BR112019015715A2

BR112019015715A2 - Composição farmacêutica para prevenir, aliviar ou tratar uma doença hepática e agentes terapêuticos ou profiláticos para esteatose simples, esteatohepatite não alcoólica e cirrose

Info

Publication number: BR112019015715A2
Application number: BR112019015715-8A
Authority: BR
Inventors: Hwan Moon Sung; Jin Lee Soo; Chan Lee Sung; Soo Bae Yun
Original assignee: Aptabio Therapeutics Inc.
Priority date: 2017-11-01
Filing date: 2018-09-14
Publication date: 2020-03-24
Also published as: CN110248659A; AU2018358496A1; CL2019002172A1; JP6812564B2; JP2020506917A; RU2723686C1; AU2018358496B2; US20200390752A1; CN110248659B; EP3573617B1; MX2019008870A; US10966969B2; CA3050865A1; KR101840702B1; EP3573617A4; CO2019008053A2; CA3050865C; WO2019088444A1; EP3573617A1

Abstract

é divulgada uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença hepática gordurosa contendo, como ingrediente ativo, um composto à base de pirazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. 3-fenil-4-alquil-1-(piridin-2-il)-1h-pirazol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é capaz de inibir eficazmente o fígado gorduroso, a inflamação hepática e a fibrose hepática e é útil para prevenir ou tratar a nafld, em particular, nash.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA PREVENIR, ALIVIAR OU TRATAR UMA DOENÇA HEPÁTICA E AGENTES TERAPÊUTICOS OU PROFILÁTICOS PARA ESTEATOSE SIMPLES, ESTEATOHEPATITE NÃO ALCOÓLICA E CIRROSE

Campo técnico [0001] A presente invenção refere-se a um agente terapêutico para doenças hepáticas contendo, como ingrediente ativo, um composto à base de pirazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Fundamento da Técnica [0002] As doenças hepáticas gordurosas não alcoólicas (NAFLDs), que são as doenças hepáticas crônicas mais comuns, são conhecidas por estarem intimamente associadas com diabetes tipo 2, obesidade e síndrome metabólica [Cohen JC, Horton JD, Hobbs HH. Science 2011;332:1519-23.].

[0003] As doenças hepáticas gordurosas não alcoólicas referem-se a condições hepáticas gordurosas em que o excesso de gordura neutra é depositado no fígado e, em um sentido amplo, incluem esteatose simples, esteatohepatite não alcoólica (NASH) e cirrose [Cohen JC, Horton JD, Hobbs HH. Science 2011; 332:1519-23.].

[0004] Além da obesidade, diabetes e dislipidemia, as doenças hepáticas gordurosas não alcoólicas são consideradas fatores importantes da síndrome metabólica e a maioria dos pacientes com síndrome metabólica sofre de doenças hepáticas gordurosas não alcoólicas [Szczepaniak LS, Nurenberg P, Leonard D, Browning JD, Reingold JS, Grundy S, Hobbs HH, Dobbins RL. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005; 288: E462-8.]. Em geral, as doenças hepáticas gordurosas não alcoólicas ocorrem quando a síntese de gordura neutra excede a digestão de gordura neutra no fígado, por exemplo, quando a absorção de ácidos graxos livres no fígado é aumentada ou a biossíntese de gordura neutra é aumentada pelo metabolismo de carboidrato [Birkenfeld AL, Shulman Gl. Hepatology

Petição 870190073072, de 30/07/2019, pág. 11/46

2/24

2014; 59:713-23.]. O ácido graxo livre, que é um ingrediente para a síntese de gordura neutra que ocorre no fígado, é incorporado no fígado pela biossíntese dietética ou in vivo e é liberado dos tecidos adiposos [Musso G, Gambino R, Cassader M. Prog Lipid Res 2009; 48:1-26.].

[0005] Inflamação crônica em adipócitos ocorrendo devido à hipernutrição prolongada pode causar lipólise facilitada, aumento do ácido graxo e gordura neutra no sangue e infiltração de macrófagos em adipócitos, o que resulta na secreção de TNF-α, que é uma típica citocina inflamatória. Isso leva ao aumento da incorporação de ácidos graxos no músculo esquelético, resultando em um aumento na quantidade de gordura acumulada nos músculos esqueléticos e resistência insulínica nos músculos [Guilherme A, Virbasius JV, Puri V, Czech MP. Nat Rev Mol Cell Biol 2008; 9:367-77.].

[0006] Em geral, as causas de doenças hepáticas gordurosas não alcoólicas foram explicadas com base em duas hipóteses de golpe.

[0007] O primeiro golpe é a deposição de gorduras neutras no fígado devido à resistência à insulina e ao aumento do ácido graxo livre. O segundo golpe é que o estresse oxidativo provoca a peroxidação da gordura e, portanto, alterações na inflamação necrótica, que é encontrada para induzir alterações histológicas conhecidas como esteatohepatite não alcoólica [Day CP, James OF. Gastroenterology 1998; 114:842-5.].

[0008] Mecanismos representativos nos quais os metabolites lipídicos mostram lesão hepatocitária e toxicidade incluem estresse do retículo endoplasmático e estresse oxidativo. Quando as proteínas que falham em mudar suas estruturas apropriadamente (proteínas desdobradas) se acumulam no retículo endoplasmático, a resposta proteica desdobrada (UPR) é induzida, ativando IRE1, ATF6 e PERK. Estas reações foram mostradas para ativar NF-κΒ, c-Jun N-terminal quinase e as vias de estresse oxidativo, que contribuem para a progressão da esteatose simples à esteatohepatite [Birkenfeld AL, Shulman Gl. Hepatology 2014; 59:713Petição 870190073072, de 30/07/2019, pág. 12/46

3/24

23.].

[0009] Enquanto isso, não há nenhuma pesquisa divulgando que o composto à base de pirazol da presente invenção tem efeitos de prevenção e tratamento de doenças hepáticas gordurosas.

[Estado da técnica] [0010] [Documento de patente] [0011] (Documento de patente 1) Patente coreana n ² ΙΟΙ 280160 [0012] (Documento de patente 2) Patente coreana n ² ΙΟΙ 633957 [0013] [Documento não patente] [0014] (Documento não patente 1) Cohen JC, Horton JD, Hobbs HH. Science 2011; 332:1519-23.

