CN110248659B - 肝病治疗剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于预防或治疗脂肪肝疾病的药物组合物，其含有吡唑类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。3‑苯基‑4‑烷基‑1‑(吡啶‑2‑基)‑1H‑吡唑‑5‑醇或其药学上可接受的盐能够有效地抑制脂肪肝，肝脏炎症和肝纤维化，并且可用于预防或治疗NAFLD，特别是NASH。

Description

肝病治疗剂
【技术领域】
本发明涉及含有吡唑类化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的肝病治疗剂。
【背景技术】
已知非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是最常见的慢性肝病，与2型糖尿病，肥胖和代谢综合征密切相关[Cohen JC，Horton JD，Hobbs HH.Science 2011；332：1519-23.]。
非酒精性脂肪肝疾病是指脂肪肝状况，其中过量的中性脂肪沉积在肝脏中，并且从广义上讲，包括单纯性脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化[Cohen JC，Horton JD，Hobbs HH.Science 2011；332：1519-23.]。
除肥胖，糖尿病和血脂异常外，非酒精性脂肪肝病被认为是代谢综合征的重要因素，大多数代谢综合征患者患有非酒精性脂肪肝疾病[Szczepaniak LS，Nurenberg P，Leonard D，Browning JD，Reingold JS，Grundy S，Hobbs HH，Dobbins RL.Am J PhysiolEndocrinol Metab 2005；288：E462-8.]。一般而言，当中性脂肪合成超过肝脏中性脂肪消化时，例如，当肝脏中游离脂肪酸的吸收增加或中性脂肪的生物合成被碳水化合物代谢增加时，就会发生非酒精性脂肪肝疾病[Birkenfeld AL，Shulman GI.Hepatology 2014；59：713-23.]。游离脂肪酸是肝脏中发生的中性脂肪合成的成分，通过饮食或体内生物合成结合到肝脏中并从脂肪组织释放[Musso G，Gambino R，Cassader M.Prog Lipid Res 2009；48：1-26.]。
由于长时间的营养过剩而发生的脂肪细胞中的慢性炎症可能导致促进脂肪分解，血液中脂肪酸和中性脂肪增加，以及脂肪细胞中巨噬细胞的浸润，这导致TNF-α的分泌，TNF-α是典型的炎性细胞因子。这导致骨骼肌中脂肪酸的掺入增加，导致骨骼肌中累积的脂肪量和肌肉中的胰岛素抗性增加[Guilherme A，Virbasius JV，Puri V，Czech MP.Nat RevMol Cell Biol 2008；9：367-77.]。
一般来说，非酒精性脂肪肝疾病的原因已经基于两个命中假设进行了解释。
第一次打击是由于胰岛素抵抗和游离脂肪酸增加而在肝脏中沉积中性脂肪。第二个打击是氧化应激引起脂肪的过氧化，从而导致坏死性炎症的变化，这被发现诱导组织学变化，称为“非酒精性脂肪性肝炎”[Day CP，James OF.Gastroenterology 1998；114：842-5.]。
脂质代谢物显示肝细胞损伤和毒性的代表性机制包括内质网应激和氧化应激。当未能适当改变其结构的蛋白质(未折叠蛋白质)在内质网中积累时，诱导未折叠蛋白质反应(UPR)，激活IRE1，ATF6和PERK。已经显示这些反应激活NF-κB、c-Jun、N-末端激酶和氧化应激途径，其促成从简单脂肪变性到脂肪性肝炎的进展[Birkenfeld AL，ShulmanGI.Hepatology 2014；59：713-23.]。
同时，没有研究表明本发明的吡唑类化合物具有预防和治疗脂肪肝疾病的作用。
【现有技术文献】
【专利文献】
(专利文献1)韩国专利第10-1280160号
(专利文献2)韩国专利第10-1633957号
【非专利文献】
(非专利文献1)Cohen JC，Horton JD，Hobbs HH.Science 2011；332：1519-23。
(非专利文献2)Szczepaniak LS，Nurenberg P，Leonard D，Browning JD，Reingold JS，Grundy S，Hobbs HH，Dobbins RL.Am J Physiol Endocrinol Metab 2005；288：E462-8。
