, mesilato de reboxetina, Repinotan, cloridrato de Repinotan, cloridrato de Reproterol, cloridrato de retetaspimicina, cloridrato de retigabina, rodostreptomicina A, rodostreptomicina B, rifabutina, di-hidrogenofosfato de rilmenidina, bromidrato de rimoterol, risotilida, Rivanicline, robenacoxib, cloridrato de
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Rolapitant, mesilato de safinamida, Sagandipine, Salbostatina, nitrate de salbutamol, sulfato de salbutamol, salmaterol, xinafoato de salmeterol, cloridrato de sarizotano, Saussureamina C, Sazetidina-A, selodenosona, sertralina, cloridrato de sertralina, Setazindol, cloridrato de sezolamida, Shishijimicina A, Shishijimicina B, Shishijimicina C, Sibanomicina, Cloridrato de Sibenadet, Silodosina , Cloridrato de Sitamaquina, Sivelestat hidrato de sódio, Sofiniclina, Cloridrato de Solabegron, Cloridrato de Solpecainol, Soraprazan, Cloridrato de Sotalol, Esparfloxacina, Espermina dialdeido, Spirapril, Espiroquinazolina, Lactato de esqualamina, Estreptomicina, Estresse 1 -A, Maleato de sumanirol, Suprofenaco 1, Suprofenaco 2, Suprofenaco 3, maleato de suronacrina, Tafamidis meglumine, succinato de Tafenoquina, Talarozol, Talibegron, Cloridrato de Talibegron, Talniflumate, Talotrexin, Talobulina, Cloridrato de Taludipina, Cloridrato de Tamsulosin, Tanespimicina, Tanogitran, Tauropirona, Tazopsine, Cloridrato de Tecalcet, Tecastemizol, Tecnécio (99mTc apcitide, tecnécio (99 mTc) bicisato, Telatinib, cloridrato de telavancina, mesilato de temacrazina, cloridrato de temafloxacina, cloridrato de temocapril, sulfato de terbutalina, teriflunomida, cloridrato de terodilina, cloridrato de tertatolol, Hidrocloreto de tetracaina, tetra-hidrodercitina 1, tetrindole, tezampanel, tiameto-G, tiofedrina, tiamdipina, tiamenidina, sódio de Tianeptine, tiapafant, cloridrato de tienoxolol, tigeciclina, cloridrato de tilisolol, timolol hemi-hidratado, timolol maleato, hidrocloreto de tinazolina, cloridrato de tirofiban, cloridrato de tizanidina, Ácido Tolfenâmico, Tomatina, Cloridrato de Tomoxetina, Cloridrato de Topixantrona, Torasemida, Trabectedina, Trandolapril, Trandolaprilato, Cloridrato de Trantinterol, Trepropostinil dietanolamina, Tresperimus triflutato, Triacetil dinamicina C, Cloridrato de Trientina, Trifluproxim, Trimetazidina, Trimetrexato glucuronato, Trombodipina, Troxipide, Tulatromicina A, Tulatromicina B, Cloridrato de tulobuterol, Ufenamato, Uli
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128/278 floxacino, Ulimorelina, Uncialamicina, Urapidil, Utibapril, Utibaprilat, Cloridrato de Vabicaserina, Cloridrato de Vancomicina, Vandetanib, Vanidipinedilol, Vaminolol, Cloridrato de Vapitadina, Tartrato de Vareniclina, Varlitinib, Vatalanib succin Vatanidipina, Vatanidipine cloridrato, mesilato de Vestipitant, Vicenistatina, Vildagliptin, cloridrato de Viloxazine, cloridrato de Vofopitant, Voglibose, Voreloxin, fumarato de Xamoterol, Ximelagatran, itrio-90 edotreotide, cloridrato de Zabicipril, cloridrato de Zabiciprilat, cloridrato de Zabofloxacina, Zanapezil fumarato, Zelandpam cloridrato, Zilpaterol e Zolmitriptano.
[00438] Em algumas modalidades, um fármaco biologicamente ativo contendo um grupo hidroxil alifático é selecionado a partir de(-) - (2R *, 3R *, 11bS *) - Di-hidrotetrabenazina, (-) - (2R *, 3S *, 11bR *) - Di-hidrotetrabenazina, (-) - 2- (2-Bromohexadecanoil) paclitaxel, (-) -4 ', 5'didemetoxipiropodofilina, (-) - 4'-Demetoxipodropofilicina, brometo de () - 9-desidrogalantomínio, (-) - Calicheamicinona, (-) - Clcloprolol, (-) Indocarbazostatina B, (-) - Kendomicina, (-) - Kolavenol, (-) - Salmeterol, (+) - (2R *, 3R *, 11 bS *) - Di-hidrotetrabenazina, (+) - (2R *, 3S *, 11 bR *) - Di-hidrotetrabenazina, (+ ) - (S) -Hidroxicloroquina, (+) - 23,24-Dihidrodiscodermolida, (+) - Almuheptolídeo A, (+) - Azacalanolido A, (+) Cistotiazol B, (+) - Di-hidrocalanólido A, (+) - Etorfina, (+) - Hemipalmitoilcarnitínio, (+) - Indocarbazostatina, (+) - Isamoltan, (+) - SCH351448, (+) - Sotalol, ácido (E) -p-coumaroilquínico, (R) -Almokalant, ( R) -Buticoamida, dicloridrato de (R) -dixirazina, (R) -Sulfinosina, (S) alquilalante, brometo de (S) -metilnaltrexona, (S) -Oxiracetam, (S) -Sulfinosina, (Z) -Indenaprost, [ 1251] -lodometilciclonitina, [8] -Gingerol, [Arg (Me) 9] MS-10, [D-Tirilo, A rg (Me) 9] MS-10, [D-Tirl, AzaGli7, Arg (Me) 9] MS-10, [D-Tir] 1-MS, [N-Melle4] -ciclosporina, [psi [CH2NH] Tpg4] Vancomicina aglicona, [Trp19] MS-10, 1111n-Pentetreotide, 11-Hidroxipotilona D, ácido 11-ceto-beta-boswélico, dicloridrato de 12 ’-metiltiovin
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129/278 blastina, cloridrato de 13-desoxiadriamicina, 14alfa-l_ipoil andrografolida, 14beta-Hidroxidocetaxel- 1,14-acetonido, 14beta-Hidroxitaxotere, 14-C-Metiltriptolido, 14-Demetil- micoticia A, 14-Hidroxicaritromicina, 14-lsobutanoilandrogrolida, 14-Pivalo-folograndida, 15-Metilctilebona B, 16-Metilxazolomicina, 17-Aminogeldanamicina, 17-Beta-hidroxibortamina, 18,19-Cloridrato de desidrobuprenorfina, 18-Hidroxicoronaridina, 19-O-Desmetilscitopicina C, 19-0-metilgeldanamicina, 1 alfa, 25-Di-hidroxivitamina D3-23,26-lactona, 1alfa-hidroxivitamina D4,1-Oxorapamicina, 21-Aminoeptilona B , 22-Ene-25-oxavitamina D, 22-Oxacalcitriol, 24 (S) -Ocotilol, 24-Desoxiascomicina, 25-Anidrocimigeno-3-O-beta-Dxilopiranosideo, 26-Fluoroepotilona, 2-Aminoaris teromicina, 2-Aminonaplanocina A, 2-Metoxiestradiol, 2'-Palmitoilpaclitaxel, ácido 3,5- deeffeoilico, 3,7a-Diepialexine, 36-Di-hidroiso-oligossatina 1,3-Alil farnesol,
3-Bromodiosmina, 3-Clorodiossina, 3-Deazaadenosina , 3-Epimaxacalcitol, 4,6-dieno-Cer, 41-Demetil-homo-oligomicina B, 44-Homooligomicina B, 4-Clorofeniltio-DADMe-imucilina-A, 4-Demetilpiltilona B, 4'-Etilsilvavirina, 4-hidroximevastatina lactona, 5 (R) -Hidroxitriptolida, 5,4'-Diepiarbecacina, 5,6-Dehidroascomicina, 5'-Epiequisetina, 5-Etiltio- isibose, 5-N-Acetil-15-alfa-hidróxi-afeminina, 5-Feniltioaciclouridina, 5-Tiaepotilona, 5Z-7- Oxozeaenol, 6alfa-7-Epipaclitaxel, ácido 6alfa-Fluorourodeoxicólico, 6'-Homoneplanocina A, 6-Hidroxiscitofina B, 6-0mPEG4-Nalbupina, 6-0-mPEGS-Nalbufina, 7,7a-Diepialexina, 7-Deóxitaxol, Cloridrato de 8 (R) -fluoroidarubicina, 9,11-desidrocortexolona 17alfa-butirato, 9,9-di-hidrotaxol, 9- [18F] Fluoropropil - (+) - di- hidrotetrabenazina, 99 mTc-c (RGDfK *) 2HINIC, 9-Aminocamptotecina, 9-Hidroxirisperidona, pseudoaglicona A-42867, succinate de abacavir, sulfate de abacavir, cloridrato de abaperidona, Abarelix, metide de Abietaquinona, Abiraterona, Acadesina, Acarbose, Acaterina, cloridrato de Acebutolol, Acemannan, sal de sódio do ácido aceneurâmico, Ácidos
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Achimillic, Ácido Achimillicic Lactona, Aciclovir, Aclarubicina, Actinoplanona A, Actinoplanona B, Aculeacina Agamma, Acilina, Adamantilo globotriaosilceramida, Adaprolol maleato, Adaprolol Oxalato, Adecipenol, Adelmidrol, Ademetionina tosilato de sulfato, Adenofostin A, Adenofostin B, Adenosina, Adlupulon, Adxantromicina A, Aerotricin 1, Aerotricin 16, Aerotricin 41, Aerotricin 45, Aerotricin 5, Aerotricin 50, Aerotricin 55, Cloridrato de Afeletecan, Agelasfin 517, Agelasfin 564, Aglaiastatin A, Aglaiastatin B, Aglaiastatin C, Aglepristona, Albaconazol, Albifilina, Brometo de Albitiazólio, Albociclina K3, Dipropionato de Alclometasona, Cloreto de Alcurónio, Aldecalmicina, Alemcinal, Alendronate de Sódio, Alfacalcidol, Alisamicina, Fumarato de Aliscireno, Alkasar-18, Almokalant, alfaC-Galactosilceramida, alfa-Galactosilceramida. alfa-galactosilceramidaBODIPI, alfa-Lactosilceramida, alfa-Metilepinefrina, alfa-Metilnorepinefrina, Cloridrato de alprafenona, cloridrato de alprenolol, Alprostadil, Altemicidina, Altoridrina C, Altromicina A, Altromicina B, Altromicina C, Altromicina D, Altromicinas, Cloridrato de Alvespimicina, Cloridrato de Alvocidib Amarogentina, Nitrato de Ambroxol, Amdoxovir, Amelometasona, Cloridrato de Amibegrão, Amika Aminocandina, Ammocidina A, Cloridrato de Amosulalol, Amfidinolide E, Amfidinolide T1, Amfinidina A, Anfamericina B, Amprenavir, Cloridrato de Amrubicina, Amicolamicina, Amicomicina, Anandamida, Andenaleno, ANDREA-1, Androstanolona, Androxolutamida, Acetato de Anecortave, Anguinomicina C, Anguinomicina D, Anidulafungina, Ankinomicina, Annamicina, Annocherimolin, Anteliatin, Antide, Antide-1, Antide-2, Antide-3, Antiflammin-1, Antiflammin3, Apadenoson, Apaziquone, Afidicolin, Glicinate do Afidicolin, Apicularen A, Apicularen B, Aplaviroc Cloridrato de Arbutamina, Cloridrato de Arbutamina, Aprilitabina, Aragusterol A, Aragusterol C, Aranorosina, Aranorosinol A, Aranorosinol B, Aranose, Arbekacin, Arbekacin sulfato, Arborcandina A, Arborcadina B, Arborcandina C, Arborcadina D, Arbor
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131/278 candina E, Arborcandina F B, tartarato de Arformoterol, maleate de Arimoclomol, Arisostatina A, Arisugacina A, Cloridrato de Arotinolol, Artelina, Arteminolida A, Arteminolida B, Arteminolida C, Arteminolida D, Artilida fumarato, Arundifungina, Ascosterosida, Ácido asiático, Asiaticoside, Asimadolina, Asperlicina B, Asperlicina E, Assamicina I, Assamicina II, Sulfato de astromicina, Atazanavir sulfato, Atenolol, Atigliflozina, Atorvastatina, Atorvastatina cálcica, Atorvastatina-Aliscireno, Atosibano, Atovaquona, Atrinositol Auristatina E, Aurotioglicose, Australifungina, Australina, Avicenol A, Avicinquinona A, Avicina D, Avicina G, Avorelina, Axitirome, Azacitidina, Azaromicina SC, Azitromicina, Complexo de Cobre de Azitromicina, Bactobolina, Bafilomicina Al, Bafilomicina Cl, Baicalina, Balhimicina, Bambuterol, Baogongteng A, Barixibat, Barusiban, Basifungin, Becatecarin, Beciparcil, dipropionato de Beclometasone, Becocalcidiol, sulfato de Bedoradrine, Befloxatone, hidrocloreto de Befunolol, Begacestat, Belactin B, cloridrato de Belotecan, Beloxepin, Benanomicin A, Benanomicin B, Benexate ciclodextrina, Bengazol A, Bengazol B, Beraprost de sódio, Bervastatina, ácido Beta-Boswellic, beta-hidróxi beta-metilbutirato, propionato de butirato de betametasona, dipropionato de betametasona, sal de sódio Beta-Sialosilcholesterol, cloridrato de Betaxolol, cloridrato de Bevantolol, Biapenem, Bicalutamida, Bimatoprost, Bimoclomol, Bimoclomol 1- óxido, Bimosiamose, Binodenoson, Biperideno, Cloridrato de Bipranol, Bisabosqual A, Bisabosqual B, Bisabosqual C, Bisabosqual D, Bisoprolol fumarato, Bitolterol mesilato, Bleomicina A2 sulfato, Bogorol A, Bohemina, Boholmicina, Bolinaquinona, Borrelidina, Bosentana, Brasilicardina A, Brasilinolida A, Brasilinolide B, Brecanavir, Breflate, Breinin A, B Breinin, Brivanib, Brivud Mesilato de bromocriptina, Bromperidol, fumarato de brovincamina, Briostatina 1, Briostatina 10, Briostatina 11, Briostatina 12, Briostatina 13, Briostatina 9, Budesonide, Ácido bungeolic, Hemiadipato de bupre
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132/278 norfina, Cloridrato de buprenorfina, Buprenorfina-Val-carbamato, Acetato de buserelina, Butalactina, Buteranol, Butixocort, Butofilolol, Tartarato de Butorfanol, Bissulfamissol, Cabazitaxel, Cabine 1, Cadralazina, Calanólido A, Calanólido B, Calbistrina A, Calbistrina B, Calbistrina C, Calbistrina D, Calcipotriol, Calcitriol, peptídeo tipo Cálcio 1, Caloporoside B, Caloporoside C, Caloporose D, Caloporose E, Caloporose F, Calfostina B, Calfostina D, Calteridol Ccio, Cambrescidina 800, Cambrescidina 816, Cambrescidina 830, Cambrescidina 844, Camiglibose, Campestanol, Ascorbil Fosfato, Canadensol, Canagliflozina, Candelalide B, Candelalide C, Cangrelor tetrassodico, Canrenoato de potássio, Canventol, Capadenoson, Capecitabina, Caprazamicina A, Caprazamicina B, Caprazamicina C, Caprazamicina E, Caprazamicina F, Capridina beta, Carabersat, Carbazomadurina A, Carbazomadurina B, Carbazomicina G, Carbazomicina H, Carbovir, Caribaeolina, Caribaeoside, Carisbamato, Cloridrato de Carmoterol, Carpesterol, Carquinostatina A, Carsatrina, Cloridrato de Cartolol, Carteramina A, Carvastatina, Carvedilol, Acetato de Caspofungina , Castanospermina, Cefbuperazona de sódio, Cefcanel, Cefonicid de sódio, Cefoselina sulfato, Celgosivir, Celikalim, Cloridrato de Celiprolol, Ceflostatina 1, Ceflostatina 2, Ceflostatina 3, Ceflostatina 4, Ceflostatina 7, Cefalostatina 8, Cefalostatina 9, Ceramidastina, Cerebrosídeo A, Cerebrosídeo B, Cerebroside C, Cerebroside D, Cerivastatina de sódio, Ceruletide dietilamina, Cetromicina, acetato de Cetrorelix, Chackol, Chaetoatrosin A, Chafuroside, ácido Chenodeoxicholic, Chetocin, Chinoin-169, Chloptosin, Clorazicomicina, Clorofusin, Clorogentisilquinona, Clororienticin A, Cloroorienticin B, Clortalidone, Cholerae Autoindutor-1, Colesterol, alfoscerato, Ciclesonida, Cidofovir, Cimaterol, Brometo de Cimetrópio, Cinatrina A, Cinatrina B, Cinatrina C1, Cinatrina C2, Cinatrina C3, Cinnabaramida A, Cinolazepam, Ciprokiren, Citicolina, Citreamicina-eta, Citropeptina, Citru
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133/278 limicina A, Cladribina , Claritromicina, ácido clavárico, Clavarinona, clavulanato de potássio, Clazosentan, Clevudine, brometo de Clidinium, cloridrato de clindamicina, Clitocine, Clobenosida, Clofarabina, Clopitepin, cloranolol cloridrato, cocositol, Colabomicina A, Coleneuramida, Coleofomone B, colestimide, Colforsin, Colforsin daproate hidrocloreto, Ácido coletoico, Colupulon, Conagenina, Álcool Coniferol, Coniosetina, Conocurvona , Conofilina, Contignasterol, Cloridrato de Contortumine, Contulakin G, Coproverdine, Correolide, 17alfa-propionate de Cortexolone, Corinecandin, Cositecan, Costatolide, Gammal de Coumamidine, Coumamidine Gamma2, Crassicauline A, Crellastatin A, Mesilato de Crisnatol, Cromakalim, Crossoptine A, Crossoptine B, Curtisian D, Curvularol, Ciclamenol, Ciclope-rat, Ciclixina A, Ciclo-hexanodiol, Ciclomarina A, Ciclo- ocatatina, Cicloplatam, Ciclosporina A, Ciclosporina J, Ciclotialidina, Cigalovir, Cipemicina, Cistocina, Cistotiazol C, Cistotiazol D, Cistotiazol F, Citallene, Citarabina, Cittaramicina, Citoblasto , Citocalasina B, Citocromo, Citidina, ácido citospico, citostatina, Citotrienina I, Citotrienina II, Citotrienina III, citotrienina IV, citotoxica, DACH-Pt (II) -bisascorbato, Dacinostat, Dactimicina, Dactilfungina A, Dactilfungina B, Dactilociclina A , Dactilociclina B, Dactilorina B, DADMe-lmucilina-G, DADMe-lmucilina-H, Dalbavancina, Mesilato de Dalfopristina, Dalvastatina, Dapagliflozina, Dafnodorina B, Dapitant, Dicloridrato de Dapropterin, Darunavir, Dasantafil, Dasatinib, Daunorubicina, Davunetide, Decahidromoenomicina A, Decaplanin, Decarestrictine C, Decarestrictine D, Decatromicina A, Decatromicin B, Decitabine, Decursinol, Deferiprone, Deflazacort, Deforolimus, acetato de Degarelix, Dehidelone, Dehidrodolastatin -13, Dehidroilludina M, Delafloxacina, Delaminomicina A, Delaminomicina B, Delaminomicina C, Delimotecano de sódio, glucosideo delta-tocoferol, Deltibant, Demetimmunomicina, Demetomicina, Demetilallosamidin, Demetilasterriquinona B-1, Denopamina, Denufosol tetra
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134/278 sodium, Deoxienterocin, Deoxilaidlomicina, desoximulundocandina, Desoxinojirimicina, desoxispergualina, cloridrato de deprodona propionato, Desacetileleuterobin, N-óxido de Desacetilravidomicina, Desacetilvinblastinehidrazida, Desacetilvinblastinehidrazida/conjugado folato, desbutil benflumetol, cloridrato Desbutilhalofantrine, Desferri-danoxamina, Desferri-nordanoxamina, Desferri-salmicina A, Desferri-salmicina B, Desferri-salmicina C, Desferri-salmicina D, Desisobutirilciclonida, Deslorelina, Desmetileleuterobina, Desmin-370, Desogestrel, Desoxepotilona B, Desoxepotilona F, Desoxil-limalimalide, Desvenlafaxina succinato, Dexametasona, Dexametasona-beloxil, Dexametasona-cipecilato, Dexametasona Palmitato, Dexametasona-fosfato de sódio, Dexanabinol, Dexelvucitabina, Dexilosilbenanomicina A, DHA-paclitaxel, Diadenosina tetrafosfato, Dictostatina 1, Didemnina X, Didemnina I, Dideoxinosina, Dienogest, Diepoxin-sigma, Diflomotecan, Digalactosildiacilglicerol, Digoxina, Diheteropeptina, Di-hidro-alfa-ergokriptine mesil Di-hidrocostatide, Di-hidroeponemiccin, Mesilate Di-hidroergotamina, Di-hidrogranaticin B, Di-hidroheptaprenol, Di-hidroisosteviol, Dilevalol, cloridrato de Dilevalol, Dilmapimod, Dimelamol, Dimetandrolone, Dimetilcurcumin, di-mPEGS-Atazanavir, Dinafine, dioncoquinona A, dioncoquinona B, Dioxolane timine nucleoside, Diperamicina, Dipivefrine cloridrato, Dipiridamol, Dipiridamol beta-ciclodextrina, Diquafosol tetrasde sódio, Diritromicina, Discodermida, Acetato de discodermida, Disermolida, Cromproxato disde sódio, Letatoato disde sódio, Disorazol E1, Docetaxel, Docosanol, Docosilcidofovir, Dofequidar fumarato, Dolastatina 13, Doramectina, Doranidazol, Doretinel, doripenem, Dorrigocin A, Dorrigocin B, Doxefazepam, doxercalciferol, doxifluridina, doxorrubicina, cloridrato de doxorrubicina, morfolinil, DoxoTam 12, doxiciclina hiclato, Dridocamida, Droxidopa, Droxinavir, Drupangtonine, DTPA-adenosilcobalamina, duramicina, Dutomicina, Ecdisterone, ecomustina, Ecraprost,
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Ecteinascidina 1560, Ect einascidina 722, Ecteinascidina 729, Ecteinascidina736, Ecteinascidina 757, Edotecarina, Edotreotida de (trio, Eicosil cidofovir, Elacitarabina, Elansolida C1, Eldecalcitol, Eleuterobina, Eleuteroside B, Eliglustat, Eliprodil, Elisapterosina B, Elocalcitol, Cloridrato de Elomotecano, Eltanolona, Elvitegravir, Elvucitabina, Emakalim, Embeconazol, Embelin, Emestrina C, Emtricitabina, Enalkiren, Enfumafungina, Enlerim A, Enigmol, Enkastin (D), Enkastin AD, Enkastin AE, Enkastin ID, Enkastin IE, Enkastin VD, Enkastin VE, Enocitabina, Enoloxone, Enpiperato, Enprostil, Enrasentan, Entecavir, ent-Estriol, Eperezolid, Eperezolid N-óxido, Epervudina, Epicochlioquinona A, Epidoxoform, cloridrato de Epirrubicina, Epispongiadiol, Epocarbazolin A, Epocarbazolin B, Epofolato, Epolactaene, Eponemicina, Epoprostenol de sódio, Epotilone A, Epotilone N-óxido, Epóxido de Epotilona B, Epotilona E, Epoxomicina, Epoxibibsanina B, Eptaloprost, Eptastatina De sódio, Tartarato de Eptastigmina, Erabulenol B, ErectinaA, Eremomicina, Eremofileno A, Tartrato de Ergotamina, Mesilato de Eribulina, Eriocalixin B, Eritoran tetrasodium, Ersentilide, Ersentilide cloridrato, Erdapenem de sódio, Eriloside A, Eriloside F, Eritritol, Eritrodiol, Eritromicina, Eritromicina Acistrate, Eritromicina salnacedin, eritropicina estinoprato, Esculeogenin A, Esculeoside A, cloridrato de Esmolol, Espattropato hidratado, Esperatrucin, Estetrol, Estradiol, Estradiol acetato, Estren, Estriol, Etanolamina, Etclorvinol, etinilestradiol, Etiltio-DADMe-immucillin-A, Etinilcitidine, Etid sal disde sódio de ácido ronico, dicloacetato de etiprednol, Etonogestrel, Etoposide, sal disde sódio de fosfato de etoposideo, Eugenodilol, Eugenosedina A, Eufodendroidina D, Everimimicina, Everolimus, mesilato de Exatecan, Ezetimibe, glucuronideo de Ezetimibe, Faeriefungina A, Faeriefungina B, Faropenem medoxomil, Faropenem de sódio, Fasobegron cloridrato, Fattiviracina A1, Febradinol, Febuprol, bromidrato de fenoterol, Ferulinolol, fumarato de fesoterodina, cloridrato
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136/278 de fexofenadina, Fidaxomicina, Filibuvir, Fimbrigal P, cloridrato de Fingolimod, Finrozol, Flomoxef De sódio, Flopristina, Floxuridina, Fluconazol, Fosfato de Fludarabina, Fludelone, Fludeoxiglucose (18F) Flumecinol, Flunisolide, Flunoprost, Fluocinonide, Fluoroindolocarbazol A, Fluoroindolocarbazol B, Fluoroindolocarbazol C, Fluoroneplanocin A, Fluostatina B, cloridrato de Flupentixol, cloridrato de flufenazina, Fluritromicina, furoato de fluticasona, propionato de fluticasona, Brometo de Flutrópio, fluvastatina de sódio, fluvirucina B2, Foetidina 1, Foetidina 2 , Fondaparinux de sódio, Formamicina, Formestano, Formosin A, fumarato de formoterol, cloridrato de forodesina, hidrato de sódio de fosteabina, Frederine, fucoxantina, Fudosteína, componente Fuladectina A3, componente Fuladectina A4, Fulvestrant, Fumagalona, Furaquinocina A, Furaquinocina B, Fusacandina A, Fusacandina B Fuscosido B, Fusidato de prata, Fusidienol, Gabusectina, éster metilico de Gabusectina, Gadobutrol, sal trisde sódio de ácido gadocolitico, Gadomelitol, Gadoterato de meglumina, Gadoteridol, Galactomicina I, Galactomicina II, Galactosilactose, Cloridrato de Galamustina, Bromidrato de Galantamina, Cloridrato de Galarubicina, Enpiperato, Enprostil, Enrasentan, Entecavir, ent-Estriol, Eperezolid, Eperezolid N-óxido, Epervudina, Epicochlioquinona A, Epidoxoform, cloridrato de Epirrubicina, Epispongiadiol, Epocarbazolin A, Epocarbazolin B, Epofolato, Epolactaene, Eponemicina, Epoprostenol de sódio, Epotilone A, Epotilone N-óxido, Epóxido de Epotilona B, Epotilona E, Epoxomicina, Epoxibibsanina B, Eptaloprost, Eptastatina De sódio, Tartarato de Eptastigmina, Erabulenol B, Erectina A, Eremomicina, Eremofileno A, Tartrato de Ergotamina, Mesilato de Eribulina, Eriocalixin B, Eritoran tetrasodium, Ersentilide, Ersentilide cloridrato, Erdapenem de sódio, Eriloside A, Eriloside F, Eritritol, Eritrodiol, Eritromicina, Eritromicina Acistrate, Eritromicina salnacedin, eritropicina estinoprato, Esculeogenin A, Esculeoside A, cloridrato de Esmolol, Espattropato hidratado, Esperatrucin, Estetrol, Estradiol, Estradiol acetato,
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Estren, Estriol, Etanolamina, Etclorvinol, etinilestradiol, Etiltio-DADMeimmucillin-A, Etinilcitidine, Etid sal disde sódio de ácido ronico, dicloacetato de etiprednol, Etonogestrel, Etoposide, sal disde sódio de fosfato de etoposídeo, Eugenodilol, Eugenosedina A, Eufodendroidina D, Everimimicina, Everolimus, mesilate de Exatecan, Ezetimibe, glucuronideo de Ezetimibe, Faeriefungina A, Faeriefungina B, Faropenem medoxomil, Faropenem de sódio, Fasobegron cloridrato, Fattiviracina A1, Febradinol, Febuprol, bromidrato de fenoterol, Ferulinolol, fumarate de fesoterodina, cloridrato de fexofenadina, Fidaxomicina, Filibuvir, Fimbrigal P, cloridrato de Fingolimod, Finrozol, Flomoxef De sódio, Flopristina, Floxuridina, Fluconazol, Fosfato de Fludarabina, Fludelone, Fludeoxiglucose (18F) Flumecinol, Flunisolide, Flunoprost, Fluocinonide, Fluoroindolocarbazol A, Fluoroindolocarbazol B, Fluoroindolocarbazol C, Fluoroneplanocin A, Fluostatina B, cloridrato de Flupentixol, cloridrato de flufenazina, Fluritromicina, furoate de fluticasona, propionate de fluticasona, Brometo de Flutrópio, fluvastatina de sódio, fluvirucina B2, Foetidina 1, Foetidina 2 , Fondaparinux de sódio, Formamicina, Formestano, Formosin A, fumarate de formoterol, cloridrato de forodesina, hidrato de sódio de fosteabina, Frederine, fucoxantina, Fudosteína, componente Fuladectina A3, Fuladectina componente A4, Fulvestrant, Fumagalona, Furaquinocina A, Furaquinocina B, Fusacandina A, Fusacandina B, Fuscosídeo B, Fusidate de prata, Fusidienol, Gabusectina, Gabusectina metil éster, Gadobutrol, sal trisssódico do ácido gadocoléico, Gadomelitol, Gadoterato de meglumina, Gadoteridol, Galactomicina I, Galactomicina II, galactosilactose, cloridrato de galamustina, bromidrato de galantamina, cloridrato de galarubicina, Galocitabina, Ganaxolona, Ganciclovir, ácido elaidico de Ganciclovir, monofosfato de Ganciclovir, Gancostelix, Ganirelix, Ganirelix, Ganodermix, Acetate de Ganirelix, Ganoderelix, Ganoderelix, Ganoderelix, Ganodelina, Gemsprost Genaco
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138/278 nazol, Genipin, Gestrinone, Gilatide, Gimatecan, Girodazol, Glaucocalixin A, Glemanserin, Glenvastatina, Glidobactin PF-1, Glucarolactam potássio, Glucolanomicina, Glucolipsin A, Glucolipsin B, Glucopiericidinol A1, Glucopiericidinol A2, sulfato de Glucosamina, Glufosfamida, Glicopin, brometo de Glicopirronium , Glicotiohexide alfa, ácido Glicirrizinico, Gomfostenin, Goodieroside A, Goodieroside B, Goralatide, Goserelin, Granaticin B, Griseusin C, Gipsetin, Halistatin 1, Halistatin 2, Halistatin 3, Halobetasol propionate, cloridrato de Halofantrine, bromidrato de Halofuginone, Halometasone, Haloperidol, Halopredone Acetato, Halovir A, Halovir B, Halovir D, Halovir D E, Halxazona, Haperforina F, HaperforinaA, Haperforina B1, Hatomamicina, Hatomarubigina C, Hatomarrubina D, Hattalina, Haiumicina A, Haiumicina B, Haiumicina C1, Haiumicina 02, Haiumicina D, Hederacolchiside E, Heliquinomicina, Helvecardina A, Helvecardina B, Heptaminol AMP amidato, ácido clorídrico Heptelidic, Hexadecil cidofovir, Hexadeciloxipropil-cidofovir, Hexafluorocitriol, Hidrosmin, Himastatina, Hispitolide 0, Hispitolide D, Histrelina, acetato Histrelin, Homorisedronate, Hialuronato de sódio, Hidocortisona Aceponate, Hidrostatina A, sulfato de hidroxicloroquina, Hidroximicotrienin A, Hidroximicotrienin B Hidroxifoslactomicina B, Hidrocloreto de hidroxizina, Hipeptido, Hiperosido, Hipocholamida, Hipocholaride, Ácido Ibandrónico monosde sódio de sal, Fumarato de Ibutilida, Icariin, Acetato de Icatibant, Cloridrato de Idarubicina, Idebenona, Idremcinal, Ifenprodil, llatreotide, lliparcil, llonidap, lloprost, Imipenem, Imunosina, Implitapide, Inciclinide, Indacaterol, Indanaprost (S), Indinavir s ulfato, indometaci na-sinvastatina, indinaprost, mebutato de ingenol, Inofillum B, Inofillum P, Inosiplex, integracide A, integracide B, integacina B, integramicina, integrastatina A, lobitridol, lodixanol, lodorubidazona (p), lofratol, lohexila, lomeprol, lopamidol, lopentol, lopromida, lotrivida, lotrol, loversol, lodilano, Brometo de Ipratrópio, Iralucast, Iralucast de sódio, Irciniastatina A, Ircinocistatina B, Cloridrato de Irinotecano, Irofulven,
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Isalmadol, Isavuconazol, Cloridrato de Cloreto de Isavuconazonium, Sulfato de Isepamicina, Isodoxorubicina, Isoeleuterobin A, Tartarato de Isofagomina, Isofloxitepin, Isohomohalichondrin B, Isossorbida 5-mononitrato, Isospongiadiol, Isoxazoldehidelone, Isoxazolfludelone, itavastatina cálcio, Itrocinonide, ixabepilona, Jadomicina B, Jantinomicina A, B Jantinomicina, Jantinomicina C, Jorumicina, Kadsufilin C, kahalalide F, Kaitocefalin, canamicina, Kanglemicina A, B Kansuinin, kapa- Conotoxina P VIIA, Karalicina, Katanosina A, Katanosina B, Khafrefungina, Kifunensina, Kigamicina A, Kigamicina B, Kigamicina C, Kigamicina D, Kigamicina E, Kigamicinona, Kijimicina, Kinsenoside, Kobifuranona B, Kobiin, Kodaistatina A, Kodaistatina B, Kodaistatina C , Kodaistatina D, Kosinostatina, Kuehneromicina A, Kurasoin B, Kinostatin-227, Kinostatin272, Labedipinedilol A, Labedipinedilol B, cloridrato de Labetalol, Labradimil, Lactonamicina, Lactosilfenil trolox, Ladirubicin, Lagatide, Laherradurin, Lamivudine, Landiolol, acetato de Lanreotide, Lantiopeptin , Larotaxel di-hidratado, Lasinavir, Lasonolide A, Latanoprost, Latrunculina S, Lavanduquinocina, Lecirelina, Ledazerol, Leflunomida, Leinamicina, Lemuteporfina, L Cloridrato de enapenem, Hidrato de cloridrato de lenapenem, Leptocilina, Leptofuranina A, Leptofuranina B, Lersivirina, Lestaurinib, Acetato de leuprolide, Leurubicina, Leustroducsina A, Leustroducsina B, Leustroducsina C, Leustroducsina H, Cloridrato de Levalbuterol, Cloridrato de Levobetaxolol, Cloridrato de Levobunolol, Levodopa 3-0glucosideo, Levodopa 4-0-glicosideo, Levodropropizina, Levonadifloxacina sal de arginina, Levonebivolol, Levonorgestrel, Lexacalcitol, L-Histidinol, Liblomicina, Alcaçuz-saponina C2, Lificiguat, Limaprost alfadex, Linaprazan, Linderol A, Lipiarmicina B3, Lipiarmicina B4, Lipo- isoprociclina éster metilico Clinprost, Liquidores de apirazina, Lisofilina, Lobatamida C, Lobatamida F, Loboforina A, Loboforina B, Lobucavir, Lodenafila, Lodenosina, Lonaprisan, Longestin, Cloridrato de Loperamida, Lopinavir, Lorazepam, Lormetazepam, Lornoxicam, Losartan, Losartan
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140/278 potássio, Losigamona, O etabonato de loteprednol, Lovastatina, Loxoribina, L-treitol ceramida, L-treo-C6-piridínio-ceramida-brom Ide, Lubeluzol, Lubiprostona, Lumefantrina, Luminacina D, Lupulona, Lurtotecan, Lu-Tex bis (gluconato), Lisobactin, cloridrato de Mabuterol, Macquarimicina B, Macrocarpin B, Macrolactina M, ácido Madecassic, Madecassoside, Madindoline A, Madindoline B, cloridrato de Manifaxine , Manitimus, Mannopeptimicina alfa, Mannopeptimicina beta, Mannopeptimicina delta, Mannopeptimicina epsilon, Mannopeptimicina gama, Manoalide, Manumicina A, Manumicina B, Manumicina C, Manumicina E, Manumicina F, Manumicina G, Manzamina A, Manzamina D, Manzamina E, Manzamina F, Maribavir, Marimastat, Ácido Maslínico, Matteuorienato A, Matteuorienato B, Matteuorienato C, Mazindol, Mazokalim, Cloridrato de Mefloquina, Megovalicina A, Megovalicina B, Megovalicina C, Megovalicina D, Megovalicina G, Megovalicina H, Meloxicam, Meluadrina, Tartarato de Meluadrine, Memnopeptídeo A, Mepenzolato brometo, sulfato de mepindolol, adesivo transdérmico de mepindolol, meropenem, metaraminol, meturretanoato de metesind, metanobactina, metoxatona, brometo de metsopolamina, metilbutatina, brometo de metilnaltrexona, metilprednisolona, aceponato de metilprednisolona, sulfonato de metilprednisolona, metiltestosterona, metiltio-DADMe-imucilinaA, maleato de metisergida, Metildigoxina, metipranolol, fumarato de metoprolol, succinato de metoprolol, tartarato metoprolol, metrifonato, metronidazol, micacocidina A, micacocidina B, micafungina de sódio, michigazona, microbisporicina A2, microcolina A, sulfato de micronomicina, acetato de midecamicina, mideplanina, mifepristona, miglitol, miglustat, milataxel, Milbemicina alfa-9, lactato de milrinona, Minerval, Cloridrato de Minociclina, Minodronato, Miporamicina, Mipragoside, Mirabegron, Cloridrato de Mirodenafila, Misaquinolida, Misoprostol, Fumarato de Miramidato, Cloridrato de Mitoxantrona, Mizoribina, Modecamida, Moditromicina, Sal de bismuto de Moenomicina A, Momotoona,