[0015] (Documento não patente 2) Szczepaniak LS, Nurenberg P, Leonard D, Browning JD, Reingold JS, Grundy S, Hobbs HH, Dobbins RL. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005; 288: E462-8.

[0016] (Documento não patente 3) Birkenfeld AL, Shulman Gl. Hepatology 2014; 59:713-23.

[0017] (Documento não patente 4) Musso G, Gambino R, Cassader M. Prog Lipid Res 2009; 48:1-26.

[0018] (Documento não patente 5) Guilherme A, Virbasius JV, Puri V, Czech MP. Nat Rev Mol Cell Biol 2008; 9:367-77.

[0019] (Documento não patente 6) Day CP, James OP. Gastroenterology 1998; 114:842-5.

Divulgação da invenção

Problema técnico [0020] Em vista dos problemas acima, os presente inventores completaram a presente invenção com base na constatação de que, em uma variedade de animais modelos de doença hepática gordurosa, fígado gorduroso, inflamação hepática e fibrose hepática, que são as principais

Petição 870190073072, de 30/07/2019, pág. 13/46

4/24 patologias de doenças hepáticas gordurosas, podem ser efetivamente curadas pelo tratamento com o composto à base de pirazol da presente invenção.

[0021] Durante a pesquisa contínua em agentes terapêuticos eficazes para tratar doenças hepáticas, os presente inventores verificaram que um composto que tem uma estrutura do núcleo de 3-fenil-4-alquil-1(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol inibe a citocina inflamatório derivado do fígado gorduroso e, assim, tem um efeito de inibir a inflamação hepática e fibrose hepática. A presente invenção foi completada com base nessas conclusões.

[0022] Portanto, é um objeto da presente invenção prover uma composição farmacêutica para prevenir, aliviar ou tratar doenças hepáticas contendo, como ingrediente ativo, um composto à base de pirazol com uma estrutura de núcleo de 3-fenil-4-alquil-1-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Solução para o problema [0023] De acordo com a presente invenção, os objetos acima e outros podem ser realizados pela provisão de uma composição farmacêutica para prevenir, aliviar ou tratar doenças hepáticas contendo, como ingrediente ativo, pelo menos um composto selecionado a partir de um composto à base de pirazol representado pela seguinte fórmula 1 e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

[Fórmula 1]

em que R é um grupo de alquil linear ou ramificado C1-C10.

[0024] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é provido um método para prevenir, aliviar ou tratar uma doença hepática de

Petição 870190073072, de 30/07/2019, pág. 14/46

5/24 um paciente com doença hepática, incluindo a administração de uma quantidade efetiva de pelo menos um composto selecionado a partir do composto à base de pirazol representado pela fórmula 1 e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um indivíduo em necessidade do mesmo.

[0025] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é provido pelo menos um composto selecionado a partir do composto à base de pirazol representado pela fórmula 1 e um sal farmaceuticamente aceitável para prevenir, aliviar ou tratar uma doença hepática de um paciente de doença hepática.

[0026] De acordo com outro aspecto da presente invenção, é provido um uso de pelo menos um composto selecionado a partir do composto à base de pirazol representado pela fórmula 1 e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para preparar um agente para prevenir, aliviar ou tratar uma doença hepática de um paciente com doença hepática.

Efeitos Vantajosos da Invenção [0027] O composto à base de pirazol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a presente invenção é capaz de efetivamente inibir fígado gorduroso, inflamação hepática e fibrose hepática, e é útil para a prevenção ou tratamento de NAFLD, particularmente, NASH.

[0028] O termo doença hepática gordurosa usado neste documento refere-se amplamente a doenças nas quais a gordura é acumulada em células hepáticas, causando hepatopatia, e inclui hepatopatia alcoólica e fígado gorduroso não alcoólico (NAFLD ou NASH).

Breve Descrição dos Desenhos [0029] Os objetos acima e outros, características e outras vantagens da presente invenção serão mais claramente compreendidos a partir da seguinte descrição detalhada tomada em conjunto com os

Petição 870190073072, de 30/07/2019, pág. 15/46

6/24 desenhos que acompanham, em que:

[0030] FIG. 1 é um gráfico que mostra uma diminuição da ALT no sangue em um teste usando um animal modelo de fígado gorduroso induzido por uma dieta MOD (deficiente em metionina/colina);

[0031] FIG. 2 é uma imagem que mostra um efeito da inibição da inflamação nos tecidos hepáticos em um teste usando um animal modelo de fígado gorduroso induzido por uma dieta MCD (deficiente em metionina/colina);

[0032] FIG. 3 é uma imagem que mostra um efeito da inibição da fibrose nos tecidos hepáticos em um teste usando um animal modelo de fígado gorduroso induzido por uma dieta MCD (deficiente em metionina/colina);

[0033] FIG. 4 mostra os efeitos da redução do peso relativo do fígado e níveis de ALT, ALP e AST no sangue em um teste usando um animal modelo de fígado gorduroso induzido por uma dieta de alta gordura;

[0034] FIG. 5 é uma imagem que mostra um efeito de inibição da fibrose hepática nos tecidos hepáticos em um teste usando um animal modelo de fígado gorduroso induzido por um camundongo db/db diabético; e [0035] FIG. 6 mostra os efeitos da diminuição dos níveis de TG e LDL nos tecidos hepáticos, inibindo a inflamação hepática e a fibrose hepática e diminuindo os níveis de TG e LDL no sangue em um teste usando um animal modelo de fígado gorduroso induzido por um camundongo db/db diabético.

Melhor Modo para a Realização da Invenção [0036] A referência será agora feita em detalhe para as modalidades preferenciais da presente invenção, exemplos dos quais são ilustrados nos desenhos que o acompanham. Sempre que possível, os mesmos números de referência serão usados ao longo dos desenhos para se referir às mesmas ou a partes semelhantes.

Petição 870190073072, de 30/07/2019, pág. 16/46

7/24 [0037] Em uma modalidade da presente invenção, a doença hepática pode ser uma doença hepática gordurosa, a doença hepática gordurosa pode ser fígado gorduroso não alcoólico ou fígado gorduroso simples e a composição de acordo com uma modalidade da presente invenção tem efeitos de inibir o acúmulo de gordura no fígado, suprimindo a citocina inflamatória derivada do fígado gorduroso e, assim, inibindo a inflamação hepática e a fibrose hepática.