(非专利文献3)Birkenfeld AL，Shulman GI.Hepatology 2014；59：713-23。
(非专利文献4)Musso G，Gambino R，Cassader M.Prog Lipid Res 2009；48：1-26。
(非专利文献5)Guilherme A，Virbasius JV，Puri V，Czech MP.Nat Rev MolCell Biol 2008；9：367-77。
(非专利文献6)Day CP，James OF.Gastroenterology 1998；114：842-5。
【发明内容】
【技术问题】
鉴于上述问题，本发明人基于以下发现完成了本发明：在多种脂肪肝疾病动物模型中，脂肪肝，肝炎和肝纤维化是脂肪肝疾病的主要病理，通过用本发明的吡唑类化合物处理可以有效地固化。
在持续研究治疗肝病的有效治疗剂的过程中，本发明人发现具有3-苯基-4-烷基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇核心结构的化合物抑制源自脂肪肝的炎性细胞因子，从而具有抑制肝脏炎症和肝纤维化的作用。基于这些发现而完成了本发明。
因此，本发明的一个目的是提供一种用于预防、缓解或治疗肝病的药物组合物，其含有具有3-苯基-4-烷基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇核心结构的吡唑类化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
【技术问题的解决方案】
根据本发明，通过提供用于预防、缓解或治疗肝病的药物组合物，可以实现上述和其它目的，所述药物组合物含有选自由下式1表示的吡唑类化合物及其药学上可接受的盐中的至少一种化合物作为活性成分：
[式1]
Figure BDA0002152173190000041
其中R是C1～C10直链或支链烷基。
根据本发明的另一个方面，提供了预防、缓解或治疗肝病患者的肝病的方法，包括给有需要的受试者施用有效量的选自式1表示的吡唑类化合物及其药学上可接受的盐中的至少一种化合物。
根据本发明的另一个方面，提供了选自式1表示的吡唑类化合物及其药学上可接受的盐中的至少一种化合物，其用于预防、缓解或治疗肝病患者的肝病。
根据本发明的另一个方面，提供了选自式1表示的吡唑类化合物及其药学上可接受的盐中的至少一种化合物在制备预防、缓解或治疗肝病患者的肝病的药剂中的用途。
【发明的有益效果】
根据本发明的吡唑类化合物或其药学上可接受的盐能够有效地抑制脂肪肝，肝脏炎症和肝纤维化，并且可用于预防或治疗NAFLD，特别是NASH。
本文使用的术语“脂肪肝病”广泛地指其中脂肪在肝细胞中积累，引起肝病的疾病，并且包括酒精性肝病和非酒精性脂肪肝(NAFLD或NASH)。
【附图简述】
通过以下结合附图的详细描述，将更清楚地理解本发明的上述和其他目的，特征和其他优点，其中：
图1是显示使用由MCD(甲硫氨酸/胆碱缺乏)饮食诱导的脂肪肝模型动物的试验中血液中ALT降低的图；
图2是显示使用由MCD(甲硫氨酸/胆碱缺乏)饮食诱导的脂肪肝模型动物的试验中肝组织中炎症抑制作用的图；
图3是显示在使用由MCD(甲硫氨酸/胆碱缺乏)饮食诱导的脂肪肝模型动物的试验中抑制肝组织纤维化的效果的图；
图4显示了在使用由高脂肪饮食诱导的脂肪肝模型动物的试验中血液中相对肝重量和ALT，ALP和AST水平降低的效果；
图5是显示在使用由糖尿病db诱导的脂肪肝模型动物/db小鼠的试验中肝组织中肝纤维化抑制作用的图像；和
图6显示了使用由糖尿病db诱导的脂肪肝模型动物/db小鼠的试验中降低肝组织中TG和LDL水平，抑制肝脏炎症和肝纤维化以及降低血液中TG和LDL水平的效果。
【实施本发明的最佳方式】
现在将详细参考本发明的优选实施例，其示例在附图中示出。只要有可能，在整个附图中将使用相同的附图标记来表示相同或相似的部分。
在本发明的一个实施方案中，肝病可为脂肪肝疾病，脂肪肝疾病可为非酒精性脂肪肝或单纯性脂肪肝，并且根据本发明的一个实施方案的组合物具有抑制脂肪在肝脏中积聚，抑制来自脂肪肝的炎性细胞因子，从而抑制肝脏炎症和肝纤维化的作用。
应当理解，在说明书中，当关于参数参考范围时，该参数包括所有数字，包括在该范围内公开的端点。例如，“5～10”的范围包括5、6、7、8、9和10的数字，以及任意的子范围，例如6～10、7～10、6～9的范围，在所述范围内的适当整数之间的任何数字，例如5.5、6.5、7.5、5.5～8.5和6.5～9。此外，例如，“10％～30％”的范围包括所有整数，包括10％，11％，12％和13％，以及30％的值，以及10％～15％，12％～18％，或20％～30％的任何子范围，以及在该范围内的适当整数之间的任何数字，例如10.5％，15.5％和25.5％。