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Monomidocina, MonlicinaA, Monogalactosildiacilglicerol, Monohidroxietilrutoside , Monofosforil-lipídeo A, Montelucaste de sódio, Morfina Glucuronide, Cloridrato de morfina, Morfina sulfato, Motexafina gadolínio, Motexafina lutécio, Moxidectina, Mozilavir mesilato, Multifloris A, Mumbaistatina, Mupirocina, Muraminomicina A, Muraminomicina B, Muraminomicina C, Muraminomicina D, Muraminomicina E1, Muraminomicina E2, Muraminomicina F, Muraminomicina G, Muraminomicina H, Muraminomicina I, Muraminomicina Z1, Muraminomicina Z2, Muraminomicina Z3, Muraminomicina Z4, Muramin dipeptídeo C, Mureidomicina A, Mureidomicina B, Mureidomicina C, Mureidomicina D, Mureidomicina E, Mureidomicinas, Micalamida A , Micaperoxide A, Micaperoxide B, Micestericina E, Micolactona A, Micolactona B, Mirciacitrina I, Mirciacitrina II, Mirciafenone B, Mirocin C, Mitolbilinol, N4-Hexadecil-dC-AZT, N-9Oxadecil-6-metil-DGJ, N-Acetilsperamicina A1, N- Acetilsalamicina A1B, N-Acetilsperamicina A2, Nadifloxacina, Nadolol, acetato de Nafarelina, Naftopidil, Nafuredin, Nafuredin-gama, Nagstatina, Nalbufine hidrocloreto, Nalfurafine hidrocloreto, Nalmefene, Naloxone hidrocloreto, Naltrexone hidrocloreto, Naltrindol, Namitecan, Napsamicina A, Napsamicina B, Napsamicina C, Napsamicina D, Nardeterol, Naroparcil, Navuridina, N-Ciclopentil-tazopsina, Nebivolol, Nectrisina, Neldazosina, mesilato de Nelfinavir, Nelivaptan, Nelzarabina, Nemitrito Ditriflutato, Nemorubicina, Neocimicigenoside A, Neocimicigenoside B, Neolaulimalide, Conjugado Neomicina B-arginina, Neomicina-acridina, Neotripterifordina, Nepadutant, Neparensinol A, ácido Neridronic, Neristatina 1, Nesbuvir, Netilmicina sulfato, Netivudina, Neu5Ac2en, Nergercumicina A, Nergercumicina B, N-hexacosanol, Cloridrato de Nifekalant, clatrato de beta-ciclodextrina Nileprost , Nipradolol, Nitropravastatina, N-Nonildesoxigalativirimicina, Nocatiacina I, Nocatiacina II, Nocatiacina III, Nocatiacina IV, N-Octil-beta-valienamina, N-hidrocortisona, Noladin éter, Noraristeromicina, Norelgestromina, Noretisterona, Normetiljiadifenina,
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Cloridrato de Nortopixantrona, Nostociclopeptídeo M1, Notramicin, ácido NO-Ursodeoxicholic, N-Retinoil-D-glucosamina, Nubiotic2, Nutlin2, Obelmicina H, Obe Radilol, Maleato de Monoetil de Oberadilol, Ácido Obeticólico, Ocimumosídeo A, Ocimumosídeo B, Octacosamicina A, Octacosamicina B, Acetato de Octreotida, O-Demetilclorotricina, Odiparcil, Enotenina B, Okicenona, Ácido Oleanólico, Oleatoil-L-Valinol amida, Olmesartan, Olmesartan medoxomil, Sal de sódio de ácido olpadrônico, Omaciclovir, Ombrabulina, Cloridrato de Ombrabulina, Onnamida A, Opiorfina, Cloridrato de Opipramol, Sulfato de Orciprenalina, Orienticina A, Orienticina B, Orienticina C, Orienticina D, Oritavancina, Orniplabina, Ornoprostil, Ortataxel, Ortosomicina A, Ortossomicina B, Ortossomicina C, Ortossomicina D, Ortossomicina E, Ortossomicina F, Ortosomicina G, Ortossomicina H, Ospemifeno, Osutidina, Ovalicina, Oxandrolona, Oxaspirol A, Oxaspirol B, Oxazepam, Oxazofurina, Oxecrosporina, Oxiracetam Brometo de Oxitrio, Oxolide, Cloridrato de Oxprenolol, Cloridrato de oxibutinina, Oxicodona cloridrato, dicloridrato de oximorfazol, cloridrato de oximorfona, Oximorfone-Val-carbamato, Oxinor, Oxifenciclimine hidrocloreto Ozarelix, Pachastrissamina, Pachimedusa dacnicolor Triptofilina-1, Paciforgine, Paclitaxel, Pacibitaxel Ceribato, Paecilaminol, Paeciloquinona D, Pafenolol, Palauamina, Paldimicina B, Palinavir, Palmidrol, Sulfato de Palosuran, Pamapimod, Pamaqueside, Cloridrato de Pamamesina Pamidronato de sódio, Pancratistatina fosfato disde sódio, sal de sódio de fosfato cíclico de Pancratistatina-3,4, Panipenem, Pantetina, Papuamida A, Papuamida B, Papuamida C, Papuamida D, Ácido Papiracílico, Paraherquamida G, Parasina I, Paricalcitol, Parodilol Hemifumarato, Paromomicina, Partenin, Parvisporina B , Patelazol A, Patelazol B, Patelazol C, Patupilona, Pauciflorina A, Pauciflorina B, Paulomicina, Paulomicina A2, Paulomicina B, Paulomicina C, Paulomicina D, Paulomicina E, Paulomicina F, PEG40000Paclitaxel, PEG5000-Paclitaxel, camptotecina conjugada com PEG,
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PEG-vancomicina, Pelorusídeo A, Penasterol, Sulfato de Penbutolol, Penciclovir, Penicilida, Pentostatina, Peplomicina, Pepluanina A, Peramivir, Perciquinnin, Periciazina, Álcool Perillil, Perfenazina, Persina, Petrosaspongiolide M, Faseolinona, Fenocalasina A, Fenochalasin B, Filinopside A, Fmacmacina A, Fomactina B, Fmacotoxina E, Fenmactina F, FenmactinaG, FomoidrideA, Fomopsichalasin, Forboxazol A, Forboxazol B, Fosfolina, Fosfostim, fumarato de Picumeterol, Pimecrolimus, Pimilprost, Pindolol, Pinitol, Pipalamicina, brometo de pipenzolato, pipotiazina, pirarubicina, Cloridrato de Pirbuterol, Cloridrato de Pirmenol, Pirironic, Piroxicam, Pladienolide A, Pladienolide B, Pladienolide C, Pladienolide D, Pladienolide E, Plantagoide, Plaun otol, Plitidepsina, Plavlastina A, Plavlavina B, Plavluvina E, Plusbacina A1, Plusbacina A2, Plusbacina A3, Plusbacina A4, Plusbacina B1, Plusbacina B2, Plusbacina B3, Plusbacina B4, Pneumocandina AO, Pneumocandina BO, Pneumocandina BO 2-fosfato, Pneumocandina DO, Podofilotoxina, Metilsulfato de Poldina, Polifosfato de Poliestradiol, Policetomicina, Inibidor de elastase de leucócitos humanos ligados a polímeros, Popolohuanona E, Posaconazol, Posizolida, Embelato de potássio, Pradimicina A, Pradimicina B, Pradimicina D, Pradimicina E, Pradimicina FA-1, Pradimicina FA2 , Pradimicina FL, Pradimicina FS ((+) - enantiómero), Pradimicina L, Pradimicina Q, Pradimicina S, Pradimicina T1, Pradimicina T2, Prasterona, Prednicarbato, Prednisolona, Prednisolona acetato, Prednisolona farnesilato, Prednisona, Preussina, Pristinamicina HA, Probestina, Cloridrato de Procaterol Hemidrato, Cloridrato de Prociclidina, Prolilmeridamicina, Cloridrato de Propafenona, Propeptina T, Cloridrato de Propranolol, Prostanit, Prostatina, Prostratina, Prostratina Succin Proxodolol, Cloridrato de Pseudoefedrina, Pseudo-Hipericina, Pseudomicina A, Pseudomicina B, Purpuromicina, Purvalanol A, Picnantuquinona A, Picnantuquinona B, Piloricidina B, Piriropireno A, Piriropireno B, Piriropireno C, Piriropireno D, Pirrolidina A, Pirrolidina B, Pirrolosporina A,
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Quartromicina A1, Quartromicina A2, Quartromicina A3, Quartromicina D1, Quartromicina D2, Quartromicina D3, Fumarato de Quetiapina, Quinidina, Quinoxapeptina C, Rafabegron, Raluridina, Rameswaralide, Ramoplanina ΑΊ, Ramoplanina A'2, Ramoplanina A'3, Ramorelix Ranimustina, Ranolazina, Rapamicina, Ravidomicina N-óxido, Ravuconazol, Razupenem, Reblastatina, Regadenoson, Relcovaptan, Mesilato de Remikiren, Remiprostol, Remobullozin etabonate, Repandiol, Cloridrato de Reproterol, Resiquimod, Resortiomicina, Retapamulina, Cloridrato de Retaspimicina, Revatropato, Reveromicina A, Rhodiocianosideo A, Rhodiocianoside B, Rhodostreptomicina A, Rhodostreptomicina B, Ribavirina, Ribavirina eicosenato cis, ribavirina eicosenato trans, elaidato de ribavirina, oleato de ribavirina, rifabutina, Rifalazil, rifampexil, rifampicina, rifapentina, rifaximina, hemi-hidrato de Rilmakalim, rimexolona, bromidrato de rimoterol, risedronate de sódio, Ritipenem acoxil, ritonavir, tartrato de rivastigmina, Rivenprost, ácido rocaglóico, rocurônio brometo, Rofleponida, palmitato Rofleponide, Rohitukine, Rokitamicina, Rolliniastatin 1, Romurtide, Rosaprostol de sódio, Roscovitine, Roselipin 1 A, Roselipin 1B, Roselipin 2A, Roselipin 2B, Rostafuroxine, Rosuvastatin cálcio, Rosuvastatin sódio, Rotigaptide, Roxatidine citrato de bismuto, Roxitromicina, Rubiginone A1, Rubiginone A2, Rub iginona B1, Rubiginona C1, Rubitecan, Ruboxil, Rugatocenona B, Rumicina 1, Rumicina 2, Cloridrato de Sabarubicina, Safingol, Saishin N, Sakiomicin A, Sakiomicin E, Salbostatina, nitrato de Salbutamol, Sulfato de Salbutamol, Salicililamida A, Salicililamida B, SalinamidaA, Salinosporamida A, Salifenilamida, Salmaterol, xinafoato de salmeterol, Samaderina X, Sanfetrinem, Sanfetrinem cilexetila, Sanfetrinem de sódio, Sanglifehrin A, Sanglifehrin B, Sanglifehrin C, Sanglifehrin D, Sapacitabina, Saquinavir, Mesilato de Saquinavir, Sarcofitol A, Sarcofitol B, Saricandina, Saussureamina D , Saussureamina E, Saxagliptina, Sazetidina-A, Schizandrin,
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Scopinast fumarato, Scopolamina, Scifostatina, Secalciferol, Secobatzelline A, Secobatzelline B, Diglucoside Secoisolariciresinol, Securioside A, Securioside B, Selamectina, Selankenosil, Selodenoson, Semagacestat, Semduramicina, Semorfone hidrocloreto, Seocalcitol , Seprilose, serabendato de Sergliflozin, ácido serofendico, Sessiloside, Setamicina, Setazindol, Sheferdin, S Hishijimicina A, Shishijimicina B, Shishijimicina C, Sialosilcolesterol-Alfa Sal de Sódio, Sibanomicina, Sibiskoside, Silodosina, Siltenzepina, Silichristin, Simotaxel, Sinvastatina, Sitostanol ascorbil fosfato, Siwenmicina, Sizofuran, Smilagenin, Socorromicina, cromoglicato de sódio, oxibato de sódio, cloridrato de Solabegron, Solidagenio, Cloridrato de Solpecainol, Sonedenoson, Soraprazan, Sorbicilactona A, Sorivudina, so-Sinvastatina-6-ona, Cloridrato de Sotalol, Sparoxomicina A1, Sparoxomicina A2, Sperabillin A, Sperabillin B, Sperabillin C, Sperabillin D, Sfingofungin F, Spinorfin, Spiralizone B , Spirocardin A, Spirocardin B, Spiruchostatin A, Spiruchostatin B, Spisulosine, Spongiadiol, Spongistatin 1, Spongistatin 3, Spongistatin 4, Spongistatin 5, Spongistatin 6, Spongistatin 7, Spongistatin 8, Spongistatin 9, Sporeamicin A, Sporeamicin B, lactato Squalamina, Squalestatin I, Stachibocin A, Stachibocin B, Stachibocin C, Stachibotrin C, Stachibotridial, Staplabin, Starrhizin, Stavudine, Stelleramacrin A, Stelleramacrin B, Sterenin A, Estreptomicina, Stiloguanidine, Suberosenol A, citrato de bismuto de Sufotidine, Sugammadex sódio, Sulfinosine, Sulfircin C, Sulopenem, Sulopenem etzadroxil, Sulfoquinovosildiacilglicerol, Sulprostone, Sulukast, Inibidor de tripsina de girassol-1, tosilato de Suplatast, maleato de Suronacrine, Swiftiapregnene, Sinadenol, Singuanol, Siriacusin B, Sizigiol, Tacalcitol, Tepapenem pivoxil, Taccalonolide E, Tacrolimus, Tafluprost, Takanawaene A, Takanawaene B, Takanawaene C, Talibegron, Cloridrato de Talibegron, Tamandarina A, Tamandarina B, Cloridrato de Tamolarizina, Tanespimicina, TAP -doxorubicina, ácido
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Taurohodeoxicholic, Tautomicina, Taxuspain D, Taxuiunnanine, Tazopsine, Tebipenem, Tebipenem cilexetila, Tebipenem pivoxil, Tecadenoson, Teicoplanin-A2-1, Teicoplanin-A2-2, Teicoplanin-A2-3, Teicoplanin-A2-5, Telavancin cloridrato, Telbivudina, Telinavir, Telitromicina, Temazepam, Temiverina, hidrato de cloridrato de temiverina, Tempol, Temsirolimus, Temurida, Tenidap, Teniposide, Tenoxicam, Tenuifolisideo A, Tenuifolisideo B, Tenuifolisideo C, Tenuifolisideo D, Terbutalina sulfato, terestigmina tartarato, Terfenadina, Teriflunomide, Terlacireno, Ternatina, Terreulactona A, Terreulactona B, Terreulactona C, Terreulactona D, Cloridrato de Tertatolol, Tesetaxel, Glucósido de Testosterone, Tetracosil cidofovir, Cloridrato de Tetraciclina, Tetrafibricina, Tetra-hidrocortisol, Tetra-hidroechinocandina B, Tetra-hidrosswertianolina, Tetra-hidroxiquinona, Tetromicina A, Tetromicina B, Tetronotiodina, Texenomicina A, Tezacitabina, Tezosentan, Tezosentan dissódico, Tenorfina, Teopederin D, Teop eridina E, Teofilina rutoside, Termozimocidin, Tiamet-G, Tianfenicol, Tiarubrine E, Tiarubrine F, Tiarubrine G, Tiarubrine H, Tiazinotrienomicina B, Tiazohalostatina, Tielocin, Tiofedrine, Tiomarinol, Tiomarinol B, Tiomarinol C, Tiomarinol D, Tiomarinol E, Tiomarinol F, Tioviridamida, Tioxamicina, Trazarine, Timallene, Timectacin, Tibolone, Tidembersat, cloridrato de Tienoxolol, Tigecicline, hidrocloro de Tilisolol, timolol hemihidrate, maleato de timolol, brometo de Tiotropium, Tipranavir, Tiquesida, Tisocalcitato, propionato de Tixocortol butirato, Toborinona, Tobramicina, Toloxatona, Tolvaptan , Tolitoxina, Tomatine, Tomeglovir, Tonabersat, Cloridrato de topixantrona, Topotecano, Topotecano, Torcitabina, Torezolida, Toripristona, Tosagestina, Tosedostat, Trabectedina, Tradecamida, Cloridrato de Tramadol, Nóxido de Tramadol, Cloridrato de Trantinterol, Travoprost, Traxoprodil, Mesilato de Traxoprodil, Trecadrina, Trecetilide fumarato, Treprostinil dietanolamina, Treprostinil de sódio, Trewiasine, acetonido de triamcino
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147/278 lona, hexacetonido de triancinolona, Trichodimerol, Tricomicina A, Tricostatina D, Triciferol, Triciribina, Triciribina fosfato, Trifluridina, Cloridrato de Triexifenidila, Trilostano, Cloridrato de Trimazosina, Trimegestona, Trimoprostil, Tripterifordina, Tripterinina, Triptolide, Troxacitabina, Tsukubamicina A, Tubelactomicina A, Tuberactomicina B, Tuberactomicina D, Tuberactomicina E, Tubingensina B, Tuftsin, Tulatromicina A, Tulatromicina B, Cloridrato de Tulobuterol, Turbostatina 1, Turbostatina 2, Turbostatina 3, Turbostatina 4, Tiroservatida, Ubenimex, Ukrain, Ácido Não Carúrico A, Ácido Não Carúrico B, Uncialamicina, Unoprostona, Éster Isopropil de Unoprostona, Ácido Ursodeoxicólico, Ustilipid A, Ustilipid B, Ustilipid C, Uvalol, Cloridrato de Valganciclovir, Valnemulina, Valonomiccina A, Valopicitabina, Valrubicina, Cloridrato de Vancomicina, Vancoresmicina, Vanidipinedilol, Vaminolol , Variapeptina, Veinamitol, Maleato de Velnacrine, Velusetrag, Cloridrato de Venlafaxina, Nóxido de Venlafaxina, Vermisporina, Cloridrato de Vernakalant, Verticillatine, Vicenistatina, Vildagliptin, Sulfato de Vincristina, Vindesine, Vinflunina, sulfato de Vinfosiltina, Vinleucinol, Vinorelbine, Vinilamicina, Viquidacin, Viramidine Hidrocloreto, Viranamicina-A, Viranamicina-B, Viscosina, Vitilevuamida, Voclosporina, Voglibose, Volinanserina, Volpristina, Voriconazol, Woodorien, Fumarato de Xamoterol, Xantoflurina, Xenovulene A, Xilocdina, lohimbina, Zahavin B, Zalcitabina, Zampanolide, Zanamivir, Zankiren, Zanoterona, ácido Zaragozic D3, Z-Eleuterobina, Zidovudina, Zilascorb (2H), Zilpaterol, ácido zoledrónico mono-hidratado, cloridrato de zorubicina, tricloridrato de Zosuquidar, Zotarolimus, propionato de Zoticasona e cloridrato de Zuclopentixol.
[00439] Em algumas modalidades, um fármaco biologicamente ativo contendo um grupo hidroxil aromático é selecionado a partir de (-) - cisResorcilida, (-) - Indocarbazostatina B, (-) - salmeterol, (-) - Ácido subérico, (+) - alfa-Viniferina, (+) - Etorfina, (+) - Indocarbazo estatina, (+)
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SCH-351448, (R) -Gossipol, (S) - (+) -Curenenol, brometo de (S) -metiInaltrexona, [8] -Gingerol, [Arg (Me) 9] MS-10, [D-Tir1, Arg (Me) 9] MS10, [D-Tir1, AzaGli7, Arg (Me) 9] MS-10, [D-Tir 1] MS-10, [psi [CH2NH] Tpg4] Agliconade vancomicina, [Trp19] MS-10, cloridrato de 13-desoxiadriamicina, 14-metoximetopona, 14-fenilpropoximetopona, 18,19-Cloridrato de desidrobuprenorfina, 2,12-Dimetilurotinona, 2'-Hidroximatteucinol, 2-metoxiestradiol, 2-Metileurotinone, ácido 3,5-dicafeoilquinico, 3Bromodiosmetine, 3-Bromodiosmine, 3-Clorodiosmetine, 3-Clorodiosmine, 4 ', 7,8-Trihidroxiisoflavone, ácido 4-aminosalicilico, 4-hidroxiatomoxetina, 4 -lodopropofol, 5-lodofredericamicina A, 5Z-7-Oxozeaenol, 6-Carboxigenistein, 6-O-MPEG4-Nalbupine, 6-O-mPEG5-Nalbufina, 7Metilcapillarisin, 8 cloridrato de (R) -Fluoroidarubicin, 8 ', 9 '-Dehidroascoclorin, 8-carbóxi-iso-ianteran A, 8-Paradol, 8-Prenilapigenin, 8-preniInaringenina, 9-Hidroxicrisamicin A, A-42867 pseudoaglicona, Abarelix, Acacetin, aclarubicina, cloridrato de acolbifeno, Acotiamida cloridrato hidrato, Acrovestone, Actinoplanone A, Actinoplanone B, Aculeacina Agamma, Adafostin, Adarotene, Adxantromicina A, Aerotricin 1, Aerotricin 16, Aerotricin 41, Aerotricin 45, Aerotricin 50, Aerotricin 55, Ajulemic ácido, Alchemix, Aldifen, alfa-Mangostin, alfa-Metilepinefrine, alfa -EtiInorepinefrina, alfa-pelatina, altromicina A, altromicina B, altromici n C, Altromicina D, Altromicinas, Hidrato de Alvimopan, Cloridrato de Alvocidib, Amamistatina A, Amamistatina B, Amarogentina, Amelubante, Amidox, Aminocandina, Amodiaquina, Amoxicilina trihidratada, Cloridrato de Amrubicina, Amurensina H, Anguillosporal, Anidulafungina, Ankinomicina, Annamicina, Anulin C, Antimicina A11, Antimicina A12, Antimicina A13, Antimicina A14, Antimicina A15, Antimicina A16, Apicularen A, Apicularen B, Apigenina, Apomina, Cloridrato de Apomorfina, Arbidol, Cloridrato de Arbutamina, Tartarato de Arformoterol, Artepilina C, Cloridrato de Arzoxifeno, Aspoxicilina, Atalafillidina, Atalafillinina Ácido Atrarico, Avorelina, Axitirome, Azaresveratrol, Azatoxina, Azepinostatina,
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Baicaleína, Baicalin, Balhimicina, Balsalazida dissódico, Banoxantrona, Bazedoxifeno acetato, Bazedoxifeno, Benedonte B, Benastatina B, Benastatina B, Benastatina B, Benastatina B, Benadratina , Benastatin D, benzbromarona, Berefrine, Berupipam maleato, beta-Mangostin, Biemnidin, biochanina A , Bioxalomicina alfa 1, alfa 2 Bioxalomicina, subsalicilato de bismuto, bisfenol, Bex, bizelesina, Bogorol A, Brandisianin A, B Brandisianin, Brandisianin C, Brasilicardin A, ácido carboxílico de brevifolina, Breinin A, Breinin B, bromotopsentina, Bufomedil piridoxalfosfato, cloridrato de buprenorfina, acetato de buserelina, buteno, buteranol, butorfano, tartarato de butorfanol, calebina A, calocoumarina A, caloporoside D, caloporoside E, caloporose F, Calfostina A, Calfostin B, Calfostin C, Calfostina D, Calfostina I, Capilarisina, Capsazepina, Carbazomadurina A, Carbazomadurina B, Carbetocina, Carbidopa, Cloridrato de Carmoterol, Acetato de Caspofungina, Cassigalol A, Cefetecol, Cefoperazona de sódio, Cefpiramida de sódio, Cefprozil, Cefprozil mono-hidratado, Cetrorelix Acetato, Chaetoatrosina A, Chafurosida, Cloroorienticina A, Cloroorienticina B, Clondrâmide A, Clondramida B, Clondrâmide C, Cinnatriacetina A, Cinnatriacetina B, cis-6-Shogaol, Citpressina I, Citreamicina-Alfa, Citreamicina-eta, Citrossinina-I, Clausenamina A, Combretastatina A-1, Combretastatina A-2, Combretastatina A-3, Combretastatina B-1, Combretastatina B-2, Combretastatina B-3, Combretastatina B-4, Combretastatina D-1, Combretastatina D-2, Completa estatina, Álcool coniferol, Conofilina, Corinecandin, Cosalane, Crisamicina C, Crobenetina, Cloridrato de Crobenetina, Curtisiano A, Curtisiano B, Curtisian D, Cloridrato de Cianidina Mono-hidratado, Ciclocomunol, Cicloproparadicicol, Cicloteonamida A, Ciclotialidina, Cirtominetin, Citogenina, Citosporona B, Citotrienina I Citotrienina II, Dactilociclina A, Dactilociclina B, Dalargin, Dalbavancina, Damunacantal, Dafnodorin A, Dafnodorin B, Dafnodorin C ((-) - enantiômero), Darbufelone, mesilato
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150/278 de Darbufelone, Daunorubicin, ácido Daurichromenic, Davidigenin, hidrocloreto de desacetil moxisilite, Decaplanin, Decilgalato, Deferasirox, Dehidrozingerone, Delfinidina, Denopamina, Deoximulundocandina, Dersalazina, N-óxido de Desacetilravidomicina, Desglugastrina Trometamina, Deslorelina, Acetato de Desmopressina, Succinato de Desvenlafaxina, Dexanabinol, Dextrorfano, Dexilosilbenanomicina A, D-Fluviabactina, Ácido Diazafilônico, Diazepinomicina, Dieckol, Diflunisal , Dihidrexidina, Di-hidroanodramida D, Di-hidrogranatic em B, Di-hidrohonokiol B, Di-hidroraloxifeno, Dilevalol, Cloridrato de Dilevalol, Dinapsolina, Dinoxilina, Dioncoquinona A, Dioncoquinona B, Gossipolato de Dipotássio, Cloridrato de Dobutamina, Fosfato de Dobutamina, Dopexamina, Cloridrato de Dopexamina, Dosmalfato, Doxorrubicina Cloridrato, Doxorubicina, Morfolinil, Doxotamina 12, Doxiciclina hiclato, Dronabinol, Droxidopa, Duocarmicina B1, Duocarmicina B2, Duocarmicina C1, Duocarmicina C2, Dutomicina, Dinamicina A, Dinamicina C, Sulfosalicilato de Econazol, Ecopipam, Ecteinascidina 1560, Ecteinascidina 722, Ecteinascidina 729, Ecteinascidina 736, Ecteinascidina 745, Ecteinascidina 757, Ecteinascidina 770, Ecteinascidina 875, Edotecarina, Edotreotide ítrio, Eflucimibe, Eflumast, Elansolida C1, Eldacimibe, Ácido elágico-4galato, Acetato de eliptinio, Elsibucol, Eltrombopag olamina, Emodina, Enazadrem, Enofelast, Entacapona, Ent -Estriol, Epidoxoform, epigalocatequina-3-galato, cloridrato de epirrubicina, eplivanserina, fumarato de eplivanserina, mesilato de eplivanserina, epocarbazolina A, epocarbazolina B, eprotirome, bromidrato de eptazocina, erabulenol A, erabulenol B, eremomicina, estetrol, estradiol, estriol, etalocib de sódio, Etamsilato, Etinilestradiol, Galato de Etila, Etoposideo, Eurotinona, Euxantona, Everimimicina, Exifona, Ezetimiba, Cloridrato de Fadolmidina, Feglicimina, Mesilato de Fenoldopam, Bromidrato de Fenoterol, Fidaxomicina, Fidexaban, Fluostatina A, Fluostatina B, Foetidina 1, Foetidina
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2, Folato, Folipastatina, Formobactina, Fumarato de formoterol, Fosopamina, Frederine, Fulvestrant, Furaquinocina A, Furaquinocina B, Fusacandina A, Fusacandina B, Fusidienol, galactomicina I, galactomicina II, cloridrato de galarubicina, galocitabina, ácido gambogico, gama-mangostina, gama-tocotrienol, Ganirelix, acetato de Ganirelix, Garvalona C, Garveatina E, Garveatina F, Genisteína-7-fosfato, Gigantol, Gilvusmicina, Glucopiericidinol A1 , Glucopiericidinol A2, Gludopa, Glicotiohexido alfa, Goserelina, Granaticina B, Griseusina C, Hatomarubigina A, Hatomarubigina B, Hatomarubigina C, Hatomarubigina D, Haiumicina A, Haiumicina B, Haiumicina C1, Haiumicina 02, Haiumicina D, Heliquinomicina, Helvecardina A, Helvecardina B, Hericenal A, B Hericenal, Hericenal 0, Hidrosmina, Histrelina, Acetato de Histrelina, Hongoquercin A, Hongoquercin B, diepóxido Honokiol, diepóxido de Honokiol, Angiotensina II Humana, Metiodetode Hidromorfona, Himenistatina 1, Hipeptina, Hipericina, Hiperosideo, Icariin, Cloridrato de Idarubicina , Idronoxil, Ifenprodil, Imidazoacridinona, Inciclinida, Indacaterol, Indanocina, Integracina A, Integracina B, Integracina 0, Integramicina, Integrastatina A, Integrastatina B, Intoplicina, lodocloretoxiquina, lododiflunisal, lodorubidazona (p), loloprida (1231), loxiprida, Iralucast, Iralucast de sódio, Irciniastatina A, Irciniastatina B, Isalmadol, Isobavachalcona, Isodoxorubicina, Iso-ianteran A, Isoliquiritigenina, Cloridrato de Isomolpano, Isoquina, Isovanihuperzina A, Jadomicina B, Jasplakinolide, Kadsufilin C, Kaitocefalin, Kampanol A, Kampanol B, Kanglemicina A, Kapurimicina A1, Kapurimicina A3, Kapurimicina A3, Kehokorin D, Kehokorin E, Kigamicin A, Kigamicin B, Kigamicin C, Kigamicin D, Kigamicin E, Kigamicinona, Kistamicina A, Klainetina A, Klainetina B, Kodaistatina A, Kodaistatina B, Kodaistatina 0, Kodaistatina D, Korupensamina A, Korupensamina B, Korupensamina 0, Korupensamina D, Kosinostatina, Cloridrato de Labetalol, Laccaridiona A, Lactonamicina, Lactosilfenil trolox, Ladirubicina, Sal de sódio de lamelarina alfa 20 sulfato, Lamifiban, acetato de
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Lanreotide, Lasofoxifene, Tarofato de Lasofoxifeno, Latamoxef de sódio, Ácido L-Chicórico, L-Dopamida, Lecirelina, Ledazerol, Acetato de leuprolide, Leurubicina, Cloridrato de levalbuterol, Levodopa, Levodopa 3-O-glicosideo, Levodopa 4-O-glicosideo, Tartarato de Levorfanol, LFluviabactina, Lipiarmicina B3, Lipiarmicina B4, Liquiritina apiosideo, Ácido Litospermico B sal de magnésio, Lobatamida C, Lobatamida F, Loloatina B, Luminacina D, Luteolina, Macrocarpin A, Macrocarpin B, Makaluvamina D, Makaluvamina E, Malonoben, p-cumarato de Maltolil, Mannopeptimicina beta, Manzamina F, Marinopirrole A, Marmelin, Masoprocol, Mastprom, Matteuorienato A, Matteuorienato B, Matteuorienato C, Medicarpin, Cloridrato de Melevodopa, Melleina, Meluadrine, Tartarato de Meluadrine, Memno-peptideo A, Meptazinol hidrocloreto, Me salazina, metaraminol, metanobactina, galato de metila, metildopa, brometo de metilnaltrexona, metirosina, micacocidina A, micacocidina B, micafungina de sódio, Michellamina B, mideplanina, Mimopezil, cloridrato de minociclina, miproxifeno, cloridrato de mitoxantrona, mivazerol, modecamida, mollugin, monohidroxietilamidaide, glucuronida morfina, Hidrocloreto de morfina, sulfato de morfina, hidrogenomaleato de moxifetina, Mumbaistatina, Mureidomicina A, Mureidomicina B, Mureidomicina C, Mureidomicina D, Mureidomicina E, Mureidomicina F, Mureidomicinas, Micofenolato de Mofetila, Sal de sódio de ácido micofenico, Mirciacitrina I, Mirciacitrina II, Mirciafenone B, Ácido Miricerico A, Mitolbilin, ácido Mitolbilin, Mitolbilin éster metilico, Mitolbilinol, Naamidina A, Nabilona, N-Acetilcolquinol, acetato de Nafarelina, hidrocloreto de Nalbufina, hidrocloreto de Nalfurafina, N-Allisecoboldine, Nalmefene, hidrocloreto de Naloxona, hidrocloreto de Naltrexone, Naltrindole, Napsamicina A Napsamicina B, Napsamicina C, Napsamicina D, Narde terol, N-ciclopentil-tazopsina, Nebicapone, mesilato de nelfinavir, Nemorubicina, Neparensinol A, Neparensinol B, Neparensinol C, Nerfilina I, Nicanartina, Nitecapona, Nocardiona A, Nocatiacina I, Nocatiacina III, Nocatiacina
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IV, NO-Mesalamina, Nordamunacantal, Nostociclopeptídeo M1, Notramicin, N-tert butil isoquina, Obelmicina H, Oromromicinona, Octil galato, Acetato de Odapipam, O-Demetilclorotricina, O-Demetilmunrraiafolina A, Enotina B, Okicenona, Pamoato de Olanzapina, Olcegepant, Olsalazina sica, Onjixantona I, Onjixantona II, Oolonghomobisflavan A, Oolonghomobisflavan C, Sulfato de orciprenalina, Orienticina A, Orienticina B, Orienticina C, Orienticina D, Oritavancina, Orniplabina, Ortossomicina A, Ortosomicina B, Ortossomicina C, Ortossomicina D, Ortossomicina E, Ortossomicina F, Ortosomicina G, Ortosomicina H, Osutidina Oximidina III, Cloridrato de oximetazolina, Dicloridrato de oximorfazol, Cloridrato de oximorfona, Oxifenarsina, Ozarelix, Paeciloquinina A, Paeciloquinina D, Paeciloquinona B, Paeciloquinona D, Sal de sódio de fosfato cíclico de Pancratistatina-3, Pannorina, Papuamida A, Papuamida B, Papuamida C , Papuamida D, Paracetamol, Parvisporina B, PEG-vancomicina, Penicilida, Cloridrato de Pentazocina, Pepticinnamina E, Fafafol, Fakellistatin 7, Fakellistatin 8, Fakellistatin 9, Fenochalasin A, mesilato de fentolamina, Florofucofuroeckol, Fomopsichalasin, ftalascidina, salicilato de fisostigmina, Piceatannol, Pidobenzone , Pinocembrin, Pipendoxifene, Pirarubicina, Pittsburgh Composto B, Platencin, Platensimicina , Pluraflavina A, Pluraflavina B, Plurafluvina E, Pneumocandina AO, Pneumocandina BO, Pneumocandina BO2-fosfato, Pneumocandina DO, Polestradiol fosfato, Policetomicina, Popolohuanona E, Pradimicina A, Pradimicina B, Pradimicina D, Pradimicina E, Pradimicina FA-1, Pradimicina FA-2, Pradimicina FL, Pradimicina FS ((+) - enantiômero), Pradimicina L, Pradimicina Q, Pradimicina S, Pradimicina T1, Pradimicina T2, Prinaberel, Probucol, Cloridrato de Procaterol Hemidrato, Propofol, Propilgalato, Ácido Protocatecuico, aldeído Protocatecóico, Pseudo-hipercicina, Purpuromicina, Pirindamicina A, Pirindamicina B, Quercetina3-O-metil éter, Cloridrato de Quinagolida, Quinobene, rac-Apogossipo
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154/278 lona, Rac-Tolterodina, Cloridrato de Raloxifeno, Ramoplanina ΑΊ, Ramoplanina A'2, Ramoplanina A'3, Ramorelix, Ravidomicina N-óxido, Rawsonol, Reblastatina, Cloridrato de Reproterol, Resobeno, Resortiomicina, Cloridrato de Retaspimicina, Rodiocianosideo B, ácido Rododauricromanico A, Rifabutin, Rifalazil, Rifamexil, Rifampicina, Ri Fapentina, Rifaximina, Bromidrato de Rimoterol, Riodoxol, Rohitukine, Rotigaptide, Rotigotina, Mesilato de Roxindole, Ruboxil, Rufigallol, Rumicina 1, Rumicina 2, Russufelin A, Cloridrato de Sabarubicina, Saintopin, Saintopin E, Sakiomicin A, Sakiomicin E, Salazopiridazin, Salbutamol nitrato, Sulfato de salbutamol, Sal de sódio do ácido salcaprozóico, Salicilazobenzóico, Salicililamida A, Salicililamida B, Salifenil-halamida, Salmaterol, Xinafoato de salmeterol, Saloxina, Ácido Salvianólico L, Sampatrilat, Sanglifehrin A, Sanglifehrin B, Sanglifehrin C, Sanglifehrin D, Saptomicina D, Sapurimicina, Saricandina, Diglucosídeo Secoisolariciresinol, Seglitide, cloridrato de Semorfone, Shishijimicin A, Shishijimicin B, Shishijimicin C, Cloridrato de Sibenadet, Silichristin, Sinomenine, Sivifene, Siwenmicina, Sootepenseone, Spinorfin, Spinosulfato A, Spinosulfato B, Spiroximicin, Stachibocin A, Stachibocin B, Stachibocin C, Stachibotrin C, Stachibotridial, Staplabin, Sterenin A, Sterenin C, Sterenin D, Streptopirrole, Succinobucol, Sulfassalazina, Sulfazocine, Susalimod, Simbioimine, Siriacusin A, Siriacusin B, Siriacusin C, Tageflar, Taiwanhomoflavone A, TAP-doxorubicina, Cloridrato de Tapentadol, Taramanon A , Tazofelona, Tazopsina, Tebufelona, Tecnécio Tc 99m depreotida, Teicoplanina-A2-1, Teicoplanina-A2-2, Teicoplanina-A2-3, Teicoplanina-A2-3, Teicoplanina-A2-5, Cloridrato de Telavancina, Temoporfina, Teniposídeo, Tenuifoliside A, Tenuifoliside B, Tenuifoliside C, sulfato de terbutalina, Terprenin, cloridrato de tetraciclina, ácido tetragalloilico, tetra-hidrocurcumina, tetra-hidroechinocandina B, tetra-hidroswertianolina, Tenorfine, Teofillinerutosida, Tiazinotrienomicina B, Tiazinotrienomicina F, Tiazinotrienomicina G, Tielavin G, Tielocin B3, Timopentin,
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Tigecicline, Tipelukast, Tocotrienol, Tokaramida A, Tolcapone, Tolterodine Tartrate, Topotecan Acetate, Topotecano Cloridrato, Topsentine B1, Trabectedin, trans -Resveratrol, Traxoprodil, Mesilato de Traxoprodil, Trimidox, Trifendiol, Troglitazona, Tubastrina, Tubulisina A, Tubulisina B, Tubulisina C, Tucaresol, Tiropeptina A10, Tiropeptina A6, Tiropeptina A9, Tiroservatide, Tirfostin 47, ácido Acarico A, ácido Uncarico B, Uncialamicina , Valrubicina, Cloridrato de vancomicina, Veinamitol, Venorfina, Verticilatina, Vexibinol, Vialinina B, Vinaxantona, W Peptídeo, Wiedendiol A, Wiedendiol B, Madeira, Xamoterol Fumarato, Xantoangelol E, Xantofluvina, Xantomegenina, Xipamida, latakemicina, Cloridrato de Zelandopam e Cloridrato de Zorubicina .
