BR112019006337B1 - Derivado de estilbeno e seu uso - Google Patents

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Abstract

Esta invenção refere-se a um derivado de estilbeno e um método de preparação do mesmo, e mais particularmente, a um novo derivado de estilbeno para inibir a função da ciclofilina, que é eficaz na prevenção de doenças relacionadas com ciclofilina ou no tratamento de sintomas de tais doenças, e a um método de preparação do mesmo.

Description

[Campo técnico]
[001] A presente invenção refere-se a um novo derivado de estilbeno para inibir a função da ciclofilina, que possui um perfil farmacêutico aperfeiçoado, e a um método de preparção do mesmo.
[Fundamentos da Invenção]
[002] A ciclofilina é conhecida por ser um alvo eficaz de fármaco para muitas doenças, incluindo doenças de infecção viral tais como vírus da hepatite B (HBV), vírus da hepatite C (HCV), vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da gripe, etc.; doenças causadas por respostas inflamatórias, tais como doenças cardiovasculares; artrite reumatóide; sepsia; asma; periodontite; envelhecimento; alopecia; doenças neurodegenerativas causadas por disfunção mitocondrial; câncer e semelhantes (Nigro P, et al., Cell Death Dis 2013, 4, e888).
[003] A ciclofilina (CyP), que é uma proteína pertencente à família das imunofilinas, encontra-se em todas as células de todos os organismos, tanto procariotas como eucariotas, e tem sido estruturalmente bem preservada ao longo da evolução. Um humano contém um total de 16 proteínas intrínsecas presentes, incluindo sete CyPs principais, nomeadamente CyP A, CyP B, CyP C, CyP D, CyP E, CyP 40 e CyP NK.
[004] A ciclofilina é encontrada na maioria das células do corpo humano, e CyP A e CyP 40 em mamíferos possuem sequências sinais citoplasmáticas, enquanto que CyP B e CyP C possuem sequências sinais N-terminais que têm como alvo o retículo endoplasmático. CyP D tem uma sequência de sinal que direciona para mitocôndrias, CyP E tem um domínio de ligação ao RNA amino-terminal e está localizado no núcleo, e CyP 40 tem um TPR e está localizado no citoplasma. O CyP NK humano é o maior CyP, com uma grande extremidade carboxílica hidrofílica e positivamente carregada, e está localizado no citoplasma.
[005] A ciclofilina é uma proteína multifuncional envolvida em processos celulares e é responsável por funções essenciais nas células. Demonstrou-se que a ciclofilina tem as propriedades enzimáticas de catalisar a isomerização de cis-trans de ligações peptidil-prolil. Assim, a ciclofilina é referida como peptidil prolil cistrans isomerase (PPIase), que pode atuar como um fator de aceleração no dobramento adequado de proteínas recém- sintetizadas. PPIase também está envolvida na reparação de proteínas danificadas devido aos estresses ambientais, incluindo estresse térmico, radiação ultravioleta, mudanças no pH do ambiente celular e tratamento oxidante. Essa função é conhecida como atividade chaperona molecular. A atividade da ciclofilina na PPIase também tem provado estar envolvida no tráfego intracelular de proteínas, na função mitocondrial e no processamento de pré-mRNA.
[006] A ciclosporina, um dos inibidores de ciclofilina disponíveis, liga-se à bolsa hidrofóbica de CyP A para inibir a atividade da PPIase. O CyP A é um protótipo da família das ciclofilinas e apresenta uma homologia de sequência muito elevada com CyP B, CyP C e CyP D em humanos. As bolsas de ligação de todas as ciclofilinas são formadas por aproximadamente 109 aminoácidos, correspondendo a regiões altamente conservadas, e a homologia de sequência entre CyP A e CyP D é de 100%. Portanto, a afinidade de ligação de CyP A é o melhor indicador da afinidade de ligação de CyP D e vice-versa.
[007] Tal homologia de sequência entre ciclofilinas sugere que não apenas CyP D, mas também todas as ciclofilinas são alvos potenciais para inibidores funcionais com afinidade de ligação ao CyP A, indicando que os inibidores funcionais de CyP A podem ser úteis para o tratamento de muitas doenças causadas por numerosos processos intracelulares, aos quais as ciclofilinas estão relacionadas.
[Descrição detalhada da invenção]
[008] Por conseguinte, a presente invenção destina-se a proporcionar um composto para inibir a função da ciclofilina, que possui um perfil farmacêutico melhorado de modo a prevenir doenças, incluindo doenças de infecção viral tais como HBV, HCV, HIV, gripe e semelhantes, doenças cardiovasculares, artrite reumatóide, sepsia, asma, periodontite, envelhecimento, alopecia, doenças neurodegenerativas, câncer, etc. ou para tratar sintomas de tais doenças, e também para fornecer um método para preparar o mesmo.
[009] Por conseguinte, a presente invenção proporciona um composto que é capaz de inibir a função da ciclofilina. A presente invenção fornece um derivado de estilbeno, representado pela Fórmula Química 1 abaixo, um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato, um sal hidratado, uma estrutura cristalina polimórfica, um racemato, um diastereoisômero, ou um enantiômero dos mesmos. É utilizado para a prevenção de doenças relacionadas com ciclofilina ou para o tratamento de sintomas de tais doenças.
[0010] [Fórmula Química 1]
Figure img0001
Na Fórmula Química 1, A é CRa ou N, B é CRb ou N, G é CRe ou N, J é CRf ou N, M é CRg ou N, D, E e L são CRh ou N, Rx é H, CH3, CN, NH2, F, Cl, Br ou I, em que quando Rx é H, CH3, NH2, F, Cl, Br ou I, Ra é hidrogênio, NO2, CN, OH, um grupo alquil C1-C5, um grupo alquenil C2-C10, um grupo alcoxil C1-C2, -COOR1 (R1 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C5) ou -OCOR2 (R2 é um grupo alquil C1-C5), Rb é hidrogênio, um grupo alquil C1-C20, um grupo alquenil C2-C10, um grupo alcóxi C1-C10, -COOR1 (R1 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C5) ou -OCOR2 (R2 é um grupo alquil C1-C5), Rc é OH, NO2, um grupo alquil C1-C20, um grupo cicloalquil C3-C10, um grupo alcóxi C2-C10, um aril C6-C12, um grupo heterocíclico C5-C12, -NR3R4 (R3 é hidrogênio, um grupo alquil C1-C20 ou um aril C6-C12, R4 é hidrogênio, um grupo alquil C1-C20 ou um aril C6-C12 e R3 e R4 podem estar ligados para formar um heterociclo, contendo ainda pelo menos um heteroátomo), -COOR5 (R5 é um grupo alquil C1-C20, um grupo aril C6-C12 ou cicloalquil C3-C10), -OCOR6 (R6 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12 ou um grupo cicloalquil C3-C10), -NR7CYR8 (Y é O ou S, R7 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C5 e R8 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12, um grupo cicloalquil C3-C10 ou um grupo heterocíclico C5C12), -NHS(O)2R9 (R9 é um aril C6-C12 ou um grupo heterocíclico C5-C12), ou -COR10 (R10 é um grupo alquil C1C20, um aril C6-C12, um grupo cicloalquil C3-C10 ou um grupo heterocíclico C5-C12), Rd é halogênio, NO2, COOH, CN, um grupo alquil C2-C20, um grupo cicloalquil C3-C10, um grupo alcóxi C1-C10, um aril C6-C12, um grupo heterocíclico C5-C12, -NR3R4 (R3 é hidrogênio, um alquil C1-C20 ou um aril C6-C12, R4 é hidrogênio, um alquil C1-C20 ou um aril C6-C12 e R3 e R4 podem estar ligados para formar um heterociclo, contendo ainda pelo menos um heteroátomo), -COOR5 (R5 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12 