在下文中，将详细描述本发明。
本发明涉及用于预防、缓解或治疗肝病的药物组合物，其含有至少一种选自下式1表示的吡唑类化合物的化合物及其药学上可接受的盐作为有效成分：
[式1]
Figure BDA0002152173190000061
其中R是C1～C10直链或支链烷基。
本文使用的术语“脂肪肝病”广泛地指其中脂肪在肝细胞中积累，引起肝病的疾病，并且包括酒精性肝病和非酒精性脂肪肝(NAFLD或NASH)。根据进展程度，非酒精性脂肪性肝炎(NAFLD或NASH)分为四种类型。1型是单纯性脂肪肝，2型是脂肪性肝炎，3型是脂肪肝坏死，4型包括涉及纤维化的肝坏死。根据长期预后评估，将肝硬化或肝脏相关死亡率显著较高的3型和4型定义为NASH分期[Matteoni，C.A.，等1999，Gastroenterology，116：1413-1419]。在美国肝病研究协会2002年单一主题会议上，NAFLD的第3和第4阶段被视为NASH，鉴于脂肪变性，小叶炎症和肝细胞气球样作为NASH的条件[Single Topic Conference 2002，Neuschwander-Tetri，BA等，2003，Hepatology，37：1202-1219]。
应用根据本发明的预防或治疗剂的脂肪肝疾病优选为非酒精性脂肪肝(NAFLD)，特别优选为单纯性脂肪肝或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
本发明的药物组合物中含有的吡唑类化合物的药学上可接受的盐是指制药工业中常用的盐，其实例包括：用盐酸，硝酸，磷酸，溴酸，碘酸，高氯酸，硫酸等制备的无机酸盐；用乙酸，三氟乙酸，马来酸，琥珀酸，草酸，苯甲酸，酒石酸，富马酸，扁桃酸，丙酸，柠檬酸，乳酸，乙醇酸，葡萄糖酸，半乳糖醛酸，谷氨酸，戊二酸，葡糖醛酸，天冬氨酸，抗坏血酸，碳酸，香草酸，氢碘酸等制备的有机酸盐；用甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，萘磺酸等制备的磺酸盐等等，根据本发明的盐的类型不限于此。优选地，药学上可接受的盐是盐酸盐。
具体地，下面给出了本发明的药物组合物中包含的由式1表示的吡唑类化合物的实例：
3-苯基-4-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其盐酸盐；
3-苯基-4-乙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其盐酸盐；
3-苯基-4-正丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其盐酸盐；
3-苯基-4-异丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其盐酸盐；
3-苯基-4-正丁基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其盐酸盐；
3-苯基-4-叔丁基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其盐酸盐；
3-苯基-4-正戊基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其盐酸盐；和
3-苯基-4-正己基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其盐酸盐。
更具体地，本发明的药物组合物中包含的由式1表示的吡唑类化合物可为3-苯基-4-正丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇或其盐酸盐。
本发明的组合物可以进一步包括药学上可接受的添加剂，例如稀释剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂，pH调节剂，抗氧化剂或增溶剂，只要它不损害本发明的效果即可。
稀释剂可为糖，淀粉，微晶纤维素，乳糖(乳糖水合物)，葡萄糖，二甘露醇，藻酸盐，碱土金属盐，粘土，聚乙二醇，无水磷酸氢钙，它们的混合物等，粘合剂可为淀粉，微晶纤维素，高分散性二氧化硅，甘露醇，二甘露醇，蔗糖，乳糖水合物，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)，聚乙烯吡咯烷酮共聚物(共聚维酮)，羟丙甲纤维素，羟丙基纤维素，天然树胶，合成树胶，明胶，它们的混合物等。