[00440] Em algumas modalidades, um fármaco biologicamente ativo contendo um grupo carboxila é selecionado a partir de (-) - ácido subersílico, (+) - ácido desoxoartelico, (+) - Hemipalmitoilcarnitio, (+) - Indobufeno, (+) - SCH-351448, ácido (E) -p-coumaroilquico, (Z) -Indenaprost, [ 1111n-DTPA-Prol, Tir4] bombesina, [90I] -DOTAGA-substância P, [psi [CH2NH] Tpg4] Aglicona de vancomicina, 1111n-Pentetreotide, ácido 11-ceto-beta-boswellico, ácido 15-metóxi- pinusolidico, 1-Metil -Dtriptofano, ácido 3,5-dicarffeilquínico, 5-metiltetra-hidrofolato, 3-MATIDA, ácido 3-O-acetilleanólico, ácido 4-aminossalicílico, ácido 6alfaFluorourodeodesoxicólico, 6-Carboxigenisteína, ácido 7-clorocinurênico, 8-Carbóxi- iso-ianteran A, 99 mTc-c (RGDfK *) 2HINIC, pseudoaglicona A-42867, aceclofenac, acemetacina, sal de sódio do ácido aceneurâmico, ácido acetil-11-ceto-beta-boswellico, ácido acetil-betaboswellico, acetilcisteína, Achimillic Ácidos, Acipimox, Acitazanolast, Acrivastine, Actarit, Adapalene, Adarotene, Ademetionine tosilato sulfato, Adxantromicina A, ácido Ajulemic, Alacepril, Aladapcin, Aleglitazar, Alitretinoin, Alminoprofen, benzoato de Alogliptin, ácido alfa-linolênico, ácido alfa-lipóico, alfa-Metiltriptofano, Alprostadil, Altemicidina, Ácido Alutacenóico B, Hidrato de Alvimopan, Amiglumide, Aminaptina, Ácido
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Aminocapróico, Cloridrato do ácido Aminolevulínico, Amlexanox, Amoxicilina tri-hidratada, Anfotericina B, Amsilarotene, Anakinra, Antiflammin-1, Antiflammina -2, Antiflammin-3, Apalcilina de sódio, Cloridrato de Aplaviroc, Argatroban monohidratado, Argimasna, Artelina, Artepillin C, Artesunato, Arundifungin, Ascosteroside, Ácido asiático, Aspirina, Aspoxicilina, Assamicina I, Assamicina II, Ataluren, Atorvastatina, Atorvastatina cálcica, Atrasentano Azaromicina SC, Ácido Azeláico, Azepinostatina, Azilsartan, Azoxibacilina, Aztreonam, Aztreonam L-lisina, Azumamida E, Baclofeno, Bafilomicina C1, Baicalina, Balimimicina, Balofloxacina, Balofloxacina di-hidratada, Balsalazida disde sódio, Bamirastina Hidratada, Belactosina A, Belactosina C, Benanomicina A, Benanomicina B, Benastatina A, Benastatina B, Cloridrato de Benazepril, Bentocianin A, besilato de Bepotastine, Beraprost sódio, Besifloxac em cloridrato, ácido Beta-Boswellic, beta-hidróxi beta-metilbutirato, Betamipron, sal de sódio beta-Sialosilcholesterol, Bevirimat, Bexarotene, Bezafibrate, Biapenem, Bilastine, Bimosiamose, Bindarit, Binfloxacin, bifenilindanona A, Boc-Belactosin A, Borrelidin , Brasilicardina A, Brasilinolida A, Bremelanotide, ácido Brevifolin carboxílico, Bucilamina, Bumetanide, Ácido Bungeolic, Hemiadipato de Buprenorfina, Buprenorfina-Val carbamato, Butibufen, Hemisuccinato Butoctamida, Butiazamida, Cabine 1, Cloridrato de Cadrofloxacina, Calbistrina A, Calbistrina B, Calbistrina C , Calbistrina D, peptídeo 1 semelhante ao cálcio, peptídeo 2 semelhante ao cálcio, Caloporosido B, Caloporosido C, Caloporosido D, Caloporosido E, Caloporosido F, Calpinactama, Calteridol cálcio, Camprofeno, Candesartan, Candoxatril, Candoxatrilat, Cloridrato de Canfosfamida, Canrenoato de potássio, Caprazamicina A, Caprazamicina B, Caprazamicina C, Caprazamicina E, Caprazamicina F, Captopril, Carbidopa, Cloridrato de Carmoxirol, Carprofeno, Cefaclor, Ce falexina mono-hidratada, Cefbiperazona de sódio, Cefcanel, Cefdaloxime, Cefdinir, Cefetecol, Cefixima, hidrocloridrato de Cefmatilen, cloridrato de Cefmenoxima,
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Cefminox de sódio, Cefodizima, Cefonicid de sódio, Cefoperazona de sódio, Cefoselis sulfato, Cefotiam cloridrato, Cefoxitina, Cefpimizole de sódio, Cefpiramida de sódio, Cefprozil, Cefprozil mono-hidratado, Ceftarolina fosamil acetato, Ceftazidima, Ceftibuteno, Ceftobiprole, Cefuroxima, Ceranapril, Cerivastatina de sódio, Ceruletide dietilamina, Cetefloxacina, Cloridrato de Cetirizina, Ácido Chenodeoxicólico, Chinoína169, Clorambucil, Cloroorienticina A, Cloroorienticina B, Colinofenofibrato, Colina tioctato, Chrolactomicina, Cilastatina de sódio Cilazapril, Cilengitide, Cilomilast, Ciluprevir, Cinaciguat, Cinalucast, Cinatrina A, Cinatrina B, Cinatrina C1, Cinatrina C2, Cinatrina C3, Cinnatriacetina A, Cinnatriacetina B, Ciprofibrato, Cloridrato de Ciprofloxacina, Circinamida, Cispentacina, Citrulimicina A, Ácido Clavárico, Clavulanato potássio, Clinofibrate, Clopidogrel Sulfato, ácido coletoico, complestatina, conagenina, cosalano, fosfato de creatina, ciclocreatina, cicloplatam, ciclotialidina, citomodulina, ácido citospórico, dabigatrana, daglutril, Dalargin, dabbavancina, cloridrato de danegaptida, danofloxacina, darinaparsina, darusentan, ácido daurichromenico, Davunetide, decahidromoenomicina A, Decaplanina, Decatromicina A, Decatromicina B, Deferasirox, Delafloxacina, Cloridrato de Delapril, Deltibant, Deoxilaidlomicina, Desoxinagamicina, Dersalazina, Desacetilvinblastina-hidrazida/folato conjugada, Desferri-danoxamina, Desferri-nordanoxamina, Desglugastrina trometamina, Desmin-370, Dexibuprofeno, Dexibuprofeno lisina, Dexcetoprofeno, dexcetoprofeno colina, dexcetoprofeno D, L-lisina, dexcetoprofeno lisina, dexcetoprofeno meglumina, dexcetoprofeno trometamol, dexloxiglumida, Dexpemedolac, dextro-ciprofibrato, Dexilosilbenanomicina A, diacereína, ácido Diazafilonico, Di-Calcifor, difenoxina, diflunisal, Di-hidroavenantramida D, Di-hidrogranaticina B, Ácido Di-hidroisosteviol Di-hidrolipoico, Disalazine, Dissila-bexarotene, Cromproxato disde sódio, Lettusate disde sódio, Doqualast, Doripenem, Dormitroban, Dorri
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158/278 gocin A, Dorrigocin B, Droxidopa, DTPA-adenosilcobalamin, Duramicina, Dinemicin A, Ecabet sódio, Ecenofloxacin hidrocloreto, Econazol Sulfosalicilate, ácido Edetico, Edotreotide itrio, Efletirizine, cloridrato de Eflornitine, hidrato de Eglumetad, Elansolid C1, Elarofiban, Elastatinal B, Elastatinal C, Elsibucol, Eltrombopag olamina, Elvitegravir, Emricasan, maleato de Enalapril, nitrato de Enalapril, Enalaprilat, Enfumafungin, Enkastin (D), Enkastin AD, Enkastin AE, Enkastin ID, Enkastin IE, Enkastin VD, Enkastin VE, Enoloxona, Enoxacina, Enrasentan, Enrofloxacina, Epalrestat, Ácido epidioximaádico A, Ácido epidiomanmanádico B, Epitalon, Epofolato, Epoprostenol de sódio, Epostatina, Epristeride, mesilato de Eprosartan, Eprotirome, Eptaloprost, Eptastatin de sódio, Eptastigmine Tartarato, eptifibatida, erdostena, eremomicina, ertapenem de sódio, Ertiprotafib, Eriloside F, Esafloxacin cloridrato, Esonarimod, ácido etacrínico, Etalocib de sódio, Etodolac, Etretin, Evatanepag, Evernimicin, exisulind, ezetimiba glucuronido, cloridrato Fandofloxacin, Faranóxi, Farglitazar, Faropenem de sódio, Cloridrato de Fasobegron, Febuxostat, Feglimicina, Felbinac, Sal Lisine Felbinac, Fenbufen, Cloridrato de Fexofenadine, Fidexaban, Cloridrato de Finafloxacin, Fleroxacin, Flobufen, Flomoxef Sódio, Flunoprost, Flunoxaprofen, Flurbiprofen, Fluvastatina de sódio, Folato, Ácido Fólico, Folinic ácido, Fondaparinux de sódio, Fosfosal, Fradafiban, Frusemide, Fudosteine, Furprofen, Peptídeo G1, Gabadur, Gabapentina, Gabacaridina enacarbil, Gabusectina, Sal dimeglumina de ácido gadobênico, Gadobutrol, Sal trisde sódio de ácido gadocoléico, Gadodentrado, Gadomelitol, Gadopentetato dimeglumina, Gadoterato de meglumina, Gadoteridol, Ácido gambogico, Gamendazol, Ácido Gama-Linolênico, Ganefromicina Alfa, Ganefromicina Beta, Ganglioside GM1, ácido Ganoderico X, mesilato de Garenoxacina, Gastrazol, Gatifloxacina, Gemfibrozil, Mesilato de Gemifloxacina, Gemopatrilato, Gilatide, Gimatecan, Giripladib, Glaspimod, Glucarolactam potsio, Gludopa, Glutationa Monoetil-Ester, Glutationa
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Monoisopropil-Ester, Glicina-prolina-Melfalano, Glicopin, ácido Glicirrhizinic, Golotimod, Goodieroside B, Goralatide, Cloridrato de Grepafloxacin, GS-143, Haterumadioxin A, Haterumadioxin B, Helvecardin A, Helvecardin B, Hlorelidic ácido clorohidrin, Hericenal A, Hericenal B, Hericenal C, Homoindanomicina, Hongoquercin A, Hongoquercin B, Angiotensina II Humana, Hialuronato de Sódio, Hidrostatina A, Ibuprofeno, Acetate Icatibante , Icofungipen, Idrapril, Ifetroban, llepatril, lloprost, Imidapril, Cloridrato de Imidapril, Imiglitazar, Imipenem, Indanaprost (S), Indanomicina, Indeglitazar, Indobufeno, Ácido lndole-3-propiônico, Indometacina, Indometacina trometamol, Indexam, Indinaprost, Inogatran, Inosiplex , lododiflunisal, ácido iodofilico [1231], ácido iodostearico, Iralukast, Iralukast de sódio, Isalsteine, ácido isobongkrekic, isotretinoina, Itavastatin calcium, Itriglumide, Kaitocefalin, Kanglemicina A, Kapurimicina A1, Kapurimicina A3, Ketoprofen, Cetoprofeno Lisina, Ketorolac, Ketorolac trometamina , Kifimmunina, Kijimicina, Kistamicina A, L-4-oxalisina, labradimil, lamectacina, lamifiban, Lantiopeptin, acetate de lapaquistat, acetate de larazotide, laropiprant, latamoxef de sódio, ácido Lchicórico, hidrocloreto de lenapenem, hidrato de hidrocloreto de lenapenem, leucovorina, cloridrato de levocabastina, dicloridrato de levocetirizina, levodiviprofibrato, levodopa , Levodopa 3-O-glucosideo, Levodopa
4-O-glicosideo, Levofloxacina, Levonadifloxacina sal de arginina, L-Homotiocitrulina, Licofelona, Alcaçuz-saponina C2, Lidorestat, Limaprost alfadex, Limazocic, Ácido linoleico 18: 2w6-cis, 9-cis , Linotroban, Lintitript, Lipohexin, Lisinopril, succinate de lítio, Litospermic B, sal de magnésio B, Loloatin B, cloridrato de Lomefloxacin, Lometrexol, Longestin, Lonidamina, Loracarbef hidratado, Lorglumide, Lotrafiban, Loxiglumida, homocisteina L-Simexonil, L-Tiocitrulline, Lubiprostona, Lumiracoxib, bis-bis (gluconate) de Lu-Tex, ácido lisinato-betulônico, acetilsalicilato de lisina, macrocarbina B, ácido madecássico, maracenina A1, maracenina A2, maracenina B1, maracenina B2, Maracenina C1, Maracenina
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C2, Maracenina D1, Maracenina D2, Marbofloxacina, Ácido Maslinico, Matristatina A1, Matristatina A2, Matteuorienato A, Matteuorienato B, Matteuorienato C, Mebrofenina, Meclinertante, Ácido Mefenâmico, Melagatran, Memo-peptideo A, Meptazinol- Val-carbamato, Meropenem, Mersacidina, Mesalazina, Metesind glucuronato, Metanobactina, Metotrexato, Metoxatina, Metildopa, Metilenolactocina, Metilhomoindanomicina, Metiapril, Metirosina, Micacocidina A, Micacocidina B, Midafotel, Midoriamin, Lactato de Milrinona, Minerval, Mipitroban, Ácido Mispirico, Mixanpril, cloreto de bismuto de Moenomicina, Cloridrato de Moexipril, Moexiprilato, Mofezolac, Momordina Ic, Monamidocina, Oleato de monoetanolamina, Montelucaste de sódio, Morfina Glucuronida, Moxifloxacina, Mumbaistatina, Mupirocina, Muraglitazar, Muraminomicina A, Muraminomicina B, Muraminomicina C, Muraminomicina D, Muraminomicina E1, Muraminomicina E2, Muraminomicina F, Muraminomicina G, Muraminomicina H, Muraminomicina I, Muraminomicina Z 1, Muraminomicina Z2, Muraminomicina Z3, Muraminomicina Z4, Mureidomicina A, Mureidomicina B, Mureidomicina C, Mureidomicina D, Mureidomicina E, Mureidomicina F, Mureidomicinas, Micaperoxide A, Micaperoxide B, Micestericin E, Sal de sódio de ácido micofenólico, ácido mírico A, ácido Mitolbilin, Nadifloxacin, cloridrato de Nafagrel, cloridrato de Nafagrel hemi-hidratado, Nagstatina, Napirimus, Napsagatran, Napsamicina A, Napsamicina B, Napsamicina C, Napsamicina D, Nateglinide, Naveglitazar, Nebostinel, Nemonoxacin, Neu5Ac2en, Niacina, Niglizin, clatrato de beta-ciclodextrina Nileprost, Nooglutil, Norfloxacina, Norfloxacin succinil, ácido Obeticólico, Octacosamicina A, Octacosamicina B, O-Demetilclorotricina, Ofloxacina, Olamufloxacina, Mesilato de Olamufloxacina, Pamoato de Olanzapina, Ácido Oleanólico, Olmesartan, Cloridrato de Olopatadina, Olsalazina de sódio, Omapatrilat, Onnamida A, ΟΡΟΙ 7083, Opiorfina, Orbifloxacina, Ácido Oreganico, Orienticina A, Orien
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161/278 ticina B, Orienticina C, Orienticina D, Oritavancina, Orniplabina, Carboxilato de Oseltamivir, Ovotiol A, Ovotiol B, Ovotiol C, Oxaprozina, Oxeglitazar Oxiglutationa de sódio, Oximorfone-Val-carbamato, Oxinor, Cloridrato de Ozagrel, Ozenoxacina, Pactimibe, Padoporfina, Paeciloquinona B, Paeciloquinona D, Paldimicina B, Palovarotene, Panipenem, Parasina I, Ácido Parmínico, Paulomicina, Paulomicina A2, Paulomicina B, Paulomicina C , Paulomicina D, Paulomicina E, Paulomicina F, Pazufloxacina, Mesilato de Pazufloxacina, Pefloxacina, PEG-vancomicina, Pelagiomicina C, Peliglitazar, Pelitrexol, Pelretina, Penasterol, penicilamina, peramivir, perindopril, PG-camptotecina, ácido fenamênico C, fomoidride A, fomoidride B, ciclocreatina fosfinica, fosfosalsalato, salicilato de fisostigmina, pibaxizina, pidotimod, pirazinato, piretanide, pirfenoxona, pirprofeno, pivagabina, maleato de Pixantrone, placazinina , Platencin, Platensimicina, Plevitrexed, Pluraflavina E, Plusbacin A1, Plusbacin A2, Plusbacin A3, Plusbacin A4, Plusbacin B1, Plusbacin B2, Plusbacin B3, Plusbacin B4, Polialtidina, Pomisartan, Ponalrestat, Poststatina, PPI17-24, Pradimicina A, Pradimicina B, Pradimicina D, Pradimicina E, Pradimicina FA-1, Pradimicina FA-2, Pradimicina FL, Pradimicina FS ((+) - enantiômero), Pradimicina L, Pradimicina Q, Pradimicina S, Pradimicina T1, Pradimicina T2, Pradofloxacina, Pralatrexato, Pranoprofeno, Prefolico A, Pregabalina, Premafloxacina, Cloridrato de Premafloxacina, Acetato de Prezatida de cobre, Proamipida, Probenecide, Probestina, Procisteina, Proglumida, Propagermanium, Hemisuccinato de Propofol, Prostatina, Prostrum succinato, ácido Protocatechuico, complexo Protoporfirina 1X gálio (III), Prulifloxacina, cloridrato de prulifloxacina, mesilato de prulifloxacina, pseudomicina A, pseudomicina B, Picnantuquinona A, Picnantquinona B, piloricidina B, piridazomicina, pirrolosporina A, Quiflapon sódio, cloridrato de quinapril, Quinlukast, Rafabegron, Ragaglitazar, Raltitrexed, Ramatroban, Ramipril, Raxofelast,
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Razupenem, Rebamipide citrato de bismutotetrametiledamina, Rebamipidebismuto L-tartaratotetrametiledamina, Repaglinide, Resobene, Reveromicina A, Rhododaurichromanic ácido A, Ridogrel, Robenacoxib, ácido Rocagloico, Rolafagrel, Romazarit, Romurtide, Rosaprostol de sódio, Rosuvastatina cálcica, Rosuvastatina de sódio, Rufloxacina Gluconato, Cloridrato de Rufloxacina, Rumicina 1, Rumicina 2, Salazopiridazina, Sal de sódio Salcaprozico, Ácido Salicilazobenzóico, S-Alilmercaptocaptopril, Salmisteína, Ácido Salvianólico L, Samixogrel, Sampatrilat, Sanfetrinem, Sanfetrinem sódio, Sapurimicina, Cloridrato de Sarpogrelate, Saussureamina A, Saussureamina B, Saussureamina C, Saussureamina D, Saussureamina E, Scabronina G, ácido Scopadulcico B, Securiosideo A, Securiosideo B, Selank, Semduramicina, Seocalcitol, Seratrodast, ácido Serofendico, Sessiloside, Sheferdin, SialosilcolesterolSal de sódio alfa, Sitafloxacina, S-Nitrosocaptopril, S-Nitrosoglutationa, Sodelglitazar, Cromoglicato de sódio, Oxibato de sódio, Sofalcona, Cloridrato de Solabegron, Sorbicilactona A, Sparfloxacina, Esfingofungina F, Spinorfina, Spirapril, Spiriprostil, Spiroglumide, Spiroximicina, Squalestatina I, Stachibocin A, Stachibocin B, Stachibocin C, Staplabin, Starrhizin, Sterenin D, ácido subtilopentadecanóico, succinobucol, citrato de sufotidina e bismuto, sódio de Sugamadex, sulfasalazina, sulindaco, sulfopem, sulfato, inibidor de tripsina de girassol-1, Susalimod, Tafamidis meglumine, Tageflar, cloridrato de talaglumetad, Talibegron, cloridrato de Talibegron, Talopterin, Talobobina, Tamibarotene, Tanogitran , Tanomastat, TAP-doxorubicina, Tarenflurbil, Targinina, ácido Tazarotico, Tebipenem, Teicoplanina-A2-1, Teicoplanina-A2-2, Teicoplanina-A2-3, Teicoplanina-A2-5, Cloridrato de Telavancina, Telmesteina, Telmisartan, Cloridrato de Temafloxacina, cloridrato de temocapril, Temurtide, Tenosal, Terbogrel, tartarato Terestigmine, Terikalant fumarato, Tesaglitazar, Tetomilaste, ácido tetradeciIselenoacético, Tetrafibricina, ácido
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Tetragalloilquinico, Tetra-hidroequinocandina B, Tetronotiodina, Tezampanel, Termozimocidina, Tiazohalostatina, tielavina L, tielocina, tielocina B3, Tiofoscarnet, Tioxamicina, Trazarine, Timic fatoral humoral gama-2, Timopentina, cloridrato de tiagabina, Tibene, Ticolubant, hidrocloreto de Tilarginine, Tiliquinatine, Timodepressina, Tipelukast, Tiplasinin, Cloridrato de Tirofiban, Tisartan, ácido Tolfenâmico, Tolmetin, Tolrestatina, Tomopenem, Tosufloxacino, Tosilato de Tosufloxacin, Trandolapril, Trandolaprilat, ácido Tranexâmico, Tranilast, Trepropostinil dietanolamina, Treprostinil sódio, Ácido Tretinoina triacetilquimérico, Tricomicina A, Triflusal, Trimexautida, Trimoprostil, Tripterina, Tropesina, Trovafloxacina, Trovafloxacina, Mesilate de trovafloxacina, Tubilactomicina A, Tuberactomicina D, Tuberactomicina E, Tubulisina A, Tubulisina B, Tubulisina C, Tucossol, Tuftsin , Ácido turbinárico, Tiroservatida, Ubenimex, Ulifloxacina, Ácido Uncarínico A, Ácido N Carúrico B, Unoprostona, Ácido Ursodeoxicólico, Fosfato de ácido Ursólico, Utibapril, Utibaprilat, Vadimezan, Valonomiccin A, Valproate Semisde sódio, Valpróico, Valsartan, Cloridrato de Vancomicina, Varespladib, Vebufloxacina, Vedaprofeno, Veliflapon, Verlukast, Vinaxantone, Viquidacina, ViranamicinaA, Viscosina, Vitilevuamida, Voreloxina, W Peptídeo, Xantoflurina, Cloridrato de Zabicipril, Cloridrato de Zabiciprilato, Cloridrato de Zabofloxacina, Zaltoprofeno, Zanamivir, Ácido Zaragozico D3, Zenarestat, Zofenoprilato, Zofenoprilato de arginina, Zolasartan e Zonampanel. Polímeros [00441 ] Em algumas modalidades, a porção alifática pode ser um polímero. Um polímero, como aqui descrito, pode ser ramificado ou linear. Por exemplo, um polímero pode ter de 2 a 100 terminais (por exemplo, 2 a 80, 2 a 75, 2 a 60, 2 a 50, 2 a 40, 2 a 35, 2 a 25, 2 a 10, 2 a 5,4 a 20, 5 a 25, 10 a 50, 25 a 75, 3 a 6, 5 a 15 terminais). Em algumas modalidades, um polímero pode ter de 2 a 5, 4 a 6, 5 a 6 ou 3 a 6 terminais.
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Em algumas modalidades, um polímero é linear e, portanto, tem 2 terminais. Em algumas modalidades, um dos terminais de um polímero é covalentemente ligado à estrutura de qualquer uma das fórmulas aqui fornecidas.
[00442] Um polímero pode ser, por exemplo, poli (alquilenoglicol), poli (poliol oxietilado), poli (álcool olefinico), poli (p-hidróxi-ácido), poli (álcool vinílico), polioxazolina, ou um seu copolímero. Um polialquilenoglicol inclui poliéter polióis poliméricos lineares ou ramificados. Esses polialquileno glicóis incluem, mas não estão limitados a polietilenoglicol (PEG), polipropilenoglicol, polibutilenoglicol e seus derivados. Outras modalidades exemplares estão listadas, por exemplo, em catálogos de fornecedores comerciais, tais como o catálogo da Shearwater Corporation “Polyetilene glycol e Derivatives for Biomedical Applications” (2001). [00443] Em algumas modalidades, tais Polióis poliéter poliméricos têm pesos moleculares médios entre cerca de 0,1 kDa a cerca de 100 kDa. Por exemplo, tais polióis poliéter poliméricos incluem, mas não estão limitados a, entre cerca de 500 Da e cerca de 100.000 Da ou mais. O peso molecular do polímero pode estar entre cerca de 500 Da e cerca de 100.000 Da. Por exemplo, um polímero aqui utilizado pode ter um peso molecular de cerca de 100.000 Da, 95.000 Da, 90.000 Da, 85.000 Da, 80.000 Da, 75.000 Da, 70.000 Da, 65.000 Da, 60.000 Da, 55.000 Da, 50.000 Da, 45.000 Da, 40.000 Da, 35.000 Da, 30.000 Da, 25.000 Da, 20.000 Da, 15.000 Da, 10.000 Da, 9.000 Da, 8.000 Da, 7.000 Da, 6.000 Da, 5.000 Da, 4.000 Da, 3.000 Da, 2.000 Da, 1.000 Da, 900 Da , 800 Da, 700 Da, 600 Da e 500 Da. Em algumas modalidades, o peso molecular do polímero está entre cerca de 500 Da e cerca de 50.000 Da. Em algumas modalidades, o peso molecular do polímero está entre cerca de 500 Da e cerca de 40.000 Da. Em algumas modalidades, o peso molecular do polímero está entre cerca de 1.000 Da e cerca de 40.000 Da. Em algumas modalidades, o peso molecular do polímero
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165/278 está entre cerca de 5.000 Da e cerca de 40.000 Da. Em algumas modalidades, o peso molecular do polímero está entre cerca de 10.000 Da e cerca de 40.000 Da.
[00444] Em algumas modalidades, um polímero é um poli (etileno glicol) linear ou ramificado.
[00445] Em algumas modalidades, a molécula de poli (etileno glicol) é um polímero linear. O PEG linear pode ser alquilado (por exemplo, metilado ou etilado), em um dos terminais, mas pode ser incorporado no conjugado de qualquer uma das fórmulas aqui descritas utilizando o terminal livre na forma hidroxil não derivatizada. O peso molecular da cadeia linear PEG pode estar entre cerca de 1.000 Da e cerca de 100.000 Da. Por exemplo, um PEG de cadeia linear aqui utilizado pode ter um peso molecular de cerca de 100.000 Da, 95.000 Da, 90.000 Da, 85.000 Da, 80.000 Da, 75.000 Da, 70.000 Da, 65.000 Da, 60.000 Da, 55.000 Da, 50.000 Da, 45.000. Da, 40.000 Da, 35.000 Da, 30.000 Da, 25.000 Da, 20.000 Da, 15.000 Da, 10.000 Da, 9.000 Da, 8.000 Da, 7.000 Da, 6.000 Da, 5.000 Da, 4.000 Da, 3.000 Da, 2.000 Da e 1.000 Da. Em algumas modalidades, o peso molecular da cadeia linear PEG está entre cerca de 1.000 Da e cerca de 50.000 Da. Em algumas modalidades, o peso molecular da cadeia linear PEG está entre cerca de 1.000 Da e cerca de 40.000 Da. Em algumas modalidades, o peso molecular da cadeia linear PEG está entre cerca de 5.000 Da e cerca de 40.000 Da. Em algumas modalidades, o peso molecular da cadeia linear PEG está entre cerca de 5.000 Da e cerca de 20.000 Da.
[00446] Em algumas modalidades, a molécula de poli (etileno glicol) é um polímero ramificado. Por exemplo, o PEG ramificado pode ser em forma de V, ou em forma de T, dependendo do método pelo qual o PEG foi sintetizado. O peso molecular do PEG de cadeia ramificada pode estar entre cerca de 1.000 Da e cerca de 100.000 Da. Por exemplo, um PEG de cadeia ramificada aqui utilizado pode ter um peso molecular de
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166/278 cerca de 100.000 Da, 95.000 Da, 90.000 Da, 85.000 Da, 80.000 Da, 75.000 Da, 70.000 Da, 65.000 Da, 60.000 Da, 55.000 Da, 50.000 Da, 45.000. Da, 40.000 Da, 35.000 Da, 30.000 Da, 25.000 Da, 20.000 Da, 15.000 Da, 10.000 Da, 9.000 Da, 8.000 Da, 7.000 Da, 6.000 Da, 5.000 Da, 4.000 Da, 3.000 Da, 2.000 Da e 1.000 Da. Em algumas modalidades, o peso molecular do PEG de cadeia ramificada está entre cerca de 1.000 Da e cerca de 50.000 Da. Em algumas modalidades, o peso molecular do PEG de cadeia ramificada está entre cerca de 1.000 Da e cerca de 40.000 Da. Em algumas modalidades, o peso molecular do PEG de cadeia ramificada está entre cerca de 5.000 Da e cerca de 40.000 Da. Em algumas modalidades, o peso molecular do PEG de cadeia ramificada está entre cerca de 5.000 Da e cerca de 20.000 Da.