ou um grupo cicloalquil C3-C10), -OCOR6 (R6 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12 ou um grupo cicloalquil C3-C10), -NR7CYR8 (Y é O ou S, R7 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C5 e R8 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12, um grupo cicloalquil C3-C10 ou um grupo heterocíclico C5-C12), -NHS(O)2R9 (R9 é um aril C6-C12 ou um grupo heterocíclico C5-C12), ou COR10 (R10 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12, um grupo cicloalquil C3-C10 ou um grupo heterocíclico C5-C12), Re é hidrogênio, NH2, OH, CN, um grupo alquil C1-C20, um grupo alquenil C2-C10, um alcóxi C1-C10, um aril C6-C12, um grupo heterocíclico C5-C12, -NR7CYR8 (Y é O ou S, R7 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C5 e R8 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12, um grupo cicloalquil C3-C10 ou um grupo heterocíclico C5-C12) ou -NHS(O)2R9 (R9 é um aril C6C12 ou um grupo heterocíclico C5-C12), Rf é hidrogênio, NH2, OH, NO2, um grupo alquil C1-C4, um grupo alquenil C2-C10, um grupo alcóxi C1-C4, um aril C6C12, um grupo heterocíclico C5-C12, -NHR11 (R11 é um grupo alquil C1-C2), -COOR12 (R12 é um grupo alquil C1-C2), - OCOR13 (R13 é um grupo alquil C1-C2), ou -COR14 (R14 é um grupo alquil C1-C2), Rg é hidrogênio, NH2, OH, halogênio, NO2, COOH, CN, um grupo alquil C1-C20, um grupo alquenil C2-C10, um grupo cicloalquil C3-C10, um grupo alcóxi C1-C10, um aril C6-C12, um grupo heterocíclico C5-C12, -NR3R4 (R3 é hidrogênio, um alquil C1-C20 ou um aril C6-C12, R4 é hidrogênio, um alquil C1-C20 ou um aril C6-C12 e R3 e R4 podem ser ligados a formar um heterociclo, contendo ainda pelo menos um heteroátomo), -COOR5 (R5 é um grupo alquil C1-C20, um grupo aril C6-C12 ou cicloalquil C3-C10), -OCOR6 (R6 é um grupo alquil C1-C20, um grupo aril C6-C12 ou cicloalquil C3-C10), - NR7CYR8 (Y é O ou S, R7 é hidrogênio ou um grupo alquil C1C5 e R8 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12, um grupo cicloalquil C3-C10 ou um grupo heterocíclico C5-C12), - NHS(O)2R9 (R9 é um aril C6-C12 ou um grupo heterocíclico C5-C12), ou grupo -COR10 (R10 é um alquil C1-C20), um aril C6C12, um grupo cicloalquil C3-C10 ou um grupo heterocíclico C5-C12), e Rh é hidrogênio, NH2, OH, um grupo alquil C1-C5 ou um grupo alquenil C2-C10, quando Rx é CN, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio, um grupo alquil C1-C20, um grupo alquenil C2-C10, um grupo alcóxi C1-C10, -COOR1 (R1 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C5) ou -OCOR2 (R2 é um grupo alquil C1-C5), Rc é OH, NO2, um grupo alquil C1-C20, um grupo cicloalquil C3-C10, um grupo alcóxi C2-C10, um aril C6-C12, um grupo heterocíclico C5-C12, -NR3R4 (R3 é hidrogênio, um grupo alquil C1-C20 ou um aril C6-C12, R4 é hidrogênio, um grupo alquil C1-C20 ou um aril C6-C12 e R3 e R4 podem ser ligados para formar um heterociclo, contendo ainda pelo menos um heteroátomo), -COOR5 (R5 é um grupo alquil C1-C20, um grupo aril C6-C12 ou cicloalquil C3-C10), -OCOR6 (R6 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12 ou um grupo cicloalquil C3-C10), -NR7CYR8 (Y é O ou S, R7 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C5 e R8 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12, um grupo cicloalquil C3-C10 ou um grupo heterocíclico C5C12), -NHS(O)2R9 (R9 é um aril C6-C12 ou um grupo heterocíclico C5-C12), ou -COR10 (R10 é um grupo alquil C1C20, um aril C6-C12, um grupo cicloalquil C3-C10, ou um grupo heterocíclico C5-C12), Rd é hidrogênio, halogênio, NO2, COOH, CN, um grupo alquil C2-C20, um grupo cicloalquil C3-C10, um grupo alcóxi C1-C10, um aril C6-C12, um grupo heterocíclico C5-C12, -NR3R4 (R3 é hidrogênio, um grupo alquil C1-C20 ou um aril C6-C12, R4 é hidrogênio, um grupo alquil C1-C20 ou um aril C6-C12 e R3 e R4 podem ser ligados para formar um heterociclo, contendo ainda pelo menos um heteroátomo), -COOR5 (R5 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12 ou um grupo cicloalquil C3-C10), -OCOR6 (R6 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12 ou um grupo cicloalquil C3-C10), -NR7CYR8 (Y é O ou S, R7 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C5 e R8 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12, um grupo cicloalquil C3-C10 ou um grupo heterocíclico C5-C12), -NHS(O)2R9 (R9 é um aril C6-C12 ou um grupo heterocíclico C5-C12), ou COR10 (R10 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12, um grupo cicloalquil C3-C10 ou um grupo heterocíclico C5-C12), Re é hidrogênio, CN, um grupo alquil C2-C20, um grupo alquenil C2-C10, um alcóxi C1-C10, um aril C6-C12, um grupo heterocíclico C5-C12, -NR7CYR8 (Y é O ou S, R7 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C5 e R8 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12, um grupo cicloalquil C3-C10 ou um grupo heterocíclico C5-C12) ou -NHS(O)2R9 (R9 é um aril C6-C12 ou um grupo heterocíclico C5-C12), Rf e Rg são, cada um, hidrogênio, e Rh é hidrogênio, um grupo alquil C1-C5 ou um grupo alquenil C2-C10, o heteroátomo do grupo heterocíclico pode ser pelo menos um selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o grupo alquil pode ser substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em OH, amina, um aril C6-C12, um grupo heterocíclico C5-C10 e um grupo cicloalquil C3-C10, o grupo alcóxi pode ser substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em halogênio, um aril C6-C12, um grupo cicloalquil C3-C10, amina e um grupo aminocarbonil, o grupo heterocíclico pode ser substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em um grupo alquil, um grupo alquil substituído por amina, amina, um grupo amida e um grupo carboxil, o aril pode estar substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em halogênio, um grupo alquil, um grupo hidroxil, um grupo alcóxi, um grupo carboxil, um grupo éster, um grupo nitro e um grupo amina, A, B, D, E, G, J, L e M podem estar ligados a um grupo adjacente para formar um anel fundido, e Rd não é NO2 quando Rb é CH3.
[0011] De acordo com a presente invenção, os derivados de estilbeno são eficazes na inibição da função da ciclofilina e são, portanto, úteis para a prevenção de doenças relacionadas à ciclofilina, incluindo doenças de infecção viral, como o vírus da hepatite C (HCV), vírus da hepatite B (VHB), vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da gripe aviária (AI) e semelhantes, doenças cardiovasculares, artrite reumatóide, sepsia, asma, periodontite, envelhecimento, alopecia, doenças neurodegenerativas, câncer, etc., ou para o tratamento de sintomas de tais doenças. Além disso, os derivados de estilbeno da invenção podem ser utilizados em combinação com agentes terapêuticos existentes para aumentar, assim, os efeitos terapêuticos. [Descrição das Modalidades Específicas]
[0012] Daqui em diante, uma descrição detalhada será dada da presente invenção.
[0013] A presente invenção aborda um derivado de estilbeno representado pela Fórmula Química 1 abaixo. O derivado de estilbeno da presente invenção tem uma estrutura apropriada para a ligação a uma bolsa ativa que é mantida em qualquer proteína tendo a função de ciclofilina e é, portanto, útil como um inibidor de ciclofilina.