崩解剂可为：淀粉或改性淀粉，例如羟基乙酸淀粉钠，玉米淀粉，马铃薯淀粉或预胶化淀粉；粘土，如膨润土，蒙脱石或Veegum；纤维素如微晶纤维素，羟丙基纤维素或羧甲基纤维素；海藻酸钠，如海藻酸钠或海藻酸；交联纤维素如交联羧甲基纤维素钠；瓜尔豆胶或黄原胶等口香糖；交联聚合物，如交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)；泡腾剂，如碳酸氢钠或柠檬酸；或其混合物。
润滑剂可为滑石，硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸钙，十二烷基硫酸钠，氢化植物油，苯甲酸钠，硬脂酰富马酸钠，山嵛酸甘油酯，单油酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，棕榈酸硬脂酸甘油酯，胶体二氧化硅及其混合物等等。
pH调节剂可为酸性pH调节剂，例如乙酸，己二酸，抗坏血酸，抗坏血酸钠，醚合物钠，苹果酸，琥珀酸，酒石酸，富马酸或柠檬酸，或碱性pH调节剂，例如沉淀的碳酸钙，氨水，葡甲胺，碳酸钠，氧化镁，碳酸镁，柠檬酸钠，磷酸三钙等。
抗氧化剂可为二丁基羟基甲苯，丁基化羟基苯甲醚，生育酚乙酸酯，生育酚，没食子酸丙酯，亚硫酸氢钠，焦亚硫酸钠等。在本发明的早期释放隔室中，增溶剂可为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如十二烷基硫酸钠或聚山梨醇酯，多库酯钠，泊洛沙姆等。
另外，为了制备持续释放制剂，可以掺入肠溶聚合物，水不溶性聚合物，疏水性化合物和亲水性聚合物。
肠溶聚合物是指在低于pH5的酸性条件下不溶或稳定的聚合物，即在5或更高的某一pH下溶解或降解的聚合物，其实例包括：肠溶纤维素衍生物如羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯，羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)，羟甲基乙基纤维素邻苯二甲酸酯，乙酸邻苯二甲酸纤维素，醋酸琥珀酸纤维素，醋酸纤维素马来酸酯，苯甲酸纤维素邻苯二甲酸酯，丙酸纤维素邻苯二甲酸酯，甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羧甲基乙基纤维素，乙基羟乙基纤维素邻苯二甲酸酯，和甲基羟乙基纤维素；肠溶丙烯酸基共聚物，例如苯乙烯-丙烯酸共聚物，丙烯酸甲酯-丙烯酸共聚物，丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物(例如，丙烯基-
Figure BDA0002152173190000091
)，丙烯酸丁酯-苯乙烯-丙烯酸共聚物和丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸-辛基丙烯酸酯共聚物；肠溶聚甲基丙烯酸酯共聚物，如聚(甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯)共聚物(例如，Eudragit L，Eudragit S，Evonik Industries AG，德国)，和聚(甲基丙烯酸乙酯)共聚物(例如，Eudragit L100-55)；肠溶性马来酸基共聚物，如乙酸乙烯酯-马来酸酐共聚物，苯乙烯-马来酸酐共聚物，苯乙烯-马来酸单酯共聚物，乙烯基甲基醚-马来酸酐共聚物，乙烯-马来酸酐共聚物，乙烯基丁基醚-马来酸酐共聚物，丙烯腈-丙烯酸甲酯-马来酸酐共聚物，丙烯酸丁酯-苯乙烯-马来酸酐共聚物；和肠溶聚乙烯衍生物，如聚乙烯醇邻苯二甲酸酯，聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯，聚乙烯醇缩丁酯邻苯二甲酸酯和聚乙酸乙烯酯缩醛邻苯二甲酸酯。
水不溶性聚合物是指在水中不溶解的用于控制药物释放的药学可接受的聚合物。水不溶性聚合物的实例包括乙酸聚乙烯酯(例如，Kollicoat SR30D)，水不溶性聚甲基丙烯酸酯共聚物[例如，聚(乙基丙烯酸酯-甲基甲基丙烯酸酯)共聚物(例如，丙烯酸树脂NE30D，聚(乙基丙烯酸酯-甲基甲基丙烯酸酯-三甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯)共聚物(例如，丙烯酸树脂RSPO)等]，乙基纤维素，纤维素酯，纤维素醚，纤维素酰化物，二酰化纤维素，三酰化纤维素，乙酸纤维素，二乙酸纤维素，三乙酸纤维素等。