[00447] Em algumas modalidades, o polietilenoglicol (linear ou ramificado) tem um peso molecular médio de cerca de 500 Da a cerca de 40.000 Da, de cerca de 1.000 Da a cerca de 30.000 Da, de cerca de 1.000 Da a cerca de 20.000 Da, de cerca de 5.000 Da a cerca de 20.000 Da.
[00448] Em algumas modalidades, o polímero (por exemplo, o polietilenoglicol), como aqui fornecido, tem a seguinte fórmula estrutural:
Figure BR112019017103A2_D0147
[00449] Em algumas modalidades, n é um inteiro de 1 a 1.000, de 1 a 800, de 1 a 300, ou de 1 a 100. Em algumas modalidades, n é selecionado de 10, 20, 50, 100, 200, 250, 300, 500, 600 e 1000.
Sais farmaceuticamente aceitáveis [00450] Em algumas modalidades, um sal de um composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B) aqui divulgado é formado entre um ácido e um grupo básico do composto, tal como um grupo funcional amino, ou uma
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167/278 base e um grupo ácido do composto, tal como um grupo funcional carboxila. De acordo com outras modalidades, o composto é um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
[00451 ] Em algumas modalidades, os ácidos usualmente empregues para formar sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) aqui divulgados incluem ácidos inorgânicos tais como bissulfureto de hidrogênio, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico, assim como ácidos orgânicos tais como ácido para-toluenossulfônico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucurônico, ácido fórmico, ácido glutâmico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido benzenossulfônico ácido lático, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfônico, ácido carbônico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzóico e ácido acético, bem como ácidos inorgânicos e orgânicos relacionados. Tais sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, desta forma, sulfato, pirossulfato, bissulfato, sulfito, bissulfito, fosfato, mono-hidrogenofosfato, di-hidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, acetato, propionato, decanoato, caprilato, formato, isobutirato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butino-1,4-dioato, hexano-1, 6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, xileno sulfonato, fenilacetato , fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, β-hidroxibutirato, glicolato, maleato, tartarato, metanossulfonato, propanossulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno2-sulfonato, mandelato e outros sais. Em uma modalidade, os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles formados com ácidos minerais tais como ácido clorídrico e ácido bromídrico, e especialmente aqueles formados com ácidos orgânicos tais como ácido maleico.
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168/278 [00452] Em algumas modalidades, as bases comummente empregues para formar sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) aqui divulgados incluem hidróxidos de metais alcalinos, incluindo sódio, potássio e lítio; hidretos de metais alcalino-terrosos, tais como cálcio e magnésio; hidretos de outros metais, tais como alumínio e zinco; amônia, aminas orgânicas, tais como mononão substituído ou substituído com hidroxila, di-, ou tri-alquilaminas, diciclo-hexilamina; tributilamina; piridina; N-metila, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono-, bis-, ou tris- (2-OH- alquil-Ci-Ce) -amina, tal como N, N-dimetil-N- (2- hidroxietil) amina ou tri- (2-hidroxietil) amina; N-metil-D-glucamina; morfolina; tiomorfolina; piperidina; pirrolidina; e aminoácidos tais como arginina, lisina e semelhantes.
[00453] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) aqui divulgados, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são substancialmente isolados.
[00454] Em algumas modalidades, o presente pedido fornece um composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B) aqui revelados, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, preparados por qualquer um dos processos aqui descritos.
CASCATA DE HIDROLISE [00455] Os conjugados aqui fornecidos vantajosamente fornecem a liberação de um fármaco biologicamente ativo. Em algumas modalidades, a liberação do fármaco ocorre em condições fisiológicas. Em algumas modalidades, o composto sofre divagem seletiva de uma ou mais ligações químicas. Sem estar ligado a qualquer teoria particular, acredita-se que os conjugados podem fornecer a liberação do fármaco de acordo com qualquer um dos mecanismos descritos nos Esquemas seguintes.
Esquema 2A
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169/278 fração alifática
Figure BR112019017103A2_D0148
divagem do
Figure BR112019017103A2_D0149
Formula (A)
Figure BR112019017103A2_D0150
•Z1—MA' + C02 + HZ3—D -V
2a-4\
O/
Z1—MA' + /-D HO (Z3 θ ausente)
2a-4
HZ1—Ma-Z3-D +
2a-5 fração alifática
Figure BR112019017103A2_D0151
[00456] Os compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) podem sofrer uma cascata de hidrólise e liberar o fármaco biologicamente ativo HZ3D ou HO- (C = O) -D como descrito no Esquema 2a. Com referência ao Esquema 2a, quando o composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B) é submetido a pH fisiológico, pH ácido ou condições enzimáticas como aqui descrito, a porção E é seletivamente clivada, deixando o composto 2a1 com um grupo nucleofílico reativo -AH (eg, -OH), que, por sua vez, reage com o átomo de fósforo levando à formação de um composto cíclico 2a-2 e o composto 2a-5 compreendendo o grupo autoimolativo MA. A quebra do grupo autoimolativo no composto 2a-5 conduz à formação do composto 2a-4 compreendendo o grupo MA’ e a um fármaco biologicamente ativo HZ3-D ou HO- (C = O) -D. O fosfotriéster cíclico 2a-2 pode ser ainda mais hidrolisado ao pH fisiológico resulta na abertura do anel de 5 membros e a formação de ambos os fosfodiésteres isoméricas:
R2 R1 li R2 R1 li
H-VY O AH OH A fração alifática fração alifática ° μΟΗ -O-P-OH
O e o [00457] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B) pode sofrer uma cascata de hidrólise e liberar o fármaco
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170/278 biologicamente ativo como descrito no Esquema 4a.
Esquema 4a
Proteína
Figure BR112019017103A2_D0152
[00458] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B) pode sofrer uma cascata de hidrólise e liberar o fármaco biologicamente ativo como descrito no Esquema 4b.
Esquema 4b
Figure BR112019017103A2_D0153
*1) Isto representa o caso quando Z1 e Z2 são oxigênios e Z3 é ausente.
*2) O grupo funcional que está presente em D é uma carboxila.
*3) O éster secundário ou terciário assim formado é substancialmente mais estável para hidrólise do que benzoil - cinética de liberação é dependente da cinética da hidrólise Bz.
[00459] Em algumas modalidades, quando MA é a Fórmula (A) ou fórmula (B) é um grupo de fórmula (i), a cascata de liberação pode ocorrer de acordo com o mecanismo mostrado no esquema 4c:
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171/278
Esquema 4c ~ r1 o 9H3 ·· I O II r' ^l\L ro-D H0/jÇ-ON γ
R2 CH3 O
Figure BR112019017103A2_D0154
+ co2 + çh3 hn^/nY°-d ch3 O
HO-D
O h3on\'CH3
Figure BR112019017103A2_D0155
[00460] Em algumas modalidades, quando MA é a Fórmula (A) é um diradical estável de fórmula (1), a cascata de liberação pode ocorrer de acordo com o mecanismo mostrado no esquema 5:
Figure BR112019017103A2_D0156
Figure BR112019017103A2_D0157
Figure BR112019017103A2_D0158
MÉTODOS EXEMPLARES PARA ESTUDOS DE TAXAS DE REAÇÃO
DE CLIVAGEM [00461] Métodos exemplares para estudar a extensão da liberação de um fármaco biologicamente ativo a partir de conjugados contendo grupos acil cliváveis são mostrados nos esquemas seguintes. Em algumas modalidades de qualquer um dos compostos descritos nos esquemas, U é um uracil opcionalmente substituído.
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Esquema 5a
Figure BR112019017103A2_D0159
A) hidrólise alcalina
B) Hidrólise enzimática
Figure BR112019017103A2_D0160
HO
Figure BR112019017103A2_D0161
O
O=P
Ó
PEG + DMTr-0
Figure BR112019017103A2_D0162
OH [00462] Com referência ao esquema 5a, a divagem do fosfotriéster é seguida por separação por HPLC de fase reversa (RP) e quantificação do álcool DMTr-hidroxibenzílico liberado.
Esquema 5b
Figure BR112019017103A2_D0163
Figure BR112019017103A2_D0164
[00463] Com referência ao Esquema 5b, o progresso da reação de liberação pode ser monitorizado observando a fluorescência da umbeliferona em desenvolvimento.
Esquema 5c.
Figure BR112019017103A2_D0165
Figure BR112019017103A2_D0166
ch2 + CO2 + Fluorescein
O [00464] Com referência ao Esquema 5c, o desaparecimento da fluorescência do material de partida de alto PM e a formação de produto de baixo PM fluorescente podem ser monitorizados utilizando cromatografia de Permeação em Gel com detecção de fluorescência.
MÉTODOS DE EXECUÇÃO
Compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) [00465] Métodos sintéticos exemplares para preparar compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) da presente divulgação são descritos abaixo.
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Esquema 6a
Figure BR112019017103A2_D0167
Etapa 1 R Etapa 2
Figure BR112019017103A2_D0168
Ό-Ρ-Z1—Ph-CH,—O-PG1
II o
Figure BR112019017103A2_D0169
Figure BR112019017103A2_D0170
o o
Polymer-O-P-Z1—Ph-CH2—O—LD O
Figure BR112019017103A2_D0171
Figure BR112019017103A2_D0172
[00466] Em algumas modalidades, o presente pedido fornece um método de preparação de um composto de Fórmula (A):
Figure BR112019017103A2_D0173
O porção alifática O — P Z^ MA Z^ —D II ° (A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, [00467] compreendendo fazer reagir um composto de Fórmula (AIV):
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R2
A-E1 porção alifática 1—Ma—LG
II u (A-IV) [00468] com um fármaco biologicamente ativo de fórmula HZ3-D, [00469] em que R1, R2, Z1, Z3, D, MA, A, E, E1, LG e porção alifática são como aqui descritas.
[00470] Em algumas modalidades, a reação é realizada em um solvente aquoso.
[00471] Em algumas modalidades, a reação é levada a cabo em um tampão de fosfato de 0,1 a 0,5 M, HEPES (ácido 4- (2-hidroxietil) -1piperazinoetanossulfônico) ou tampão de carbonato. Em algumas modalidades, a reação é realizada a pH de cerca de 7,2 a cerca de 8,5, a cerca de 0°C até cerca da temperatura ambiente, de cerca de 30 min a cerca de 12h. Em algumas modalidades, a reação é realizada à temperatura ambiente.
[00472] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (A-IV) é preparado por um método compreendendo:
i) desproteger um composto de fórmula (A-Va):
[00473] para obter um composto de Fórmula (A-Vb):
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R2
A-E1 porção alifática —θ — ρ--— ΜΑ—ΟΗ
II (A-Vb), e [00474] ii) fazer reagir o composto de Fórmula (A-Vb) com um composto compreendendo um grupo de partida para preparar um composto de Fórmula (A-IV).
[00475] Em algumas modalidades, a desproteção compreende tratar o composto de Fórmula (A-Va) com um ácido.
[00476] Em algumas modalidades, o composto que compreende um grupo de saída é um carbonato ativado. Por exemplo, o carbonato ativado tem a Fórmula (Vc) ou Fórmula (Vd) como descrito aqui:
LG LG (vc) ou LG Hal (Vd).
[00477] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (A-Va) é preparado por um método compreendendo reagir um composto de Fórmula (A-VIa):
ΗΠ o
HO-P—Z1-MA'-O—PG1
O (A-VIa) [00478] com uma porção alifática (por exemplo, polímero) que compreende um grupo hidroxila reativo.
[00479] Em algumas modalidades, a reação é realizada na presença de um reagente de ativação (por exemplo, um reagente que reage estequiometricamente com fosfato formando um anidrido misto, que, por
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176/278 sua vez, é convertido em, por exemplo, um metilimidazolida, que finalmente reage com o reagente. Grupo OH do polímero). Em algumas modalidades, o reagente de ativação é cloreto de mesitileno sulfonila, mesitileno sulfonil nitro triazol (MSNT) ou cloreto de tosila.
[00480] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (A-VI) é preparado por desproteção do composto de Fórmula (A-Vlb):
O
PG2—O-P—Z1-MA'-O—PG1
O (A-Vlb).
[00481] Em algumas modalidades, a desproteção é realizada de tal modo que o grupo protetor de fosfato PG2 é removido seletivamente para produzir o composto de Fórmula (A-VIa).
[00482] Em algumas modalidades, a desproteção é realizada na presença de uma base. Em algumas modalidades, a base é di-isopropiletilamina, ou 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (DBU) ou trietilamina.
[00483] Em algumas modalidades, em que o composto de fórmula (A-Vlb) é preparado por um método que compreende a reação de um composto de fórmula (A-Vlla):
PG2—O-P-N'
ZR
R (A-Vlla), [00484] com um composto de Fórmula (A-Vllb):
HZ1 Ma O PG1 (vilb) [00485] em que cada R é, independentemente, uma Ci-Ce-alquila, ou os dois grupos R formam em conjunto um anel de 5 ou 6 membros com o N ao qual eles estão ligados. Em algumas modalidades, cada R é isopropila. Em algumas modalidades, os dois grupos R juntos formam
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177/278 um anel morfolino.
[00486] Em algumas modalidades, a reação é realizada na presença de um reagente de ativação. Por exemplo, o reagente de ativação é selecionado a partir do grupo que consiste em: tetrazol, 2-etiltiotetrazol, 2-benziltiotetrazol, 4,5-dicianoimidazol, ativador 42, cloridrato de piridínio, e trifluoroacetato de piridínio.
[00487] Em algumas modalidades, a etapa 2 desta reação é realizado na presença de um reagente oxidante. Por exemplo, o reagente oxidante oxida o átomo de fósforo do estado de oxidação P + 3 para o estado de oxidação P + 5. Exemplos de agentes oxidantes incluem iodo, peróxido de hidrogênio, peróxido de hidrogênio t-butílico, ou peróxido de acetona.
[00488] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (A-VII) é preparado por um método compreendendo a reação de um composto de Fórmula (A-VIII-A):
R1 H ^^A-E1
OH [00489] (A-Vllla) com um composto de Fórmula (Vlllb):
Hal d
PG2— O-P-N
X
R (A-Vlllb), em que Hal é um átomo de halogênio (por exemplo, Cl, Br ou I) e R é como aqui descrito. Em algumas modalidades, Hal é Cl.
[00490] Em algumas modalidades, a reação é realizada na presença de uma base.
[00491] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (A) quando Z3 está ausente pode ser preparado a partir do composto de fórmula (A-Vb), por exemplo, de acordo com o Esquema 6a:
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Esquema 6a
Figure BR112019017103A2_D0174
Figure BR112019017103A2_D0175
[00492] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (A) po dem ser preparados como descrito no Esquema 6b:
Esquema 6b
Figure BR112019017103A2_D0176
OH
Figure BR112019017103A2_D0177
Figure BR112019017103A2_D0178
Figure BR112019017103A2_D0179
porção alifática
Figure BR112019017103A2_D0180
Figure BR112019017103A2_D0181
[00493] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (A) podem ser preparados como descrito no Esquema 6c:
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Esquema 6c r1.,h .·-''A. t.
H
Ά-Ε
H Rti-ÓH
Ssvaraf alternativa reagents
Etapa 1
O ΗΝΉ
PlvCi cidação
O
II O
Etapa 2 l ' Etapa 3 ir
R!. H porção alifática o
O -·/> --Z — Ph-CHí—OH
Etapa
Etapa 4 porção alifática /z α
-P -Z-Ph CH,—O-PG’
II porção alifática [00494]
R1,
H
A-E
R1 ,H ./‘‘-A-E
H o o
-O-P -z’— pn -ch2—o—ó porção alifática
O O
--Ο-Ά-Ζ1— Píi-CH2—O—hp-rj
Etapa 6
Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (A) podem ser preparados como descrito no Esquema 6d:
Esquema 6d
Figure BR112019017103A2_D0182
H
A-E
R2
O O polímero -Q-R-Z1—Ph—CHo—O—U—LG
II o
Etapa 6
Figure BR112019017103A2_D0183
Figure BR112019017103A2_D0184
H
A-E
R2
O polímero * L _
-O-P-Z1—Ph-CHo— I
II
O
Figure BR112019017103A2_D0185
N 0
H II
N—lO-D
HO-D [00495] Em algumas modalidades, quando a MA é um diradical estável de fórmula (k-1), os compostos da Fórmula (A) podem ser preparados como descrito no Esquema 6e:
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Figure BR112019017103A2_D0186
Intermediários sintéticos [00496] Em algumas modalidades, o presente pedido fornece um composto de Fórmula (A-ll):
Figure BR112019017103A2_D0187
Q—O-P—Z1-Ph-CH2— O-PG1 II o ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[00497] em que R1, R2, Z1 e A são como aqui descritos;
[00498] E1 é selecionado do grupo que consiste em H, um grupo acila e um grupo protetor;
[00499] Q é selecionado a partir do grupo que consiste em H, alquila C1-12, C2-8 alquenila, Ce-io arila, C5-10 heteroarila, C3-7 cicloalquila, heterocicloalquila de 4 a 7 membros, um grupo protetor, e um polímero; e [00500] PG1 é selecionado a partir de H, um grupo acila, um grupo de proteção, e um grupo de ativação de fórmula:
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181/278
Λ-1-0 [00501] θ em que LG é um grupo de saída.
[00502] Em algumas modalidades, Q é H.
[00503] Em algumas modalidades, Q é um grupo de proteção. Por exemplo, Q pode ser um grupo protetor de fosfato. Por exemplo, Q é um fosfato grupo selecionado a partir de metila, etila, isopropila, alila, 2,2,2tricloroetila, 2-cianoetila, 2- (4-nitrofenil) etila, 2- (feniltio) etila, 2- protetor (metilsulfonil) etila, 4-nitrofenil, 4-metoxibenzil, 4-nitrobenzila. Em algumas modalidades, Q é 2-cianoetila. Em algumas modalidades, o grupo Q pode ser removido seletivamente (isto é, sem remover simultaneamente o grupo PG1). Em alguns aspectos destas modalidades, PG1 é selecionado entre alil, 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, cianoetoxicarbonila, nitrofeniletoxicarbonila, feniltioetoxicarbonila (inicialmente oxidado a fenilsulfoniletila na etapa de desproteção) e fluorenilmetilxicarbonila (FM) e diferentes grupos tritila.
[00504] Em algumas modalidades, E1 é selecionado a partir do grupo consistindo em um grupo protetor e um resíduo de açúcar. Em algumas modalidades, E1 é qualquer um dos grupos acila aqui descritos (por exemplo, formila, acetila, propionila, acrilila, pivaloila ou benzoila). Em algumas modalidades, E1 é um resíduo de um açúcar selecionado a partir de glicose, galactose e manose. Em algumas modalidades, E1 é um grupo protetor de álcool ou um grupo protetor de amino. Exemplos adequados de grupos protetores são formato, cloroacetato, 9-fluorenilmetilxicarbonila e 4,4-dimetoxitritila. Em algumas modalidades, E1 selecionado de tetra-hidrofuranila, 4-metoxitetra-hidropiran-4-ila, 1,5-dicarbo-metoxipentanila, metóxi- isopropilacetal, metoxiciclo-hexenilacetal, dimetoxitritila, monometoxitritila, trimetoxitritila, tritila e pixila.
[00505] Em algumas modalidades, E1 é qualquer um dos grupos E aqui descritos. Em algumas modalidades, E1 é qualquer um dos grupos (E-1)-(E36).
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182/278 [00506] Em algumas modalidades, PG1 é H. Em algumas modalidades, PG1 é qualquer um dos grupos acil aqui descritos (por exemplo, formila, acetila, propionila, acrilila, pivaloil e benzoila).
[00507] Em algumas modalidades, o PG1 é um grupo protetor de álcool ou um grupo protetor de amino. Exemplos adequados de grupos protetores incluem alil, t-butoxicarbonil, 9-fluorenilmetilxicarbonil, 4,4-dimetoxitritilo, monometoxitritilo, tritilo e pixila.
[00508] Em algumas modalidades, o PG1 é um grupo ativador de fórmula:
S|-LG o
[00509] Em algumas modalidades, LG é qualquer um dos grupos de saída descritos aqui.
[00510] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A-Va) tem a fórmula:
Figure BR112019017103A2_D0188
porção alifática
O
-Ο-p—Z1-Ph-CH2—O-PG1
II o
[00511] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A-Vb) tem a fórmula:
Figure BR112019017103A2_D0189
porção alifática
-O-P—Z1-Ph-CH2— OH
II
O [00512] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A-VIa) tem a fórmula:
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Figure BR112019017103A2_D0190
HO-P—Z1-Ph-CH2—O-PG1 II o [00513] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A-Vlb) tem a fórmula:
Figure BR112019017103A2_D0191
PG2—O-P—Z1-Ph-CH2—O—PG1 II O [00514] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (A-Vllb) tem a fórmula:
HZ1—Ph-CH2—O-PG1 [00515] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (A-ll) é qualquer um dos seguintes compostos:
o
Figure BR112019017103A2_D0192
o
Figure BR112019017103A2_D0193
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184/278
Figure BR112019017103A2_D0194
polietilenoglicol (2-5);
Figure BR112019017103A2_D0195
(5-4);
Figure BR112019017103A2_D0196
(5-5);
Figure BR112019017103A2_D0197
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Figure BR112019017103A2_D0198
Figure BR112019017103A2_D0199
(10-5).
[00516] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (A-ll) é qualquer um dos seguintes compostos: 1-9, 2-5, 3-5, 5-4, 5-5, 9-3, 105,
Figure BR112019017103A2_D0200
Figure BR112019017103A2_D0201
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Figure BR112019017103A2_D0202
Figure BR112019017103A2_D0203
ou um sal do mesmo.
[00517] Métodos sintéticos adequados de materiais de partida, intermediários e produtos podem ser identificados por referência à literatura, incluindo fontes de referência tais como: Advances in Heterociclic Chemistry, Vols. 1-107 (Elsevier, 1963-2012); Jornal de Química Heterociclica Vol. 1-49 (Journal of Heterociclic Chemistry, 1964-2012); Carreira etal. (Ed.) Science of Synthesis, Vols. 1-48 (2001-2010); Katritzky etal. (Ed.); Transformações abrangentes do grupo funcional orgânico II (Elsevier, 2a edição, 2004); Smith etal., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms e Structure, 6th Ed. (Wiley, 2007); Trost et al. (Ed.),
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Comprehensive Organic Synthesis (Pergamon Press, 1991).
[00518] A preparação dos compostos aqui fornecidos pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A química dos grupos protetores pode ser encontrada, por exemplo, em P. G. M. Wuts e T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Edição, Wiley & Sons, Inc., New York (2006). A química e estratégia de grupo protetora relacionada aos nucleosídeos e nucleotídeos pode ser encontrada em Métodos em Biologia Molecular - Síntese de Oligonucleotídeos, editada por Piet Herdewijn, Human Press Inc. 2005 e também em Protocolos para conjugado de oligonucleotídeos, editados por Sudhir Agrawal, Human Press Inc 1994. Materiais de partida e intermediários adequados estão prontamente disponíveis a partir de várias fontes comerciais.
[00519] Compostos exemplificativos de Fórmula (A) ou intermediários ou precursores desta fórmula incluem:
Figure BR112019017103A2_D0204
Figure BR112019017103A2_D0205
0’ GPw / X, ÓPEGC&te f í*· T-OPr? ÍWtisíf) όΠΜΤιτ
Figure BR112019017103A2_D0206
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Figure BR112019017103A2_D0207
MÉTODOS DE UTILIZAÇÃO DOS COMPOSTOS DA PRESENTE DIVULGAÇÃO
Métodos de tratamento de uma doença ou condição [00520] Em algumas modalidades, a divulgação fornece um método para tratar uma doença, distúrbio ou condição em um mamífero (por
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189/278 exemplo, um humano em necessidade de tal tratamento), compreendendo a etapa de administrar ao mamífero um composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B) divulgado aqui, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica compreendendo o mesmo.
[00521] Por exemplo, os compostos da divulgação são úteis no tratamento de uma doença ou condição tratada beneficamente por administração de um fármaco biologicamente ativo como aqui descrito a um indivíduo.
[00522] Em algumas modalidades, a doença ou condição é um distúrbio endócrino. Em algumas modalidades, a doença ou condição é bacteriana ou uma infecção viral. Em algumas modalidades, a doença ou condição é cirrose hepática. Em algumas modalidades, a infecção bacteriana é selecionada do grupo que consiste em infecção nosocomial, infecção da pele, infecção respiratória, infecção da ferida, infecção endovascular, infecção do SNC, infecção abdominal, infecção da corrente sanguínea, infecção do trato urinário, infecção pélvica, infecção sistêmica invasiva, infecção gastrointestinal, infecção dentária, infecção zoonótica e infecção do tecido conjuntivo. Em algumas modalidades, a infecção bacteriana selecionada do grupo que consiste em abscesso, sinusite, intoxicação alimentar, pneumonia, meningite, osteomielite, endocardite, bacteremia, sepsia, bronquite, tromboflebite, infecção do trato urinário, colecistite, diarréia, septicemia, infecção gastrointestinal, e endocardite.
[00523] Em algumas modalidades, a desordem endócrina é a diabetes, diabetes mellitus, cetoacidose diabética, hipercaliemia, hiperglicemia, insuficiência de crescimento devido a deficiência de GH ou insuficiência renal crônica, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Turner, perda de massa SIDA ou caquexia com terapia antiviral, insuficiência de crescimento em crianças com deleção do gene da GH ou deficiência
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190/278 primária grave de IGF1, osteoporose pós-menopáusica, osteoporose grave, diabetes tipo 2 resistente ao tratamento com metformina e uma sulfonilureia ou acromegalia.
[00524] Em algumas modalidades, os compostos da divulgação são úteis na diminuição da ingestão de alimentos pelo indivíduo, por exemplo controlando ou suprimindo o apetite do indivíduo.
[00525] Em algumas modalidades, a doença ou condição é obesidade.
[00526] Em algumas modalidades, a doença ou condição é diabetes, que inclui diabetes tipo 1, tipo 2, induzida por gestação, induzida cirurgicamente e quimicamente induzida, e diabetes auto-imune latente em adultos (LADA ou diabetes tipo 1.5).
[00527] Em algumas modalidades, a doença ou condição é uma sensibilidade a alérgenos (por exemplo, uma reação alérgica). Em algumas modalidades, a doença ou condição é asma (por exemplo, asma alérgica moderada a grave). Em algumas modalidades, a doença ou condição é urticária espontânea crônica (CSU).
[00528] Em algumas modalidades, a doença ou condição pode ser caracterizada por uma quantidade insuficiente de hormônio de crescimento, por exemplo, hormônio de crescimento humano (hGH). Por exemplo, a hGH pode ser usada como terapia de reposição em crianças ou adultos com deficiência de hGH. Os métodos da divulgação também podem ser utilizados para administrar, por exemplo, hormônio do crescimento humano para tratar condições que produzem baixa estatura, mas não estão relacionadas com deficiências na hGH ou na manutenção da massa muscular para melhorar a perda de massa muscular como resultado de doenças como a AIDS.
[00529] Em algumas modalidades, a doença ou condição é câncer.
[00530] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer da bexiga, câncer do cérebro, câncer da
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191/278 mama, câncer colorretal, câncer do colo do útero, câncer gastrointestinal, câncer genitourinário, câncer da cabeça e pescoço, câncer do pulmão, câncer do ovário, câncer do pâncreas, câncer da próstata, câncer renal, câncer de pele e câncer testicular.
[00531 ] Em algumas modalidades, o câncer é selecionado a partir do grupo selecionado de sarcoma, angiossarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma, mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma, teratoma, câncer do pulmão, de células escamosas carcinoma broncogênico, de células pequenas indiferenciadas, células grandes indiferenciadas, adenocarcinoma, carcinoma bronquiolar alveolar, adenoma brônquico, sarcoma, linfoma, hematoma condromatoso, mesotelioma, câncer gastrointestinal, câncer de esôfago, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma, câncer de estômago, carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma, câncer de pâncreas, adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumor carcinoide, vipoma, câncer de intestino delgado, adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinóides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma, câncer do grande intestino ou cólon, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma, câncer do trato geniturinário, câncer de adenocarcinoma renal, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma, leucemia, câncer de bexiga, câncer de uretra, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionais, câncer de próstata, câncer de testículo, seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiais, fibroma fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma, câncer de fígado, hepatocarcinoma carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, câncer ósseo, sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (reticulo sarcoma celular), mieloma múltiplo,
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192/278 tumor maligno de células gigantes, cordoma, osteocondondroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoma de tumor de células gigantes, câncer do sistema nervoso, câncer do crânio, osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteite deformante, câncer de meningioma de meninge, meningiossarcoma, gliomatose, câncer de cérebro, astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congênitos, câncer de medula espinhal, neurofibroma, meningioma, glioma, sarcoma, câncer ginecológico, câncer do útero, carcinoma endometrial, câncer do colo do útero, carcinoma cervical, displasia cervical pré tumoral, câncer de ovário, carcinoma ovariano, cistoadenocarcinoma seroso, cistoadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado, tumor de células da granulosa-teca, tumor de células de Sertoli Leydig, disgerminoma, teratoma maligno, câncer de vulva, carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma, câncer da vagina, carcinoma das células claras, carcinoma das células escamosas, sarcoma botrioide, rabdomiossarcoma embrionário, câncer das trompas de falópio, câncer hematológico, câncer do sangue, leucemia mielóide aguda (AML), leucemia mielóide crônica (CML), leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia linfoblástica crônica, leucemia linfocítica crônica, doenças mieloproliferativas, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica, linfoma de Hodgkin, linfoma não Hodgkin (linfoma maligno), macroglobulinemia de Waldenstrom, câncer de pele, melanoma maligno, célula basal carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, moles de nevos displásicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoríase, câncer da glândula adrenal e neuroblastoma.
[00532] Em algumas modalidades, a doença ou condição é uma doença ou condição inflamatória. Em algumas modalidades, a doença ou
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193/278 condição inflamatória é selecionada de artrite, esclerose múltipla, artrite reumatóide, psoríase, artrite psoriática, osteoartrite, artrite degenerativa, polimialgia reumática, espondilite anquilosante, artrite reativa, gota, pseudogota, doença inflamatória das articulações, lúpus eritematoso sistêmico, polimiosite e fibromialgia. Tipos adicionais de artrite incluem tendinite de Aquiles, acondroplasia, artropatia acromegálica, capsulite adesiva, doença de Still em adultos, bursite anserina, necrose avascular, síndrome de Behçet, tendinite bicipital, doença de Blount, espondilite brucelular, bursite, bursite do calcâneo, doença de deposição de pirofosfato de cálcio di-hidratado. CPPD), doença de deposição de cristais, síndrome de Caplan, síndrome do túnel do carpo, condrocalcinose, condromalácia patelar, sinovite crônica, osteomielite crônica multifocal recorrente, Síndrome de Churg-Strauss, síndrome de Cogan, osteoporose induzida por corticosteroides, síndrome costosternal, síndrome CREST, crioglobulinemia, doença articular degenerativa, dermatomiosite, esclerose diabética do dedo, hiperostose esquelética idiopática difusa (DISH), discite, lúpus eritematoso discóide, lúpus induzido por fármacos, Distrofia muscular de Duchenne, contratura de Dupuytren, síndrome de Ehlers-Danlos, artrite enteropática, epicondilite, osteoartrite inflamatória erosiva, síndrome compartimental induzida por exercício, doença de Fabry, febre familiar do Mediterrâneo, Lipogranulomatose de Farber, síndrome de Felty, doença de Fifth, pés chatos, sinovite por corpo estranho, doença de Freiberg, artrite fúngica, doença de Gaucher, arterite de células gigantes, artrite gonocócica, síndrome de Goodpasture, arterite granulomatosa, hemartrose, hemocromatose, púrpura de Henoch-Schonlein, doença antigênica da hepatite B, displasia da anca, síndrome de Hurler, síndrome de hipermobilidade, vasculite de hipersensibilidade, osteoartropatia hipertrófica, doença do complexo imunitário, síndrome do impacto, artropatia de Jaccoud, espondilite anquilo
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194/278 sante juvenil, dermatomiosite juvenil, artrite reumatóide juvenil, Kawasaki doença, doença de Kienbock, doença de Legg-Calve-Perthes, síndrome de Lesch-Nyhan, esclerodermia linear, dermatoartrite lipoide, síndrome de Lofgren, doença de Lyme, sinovioma maligno, síndrome de Marfan, síndrome de plica medial, artrite metastática carcinomatosa, doença mista do tecido conjuntivo (MCTD), crioglobulinemia mista, mucopolissacaridose, retículo-histiocitose multicêntrica, displasia epifisária múltipla, artrite micoplasmal, síndrome dolorosa miofascial, lúpus neonatal, artropatia neuropática, paniculite nodular, ocronose, bursite olécrano, doença de Osgood-Schlatter, osteoartrite, osteocondromatose, doença osteogênica erfecta, osteomalácia, osteomielite, osteonecrose, osteoporose, síndrome de sobreposição, paquidermoperiostose, doença óssea de Paget, reumatismo palindrômico, síndrome da dor patelofemoral, síndrome de Pellegrini-Stieda, sinovite vilonodular pigmentada, síndrome do piriforme, fascite plantar, poliarterite nodular, polimialgia reumática, polimiosite Cistos poplíteos, tendinite tibial posterior, doença de Pott, bursite pré-patelar, infecção articular protética, pseudoxantoma elástico, artrite psoriática, fenômeno de Raynaud, artrite reativa/síndrome de Reiter, síndrome da distrofia simpático-reflexa, policondrite recidivante, lesão por reperfusão, bursite retrocalcaneal, febre reumática vasculite, tendinite do manguito rotador, sacroileíte, osteomielite de salmonela, sarcoidose, gota saturnina, osteocondrite de Scheuermann, esclerodermia, artrite séptica, artrite soronegativa, artrite de shigella, síndrome ombro-mão, artropatia falciforme, síndrome de Sjôgren, escorregada epifise femoral, estenose espinal, espondilólise, artrite estafilocócica, síndrome de Stickler, lúpus cutâneo subagudo, síndrome de Sweet, coréia de Sydenham, artrite sifilítica, lúpus eritematoso sistêmico (LES), arterite de Takayasu, síndrome do túnel do tarso, cotovelo de tenista, síndrome de Tietse, osteoporose transitória , artrite
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195/278 traumática, bursite trocantérica, artrite tuberculosa, artrite da colite ulcerativa, síndrome do tecido conjuntivo indiferenciada (UCTS), vasculite urticariforme, artrite viral, granulomatose de Wegener, doença de Whipple, doença de Wilson e artrite.