[0014] [Fórmula Química 1]
Figure img0002
Na Fórmula Química 1, A é CRa ou N, B é CRb ou N, G é CRe ou N J é CRf ou N, M é CRg ou N, D, E e L são CRh ou N, Rx é H, CH3, CN, NH2, F, Cl, Br ou I, em que quando Rx é H, CH3, NH2, F, Cl, Br ou I, Ra é hidrogênio, NO2, CN, OH, um grupo alquil C1-C5, um grupo alquenil C2-C10, um grupo alcóxi C1-C2, -COOR1 (R1 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C5) ou -OCOR2 (R2 é um grupo alquil C1-C5), Rb é hidrogênio, um grupo alquil C1-C20, um grupo alquenil C2-C10, um grupo alcóxi C1-C10, -COOR1 (R1 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C5) ou -OCOR2 (R2 é um grupo alquil C1-C5), Rc é OH, NO2, um grupo alquil C1-C20, um grupo cicloalquil C3-C10, um grupo alcóxi C2-C10, um aril C6-C12, um grupo heterocíclico C5-C12, -NR3R4 (R3 é hidrogênio, um grupo alquil C1-C20 ou um aril C6-C12, R4 é hidrogênio, um grupo alquil C1-C20 ou um aril C6-C12 e R3 e R4 podem ser ligados para formar um heterociclo, contendo ainda pelo menos um heteroátomo), -COOR5 (R5 é um grupo alquil C1-C20, um grupo aril C6-C12 ou cicloalquil C3-C10), -OCOR6 (R6 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12 ou um grupo cicloalquil C3-C10), -NR7CYR8 (Y é O ou S, R7 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C5 e R8 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12, um grupo cicloalquil C3-C10 ou um grupo heterocíclico C5C12), -NHS(O)2R9 (R9 é um aril C6-C12 ou um grupo heterocíclico C5-C12), ou -COR10 (R10 é um grupo alquil C1C20, um aril C6-C12, um grupo cicloalquil C3-C10 ou um grupo heterocíclico C5-C12), Rd é halogênio, NO2, COOH, CN, um grupo alquil C2-C20, um grupo cicloalquil C3-C10, um grupo alcóxi C1-C10, um aril C6-C12, um grupo heterocíclico C5-C12, -NR3R4 (R3 é hidrogênio, um alquil C1-C20 ou um aril C6-C12, R4 é hidrogênio, um alquil C1-C20 ou um aril C6-C12 e R3 e R4 podem ser ligados para formar um heterociclo, contendo ainda pelo menos um heteroátomo), -COOR5 (R5 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12 ou um grupo cicloalquil C3-C10), -OCOR6 (R6 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12 ou um grupo cicloalquil C3-C10), -NR7CYR8 (Y é O ou S, R7 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C5 e R8 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12, um grupo cicloalquil C3-C10 ou um grupo heterocíclico C5-C12), -NHS(O)2R9 (R9 é um aril C6-C12 ou um grupo heterocíclico C5-C1), ou COR10 (R10 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12, um grupo cicloalquil C3-C10 ou um grupo heterocíclico C5-C12), Re é hidrogênio, NH2, OH, CN, um grupo alquil C1-C20, um grupo alquenil C2-C10, um alcóxi C1-C10, um aril C6-C12, um grupo heterocíclico C5-C12, -NR7CYR8 (Y é O ou S, R7 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C5 e R8 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12, um grupo cicloalquil C3-C10 ou um grupo heterocíclico C5-C12) ou -NHS(O)2R9 (R9 é um aril C6C12 ou um grupo heterocíclico C5-C12), Rf é hidrogênio, NH2, OH, NO2, um grupo alquil C1-C4, um grupo alquenil C2-C10, um grupo alcóxi C1-C4, um aril C6C12, um grupo heterocíclico C5-C12, -NHR11 (R11 é um grupo alquil C1-C2), -COOR12 (R12 é um grupo alquil C1-C2), - OCOR13 (R13 é um grupo alquil C1-C2), ou -COR14 (R14 é um grupo alquil C1-C2), Rg é hidrogênio, NH2, OH, hidrogênio, NO2, COOH, CN, um grupo alquil C1-C20, um grupo alquenil C2-C10, um grupo cicloalquil C3-C10, um grupo alcóxi C1-C10, um aril C6-C12, um grupo heterocíclico C5-C12, -NR3R4 (R3 é hidrogênio, um alquil C1-C20 ou um aril C6-C12, R4 é hidrogênio, um alquil C1-C20 ou um aril C6-C12 e R3 e R4 podem ser ligados a formar um heterociclo, contendo ainda pelo menos um heteroátomo), -COOR5 (R5 é um grupo alquil C1-C20, um grupo aril C6-C12 ou cicloalquil C3-C10), -OCOR6 (R6 é um grupo alquil C1-C20, um grupo aril C6-C12 ou cicloalquil C3-C10), -NR7CYR8 (Y é O ou S, R7 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C5 e R8 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12, um grupo cicloalquil C3-C10 ou um grupo heterocíclico C5-C12), -NHS(O)2R9 (R9 é um aril C6C12 ou um grupo heterocíclico C5-C12), ou grupo -COR10 (R10 é um alquil C1-C20), um aril C6-C12, um grupo cicloalquil C3C10 ou um grupo heterocíclico C5-C12), e Rh é hidrogênio, NH2, OH, um grupo alquil C1-C5 ou um grupo alquenil C2-C10, quando Rx é CN, Ra é hidrogênio, Rb é hidrogênio, um grupo alquil C1-C20, um grupo alquenil C2-C10, um grupo alcóxi C1-C10, -COOR1 (R1 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C5) ou -OCOR2 (R2 é um grupo alquil C1-C5), Rc é OH, NO2, um grupo alquil C1-C20, um grupo cicloalquil C3-C10, um grupo alcóxi C2-C10, um aril C6-C12, um grupo heterocíclico C5-C12, -NR3R4 (R3 é hidrogênio, um grupo alquil C1-C20 ou um aril C6-C12, R4 é hidrogênio, um grupo alquil C1-C20 ou um aril C6-C12 e R3 e R4 podem ser ligados para formar um heterociclo, contendo ainda pelo menos um heteroátomo), -COOR5 (R5 é um grupo alquil C1-C20, um grupo aril C6-C12 ou cicloalquil C3-C10), -OCOR6 (R6 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12 ou um grupo cicloalquil C3-C10), -NR7CYR8 (Y é O ou S, R7 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C5 e R8 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12, um grupo cicloalquil C3-C10 ou um grupo heterocíclico C5C12), -NHS(O)2R9 (R9 é um aril C6-C12 ou um grupo heterocíclico C5-C12), ou -COR10 (R10 é um grupo alquil C1C20, um aril C6-C12, um grupo cicloalquil C3-C10, ou um grupo heteroclico C5-C12), Rd é hidrogênio, halogênio, NO2, COOH, CN, um grupo alquil C2-C20, um grupo cicloalquil C3-C10, um grupo alcoxil C1-C10, um aril C6-C12, um grupo heterocíclico C5-C12, -NR3R4 (R3 é hidrogênio, um grupo alquil C1-C20 ou um aril C6-C12, R4 é hidrogênio, um grupo alquil C1-C20 ou um aril C6-C12 e R3 e R4 são ligados para formar um heterociclo, contendo ainda pelo menos um heteroátomo), -COOR5 (R5 é um grupo alquil C1-C20, um grupo aril C6-C12 ou cicloalquil C3-C10), - OCOR6 (R6 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12 ou um grupo cicloalquil C3-C10), -NR7CYR8 (Y é O ou S, R7 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C5 e R8 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12, um grupo cicloalquil C3-C10 ou um grupo heterocíclico C5-C12), -NHS(O)2R9 (R9 é um aril C6-C12 ou um grupo heterocíclico C5-C12), ou COR10 (R10 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12, um grupo cicloalquil C3-C10 ou um grupo heterocíclico C5-C12), Re é hidrogênio, CN, um grupo alquil C2-C20, um grupo alquenil C2-C10, um alcóxi C1-C10, um aril C6-C12, um grupo heterocíclico C5-C12, -NR7CYR8 (Y é O ou S, R7 é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C5 e R8 é um grupo alquil C1-C20, um aril C6-C12, um grupo cicloalquil C3-C10 ou um grupo heterocíclico C5-C12) ou -NHS(O)2R9 (R9 é um aril C6-C12 ou um grupo heterocíclico C5-C12), Rf e Rg são, cada um, hidrogênio, e Rh é hidrogênio, um grupo alquil C1-C5 ou um grupo alquenil C2-C10, o heteroátomo do grupo heterocíclico pode ser pelo menos um selecionado do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, o grupo alquil pode ser substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em OH, amina, um aril C6-C12, um grupo heterocíclico C5-C10 e um grupo cicloalquil C3-C10, o grupo alcóxi pode ser substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em halogênio, um aril C6-C12, um grupo cicloalquil C3-C10, amina e um grupo aminocarbonil, o grupo heterocíclico pode ser substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo consistindo em um grupo alquil, um grupo alquil substituído por amina, amina, um grupo amida e um grupo carboxil, o aril pode estar substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em halogênio, um grupo alquil, um grupo hidroxil, um grupo alcóxi, um grupo carboxil, um grupo éster, um grupo nitro e um grupo amina, A, B, D, E, G, J, L e M podem estar ligados a um grupo adjacente para formar um anel fundido, e Rd não pode ser NO2 quando Rb é CH3.
[0015] O composto da presente invenção pode ser sintetizado através de uma variedade de métodos, e tipicamente o processo de síntese do caso em que Rx da Fórmula Química 1 é CN pode ser diferente dos outros casos.
[0016] Quando Rx é CN, o derivado de estilbeno representado pela Fórmula Química 1 pode ser preparado por reagir um derivado fenilacetonitrila representado pela Fórmula Química 2 abaixo com um derivado de benzaldeído representado pela Fórmula Química 3 abaixo.
[0017] O derivado de fenilacetonitrila representado pela Fórmula Química 2 e o derivado de benzaldeído representado pela Fórmula Química 3 podem ser produtos comercialmente disponíveis, ou podem ser utilizados após serem preparados através de métodos conhecidos na técnica.
[0018] A reação acima pode ser realizada na presença de um solvente orgânico, ou sem qualquer solvente. Neste caso, o tempo de reação pode ser reduzido e o rendimento pode ser aumentado usando micro-ondas.
[0019] O solvente orgânico não é limitado, mas preferencialmente, inclui um álcool, e mais preferencialmente butanol, metanol, etanol ou propanol. Um catalisador tal como trifenilfosfina, piperidina ou semelhante pode ser adicionado para promover a reação.
[0020] [Fórmula Química 1]
Figure img0003
[0021] [Fórmula Química 2]
Figure img0004
[0022] [Fórmula Química 3]
Figure img0005
[0023] Nas fórmulas Químicas 2 e 3, A, B, D, E, G, J, L, M, Rc e Rd são como definidos em A, B, D, E, G, J, L, M, Rc e Rd da Fórmula Química 1.
[0024] Quando Rx é H, CH3, NH2, F, Cl, Br ou I, o derivado de estilbeno representado pela Fórmula Química 1 pode ser preparado reagindo um derivado de olefina representado pela Fórmula Química 4 abaixo com um derivado de haletos orgânicos representado pela Fórmula Química 5 abaixo.
[0025] O derivado de olefina representado pela Fórmula Química 4 e o derivado de haleto orgânico representado pela Fórmula Química 5 podem ser produtos comercialmente disponíveis, ou podem ser utilizados após serem preparados através de processos conhecidos na técnica.
[0026] A reação acima é, de preferência, realizada utilizando um solvente orgânico de trietanolamina na presença de um catalisador acetato de paládio (II).