疏水性化合物是指用于控制药物释放的药学上可接受的水不溶性物质。疏水性化合物的实例包括：脂肪酸和脂肪酸酯，如棕榈酸硬脂酸甘油酯，硬脂酸甘油酯，山嵛酸甘油酯，棕榈酸鲸蜡酯，单油酸甘油酯和硬脂酸；脂肪酸醇诸如鲸蜡基硬脂基醇，鲸蜡基醇和硬脂基醇；蜡诸如巴西棕榈蜡，蜂蜡和微晶蜡；和无机物质如滑石，沉淀碳酸钙，磷酸一氢钙，氧化锌，氧化钛，高岭土，膨润土，蒙脱石和Veegum。
亲水性聚合物是指用于控制药物释放的药学上可接受的水溶性聚合物。亲水性聚合物的实例包括：糖，例如糊精，聚糊精，葡聚糖，果胶和果胶衍生物，藻酸盐，聚半乳糖醛酸，木聚糖，阿拉伯木聚糖，阿拉伯半乳聚糖，淀粉，羟丙基淀粉，直链淀粉和支链淀粉；纤维素衍生物如羟丙甲纤维素，羟丙基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基纤维素，甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；瓜尔胶，刺槐豆胶，黄蓍胶，角叉菜胶，阿拉伯胶，阿拉伯树胶，结冷胶和黄原胶等口香糖；蛋白质，如明胶，酪蛋白和玉米醇溶蛋白；聚乙烯醇衍生物，如聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯乙缩醛二乙基氨基乙酸酯；亲水性聚甲基丙烯酸酯共聚物，例如聚(甲基丙烯酸丁酯-(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸甲酯)共聚物(例如，Eudragit E100，Evonik Industries AG，德国)，和聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三乙基氨基乙基-甲基丙烯酸氯化物)共聚物(例如，Eudragit RL，RS，Evonik Industries AG，德国)；聚乙二醇和聚环氧乙烷等聚乙烯衍生物；卡波姆等。
此外，本发明的制剂可以使用多种选自着色剂和调味剂的药学上可接受的添加剂来制备。
添加剂的范围不受所述添加剂的限制，并且可以通过在常规剂量范围内使用所选择的添加剂来进行制备。
根据本发明的药物组合物可以以口服制剂的形式制备，例如粉末，颗粒，片剂，丸剂，胶囊，悬浮液，乳液，糖浆或气溶胶，或外部制剂，栓剂或无菌注射液。
在一个实施方案中，本发明提供了用于预防、缓解或治疗肝病的药物组合物，其含有0.01～90重量％的活性成分，基于药物组合物的总重量。
式1表示的吡唑类化合物或其药学上可接受的盐在根据本发明的用于预防或治疗脂肪肝疾病的药剂中的剂量可以根据年龄，体重和患者的症状，给药途径等适当地改变。例如，对于口服给药，成人(60kg)的日剂量可为约1mg～约1,000mg，优选约10mg～约750mg，并且对于注射给药，可为约0.3mg～约200mg，并且可以每天仅施用一次或分次施用。
本发明的另一个实施方案提供用于单纯性脂肪变性的预防或治疗剂，其含有选自3-苯基-4-正丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇及其药学上可接受的盐中的至少一种作为活性成分。
本发明的另一个实施方案提供用于非酒精性脂肪性肝炎的治疗或预防剂，其含有选自3-苯基-4-正丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇及其药学上可接受的盐中的至少一种作为活性成分。
本发明的另一个实施方案提供用于肝硬化的治疗或预防剂，其含有选自3-苯基-4-正丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇及其药学上可接受的盐中的至少一种作为活性成分。
本文使用的术语“施用”是指通过任何合适的方法将根据本发明的用于预防或治疗脂肪肝疾病的组合物注射到患者体内。根据本发明的用于预防或治疗脂肪肝疾病的组合物的给药途径可为使组合物能够到达靶组织的任何一般途径。给药途径的实例包括但不限于口服，腹膜内，静脉内，肌肉内，皮下，皮内，鼻内，肺内，直肠，腔内，腹膜内和鞘内给药。
【具体实施方式】
在下文中，将给出优选的实施例以更好地理解本发明。然而，提供这些实施例仅仅是为了更好地理解本发明，不应该被解释为限制本发明的范围。
【合成例】
在本合成例中，将描述合成用于治疗肝病的药物组合物中作为活性成分的吡唑类化合物的方法的代表性实例。
【合成例1：3-苯基-4-正丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇的合成】
Figure BDA0002152173190000121