[0038] Deve-se entender que, na especificação, quando o intervalo é referido em relação a um parâmetro, o parâmetro abrange todas as figuras, incluindo os pontos finais divulgados dentro do intervalo. Por exemplo, o intervalo de 5 a 10 inclui as figuras de 5, 6, 7, 8, 9 e 10, bem como subintervalos arbitrários, como os intervalos de 6 a 10, 7 a 10, 6 a 9 e 7 a 9, e quaisquer figuras, como 5,5, 6,5, 7,5, 5,5 a 8,5 e 6,5 a 9, entre os inteiros apropriados que se enquadram dentro do intervalo. Além disso, por exemplo, o intervalo de 10% a 30% abrange todos os números inteiros que incluem valores como 10%, 11%, 12% e 13%, bem como 30%, e quaisquer subintervalos de 10% a 15%, 12% a 18%, ou 20% a 30%, bem como quaisquer figuras, tais como 10,5%, 15,5% e 25,5%, entre os inteiros apropriados que se enquadram dentro do intervalo.

[0039] Doravante, a presente invenção será descrita em detalhes.

[0040] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para prevenir, aliviar ou tratar uma doença hepática contendo, como ingrediente ativo, pelo menos um composto selecionado a partir de um composto à base de pirazol representado pela seguinte fórmula 1 e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

[Fórmula 1]

Petição 870190073072, de 30/07/2019, pág. 17/46

8/24

N-n

em que R é um grupo de alquil linear ou ramificado C1-C10.

[0041] O termo doença hepática gordurosa, como usado neste documento, refere-se amplamente uma doença na qual a gordura é acumulada em células hepáticas, causando hepatopatia, e inclui hepatopatia alcoólica e fígado gorduroso não alcoólico (NAFLD ou NASH). A esteatohepatite não alcoólica (NAFLD ou NASH) é classificada em quatro tipos, dependendo do grau de progressão. O tipo 1 é fígado gorduroso simples, o tipo 2 é hepatite gordurosa, o tipo 3 é necrose do fígado gorduroso e o tipo 4 inclui a necrose hepática que envolve a fibrose. Com base na revisão prognostica de longo prazo, os tipos 3 e 4 que têm progressão significativamente maior para cirrose ou mortalidade relacionada ao fígado são definidos como estágios de NASH. [Matteoni, C.A., et al 1999, Gastroenterology, 116: 1413-1419]. Na Single Topic Conference 2002 da Associação Americana para o Estudo de Doenças Hepáticas, os estágios 3 e 4 da NAFLD são considerados como NASH em vista da esteatose, inflamação lobular e balonismo hepatocelular como as condições de NASH [Single Topic Conference 2002, Neuschwander-Tetri, B.A., et al, 2003, Hepatology, 37: 1202-1219], [0042] A doença hepática gordurosa, à qual o agente profilático ou terapêutico de acordo com a presente invenção é aplicado, é preferencialmente o fígado gorduroso não alcoólico (NAFLD), particularmente de preferência, fígado gorduroso simples ou esteatohepatite não alcoólica (NASH).

[0043] O sal farmaceuticamente aceitável do composto à base de pirazol contido na composição farmacêutica da presente invenção significa um sal comumente usado na indústria farmacêutica e seus

Petição 870190073072, de 30/07/2019, pág. 18/46

9/24 exemplos incluem: sais ácidos inorgânicos preparados com ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido brômico, ácido iódico, ácido perclórico, ácido sulfúrico e semelhantes; sais de ácido orgânico preparados com ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maleico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido mandélico, ácido propiônico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido glicólico, ácido glucônico, ácido galacturônico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido glucurônico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido carbônico, ácido vanílico, ácido hidroiódico e semelhantes; sais de ácido sulfônico preparados com ácido metanesulfônico, ácido etanoessulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido ptoluenessulfônico, ácido naftalenossulfônico e semelhantes; e semelhantes, e o tipo de sal de acordo com a presente invenção não se limita a isso. De preferência, o sal farmaceuticamente aceitável é cloridrato.

[0044] Especificamente, exemplos do composto à base de pirazol representado pela fórmula 1 contida na composição farmacêutica da presente invenção são dadas abaixo:

3-fenil-4-metil-1-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol ou cloridrato do mesmo; 3-fenil-4-etil-1-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol ou cloridrato do mesmo; 3-fenil-4-normalpropil-1-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol ou cloridrato do mesmo;

3-fenil-4-isopropil-1-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol ou cloridrato do mesmo;

3-fenil-4-normalbutil-1-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol ou cloridrato do mesmo;

3-fenil-4-terc-butil-1-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol ou cloridrato do mesmo;

3-fenil-4-normalpentil-1-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol ou cloridrato do mesmo; e

3-fenil-4-normalhexil-1-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol ou cloridrato do mesmo.

Petição 870190073072, de 30/07/2019, pág. 19/46

10/24 [0045] Mais especificamente, o composto à base de pirazol representado pela fórmula 1 contida na composição farmacêutica da presente invenção pode ser 3-fenil-4-normalpropil-1-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-

5-ol ou cloridrato do mesmo.

[0046] A composição da presente invenção pode incluir adicionalmente um aditivo farmaceuticamente aceitável, tal como um diluente, um ligante, um desintegrante, um lubrificante, um ajustador de pH, um antioxidante ou um agente solubilizante, desde que não prejudique os efeitos da presente invenção.

[0047] O diluente pode ser açúcar, amido, celulose microcristalina, lactose (lactose hidratada), glicose, di-manitol, alginato, sal metálico alcalino-terroso, argila, polietileno glicol, hidrogenofosfato de cálcio anidro, uma mistura do mesmo ou semelhante, e o aglutinante pode ser amido, celulose microcristalina, silica altamente dispersível, manitol, dimanitol, sacarose, hidrato de lactose, glicol polietileno, polivinilpirrolidona (povidona), copolímeros de polivinilpirrolidona (copovidona), hipromelose, celulose hidroxipropil, goma natural, goma sintética, gelatina, uma mistura dos mesmos ou semelhantes.