[0027] [Fórmula Química 1]
Figure img0006
Rx é H, CH3, NH2, F, Cl, Br, I
[0028] [Fórmula Química 4]
Figure img0007
[0029] [Fórmula Química 5]
Figure img0008
Nas fórmulas químicas 4 e 5, Rx é H, CH3, NH2, F, Cl, Br ou I, X é F, Cl, Br ou I, e A, B, D, E, G, J, L, M, Rc e Rd são como definidos em A, B, D, E, G, J, L, M, Rc e Rd da Fórmula Química 1.
[0030] O derivado de estilbeno representado pela Fórmula Química 1 de acordo com a presente invenção pode ser utilizado como um agente preventivo ou terapêutico de doenças relacionadas com ciclofilina juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0031] Além disso, o derivado de estilbeno representado pela Fórmula Química 1 de acordo com a presente invenção pode ser utilizado como material de referência para comparação da eficácia de agentes terapêuticos para doenças relacionadas com a ciclofilina.
[0032] Na presente invenção, o grupo alquil ou grupo alquenil pode ser linear ou ramificado.
[0033] Como aqui utilizado, o termo “átomo de halogênio” pode referir-se a flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0034] Na presente invenção, quando A, B, D, E, G, J, L e M estão ligados a um grupo adjacente para formar um anel fundido, o anel fundido é, preferencialmente, um anel de seis membros ou um anel de cinco membros. Além disso, o anel fundido pode conter pelo menos um dos heteroátomos tais como N, O e S. O anel fundido pode ser furano ou tiofeno.
[0035] Numa modalidade da presente invenção, A é, preferencialmente, CRa ou N, B é, preferencialmente, CRb, G é, preferencialmente, CRe, J é, preferencialmente, CRf, M é, preferencialmente, CRg ou N, e D, E e L são, preferencialmente, CH, mas a presente invenção não está limitada a isso.
[0036] Noutra modalidade da presente invenção, Rb é, de preferência, hidrogênio ou um grupo alquil C1-C8, mas a presente invenção não está limitada a estes.
[0037] Em ainda outra modalidade da presente invenção, Rc é, preferencialmente, um grupo alquil C1-C20, um grupo alcóxi C2-C10, um grupo fenilalquil, um grupo nitro, um grupo cicloalquil C3-C10, um grupo heterocíclico C5-C12 ou uma alquilcetona C1-C10, mas a presente invenção não se limita a esta.
[0038] Em ainda outra modalidade da presente invenção, Rd é, preferencialmente, um grupo alquil C2-C20; um grupo éster C3-C10; um grupo cicloalquil C3-C10; um metóxi substituído por grupo cicloalquil; um etóxi substituído no grupo amina; um grupo carboxil; um grupo alquil C2-C20 substituído com grupo fenil, sendo o grupo fenil não substituído ou substituído com um grupo alquil C1-C5, um grupo alcóxi C1-C5, um grupo carboxil ou um grupo amina; amina; N-metilpiperazina; piperidina; morfolina; ou -COOR5 (R5 é um grupo alquil C1-C20, um grupo aril C6-C12 ou cicloalquil C3-C10), mas a presente invenção não está limitada a estes.
[0039] Em ainda outra modalidade da presente invenção, Re é, preferencialmente hidrogênio, OH, um grupo alquil C1-C20, ou um grupo alcóxi C1-C10, mas a presente invenção não está limitada a estes.
[0040] Numa outra modalidade da presente invenção, Rg é, de preferência, hidrogênio, OH, um grupo alquil C1C20; um grupo éster C3-C10; um grupo cicloalquil C3-C10; um metóxi substituído por grupo cicloalquil; um etóxi substituído no grupo amina; um grupo alquil C2-C20 substituído com grupo fenil, sendo o grupo fenil não substituído ou substituído com um grupo alquil C1-C5, um grupo alcóxi C1-C5, um grupo carboxil ou um grupo amina; amina; N-metilpiperazina; piperidina; morfolina; ou um grupo carboxil, mas a presente invenção não se limita a estes.
[0041] Em ainda outra modalidade da presente invenção, Rh é, preferencialmente, hidrogênio, mas a presente invenção não está limitada a estes.
[0042] Na presente invenção, o grupo alquil pode ser um alquil substituído ou não substituído, tal como - CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2(CH2)2CH3, -CH2(CH2)3CH3, - CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)2, - C(CH3)3, -CH2C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH(CH3)2, CH(CH3)C(CH3)3, -C(CH3)2CH2CH3, -C(CH3)2CH(CH3)2, C(CH3)2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH(CH3)CH(CH3)2,
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Figure img0010
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mas a presente invenção não está limitada a estes.
[0043] Na presente invenção, o grupo alcóxi pode ser um grupo alcóxi substituído ou não substituído, tal como
Figure img0012
mas preente invenção não está limitada a estes.
[0044] Na presente invenção, o grupo heterocíclico pode ser
Figure img0013
Figure img0014
[0045] Na presente invenção, o -NR3R4 pode ser - NH2, -NHCH3, -N(CH3)2,
Figure img0015
[0046] Na presente invenção, o -COOR5 pode ser COOCH3, -COOCH2CH3, COO(CH2)2CH3, -COO(CH2)3CH3, COO(CH2)4CH3, COOCH.CH , : , mas a presente
Figure img0016
invenção não está limitada a estes.
[0047] Na presente invenção, o -OCOR6 pode ser
Figure img0017
mas a presente invenção não está limitada a estes.
[0048] Na presente invenção, o grupo -NR7CYR8 pode se
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mas a presente invenção não está limitada a estes.
[0049] Na presente invenção, o grupo -NHS.O)2R9 pode ser
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[0050] Na presente invenção, COR10 pode ser COC.CH3)3, mas a presente invenção não está limitada a estes.
[0051] Como aqui utilizado, o termo “veículo farmaceuticamente aceitável” pode ser definido como um veículo ou diluente que não prejudica a atividade biológica ou propriedades da composição.
[0052] O veículo ou aditivo farmaceuticamente aceitável pode incluir pelo menos um dos diluentes ou excipientes, tais como um estabilizante, uma carga, um diluente, um agente de umidificação, um desintegrante, um lubrificante, um aglutinante, um agente tensoativo e semelhantes, que são normalmente usados.
[0053] O desintegrante pode incluir ágar, amido, ácido algínico ou um sal de sódio deste, hidrogeno fosfato de cálcio anidro e semelhantes. O lubrificante pode incluir sílica, talco, ácido esteárico ou um sal de magnésio ou sal de cálcio do mesmo, polietilenoglicol, aluminometassilicato de magnésio e semelhantes. O aglutinante pode incluir silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulose pouco substituída e semelhantes.
[0054] Em adição a isso, lactose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose ou glicina podem ser utilizados como diluente. Em alguns casos, os sais de ebulição vulgarmente conhecidos, os absorventes, os agentes corantes, os agentes aromatizantes, os agentes edulcorantes e similares podem ser utilizados com estes.
[0055] Além disso, o estabilizador pode incluir um estabilizador livre de sódio (Na), exemplos incluem aluminometassilicato de magnésio, aluminossilicato de magnésio, aluminato de magnésio, hidróxido de alumínio seco, hidrotalcita sintética, silicato de alumínio sintético, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio precipitado, magnésio óxido, hidróxido de alumínio, L- arginina, fosfato de potássio, hidrogeno fosfato de dipotássio, dihidrogenofosfato de potássio, cloreto de amônio, cloreto de alumínio e semelhantes, que podem ser utilizados sozinhos ou em combinações de dois ou mais destes.
[0056] Uma composição farmacêutica, contendo o derivado de estilbeno da Fórmula Química 1 da presente invenção, pode ser administrada numa variedade de maneiras que facilitam a administração do composto no organismo. A composição farmacêutica contendo o composto da presente invenção pode ser administrada por administração oral, administração intraretal, administração intravaginal, administração intranasal, administração intraocular, administração intraoral, administração sublingual, administração subcutânea, administração intramuscular, administração intravenosa, administração intratecal, administração intradérmica, administração epidural e semelhantes.
[0057] A composição farmacêutica, contendo o composto da presente invenção, pode ser fornecida numa forma de dosagem de um comprimido, cápsula, pó, remédio de gotas, pó, bolo, extrato ou cataplasma. O comprimido preferido pode ser um comprimido típico, comprimido revestido, comprimido dispersível, comprimido efervescente, etc., ou pode ser um comprimido multi-comprimido, tal como um comprimido duplo, um comprimido em comprimido, um comprimido em multicamadas, etc.
[0058] A quantidade de administração preferida do derivado de estilbeno ou seu sal farmaceuticamente aceitável incluído na composição farmacêutica contendo o composto da presente invenção varia dependendo do estado e do peso corporal de um paciente, a gravidade da doença, o tipo de fármaco, a via de administração e duração, mas podem ser adequadamente selecionados pelos peritos na técnica.
[0059] Um melhor entendimento da presente invenção pode ser alcançado através dos seguintes exemplos não limitantes, que são meramente estabelecidos para ilustrar, mas não devem ser interpretados como limitantes do escopo da presente invenção. Os exemplos seguintes podem ser apropriadamente modificados e alterados dentro do escopo da presente invenção.