将2-丙基-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(2.52g，10.7mmol)和10mL乙醇装入圆底烧瓶中，然后在0℃下向其中缓慢滴加在3mL乙醇中稀释的2-肼基吡啶(1.29g，1.18mmol)溶液。将所得混合物在100℃加热回流3天。减压蒸馏除去溶剂，所得固体用己烷和乙酸乙酯洗涤，然后真空干燥，得到目标化合物，产率82％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ12.50(1H，s)，8.27-8.25(1H，m)，8.01(1H，d，J＝8.5Hz)，7.81(1H，m)，7.69(2H，m)，7.48-7.34(3H，m)，7.12-7.10(1H，m)，2.54(2H，d，J＝7.5Hz)，1.64(2H，m)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)；EIMS(70eV)m/z(相对强度)279(M+，37)，250(100)。
【合成例2：3-苯基-4-正丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐(化合物1)的合成】
Figure BDA0002152173190000131
将合成例1中制备的3-苯基-4-正丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇(280mg，1.0mmol)在圆底烧瓶中溶于4mL乙醚中，并在0℃下向其中缓慢滴加0.55mL乙醚中的2M HCl溶液。将得到的固体在减压下从反应溶液中过滤，除去溶剂，用己烷和乙酸乙酯洗涤残余物，并在真空下干燥而得到目标化合物(270mg，0.85mmol)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.44(1H，d，J＝4.2Hz)，8.0-8.03(2H，m)，7.66-7.64(2H，m)，7.48-7.42(3H，m)，7.34-7.30(1H，m)，2.49(2H，brs)，2.43(2H，t，J＝7.5Hz)，1.48(2H，m)，0.48(3H，t，J＝7.3Hz)。
【实施例】
在本实施例中，将详细鉴定在用于治疗肝病的药物组合物中作为活性成分含有的吡唑类衍生物的药物作用。
【实施例1：3-苯基-4-正丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐对脂肪肝的抑制的活性[使用由MCD(甲硫氨酸/胆碱缺乏)饮食诱导的脂肪肝模型动物的试验]】
作为受试动物，购买6周龄雄性Sprague Dawley(SD)大鼠。将所有大鼠保持在标准条件下。当大鼠在饲养约6周后变为12周龄时，将测试物质给予大鼠。基于5周时收集的血液中的ALT水平设定测试组。
在大鼠12周龄后，将试验物质分别给予载体给药组和3-苯基-4-正丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐给药组5周。
正常对照组用作阴性对照。
在实验开始前一天(从颈静脉)收集血液，并在尸检的第3周，第5周，第7周，第9周和当天(禁食后24小时，总共六次)收集血液样本。另外，分析在尸检的第5周，第7周，第9周和当天收集的每种血液样品的血浆。
试验结束后，将动物麻醉，从各动物取出肝组织，回收血液进行检查。称重肝组织并成像。将肝组织固定在10％缓冲的中性福尔马林中。将固定的组织切成预定厚度，进行一般的组织处理过程，包埋在石蜡中并制成尺寸为4～5μm的组织切片，并将组织切片置于作为一般染色方法的苏木精和伊红(H&E染色)，并进行组织病理学观察。
除了H&E染色之外，进行油红O染色以观察由脂肪肝形成诱导的脂质，测量产生的脂质水平并预测给药对脂质减少的影响。用油红O工作溶液染色肝组织，以评估产生的脂质水平。收集血液并在4℃下以3000rpm离心10分钟。取上层血清，用自动血液生化分析仪(AU480，Beckman 30-18Coulter，USA)测定丙氨酸转氨酶(ALT)水平，并分析结果。
测量肝脏重量与体重的比率，并测量肝脏组织中甘油三酯的量，以期望药物施用对降低相对肝脏重量和甘油三酯的影响。用均化器研磨肝组织，向其中加入氯仿和甲醇(2:1)，将所得混合物在3,000rpm和4℃下离心10分钟，分离含有脂质的有机溶剂层。分离的脂质层中的有机溶剂在干燥器中在50℃下除去12小时。将仅脂质管浸入100％EtOH中，然后悬浮在无脂质管中，然后用试剂盒试剂测定甘油三酯(AM157S-K，Asan，韩国)。