[00533] Em algumas modalidades, a doença ou condição está associada a hemostase e trombose. Em algumas modalidades, a doença ou condição associada a hemostase e trombose é selecionada de hemofilia A, hemofilia B, deficiência hereditária de AT-III em ligação com procedimentos cirúrgicos ou obstétricos ou para tromboembolismo, trombose venosa e púrpura fulminante em doentes com proteína hereditária grave C deficiência, embolia pulmonar, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral isquêmico agudo, oclusão de dispositivos de acesso venoso central, infarto agudo do miocárdio, hemorragia em pacientes com hemofilia A ou B e inibidores do fator VIII ou fator IX, sepse grave com alto risco de morte, heparina trombocitopenia induzida, risco de coagulação sanguínea na angioplastia coronariana, infarto do miocárdio transmural em evolução aguda, trombose venosa profunda, trombose arterial, oclusão de cânula arteriovenosa e trombólise em pacientes com angina instável.
[00534] Em algumas modalidades, a doença ou condição está associada a deficiências enzimáticas metabólicas. Em algumas modalidades, a doença ou condição associada a deficiências enzimáticas metabólicas é a doença de Gaucher, doença de Pompe, doença de depósito de glicogênio tipo II, formas Hurler e Hurler-Scheie de mucopolissacaridose I, mucopolissacaridose II, síndrome de Hunter, mucopolissacaridose VI ou doença de Fabry.3 [00535] Em algumas modalidades, a doença ou condição é distúrbio pulmonar ou do trato gastrointestinal. Em algumas modalidades, o distúrbio do trato gastrointestinal ou pulmonar é deficiência congênita de a1 -antitripsina, gases, inchaço, cólicas e diarréia devido à incapacidade
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196/278 de digerir lactose, fibrose cística, pancreatite crônica, insuficiência pancreática, cirurgia de bypass gástrico pós-Billroth II obstrução do dueto pancreático, esteatorreia, má digestão, gases ou inchaço.
[00536] Em algumas modalidades, a doença ou condição está associada a imunodeficiências. Em algumas modalidades, a doença ou estado associado a imunodeficiências é uma doença de imunodeficiência combinada grave devida a deficiência de adenosina-desaminase ou imunodeficiências primárias.
[00537] Em algumas modalidades, a doença ou condição está associada à hematopoiese. Em algumas modalidades, a doença ou condição está associada com hematopoiese é anemia, mleodisplasia, anemia devido a insuficiência renal ou quimioterapia, preparação pré-operatória, anemia em doentes com insuficiência renal crônica e insuficiência renal crônica (+/- diálise), neutropenia, neutropenia em AIDS ou pós-quimioterapia ou transplante de medula óssea, neutropenia crônica grave, leucopenia, reconstituição mieloide pós-transplante de medula óssea ou trombocitopenia (especialmente após quimioterapia mielossupressora). [00538] Em algumas modalidades, a doença ou condição está associada à infertilidade. Em algumas modalidades, a doença ou condição associada à infertilidade é a reprodução assistida e o tratamento da infertilidade com deficiência do hormônio luteinizante.
[00539] Em algumas modalidades, a doença ou condição está associada à imunorregulação. Em algumas modalidades, a doença ou condição associada à imunorregulação é a infecção crônica por hepatite C, leucemia de células pilosas, mielogênica crônica, leucemia, sarcoma de Kaposi, hepatite B, melanoma, sarcoma de Kaposi, linfoma folicular, leucemia de células pilosas, condiloma acuminado, hepatite C , condiloma acuminado (verrugas genitais, causadas por papilomavírus humano), esclerose múltipla, doença granulomatosa crônica, osteopetrose grave, câncer de células renais metastático ou melanoma.
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197/278 [00540] Em algumas modalidades, a doença ou condição está associada à regulação do crescimento. Em algumas modalidades, a doença ou condição associada à regulação do crescimento é acromegalia, alívio sintomático de adenoma secretor de VIP e tumores carcinoides metastáticos, cirurgia de fusão espinhal, reparo de lesão óssea, fratura não tibial, lombar, fusão espinhal, puberdade precoce, mucosite oral severa em pacientes submetidos a quimioterapia ou desbridamento adjunto para úlceras diabéticas.
[00541 ] Em algumas modalidades, a doença ou condição é úlcera de decúbito, úlcera varicosa, desbridamento de escara, ferida deiscente, queimadura solar ou insuficiência cardíaca congestiva aguda descompensada.
[00542] Em algumas modalidades, a doença ou condição está associada à degradação enzimática de macromoléculas. Em algumas modalidades, a doença ou condição associada à degradação enzimática de macromoléculas é distonia (por exemplo, cervical), desbridamento de úlceras dérmicas crônicas e áreas gravemente queimadas, fibrose cística, infecções do trato respiratório, infecções do trato respiratório em pacientes selecionados com CVF maior que 40% do previsto, desbridamento de tecido necrótico ou desbridamento de tecido necrótico ou liquefação de esfacelo em lesões agudas e crônicas (por exemplo, úlceras por pressão, úlceras varicosas e diabéticas, queimaduras, feridas pós-operatórias, feridas por cisto pilonidal, carbúnculos e outras feridas).
[00543] Em algumas modalidades, a doença ou condição é a infecção por vírus sincicial respiratório, asma.
[00544] Em algumas modalidades, a doença ou condição é doença infecciosa. Em algumas modalidades, a doença infecciosa é a infecção pelo HIV, ou AIDS.
[00545] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um
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198/278 modo de indução de uma resposta imunitária em um indivíduo com essa necessidade, compreendendo o modo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma partícula ou uma composição como aqui descrito.
[00546] Em algumas modalidades, a presente divulgação fornece um método de vacinação de um indivíduo em necessidade do mesmo, compreendendo o método a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma partícula ou uma composição tal como aqui descrito.
[00547] Em algumas modalidades, o método de indução de uma resposta imune ou a vacinação de um indivíduo compreende Vacina contra a hepatite B, a vacinação da hepatite C, HIV vacinação, vacinação contra o HPV, ou a vacinação doença de Lyme.
[00548] Em algumas modalidades, o método de induzir uma resposta imunitária ou de vacinar um indivíduo compreende a vacinação contra alergias aos ácaros do pó.
Terapias Combinadas [00549] Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais ou métodos de tratamento podem ser utilizados em combinação com qualquer um dos conjugados aqui descritos para o tratamento das doenças, distúrbios ou estados aqui descritos. Os agentes farmacêuticos podem ser combinados com os presentes compostos em uma forma de dosagem única, ou os agentes podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente como formas de dosagem separadas.
[00550] Os agentes farmacêuticos adicionais apropriados contemplados para utilização em combinação com os compostos da presente divulgação podem compreender qualquer um dos fármacos biologicamente ativos aqui descritos.
[00551 ] Os métodos para a administração segura e eficaz da maioria destes agentes farmacêuticos são conhecidos dos peritos na técnica.
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Além disso, sua administração é descrita na literatura padrão. Por exemplo, a administração de muitos dos agentes farmacêuticos é descrita em “Physicians 'Desk Reference” (PDR, por exemplo, edição de 1996, Medicai Economics Company, Montvale, NJ), cuja divulgação é aqui incorporada por referência como se fosse definida adiante em sua totalidade. COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E FORMULAÇÕES [00552] O presente pedido também fornece composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das Fórmula (A) ou Fórmula (B) aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um veículo farmaceuticamente aceitável. O (s) veículo (s) são “aceitáveis” no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e, no caso de um veículo farmaceuticamente aceitável, não prejudiciais para o seu receptor em uma quantidade utilizada no medicamento.
[00553] Os veículos, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas do presente pedido incluem, mas não se limitam a, permutadores iônicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina de soro humano, substâncias de tampão de fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas glicerídicas parciais de ácidos gordos vegetais saturados, água, sais ou electrólitos, como sulfato de protamina, hidrogenofosfato disde sódio, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, silica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil-pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno-glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de polietileno-polioxipropileno, polietileno-glicol e gordura de lã.
[00554] As composições ou formas de dosagem podem conter um composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B) aqui descrito no intervalo de 0,005% a 100% com o equilíbrio feito a partir dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados. As composições contempladas podem
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200/278 conter 0,001% -100% de um composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B) aqui fornecido, em uma concretização 0,1-95%, em outra modalidade 75-85%, em uma outra modalidade 20-80%, em que a balança pode ser constituída por qualquer excipiente farmaceuticamente aceitável aqui descrito, ou qualquer combinação destes excipientes.
Rotas de administração e formas de dosagem [00555] As composições farmacêuticas do presente pedido incluem aquelas adequadas para qualquer via de administração aceitável. As vias aceitáveis de administração incluem, mas não estão limitadas a, bucal, cutânea, endocervical, endossinusial, endotraqueal, entérica, epidural, intersticial, intra-abdominal, intra-arterial, intrabronquial, intrabursal, intracerebral, intracisternal, intracoronária, intradérmica, intraductal, intraduodenal, intradural, intraepidérmica, intraesofágica, intragástrica, intratraqueal, intraileal, intralinfática, intramedular, intramencular, intranasal, intra-uvária, intraperitoneal, intraprostática, intrapulmonar, intrasinal, intraespinal, intrassinovial, intratesticular, intratecal, intratubular, intratumoral, intra-uterina, intravascular, intravenosa, nasal, nasogástrica, oral, parenteral, percutânea, peridural, retal, respiratória (inalatória), subcutânea, sublingual, submucosa, tópica, transdérmica, transmucosa, transtraqueal, ureteral, uretral e vaginal.
[00556] As composições e formulações aqui descritas podem ser convenientemente apresentadas em uma forma de dosagem unitária, por exemplo, comprimidos, cápsulas de liberação prolongada e em lipossomas, e podem ser preparadas por qualquer modo bem conhecido na técnica de farmácia. Veja, por exemplo, Remington: The Science e Practice of Pharmacy, Lippincott Williams e Wilkins, Baltimore, MD (20a ed. 2000). Tais métodos preparativos incluem a etapa de associar com a molécula a ser administrada ingredientes tais como o veículo que constitui um ou mais ingredientes acessórios. Em geral, as composições
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201/278 são preparadas associando uniformemente e intimamente os ingredientes ativos com veículos líquidos, lipossomas ou veículos sólidos finamente divididos, ou ambos, e depois, se necessário, moldando o produto.
[00557] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (A) ou Fórmula (B) aqui divulgados são administrados oralmente. As composições do presente pedido, adequadas para administração oral, podem ser apresentadas como unidades discretas, tais como cápsulas, saqueias, grânulos ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada (por exemplo, quantidade eficaz) do ingrediente ativo; um pó ou grânulos; uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou em um líquido não aquoso; uma emulsão líquida de óleo em água; uma emulsão líquida de água em óleo; embalado em lipossomas; ou como bolus, etc. As cápsulas de gelatina mole podem ser úteis para conter essas suspensões, o que pode aumentar beneficamente a taxa de absorção do composto. No caso de comprimidos para uso oral, os veículos que são comumente usados incluem lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico e amidos. Outros excipientes aceitáveis podem incluir: a) enchimentos ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glucose, manitol e ácido silícico, b) ligantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia, c) umectantes tais como glicerol, d) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardadores de solução, como parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos quaternários de amônia, g) agentes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulino e argila bentonite, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos. Para administração oral em
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202/278 uma forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando as suspensões aquosas são administradas oralmente, o ingrediente ativo é combinado com agentes emulsionantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes e/ou aromatizantes e/ou corantes podem ser adicionados. Composições adequadas para administração oral incluem pastilhas compreendendo os ingredientes em uma base aromatizada, usualmente sacarose e goma arábica ou adragante; e pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e goma-arábica.
[00558] As composições adequadas para administração parentérica incluem soluções para injeção estéreis aquosas e não aquosas ou soluções de infusão que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou multi-dose, por exemplo, ampolas e frascos selados, e podem ser armazenadas em um liofilizado (liofilizada) necessitando apenas da adição do veículo líquido estéril, por exemplo água para injeções solução salina ou solução a 5% de dextrose, imediatamente antes da utilização. As soluções e suspensões para injeção extemporânea podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis. As soluções injetáveis podem estar na forma, por exemplo, de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas na técnica, utilizando agentes dispersantes ou umectantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução estéril injetável ou suspensão em um diluente parentericamente aceitável não tóxico ou solvente, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os
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203/278 veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão manitol, água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, os óleos fixos estéreis são convencionalmente utilizados como solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Os ácidos gordos, tais como o ácido oleico e os seus derivados glicerídeos, são úteis na preparação de injetáveis, tal como os óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tais como azeite ou óleo de rícino, especialmente nas suas versões polioxietiladas. Estas soluções ou suspensões de óleo podem também conter um diluente ou dispersante de álcool de cadeia longa.
[00559] As composições farmacêuticas do presente pedido podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estas composições podem ser preparadas misturando um composto do presente pedido com um excipiente não irritante adequado que seja sólido à temperatura ambiente, mas líquido à temperatura retal e que, portanto, derreta no reto para liberar os componentes ativos. Tais materiais incluem, mas não estão limitados a manteiga de cacau, cera de abelha e polietilenoglicóis.
[00560] As composições farmacêuticas do presente pedido podem ser administradas por aerossol nasal ou por inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para melhorar a biodisponibilidade, fluorocarbonetos e/ou outros agentes de solubilização ou dispersão conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Patente U.S. No. 6.803.031. Formulações e métodos adicionais para administração intranasal são encontrados em Ilium, L, J Pharm Pharmacol, 56: 3-17, 2004 e Ilium, L, Eur J Pharm Sei 11: 1-18, 2000.
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204/278 [00561] As composições tópicas da presente invenção podem ser preparadas e utilizadas sob a forma de um spray de aerossol, creme, emulsão, sólido, líquido, dispersão, espuma, óleo, gel, hidrogel, loção, mousse, unguento, pó, emplastro, pomada, solução, pulverizador de bomba, pau, toalhete, sabão ou outras formas vulgarmente utilizadas na técnica de administração tópica e/ou formulação cosmética e de cuidado da pele. As composições tópicas podem estar em uma forma de emulsão. A administração tópica das composições farmacêuticas do presente pedido é especialmente útil quando o tratamento desejado envolve áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica. Em algumas modalidades, a composição tópica compreende uma combinação de um composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B) divulgada aqui, e um ou mais ingredientes adicionais, veículos, excipientes ou diluentes incluindo, mas não limitados a, absorventes, anti-irritantes, agentes antiacne, conservantes, antioxidantes, corantes/pigmentos, emolientes (hidratantes), emulsionantes, agentes filmogênicos/ de contenção, fragrâncias, esfoliantes descartáveis, medicamentos prescritos, conservantes, esfoliantes, silicones, idênticos aos da pele agentes reparadores, agentes deslizantes, protetores solares, surfactantes/agentes de limpeza de detergentes, intensificadores de penetração e espessantes. [00562] Os compostos do presente pedido podem ser incorporados em composições para revestir um dispositivo médico implantável, tais como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents ou cateteres. Revestimentos adequados e a preparação geral de dispositivos implantáveis revestidos são conhecidos na técnica e são exemplificados nas Patentes U.S. Nos. 6.099.562; 5,886,026; e 5.304.121. Os revestimentos são tipicamente materiais poliméricos biocompatíveis, tais como um polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenoglicol, ácido polilático, acetato de vinil etileno e suas misturas. Os re
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205/278 vestimentos podem opcionalmente ser ainda cobertos por um revestimento superior adequado de fluorosilicone, polissacáridos, polietilenoglicol, fosfolipídeos ou combinações dos mesmos para conferir características de liberação controlada na composição. Os revestimentos para dispositivos invasivos devem ser incluídos na definição de veículo, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, como esses termos são aqui utilizados.
[00563] De acordo com uma outra modalidade, o presente pedido fornece um dispositivo de liberação de fármaco implantável impregnado com ou contendo um composto ou uma composição compreendendo um composto da presente aplicação, de tal modo que o referido composto é liberada a partir do referido dispositivo e é terapeuticamente ativo.
Dosagens e regimes [00564] Nas composições farmacêuticas do presente pedido, um composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B) aqui divulgado está presente em uma quantidade eficaz (por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz).
[00565] As doses eficazes podem variar, dependendo das doenças tratadas, da gravidade da doença, da via de administração, do sexo, da idade e do estado geral de saúde do indivíduo, da utilização de excipientes, da possibilidade de co-utilização com outros tratamentos terapêuticos, como a utilização de outros agentes e do julgamento do médico assistente.
[00566] Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (A) ou Fórmula (B) divulgada aqui pode variar, por exemplo, de cerca de 0,001 mg/Kg a cerca de 500 mg/Kg (por exemplo, de cerca de 0,001 mg/Kg a cerca de 200 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 150 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg; Kg a cerca de 50
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206/278 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1 mg/kg; mg/kg a cerca de 0,5 mg/kg, de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 0,1 mg/kg, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 200 mg/kg, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 150 mg/kg;/Kg; entre cerca de 0,1 mg/kg e cerca de 100 mg/kg, entre cerca de 0,1 mg/kg e cerca de 50 mg/kg, entre cerca de 0,1 mg/kg e cerca de 10 mg/kg; 1 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 1 mg/kg, de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 0,5 mg/kg).
[00567] As dosagens anteriores podem ser administradas diariamente (por exemplo, como dose única ou como duas ou mais doses divididas, por exemplo, uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia) ou não diariamente (por exemplo, a cada dois dias, a cada dois dias, a cada três dias, uma vez por semana, duas semanas, uma vez a cada duas semanas, uma vez por mês).
KITS [00568] A presente invenção também inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento de distúrbios, doenças e condições aqui referidas, que incluem um ou mais recipientes que contêm uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente divulgação. Tais kits podem ainda incluir, se desejado, um ou mais de vários componentes do kit farmacêutico convencional, tais como, por exemplo, recipientes com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, recipientes adicionais etc. Instruções, como inserções ou como marcadores, indicando quantidades dos componentes a serem administrados, diretrizes para administração e/ou diretrizes para misturar os componentes, também podem ser incluídos no kit.
EXEMPLOS
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207/278 [00569] Salvo indicação em contrário, todos os reagentes foram obtidos de fornecedores comerciais conhecidos. Salvo indicação em contrário, procedimentos padrão laboratoriais e analíticos foram empregados.
[00570] Exemplo 1. Método de síntese da unidade clivável de tristriazolida: Síntese do composto 1-8:
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[00571] Etapa 1. Preparação do intermediário 1-1: A uridina (20 g, 80 mmol) foi suspensa em acetonitrila seca (200 mL) e em seguida foi adicionado cloreto de tionil (25 mL, 0,34 mol) e a suspensão foi aquecida a cerca de 70 °C até se obter uma solução límpida. A solução foi arrefecida e agitada a 5 °C durante 2 horas. Foi adicionada água (8 mL) e o precipitado branco foi filtrado e lavado com éter dietílico para dar, após secagem, 25,7 g de 1-1 como um di-hidratado.
[00572] Etapa 2. Preparação do intermediário 1-2: Secou-se acetato de sódio x 3H2O (51,4 g, 0,38 mol) por coevaporação com DMF seco. A este sólido, 1-1 (26,8 g, 82,1 mmol) dissolvido em DMF seco (400 mL) foi adicionado e a suspensão foi aquecida a 85 QC com agitação durante 1 hora. A mistura foi arrefecida e os sólidos foram removidos por filtração, 0 sobrenadante de DMF foi evaporado e 0 resíduo foi coevaporado com tolueno. O produto puro foi cristalizado a partir de metanol.
[00573] Etapa 3. Preparação de intermediário 1-3: O Composto 1-2 (13,9 g, 61,3 mmol) foi suspenso em DMF seco, adicionou-se azida de
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208/278 sódio (27,9 g, 0,29 mol), e a mistura foi aquecida a 155 °C com agitação por 4 horas. A mistura foi arrefecida, os sólidos foram removidos por filtração e o sobrenadante foi evaporado e coevaporado com tolueno. O produto do título foi isolado por cromatografia em coluna de silica gel com misturas de metanol e diclorometano como eluente.
[00574] Etapa 4. Preparação do intermediário 1-4: O Composto 1-3 (7,93 g, 29,5 mmol) foi dissolvido em metanol (200 mL), seguido pela adição de paládio (10%) sobre carvão vegetal (1,5 g). Em seguida, borbulhou-se hidrogênio gasoso através da suspensão agitada a negro até todos de 1-3 terem sido consumidos (2-3 horas). A suspensão foi rapidamente desgaseificada sob vácuo e depois filtrada sob nitrogênio gasoso através de Celite para obter um sobrenadante que foi evaporado até à secura. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00575] Etapa 5. Preparação do intermediário 1-5: O composto bruto 1-4 (1 g, 4,11 mmol) foi dissolvido em carbonato de sódio a 1 M (12 mL) e a mistura foi arrefecida em um banho de gelo. A esta mistura, FMOCCl (1,06 g, 4,11 mmol) dissolvido em dioxano seco (10 mL) foi adicionado gota a gota. Água e dioxano adicionais foram adicionados até se obter uma suspensão fina e a mistura foi agitada durante 2 horas. O banho de gelo foi removido e a maior parte do dioxano foi evaporada, foi adicionada água e a solução aquosa foi extraída com diclorometano, a qual foi seca através de sulfato de sódio e evaporada. A espuma resultante foi tratada com 2% de metanol em diclorometano (5 mL), o que conduz à cristalização do produto do título. Foi adicionado éter dietílico (50 mL) e o sólido branco foi filtrado e lavado com éter dietílico.
[00576] Etapa 6. Preparação do intermediário 1-6: O Composto 1-5 (1 g, 2,15 mmol) foi dissolvido em piridina seca (2 mL) e arrefecido a 0QC. Cloreto de pivaloil (0,28 mL, 2,25 mmol), dissolvido em diclorome
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209/278 tano (2 mL), foi adicionado lentamente gota a gota com agitação vigorosa e a mistura foi agitada durante 10 minutos aO-Ce depois à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi extinta com etanol, concentrada em um evaporador rotativo e particionada entre 20% de metanol em diclorometano e bicarbonate de sódio aquoso saturado. A fase orgânica foi então seca através de sulfato de sódio, evaporada e o resíduo foi coevaporado com toluene. O produto do título foi cristalizado a partir de 10% de etanol em metanol.
[00577] Etapa 7. Preparação do intermediário 1-7, duas etapas em um procedimento de um recipiente: Dissolveu-se o composto 1-6 (100 mg, 0,182 mmol) em piridina seca (0,5 mL) e adicionou-se, gota a gota, uma solução de acetonitrila 0,2 M de fosforo tristriazolida (1 mL) a uma temperatura de arrefecimento (-8 °C) e a mistura foi agitada durante 40 minutos. Removeu-se o banho de arrefecimento e adicionou-se 4(DMTr-O-metil) fenol (100 mg, 0,236 mmol), dissolvido em acetonitrila seca (0,5 mL), e deixou-se a mistura sob agitação durante a noite. A mistura reacional foi extinta vertendo-a em bicarbonate de sódio aquoso saturado, extraída com diclorometano e a fase orgânica foi evaporada. O produto do título foi isolado por cromatografia em coluna de silica gel com misturas de etanol e diclorometano como eluente e com piridina como um aditivo.
[00578] Etapa 8. Preparação do intermediário 1-8: O Composto 1-7 (62 mg, 0,058 mmol) foi dissolvido em DMF seco (1,5 mL) e em seguida, éter de poli(etileno glicol)metil pré-seco (1,16 g, 0,058 mmol) foi adicionado seguido por acetonitrila seca (10 mL). Foi adicionado N-metilimidazol (38 mg, 0,464 mmol) e a mistura foi evaporada até cerca de 4 mL. Sob atmosfera de nitrogênio, cloreto de mesitileno (51 mg, 0,232 mmol), dissolvido em acetonitrila seca (0,3 mL), foi adicionado gota a gota com agitação e a mistura foi agitada durante 1 hora. Ela foi extinta com metanol (1 mL, 10 minutos) e os voláteis foram evaporados. O resíduo foi
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210/278 dissolvido em isopropanol quente (40 mL) e o produto foi cristalizado em repouso à temperatura ambiente. O sólido branco foi filtrado e lavado com isopropanol frio e depois com éter dietílico (1,13 g sólido). O produto do título foi isolado por cromatografia em coluna HPLC RP 018 semi preparativa usando acetato de trietilamônio 0,1 M, acetonitrila a 5% (Tampão A) e acetato de trietilamônio 0,1 M, acetonitrila a 80% (Tampão B). Cristais brancos foram obtidos após liofilização.
[00579] Os compostos de fórmula geral (Ih) pode ser preparado a partir do composto 1-8, por exemplo, como se segue:
Figure BR112019017103A2_D0209
[00580] Exemplo 2. O procedimento geral para a síntese de diferentes fosfotriésteres substituídos com uridina-2'-NH-PSEC de fórmula (Ir).
Figure BR112019017103A2_D0210
[00581] a) Preparação dos intermediários 2-1 (para X = H, Cl e OMe).
[00582] Dissolveu-se 2'-aminouridina (2,5 mmol) em bicarbonato de sódio 1 M (8 mL) e dioxano (4 mL), e a mistura foi arrefecida em um
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211/278 banho de gelo. A esta mistura, foi adicionado gota a gota um cloroformato de (4-X- fenil)sulfoniletil (PSEC) apropriado (2,65 mmol) dissolvido em dioxano seco (6 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora. O banho de gelo foi removido e a mistura foi vertida para uma solução de salmoura a 50%. A solução aquosa foi extraída várias vezes com etanol a 20% em diclorometano. Os extratos combinados foram secos com sulfato de sódio e evaporados. O resíduo oleoso resultante foi cromatografado em silica gel usando misturas de metanol/diclorometano como um eluente passo a passo (2-6-8% de MeOH). As porções apropriadas foram reunidas e evaporadas até à secura para dar produtos na forma de sólidos brancos.
[00583] b) Preparação dos intermediários 2-2 (para X = H, Cl e OMe).
[00584] Composto 2-1 (para X = H, Cl e O-Me). (1 mol eq) foi dissolvido em piridina seca (5 mL/mmol) e arrefecido até 0QC. Cloreto de pivaloíl (1,1 mol eq), dissolvido em diclorometano (2 mL/mmol), foi adicionado lentamente gota a gota com agitação vigorosa e a mistura foi agitada durante 10 minutos a 0°C e depois à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi extinta com etanol e vertida em uma solução salina a 50%. A solução aquosa foi extraída várias vezes com diclorometano. Os extratos combinados foram secos com sulfato de sódio, evaporados e coevaporados com tolueno. O resíduo oleoso resultante foi cromatografado em silica gel usando gradiente de metanol/diclorometano (1-2-4% de MeOH). As porções apropriadas foram reunidas e evaporadas até à secura para dar um sólido branco.
[00585] c) Preparação do intermediário 2-3 (para X = H, Cl e O-Me). [00586] Composto 2-2 (para X = H, Cl e O-Me) (1 mol eq.) Foi dissolvido em piridina seca (3 mL/mmol) e foi adicionado gota a gota a uma solução arrefecida (-8 °C) de acetonitrila 0,2 M fosforo-tristriazolida recentemente preparada (1,1 mol. eq) e a mistura foi agitada durante 40
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212/278 minutos. O arrefecimento foi removido e foi adicionado 4-(4,4'- dimetoxitritilóxi)metil fenol (1,1 mol eq), dissolvido em acetonitrila seca (3 mL/mmol), e a mistura foi deixada em agitação durante a noite. A mistura reacional foi extinta vertendo sobre bicarbonate de trietilamônio 0,1 M a pH 7,5 e extraído com diclorometano. A fase orgânica foi evaporada. O produto do título foi isolado por cromatografia em coluna de silica gel com misturas de etanol e diclorometano como um eluente passo a passo (2-6-10-15% EtOH) e usando piridina (0,1%) como um aditivo. [00587] d) Preparação do intermediário 2-4 (para X = H, Cl e O-Me). [00588] O composto 2-3 (para X = H, Cl e O-Me) (1 mol eq) e éter de poli(etileno glicol)metil pré-seco 20 kDa (1 mol eq) foram dissolvidos em acetonitrila seca (20 mL/0,1 mmol). N-metilimidazol (8 mol. Eq.) Foi adicionado e a mistura foi concentrada para cerca de 1/3 do volume inicial. Sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado cloreto de mesitilenossulfonil (4 mol eq), dissolvido em acetonitrila seca (2 mL/mmol), gota a gota com agitação e a mistura semi-viscosa foi agitada durante 1 hora. Ela foi extinta com metanol (2 mL/mmol) durante 5 minutos e os voláteis foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em isopropanol morno (40 mL/mmol) e o produto cristalizado após repouso em temperatura ambiente. O sólido branco foi filtrado e lavado com isopropanol frio e depois com éter dietílico. O produto do título foi isolado por cromatografia em coluna HPLC RP 18 semipreparativa utilizando um gradiente de acetato de trietilamônio 0,1 M, acetonitrila a 5% (Tampão A) e acetato de trietilamônio 0,1 M, acetonitrila a 80% (Tampão B). As porções apropriadas foram coletadas e coevaporadas várias vezes com acetonitrila até se obter um resíduo sólido branco.
[00589] e) Preparação do intermediário (2-4 desprotegido) (para X = H, Cl e O-Me).
[00590] Composto 2-4 (para X = H, Cl e O-Me) (1 mol eq) foi dissolvido em ácido acético a 80% (50 mL/mmol) e agitou-se durante 2 horas
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213/278 a 37 °C. A solução foi evaporada até à secura e coevaporada com acetonitrila até todo o ácido acético residual ter sido removido. O material foi dissolvido em uma pequena quantidade de acetonitrila e precipitado a partir de éter dietílico. O sólido bruto 2-5 foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
[00591] f) Preparação do intermediário 2-5 (para X = H, Cl e O-Me).
[00592] O composto desprotegido 2-4 da etapa e) (para X = H, Cl e O-Me) (1 mol eq) foi dissolvido em piridina seca (5 mL/mmol). Em seguida, foi adicionado cloroformato de 4- nitrofenil (1,1 mol eq), dissolvido em diclorometano seco (2 mL/mmol), e a mistura foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A reação foi extinta com metanol, os voláteis foram evaporados e o resíduo foi coevaporado com acetonitrila até a maior parte da piridina ter sido removida. O resíduo foi dissolvido em uma pequena quantidade de acetonitrila e precipitado a partir de éter dietílico. O sólido bruto 2-5 foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional.
Exemplo 3. Abordagens sintéticas para a preparação de um intermediário de fosfotriéster DMTr-O-benzilóxi e PEG-substituído. Exemplo baseado no sistema de diol vicinal como nos ribonucleosídeos.
[00593] a) Abordagem da fosforamidita. Método curto, não específico do local para a síntese de fosfotriésteres enzima-cliváveis.
o o o o
Figure BR112019017103A2_D0211
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214/278 [00594] Etapa 1. Uridina (2,44 g, 10 mmol) foi seca por coevaporação com piridina seca e dissolveu-se em piridina (50 mL). A esta solução foi adicionado lentamente gota a gota cloreto de benzoíla (3,1 g, 22 mmol) dissolvido em diclorometano (10 mL), mantendo a reação agitada à temperatura do banho de gelo. A reação foi agitada à TA durante mais 2 h, em seguida a maior parte de piridina foi evaporada, e o resíduo foi particionado entre bicarbonate de sódio saturado e diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas e o solvente evaporado, e o resíduo foi coevaporado com tolueno e purificado utilizando cromatografia flash em silica gel para obter uma porção contendo ambas as 3',5'- e 2',5'-dibenzoil uridinas 4-1. O material isolado foi evaporado e seco em vácuo, para obter uma espuma branca. Rendimento (2,85 g, 63%).
[00595] Etapa 2. A mistura de dibenzoil uridinas 4-1 (2,5 g, 5,5 mmol) foi seca por coevaporação com tolueno e depois dissolvida em diclorometano seco (20 mL) contendo trietilamina (2,1 mL, 15 mmol). A esta solução vigorosamente agitada, adicionou-se 2-cianoetil-N,N-di-isopropil fosforamido cloroidite (1,61 g, 7,15 mmol) em poucas porções e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 30 min. Quando a TLC (DCM + 2% TEA) mostrou o desaparecimento completo de 4-1, a mistura reacional foi rapidamente particionada entre bicarbonate de sódio saturado e diclorometano. A fase orgânica foi evaporada e seca por coevaporação com tolueno. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina de silica gel usando hexano: acetato de etila:TEA 50:50:2 v/v/v como solvente de eluição. Após evaporação do solvente e secagem a vácuo, o produto 4-2 foi obtido na forma de um óleo. Rendimento (3,29 g, 94%).
[00596] Etapa 3. O fosforamidito 4-2 (1,35 g, 2,12 mmol) e 4-(4,4'dimetoxitritiloximetil) fenol (1,18 g, 2,76 mmol) foram coevaporados de acetonitrila seca, dissolvido em acetonitrila (15 mL) e adicionou-se 4,5diciano-imidazol (1,25 g, 10,6 mmol) a esta solução em uma porção. A
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215/278 reação foi agitada a TA durante 60 min e foi adicionado 30% de peróxido de t-butil hidrogênio em tolueno (5 mL). A mistura ficou verde e foi agitada durante 5 min e todas as substâncias voláteis foram evaporadas. O resíduo foi coevaporado com tolueno e a mistura foi rapidamente purificada por cromatografia flash em silica gel. Todas as porções contendo o composto 4-3 foram combinadas, evaporadas, coevaporadas com tolueno, dissolvidas em acetonitrila (10 mL) com adição de di-isopropiletilamina (6 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias e a análise de TLC mostrou o desaparecimento completo do fosfotriéster inicial e a formação do fosfodiéster tritilado 4-4 com um baixo Rf em TLC. A mistura foi evaporada, seca por coevaporação com tolueno e purificada por silica gel usando finalmente 10% de etanol em DCM com adição de 1% de TEA. Rendimento (1,27 g, 56%).
[00597] Etapa 4. Fosfodiéster 4-4 (0,81 g, 0,76 mmol) e mPEG 20 kDa (8 g, 0,4 mmol) foram secos por coevaporação tripla com acetonitrila (3 x 100 mL), dissolvidos em acetonitrila seca (15 mL) e N-metil imidazol (0,28 mL, 3,2 mmol) foi adicionado seguido por cloreto de mesitilenosulfonil (0,35 g, 1,6 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas e todos os voláteis foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em isopropanol (100 mL) após aquecimento a 55°C e foi deixado à temperatura ambiente para cristalização. Os cristais foram coletados por filtração e o procedimento para cristalização foi repetido. Após filtração final, os cristais contendo principalmente mPEG que não reagiu, mPEG mesitilado e o produto 4-5 foram lavados com éter dietílico e secos. 25 purificado foi obtido por HPLC em uma coluna RP 18 preparativa utilizando um gradiente de acetonitrila em tampão de acetato de trietilamônio (0,1 M). As porções coletadas foram evaporadas e cristalizadas a partir de isopropanol. Rendimento (1,5 g, 18%).
[00598] b) abordagem tris triazolida.