Exemplo 1. Preparação do derivado de estilbeno em que Rx é CN 1) Uso de solvente
[0060] 1 eq. de um derivado fenilacetonitrila de Fórmula Química 2 e 1,3 eq. de um derivado de benzaldeído da Fórmula Química 3 foram refluxados com 0,2 eq. de trifenilfosfina num solvente butanol, seguido por uma reação de condensação de Knoevenagel, produzindo, assim, um composto de Fórmula Química 1. 2) Uso de micro-ondas
[0061] 1 eq. de um derivado fenilacetonitrila de Fórmula Química 2, 1,3 eq. de um derivado de benzaldeído da Fórmula Química 3 e 0,2 eq. de trifenilfosfina foram tratados com micro-ondas, produzindo, assim, um composto de Fórmula Química 1. Quando as micro-ondas são utilizadas, o tempo de reação pode ser encurtado e o rendimento pode ser aumentado. [Esquema 1]
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[Fórmula Química 2] [Fórmula Química 3] [Fórmula Química 1] Exemplo 2. Preparação do derivado em que Rx é hidrogênio, CH3, NH2, F, Cl, Br, I
[0062] 1 eq. de um derivado de olefina da Fórmula Química 4 e 1 eq. de um derivado de haleto orgânico de Fórmula Química 5 foram refluxados com 0,01 eq. de acetato de paládio (II) em um solvente de trietanolamina, seguido por uma reação de olefinação de Heck, produzindo, assim, um composto de Fórmula Química 1. [Esquema 2]
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[Fórmula Química 4] [Fórmula Química 5] [Fórmula Química 1] Exemplo Teste 1. Avaliação da atividade inibidora da isomerase cis-trans do derivado de estilbeno
[0063] A quimotripsina cliva uma ligação peptídica de alanina-prolina do tipo trans. Quando Suc-AAPF-pNA (um substrato de peptídeo) e quimotripsina são misturados, o substrato de peptídeo do tipo trans é clivado e o substrato de peptídeo do tipo cis permanece. O substrato de peptídeo do tipo cis remanescente é convertido numa forma trans por uma isomerase cis-trans e, depois, clivado novamente por quimotripsina. Quando a isomerase cis-trans está presente, a quimiotripsina é capaz de clivar uma quantidade maior de substrato de peptídeo do tipo trans dentro de um período de tempo predeterminado, a partir do qual a atividade da isomerase cis-trans pode ser determinada. A quantidade do substrato de peptídeo do tipo trans clivada é medida utilizando a absorbância a 390 nm.
[0064] A ciclofilina tem atividade de isomerase cis-trans e acelera a clivagem do substrato do peptídeo trans-tipo pela quimiotripsina. Quando os derivados de estilbeno da presente invenção foram tratados em conjunto com ciclofilina, a clivagem do substrato do peptídeo por quimotripsina não foi observada acelerar. Desse modo, os derivados de estilbeno da invenção podem ser concluídos inibir a atividade da ciclofilina.
[0065] Os compostos 1 a 155 (Tabelas 1 a 10) abaixo podem ser agrupados como se segue com base nos valores da atividade inibidora da isomerase cis-trans (IC50): Grupo A (GA): IC50 de 2000 nM ou menos, mas excedendo 200 nM, Grupo B (GB): IC50 de 200 nM ou menos, mas excedendo 20 nM, e Grupo C (GC): IC50 de 20 nM ou menos. [Tabela 1]
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Exemplo Teste 2. Avaliação da citotoxicidade do derivado de estilbeno
[0066] A citotoxicidade dos derivados de estilbeno foi medida. Células Réplicon que replicam estavelmente um genoma do vírus da hepatite C foram anexadas a uma placa de 96 cavidades e cultivadas em incubadora de CO2 a 37°C por 24 horas. As células de réplicon cultivadas durante um dia foram lavadas com uma solução salina tamponada com fosfato (PBS), tratadas com os compostos da presente invenção e depois cultivadas durante 72 horas. Posteriormente, através do teste de citotoxicidade do MTT [brometo de 3-(4,5- dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio], foram medidos os valores de CC50 dos compostos da presente invenção. Os valores de CC50 dos compostos da presente invenção foram de 200 μM ou mais. Por exemplo, o Composto 64 tinha um CC50 de 320 μM, o Composto 65 tinha um CC50 de 284μM e o Composto 66 tinha um CC50 de 245 μM. Consequentemente, os compostos da Fórmula Química 1 da presente invenção não exibiram citotoxicidade.
Exemplo teste 3. Avaliação da atividade antiviral do derivado de estilbeno
[0067] A atividade antiviral dos derivados de estilbeno no vírus da hepatite C foi medida. As células de réplicon que replicam estavelmente o genoma do vírus da hepatite C foram ligadas a uma placa de cultura e cultivadas em incubadora de CO2 a 37°C por 24 horas. As células de réplicon cultivadas durante um dia foram lavadas com uma solução de PBS, tratadas com os compostos da presente invenção e, depois, cultivadas durante 72 horas. As células de réplicon tratadas com derivado de estilbeno foram lavadas com uma solução fria de PBS e adicionadas com 20 μL de uma solução de lise celular de modo a que as células fossem lisadas em gelo durante 20 min. Adicionou-se 100 μl de substrato de Renilla luciferase, após o que a luminescência foi medida e, assim, a quantidade do genoma do vírus da hepatite C foi estimada. É mostrada a quantidade do genoma do vírus da hepatite C nas células de réplicon tratadas com derivado de estilbeno de acordo com a presente invenção em relação à quantidade do genoma do vírus da hepatite C em células de réplicon tratadas com dimetilssulfóxido (DMSO).
[0068] Os compostos 1 a 155 das Tabelas 1 a 10 podem ser agrupados como segue com base nos valores da atividade antiviral (EC50): Grupo D (GD): EC50 de 50 μM ou menos, mas superior a 5 μM, Grupo E (GE): EC50 de 5 μM ou menos, mas superior a 0,5 μM, e Grupo F (GF): EC50 de 0,5 μM ou menos.
[0069] Assim, os compostos da Fórmula Química 1 da presente invenção exibiram efeitos antivirais.
Exemplo Teste 4. Teste de atividade inibidora na dilatação mitocondrial
[0070] A ciclofilina é uma proteína chave para formar poros de transição de permeabilidade (PTP) na mitocôndria. Quando são formados poros de transição de permeabilidade, as mitocôndrias incham, pelo que a sua membrana externa se rompe e, assim, a morte celular progride. Tal disfunção mitocondrial causa muitas doenças incluindo doenças neurodegenerativas, câncer e semelhantes. A ciclosporina, um conhecido inibidor de ciclofilina, é capaz de impedir a formação de poros de transição de permeabilidade para, assim, suprimir a dilatação mitocondrial.
[0071] O teste de dilatação mitocondrial foi realizado como se segue. Especificamente, os hepatócitos foram rompidos usando um triturador de tecido Dounce. As células rompidas foram centrifugadas a 700 x g durante 10 min e o sobrenadante foi transferido para um novo tubo. O sobrenadante foi centrifugado a 12.000 x g por 15 min, obtendo-se mitocôndrias.
[0072] Quando as mitocôndrias extraídas foram adicionadas com cálcio, elas incharam, o que pode ser observado medindo a absorbância a 520 nm. Os derivados de estilbeno são eficazes na inibição da dilatação mitocondrial devido ao cálcio.
[0073] A atividade dos Compostos 1 a 155 das Tabelas 1 a 10 na inibição do intumescimento mitocondrial pode ser determinada com base nos valores de IC50 e pode ser agrupada como se segue: Grupo G (GG): IC50 de 500μM ou menos, mas superior a 50 μM, Grupo H (GH): IC50 de 50μM ou menos, mas excedendo 5 μM, e Grupo I (GI): IC50 de 5 μM ou menos.
[0074] Os resultados da análise de RMN e da análise de LCMS dos Compostos 1 a 155 correspondentes aos derivados de estilbeno preparados nos Exemplos 1 e 2 são os seguintes.
[0075] Composto 1: RMN (400MHz, CDCl3): 8,03 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,37 (m, 1H) 7,27 (m, 2H), 7,10 (m, 2H), 2,78 (s, 6H), 2,42 ppm (s, 3H) LCMS: MH+ = 263,1.
[0076] Composto 2: RMN (400MHz, DMSO-D6): 8,41 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,62 (m, 3H) 7,36 (d, 2H), 2,65 (m, 2H), 1,20 ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 260,1.
[0077] Composto 3: RMN (400MHz, CDCl3): 8,03 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,38 (m, 1H) 7,28 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 2,78 (s, 6H), 2,70 (m, 2H), 1,28 ppm (m, 3H) LCMS: MNa+ = 300,1.
[0078] Composto 4: RMN (400MHz, CDCl3): 8,11 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,47 (d, 1H) 7,39 (m, 2H), 7,27 (s, 2H), 2,98 (m, 1H), 1,29 ppm (d, 6H) LCMS: MH+ = 282,0.
[0079] Composto 5: RMN (400MHz, CDCl3): 8,33 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,72 (m, 1H) 7,67 (d, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,33 (d, 2H), 2,98 (m, 1H), 1,29 ppm (d, 6H) LCMS: MNa+ = 314,1.
[0080] Composto 6: RMN (400MHz, CDCl3): 8,13 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,41 (m, 1H) 7,31 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,97 (m, 1H), 1,28 ppm (d, 6H) LCMS: MH+ = 278,1.