为了观察肝组织的免疫组织化学变化，从固定在10％缓冲中性福尔马林中的组织产生薄切片，粘附在包被载玻片上，脱蜡并染色，然后在相应载玻片上与抗体TNF-α(肿瘤坏死因子-αab1793，Abcam)，TGF-β(转化生长因子-β，ab66043，Abcam)，α-SMA(α-平滑肌肌动蛋白，ab7817，Abcam)和IL-1β(白细胞介素-1β，ab9722，Abcam)反应。分析结果。
图1、2和3是显示在使用由MCD(甲硫氨酸/胆碱缺乏)饮食诱导的脂肪肝模型动物的试验中，将3-苯基-4-正丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐作为药物以60mg/kg的每日单剂量给药的组具有降低血液中ALT水平，抑制肝组织炎症和抑制肝组织纤维化的作用的图像。如图1，图2和图3所示，在图1中，在施用药物后，与载体组相比，药物给药组中血液中ALT水平显著降低。图2显示作为肝组织中的炎症因子的α-SMA，IL-1β和TNF-α的染色结果，其表明与载体组相比，药物给药组中的炎症显著减少。图3显示了肝组织的TGF-β，H&E染色和油红O染色的结果，以鉴定肝组织损伤和肝纤维化，这表明与载体组相比，在给药组中肝组织损伤和肝纤维化减少。
【实施例2：3-苯基-4-正丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐对脂肪肝的抑制的活性[使用由高脂肪饮食诱导的脂肪肝模型动物的试验]】
作为受试动物，购买6周龄大鼠。将所有大鼠保持在标准条件下。当大鼠在饲养约6周后变为12周龄时，将测试物质给予大鼠。基于5周时收集的血液中的ALT水平设定测试组。在大鼠达到12周龄后5周，将试验物质分别给予载体给药组，作为阳性对照组的奥贝胆酸给药组和3-苯基-4-正丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐给药组。
在实验开始前一天(从颈静脉)收集血液，并且在尸检的第5周，第8周和当天(禁食后24小时，总共4次)收集血液样品。另外，分析在尸检第5周，第8周和当天收集的每种血液样品的血浆。
试验结束后，将动物麻醉，从各动物取出肝组织，回收血液进行检查。称重肝组织并成像。将肝组织固定在10％缓冲的中性福尔马林中。将固定的组织切成预定厚度，进行一般的组织处理过程，包埋在石蜡中并制成尺寸为4至5μm的组织切片，并对组织切片进行作为一般染色方法的苏木精和伊红染色(H&E染色)，并进行组织病理学观察。
除H&E染色外，进行油红-o染色以观察由脂肪肝形成诱导的脂质，测量产生的脂质水平，并预测给药对脂质减少的影响。用油红o工作溶液染色肝组织，以评估产生的脂质水平。
收集血液并在4℃下以3000rpm离心10分钟。取上层血清，用自动血液生化分析仪(AU480，Beckman 30-18Coulter，USA)测定碱性磷酸盐(ALP)，天冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)的水平，并对结果进行了分析。
测量肝脏重量与体重的比率，并测量肝脏组织中甘油三酯的量，以期望药物施用对降低相对肝脏重量和甘油三酯的影响。用均化器研磨肝组织，向其中加入氯仿和甲醇(2:1)，将所得混合物在3,000rpm和4℃下离心10分钟，分离含有脂质的有机溶剂层。将分离的脂质层中的有机溶剂在干燥器中在50℃下除去12小时。将仅脂质管浸入100％EtOH中，然后悬浮在无脂质管中，然后用试剂盒试剂测定甘油三酯(AM157S-K，Asan，韩国)。
图4显示，在使用由高脂肪饮食诱导的脂肪肝模型动物的试验中，将3-苯基-4-正丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐作为药物以60mg/kg的每日单剂量给药的组具有降低相对肝脏重量和血液中ALT，ALP和AST水平的作用。从图4A可以看出，在药物给药后，与载体组和作为阳性对照组的奥贝胆酸给药组相比，药物给药组的相对肝脏重量显著降低。图4B、4C和4D显示，在药物给药后，与载体组和作为阳性对照组的奥贝胆酸给药组相比，药物给药组中血液中ALT，ALP和AST的水平显著降低。
【实施例3：3-苯基-4-正丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐对脂肪肝的抑制的活性[使用由糖尿病db诱导的脂肪肝模型动物/db小鼠的试验]】