[0048] O desintegrante pode ser: amido ou amido modificado, tal como glicolato de amido de sódio, amido de milho, amido de batata ou amido pré-gelatinizado; argila tal como bentonita, montmorillonita ou Veegum; celulose, tal como celulose microcristalina, celulose hidroxipropil ou carboximetilcelulose; alginato tal como alginato de sódio ou ácido algínico; celulose reticulada tal como croscarmelose de sódio; goma tal como goma de guar ou goma xantana; um polímero reticulado tal como o polivinil pirrolidona reticulado (crospovidona); um agente efervescente tal como o bicarbonate de sódio ou o ácido cítrico; ou uma mistura do mesmo.

[0049] O lubrificante pode ser talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, lauril sulfato de sódio, um óleo vegetal hidrogenado, benzoato de sódio, fumarato de estearilo de sódio, behenato

Petição 870190073072, de 30/07/2019, pág. 20/46

11/24 de glicerila, monooleato de glicerila, monoestearato de glicerila, palmitoestearato de glicerila, dióxido de silício coloidal, uma mistura dos mesmos ou semelhantes.

[0050] O ajustador de pH pode ser urn ajustador de pH ácido tai como o ácido acético, o ácido adípico, o ácido ascórbico, o ascorbato de sódio, o eterato de sódio, o ácido málico, o ácido succínico, o ácido tartárico, o ácido fumárico ou o ácido cítrico ou um ajustador de pH básico tal como carbonato de cálcio precipitado, água de amônia, meglumina, carbonato de sódio, óxido de magnésio, carbonato de magnésio, citrato de sódio, fosfato de cálcio tribásico ou semelhante.

[0051] O antioxidante pode ser dibutil hidroxitolueno, hidroxianisol butilado, acetato de tocoferila, tocoferol, gaiato de propila, hidrogenossulfito de sódio, pirossulfito de sódio ou semelhante. No compartimento de liberação antecipada da presente invenção, o agente solubilizante pode ser um éster de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, tal como lauril sulfato de sódio ou polissorbato, docusato de sódio, um poloxâmero ou semelhante.

[0052] Além disso, a fim de preparar uma formulação de libertação sustentada, um polímero entérico, um polímero insolúvel em água, um composto hidrofóbico e um polímero hidrófilo podem ser incorporados.

[0053] O polímero entérico refere-se a um polímero que é insolúvel ou estável sob condições ácidas de menos de pH 5, ou seja, um polímero que é dissolvido ou degradado em um determinado pH de 5 ou mais e exemplos destes incluem: derivados de celulose entérica tais como succinato de acetato de hipromelose, ftalato de hipromelose (ftalato de hidroxipropilmetilcelulose), ftalato de hidroximetil etilcelulose, ftalato de acetato de celulose, succinato de acetato de celulose, maleato de acetato de celulose, ftalato de benzoato de celulose, ftalato de propionato de celulose, ftalato de metilcelulose, carboximetil etilcelulose, ftalato de etil

Petição 870190073072, de 30/07/2019, pág. 21/46

12/24 hidroxietilcelulose e metil-hidroxietilcelulose; copolímeros à base de ácido acrílico entérico tais como copolímeros de ácido estireno-acrílico, copolímeros de acrilato de metila e ácido acrílico, copolímeros de ácido metil-acrilato-metacrílico (por exemplo, Acryl-EZE®), copolímeros de acrilato de butilo-estireno-ácido acrílico e copolímeros de acrilato de metilaácido metacrílico-acrilato de octila; copolímeros entéricos de polimetacrilato, tais como copolímeros de poli(metacrilato de metila de ácido metacrílico) (por exemplo, Eudragit L, Eudragit S, Evonik Industries AG, Alemanha), e copolímeros de poli(acrilato de etila de ácido metacrílico) (por exemplo, Eudragit L100-55); copolímeros à base de ácido maleico entéricos tais como copolímeros de anidrido maleico-acetato de vinila, copolímeros de anidrido estireno-maleico, copolímeros de monoéster de ácido estirenomaleico, copolímeros de anidrido maleico éter-vinilmetílico, copolímeros de anidrido etileno-maleico, copolímeros de anidrido maleico-éter de vinil butila, copolímeros de acrilonitrilo-metil-acrilato-anidrido maleico e copolímeros de anidrido de acrilato de butila-estireno-maleico; e derivados polivinicos entéricos tais como ftalato de álcool polivinílico, ftalato de acetato de polivinila, ftalato de butilato de polivinila e ftalato de acetato de polivinila acetal.

[0054] O polímero insolúvel em água refere-se a um polímero farmaceuticamente aceitável para o controle da liberação de fármacos, o que não é dissolvido em água. Exemplos do polímero insolúvel em água incluem acetato de polivinila (por exemplo, Kollicoat SR30D), copolímeros de polimetacrilato insolúveis em água [por exemplo, copolímeros poli (etilacrilato-metil-metacrilato) (por exemplo, Eudragit NE30D, copolímeros poli(etilacrilato-metil metacrilato-trimetilaminoetilmetacrilato) (por exemplo, Eudragit RSPO) ou semelhante], celulose de etila, éster de celulose, éter de celulose, acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetate de celulose e semelhantes.

Petição 870190073072, de 30/07/2019, pág. 22/46

13/24 [0055] O composto hidrofóbico refere-se a uma substância solúvel em água, farmaceuticamente aceitável, para controlar a libertação de fármacos. Exemplos do composto hidrofóbico incluem: ácidos graxos e ésteres de ácidos graxos, tais como palmitostearato de glicerila, estearato de glicerila, behenate de glicerila, palmitate de cetila, monooleato de glicerila e ácido esteárico; álcoois de ácidos graxos, tais como álcool cetoestearílico, álcool cetílico e álcool estearílico; ceras tais como cera de carnaúba, cera de abelha e cera microcristalina; e substâncias inorgânicas, tais como talco, carbonato de cálcio precipitado, fosfato mono-hidrogenado de cálcio, óxido de zinco, óxido de titânio, caulim, bentonita, montmorillonita e Veegum.