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216/278
Figure BR112019017103A2_D0212
Figure BR112019017103A2_D0213
Figure BR112019017103A2_D0214
Figure BR112019017103A2_D0215
OH OH
Figure BR112019017103A2_D0216
5',3' isomer (1w/w)
5',2' Isomer (2,3 w/w)
Figure BR112019017103A2_D0217
4-1 i) HO-PhCH2O-DMTr
Figure BR112019017103A2_D0218
ii) H2O
Figure BR112019017103A2_D0219
[00599] c) abordagem com H-fosfonato para fazer o intermediário protegido por DMTr:
0 0 ο
Figure BR112019017103A2_D0220
Figure BR112019017103A2_D0221
Η (apenas um isômero está presente)
i) HO-PhCH2O-DMTr + PivCI ü) Oxidation
Figure BR112019017103A2_D0222
[00600] d) abordagem alternativa de H-fosfonato para a construção de ligantes cliváveis:
DMTr—O
Figure BR112019017103A2_D0223
OH
Figure BR112019017103A2_D0224
4-7
Figure BR112019017103A2_D0225
4-4
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217/278 [00601] Etapa 1. Ο 1,2,4-triazol (8,35 g, 121 mmol) foi seco por coevaporação com acetonitrila seca (2 x 50 mL) e dissolvido em diclorometano (100 mL). A esta solução de trietilamina arrefecida em gelo (34 mL, 242 mmol) foi adicionado seguido por adição de tricloreto de fósforo (3,4 mL, 39 mmol) dissolvido em diclorometano (10 mL). A mistura foi agitada durante 30 min e foi adicionado 4-(4,4'- dimetoxitritiloximetil) fenol (5,5 g, 12,9 mmol) dissolvido em diclorometano (50 mL). A mistura reacional foi agitada durante mais 45 min e foi adicionado bicarbonato de trietilamônio 1 M (100 mL) em uma porção. Esta mistura heterogênea foi extraída por diclorometano (2x), as fases orgânicas foram combinadas, evaporadas e secas por coevaporação com tolueno. O composto 4-7 puro foi isolado após cromatografia flash em silica gel. Rendimento (5,7 g, 75%).
[00602] Etapa 2. O sal de trietilamônio do composto 4-7 (1,2 g, 2,0 mmol) e o componente nucleosídeo 4-1 (isômero 5', 2') (1,2 g, 2,6 mmol) foram misturados e secos por coevaporação com piridina seca. O resíduo foi dissolvido em uma mistura de diclorometano/piridina a 9:1 (20 mL) e, a esta mistura agitada vigorosamente, foi adicionado cloreto de pivaloil (0,98 mL, 8 mmol) através de uma porção única. A mistura foi agitada durante 3 min e foi adicionada uma solução de iodo (0,51 g, 2 mmol) em um volume mínimo de diclorometano. Esta adição foi seguida pela adição rápida de água (50 pL) em piridina (1 mL). É importante notar que a adição de água deve ser feita o mais tardar 7 segundos após a adição de iodo. A mistura reacional foi particionada entre diclorometano e bicarbonato de sódio saturado/bicarbonato de trietilamônio, com adição de poucos cristais de tiossulfato de sódio de modo a descorar o excesso de iodo. A evaporação das fases orgânicas, a coevaporação com tolueno e a purificação em silica gel deu origem ao composto 4-4, idêntico ao mesmo composto sintetizado anteriormente, utilizando a abordagem de fosforamidita. Rendimento (1,58 g, 69%).
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218/278 [00603] Exemplo 4. Preparação de intermediários ativados e usando os intermediários ativados para a preparação de conjugados de proteínas
Figure BR112019017103A2_D0226
Exemplo 5. O procedimento geral para conjugação de proteínas [00604] Uma solução de anticorpo monoclonal (Mab) foi preparada dissolvendo omalizumab (2 mg, 0,013 pmol) em 0,2 ml de tampão HEPES (0,2 M, pH 7,4) e contendo NaCI (0,1 M). Soluções frescas preparadas de qualquer um dos reagentes de PEG ativados com NHS- ou p-nitrofenil-carbonato (20 kDa) (ca.1.5 mg, 5 eq) preparadas em 0,1 ml da mesma solução, foi adicionada e a mistura foi incubada a 0 °C por 8 h. A extensão da reação e composição do produto foram estudados com eletroforese em SDS utilizando coloração de Coomassie e PEG- específica. A separação preparativa foi realizada utilizando cromatografia de Permeação em Gel seguida por cromatografia de troca aniônica por HPLC.
Exemplo 6. Evidência de liberação controlada de um conjugado de proteína grande.
[00605] Assumindo que as taxas de divagem para conjugados contendo porções β-eliminativas são apenas dependentes do tipo de porção β-eliminativa e pH, um grupo DABCYL foi decidido para ser usado
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219/278 como um marcador, em vez de polietilenoglicol:
N
Figure BR112019017103A2_D0227
N=N
Figure BR112019017103A2_D0228
COOH
Figure BR112019017103A2_D0229
DABCYL-OH
DABCYL [00606] O grupo DABCYL tem um coeficiente de absorbância muito grande com um máximo de absorbância a 450 nm. Espera-se que esteja presente na porção de baixo peso molecular após a divagem do conjugado como o fosfodiéster DABCYL resultante após a divagem do conjugado ter um PM muito menor do que a proteína e o conjugado de partida. A razão de DABCYL presente nas porções de PM alto/baixo é indicativa da taxa de reação e permite a suposição de degradação do conjugado.
[00607] a) Conjugação de DABCYL em aminoetoxietanol.
[00608] DABCYL (275 mg, 1,0 mmol) foi suspenso em THF (10 mL) e foi adicionada trietilamina (140 qL, 1 mmol) seguida por cloroformato de isobutil (165 mg, 135 qL, 1,2 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e foi adicionado aminoetoxietanol (6 mmol), dissolvido em THF (10 mL) em uma única porção. A mistura reacional foi agitada durante mais 0,5 h e foi particionada entre bicarbonate de sódio saturado e DCM. A fase orgânica colorida foi evaporada, coevapo rada com tolueno e a coluna de silica gel produziu DABCYL-OH purificado usando DCM com gradiente crescente de etanol como eluente.
DABCYL-OH
Figure BR112019017103A2_D0230
Figure BR112019017103A2_D0231
Piv-0
Figure BR112019017103A2_D0232
□ HN-CPSEC
DABCYL— O-P-O-Ph
O —CH2— O-DMTr
Figure BR112019017103A2_D0233
Figure BR112019017103A2_D0234
O
Figure BR112019017103A2_D0235
Figure BR112019017103A2_D0236
HO-Ph-CH2-OH +
CO2 + Protein
Figure BR112019017103A2_D0237
DABCYL—O-P-OH
DABCYL in low Mw fraction ° h
DABCYL— O P O Ph CH2 O O N Protein
DABCYL in high Mw fraction
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220/278 [00609] b) Síntese do fosfotriester marcado com DABCYL 7-2 [00610] A síntese deste derivado foi realizada a uma escala de 0,2 mmol no processo análogo à síntese do composto 4-5, com a exceção de que a purificação do produto do título foi realizada em uma cromatografia flash em coluna de silica gel e não por HPLC.
[00611] c) Síntese do 7-3 ativado por NHS [00612] A detritilação do composto 7-2 foi realizada utilizando o tratamento padrão de ácido acético a 80% como descrito anteriormente. O produto contendo o grupo hidroxila foi dissolvido em uma pequena quantidade de DCM e precipitado em um tubo de centrífuga de 50 mL a partir de hexano frio. Após centrifugação do material vermelho isolado (0,08 mmol), o sobrenadante foi descartado e o precipitado foi seco sob alto vácuo. Este material foi dissolvido em THF seco (2 mL) e adicionouse trifosgênio (8 mg, 26 pmol) seguido por piridina seca (7 pL, 0,08 mmol). Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas e foi adicionado 55 mg (0,48 mmol) de N-hidroxisuccinimida e seguido por piridina adicional (35 μΙ, 0,4 mmol). Após 2 h a mistura foi diluída com diclorometano (20 mL) e particionada entre uma solução de ácido cítrico 1 M e DCM. A fase orgânica coletada foi lavada com água, evaporada e seca por coevaporação repetitiva com pequenas quantidades de acetonitrila seca.
[00613] d) Conjugação do composto 7-3 e Mab (omalizumab).
[00614] Foi preparada uma solução estoque contendo 2 mg de 7-3 em DMSO (200 μΙ). Uma porção de (20 μΙ, 0,25 pmol) foi adicionada ao omalizumab (2 mg, 0,04 pmol) dissolvido em HEPES (0,2 M, pH 7,4) e a mistura reacional foi incubada em gelo durante 1 h. A reação foi interrompida pela adição de ácido acético (5 pL) e os componentes de alta porção molecular foram isolados por Cromatografia de Permeação em Gel em uma coluna Zorbax 450, usando um tampão fosfato (0,05 M, pH 7,0) como eluente. O material isolado decompõe-se claramente a pH
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7,4 para um componente de baixo peso molecular que apresentava propriedades óticas típicas para o marcador DABCYL.
Exemplo 7. Estudos de liberação controlada de um conjugado peptídeoPEG.
[00615] O estudo da divagem de conjugados consistindo em parte de PEG relativamente grande e um pequeno peptídeo representa outro tipo de dificuldade. Estudos de liberação de peptídeos são, portanto, mais fáceis de realizar se o marcador for colocado no componente menor.
[00616] No Esquema abaixo, um grupo N-FMOC β-eliminativo substituído com fosfotriéster 1-9 (3 mol eq), substituído com um grupo ativo NHS, foi reagido com um peptídeo de 37 aminoácidos de comprimento oxintomodulina (OXM) (4 mg) utilizando os métodos e procedimentos descritos no Exemplo 6.
o o
Figure BR112019017103A2_D0238
Figure BR112019017103A2_D0239
[00617] Após 3 h, um excesso de cloreto de dansil (20 mol eq) em acetonitrila foi adicionado ao composto A-9a e a mistura foi incubada durante 12 h a 0°C seguido pela adição de glicina a 0,1 M no mesmo tampão e extinção de reação. A mistura foi analisada e purificada de forma preparativa sobre uma coluna de HPLC Zorbax GP 450 coletando a porção de elevada massa molecular, contendo dancil (8-3).
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222/278 [00618] Foi ainda demonstrado que este material mediante tratamento com um tampão de fosfato 0,2 M, pH 8 a 37°C, decompõe-se, formando uma porção com PM mais baixo e contendo um marcador DANSYL.
[00619] Exemplo 8. Síntese do conjugado do fármaco peguilado com uma porção de éster clivável que hidrolisa sob condições enzimáticas.
Figure BR112019017103A2_D0240
[00620] Exemplo 9. Síntese do conjugado com uma nucleobase peguilada e uma porção de éster clivável que hidrolisa sob condições enzimáticas.
Figure BR112019017103A2_D0241
Figure BR112019017103A2_D0242
10-1
Figure BR112019017103A2_D0243
mPEG-OH
Mitsunobu conditions (only one isomer is presented)
Figure BR112019017103A2_D0244
[00621] Exemplo 10. Decomposição de um conjugado PEGuilado
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223/278 sob condições alcalinas ou enzimáticas [00622] a) Estudos da taxa de divagem para compostos que possuem grupos enzimáticos instáveis.
[00623] Este exemplo descreve a situação em que o grupo clivável é um éster de benzoíla, que é hidrolisado por tratamento com 0,1 U/mL de esterase de fígado de porco em um tampão de fosfato 0,1 M pH 7,5.
Figure BR112019017103A2_D0245
[00624] O material de partida e um dos produtos de divagem - álcool hidroxibenzílico tritilado pode ser facilmente seguido por HPLC. Os resultados desta experiência são mostrados na Figura 1.
[00625] O mecanismo da divagem do conjugado é ilustrado aqui, mostrando um procedimento semelhante, realizado com um material de partida que é baseado no sistema de diol vicinal de um ribonucleosídeo.
Figure BR112019017103A2_D0246
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224/278 [00626] b) Estudos de taxa de divagem para compostos que possuem grupos lábeis em um procedimento β-eliminativo.
[00627] Este modelo de divagem é exemplificado por um grupo cloro-PSEC que é sensível até mesmo a bases fracas capazes de abstrair um próton da posição β da molécula CPSC. Estes estudos foram realizados em tampão TRIS 0,3M pH 7,4 e pH 8,0 e a 37°C, simulando um ambiente de pH fisiológico.
Figure BR112019017103A2_D0247
[00628] Os resultados desta experiência são mostrados na Figura 2. [00629] c) Hidrólise do conjugado PEGuilado contendo umbelliferofe [00630] Estudos da dependência da divagem de um fosfotriéster no tipo da porção hidrolisável E podem ser realizados eficientemente se o grupo de saída possuir características não presentes no material de partida, e se esta característica puder ser estudada facilmente e com alta sensibilidade. Geração de fluorescência não presente no composto de origem é um exemplo de tal processo. Assim, a reação de bis-triazolida com umbelliferofe seguida pela conversão do fosfodiéster formado para o fosfotriéster de PEG é demonstrada aqui em uma reação usando 5’DMTr- 2/3'acetil-uridina como material de partida. Naturalmente, o material de partida é uma mistura de ambos os isômeros, mas isso não influenciou a reação de divagem final. O umbeliferon ligado como no composto 11-4 ou 11-5 é praticamente não fluorescente, e só se torna fluorescente após ser clivado do grupo fosfotriéster.
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Figure BR112019017103A2_D0248
[00631] Etapa 1. A uridina 5'-O-DMTr 11-1 (1,1 g, 2 mmol) foi coevaporada com piridina seca, dissolvida em piridina (20 mL) e arrefecida em um banho de gelo. Anidrido acético (2 mmol) diluído com diclorometano foi adicionado lentamente gota a gota à solução de nucleosídeo sob agitação vigorosa. Após 60 minutos de agitação adicional, a mistura foi particionada entre diclorometano e solução saturada de bicarbonate de sódio, a fase orgânica foi evaporada, em seguida, coevaporado com tolueno, e a porção contendo os dois isômeros posicionais 11-2 foi isolado após cromatografia em silica gel. O produto foi obtido sob a forma de espuma branca. Rendimento (765 mg, 65%).
[00632] Etapa 2. O composto 11-2 (0,59 g, 1 mmol) foi seco por coevaporação com piridina, dissolvido em acetonitrila (3 mL) e adicionado ao fosforil triazolida 0,2 M (5 mL, 1 mmol), obtido como descrito nesses exemplos. A mistura reacional foi agitada durante 60 min e adicionouse umbeliferona (0,24 g, 1,5 mmol), seca por coevaporação com acetonitrila. A mistura foi agitada à TA durante 4 h e extinta pela adição de bicarbonato de trietilamônio 1 M (5 mL) seguido de partição entre diclorometano e solução de bicarbonato de sódio. Os extratos coletados foram evaporados, secos por coevaporação com tolueno e foi utilizada a
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226/278 separação por cromatografia flash com silica gel para obter o sal de trietilamônio do composto 11-4 como uma espuma amarela clara. Rendimento (475 mg, 52%).
[00633] Etapa 3. O fosfodiéster 11-4 (40 mg, 0,044 mmol), mPEG de 20 kDa (2 g, 0,1 mmol) e 1-metilimidazol (82 mg, 1,0 mmol) foram secos por coevaporação com acetonitrila seca (3x10 mL), dissolvido em acetonitrila (3 mL) e foi adicionado cloreto de mesitilenossulfonil (0,11 g, 0,5 mmol). A mistura foi agitada à TA durante 24 h, evaporada e cristalizada a partir de isopropanol como descrito anteriormente. O produto final 115 foi isolado por HPLC RP preparativa, utilizando um gradiente de acetonitrila para a eluição. O material eluído foi evaporado, cristalizado a partir de (um pequeno volume de) isopropanol e seco sob vácuo - para produzir o pó branco 11-5 a (440 mg, 21%).
[00634] Etapa 4. Este material não fluorescente 11-5 desenvolveu uma fluorescência clara após liberação de umbelliferon livre. Portanto, o processo de liberação catalisada enzimaticamente podería ser seguido em linha em uma cubeta colocada em um fluorômetro, com as bandas EX325 e Erruso, usando soluções tamponadas contendo esterase hepática porcina ou diretamente após a adição do substrato 11-5 ao soro humano (que contém naturalmente várias esterases) incubadas a 37°C.
[00635] A hidrólise do grupo éster de benzoíla e após a regeneração de umbeliferona livre também pode ser conseguida de uma forma puramente química, por hidrólise a pH 10 ou superior.
[00636] e) Hidrólise do conjugado PEGuilado contendo fluoresceína
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Figure BR112019017103A2_D0249
Fluorescein-NH2 * co2 + h2c o 3'-uepeg [00637] i) Síntese de amino-hexil-carboxifluoresceina amida 11-7.
[00638] Um único isômero de di-pivaloil fluoresceína foi suspenso em
THF e cloroformato de isobutila (1,2 eq) foi adicionado em uma porção. Após a dissolução do material de partida, a mistura foi agitada por mais 2 h à TA e adicionou-se 1,6-diamino-hexano (6 eq) em uma porção. A mistura reacional foi mantida durante 1 h e foi adicionada amônia aquosa concentrada (20 mL por 1 mmol de material de partida). A hidrólise dos grupos pivaloil foi realizada à temperatura ambiente durante a noite e todos os solventes voláteis foram evaporados. O amino-derivado puro da fluoresceína 11-7 foi obtido por cromatografia RP 18 HPLC preparativa utilizando um gradiente de tampão TEAA e acetonitrila.
[00639] ii) Síntese do conjugado de fluoresceína-PEG liberável 11-8. [00640] O derivado de PEG ativado por NHS 9-3 (100 mg, 5 μηποΙ) foi adicionado a uma solução de amino-hexil-fluoresceína 11-7 (5 mg, 10 pmol) em um tampão HEPES (0,2 M, pH 8,3) a 0°C e a mistura foi agitada lentamente a esta temperatura durante 5 h. A mistura reacional foi analisada no sistema de RP 18 HPLC analítico e o composto 11-8 foi purificado utilizando uma versão preparativa desta coluna.
[00641] Procedimento alternativo: O composto 4-5 (100 mg, 5 pmol) foi seco por coevaporação com acetonitrila seca (3 x 1 mL), dissolvido em diclorometano (0,5 mL) e adicionou-se fosgênio 1,4 M em tolueno
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228/278 (0,5 mL). A mistura reacional foi incubada à temperatura ambiente durante 90 min e todas as matérias voláteis foram evaporadas. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila (0,5 mL) e esta solução foi adicionada à solução vigorosamente agitada de 1-amino-hexil-6-amidofluoresceína (5 mg, 10 μηποΙ) em piridina (2 mL)/bicarbonato de sódio 0,2 M (2 mL). Após 30 min a mistura reacional foi evaporada, coevaporada várias vezes com acetonitrila e o produto foi cristalizado a partir de uma pequena quantidade de isopropanol (5 mL), originando um sólido amarelo. O material puro 11-8 foi isolado por RP HPLC preparativa e exibiu uma absorbância de fluoresceína característica, com a amplitude do pico de HPLC, característico de derivados de PEG. Rendimento (31 mg, 29%). [00642] iii) Uma amostra de conjugado de fluoresceína-PEG 11-8 foi dissolvida em um tampão fosfato (0,2 M, pH 7,5) contendo 0,1 unidades/mL de esterase de fígado porcino. A mistura foi incubada a 36°C, foi retirada uma amostra e analisada em coluna de HPLC Zorbax GF 450, utilizando tampão fosfato 0,05 M com a adição de 10% de acetonitrila, utilizando detecção de fluorescência (Ex 485 nm, Em 520 nm). O pico de alto peso molecular do material de partida e o pico de baixo peso molecular do produto liberado podem ser facilmente separados e quantificados. Além disso, este processo pode ser monitorado usando cromatografia de fase reversa padrão.
[00643] O material isolado 11-8 liberou fluoresceína após tratamento com esterase, e também após incubação com soro humano. A reação pode ser estudada por HPLC, tanto o material de partida como o produto podem ser detectados por monitorização da sua fluorescência usando a banda Ex 325 para 0 material de partida e a banda Em 450 para 0 produto fluorescente da sua divagem.
[00644] Exemplo 11. Peguilação de duas etapas de peptídeo conjugado em fase sólida com um éster como porção clivável e grupo de ligação maleimida
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[00645] a) Preparação do intermediário 12-3 [00646] O éster de mono-benzoila de etileno glicol 12-1 (1,0 g, 6,0 mmol) foi coevaporada com acetonitrila seca (50 ml), dissolvido em diclorometano seco (30 mL) e trietilamina (3,34 mL, 24 mmol) foi adicionado seguido por cloro (2-cianoetóxi) -N,N- di-isopropilaminofosfina 122 (2,13 g, 9,0 mmol). A mistura reacional foi agitada à TA durante 30 min, extinta por adição de bicarbonate de sódio saturado e extraída com diclorometano. A fase orgânica evaporada foi seca por coevaporação com toluene e purificada por cromatografia flash em silica gel usando hexano/ acetato de etila/ trietilamina 60: 40: 2 como solvente. O produto 12-3 foi obtido na forma de um óleo. Rendimento (2,11 g, 96%).
[00647] b) Preparação do intermediário 12-4 [00648] Álcool dimetoxitritilóxi-4-hidroxibenzílico (1,84 g, 4,43 mmol), preparado de acordo com Tet. Lett. 42, 2001,3669-3672 e o composto 12-3 (2,11 g, 5,76 mmol) foram secos em conjunto por coevaporação com acetonitrila seca. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila seca (45 mL) e foi adicionado 4,5-dicianoimidazol (1,57 g, 13,3 mmol). A mistura
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230/278 foi agitada à TA durante 30 min e foi adicionada uma solução a 30% de peróxido de t-butil-hidrogênio seco em tolueno (8 mL). A oxidação prosseguiu por 15 min e todos os materiais voláteis foram evaporados. O resíduo foi coevaporado com tolueno e cromatografado em silica gel flush para produzir o produto 12-4 como óleo incolor. Rendimento (1,32 g, 39%).
[00649] c) Preparação do intermediário 12-5 [00650] O fosfotriéster 12-4 (1,2 g, 01,7 mmol) foi seco por coevaporação com acetonitrila seca, dissolvido em acetonitrila (20 mL) e di-isopropiletilamina (4,5 mL, 26 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente TA. Quando a análise de cromatografia em camada fina (TLC) mostrou a sua conversão completa para o fosfodiéster 12-5 (15 horas), a mistura foi evaporada e coevaporada a partir de tolueno para dar um resíduo oleoso. Rendimento (1,27 g, 95%).
[00651] d) Preparação do intermediário 12-6 [00652] Oanidrido maleico 12-9 (10 g, 0,102 mol) e furano 12-10 (7,0 g, 7,5 mL, 0,103 mol) foram dissolvidos em tolueno (50 mL) como descrito em Macromolecules 2008, 41,719-726 e agitados durante 20 h à temperatura ambiente. O aducto cristalino de Diels-Alder (D-A) formado foi filtrado e lavado com éter dietílico. Rendimento (7,55 g, 45%).
[00653] A este aducto D-A 12-8 (7,5 g, 0,045 mol), suspenso em metanol (15 mL), foi adicionado 2- (2-aminoetóxi) etanol (4,73 g, 0,045 mol) em porções. A reação exotérmica resultou em uma solução límpida que foi colocada sob refluxo durante mais 5 h e evaporada. O material residual foi submetido a cromatografia flash em silica gel utilizando acetato de etila puro como o único eluente. O material eluído foi visualizado em placas de TLC após pulverização com solução de permanganate. A hidroximida 12-7 desejada foi isolada na forma de um óleo incolor. Rendimento (4,5 g, 40%).
[00654] Esta imida 12-7 (4,5 g, 17,8 mmol) foi dissolvida em tolueno
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231/278 e submetida a refluxo durante 7 h resultando em uma reação retro DielsAlder com a formação do composto 12-6 que foi isolado após uma cromatografia em coluna de silica gel curta usando acetato de etila como um eluente. Rendimento (1,34 g, 41%).
[00655] e) Preparação do intermediário 12-11 [00656] O fosfodiéster 12-5 (200 mg, 0,255 mmol) e composto 12-6 (34 mg, 0,182 mmol) e metil imidazol (60 mg, 0,728 mmol) foram secos por coevaporação com acetonitrila seca. O resíduo foi dissolvido em acetonitrila seca (3 mL) e foi adicionado cloreto de mesitilenosulfonil (80 mg, 0,364 mmol) em uma porção. Esta mistura foi agitada durante 60 min à temperatura ambiente e quando a análise por TLC mostrou um consumo completo do fosfodiéster 12-5 e a formação do produto com alto Rf, a mistura reacional foi extinta com metanol (1 mL, 30 min) e processada por extração com DCM a partir de solução saturada de bicarbonate de sódio. A fase orgânica evaporada foi seca por coevaporação com tolueno e cromatografada em coluna de silica gel utilizando um gradiente de acetato de etila (30 a 75%) em hexano para eluição. O produto 12-11 foi obtido como um óleo. Rendimento (50 mg, 33%).
[00657] f) Preparação do intermediário 12-13 [00658] O fosfotriéster tritilado 12-11 (45 mg, 0,055 mmol) foi tratado com ácido acético aquoso a 80% durante 2 h à TA. Quando a análise por TLC mostrou destritilação completa do material de partida e a formação de produto não tritilado 12-12, todas as matérias voláteis foram evaporadas e o resíduo foi seco por coevaporação tripla com piridina seca. O material obtido foi dissolvido em diclorometano (1,5 mL) com adição de piridina (25 μί) e foi adicionado cloroformato de p-nitrofenil (18 mg, 0,09 mmol) e a mistura foi agitada à TA durante 12 h. O processo de elaboração consistiu na partição da mistura reacional entre a água e o diclorometano, extração da fase orgânica com salmoura e secagem da fase orgânica por filtração através de sulfato de sódio sólido.
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Finalmente, o produto 12-13 foi isolado após cromatografia em coluna de silica gel utilizando um gradiente de etanol (0-2%) em diclorometano como eluente. Rendimento (31 mg, 82%).
[00659] g) Síntese do conjugado clivável por esterase de oxintomodulina e PEG (30k).
[00660] Um peptídeo de 37 aminoácidos de comprimento foi sintetizado de acordo com o procedimento FMOC em um suporte sólido e tratado no suporte com piperidina/DMF para liberar o grupo amino terminal. Uma quantidade do suporte, correspondente a 3 μιτιοΙ do peptídeo puro foi retirada, suspensa em piridina seca (5 mL) e evaporada até à secura. O resíduo foi suspenso em DMF seco (2 mL) e a solução de DMF (0,5 mL) do reagente 12-13 (10 pmol) foi adicionada. A mistura foi mantida à temperatura ambiente durante dois dias com agitação ocasional e o material sólido foi filtrado da mistura reacional amarela. As partículas de poliestireno foram depois lavadas em filtro com DMF, metanol e acetonitrila e secas.
[00661 ] A mistura de desproteção composta por ácido trifluoroacético (4,5 mL), trietilsilano (0,4 mL) e água (0,1 mL) foi adicionada ao material ligado à fase sólida e a desproteção ácida do peptídeo prosseguiu durante 2 h à temperatura ambiente. Todos os materiais voláteis foram evaporados e o resíduo foi suspenso em uma mistura de MeCN e água 1:1, filtrada e o filtrado foi evaporado sob vácuo. O produto foi isolado por HPLC RP 18, realizado na coluna Phenomenex 5 pm 10 x 250 mm utilizando um gradiente de acetonitrila (20-50%) em solução de TFA a 0,1%. As porções apropriadas foram isoladas e evaporadas em vácuo. O material residual foi analisado por espectrômetro de massas mostrando a presença de moléculas com massa 4995,45, correspondendo exatamente à massa do produto esperado 12-14.
[00662] A conjugação final foi realizada em tampão fosfato 0,2 M pH 6,2 (3 mL) por adição de mPEG-SH (30 k) (120 mg, 4 pmol). A mistura
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233/278 foi incubada à temperatura ambiente durante 2 horas e purificada utilizando o sistema de HPLC acima. O conjugado de PEG, com maior tempo de retenção, realiza a eluição de forma limpa a partir do material de partida residual. As porções coletadas foram evaporadas em vácuo deixando 51 mg do conjugado A-19 na forma de um sólido branco. Rendimento (51 mg, 49% com base em OXM).
[00663] h) Liberação de OXM do conjugado A-19 [00664] O conjugado A-19 (4 mg) foi dissolvido em tampão fosfato 0,1 M (pH 7,4, 0,8 mL) e a substância quimicamente e enzimaticamente inerte 3'-metiltiometil timidina foi adicionada na quantidade adequada para ser utilizada como padrão interno para quantificação por HPLC. A esta mistura, foi adicionada Esterase de Fígado Porcino (Sigma) (1,5 unidades, em 100 mL do tampão acima) e a mistura foi incubada a 37QC. Nos diferentes pontos de tempo retirou-se 100 mL da mistura reacional, misturou-se com acetonitrila (200 mL), a suspensão leitosa foi centrifugada, o sobrenadante transparente foi removido, concentrado no vácuo e analisado por HPLC utilizando as condições de eluição descritas na seção g). Os dados coletados mostram claramente que o conjugado OXM se decompõe após o seu tratamento por esterase liberando a oxintomodulina não modificada nativa.
Exemplo 12a. Síntese de fosfotriéster reativo, clivável por pH, maleimido-substituído e à base de aminouridina
Figure BR112019017103A2_D0253
O-DMTr
Figure BR112019017103A2_D0254
Figure BR112019017103A2_D0255
13-4 13-4
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234/278 [00665] Etapa 1. O cloroformato de 4- clorofenilsulfonilprop-2-ila, bem como cloroformatos semelhantes, foram preparados de acordo com o protocolo padrão da literatura. Este reagente (2,8 g, 9,9 mmol) foi dissolvido em dioxano (20 mL) e foi adicionado gota a gota a uma solução de 2'-amino-uridina (2,29 g, 9,42 mmol) em bicarbonato de sódio a 0,75 M (25 mL, 19 mmol) e dioxano (5 mL) utilizando banho de gelo para arrefecimento. Após 60 min, foi adicionada solução aquosa saturada de cloreto de sódio à mistura reacional e foi extraída com diclorometano/ etanol 4: 1. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio, evaporada e coevaporada com tolueno. O óleo residual foi purificado por cromatografia flash em silica gel e, após evaporação das porções apropriadas, o produto 13-1 puro foi obtido sob a forma de uma espuma. Rendimento (3,1 g, 65%).
[00666] Etapa 2. Verificou-se que a proteção do 5'-OH, que não participa do processo de liberação, é melhor realizada por sua pivaloilação. Assim, o composto 13-1 (3,0 g, 6,1 mmol) foi seco por coevaporação com piridina seca e dissolvido em uma mistura de piridina e diclorometano 1:1 (20 mL). A esta solução agitada, o cloreto de pivaloil (0,79 mL, 6,4 mmol) dissolvido em diclorometano (5 mL) foi adicionado lentamente a 0QC e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h. A reação foi extinta com metanol, e depois de 30 minutos foi particionada entre 0,2 M de fosfato pH 7,0 e diclorometano. O óleo obtido foi cromatografado em silica gel utilizando um gradiente de metanol (1-4%) em diclorometano como eluente para obter o produto 13-2 na forma de uma espuma branca. Rendimento (2,54 g, 71%).
[00667] Etapa 3. Uma solução de acetonitrila (0,2 M) de fosforilo-tristriazolto foi obtida seguindo o procedimento da literatura - Tet Lett. 21, 1980, 2935-2936. A este reagente (9,6 mL, 1,92 mmol), adicionou-se, gota a gota, 4- (4,4’-dimetoxitritiloximetil) fenol seco, dissolvido em MeCN (4 mL) e piridina (2 mL). A mistura de reação foi agitada à TA
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235/278 durante 60 min, seguida da adição do composto 13-2 (1,0 g, 1,74 mmol). A segunda etapa desta reação prosseguiu durante 15 h e a mistura de reação foi extinta por adição de solução de bicarbonate de trietilamônio (0,1 M) com pH ajustado a 7-7,5 pela adição de algumas gotas de ácido acético a 100 mL do tampão. A mistura foi extraída com diclorometano, seca por coevaporação com tolueno e purificada utilizando um gradiente gradual (0-20%) de etanol em diclorometano e piridina (0,2%). Após evaporação das porções apropriadas e secagem a vácuo, o sal de trietilamônio do fosfodiéster 13-3 foi obtido como espuma branca. Rendimento (0,92 g, 45%).
[00668] Etapa 4. O fosfodiéster 13-3 (260 mg, 0,221 mmol), o composto 12-6 (37 mg, 0,201 mmol), N-metilimidazol (112 □!, 1,407 mmol) e cloreto de mesitilenossulfonil (132 mg, 0,602 mmol) foram usados na reação de condensação seguindo o método descrito anteriormente nestes exemplos. A mistura foi feita reagir e o produto composto 13-3 foi isolado como descrito, exceto que foi utilizado um gradiente de etanol (0 a 2%) em diclorometano para eluição durante a cromatografia em silica gel. Rendimento (82 mg, 30%).
[00669] Etapa 5. O fosfotriéster tritilado 13-3 (60 mg, 48 pmol) foi tratado com fosgênio de 15% em peso em tolueno (4,8 mmol) durante 2 h à temperatura ambiente, tempo durante o qual 13-3 foi completamente destritilado e convertido para cloroformato. Todas as substâncias voláteis foram evaporadas e o resíduo foi coevaporado duas vezes com tolueno seco para produzir o 13-4 bruto. O cloroformato bruto 13-4 foi dissolvido em THF seco e, em seguida, N-hidroxisuccinimida (55 mg, 0,48 mmol) foi adicionada seguido por adição de piridina seca (194 μΙ, 2,4 mmol) e a mistura foi então agitada durante 2 h à temperatura ambiente. O precipitado foi removido por centrifugação e o sobrenadante foi evaporado até à secura para dar o composto NHS-carbonato bruto 13-5.
Exemplo 12b Síntese do conjugado pH-lábil de oxintomodulina e PEG
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236/278 (30 kDa).
[00670] A conjugação em fase sólida de oxintomodulina e o reagente 13-5 foi realizada exatamente como descrito anteriormente nestes exemplos para obter o conjugado.
[00671] O composto de carbonato de NHS bruto 13-5 (48 pmol) em DMF seco (0,5 mL e 0,075 mL de piridina) reagiu com 120 mg de peptídeo suportado em fase sólida (corresponde a 3,7 μιτιοΙ de peptídeo puro), durante 16 h a TA.
[00672] O suporte foi lavado com DMF (3 x 1 mL), e finalmente com éter dietílico (2 mL). A divagem do peptídeo derivatizado, a sua desproteção com TFA e a separação do produto de acoplamento com RP 18 HPLC foi realizada como descrito anteriormente nestes exemplos. O material isolado foi analisado por espectrometria de massas como tendo a massa correta 5418,30 m/z.
[00673] A conjugação final desta oxintomodulina ligada ao grupo maleinimido (1,2 mg, 0,22 μιτιοΙ) com mPEG-SH (30 kDa) (13 mg, 0,44 mmol) e isolamento do conjugado final mPEG-fosfotriester-oxintomodulina foi realizada de forma análoga aos exemplos anteriores dando 5,5 mg de conjugado (70%) na forma de um sólido branco.
Exemplo 12c. Teste do conjugado mPEG-fosfotriester-oxintomodulina [00674] Cerca de 1 mg do conjugado de mPEG-fosfotriéster oxintomodulina do Exemplo 13b foi dissolvida em 1 ml de acetonitrila a 20% em tampão TRIS 0,3 M a pH 8,0 (a 37°C) e incubadas em um banho de água a 37°C. Em cada ponto de tempo, retirou-se uma alíquota de 100 mL e neutralizou-se por acidificação com AcOH 1 M a pH 4-5 e armazenou-se até ser injetada em HPLC. A reação de divagem a pH 8 foi seguida por monitorização do desaparecimento do conjugado de partida e formação de oxintomodulina livre. Para muitas aplicações, deseja-se que um fármaco modificado com polímero mostre uma meia-vida de uma hora a um dia. Portanto, a meia-vida medida em pH 8 (T1/2) de 3,3
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237/278 horas, e a meia-vida estimada em pH 7 de 13,2 horas, são consideradas promissoras.