作为受试动物，6周龄雄性糖尿病db/db小鼠(C57BLKS/J-leprdb/leprdb)购自Jackson Laboratory(Bar Harbor，ME，USA)。将小鼠保持在标准条件下。当小鼠在饲养约2周后变为8周龄时，将测试物质给予小鼠。在小鼠达8周龄后，将试验物质分别给予载体给药组和3-苯基-4-正丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐给药组12周。
正常对照组用作阴性对照。
试验结束后，将动物麻醉，从各动物取出肝组织，回收血液进行检查。称重肝组织并成像。将肝组织固定在10％缓冲的中性福尔马林中。将固定的组织切割成预定的厚度，进行一般的组织处理过程，包埋在石蜡中并制成尺寸为4至5μm的组织切片，并对组织切片进行作为一般染色方法的苏木精和伊红染色(H&E染色)，并进行组织病理学观察。
除了H&E染色之外，进行油红O染色以观察由脂肪肝形成诱导的脂质，测量产生的脂质水平并预测给药对脂质减少的影响。用油红O工作溶液染色肝组织，以评估产生的脂质水平。
收集血液并在4℃下以3000rpm离心10分钟。取上层血清，用自动血液生化分析仪(AU480，Beckman 30-18Coulter，USA)测定甘油三酯(TG)和LDL-胆固醇(LDL-C)的水平，并分析结果。
测量肝脏重量与体重的比率，并测量肝脏组织中甘油三酯的量，以期望药物施用对降低相对肝脏重量和甘油三酯的影响。用均化器研磨肝组织，向其中加入氯仿和甲醇(2:1)，将所得混合物在3,000rpm和4℃下离心10分钟，分离含有脂质的有机溶剂层。将分离的脂质层中的有机溶剂在干燥器中在50℃下除去12小时。将仅脂质管浸入100％EtOH中，然后悬浮在无脂质管中，然后用试剂盒试剂测定甘油三酯(AM157S-K，Asan，韩国)。
图5和图6是显示在使用由糖尿病db诱导的脂肪肝模型动物/db小鼠的试验中的图像和图表，将3-苯基-4-正丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇盐酸盐以60mg/kg的每日单剂量给药的组具有抑制肝组织炎症，抑制肝组织纤维化，降低血液和肝组织中TG和LDL水平的作用。从图5和图6中可以看出，图5显示肝组织中TGF-β和IV型胶原染色的结果，以分析肝组织损伤和肝纤维化，这表明与载体组相比，在药物给药组中肝组织损伤和肝纤维化显著减少。图6A和6B显示肝组织中TG和胆固醇的变化以及血液中TG和胆固醇的变化，这表明与载体组相比，给药组中肝组织损伤和肝纤维化显著降低。图6C显示与载体组相比，药物给药组中作为肝组织中的炎症和纤维化因子的胶原I，胶原IV，MCP-1，PAI-1和TGF-β的mRNA表达显著降低。
尽管出于说明性目的公开了本发明的优选实施例，但是本领域技术人员将理解，在不脱离所附权利要求中公开的本发明的范围和精神的情况下，可以进行各种修改，添加和替换。

Claims (9)

1.由下式1表示的吡唑类化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于预防、缓解或治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或肝硬化的药物组合物的用途：
[式1]
Figure FDA0003711752770000011
其中R是C1～C10直链或支链烷基。
2.权利要求1的用途，其中所述吡唑类化合物是3-苯基-4-正丙基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇。
3.权利要求1的用途，其中所述药学上可接受的盐选自：碱金属盐、碱土金属盐、无机酸盐和有机酸盐。
4.权利要求1的用途，其中所述药学上可接受的盐是酸性氨基酸盐。
5.权利要求1的用途，其中所述药学上可接受的盐是盐酸盐。
6.权利要求1的用途，其中所述非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是3型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或4型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
7.权利要求1的用途，其中所述药物组合物以选自注射剂，颗粒剂，片剂，丸剂，胶囊剂，凝胶剂，糖浆剂，混悬剂和乳液的制剂的形式制备。
8.权利要求1的用途，其中所述药物组合物以液滴的制剂的形式制备。
9.权利要求1的用途，其中所述药物组合物以液体的制剂的形式制备。
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