[0056] O polímero hidrofílico refere-se a um polímero solúvel em água, farmaceuticamente aceitável, para controlar a libertação de fármacos. Exemplos de polímero hidrófilico incluem: açúcares tais como dextrina, polidextrina, dextrana, pectina e derivados de pectina, alginate, ácido poligalacturônico, xilana, arabinoxilana, arabinogalactana, amido, amido de hidroxipropila, amilose e amilopectina; derivados de celulose, tais como hipromelose, celulose hidroxipropil, celulose hidroximetil, celulose hidroxietil, metilcelulose e carboximetilcelulose de sódio; gomas tais como goma de guar, goma de alfarroba, tragacanto, carragenina, goma de acácia, goma arábica, goma gelana e goma xantana; proteínas tais como gelatina, caseína e zeina; derivados do polivinil tais como o álcool polivinílico, polivinilpirrolidona e dietilaminoacetato de polivinilacetal; copolímeros de polimetacrilato hidrofílico tais como o copolímero poli(metacrilato de butila-(2-dimetilaminoetil) metacrilato-metil metacrilato) (por exemplo, Eudragit E1 00, Evonik Industries AG, Alemanha) e copolímero poli(acrilato de etila-metil metacrilato-trietilaminoetil-metacrilato) (por exemplo, Eudragit RL, RS, Evonik Industries AG, Alemanha); derivados de polietileno, como polietileno glicol e óxido de polietileno; carbômeros e semelhantes.

Petição 870190073072, de 30/07/2019, pág. 23/46

14/24 [0057] Além disso, a formulação da presente invenção pode ser preparada usando uma variedade de aditivos farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir de corantes e aromatizantes.

[0058] O escopo do aditivo não é limitado pelos aditivos mencionados e a preparação pode ser realizada usando o aditivo selecionado em uma escala ordinária da dose.

[0059] A composição farmacêutica de acordo com a presente invenção pode ser preparada na forma de uma formulação oral tal como um pó, um grânulo, um comprimido, uma pílula, uma cápsula, uma suspensão, uma emulsão, um xarope ou um aerossol, ou uma preparação externa, um supositório ou uma solução injetável estéril.

[0060] Em uma modalidade, a presente invenção provê uma composição farmacêutica para prevenir, aliviar ou tratar doenças hepáticas, contendo o ingrediente ativo em uma quantidade de 0,01 a 90% em peso, com base no peso total da composição farmacêutica.

[0061] A dose do composto à base de pirazol representada pela fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo no agente para prevenir ou tratar doenças hepáticas gordurosas de acordo com a presente invenção pode ser adequadamente alterado, dependendo da idade, peso corporal e sintomas dos pacientes, vias de administração e semelhantes. Por exemplo, uma dose diária em uma base adulta (60 kg) pode ser de cerca de 1 mg a cerca de 1.000 mg, preferencialmente de cerca de 10 mg a cerca de 750 mg, para a administração oral, e pode ser de cerca de 0,3 mg a cerca de 200 mg para a administração da injeção, e pode ser administrado somente uma vez ou em porções várias vezes ao dia.

[0062] Outra modalidade da presente invenção provê um agente para prevenir ou tratar a esteatose simples contendo, como ingrediente ativo, pelo menos um selecionado de 3-fenil-4-normalpropil-1 -(piridin-2-il)1 H-pirazol-5-ol e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0063] Outra modalidade da presente invenção provê um agente

Petição 870190073072, de 30/07/2019, pág. 24/46

15/24 terapêutico ou profilático para esteatohepatite não alcoólica, contendo, como ingrediente ativo, pelo menos um selecionado de 3-fenil-4normalpropil-1-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0064] Outra modalidade da presente invenção provê um agente terapêutico ou profilático para cirrose contendo, como ingrediente ativo, pelo menos um selecionado de 3-fenil-4-normalpropil-1-(piridin-2-il)-1 Hpirazol-5-ol e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0065] O termo administração, usado neste documento, significa que a composição de acordo com a presente invenção para prevenir ou tratar uma doença hepática gordurosa é injetada em um paciente por qualquer método adequado. A via de administração da composição de acordo com a presente invenção para prevenir ou tratar uma doença hepática gordurosa pode ser qualquer via geral que permita que a composição atinja o tecido alvo. Os exemplos da via de administração incluem, mas não são limitados a, administrações oral, intraperitoneal, intravenoso, intramuscular, subcutânea, intradermal, intranasal, intrapulmonária, retal, intracavitária, intraperitoneal e intratecal.

Modo para a Invenção [0066] A seguir, serão dados os exemplos preferidos para uma melhor compreensão da presente invenção. No entanto, esses exemplos são providos apenas para uma melhor compreensão da presente invenção e não devem ser interpretados como limitando o escopo da presente invenção.

[Exemplo de Síntese] [0067] No presente Exemplo de Síntese, será descrito um exemplo representativo de um método para sintetizar um composto à base de pirazol contido como um ingrediente ativo em uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças hepáticas.

[0068] Exemplo de Síntese 1. Síntese de 3-fenil-4-n-propil-1 Petição 870190073072, de 30/07/2019, pág. 25/46

16/24 (piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol

[0069] Éster etílico de ácido 2-propil-3-oxo-3-fenilpropiônico (2,52 g, 10,7 mmol) e 10 mL de etanol foram carregados em um balão de fundo redondo e uma solução de 2-hidrazinopiridina (1,29 g, 1,18 mmol) diluída em 3 mL de etanol foi então lentamente adicionada gota a gota a 0 °C. A mistura resultante foi refluxada sob aquecimento a 100 °C por 3 dias. O solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida e os sólidos resultantes foram lavados com hexano e acetato de etila e então secos sob vácuo para obter o composto alvo em um rendimento de 82%.

[0070] ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) 6 12,50 (1H, s), 8,27-8,25 (1H, m), 8,01 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,81 (1H, m), 7,69 (2H, m), 7,48-7,34 (3H, m), 7,12-7,10 (1H, m), 2,54 (2H, d, J= 7,5 Hz), 1,64 (2H, m), 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz); EIMS (70 eV) m/z (intensidade rei) 279 (M+, 37), 250 (100).

[0071] Exemplo de Síntese 2. Síntese de cloridrato de 3-fenil-4n-propil-1-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol (composto 1)

OH

HCI (280 ml

HC1 [0072] O 3-fenil-4-n-propil-1-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol mg, 1,0 mmol) preparado no Exemplo de Síntese 1 foi dissolvido em de éter etílico em um balão de fundo redondo e uma solução de 2M em 0,55 ml de éter etílico foi lentamente adicionada gota a gota ao mesmo a 0 °C. Os sólidos resultantes foram filtrados sob pressão reduzida da solução de reação, o solvente foi removido, e o resíduo foi lavado com

Petição 870190073072, de 30/07/2019, pág. 26/46

17/24 hexano e acetato de etila e seco sob vácuo para obtenção do composto alvo (270 mg, 0,85 mmol).