[00675] Os resultados cinéticos da liberação são mostrados na Figura 3. Ο T1/2 foi determinado como sendo cerca de 3,3 horas. Para pH 7,4, calculou-se que seja 3,3 x 4 = 13,2 horas.
Exemplo 13. Síntese de fosfotriéster de base lábil, PEGuilado e reativo
Figure BR112019017103A2_D0256
[00676] Etapa 1. Dissolveu-se amino-uridina (1 g, 4,11 mmol) em bicarbonate de sódio 1 M (12 mL) e a mistura foi arrefecida em um banho de gelo. A esta mistura, foi adicionado FMOC-CI (1,06 g, 4,11 mmol) dissolvido em dioxano seco (10 mL), gota a gota. Água e dioxano adicionais foram adicionados até se obter uma suspensão fina e a mistura foi agitada durante 2 horas. O arrefecimento foi removido, e a maior parte do dioxano foi evaporada, foi adicionada água e a solução aquosa foi extraída com diclorometano, a qual foi seca através de sulfato de sódio e evaporada. A espuma resultante foi tratada com 2% de metanol em diclorometano (5 mL), o que resultou na cristalização do produto do título. Foi adicionado éter dietílico (50 mL) e o sólido branco foi filtrado e lavado com éter dietílico para se obter o produto 14-1. Rendimento (1,15 g, 60%).
[00677] Etapa 2. O composto 14-1 (1 g, 2,15 mmol) foi dissolvido em piridina seca (2 mL) e arrefecido até 0QC. Cloreto de pivaloil (0,28 mL,
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2,25 mmol), dissolvido em diclorometano (2 mL), foi adicionado lentamente gota a gota com agitação vigorosa e a mistura foi agitada durante 10 minutos a 0QC e, depois, agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi extinta com etanol, concentrada em um evaporador rotativo e particionada entre 20% de metanol em diclorometano e bicarbonate de sódio aquoso saturado, com a fase orgânica seca através de sulfato de sódio, evaporada e o resíduo coevaporado com tolueno. O produto do título 14-2 foi cristalizado a partir de 10% de etanol em metanol. Rendimento (461 mg, 39%).
[00678] Etapa 3. O composto 14-2 (100 mg, 0,182 mmol) foi dissolvido em piridina seca (0,5 mL) e adicionado gota a gota a uma solução arrefecida (-8QC) de acetonitrila 0,2 M de fósforo-tristriazolida (1 mL) e a mistura foi agitada durante 40 minutos. O arrefecimento foi removido e foi adicionado 4- (4,4'-dimetoxitritiloximetil) fenol (100 mg, 0,236 mmol), dissolvido em acetonitrila seca (0,5 mL), e a mistura foi deixada em agitação durante a noite. A mistura reacional foi extinta vertendo-a em bicarbonate de sódio aquoso saturado, extraída com diclorometano e a fase orgânica foi evaporada. O produto do título 14-3 foi isolado por cromatografia em coluna de silica gel com misturas de etanol e diclorometano como eluente e com piridina como aditivo. Rendimento (62 mg, 32%).
[00679] Etapa 4. Dissolveu-se o composto 14-3 (62 mg, 0,058 mmol) em DMF seco (1,5 mL) e depois adicionou-se éter metílico de poli (etileno glicol) pré seco (20 kDa) (3,6 g, 0,18 mmol) seguido por acetonitrila seca (10 mL). Foi adicionado N-metilimidazol (38 mg, 0,464 mmol) e a mistura foi evaporada até cerca de 4 mL. Sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado cloreto de mesitileno (51 mg, 0,232 mmol), dissolvido em acetonitrila seca (0,3 mL), gota a gota com agitação e a mistura foi agitada durante 1 hora. A mistura foi extinta com metanol (1 mL, 10 minutos) e os voláteis foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em isopropanol morno (40 mL) e o produto cristalizado após repouso temperatura
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239/278 ambiente. O sólido branco foi filtrado, lavado com isopropanol frio e depois lavado com éter dietílico para se obter 3,4 g de sólido. O produto do título 14-4 foi isolado por cromatografia em coluna de HPLC RP C18 semi preparativa usando acetato de trietilamônio 0,1 M, acetonitrila a 5% (Tampão A) e acetato de trietilamônio 0,1 M, acetonitrila a 80% (Tampão B). Após liofilização, o rendimento foi de 245 mg (20%).
[00680] Etapa 5. O composto 14-4 totalmente protegido (0,01 mmol) foi seco por coevaporação múltipla com acetonitrila seca. Ao resíduo dissolvido em diclorometano (3 mL), uma solução de fosgênio (1,4 M) em tolueno (5 mL) foi adicionado à mistura e incubou-se à TA. A mistura reacional tornou-se uma cor laranja, como uma solução de fosgênio é sempre contaminado por HCI livre, e esta quantidade de solução de fosgênio é suficiente para destritilação rápida e limpa do material de partida. O material destritilado foi então convertido em cloroformato. Após 2 h, todas as substâncias voláteis foram evaporadas e coevaporadas com tolueno. O resíduo foi dissolvido em piridina seca e adicionou-se Nhidroxissuccinimida. A mistura foi agitada à TA durante 6 h, evaporada e coevaporada com acetonitrila. Convenientemente, o 14-5 residual foi capaz de ser dissolvido em acetonitrila e particionado em tubos para uso posterior.
Exemplo 14a. Síntese de reagente PEGuilado, clivável em base, construído sobre suporte de 2-pirrolidino metanol.
Figure BR112019017103A2_D0257
Figure BR112019017103A2_D0258
[00681] Etapa 1. O 2-pirrolidino metanol 15-1 (0,253 g, 2,5 mmol) foi
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240/278 dissolvido em bicarbonato de sódio 1 M (7,5 mL) e cloroformato de 4metoxifeniIsuIfoniletiI (1,4 g, 5 mmol) em dioxano (10 mL) foi adicionado lentamente à amina vigorosamente agitada à temperatura ambiente. A agitação foi continuada durante mais 2 h e a mistura reacional foi particionada entre bicarbonato de sódio saturado e diclorometano. As fases orgânicas combinadas foram extraídas com ácido cítrico 0,25 M, evaporadas, coevaporadas com tolueno e o produto 15-2 foi isolado após cromatografia em coluna de silica gel. Rendimento (755 mg, 88%).
[00682] Etapa 2. A bis-triazolida 15-3 foi obtida in situ a partir de 4(4,4'-dimetoxitritiloximetil) fenol (0,213 g, 0,5 mmol) e fosforil tris-triazolida (0,2 M, 2,75 mL, 0,55 mmol) seguindo o procedimento descrito nos exemplos anteriores. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 60 minutos e adicionou-se o segundo componente álcool, composto 15-2 (0,206 g, 0,6 mmol), previamente seco por coevaporação com acetonitrila. Continuou-se a agitação durante 6 h e adicionou-se uma solução de bicarbonato de trietilamônio a 1 M (5 mL) de modo a hidrolisar os restantes grupos triazolídicos. Após 10 min a mistura foi particionada entre bicarbonato de trietilamônio diluído e diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, evaporadas, coevaporadas com tolueno e purificadas por cromatografia flash em silica gel utilizando um gradiente de etanol (2 -15%) em diclorometano como eluente. O 15-4 puro foi obtido em uma forma de espuma branca. Rendimento (260 mg, 60%).
[00683] Etapa 3. O fosfodiéster 15-4 (60 mg, 0,07 mmol), mPEG de 5 kDa (1 g, 0,2 mmol) e 1-metilimidazol (0,14 g, 1,7 mmol) foram secos por coevaporação com acetonitrila seca (3x10 mL), dissolvido em acetonitrila (3 mL) e cloreto de mesitilenosulfonil (0,19 g, 0,855 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à TA durante 24 h, evaporada e cristalizada a partir de isopropanol como descrito nos exemplos anteriores, resultando no isolamento do produto bruto (980 mg). O produto final 15Petição 870190079636, de 16/08/2019, pág. 256/328
241/278 foi isolado por RP HPLC preparativa, utilizando um gradiente de acetonitrila para a eluição. O material eluído foi evaporado, cristalizado a partir de uma quantidade limitada de isopropanol e seco em vácuo. Rendimento (140 mg, 34%).
[00684] Etapa 4. Dissolveu-se uma porção do composto 15-5(15 mg) em acetonitrila (0,2 mL) e diluiu-se com tampão Tris 0,3 M, pH 8,0 (1,8 mL) e a mistura foi incubada a 37 °C. Em momentos diferentes, uma amostra foi retirada e analisada por HPLC. As análises mostraram que o fosfotriéster inicial está gradualmente desaparecendo e o esperado 4(4,4'-dimetoxitritiloximetil) fenol é formado de forma limpa durante a reação. Isto prova que a estrutura baseada em metanol 2-pirrolidina Nprotegido é um sistema adequado para a construção de ligações liberáveis que funcionem bem.
[00685] Etapa 5. Uma porção de fosfotriéster 15-5 (200 mg, 33 mmol) foi seca por coevaporação repetitiva com acetonitrila seca (3x5 mL), dissolvida em diclorometano (1 mL) e foi adicionado 1,4 M de fosgênio em tolueno (2 mL). A detritilação pode ser monitorizada por mudança de cor, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e todas as substâncias voláteis foram evaporadas. O resíduo foi dissolvido em piridina (2 mL) contendo um excesso de 5 vezes de N-hidroxisuccinimida e esta mistura foi agitada a TA durante 16 h. Esta mistura, contendo o composto 15-6 ativado, foi evaporada, dissolvida em acetonitrila seca e repartida em porções menores, seguida de evaporação em alto vácuo.
Exemplo 14b. Síntese do conjugado PEGuilado, clivável em base, construído em suporte de 2-pirrolidino metanol.
[00686] Uma amostra de 2 mg de Enbrel (etanercept), uma proteína biofarmacêutica com PM 150 000, foi dissolvida em tampão HEPES 0,2 M pH 7,5, foi adicionada a uma porção do reagente 15-6 (cerca de 250 mol/eq) para obter uma derivação máxima. A mistura de reação foi incubada a 4°C
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242/278 durante a noite e foi analisada por HPLC utilizando o sistema de troca aniônica e coluna de cromatografia de HPLC de filtração em gel (Agilent, Zorbax GF 250). Ambos os métodos analíticos indicaram a formação de material altamente derivado.
Exemplo 15. Avaliação de vários grupos cliváveis [00687] A divagem de múltiplas etapas da ligação fosfotriéster e a liberação do fármaco livre começa com a hidrólise do grupo funcional E. Esta é geralmente a etapa limitadora da velocidade, uma vez que todas as etapas subsequentes são muito mais rápidas. Neste exemplo, carbamatos obtidos a partir de 2'-aminouridina e cloroformatos de diferentes grupos protetores β-eliminadores, como apresentados no Exemplo 15, foram dissolvidos em acetonitrila e 200 pL dessa solução foram adicionados ao tampão TRIS 0,3 M (PBS) pH 8,0 (1,8 mL). Isto foi rapidamente seguido pela adição de 3'-azido timidina, utilizada como substância de referência do padrão interno de HPLC, e a amostra foi incubada a 37°C. Amostras desta mistura, retiradas em diferentes momentos foram analisadas, monitorando o desaparecimento do carbamato inicial e a formação de 2'-amino-uridina. Os resultados obtidos a pH 8,0 podem ser simplesmente recalculados para pH 7,4 (condições fisiológicas), por multiplicação por 4 (isto é, a diminuição na concentração de OH).
[00688] Os resultados destes estudos são apresentados na tabela abaixo.
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243/278
Figure BR112019017103A2_D0259
Figure BR112019017103A2_D0260
Figure BR112019017103A2_D0261
Ti/2 em pH 8 . Ο T1/2 em
1.6 h6.4 h
2.4 h9.6 h
3.2 h 12.8 h
3.3 h13 h
8.0 h32 h
12.5 h48 h h
h
19h 77h
7.3 dia 29 dia
Estável Estável pH 7.4 (calculado) (calculado) (calculado) (calculado) (calculado) (real) (real) (real) (real) (calculado)
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244/278 [00689] Exemplo 16. Ligantes cliváveis tendo PEG que não está ligado diretamente ao grupo fosfotriéster.
O
Figure BR112019017103A2_D0262
mPEG -OH Mitsun
Figure BR112019017103A2_D0263
[00690] Etapa 1. O fosfodiéster 14-4 (0,047 mmol) e 1-metilimidazol (0,846 mmol) foram secos por coevaporação a partir de acetonitrila seca (1x10 mL), dissolvidos em acetonitrila (0,6 mL) e em seguida n-butanol seco (0,282 mmol), seguido por adição gota a gota de uma solução de acetonitrila (0,2 mLf de cloreto de mesitilenosulfonil (0,564 mmol). Após agitação TA durante 2 h, a reação foi extinta com metanol e a mistura foi particionada entre diclorometano e bicarbonate de sódio aquoso saturado. 17-1 puro foi isolado após cromatografia flash em silica gel. Rendimento 66%.
[00691] Etapa 2. O composto 17-1 (0,031 mmol) e o MePEG 5 kDa (0,31 g, 0,062 mmol) foram secos em conjunto por coevaporação com acetonitrila seca. O resíduo foi dissolvido em THF seco (2 mL), em seguida adicionou-se trifenilfosfina (0,149 mmol), seguida da adição de diisopropilazadicarboxilato (0,181 mmol). O óleo semi-viscoso resultante foi agitado à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi evaporada até a secura e o resíduo foi dissolvido em isopropanol quente (15 mL) e os produtos PEGuilados em bruto cristalizaram por arrefecimento.
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O sólido foi filtrado, lavado com isopropanol frio e finalmente com éter dietílico. O produto 17-2 foi isolado por HPLC RP C18 utilizando um gradiente de tampão A (acetato de trietilamônio a 0,1 M, acetonitrila a 5%) e tampão B (acetato de trietilamônio a 0,1 M, acetonitrila a 80%). Rendimento (37 mg, 20%).
[00692] Etapa 3. Este material 17-2 foi tratado com excesso de fosgênio e depois da evaporação, o resíduo foi tratado com N-hidroxisuccinimida como realizado nos exemplos anteriores. O NHS carbonato bruto 17-3 foi então usado para o acoplamento de ligantes de baixo peso molecular modelo, e aa moléculas alvo proteicas.
Exemplo 17. Síntese do reagente conjugado utilizando estrutura baseada em pirrolidina
Figure BR112019017103A2_D0264
[00693] Etapa 1. O (S) - (+) - 2-pirrolidinametanol 18-1 (205 mg, 2 mmol) foi dissolvido em acetonitrila e foi adicionado trifluoroacetato de etila (2 mL). A mistura foi incubada à temperatura ambiente durante 24 horas e foi evaporada sob alto vácuo. A análise de TLC mostrou desaparecimento do material de partida e formação de um único produto 18-
2.
[00694] Etapa 2. O produto 18-2 (2 mmol) foi dissolvido em piridina seca (10 mL) e foi adicionado DMTr-CI sólido (0,75 g, 2,2 mmol). A mistura reacional foi agitada à TA durante 5 h e a análise por TLC confirmou a formação do composto tritilado 18-3. Foi adicionada água (1 mL) seguida por trietilamina (1 mL) e a mistura foi agitada TA durante 16 h,
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246/278 altura em que uma nova análise de TLC mostrou uma hidrólise completa de 18-3 e a formação do produto 18-4. Mistura de reação foi particionada entre diclorometano e solução de bicarbonate de sódio, os extratos orgânicos foram evaporados, coevaporado com tolueno, e puro 184 isolado depois da cromatografia flash em silica gel como uma espuma branca. Rendimento (650 mg, 81%).
[00695] Etapa 3. O produto 18-4 (1 mmol) foi dissolvido em THF seco (5 mL) e foi adicionado anidrido cis-1,2-ciclo-hexanodicarboxílico (1,6 mmol). A mistura reacional foi agitada à TA durante 2 h. A reação foi extinta com água (0,5 mL) e a mistura foi particionada entre diclorometano e 1 M de solução de bicarbonate de trietilamônio pH 8,0. Os extratos orgânicos foram evaporados, coevaporado com tolueno, e 18-5 puro foi isolado após cromatografia flash em silica gel como uma espuma branca. Rendimento (420 mg, 67%) como um sal de trietilamônio.
[00696] Etapa 4. O Produto 18-5 (0,76 mmol) foi ativado por tratamento com PyBop (1,82 mmol) e di-isopropiletilamina (2,3 mmol) em DMF seco (15 mL) com agitação à TA durante 1 h. Em seguida, foram adicionados di-isopropiletilamina (7 mmol) e N, N-dimetilaminoetilenamina (2,2 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi coevaporado com tolueno. O resíduo foi então dissolvido em piridina seca (1 mL) e adicionou-se cloridrato de piridínio (3,5 mmol) e a suspensão formada foi vertida em água, extraída com diclorometano e os extratos orgânicos foram evaporados e coevaporados com tolueno, com 18-6 puro isolado após cromatografia flash em silica gel como um sólido branco. Rendimento (150 mg, 41%).
[00697] Etapa 5. O Produto 18-6 (0,1 mmol) foi dissolvido em ácido acético a 80% (10 mL) e a solução ligeiramente cor de laranja foi agitada a TA durante 1 h. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi coevaporado com acetonitrila e depois com tolueno. 18-7 puro foi isolado após
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247/278 cromatografia flash em silica gel como um sólido branco. Rendimento (32 mg, 87%).
[00698] Etapa 6. A bis-triazolida 15-3 foi obtida in situ a partir do 4(4,4'-dimetoxitritiloximetil) -fenol (0,073 mmol) e fosforilo tris-triazolida (0,2 M, 0,4 mL, 0,080 mmol) seguindo o procedimento descrito em exemplos anteriores. Agitou-se a mistura reacional à TA durante 60 min e adicionou-se o segundo componente álcool, o composto 18-7 (0,087 mmol), previamente seco por coevaporação com acetonitrila. Continuou-se a agitação durante 6 h e adicionou-se uma solução de bicarbonate de trietilamônio a 1 M (5 mL) de modo a hidrolisar os grupos triazolídicos restantes. Após 10 min a mistura foi particionada entre bicarbonate de trietilamônio diluído e diclorometano. As fases orgânicas foram combinadas, evaporadas, coevaporadas com tolueno e purificadas por cromatografia flash em silica gel utilizando um gradiente de etanol (2 15%) em diclorometano como eluente. 18-8 purificado foi obtido em uma forma de espuma branca. Rendimento (41 mg, 62%).
Exemplo 18a. Síntese de conjugados de 2-pirrolidina metanol mPEG
Figure BR112019017103A2_D0265
[00699] O composto 19-1 (21 mg, 3,73 μηποΙ), preparado analogamente ao composto descrito anteriormente 15-6, contendo PEG 5 kDa, foi dissolvido em acetonitrila seca (1 mL). A esta solução foram adicionados 25 μΙ de uma solução de DMF contendo 7,5 mg (18,6 μηποΙ) de N- (6-amino-hexil) -2,4-dinitroanilina, preparada de acordo com a literatura (Taira, H. et aí Analytical Sciences 1993, 9 (2), 199-206). A reação foi iniciada por adição de N-metilimidazol (5 μί) e agitou-se a mistura durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água e o pico correspondente ao conjugado produto foi isolado por
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HPLC RP C18 utilizando um TFA a 0,1% em gradiente de água/ acetonitrila. O pico alvo exibiu uma absorção distinta a 350 nm. A porção coletada foi evaporada até à secura.
Exemplo 18b. Estudos de modelos para a divagem de conjugados de 2-pirrolidina metanol mPEG [00700] O composto modelo 19-2 do Exemplo 19a foi dissolvido em 250 ml de H2O e 100 ml da solução foram tratados com 900 ml de tampão TRIS pH 8,0 em um frasco Eppendorf e mantidos a 37°C. A liberação gradual da N- (6-amino-hexil) -2,4-dinitroanilina foi seguida por HPLC RP C18. A cinética de divagem de 19-2 (T % = 5,2 h) e liberação da amina é mostrada na Figura 4. A partir da curva de ajuste, 0 TV2 da liberação de N- (6-Amino-hexil) -2,4-dinitroanilina foi calculado para 5,2 h.
Exemplo 19a
Figure BR112019017103A2_D0266
O-DMTr
Figure BR112019017103A2_D0267
Figure BR112019017103A2_D0268
Figure BR112019017103A2_D0269
20-4
Figure BR112019017103A2_D0270
[00701] Etapa 1. O fosfodiéster 13-3 (53 mg, 0,05 mmol) e mPEG 20 kDa (3 g, 0,15 mmol) foram secos por coevaporação tripla com acetonitrila (3 x 40 mL), dissolvidos em acetonitrila seca (5 mL) e N-metilimidazol (95 mL, 1,2 mmol) foi adicionado, seguido de cloreto de mesitilenosulfonil (130 mg, 0,6 mmol). A mistura reacional foi agitada à TA durante 72 h. A reação foi extinta com MeOH e depois todos os componentes voláteis foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em isopropanol (90 mL) após aquecimento a 55°C e foi deixado à temperatura
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249/278 ambiente para cristalização. O sólido branco foi coletado por filtração e o procedimento para cristalização foi repetido. Após filtração final, esperava-se que o sólido contivesse mPEG majoritariamente mesitilado e o produto 20-1, foi lavado com éter dietílico e seco para dar 2,76 g de sólido. O 20-1 puro foi obtido por HPLC em uma coluna RP 18 preparativa utilizando um gradiente de acetonitrila em tampão de acetato de trietilamônio (0,1 M). As porções coletadas foram evaporadas e o resíduo foi levado diretamente para a etapa seguinte.
[00702] Etapa 2. Dissolveu-se o composto 20-1 puro em 80% de AcOH (30 mL) e agitou-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi coevaporado com isopropanol. Dissolveu-se o resíduo em isopropanol quente (25 mL) e cristalizouse o fosfotriéster de mPEG destritilado à temperatura ambiente. O sólido filtrado e lavado foi novamente recristalizado a partir de isopropanol para dar o bloco hidroxil praticamente puro e livre de dimetoxititanol (260 mg, rendimento de 25% calculado a partir de 13-3 como obtido no exemplo anterior). O bloco hidroxil (260 mg) foi seco por coevaporação repetitiva com acetonitrila seca (3x10 mL), dissolvido em diclorometano (1,7 mL), adicionou-se fosgênio 1,4 M em toluene (1,5 mL) e a mistura foi agitada à TA durante 3 h e então todos os componentes voláteis foram evaporados. O resíduo foi coevaporado com toluene seco várias vezes de modo a produzir o cloroformato bruto 20-2. Ele foi dissolvido em THF seco (6,5 mL) e DOM seco (1,5 mL) seguido por adição de N- hidroxisuccinimida (0,964 mmol) e piridina seca (1,24 mmol) e esta mistura foi agitada a TA durante 2 h. Todos os materiais voláteis foram evaporados e o resíduo foi coevaporado com toluene e isopropanol. O resíduo foi recristalizado a partir de isopropanol (2 mL). A suspensão obtida foi centrifugada, o sobrenadante foi removido e o sólido foi ressuspenso em isopropanol, a mistura foi então centrifugada e o sobrenadante isolado.
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O sólido resultante foi seco sob vácuo para dar 20-3, que estava essencialmente isento de excesso de NHS. Rendimento (250 mg, 95%).
[00703] Etapa 3. O hormônio oligopeptídico de liraglutida (4,4 mg, 1,17 mmol) foi dissolvida em tampão HEPES 0,2 M a pH 7,4 (1,5 mL). O carbonato ativo 20-3 (45 mg, 1,76 mmol) foi adicionado à solução de liraglutida. A solução reacional resultante foi mantida a 4°C durante a noite e analisada por HPLC RP 18 utilizando gradiente de TFA 0,1% água/ acetonitrila. Verificou-se que o conjugado PEG-liraglutida tinha um tempo de retenção consideravelmente mais curto do que a liraglutida não reagida; o que é esperado, uma vez que o PEG é mais hidrofílico do que a liraglutida nativa. A mistura reacional foi separada com HPLC RP C18 semi-preparativa utilizando o mesmo gradiente. O pico do produto correspondente ao conjugado 20-4 foi coletado, os voláteis evaporados e o composto alvo foi purificado mais uma vez da mesma maneira para produzir um material de pico único homogêneo, após evaporação e liofilização.
Exemplo 19b. Teste do conjugado de mPEG-fosfotriester-liraglutida [00704] Cerca de 1 mg do conjugado de mPEG-fosfotriéster liraglutida 20-4 foi tratada com tampão TRIS a pH 8,0, da mesma forma como descrito no Exemplo 19. A reação de divagem foi seguida por monitorização com HPLC do desaparecimento do conjugado de partida (pontos) e formação de liraglutida livre (triângulos). O gráfico é mostrado na Figura 5. A partir da curva de ajuste, o T1/2 de liberação de liraglutida foi calculado em 2,7 horas. Para pH 7,4, calcula-se que seja 2,7 x 4 = 10,4 horas. Este último é de possível significado biomédico dado interesse em PEG-liraglutida como um possível tratamento de diabetes.
CERTAS MODALIDADES [00705] Em algumas modalidades, este documento fornece os compostos de Fórmula (A) e Fórmula (B), bem como composições farmacêuticas e métodos de utilização destes compostos, como descrito nos
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251/278 parágrafos de 1 a 115.
[00706] Parágrafo 1. Um composto de fórmula (B)
Figure BR112019017103A2_D0271
porção alifática — p IVI^ — 7^— D
II ° (B) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: a porção alifática é selecionada de um polímero, Rp, e um grupo selecionado de: [00707] polímero-L- (CH2) m- e polímero-L- (CH2-CH2-O) p- (CH2) m-; [00708] Rpé selecionado a partir de C1-6 alquila opcionalmente substituída, C1-3 alquil-O-(CH2-O-CH2)P-(CH2)m- opcionalmente substituído, e C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída;
[00709] L é um grupo de ligação;
[00710] m e p são cada um independentemente um inteiro de 1 a 10;
[00711] D é um resíduo de um fármaco biologicamente ativo;
[00712] Z1 é selecionado de O, S e N (RN);
[00713] Z3 é selecionado de O e N (RN), ou Z3 está ausente;
[00714] A é O ou N, em que quando A é O então R3 está ausente;
[00715] RN é selecionado a partir de H e C1-6 alquila opcionalmente substituída;
[00716] R3 é selecionado de H e C1-6 alquila, ou [00717] R3 e R1, em conjunto com A e 0 átomo de carbono ao qual R1 está ligado, formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros opcionalmente substituído; ou [00718] R3 e R2, juntamente com A, 0 átomo de carbono ao qual R1 está ligado, e 0 átomo de carbono ao qual R2 está ligado, formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros opcionalmente substituído;
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252/278 [00719] MA é um grupo autoimolativo com qualquer uma das fórmulas (a) - (i):
Figure BR112019017103A2_D0272
em que x denota um ponto de ligação a Z1 e y indica um ponto de ligação a Z3;
[00720] R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída, Ce-io arila opcionalmente substituída e heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituída;
[00721] ou R1 e R2 estão unidos em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados para formar um anel C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída, um anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros opcionalmente substituído, um Ce-ioarila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituído;
[00722] ou R1 e R2 estão unidos para formar um sistema de anel de ribose;
[00723] R7 e R8 são selecionados independentemente a partir de H e C1-6 alquila; e [00724] E é uma porção clivável.
[00725] Parágrafo 2. Um composto de Fórmula (A):
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253/278
Figure BR112019017103A2_D0273
Ο porção alifática —Z^— P Z^ M^ —Z^ —D II 0 (A), [00726] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: [00727] a porção alifática é selecionada de um polímero, Rp, e um grupo selecionado de:
[00728] polímero-L-(CH2)m- e polímero-L-(CH2-CH2-O)p- (CH2)m-;
[00729] Rp é selecionado a partir de C1-6 alquila opcionalmente substituída, C1-3 alquil-O- (CH2O-CH2)p-(CH2)m- opcionalmente substituído, e C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída;
[00730] L é um grupo de ligação;
[00731] m e p são cada um independentemente um inteiro de 1 a 10;
[00732] D é um resíduo de um fármaco biologicamente ativo;
[00733] Z1 é selecionado de O, S e N (RN);
[00734] Z3 é selecionado de O e N (RN), ou Z3 está ausente;
[00735] Z4 é selecionado de O e S;
[00736] A é selecionado de O e N (RN);
[00737] RN é selecionado a partir de H e C1-4 alquila opcionalmente substituída;
[00738] MA é um diradical selecionado de:
[00739] a) um grupo autoimolativo com qualquer uma das fórmulas (a) - (i):
X
Figure BR112019017103A2_D0274
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254/278
Figure BR112019017103A2_D0275
e [00740] b) um diradical estável selecionado de qualquer uma das fór mulas (j) - (I):
^^CH2 H^CH2 9 c J x y 0); x H y (k); e x R8 y (I), [00741] em que x denota um ponto de ligação a Z1 e y indica um ponto de ligação a Z3;
[00742] R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída, Ce-io arila opcionalmente substituída e heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituída;
[00743] ou R1 e R2 estão unidos em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados para formar um anel C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída, um anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros opcionalmente substituído, um Ce-io arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituída;
[00744] ou R1 e R2 estão unidos para formar um sistema de anel de ribose;
[00745] R7 e R8 são selecionados independentemente a partir de H, C1-6 alquila, amino, (alquila C1-6) amino, di- (C1-6 alquil) amino, acilamino, e um grupo amino protegido; e [00746] E é uma porção clivável.
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255/278 [00747] Parágrafo 3. O composto de acordo com o parágrafo 1 ou parágrafo 2, em que a porção alifática é selecionada de um polímero, Rp, e um grupo de fórmula:
[00748] polímero-L-(CH2)m-;
[00749] Rp é selecionado a partir de C1-6 alquila opcionalmente substituída e C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída; e [00750] m é um inteiro de 1 a 10.
[00751] Parágrafo 4. O composto de acordo com 0 parágrafo 1 ou parágrafo 2, em que a porção alifática é um grupo de fórmula: polímeroL-(CH2)m-, [00752] Parágrafo 5. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 4, em que L é um grupo de ligação compreendendo um heterocicloalquileno ou um heteroarileno.
[00753] Parágrafo 6. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 4, em que L é um grupo de ligação compreendendo uma succinimida ou um triazol.
[00754] Parágrafo 7. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 4, em que L é um grupo de ligação de qualquer uma das seguintes fórmulas:
o o e ‘’’í7 , [00755] em que indica um ponto de ligação do grupo de ligação ao polímero ou ao grupo CH2.
[00756] Parágrafo 8. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 4, em que 0 grupo de ligação L é um grupo de ligação de fórmulas:
J [00757] em que indica um ponto de ligação do grupo de ligação ao
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256/278 polímero ou ao grupo CH2.
[00758] Parágrafo 9. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 4, em que 0 grupo de ligação L compreende um grupo de fórmula (L1):
Figure BR112019017103A2_D0276
[00759] em que 0 anel C é selecionado de entre 0 grupo consistindo em um cicloalquila Ce-6 opcionalmente substituído e um heterocicloalquila de 8 a 16 membros opcionalmente substituído, e indica um ponto de ligação do grupo de ligação ao polímero ou ao grupo CH2.
[00760] Parágrafo 10. O composto de acordo com 0 parágrafo 9, em que 0 grupo de fórmula (L1) é selecionado de qualquer uma das seguintes fórmulas:
Figure BR112019017103A2_D0277
[00761] Parágrafo 11.0 composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 10, em que m é um inteiro de 1 a 6.
[00762] Parágrafo 12. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 10, em que m é um inteiro de 1 a 4.
[00763] Parágrafo 13. O composto de acordo com 0 parágrafo 1 ou parágrafo 2, em que a porção alifática é um polímero.
[00764] Parágrafo 14. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 13, em que 0 polímero é selecionado do grupo que consiste em poli(alquilenoglicol), poli(poliol oxietilado), poli(álcool olefínico), poli(a-hidroxiácido), poli(álcool vinílico), polioxazolina e copolímeros dos mesmos.
[00765] Parágrafo 15. O composto de acordo com qualquer um dos
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257/278 parágrafos de 1 a 14, em que o polímero é um polietilenoglicol.
[00766] Parágrafo 16. O composto de acordo com o parágrafo 15, em que o polietilenoglicol é linear.
[00767] Parágrafo 17. O composto de acordo com o parágrafo 15, em que o polietilenoglicol é ramificado.
[00768] Parágrafo 18. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 15 a 17, em que o polietilenoglicol tem um peso molecular médio de cerca de 500 Da a cerca de 40.000 Da.
[00769] Parágrafo 19. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 15 a 17, em que o polietilenoglicol tem um peso molecular médio de cerca de 1.000 Da a cerca de 30.000 Da.
[00770] Parágrafo 20. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 15 a 17, em que o polietilenoglicol tem um peso molecular médio de cerca de 1.000 Da a cerca de 20.000 Da.
[00771] Parágrafo 21. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 15 a 17, em que o polietilenoglicol tem um peso molecular médio de cerca de 5.000 Da a cerca de 20.000 Da.
[00772] Parágrafo 22. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 15 a 21, em que o polietilenoglicol tem a seguinte fórmula estrutural:
Figure BR112019017103A2_D0278
[00773] Parágrafo 23. O composto de acordo com o parágrafo 22, em que n é um inteiro de 1 a 1.000.
[00774] Parágrafo 24. O composto de acordo com o parágrafo 22, em que n é um inteiro de 1 a 800.
[00775] Parágrafo 25. O composto de acordo com o parágrafo 22, em que n é um inteiro entre 1 e 300.
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258/278 [00776] Parágrafo 26. O composto de acordo com o parágrafo 22, em que n é um inteiro de 1 a 100.
[00777] Parágrafo 27. O composto de acordo com o parágrafo 22, em que n é selecionado de 10, 20, 50, 100, 200, 250, 300, 500, 600 e 1000.
[00778] Parágrafo 28. O composto de acordo com o parágrafo 1 ou parágrafo 2, em que a porção alifática é Rp.
[00779] Parágrafo 29. O composto de acordo com o parágrafo 28, em que Rp é uma C1-6 alquila opcionalmente substituída.
[00780] Parágrafo 30. O composto de acordo com o parágrafo 29, em que Rp é isopropila.
[00781] Parágrafo 31. O composto de acordo com o parágrafo 29, em que Rp é cianoetila.
[00782] Parágrafo 32. O composto de acordo com o parágrafo 28, em que Rpé selecionado do grupo de qualquer uma das seguintes fórmulas:
Cf_θ alquili alquil
H2N^ ^C-1-6 alc|ull“o
HC = C —C-|.g alqulleno [00783] Parágrafo 33. O composto de acordo com o parágrafo 28, em que Rpé selecionado do grupo de qualquer uma das seguintes fórmulas:
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259/278 [00784] Parágrafo 34. O composto de acordo com o parágrafo 28, em que Rpé selecionado de qualquer uma das seguintes fórmulas:
Figure BR112019017103A2_D0279
[00785] Parágrafo 35. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 34, em que Z1 é S e MA é um grupo autoimolativo de fórmula (a):
o |—ch2-ch2—o-c— x y (a), [00786] em que x denota um ponto de ligação a Z1 e y indica um ponto de ligação a Z3.
[00787] Parágrafo 36. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 34, em que R7 e R8 são independentemente selecionados de H e metila.
[00788] Parágrafo 37. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 36, em que R1 e R2 são cada um hidrogênio.
[00789] Parágrafo 38. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 36, em que R1 e R2 em conjunto formam um anel C37 cicloalquila.
[00790] Parágrafo 39. O composto de acordo com 0 parágrafo 38, em que 0 anel C3-7 cicloalquila é selecionado do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[00791] Parágrafo 40. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 36, em que R1 e R2 em conjunto formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros.