[0081] Composto 7: RMN (400MHz, CDCl3): 8,31 (m, 2H), 8,10 (m, 2H), 7,91 (d, 2H), 7,44 (m, 1H) 7,14 (m, 2H), 2,80 ppm (s, 6H) LCMS: MH+ = 294,1.
[0082] Composto 8: RMN (400MHz, DMSO-D6): 8,41 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,62 (m, 3H) 7,35 (d, 2H), 2,63 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 0,92 ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 304,1.
[0083] Composto 9: RMN (400MHz, CDCl3): 8,33 (s, 1H), 8,23 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,73 (m, 1H) 7,67 (d, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,28 (d, 3H), 0,860 ppm (m, 3H) LCMS: MNa+ = 288,1.
[0084] Composto 10: RMN (400MHz, CDCl3): 8,34 (s, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,73 (d, 1H) 7,68 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,27 (s, 2H), 1,37 ppm (s, 9H) LCMS: MNa+ = 328,3.
[0085] Composto 11: RMN (400MHz, CDCl3): 8,15 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,64 (d, 2H), 7,46 (d, 2H) 7,27 (s, 1H), 7,07 (m, 1H), 6,94 (d, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,36 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 292,2.
[0086] Composto 12: RMN (300MHz, CDCl3): 7,83 (d, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,31 (d, 1H) 7,16 (m, 2H), 7,08 (d, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,30 ppm (d, 6H) LCMS: MH+ = 264,1.
[0087] Composto 13: RMN (300MHz, CDCl3): 7,85 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,28 (d, 1H) 7,15 (m, 2H), 7,02 (d, 2H), 2,28 ppm (d, 6H) LCMS: MNa+ = 299,1.
[0088] Composto 14: RMN (300MHz, CDCl3): 7,58 (d, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,32 (d, 1H) 7,01 (m, 2H), 6,91 (d, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,38 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 320,2.
[0089] Composto 15: RMN (300MHz, CDCl3): 7,75 (d, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,61 (d, 1H) 7,43 (d, 2H), 7,39 (s, 1H), 1,37 ppm (s, 9H) LCMS: MNa+ = 355,1.
[0090] Composto 16: RMN (300MHz, CDCl3): 7,83 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,60 (m, 1H) 7,25 (d, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 1,42 ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 280,1.
[0091] Composto 17: RMN (300MHz, CDCl3): 7,94 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,65 (m, 1H) 7,30 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,14 (d, 2H) 4,17 (m, 2H), 1,43 ppm (m, 3H) LCMS: MNa+ = 315,1.
[0092] Composto 18: RMN (300MHz, CDCl3): 7,82 (d, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,50 (d, 2H) 7,17 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 1,77 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,99 ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 308,2.
[0093] Composto 19: RMN (300MHz, CDCl3): 7,90 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,53 (d, 2H) 7,24 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 1,83 (m, 2H0, 1,57 (m, 2H), 1,01 ppm (m, 3H) LCMS: MNa+ = 343,1.
[0094] Composto 20: RMN (300MHz, CDCl3): 7,84 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,75 (m, 3H), 7,59 (m, 1H) 7,26 (m, 3H), 7,20 (m, 4H), 7,09 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,89 ppm (s, 3H) LCMS: MH+ = 326,2.
[0095] Composto 21: RMN (300MHz, CDCl3): 7,86 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,78 (m, 3H), 7,59 (m, 1H) 7,28 (m, 3H), 7,23 (m, 4H), 7,11 (m, 1H), 4,09 ppm (s, 2H) LCMS: MNa+ = 361,1.
[0096] Composto 22: RMN (300MHz, CDCl3): 8,23 (d, 2H), 8,15 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,67 (m, 1H) 7,53 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 1,23 ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 279,1.
[0097] Composto 23: RMN (300MHz, CDCl3): 8,22 (d, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,84 (d, 2H), 7,66 (m, 1H) 7,53 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 1,24 ppm (d, 6H) LCMS: MH+ = 293,1.
[0098] Composto 24: RMN (300MHz, CDCl3): 8,30 (d, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,35 (m, 2H) 6,78 (m, 2H), 6,69 (m, 2H), 6,15 ppm (s, 2H) LCMS: MH+ = 266,1.
[0099] Composto 25: RMN (300MHz, CDCl3): 8,36 (d, 2H), 8,16 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,91 (d, 2H) 7,52 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 3,07 (m, 4H), 2,62 (amplo s, 4H), 2,41 ppm (s, 3H) LCMS: MH+ = 349,2.
[00100] Composto 26: RMN (300MHz, CDCl3): 8,29 (d, 2H), 8,23 (m, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,48 (m, 1H) 7,07 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 1,86 (m, 2H), 1,39 (d, 3H), 1,07 ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 323,1.
[00101] Composto 27: RMN (300MHz, CDCl3): 8,38 (d, 2H), 8,28 (m, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,88 (d, 2H) 7,64 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 3,93 (d, 2H), 0,92 (m, 1H), 0,72 (m, 2H),0,42 ppm (m, 2H) LCMS: MH+ = 339,1.
[00102] Composto 28: RMN (300MHz, CDCl3): 8,34 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,88 (d, 2H) 7,50 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,15 (m, 2H), 2,53 (m, 2H), 2,31 ppm (s, 6H) LCMS: MH+ = 338,1.
[00103] Composto 29: RMN (300MHz, CDCl3): 8,35 (d, 2H), 8,17 (d, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,92 (d, 2H) 7,48 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 2,98 (m, 4H), 1,74 ppm (m, 6H) LCMS: MH+ = 334,2.
[00104] Composto 30: RMN (300MHz, CDCl3): 8,36 (d, 2H), 8,18 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,91 (d, 2H) 7,55 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,19 (d, 1H), 3,89 (m, 4H), 3,03 ppm (m, 4H) LCMS: MH+ = 336,1.
[00105] Composto 31: RMN (300MHz, CDCl3): 8,35 (d, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,89 (m, 3H), 7,46 (m, 3H) 2,72 (m, 1H), 1,87 (m, 4H), 1,60 ppm (m, 6H) LCMS: MH+ = 333,2.
[00106] Composto 32: RMN (300MHz, CDCl3): 8,34 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,56 (s, 1H) 7,46 (m, 2H), 7,08 (d, 1H), 4,10 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,02 ppm (d, 6H) LCMS: MH+ = 337,2.
[00107] Composto 33: RMN (300MHz, CDCl3): 8,27 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,52 (s, 1H) 7,41 (m, 3H), 4,07 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,28 (d, 6H), 2,03 ppm (m, 2H) LCMS: MH+ = 352,2.
[00108] Composto 34: RMN (300MHz, CDCl3): 8,34 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,46 (m, 2H) 7,36 (m, 1H), 2,65 (d, 2H), 1,86 (m, 1H), 0,96 ppm (d, 6H) LCMS: MH+ = 307,1.
[00109] Composto 35: RMN (400MHz, CDCl3): 8,36 (m, 3H), 8,05 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,87 (d, 2H) 7,75 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 2,68 (s, 2H), 0,94 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 321,2.
[00110] Composto 36: RMN (300MHz, CDCl3): 8,35 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 7,90 (d, 2H), 7,39 (m, 3H) 2,76 (m, 2H), 1,67 (m, 1H), 1,52 (m, 2H), 0,98 ppm (d, 6H) LCMS: MH+ = 321,2.
[00111] Composto 37: RMN (400MHz, CDCl3): 8,30 (m, 3H), 7,87 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,63 (m, 2H) 7,53 (m, 2H), 7,08 (d, 2H), 3,98 ppm (s, 2H) LCMS: MH+ = 409,0.
[00112] Composto 38: RMN (400MHz, CDCl3): 8,29 (m, 3H), 7,88 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,63 (m, 2H) 7,54 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,06 (d, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,96 ppm (m, 2H) LCMS: MH+ = 355,1.
[00113] Composto 39: RMN (300MHz, CDCl3): 8,34 (d, 2H), 8,27 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,88 (d, 2H) 7,46 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 1,83 (m, 5H), 1,55 (m, 2H), 1,34 (m, 4H), 1,02 ppm (m, 2H) LCMS: MH+ = 361,2.
[00114] Composto 40: RMN (300MHz, CDCl3): 8,38 (d, 2H), 8,26 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 1,67 (m, 8H), 1,27 (m, 3H), 1,16 (m, 2H), 1,04 ppm (m, 2H) LCMS: MH+ = 375,2.
[00115] Composto 41: RMN (300MHz, CDCl3): 8,36 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,42 (m, 3H), 2,65 (d, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,72 ppm (m, 10H) LCMS: MH+ = 347,2.
[00116] Composto 42: RMN (300MHz, CDCl3): 8,33 (d, 2H), 8,02 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,70 (d, 2H) 7,47 (m, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,30 (m, 5H), 2,7 (m, 4H), 1,99 ppm (m, 2H) LCMS: MH+ = 369,2.
[00117] Composto 43: RMN (300MHz, CDCl3): 8,37 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 7,88 (d, 2H), 7,46 (m, 1H) 7,35 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,49 (m, 2H), 1,00 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 335,2.
[00118] Composto 44: LCMS: MH+ = 385,2.
[00119] Composto 45: LCMS: MH+ = 411,2.
[00120] Composto 46: LCMS: MH+ = 389,1.