[0073] ¹H NMR (300 MHz, CDC1₃) 6 8,44 (1H, d, J = 4,2 Hz), 8,0-8,03 (2H, m), 7,66-7,64 (2H, m), 7,48-7,42 (3H, m), 7,34-7,30 (1H, m), 2,49 (2H, brs), 2,43 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,48 (2H, m) , 0,48 (3H, t, J = 7,3 Hz).

[Exemplo] [0074] No presente Exemplo, as ações farmacêuticas do derivado à base de pirazol contido como um ingrediente ativo na composição farmacêutica para tratar doenças hepáticas serão identificadas em detalhe.

Exemplo 1: Atividade de cloridrato de 3-fenil-4-n-propil-1 -(piridin-2-il)1 H-pirazol-5-ol na inibição do fígado gorduroso [Teste usando animal modelo de fígado gorduroso induzido por dieta MCD (deficiente em metionina/colina)] [0075] Como cobaias animais, foram comprados ratos machos de Sprague Dawley (SD) de 6 semanas de idade. Todos os ratos foram mantidos sob condições normais. Quando os ratos atingiram 12 semanas de idade após serem criados por cerca de 6 semanas, as substâncias de teste foram administradas aos ratos. Os grupos de teste foram ajustados com base no nível de ALT no sangue coletado em 5 semanas.

[0076] Durante 5 semanas após os ratos terem se atingido 12 semanas de idade, as substâncias de teste foram administradas separadamente a um grupo de administração de veículos e um grupo de administração de 3-fenil-4-n-propiI-1 -(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol.

[0077] Um grupo de controle normal foi utilizado como controle negativo.

[0078] O sangue foi coletado um dia antes do início do experimento (da veia jugular), e amostras de sangue foram coletadas nas 3 semanas, 5 semanas, 7 semanas, 9 semanas e no dia da autópsia (24

Petição 870190073072, de 30/07/2019, pág. 27/46

18/24 horas após o jejum, total de seis vezes). Além disso, o plasma de cada amostra de sangue coletada nas 5 semanas, 7 semanas, 9 semanas e no dia da autópsia foi analisado.

[0079] Após a conclusão do teste, os animais foram anestesiados, os tecidos hepáticos foram retirados dos respectivos animais e o sangue para inspeção foi coletado. Os tecidos hepáticos foram pesados e imaginados. Os tecidos hepáticos foram imobilizados em formalina neutra tamponada 10%. Os tecidos imobilizados foram cortados em uma espessura predeterminada, submetidos a um processo geral de tratamento de tecidos, incorporados em parafina e produzidos em seções de tecido com um tamanho de 4 a 5 p.m, e as seções de tecido foram submetidas a Hematoxilina & Eosina (coloração H&E) como um método de coloração geral e foram observadas histopatologicamente.

[0080] Além da coloração de H&E, foi realizada coloração de Óleo vermelho O a fim de observar lipídios induzidos pela formação de fígado gorduroso, os níveis de lipídios produzidos foram medidos e o efeito da administração de fármacos na redução dos lipídios foi previsto. Os tecidos hepáticos foram corados com uma solução de trabalho de Óleo vermelho O, para avaliar os níveis de lipídios produzidos. O sangue foi coletado e centrifugado a 3000 rpm a 4 °C por 10 min. O soro da camada superior foi tomado e o nível de alanina transaminase (ALT) foi medido usando um analisador bioquímico automático do sangue (AU480, Beckman 30-18 Coulter, EUA) e os resultados foram analisados.

[0081] Uma relação do peso de fígado ao peso de corpo foi medida e a quantidade de triglicerídeos em tecidos do fígado foi medida para esperar efeitos da administração do fármaco na redução do peso relativo do fígado e dos triglicerídeos. Os tecidos hepáticos foram triturados com homogeneizador, clorofórmio e metanol (2:1) foram adicionados aos mesmos, a mistura resultante foi centrifugada a 3.000 rpm e a 4 °C por 10 minutos e a camada de solvente orgânico contendo lipídios foi separada. O

Petição 870190073072, de 30/07/2019, pág. 28/46

19/24 solvente orgânico na camada de lipídios separados foi removido no secador a 50 °C por 12 horas. Os tubos somente lipídicos foram imersos em 100% de EtOH e, em seguida, suspensos em um tubo livre de lipídios e depois analisados com um kit reagente para medir triglicerídeos (AM157S-K, Asan, Coréia).

[0082] A fim de observar alterações imuno-histoquímicas dos tecidos hepáticos, seções finas foram produzidas a partir dos tecidos imobilizados em formalina neutra tamponada 10%, aderiram a uma lâmina de revestimento, desparafinada e coradas, e foram então reagidos com anticorpos TNF-α (fator de necrose tumoral-α abl793, Abeam), TGF-β (fator de crescimento transformador-β, ab66043, Abeam), α-SMA (α-actina de músculo liso, ab7817, Abeam) e IL-1 β (interleucina-ΐβ, ab9722, Abeam) em respectivas lâminas. Os resultados são analisados.

[0083] As FIGs. 1, 2 e 3 são imagens que mostram que, em um teste usando um animal modelo de fígado gorduroso induzido por uma dieta MCD (deficiente em metionina/colina), um grupo, ao qual é administrado cloridrato de 3-fenil-4-n-propil-1-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol como um fármaco em uma dose diária única de 60 mg/kg, tem efeitos de reduzir o nível de ALT no sangue e inibir a inflamação dos tecidos hepáticos e inibir a fibrose dos tecidos hepáticos. Como mostrado nas FIGs. 1,2 e 3, na FIG. 1, o nível de ALT no sangue é significativamente reduzido no grupo administrado com fármacos, em comparação com o grupo de veículos, após a administração do fármaco. A FIG. 2 mostra os resultados de coloração de α-SMA, IL-1 β e TNF-a, como fatores de inflamação nos tecidos hepáticos, o que indica que a inflamação é consideravelmente reduzida no grupo administrado com fármacos, em comparação com o grupo de veículos. A FIG. 3 mostra os resultados de TGF-β, coloração H&E e da coloração Óleo vermelho O de tecidos hepáticos a fim de identificar danos no tecido hepático e fibrose hepática, o que indica que os danos nos tecidos hepáticos e a fibrose hepática são reduzidos no grupo administrado

Petição 870190073072, de 30/07/2019, pág. 29/46

20/24 com fármacos, em comparação com o grupo de veículos.

Exemplo 2: Atividade de cloridrato de 3-fenil-4-normal-propil-1(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol na inibição do fígado gorduroso [Teste usando animal modelo de fígado gorduroso induzido por dieta rica em gordura] [0084] Como cobaias animais, foram comprados ratos de 6 semanas de idade. Todos os ratos foram mantidos sob condições normais. Quando os ratos atingiram 12 semanas de idade após serem criados por cerca de 6 semanas, as substâncias de teste foram administradas aos ratos. Os grupos de teste foram ajustados com base no nível de ALT no sangue coletado em 5 semanas. Durante 5 semanas após os ratos atingirem 12 semanas de idade, as substâncias de teste foram administradas separadamente a um grupo de administração de veículos, um grupo de administração de ácido obeticólico como um grupo de controle positivo e um grupo de administração de cloridrato de 3-fenil-4normalpropil-1 -(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol.

[0085] O sangue foi coletado um dia antes do início do experimento (da veia jugular), e amostras de sangue foram coletadas nas 5 semanas, 8 semanas e no dia da autópsia (24 horas após o jejum, total de 4 vezes). Além disso, o plasma de cada amostra de sangue coletada na 5semana, 8- semana e no dia da autópsia foi analisado.

[0086] Após a conclusão do teste, os animais foram anestesiados, os tecidos hepáticos foram retirados dos respectivos animais e o sangue para inspeção foi coletado. Os tecidos hepáticos foram pesados e imaginados. Os tecidos hepáticos foram imobilizados em formalina neutra tamponada 10%. Os tecidos imobilizados foram cortados em uma espessura predeterminada, submetidos a um processo geral de tratamento de tecidos, incorporados em parafina e produzidos em seções de tecido com um tamanho de 4 a 5 pm, e as seções de tecido foram submetidas a Hematoxilina & Eosina (coloração H&E) como um método de coloração

Petição 870190073072, de 30/07/2019, pág. 30/46

21/24 geral e foram observadas histopatologicamente.

[0087] Além da coloração de H&E, foi realizada coloração de Óleo vermelho O a fim de observar lipídios induzidos pela formação de fígado gorduroso, os níveis de lipídios produzidos foram medidos e o efeito da administração de fármacos na redução dos lipídios foi previsto. Os tecidos hepáticos foram corados com uma solução de trabalho de Óleo vermelho O, para avaliar os níveis de lipídios produzidos.

[0088] O sangue foi coletado e centrifugado a 3000 rpm a 4 °C por 10 min. O soro da camada superior foi tomado e os níveis de fosfato alcalino (ALP), aspartato transminase (AST) e alanina transaminase (ALT) foram medidos usando um analisador bioquímico automático do sangue (AU480, Beckman 30-18 Coulter, EUA) e os resultados foram analisados.

[0089] Uma relação do peso de fígado ao peso de corpo foi medida e a quantidade de triglicerídeos em tecidos do fígado foi medida para esperar efeitos da administração do fármaco na redução do peso relativo do fígado e dos triglicerídeos. Os tecidos hepáticos foram triturados com homogeneizador, clorofórmio e metanol (2:1) foram adicionados aos mesmos, a mistura resultante foi centrifugada a 3.000 rpm e a 4 °C por 10 minutos e a camada de solvente orgânico contendo lipídios foi separada. O solvente orgânico na camada de lipídios separados foi removido no secador a 50 °C por 12 horas. Os tubos somente lipídicos foram imersos em 100% de EtOH e, em seguida, suspensos em um tubo livre de lipídios e depois analisados com um kit reagente para medir triglicerídeos (AM157S-K, Asan, Coréia).

[0090] A FIG. 4 mostra que, em um teste usando um animal modelo de fígado gorduroso induzido por uma dieta de alta gordura, um grupo, ao qual é administrado cloridrato de 3-fenil-4-normalpropil-1 -(piridin2-il)-1 H-pirazol-5-ol como um fármaco em uma dose diária única de 60 mg/kg, tem efeitos de reduzir peso relativo do fígado e níveis de ALT, ALP e AST no sangue. Como pode ser visto a partir da FIG. 4A, o peso relativo do

Petição 870190073072, de 30/07/2019, pág. 31/46

22/24 fígado é significativamente reduzido no grupo administrado com fármaco, em comparação com o grupo de veículos e o grupo de administração de ácido obeticólico como o grupo controle positivo, após a administração de fármacos. As FIGs. 4B, 4C e 4D mostram que os níveis de ALT, ALP e AST no sangue são consideravelmente diminuídos no grupo administrado com fármacos, em comparação com o grupo de veículos e o grupo de administração de ácido obeticólico, como grupo controle positivo, após a administração de fármacos.

Exemplo 3: Atividade de cloridrato de 3-fenil-4-normal-propil-1(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol na inibição do fígado gorduroso [Teste usando animal modelo de fígado gorduroso induzido por camundongo db/db diabético] [0091] Como cobaias animais, foram comprados camundongos db/db diabéticos machos de 6 semanas de idade (C57BLKS/Jleprdb/leprdb) de Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME, EUA). Os camundongos foram mantidos em condições padrão. Quando os camundongos atingiram 8 semanas de idade após serem criados por cerca de 2 semanas, as substâncias de teste foram administradas aos camundongos. Durante 12 semanas após os camundongos terem atingido 8 semanas de idade, as substâncias de teste foram administradas separadamente a um grupo de administração de veículos e um grupo de administração de cloridrato de 3-fenil-4-normalpropil-1-(piridin-2-il)-1 Hpirazol-5-ol.

[0092] Um grupo de controle normal foi utilizado como controle negativo.