[00792] Parágrafo 41. O composto de acordo com 0 parágrafo 40, em que 0 anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros é selecionado do grupo que consiste em pirrolidina, piperidina, tetra-hidrofurano e tetra
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260/278 hidropirano.
[00793] Parágrafo 42. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 36, em que R1 e R2 em conjunto formam um sistema de anel de ribose de um ribonucleosídeo.
[00794] Parágrafo 43. O composto de acordo com o parágrafo 42, em que R1 e R2 formam em conjunto um sistema de anel de ribose de fórmula:
nucleobase
Figure BR112019017103A2_D0280
[00795] em que ou a denota um ponto de ligação a O e b denota um ponto de ligação a A, denota um ponto de ligação a A e b denota um ponto de ligação a O, e em que W é selecionado do grupo que consiste em H, um grupo acila e um grupo protetor [00796] Parágrafo 44. O composto de acordo com o parágrafo 43, em que a nucleobase é selecionada do grupo que consiste em adenina, citosina, guanina, timina, uracila e outras nucleobases naturais e não naturais.
[00797] Parágrafo 45. O composto de acordo com o parágrafo 43, em que a nucleobase é selecionada do grupo consistindo em adenina, citosina, guanina, timina e uracila.
[00798] Parágrafo 46. O composto de acordo com o parágrafo 43, em que a nucleobase é selecionada do grupo que consiste em 5-metilcitosina, pseudouridina, di-hidrouridina, inosina, 7-metilguanosina, hipoxantina e xantina.
[00799] Parágrafo 47. O composto de acordo com o parágrafo 43, em que a nucleobase compreende um grupo fluorescente.
[00800] Parágrafo 48. O composto de acordo com o parágrafo 43, em que a nucleobase compreende um polímero.
[00801] Parágrafo 49. O composto de acordo com o parágrafo 42,
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261/278 em que R1 e R2 em conjunto formam um sistema de anel de ribose de fórmula:
ο
Figure BR112019017103A2_D0281
[00802] Parágrafo 50. O composto de acordo com o parágrafo 49, em que R1 e R2 em conjunto formam um sistema de anel de ribose de fórmula:
Figure BR112019017103A2_D0282
Figure BR112019017103A2_D0283
[00803] Parágrafo 51. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 50, em que A é O.
[00804] Parágrafo 52. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 50, em que A é NR3.
[00805] Parágrafo 53. O composto de acordo com o parágrafo 52, em que R3 e R1, juntamente com A e o átomo de carbono ao qual R1 está ligado, formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros opcionalmente substituído.
[00806] Parágrafo 54. O composto de acordo com o parágrafo 53, em que o anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros é selecionado do grupo constituído por:
Figure BR112019017103A2_D0284
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262/278
Figure BR112019017103A2_D0285
Figure BR112019017103A2_D0286
[00807] em que x denota um ponto de ligação a E, e y indica um ponto de ligação ao átomo de carbono ao qual R1 está ligado.
[00808] Parágrafo 55. O composto de acordo com o parágrafo 52, em que R3 e R2, juntamente com A, o átomo de carbono ao qual R1 está ligado, e o átomo de carbono ao qual R2 está ligado, formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros opcionalmente substituído.
[00809] Parágrafo 56. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 50, em que A é NH.
[00810] Parágrafo 57. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 50, em que A é N (C1-6 alquila).
[00811] Parágrafo 58. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 57, em que E é clivável por uma enzima selecionada do grupo consistindo em uma esterase, uma peptidase específica ou inespecífica, uma redutase, uma oxidase, uma glicosidase, uma hidrolase, uma glicosil-transferase e uma transaminase.
[00812] Parágrafo 59. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 57, em que E é clivável por uma enzima selecionada do grupo consistindo em uma esterase, uma redutase, uma oxidase, um glicosídeo, uma hidrolase e glicosil-transferase.
[00813] Parágrafo 60. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 57, em que E não é enzimaticamente clivável em pH ácido ou fisiológico.
[00814] Parágrafo 61. O composto de acordo com o parágrafo 59 ou
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263/278 parágrafo 60, em que E é um grupo acila, um grupo O-metil-acila, um grupo metil azida, um resíduo de açúcar, um acetal protegido ou um éster de carbonato.
[00815] Parágrafo 62. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 57, em que E é clivável por uma enzima redutase.
[00816] Parágrafo 63. O composto de acordo com o parágrafo 62, em que A é O e E é um grupo de fórmula:
o o [00817] Parágrafo 64. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 57, em que E contém um grupo di-tio que é clivável por um tiol biogênico.
[00818] Parágrafo 65. O composto de acordo com o parágrafo 64, em que E é clivável por uma glutationa.
[00819] Parágrafo 66. O composto de acordo com o parágrafo 64 ou parágrafo 65, em que E é um grupo de qualquer uma das seguintes fórmulas:
o o-re [00820] onde RE é selecionado a partir do grupo consistindo em C1-6 alquila e benzila.
[00821] Parágrafo 67. O composto de acordo com o parágrafo 62, em que A é O e E é um grupo de fórmula:
[00822] Parágrafo 68. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 57, em que E é clivável pela enzima hidrolase de glicosídeo.
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264/278 [00823] Parágrafo 69. O composto de acordo com o parágrafo 68, em que E é um resíduo de um açúcar selecionado de glucose, galactose, manose e ácido glucurônico.
[00824] Parágrafo 70. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 57, em que E é clivável por uma enzima esterase.
[00825] Parágrafo 71. O composto de acordo com o parágrafo 70, em que E é selecionado de um grupo acila, um éster de carbonato e um éster O-metil-acílico.
[00826] Parágrafo 72. O composto de acordo com o parágrafo de 1 a 57, em que E é clivável por hidrólise a pH fisiológico.
[00827] Parágrafo 73. O composto de acordo com o parágrafo 72, em que E é um grupo acila.
[00828] Parágrafo 74. O composto de acordo com o parágrafo 72, em que A é NRN ou NR3, e E é um grupo clivável de fórmula:
Em que:
[00829] R9 é selecionado a partir de H, um Ce-io arila opcionalmente substituída, e um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituída;
[00830] R10 e R11 são uns independentemente selecionados a partir de H, CN, NO2, COR12, SOR12 ou SO2R12, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituída, uma Ce-io arila opcionalmente substituída, e uma heteroarila opcionalmente substituída com 5 a 14 membros; ou [00831] R10 e R11 em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel C3-7 cicloalquila, opcionalmente substituído 0 qual é fundido com um ou mais anéis Ce-io arila opcionalmente substituídas;
[00832] R12 é selecionado a partir de um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituída e um grupo Ce-io arila opcionalmente substituída.
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265/278 [00833] Parágrafo 75. O composto de acordo com o parágrafo 74, em que A é NH, e R9 é selecionado de H e um Ce-io arila opcionalmente substituída.
[00834] Parágrafo 76. O composto de acordo com o parágrafo 74, em que E é uma parte clivável de qualquer uma das seguintes fórmulas (E-1) a (E-12) e (E-37):
Figure BR112019017103A2_D0287
Figure BR112019017103A2_D0288
Figure BR112019017103A2_D0289
O
Figure BR112019017103A2_D0290
(E-12), e
Figure BR112019017103A2_D0291
em que qualquer um dos anéis fenila nas fórmulas (E-1) a (E-12) e (E37) está opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de C1-10 alquila, C1-10 haloalquila, C1-10 alcóxi, OH, NO2, CN, halogêneo e acila.
[00835] Parágrafo 77. O composto de acordo com 0 parágrafo 76,
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266/278 em que E é uma porção clivável de qualquer uma das seguintes fórmulas (E-1) a (E-12).
[00836] Parágrafo 78. O composto de acordo com o parágrafo 77, em que qualquer um dos anéis fenila nas fórmulas (E-1) a (E-12) é opcionalmente substituído com 1,2, 3, ou 4 substituintes selecionados de F, Cl, CN, acetila, NO2 e CF3.
[00837] Parágrafo 79. O composto de acordo com 0 parágrafo 72, em que E é um grupo de qualquer uma das seguintes fórmulas (E-13) a (E-36):
Figure BR112019017103A2_D0292
Figure BR112019017103A2_D0293
Figure BR112019017103A2_D0294
Figure BR112019017103A2_D0295
Figure BR112019017103A2_D0296
Figure BR112019017103A2_D0297
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267/278
Figure BR112019017103A2_D0298
em que R é alquila C1-6.
[00838] Parágrafo 80. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 57, em que E é clivável a pH ácido.
[00839] Parágrafo 81. O composto de acordo com o parágrafo 80, em que E é um grupo selecionado de um acetal, um orto-éster e trifenilmetiléteres substituídos.
[00840] Parágrafo 82. O composto de acordo com o parágrafo 80, em que E é selecionado de tetra-hidrofuranila, 4-metoxitetra-hidropiran4-ila, 1,5-dicarbo-metoxipentanila, metóxi-isopropilacetal, metoxiciclohexenilacetal, dimetoxitritilo, trimetoxitritilo e pixila.
[00841] Parágrafo 83. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos 58-82, em que uma porção clivável E está ligada a A utilizando um grupo de fórmula (LE):
Figure BR112019017103A2_D0299
em que a denota um ponto de ligação a A e b denota um ponto de ligação a E.
[00842] Parágrafo 84. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 83, em que D é um resíduo de uma proteína terapêutica.
[00843] Parágrafo 85. O composto de acordo com o parágrafo 84,
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268/278 em que a proteína terapêutica é oxintomodulina (OXM), liraglutida ou etanercept.
[00844] Parágrafo 86. O composto de acordo com o parágrafo 84, em que a proteína terapêutica é oxintomodulina (OXM).
[00845] Parágrafo 87. O composto de acordo com o parágrafo 84, em que a proteína terapêutica é um anticorpo monoclonal.
[00846] Parágrafo 88. O composto de acordo com o parágrafo 87, em que o anticorpo monoclonal é omalizumab.
[00847] Parágrafo 89. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 83, em que D é um resíduo de um fármaco de molécula pequena.
[00848] Parágrafo 90. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos 1 e de 3 a 89, em que o composto de Fórmula (B) possui qualquer uma das seguintes fórmulas:
R'
R1 R3
Polietilenoglicol
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269/278
Figure BR112019017103A2_D0300
Figure BR112019017103A2_D0301
Figure BR112019017103A2_D0302
Figure BR112019017103A2_D0303
Polietilenoglicol
Figure BR112019017103A2_D0304
(B-8);
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270/278
Figure BR112019017103A2_D0305
o
O—NH—D (B-9), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00849] Parágrafo 91. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 2 a 89, em que o composto de Fórmula (A) tem a Fórmula (A-1):
Figure BR112019017103A2_D0306
porção alifática — Q — R--Q--HN —D
II
O ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00850] Parágrafo 92. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 2 a 89, em que o composto de Fórmula (A) tem a Fórmula (A-2):
Figure BR112019017103A2_D0307
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
O ^NH-D (A-2), [00851] Parágrafo 93. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 2 a 89, em que o composto de Fórmula (A) tem a Fórmula (A-3):
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271/278
W-0
Polietilenoglicol —0~P — 0 — MA—NH — D (A-3), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00852] Parágrafo 94. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 2 a 89, em que o composto de Fórmula (A) tem a Fórmula (A-4):
Polietilenoglicol -o-p-o II o (A-4), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00853] Parágrafo 95. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 2 a 89, em que o composto de Fórmula (A) tem qualquer uma das Fórmulas seguintes (A-5) a (A-7):
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272/278
Figure BR112019017103A2_D0308
Figure BR112019017103A2_D0309
Figure BR112019017103A2_D0310
Figure BR112019017103A2_D0311
Polietilenoglicol —Q—ρ~Q II ο
Figure BR112019017103A2_D0312
O
CH2—O-U—NH-Drug (A-7), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, [00854] em que quando o composto tem a fórmula A-7, A é O.
[00855] Parágrafo 96. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 2 a 89, em que o composto de Fórmula (A) tem a Fórmula (A-8):
ο
D-HN-U—σ
I ο ο ο-ρ=ο
I
Ο n ° CH3 (A-8), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Petição 870190079636, de 16/08/2019, pág. 288/328
273/278 [00856] Parágrafo 97. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 2 a 89, em que o composto de Fórmula (A) tem qualquer uma das seguintes Fórmulas:
o
Figure BR112019017103A2_D0313
Figure BR112019017103A2_D0314
(A-9),
Figure BR112019017103A2_D0315
(A-9b),
Figure BR112019017103A2_D0316
[00857] Parágrafo 98. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 2 a 89, em que o composto de Fórmula (A) tem a Fórmula
Petição 870190079636, de 16/08/2019, pág. 289/328
274/278 (A-10a):
R2
HT
A-E porção alifática _Q_p--— |V|A----D (A-10a), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00858] Parágrafo 99. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 2 a 89, em que o composto de Fórmula (A) tem a Fórmula (A-10):
O I porção alifática Q — p 2^— M^ —D
II (A-10), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00859] Parágrafo 100. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 2 a 89, em que o composto de Fórmula (A) tem a Fórmula (A-11a):
H
H /
R2—q O
Polietilenoglicol —O —P---O
II
O~NH—D (A-11a), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00860] Parágrafo 101.0 composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 2 a 89, em que o composto de Fórmula (A) tem a Fórmula (A-11):
Petição 870190079636, de 16/08/2019, pág. 290/328
275/278 (A-11), [00861] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00862] Parágrafo 102. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 2 a 89, em que o composto de Fórmula (A) tem a Fórmula (A-12):
Figure BR112019017103A2_D0317
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00863] Parágrafo 103. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 2 a 89, em que o composto de Fórmula (A) tem a Fórmula (A-14):
Figure BR112019017103A2_D0318
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Petição 870190079636, de 16/08/2019, pág. 291/328
276/278 [00864] Parágrafo 104. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 2 a 89, em que o composto de Fórmula (A) tem a Fórmula (A-15):
Figure BR112019017103A2_D0319
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00865] Parágrafo 105. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 2 a 89, em que o composto de Fórmula (A) tem a Fórmula (A-16):
Figure BR112019017103A2_D0320
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00866] Parágrafo 106. O composto de acordo com o parágrafo 105, em que Rp é C1-6 alquila.
[00867] Parágrafo 107. O composto de acordo com o parágrafo 105, em que Rp é isopropila.
[00868] Parágrafo 108. O composto de acordo com o parágrafo 105, em que Rp é cianoetila.
[00869] Parágrafo 109. O composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 2 a 89 em que o composto de Fórmula (A) tem a Fórmula (A-9a):
Petição 870190079636, de 16/08/2019, pág. 292/328
277/278
Piv—O-ι Q
Ο HN—FMOC
Polímero
I Ο H
-O-P-O-Ph-CHrO^N-OXM
O ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que OXM é o resíduo de oxintomodulina.
[00870] Parágrafo 110.0 composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 2 a 89, em que o composto de Fórmula (a) tem a Fórmula (A-19a):
Polímero
N
O
O p ° ° (A-19a), [00871] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00872] Parágrafo 111.0 composto de acordo com o parágrafo 110, em que o composto de Fórmula (A) tem a fórmula (A-19):
o.
.s o o
Ο °\/ ^b-U-N-oxM (A-19), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00873] Parágrafo 112. Uma composição farmacêutica compreendendo o composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00874] Parágrafo 113. Um método de tratamento de uma doença ou condição em um indivíduo disso necessitado, compreendendo o método administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz do
Petição 870190079636, de 16/08/2019, pág. 293/328
278/278 composto de acordo com qualquer um dos parágrafos de 1 a 111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica dos parágrafos 112.
[00875] Parágrafo 114. O método de acordo com o parágrafo 113, em que a doença ou condição é selecionada de diabetes e obesidade.
[00876] Parágrafo 115. O método de acordo com o parágrafo 113, em que a doença ou condição é selecionada de sensibilidade a alérgenos, asma e urticária espontânea crônica.
OUTRAS MODALIDADES [00877] Entender-se-á que, embora o presente pedido tenha sido descrito em conjunto com a sua descrição detalhada, a descrição anterior pretende ilustrar e não limitar o âmbito do presente pedido, que é definido pelo âmbito das reivindicações anexas. Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro do escopo das reivindicações a seguir.

Claims (90)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto de Fórmula (B)
    Figure BR112019017103A2_C0001
    porção alifática -o—p—z1—ma-z3-d
    II 0 (B) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:
    a porção alifática é selecionada de um polímero, Rp, e um grupo selecionado de:
    polírnero-L-(CH2)m- e polírnero-L-(CH2-CH2-O)P-(CH2)m-;
    Rp é selecionado a partir de C1-6 alquila opcionalmente substituída, C1-3 alquil-O- (CH2-O-CH2)p-(CH2) m- opcionalmente substituído, e C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída;
    L é um grupo de ligação;
    m e p são cada um independentemente um inteiro de 1 a 10;
    D é um resíduo de um fármaco biologicamente ativo;
    Z1 é selecionado de O, S e N (RN);
    Z3 é selecionado de O e N (RN), ou Z3 está ausente;
    A é O ou N, em que quando A é O então R3 está ausente;
    RN é selecionado a partir de H e C1-6 alquila opcionalmente substituída;
    R3 é selecionado a partir de H e C1-6 alquila, ou
    R3 e R1, em conjunto com A e 0 átomo de carbono ao qual R1 está ligado, formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros opcionalmente substituído; ou
    R3 e R2, juntamente com A, 0 átomo de carbono ao qual R1 está
    Petição 870190079636, de 16/08/2019, pág. 295/328
  2. 2/29 ligado, e o átomo de carbono ao qual R2 está ligado, formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros opcionalmente substituído;
    MA é um grupo autoimolativo com qualquer uma das fórmulas (a) -(i):
    Figure BR112019017103A2_C0002
    em que x denota um ponto de ligação a Z1 e i indica um ponto de ligação a Z3;
    R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída, Ceio arila opcionalmente substituída, e heteroarila com 5 a 14 membros opcionalmente substituído;
    ou R1 e R2 estão unidos em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados para formar um anel C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída, um anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros opcionalmente substituído, uma Ce-io arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituída;
    ou R1 e R2 estão unidos para formar um sistema de anel de ribose;
    R7 e R8 são independentemente selecionados de H e C1-6 alquila; e
    E é uma porção clivável.
    Petição 870190079636, de 16/08/2019, pág. 296/328
  3. 3/29
    2. Composto de Fórmula (A):
    Figure BR112019017103A2_C0003
    porção alifática — Z^— P — Z**— MA_Z^ —D
    II ° (A), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que:
    a porção alifática é selecionada de um polímero, Rp, e um grupo selecionado de:
    polímero-L-(CH2)m- e polímero-L-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m-;
    Rp é selecionado a partir de C1-6 alquila opcionalmente substituída, Ci-3alquil-O-(CH2-CH2-O)p-(CH2)m- opcionalmente substituído, e C37 cicloalquila opcionalmente substituída;
    L é um grupo de ligação;
    m e p são cada um independentemente um inteiro de 1 a 10;
    D é um resíduo de um fármaco biologicamente ativo;
    Z1 é selecionado de O, S e N (RN);
    Z3 é selecionado de O e N (RN), ou Z3 está ausente;
    Z4 é selecionado de O e S;
    A é selecionado de O e N (RN);
    RN é selecionado a partir de H e C1-4 alquila opcionalmente substituída;
    MA é um diradical selecionado de:
    a) um grupo autoimolativo com qualquer uma das fórmulas (a) (i):
    . ° í s/=\ f 5
    I—ch2-ch2—o-c—ξ I—< ò—ç—o-c—I x y(a); x R8 y(b);
    X
    Figure BR112019017103A2_C0004
    Petição 870190079636, de 16/08/2019, pág. 297/328
  4. 4/29
    Figure BR112019017103A2_C0005
    b) um diradical estável selecionado de acordo com qualquer uma das fórmulas (j) - (I):
    Figure BR112019017103A2_C0006
    em que x denota um ponto de ligação a Z1 e i indica um ponto de ligação a Z3;
    R1 e R2 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-6 alquila opcionalmente substituída, Ceio arila opcionalmente substituída e heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituída;
    ou R1 e R2 estão unidos em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados para formar um anel C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída, um anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros opcionalmente substituído, uma Ce-ιο arila opcionalmente substituída ou uma heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituída;
    ou R1 e R2 estão unidos para formar um sistema de anel de ribose;
    R7 e R8 são selecionados independentemente a partir de H, C1-6 alquila, amino, (C1-6 alquil) amino, di- (C1-6 alquil) amino, acilamino, e um grupo amino protegido; e
    E é uma porção clivável.
    3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac
    Petição 870190079636, de 16/08/2019, pág. 298/328
  5. 5/29 terizado pelo fato de que a porção alifática é selecionada de um polímero, Rp, e um grupo de fórmula:
    polírnero-L-(CH2)m-;
    Rp é selecionado a partir de C1-6 alquila opcionalmente substituída e C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída; e m é um inteiro de 1 a 10.
    4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a porção alifática é um grupo de fórmula: polímero-L- (ChEjm-.
    5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que L é um grupo de ligação compreendendo um heterocicloaquileno ou um heteroarileno.
  6. 6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que L é um grupo de ligação compreendendo uma succinimida ou um triazol.
  7. 7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que L é um grupo de ligação de acordo com qualquer uma das seguintes fórmulas:
    o
    Figure BR112019017103A2_C0007
    em que indica um ponto de ligação do grupo de ligação ao polímero ou ao grupo CH2.
  8. 8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que 0 grupo de ligação L é um grupo de ligação de fórmulas: em que indica um ponto de ligação do grupo de ligação ao polímero ou ao grupo CH2.
    Petição 870190079636, de 16/08/2019, pág. 299/328
    6/29
  9. 9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o grupo de ligação L compreende um grupo de fórmula (L1):
    Figure BR112019017103A2_C0008
    em que o anel C é selecionado de entre o grupo consistindo em um Cs16 cicloalquila opcionalmente substituída e uma heterocicloalquila de 8 a 16 membros opcionalmente substituído, e indica um ponto de ligação do grupo de ligação ao polímero ou ao grupo CH2.
  10. 10. Composto, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que 0 grupo de fórmula (L1) é selecionado a partir de acordo com qualquer uma das seguintes fórmulas:
    „nx j ,NX ϊ N s N' N*.
    N' nA N, 'νΛ n J \=/ )=k N' I I
    L \ Ην/Ή
  11. 11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que m é um inteiro de 1 a 6.
  12. 12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que m é um inteiro de 1 a 4.
  13. 13. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a porção alifática é um polímero.
  14. 14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que 0 polímero é selecionado do grupo que consiste em poli (alquilenoglicol), poli (poliol oxietilado), poli (álcool olefínico), poli (α-hidroxiácido), poli (álcool vinílico), polioxazolina e copolímeros dos mesmos.
  15. 15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica
    Petição 870190079636, de 16/08/2019, pág. 300/328
    7/29 ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o polímero é um polietilenoglicol.
  16. 16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o polietilenoglicol é linear.
  17. 17. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o polietilenoglicol é ramificado.
  18. 18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, caracterizado pelo fato de que o polietilenoglicol tem um peso molecular médio de cerca de 500 Da a cerca de 40.000 Da.
  19. 19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, caracterizado pelo fato de que o polietilenoglicol tem um peso molecular médio de cerca de 1.000 Da a cerca de 30.000 Da.
  20. 20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, caracterizado pelo fato de que o polietilenoglicol tem um peso molecular médio de cerca de 1.000 Da a cerca de 20.000 Da.
  21. 21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, caracterizado pelo fato de que o polietilenoglicol tem um peso molecular médio de cerca de 5.000 Da a cerca de 20.000 Da.
  22. 22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 21, caracterizado pelo fato de que o polietileno glicol tem a seguinte fórmula estrutural:
    Figure BR112019017103A2_C0009
  23. 23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que n é um inteiro de 1 a 1.000.
  24. 24. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que n é um inteiro de 1 a 800.
  25. 25. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que n é um inteiro de 1 a 300.
    Petição 870190079636, de 16/08/2019, pág. 301/328
    8/29
  26. 26. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que n é um inteiro de 1 a 100.
  27. 27. Composto, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que n é selecionado entre 10, 20, 50, 100, 200, 250, 300, 500, 600 e 1000.
  28. 28. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a porção alifática é Rp.
  29. 29. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que Rp é uma Ci-e alquila opcionalmente substituída.
  30. 30. Composto, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que Rp é isopropila.
  31. 31. Composto, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que Rp é cianoetila.
  32. 32. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que Rp é selecionado do grupo de acordo com qual quer uma das seguintes fórmulas:
    H . alkylo
    JJ «, HoN. C. A alquileno 1
    H2N^C1.6 —i N HC=C-C-|.6—I
    N3—C-ι-θ
    Figure BR112019017103A2_C0010
  33. 33. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que Rp é selecionado do grupo de acordo com qualquer uma das seguintes fórmulas:
    o
    HC=C-C-|-6 N3 —Ci-6 alquil
    Petição 870190079636, de 16/08/2019, pág. 302/328
    9/29
  34. 34. Composto, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que é selecionado de acordo com qualquer uma das seguintes fórmulas:
    Figure BR112019017103A2_C0011
  35. 35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que Z1 é S e MA é um grupo autoimolativo de fórmula (a):
    o |—ch2-ch2—o-c—I x y (a), em que x denota um ponto de ligação a Z1 e y indica um ponto de ligação aZ3.
  36. 36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que R7 e R8 são independentemente selecionados de H e metila.
  37. 37. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são cada um hidrogênio.
  38. 38. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 juntos formam um anel C3-7 cicloalquila.
  39. 39. Composto, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que 0 anel C3-7 cicloalquila é selecionado do grupo que consiste em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
  40. 40. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 juntos formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros.
    Petição 870190079636, de 16/08/2019, pág. 303/328
    10/29
  41. 41. Composto, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros é selecionado do grupo que consiste em pirrolidina, piperidina, tetra-hidrofurano e tetra-hidropirano.
  42. 42. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 36, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 juntos formam um sistema de anel de ribose de um ribonucleosídeo.
  43. 43. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 juntos formam um sistema de anel de ribose de fórmula:
    nucleobase
    Figure BR112019017103A2_C0012
    em que ou a denota um ponto de ligação a O e b denota um ponto de ligação a A, a denota um ponto de ligação a A e b denota um ponto de ligação a O, e em que W é selecionado do grupo que consiste em H, um grupo acila e um grupo protetor.
  44. 44. Composto, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a nucleobase é selecionada do grupo que consiste em adenina, citosina, guanina, timina, uracila e outras nucleobases naturais e não naturais.
  45. 45. Composto, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a nucleobase é selecionada do grupo que consiste em adenina, citosina, guanina, timina e uracila.
  46. 46. Composto, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a nucleobase é selecionada do grupo que consiste em 5-metilcitosina, pseudouridina, di-hidrouridina, inosina, 7-metilguanosina, hipoxantina e xantina.
  47. 47. Composto, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a nucleobase compreende um grupo fluorescente.
    Petição 870190079636, de 16/08/2019, pág. 304/328
    11/29
  48. 48. Composto, de acordo com a reivindicação 43, caracterizado pelo fato de que a nucleobase compreende um polímero.
  49. 49. Composto, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 juntos formam um sistema de anel de ribose de fórmula:
    Figure BR112019017103A2_C0013
  50. 50. Composto, de acordo com a reivindicação 49, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 juntos formam um sistema de anel de ribose de fórmula:
    Figure BR112019017103A2_C0014
    Figure BR112019017103A2_C0015
  51. 51. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 50, caracterizado pelo fato de que A é O.
  52. 52. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 50, caracterizado pelo fato de que A é NR3.
  53. 53. Composto, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que R3e R1, juntamente com A e o átomo de carbono ao qual R1 está ligado, formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros opcionalmente substituído.
  54. 54. Composto, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que o anel heterocíclico alifático de 4 a 7 membros é selecionado do grupo que consiste em:
    Petição 870190079636, de 16/08/2019, pág. 305/328
    12/29
    Figure BR112019017103A2_C0016
    em que x denota um ponto de ligação a E, e i indica um ponto de ligação ao átomo de carbono ao qual R1 está ligado.
  55. 55. Composto, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que R3 e R2, juntamente com A, o átomo de carbono ao qual R1 está ligado, e o átomo de carbono ao qual R2 está ligado, formam um anel heterocíclico alifático de 4 a 8 membros opcionalmente substituído.
  56. 56. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 50, caracterizado pelo fato de que A é NH.
  57. 57. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 50, caracterizado pelo fato de que Aé N (Ci-e alquila).
  58. 58. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 57, caracterizado pelo fato de que E é clivável por uma enzima selecionada do grupo consistindo em uma esterase, uma peptidase específica ou não específica, uma redutase, uma oxidase, uma glicosidase, uma hidrolase, uma glicosil transferase e uma transaminase.
  59. 59. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 57, caracterizado pelo fato de que E é clivável por uma enzima selecionada do grupo consistindo em uma esterase, uma redutase, uma oxidase, uma glicosidase, uma hidrolase e uma glicosil transferase.
    Petição 870190079636, de 16/08/2019, pág. 306/328
    13/29
  60. 60. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 57, caracterizado pelo fato de que E não é enzimaticamente clivável em pH ácido ou fisiológico.
  61. 61. Composto, de acordo com a reivindicação 59 ou 60, caracterizado pelo fato de que E é um grupo acila, um grupo O-metil-acila, um grupo metil azida, um resíduo de açúcar, um acetal protegido ou um éster de carbonato.
  62. 62. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 57, caracterizado pelo fato de que E é clivável por uma enzima redutase.
  63. 63. Composto, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que A é O e E é um grupo de fórmula:
    o o
    Figure BR112019017103A2_C0017
  64. 64. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 57, caracterizado pelo fato de que E contém um grupo ditio que é clivável por um tiol biogênico.
  65. 65. Composto, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que E é clivável por uma glutationa.
  66. 66. Composto, de acordo com a reivindicação 64 ou 65, caracterizado pelo fato de que E é um grupo de acordo com qualquer uma das seguintes fórmulas:
    Figure BR112019017103A2_C0018
    Figure BR112019017103A2_C0019
    em que RE é selecionado do grupo consistindo em Ci-e alquila e benzila.
  67. 67. Composto, de acordo com a reivindicação 62, caracterizado pelo fato de que A é O e E é um grupo de fórmula:
    Petição 870190079636, de 16/08/2019, pág. 307/328
    14/29
    Figure BR112019017103A2_C0020
  68. 68. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 57, caracterizado pelo fato de que E é clivável pela enzima hidrolase de glicosídeo.
  69. 69. Composto, de acordo com a reivindicação 68, caracterizado pelo fato de que E é um resíduo de um açúcar selecionado a partir de glicose, galactose, manose e ácido glucurônico.
  70. 70. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 57, caracterizado pelo fato de que E é clivável por uma enzima esterase.
  71. 71. Composto, de acordo com a reivindicação 70, caracterizado pelo fato de que E é selecionado a partir de um grupo acila, um éster de carbonato e um éster-O-metil-acila.
  72. 72. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 57, caracterizado pelo fato de que E é clivável por hidrólise em pH fisiológico.
  73. 73. Composto, de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que E é um grupo acila.
  74. 74. Composto, de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que A é NRN ou NR3, e E é uma porção clivável de fórmula:
    R9
    R10
    Figure BR112019017103A2_C0021
    R11
    R9 é selecionado a partir de H, um Ce-io arila opcionalmente substituída, e um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituída;
    R10 e R11 são cada um independentemente selecionado a partir
    Petição 870190079636, de 16/08/2019, pág. 308/328
    15/29 de H, CN, NO2, COR12, SOR12 ou SO2R12, um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituída, um Ce-io arila opcionalmente substituída, e uma heteroarila de 5 a 14 membros opcionalmente substituída; ou
    R10 e R11 em conjunto com 0 átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um anel C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída 0 qual é fundido com um ou mais anéis Ce-io arila opcionalmente substituída;
    R12 é selecionado a partir de um grupo C1-6 alquila opcionalmente substituída e um grupo Ce-io arila opcionalmente substituída.
  75. 75. Composto, de acordo com a reivindicação 74, caracterizado pelo fato de que A é NH, e R9 é selecionado a partir de H e um Ceio arila opcionalmente substituída.
  76. 76. Composto, de acordo com a reivindicação 74, caracterizado pelo fato de que E é uma porção clivável de acordo com qualquer uma das seguintes fórmulas (E-1) a (E-12) e (E-37):
    Figure BR112019017103A2_C0022
    Petição 870190079636, de 16/08/2019, pág. 309/328
    16/29
    Figure BR112019017103A2_C0023
    Ο
    AO^XCN
    CN (E-12), e em que qualquer um dos anéis fenila nas fórmulas (E-1) a (E-12) e (E
    37) está opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes selecionados a partir de C1-10 alquila, Ci -w haloalquila, C1-10 alcóxi, OH, NO2, CN, halogêneo e acila.
  77. 77. Composto, de acordo com a reivindicação 76, caracterizado pelo fato de que E é uma porção clivável de acordo com qualquer uma das seguintes fórmulas (E-1) a (E-12).
  78. 78. Composto, de acordo com a reivindicação 77, caracterizado pelo fato de que qualquer um dos anéis de fenila nas fórmulas (E1) a (E-12) é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 substituintes selecionados de F, Cl, CN, acetila, NO2 e CF3.
  79. 79. Composto, de acordo com a reivindicação 72, caracteri zado pelo fato de que E é um grupo de acordo com qualquer uma das seguintes fórmulas (E-13) a (E-36):
    Figure BR112019017103A2_C0024
    Petição 870190079636, de 16/08/2019, pág. 310/328
    17/29
    Figure BR112019017103A2_C0025
    Figure BR112019017103A2_C0026
    em que R é C1-6 alquila.
  80. 80. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 57, caracterizado pelo fato de que E é clivável em pH ácido.
  81. 81. Composto, de acordo com a reivindicação 80, caracteri zado pelo fato de que E é um grupo selecionado a partir de um acetal, um orto-éster e trifenil metil éteres substituídos.
  82. 82. Composto, de acordo com a reivindicação 80, caracteri
    Petição 870190079636, de 16/08/2019, pág. 311/328
    18/29 zado pelo fato de que E é selecionado entre tetra-hidrofuranila, 4-metoxitetra-hidropiran-4-ila, 1,5-dicarbo-metoxipentanila, metóxi isopropil acetal, metóxi ciclo-hexenil acetal, dimetoxitritila, trimetoxitritila e pixila.
  83. 83. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 58 a 82, caracterizado pelo fato de que uma porção clivável E é ligada a A usando um grupo de fórmula (LE):
    O
    Figure BR112019017103A2_C0027
    em que a denota um ponto de ligação a A e b denota um ponto de ligação a E.
  84. 84. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 83, caracterizado pelo fato de que D é um resíduo de uma proteína terapêutica.
  85. 85. Composto, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que a proteína terapêutica é oxintomodulina (OXM), liraglutida ou etanercept.
  86. 86. Composto, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que a proteína terapêutica é oxintomodulina (OXM).
  87. 87. Composto, de acordo com a reivindicação 84, caracterizado pelo fato de que a proteína terapêutica é um anticorpo monoclonal.
  88. 88. Composto, de acordo com a reivindicação 87, caracterizado pelo fato de que o anticorpo monoclonal é omalizumab.
  89. 89. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 83, caracterizado pelo fato de que D é um resíduo de um fármaco de molécula pequena.
  90. 90. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 89, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (B) possui qualquer uma das seguintes fórmulas:
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