[00121] Composto 47: LCMS: MH+ = 389,1.
[00122] Composto 48: LCMS: MH+ = 389,1.
[00123] Composto 49: LCMS: MH+ = 385,2.
[00124] Composto 50: LCMS: MH+ = 385,2.
[00125] Composto 51: LCMS: MNa+ = 420,1.
[00126] Composto 52: LCMS: MH+ = 369,2.
[00127] Composto 53: LCMS: MH+ = 370,2.
[00128] Composto 54: (d, 1H), 7,71 (m, 1H) 7,68 (d, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,34 (d, 2H), 2,88 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 334,1.
[00129] Composto 55: RMN (300MHz, CDCl3): 8,23 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (s, 1H) 7,39 (m, 3H), 2,77 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,22 (s, 3H), 0,76 ppm (m, 6H) LCMS: MH+ = 320,1.
[00130] Composto 56: RMN (300MHz, CDCl3): 8,19 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,54 (m, 1H) 7,45 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 1,32 (m, 3H), 1,03 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 334,1.
[00131] Composto 57: RMN (300MHz, CDCl3): 8,31 (s, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,94(d, 1H), 7,71 (m, 1H) 7,68 (d, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,34 (d, 2H), 2,88 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 334,1.
[00132] Composto 58: RMN (300MHz, CDCl3): 8,26 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,55 (s, 1H) 7,40 (m, 3H), 2,67 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 0,96 ppm (m, 9H) LCMS: MH+ = 334,1.
[00133] Composto 59: RMN (300MHz, CDCl3): 8,35 (s, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,73 (m, 1H) 7,66 (d, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,38 (d, 2H), 2,65 (d, 2H), 1,77 (m, 1H), 1,71 ppm (m, 10H) LCMS: MH+ = 346,1.
[00134] Composto 60: RMN (300MHz, CDCl3): 8,33 (s, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,74 (m, 1H) 7,67 (d, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,36 (d, 2H), 2,71 (s, 2H), 1,67 (m, 8H), 1,29 (m, 3H), 1,17 (m, 2H), 1,06 ppm (m, 2H) LCMS: MH+ = 360,1.
[00135] Composto 61: RMN (300MHz, CDCl3): 8,32 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,74 (m, 1H) 7,64 (d, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,34 (d, 2H), 2,62 (s, 2H), 1,66 (m, 1H), 0,43 (m, 2H), 0,20 ppm (m, 2H) LCMS: MH+ = 304,1.
[00136] Composto 62: RMN (300MHz, CDCl3): 8,34 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,74 (m, 1H) 7,65 (d, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 2,67 (s, 2H), 1,69 (m, 2H), 0,40 (m, 3H), 0,15 ppm (m, 2H) LCMS: MH+ = 318,1.
[00137] Composto 63: RMN (300MHz, CDCl3): 8,36 (s, 1H), 8,23 (m, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,76 (m, 1H) 7,64 (d, 2H), 7,56 (m, 1H), 7,34 (d, 2H), 2,68 (s, 2H), 1,22 (d, 2H), 1,02 (s, 6H), 0,40 (m, 3H), 0,15 ppm (m, 2H) LCMS: MH+ = 360,1.
[00138] Composto 64: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,99 (m, 3H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 351,2.
[00139] Composto 65: RMN (400MHz, CDCl3): 7,93 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,99 (m, 3H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 365,2.
[00140] Composto 66: RMN (400MHz, CDCl3): 7,93 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,25 (m, 3H), 0,99 (m, 3H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 379,2.
[00141] Composto 67: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,99 (m, 3H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 365,2.
[00142] Composto 68: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,25 (m, 3H), 0,99 (m, 3H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 379,2.
[00143] Composto 69: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,99 (m, 3H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 365,2.
[00144] Composto 70: RMN (400MHz, CDCl3): 7,92 (m, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,99 (m, 3H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 379,2.
[00145] Composto 71: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,05 (m, 3H), 0,94 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 337,2.
[00146] Composto 72: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,43 (m, 4H), 0,99 (s, 9H), 0,97 ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 351,2.
[00147] Composto 73: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 5,33 (m, 1H), 2,54 (s, 2H), 1,42 (d, 6H), 0,96 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 337,2.
[00148] Composto 74: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,03 (m, 2H), 2,41 (s, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,53 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,94 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 391,2.
[00149] Composto 75: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H4,46 (m, 1H), 4,21 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,41 (s, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 0,94 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 392,2.
[00150] Composto 76: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,38 (m, 4H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 5,26 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 385,2.
[00151] Composto 77: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 3,91 (m, 1H), 2,53 (s, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,94 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 377,2.
[00152] Composto 78: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,96 (m, 3H), 0,90 ppm (m, 6H) LCMS: MH+ = 351,2.
[00153] Composto 79: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,46 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 0,90 ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 363,2.
[00154] Composto 80: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,29 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,53 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,90 ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 377,2.
[00155] Composto 81: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,23 (m, 3H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,90 ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 371,2.
[00156] Composto 82: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,42 (m, 5H), 1,80 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,90ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 365,2.
[00157] Composto 83: RMN (400MHz, CDCl3): 7,92 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,42 (m, 5H), 1,80 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,90ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 379,2.
[00158] Composto 84: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,42 (m, 5H), 1,80 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,90ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 379,2.
[00159] Composto 85: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,42 (m, 5H), 2,34 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,90ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 379,2.
[00160] Composto 86: RMN (400MHz, CDCl3): 7,92 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,42 (m, 5H), 2,34 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,90ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 393,2.
[00161] Composto 87: RMN (400MHz, CDCl3): 77,94 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,42 (m, 5H), 1,91 (m, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,90ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 351,2.
[00162] Composto 88: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,42 (m, 5H), 1,80 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 0,94 (s, 9H), 0,90ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 379,2.
[00163] Composto 89: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 5,33 (m, 1H), 2,54 (s, 2H), 2,42 (m, 3H), 1,42 (d, 6H), 0,96 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 351,2.
[00164] Composto 90: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,42 (m, 5H), 2,03 (m, 1H), 1,53 (m, 4H), 1,43 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 0,94 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 405,2.
[00165] Composto 91: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,42 (m, 5H), 1,55 (m, 1H), 1,48 (m, 2H), 1,45 (m, 1H), 0,94 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 406,3.
[00166] Composto 92: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (m, 4H) 7,36 (m, 4H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 5,26 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 399,2.
[00167] Composto 93: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 3,91 (m, 1H), 2,42 (s, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,94 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 391,3.
[00168] Composto 94: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,42 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 0,96 (m, 3H), 0,90ppm (m, 6H) LCMS: MH+ = 365,2.
[00169] Composto 95: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,42 (m, 3H), 1,89 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,46 (m, 4H), 1,35 (m, 2H), 0,90ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 377,2.
[00170] Composto 96: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,42 (m, 3H), 1,81 (m, 3H), 1,53 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,44 (m, 4H), 0,90ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 391,2.
[00171] Composto 97: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,92 ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 385,2.
[00172] Composto 98: RMN (400MHz, CDCl3): 7,98 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 6,84 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,02 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,99 (m, 3H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 366,2.
[00173] Composto 99: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 6,84 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,02 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,99 (m, 3H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 380,2.
[00174] Composto 100: RMN (400MHz, CDCl3): 7,98 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,02 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,99 (m, 3H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 380,3.
[00175] Composto 101: RMN (400MHz, CDCl3): 7,98 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 6,84 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,02 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,99 (m, 3H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 380,3.
[00176] Composto 102: RMN (400MHz, CDCl3): 7,96 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 6,84 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,02 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,99 (m, 3H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 394,3.
[00177] Composto 103: RMN (400MHz, CDCl3): 7,98 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 6,84 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,02 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,50 (m, 4H), 0,98 (s, 9H), 0,96 ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 380,3.
[00178] Composto 104: RMN (400MHz, CDCl3): 7,98 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 6,84 (m, 1H), 5,33 (m, 1H), 2,54 (s, 2H), 2,02 (s, 2H), 1,43 (d, 6H), 0,96 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 352,2.
[00179] Composto 105: RMN (400MHz, CDCl3): 7,98 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 6,84 (m, 1H), 4,03 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,02 (m, 3H), 1,52 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,27 ppm (m, 2H) LCMS: MH+ = 406,3.
[00180] Composto 106: RMN (400MHz, CDCl3): 7,98 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,49 (m, 4H), 7,36 (m, 4H), 7,17 (d, 2H), 6,84 (m, 1H), 5,26 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,02 (s, 2H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 400,2.
[00181] Composto 107: RMN (400MHz, CDCl3): 7,98 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 6,84 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 2,53 (s, 2H), 2,02 (s, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 1,43 (m, 1H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 392,3.
[00182] Composto 108: RMN (400MHz, CDCl3): 7,98 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 6,84 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,02 (m, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,96 (m, 3H), 0,92 ppm (m, 6H) LCMS: MH+ = 366,2.
[00183] Composto 109: RMN (400MHz, CDCl3): 7,98 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 6,84 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (d, 2H), 2,02 (s, 2H), 1,89 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,57 (m, 4H), 1,51 (m, 2H), 1,40 (m, 4H), 0,99 ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 378,2.