[0093] Após a conclusão do teste, os animais foram anestesiados, os tecidos hepáticos foram retirados dos respectivos animais e o sangue para inspeção foi coletado. Os tecidos hepáticos foram pesados e imaginados. Os tecidos hepáticos foram imobilizados em formalina neutra tamponada 10%. Os tecidos imobilizados foram cortados em uma

Petição 870190073072, de 30/07/2019, pág. 32/46

23/24 espessura predeterminada, submetidos a um processo geral de tratamento de tecidos, incorporados em parafina e produzidos em seções de tecido com um tamanho de 4 a 5 p.m, e as seções de tecido foram submetidas a Hematoxilina & Eosina (coloração H&E) como um método de coloração geral e foram observadas histopatologicamente.

[0094] Além da coloração de H&E, foi realizada coloração de Óleo vermelho O a fim de observar lipídios induzidos pela formação de fígado gorduroso, os níveis de lipídios produzidos foram medidos e o efeito da administração de fármacos na redução dos lipídios foi previsto. Os tecidos hepáticos foram corados com uma solução de trabalho de Óleo vermelho O, para avaliar os níveis de lipídios produzidos.

[0095] O sangue foi coletado e centrifugado a 3000 rpm a 4 °C por 10 min. O soro da camada superior foi tomado e os níveis de triglicerídeo (TG) e colesterol LDL (LDL-C) foram medidos usando um analisador bioquímico automático do sangue (AU480, Beckman 30-18 Coulter, EUA) e os resultados foram analisados.

[0096] Uma relação do peso de fígado ao peso de corpo foi medida e a quantidade de triglicerídeos em tecidos do fígado foi medida para esperar efeitos da administração do fármaco na redução do peso relativo do fígado e dos triglicerídeos. Os tecidos hepáticos foram triturados com homogeneizador, clorofórmio e metanol (2:1) foram adicionados aos mesmos, a mistura resultante foi centrifugada a 3.000 rpm e a 4 °C por 10 minutos e a camada de solvente orgânico contendo lipídios foi separada. O solvente orgânico na camada de lipídios separados foi removido no secador a 50 °C por 12 horas. Os tubos somente lipídicos foram imersos em 100% de EtOH e, em seguida, suspensos em um tubo livre de lipídios e depois analisados com um kit reagente para medir triglicerídeos (AM157S-K, Asan, Coréia).

[0097] As FIGs. 5 e 6 são imagens e gráficos que mostram que, em um teste usando animais modelo de fígado gorduroso induzido por

Petição 870190073072, de 30/07/2019, pág. 33/46

24/24 camundongos db/db diabéticos, um grupo, ao qual é administrado cloridrato de 3-fenil-4-normalpropil-1-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol como um fármaco em uma dose diária única de 60 mg/kg, tem efeitos de suprimir a inflamação dos tecidos hepáticos, inibir a fibrose dos tecidos hepáticos e diminuir os níveis de TG e LDL no sangue e em tecidos hepáticos. Como pode ser visto a partir de FIGs. 5 e 6, FIG. 5 mostra os resultados da coloração de colágeno TGF-β e tipo IV em tecidos hepáticos, para analisar os danos dos tecidos hepáticos e fibrose hepática, o que indica que os danos no tecido hepático e fibrose hepática são significativamente reduzidos no grupo administrado com fármaco, em comparação com o grupo de veículos. As FIGs. 6A e 6B mostram alterações no TG e colesterol nos tecidos hepáticos e alterações no TG e colesterol no sangue, o que indica que o dano do tecido hepático e a fibrose hepática são significativamente reduzidos no grupo de administração de fármacos, em comparação com o grupo de veículos. A FIG. 6C mostra que a expressão de mRNA de colágeno I, colágeno IV, MCP-1, PAI-1 e TGF-β, que são fatores de inflamação e fibrose nos tecidos hepáticos, são consideravelmente reduzidas no grupo de administração de fármacos, em comparação com o grupo de veículos.

[0098] Embora as modalidades preferenciais da presente invenção tenham sido divulgadas para fins ilustrativos, aqueles versados na técnica irão apreciar que várias modificações, adições e substituições são possíveis, sem sair do escopo e espírito da invenção, tal como divulgado nas reivindicações que a acompanham.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica para prevenir, aliviar ou tratar uma doença hepática caracterizada pelo fato de que compreende, como ingrediente ativo, pelo menos um composto selecionado a partir de um composto à base de pirazol representado pela seguinte Fórmula 1 e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

[Fórmula 1]

OH em que R é um grupo de alquil linear ou ramificado C1-C10.
2. Composição farmacêutica para prevenir, aliviar ou tratar uma doença hepática, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende, como um ingrediente ativo, pelo menos um selecionado de 3-fenil-4-normalpropil-1 -(piridin-2-il)1 H-pirazol-5-ol e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composição farmacêutica para prevenir, aliviar ou tratar uma doença hepática, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo constituído por um sal metálico alcalino, um sal metálico alcalino-terroso, um sal com um ácido inorgânico, um sal com um ácido orgânico e um sal com um aminoácido ácido.
4. Composição farmacêutica para prevenir, aliviar ou tratar uma doença hepática, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é cloridrato.
5. Composição farmacêutica para prevenir, aliviar ou tratar uma doença hepática, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a doença hepática é uma doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD).

Petição 870190073072, de 30/07/2019, pág. 35/46

2/2
6. Composição farmacêutica para prevenir, aliviar ou tratar uma doença hepática, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) compreende pelo menos uma dentre esteatose simples, esteatohepatite não alcoólica (NASH) e cirrose.
7. Composição farmacêutica para prevenir, aliviar ou tratar uma doença hepática, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é preparada na forma de uma formulação selecionada a partir do grupo constituído por injeções, grânulos, comprimidos, pílulas, cápsulas, géis, xaropes, suspensões, emulsões, gotículas e líquidos.
8. Agente terapêutico ou profilático para esteatose simples, caracterizado pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo, pelo menos um selecionado dentre 3-fenil-4-normalpropil-1-(piridin-2-il)-1 Hpirazol-5-ol e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Agente terapêutico ou profilático para esteatohepatite não alcoólica, caracterizado pelo fato de que compreende, como ingrediente ativo, pelo menos um selecionado dentre 3-fenil-4-normalpropil-1 -(piridin-2il)-1 H-pirazol-5-ol e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Agente terapêutico ou profilático para cirrose, caracterizado pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo, pelo menos um selecionado dentre 3-fenil-4-normalpropil-1-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-5-ol e um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.