[00184] Composto 110: RMN (400MHz, CDCl3): 7,98 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 6,84 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (d, 2H), 2,02 (s, 2H), 1,80 (m, 3H), 1,51 (m, 6H), 1,48 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 0,98 ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 392,3.
[00185] Composto 111: RMN (400MHz, CDCl3): 7,98 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,36 (m, 3H), 7,23 (m, 3H), 7,17 (d, 2H), 6,84 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 2,02 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,98 ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 386,2.
[00186] Composto 112: RMN (400MHz, CDCl3): 7,97 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 6,90 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,99 (m, 3H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 369,2.
[00187] Composto 113: RMN (400MHz, CDCl3): 7,92 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,99 (m, 3H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 399,2.
[00188] Composto 114: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,99 (m, 3H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 443,2.
[00189] Composto 115: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,99 (m, 3H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 491,1.
[00190] Composto 116: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 6,90 (m, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,99 (m, 3H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 397,3.
[00191] Composto 117: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,54 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,48 (m, 4H), 0,98 (s, 9H), 0,96 ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 399,2.
[00192] Composto 118: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 5,33 (m, 1H), 2,53 (s, 2H), 1,42 (d, 6H), 0,96 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 415,1.
[00193] Composto 119: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,03 (m, 2H), 2,41 (s, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,53 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 0,94 ppm(s, 9H) LCMS: MH+ = 517,2.
[00194] Composto 120: RMN (400MHz, CDCl3): 7,97 (m, 2H), 7,62 (m, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,37 (m, 4H), 7,17 (d, 2H), 6,90 (m, 1H), 5,26 (m, 2H), 2,42 (s, 2H), 0,94 ppm(s, 9H) LCMS: MH+ = 403,2.
[00195] Composto 121: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 3,91 (m, 1H), 2,53 (s, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,49 (m, 4H), 1,43 (m, 3H), 0,96 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 411,2.
[00196] Composto 122: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,99 (m, 3H), 0,96 ppm (m, 6H) LCMS: MH+ = 429,1.
[00197] Composto 123: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,34 (m, 3H), 7,24 (m, 3H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,98 ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 497,1.
[00198] Composto 124: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H) 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,53 (s, 2H), 0,94 ppm (m, 9H) LCMS: MH+ = 309,2.
[00199] Composto 125: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H) 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,21 (m, 2H), 0,94 (m, 3H), 0,87 ppm (d, 3H) LCMS: MH+ = 309,2.
[00200] Composto 126: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H) 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,63 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,65 ppm (m, 6H) LCMS: MH+ = 321,2.
[00201] Composto 127: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H) 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,48 (d, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,24 ppm (m, 10H) LCMS: MH+ = 335,2.
[00202] Composto 128: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H) 7,34 (m, 3H), 7,25 (m, 3H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,89 ppm (s, 2H) LCMS: MH+ = 329,2.
[00203] Composto 129: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H) 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,48 (d, 2H), 1,88 (m, 1H), 0,91 ppm (d, 6H) LCMS: MH+ = 295,2.
[00204] Composto 130: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H) 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,33 (m, 4H), 0,90 ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 309,2.
[00205] Composto 131: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H) 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,35 (m, 2H), 2,49 (d, 2H), 1,91 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 0,95 (m, 3H), 0,91 ppm (d, 6H) LCMS: MH+ = 337,2.
[00206] Composto 132: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H) 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,37 (m, 2H), 2,64 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,68 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,37 (m, 4H), 098 (m, 3H), 0,92 ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 351,2.
[00207] Composto 133: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 2,53 (s, 2H), 3,27 (m, 4H), 1,92 (m, 4H), 0,96 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 364,2.
[00208] Composto 134: RMN (400MHz, CDCl3): 8,11 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,37 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 2,54 (s, 2H), 0,96 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 295,2.
[00209] Composto 135: RMN (400MHz, CDCl3): 8,07 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,84 (m, 1H), 2,54 (s, 2H), 0,96 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 311,2.
[00210] Composto 136: RMN (400MHz, CDCl3): 8,09 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,07 (m, 2H), 2,54 (s, 2H), 0,96 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 311,2.
[00211] Composto 137: RMN (400MHz, CDCl3): 8,07 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,13 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,55 (s, 2H), 2,54 (s, 2H), 0,96 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 310,2.
[00212] Composto 138: RMN (400MHz, CDCl3): 8,06 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,55 (s, 2H), 2,54 (s, 2H), 0,96 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 310,2.
[00213] Composto 139: RMN (400MHz, CDCl3): 8,07 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 2,54 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 0,96 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 309,2.
[00214] Composto 140: RMN (400MHz, CDCl3): 8,04 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 2,54 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 0,96 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 309,2.
[00215] Composto 141: RMN (400MHz, CDCl3): 7,72 (d, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,07 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,10 (s, 1H), 2,53 (s, 2H), 0,95 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 294,2.
[00216] Composto 142: RMN (400MHz, CDCl3): 8,34 (s, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,04 (m, 2H), 7,74 (m, 3H), 7,48 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,99 (m, 3H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 401,2.
[00217] Composto 143: RMN (400MHz, CDCl3): 8,37 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,99 (m, 3H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 352,2.
[00218] Composto 144: RMN (400MHz, CDCl3): 8,39 (s, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,99 (m, 3H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 352,2.
[00219] Composto 145: RMN (400MHz, CDCl3): 8,61 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,99 (m, 3H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 352,2.
[00220] Composto 146: RMN (400MHz, CDCl3): 9,17 (s, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,99 (m, 3H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 352,2.
[00221] Composto 147: RMN (400MHz, CDCl3): 8,90 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,99 (m, 3H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 352,2.
[00222] Composto 148: RMN (400MHz, CDCl3): 8,76 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 2H), 2,53 (s, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 0,99 (m, 3H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 352,2.
[00223] Composto 149: RMN (400MHz, CDCl3): 7,94 (m, 2H), 7,74 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 4,36 (m, 4H), 2,53 (s, 2H), 1,79 (m, 4H), 1,51 (m, 4H), 0,99 (m, 6H), 0,98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 451,3.
[00224] Composto 150: RMN (400MHz, CDCl3): 8,15 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 2,54 (s, 2H), 0,96 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 311,2.
[00225] Composto 151: RMN (400MHz, CDCl3): 8,15 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,55 (s, 2H), 2,54 (s, 2H), 0,96 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 310,2.
[00226] Composto 152: RMN (400MHz, CDCl3): 8,15 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 2,54 (s, 2H), 2,48 (s, 3H), 0,96 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 309,2.
[00227] Composto 153: RMN (400MHz, CDCl3): 8,09 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,81 (m, 1H), 2,54 (s, 2H), 0,96 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 311,2.
[00228] Composto 154: RMN (400MHz, CDCl3): 8,10 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 6,55 (s, 2H), 2,54 (s, 2H), 0,96 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 310,2.
[00229] Composto 155: RMN (400MHz, CDCl3): 8,10 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,52 (d, 2H), 7,21 (m, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 2,54 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 0,96 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 309,2. [Aplicabilidade Industrial]
[00230] Os novos derivados de estilbeno da presente invenção podem ser utilizados como um inibidor da função da ciclofilina, que possui um perfil farmacêutico melhorado.

Claims (4)

1. Derivado de estilbeno caracterizado pelo fato de ser representado pela Fórmula Química 1 abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável deste: [Fórmula Química 1]
Figure img0030
na Fórmula Química 1, A é CRa, B é CRb, G é CRe, J é CRf, M é CRg, D, E e L são CRh, Rx é H, Ra é hidrogênio ou um grupo alquil C1-C5, Rb é hidrogênio, Rc é -CH2C(CH3)3, Rd é COOH ou -COOR5 (R5 é um grupo alquil C1-C10, ou um grupo cicloalquil C3-C10, em que o grupo alquil C1-C10 pode ser substituído com pelo menos um substituinte selecionado do grupo que consiste em amina, um aril C6-C12, um grupo heterocíclico C5-C10 incluindo nitrogênio como heteroátomo, e um grupo cicloalquil C3-C10), Re é hidrogênio, NH2, OH, ou um grupo alquil C1-C10, Rf é hidrogênio, NH2, OH ou um grupo alquil C1-C4, Rg é hidrogênio, NH2, OH, um grupo alquil C1-C10, ou - COORz (Rz é um grupo alquil C1-C10), e Rh é hidrogênio, NH2, OH ou um grupo alquil C1-C5.
2. Derivado de estilbeno caracterizado pelo fato de ser representado pela Fórmula Química 1, ou o sal farmaceuticamente aceitável deste: [Fórmula Química 1]
Figure img0031
em que pelo menos um é selecionado do grupo que consiste nos Compostos Nos: 64-77, 124, 134-140, 142, e 149-155 abaixo:
Figure img0032
Figure img0033
3. Uso de um derivado de estilbeno, conforme definido na reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por ser para a fabricação de uma composição farmacêutica para inibir a função da ciclofilina.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por ser para a fabricação de uma composição farmacêutica para prevenção de doenças incluindo doenças de infecção viral compreendendo HBV, HCV, HIV, gripe, doenças cardiovasculares, artrite reumatóide, sepsia, asma, periodontite, envelhecimento, alopecia, doenças neurodegenerativas e câncer, ou para tratar os sintomas de tais doenças.
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 29/09/2017, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS