WO2018062953A1 - 스틸벤 유도체 및 그 제조 방법 - Google Patents

스틸벤 유도체 및 그 제조 방법 Download PDF

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WO2018062953A1
WO2018062953A1 PCT/KR2017/010998 KR2017010998W WO2018062953A1 WO 2018062953 A1 WO2018062953 A1 WO 2018062953A1 KR 2017010998 W KR2017010998 W KR 2017010998W WO 2018062953 A1 WO2018062953 A1 WO 2018062953A1
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hydrogen
alkyl
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이민경
이진각
한원석
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(주)나노믹스
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    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to novel stilbene derivatives and methods for their preparation which inhibit the function of cyclophilin with improved pharmaceutical profile.
  • Cyclophilin is a viral infection such as HBV virus, HCV virus, HIV virus, influenza virus; Cardiovascular diseases, diseases caused by an inflammation process; rheumatoid arthritis; sepsis; Asthma; periodontitis; aging; Alopecia; Neurodegenerative diseases caused by mitochondrial dysfunct ions; It is known to be an effective drug target in many diseases, including tumors (Nigro P, et al, Cell Death Dis 2013, 4, e888).
  • Cyclophilin is a protein belonging to immunophyllin (i ⁇ unophin), which is found in all cells of all living things, prokaryotes and eukaryotes, and is structurally well preserved through evolution. In humans there are a total of 16 unique proteins, including seven major CyPs, CyP A, CyP B, CyP C, CyP D, CyP E, CyP 40, and CyP NK.
  • Cyclophilin is found in most cells of the human body and in mammals CyP A and CyP 40 are cytoplasmic signal sequences, whereas CyP B and CyP C have an amino? Terminal signal sequence that targets the endoplasmic reticulum protein secretion pathway.
  • CyP D has a signal sequence directed towards the mitochondria
  • CyP E is located in the nucleus with an aminoVII terminal RNA binding domain
  • CyP 40 is located in the cytoplasm with TPR.
  • Human CyP NK is the largest CyP with huge hydrophilic and positively charged carboxyl ends and is located in the cytoplasm.
  • the cyclophylline is a multifunctional protein involved in cellular processes, and has an essential function in the cell. Cyclophylline has been found to have enzymatic properties that catalyze the peptidyl-phe ' cis-trans isomerization of reel bonds. Cyclophilin is therefore called peptidyl prolyl cis-trans isomerase (PPIase), which can act as an accelerating factor in proper folding of newly synthesized proteins. . PPIase also contains environmental stresses, including thermal stress, ultraviolet radiation, changes in pH of the cellular environment, and oxidant treatment. It is involved in repairing damaged proteins due to tresses. This function is known as molecular chaperone activation. In addition, PPIase activity of cyclophylline was found to be involved in intracellular protein trafficking, mitochondrial function and pre-m NA processing.
  • PPIase activity of cyclophylline was found to be involved in intracellular protein trafficking, mitochondrial function and pre-m NA
  • Cyclosporin one of the cyclophylline inhibitors, binds to the hydrophobic pocket of CyP A to inhibit PPIase activity.
  • CyP A is a prototype of the cyclophylline family and shows high sequence homology with CyP B, CyP C, and CyP D in humans.
  • the binding pocket of all cyclophilins is formed by approximately 109 amino acids, a highly conserved region, with 100% sequence identity between CyP A and CyP D. Therefore, CyP A binding affinity is the best predictor of CyP D binding affinity and vice versa.
  • CyP A's inhibitors may be useful in the treatment of many diseases due to a number of intracellular processes involving all cyclophilins.
  • an object of the present invention is to provide viral infections such as HBV, HCV, HIV, and influenza, cardiovascular diseases, rheumatoid arthritis, sepsis, and asthma. Cycles with improved pharmaceutical profiles to prevent or cure the symptoms of periodontitis, aging, alopecia, neurorodegenerative diseases, and cancer. It is to provide a compound that inhibits the function of filin and a method for producing the same.
  • the present invention provides a compound capable of inhibiting the function of cyclophylline.
  • the present invention provides a stilbene derivative represented by Chemical Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate, a hydrated salt, a polymorphic crystal structure, a racemate, a diastereomer or an enantiomer thereof. Its use is for the prevention of cyclophylline related diseases or for the treatment of signs of the disease.
  • A is CRa or N
  • B is CRb or N
  • G is CRe or N
  • J is CRf or N
  • M is CRg or N
  • D, E, and L are CRh or N
  • Rx is H, CH 3 , CN, NH 2 , F, CI, Br or I,
  • Rx is H, CH 3 , NH 2 , F, CI, Br or I
  • Ra is hydrogen, ⁇ 0 2 'CN, OH, C1-C5 alkyl group, C2-C10 alkenyl group, C1-C2 alkoxy group, — C00RKR1 is hydrogen or C1-C5 alkyl group) or -0C0R2 (R2 is C1-C5 Alkyl group),
  • Rb is hydrogen, C1-C20 alkyl group, C2-C10 alkenyl group, C1-C10 alkoxy group, -C00RKR1 is hydrogen or C1-C5 alkyl group) or -0C0R2 (R2 is C1-C5 alkyl group)
  • Rc is OH, NO 2 , C1-C20 alkyl group, C3-C10 cycloalkyl group, C2-C10 alkoxy group ⁇ C6-C12 aryl, C5-C12 heterocyclic group -NR3R4 (R3 is hydrogen ⁇ C1-C20 Alkyl group or C6-C12 aryl, R4 is hydrogen, C1-C20 alkyl group or C6-C12 aryl, R3 and R4 may combine to form a hetero ring, and may further include one or more hetero atoms.
  • Re is hydrogen, NH 2 , OH, CN, C 1 -C 20 alkyl group, C 2 -C 10 alkenyl group, C 1 -C 10 alkoxy, C 6 -C 12 aryl, C 5 -C 12 heterocyclic group, _NR 7 CYR 8 (Y is 0 or S, R7 is hydrogen or C1-C5 alkyl group, R8 is C1-C20 alkyl group, C6-C12 aryl, C3-C10 cycloalkyl group or C5— C12 heterocyclic group) or -NHS (0) 2 R9 (R9 Is C6-C12 aryl or C5 ⁇ C12 heterocyclic group),
  • Rf is hydrogen, NH 2 , OH, N0 2 , C 1 -C 4 alkyl group, C 2 ⁇ C 10 alkenyl group, C 1 -C 4 alkoxy group, C 6 -C 12 aryl, C 5 -C 12 heterocyclic group, -NHR 1 KR 11 is C 1 -C2 alkyl group), -C00R12 (R12 is C1-C2 alkyl group), ⁇ 0C0R13 (R13 is C1-C2 alkyl group), or -C0R14 (R14 is C1-C2 alkyl group),
  • Rg is hydrogen, NH 2 l OH, halogen, N0 2 , COOH, CN, C1-C20 alkyl group, C2-C10 alkenyl group, C3-C10 cycloalkyl group, C1-C10 alkoxy group, C6-C12 aryl , C5-C12 heterocyclic group, -NR3R4 (R3 is hydrogen, C1-C20 alkyl or C6-C12 aryl, R4 is hydrogen, C1-C20 alkyl or C6-C12 aryl, R3 and R4 are bonded to a hetero ring And may further include one or more heteroatoms.), -C00R5 (R5 is C1-C20 alkyl group, C6-C12 aryl or C3-C10 cycloalkyl group), -0C0R6 (R6 Is an alkyl group of C1-C20, an aryl of C6-C12 or a cycloalky
  • Rh is hydrogen NH 2) OH, an alkyl group of C1-C5 or an alkenyl group of C2-C10,
  • Ra is hydrogen
  • Rb is hydrogen, an alkyl group of CI— C20, an alkenyl group of C2-C10, an alkoxy group of C1-C10, -C00RKR1 is hydrogen or an alkyl group of CI— C5) or -0C0R2 (R2 is an alkyl group of C1-C5)
  • Rc is OH, N02, C1-C20 alkyl group, C3 one C10 cycloalkyl group, C2-C10 alkoxy group, C6-C12 aryl, C5-C12 hetero ring group, -NR3R4 (R3 is hydrogen, C1- C20 alkyl group or C6-C12 aryl, R4 is hydrogen, C1-C20 alkyl group or C6-C12 aryl, R3 and R4 may combine to form a hetero ring, and further include one or more heteroatoms ), -C00R5 (R5 is C1-C20 alkyl group, C6-C12 aryl or C3-C10 cycloalkyl group), -0C0R6 (R6 is C1-C20 alkyl group, C6-C12 aryl or C3- C10 cycloalkyl group), -NR7CYR8 (Y is 0 or S, R7 is hydrogen or C1-C5 alkyl
  • Rd is hydrogen, halogen, N02, C00H, CN, C2-C20 alkyl group, C3-C10 cycloalkyl group, C1-C10 alkoxy group, C6-C12 aryl, C5-C12 heterocyclic group, -NR3R4 ( R3 is hydrogen, C1-C20 alkyl group or C6-C12 aryl, R4 is hydrogen, C1-C20 alkyl group or C6-C12 aryl, R3 and R4 may combine to form a hetero ring, further one kind Or a hetero atom.), -C00R5 (R5 is C1-C20 alkyl group, C6-C12 aryl or C3-C10 cycloalkyl group), -0C0R6 (R6 is C1-C20 alkyl group, C6-C12 Aryl or C3-C10 cycloalkyl group), -NR7CYR8 (Y is 0 or S, R7 is hydrogen
  • Re is hydrogen, CN, alkyl group of C2-C20, C2—C10 alkenyl group, C1-C10 alkoxy, C6 ⁇ C12 aryl, C5-C12 heterocyclic group, _NR7CYR8 (Y is 0 or S, R7 is hydrogen Or a C1-C5 alkyl group, R8 is a C1-C20 alkyl group, C6- C12 aryl, a C3-C10 cycloalkyl group or a C5-C12 heterocyclic group) or -NHS (0) 2 R9 (R9 is a C6-C12 group) Aryl or C5-C12 heterocyclic group),
  • Rf and Rg are each hydrogen
  • Rh is hydrogen, an alkyl group of C1-C5 or an alkenyl group of C2-C10, and the hetero atom of the heterocyclic group is at least one selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur,
  • the alkyl group is 0H, amine, C6-C12 aryl, C5-C10 heterocyclic group and May be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C3-C10 cycloalkyl groups,
  • the alkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen C6—C12 aryl, C3-C10 cycloalkyl group, amine and aminocarbonyl group,
  • the heterocyclic group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl group, amine substituted alkyl group, amine, amide group and carboxyl group,
  • the aryl may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, alkyl group, hydroxy group, alkoxy group, carboxyl group, ester group, nitro group and amine group,
  • A, B, D, E, G, J, L and M may combine with adjacent groups to form a condensed ring
  • Rd when Rb is CH 3 , Rd may not be 2 .
  • Stilbene derivatives according to the invention have the effect of inhibiting the function of cyclophylline.
  • HCV Hepatitis C virus
  • HBV Hepatitis B virus
  • HAV Human Immunodeficiency Virus
  • AI virus infection diseases, cardiovascular diseases (cardiovascular diseases), rheumatoid arthritis (rheumatoid arthritis), sepsis (sepsis), asthma (asthma), periodontal disease (periodontitis), aging (aging), such as: hair loss (alopecia), degenerative.
  • cyclophylline-related diseases such as neurorodegenerative diseases, cancer, or the treatment of signs of disease.
  • the stilbene derivatives can increase the therapeutic effect by using in combination with existing treatments.
  • the present invention relates to a stilbene derivative represented by the following formula (1).
  • the stilbene derivative of the present invention is advantageous as a cyclophylline inhibitor because it has a structure suitable for binding to an active pocket maintained in all proteins having a function of cyclophylline.
  • A is CRa or N
  • B is CRb or N
  • G is CRe or N
  • J is CRf or N
  • M is CRg or N
  • D, E, and L are CRh or N
  • Rx is H, CH 3 , CN, lia 2 , F, CI, Br or I
  • Rx is H, CH 3 , NH 2 , F, CI, Br or I
  • Ra is hydrogen, N0 2 , CN, OH, C1-C5 alkyl group, C2-C10 alkenyl group, C1-C2 alkoxy group ⁇ ⁇ C00RKR1 is hydrogen or C1 ⁇ C5 alkyl group) or -0C0R2 (R2 is C1-C5 Alkyl group),
  • Rb is hydrogen, an alkyl group of C1-C20, an alkenyl group of C2-C10, an alkoxy group of C1-C10, -C00R R1 is hydrogen or an alkyl group of C1-C5) or -0C0R2 (R2 is an alkyl group of C1-C5)
  • Rc is OH, NO 2 , alkyl group of C1-C20, cycloalkyl group of C3-C10, alkoxy group of C2-C10, aryl of C6-C12, heterocyclic group of C5-C12, -NR3R4 (R3 is hydrogen, C1- C20 alkyl group or C6-C12 aryl R4 is hydrogen, C1-C20 alkyl group or C6-C12 aryl, R3 and R4 may combine to form a hetero ring, and may further comprise one or more hetero atoms ), _C00R5 (R5 is C1-C20 alkyl group, C6-C12 aryl or C3-C10 cycloalkyl group), -0C0R6 (R6 is C1-C20 alkyl group, C6-C12 aryl or C3-C10 Cycloalkyl group), -NR7CYR8 (Y is 0 or S, R7 is hydrogen or C1
  • Re is hydrogen, NH 2 , OH, CN, C1-C20 alkyl group, C2-C10 alkenyl group, C1-C10 alkoxy, C6-C12 aryl, C5-C12 heterocyclic group, -NR7CYR8 (Y is 0 Or S, R7 is hydrogen or C1-C5 alkyl group, R8 is C1-C20 alkyl group, C6-C12 aryl, C3-C10 cycloalkyl group or C5-C12 heterocyclic group) or -NHS (0) 2 R9 (R9 Is C6 ⁇ C12 aryl or C5-C12 heterocyclic group),
  • Rf is hydrogen, ⁇ 2, OH, N0 2 , C1-C4 alkyl group, C2-C10 alkenyl group, C1-C4 alkoxy group, C6— C12 aryl, C5 ⁇ C12 heterocyclic group, -NHR1KR11 is C1 An alkyl group of -C2), -C00R12 (R12 is an alkyl group of C1, C2), -0C0R13 (R13 is an alkyl group of C1-C2), or -C0R140 4 is an alkyl group of C1-C2,
  • Rg is hydrogen, NH 2 , OH, halogen, N0 2 , COOH, CN, CI ⁇ C20 alkyl group, C2-C10 alkenyl group ⁇ C3—C10 cycloalkyl group, C1-C10 alkoxy group, C6-C12 aryl Heterocyclic group of C5-C12, -NR3R4 (R3 is hydrogen, C1-C20 alkyl or C6-C12 aryl, R4 is hydrogen, C1-C20 alkyl or C6 ⁇ C12 aryl, R3 and R4 are bonded to a hetero ring And may further comprise one or more hetero atoms.), -C00R5 (R5 is an alkyl group of C1-C20-an aryl of C6-C12 or a cycloalkyl group of C3-C10), — 0C0R6 (R6 Is an alkyl group of C1-C20, an aryl of
  • Rh is hydrogen, NH 2 , OH, a C1-C5 alkyl group or a C2-C10 alkenyl group, and when x is CN,
  • Ra is hydrogen
  • Rb is hydrogen, an alkyl group of C1-C20, an alkenyl group of C2-C10, an alkoxy group of C1-C10, -COORKRl is hydrogen or an alkyl group of C1-C5) or -0C0R2 (R2 is an alkyl group of C1-C5)
  • Rc is OH 'N02, C1-C20 alkyl group, C3-C10 cycloalkyl group, C2-C10 alkoxy group, C6-C12 aryl, C5-C12 heterocyclic group, -NR3R4 (R3 is hydrogen, C1-C20 Or an alkyl group of C 6 -C 12 aryl, R 4 is hydrogen, an alkyl group of C—C 20 or an aryl of C 6 -C 12, R 3 and R 4 may be bonded to form a hetero ring, and may further include one or more hetero atoms.
  • Rd is hydrogen, halogen, N02, COOH, CN, C2-C20 alkyl group, C3-C10 cycloalkyl group, C1-C10 alkoxy group, C6-C12 aryl ⁇ C5 ⁇ C12 heterocyclic group, -NR3R4 ( R3 is hydrogen, C1-C20 alkyl group or C6-C12 aryl, R4 is hydrogen, C1-C20 alkyl group or C6-C12 aryl, R3 and R4 may combine to form a hetero ring, further one kind Or a hetero atom.), ⁇ C00R5 (R5 is C1-C20 alkyl group, C6-C12 aryl or C3-C10 cycloalkyl group), -0C0R6 (R6 is C1-C20 alkyl group, C6-C12 Aryl or C3—C10 cycloalkyl group), -NR7CYR8 (Y is 0 or S, R7 is
  • Re is hydrogen, CN, C2 ⁇ C20 alkyl group, C2-C10 alkenyl group, C1-C10 alkoxy, C6-C12 aryl, C5-C12 heterocyclic group, -NR7CYR8 (Y is 0 or S, R7 is Hydrogen or C1-C5 alkyl group, R8 is C1-C20 alkyl group, C6- C12 aryl, C3-C10 cycloalkyl group or C5-C12 heterocyclic group) or -NHS (0) 2 R9 (R9 is C6- C12 aryl or C5-C12 heterocyclic group),
  • Rf and Rg are each hydrogen
  • h is hydrogen, an alkyl group of C1-C5 or an alkenyl group of C2-C10, and the hetero atom of the heterocyclic group is at least one selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur,
  • the alkyl group is 0H, aryl of amine C6-C12, heterocyclic group of C5-C10 and May be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C3-C10 cycloalkyl groups,
  • the alkoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, C6-C12 aryl, C3-C10 cycloalkyl group, amine and aminocarbonyl group,
  • the heterocyclic group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of an alkyl group, an amine substituted alkyl group, an amine, an amide group and a carboxyl group,
  • the aryl may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, alkyl, hydroxy, alkoxy, carboxyl, ester, nitro and amine groups;
  • a ⁇ B, D, E, G, J, L and M can combine with neighboring groups to form a condensed ring
  • Rb is CH 3
  • Rd may not be N0 2 .
  • the compounds of the present invention can be synthesized in a variety of ways, generally in which the synthesis of Rx of Formula 1 and CN and the rest of the cases can be different.
  • the stilbene derivative represented by Chemical Formula 1 may be prepared by reacting a phenylacetonitrile derivative represented by Chemical Formula 2 with a benzaldehyde derivative represented by Chemical Formula 3 below. have.
  • the phenylacetonitrile derivative represented by the formula (2) and the benzaldehyde derivative represented by the formula (3) can be purchased and used in the market, or may be prepared and used by methods known in the art.
  • the reaction may be carried out under an organic solvent or may be carried out without a solvent.
  • microwaves may be used to shorten the reaction time and increase the yield.
  • the organic solvent is not limited, but preferably alcohols, more preferably butanol, methanol, ethanol, propanol and the like.
  • A, B, D, E, G, J, L, M, Rc and Rd are the same as A, B, D, E, G, J, L, M, Rc and Rd of the formula (1).
  • the stilbene derivative represented by the formula (1) is an olefin derivative represented by the formula (4) and an organic represented by the formula (5) It can be prepared by reacting an organic halide derivative.
  • the olefin derivatives represented by the formula (4) and the organic halide derivatives represented by the formula (5) can be purchased and used in the market, or may be prepared and used by methods known in the art.
  • the reaction is preferably carried out using a triethanolamine organic solvent and a catalyst of Palladium (II) acetate.
  • Rx H, CH3, NH2, F, CI, Br, I
  • Rx is hydrogen, CH 3 , NH 2 , F, CI, Br or I,
  • X is F, CI, Br or I
  • A, B, D, E, G, J, L, M, Rc and Rd are the same as A, B, D, E, G, J, L, M, Rc and Rd of the formula (1).
  • the stilbene derivative represented by Formula 1 of the present invention may be used as a prophylactic or therapeutic agent for cyclophylline-related diseases together with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the stilbene derivative represented by Formula 1 may be used as a reference for comparing the efficacy of a therapeutic agent in a cyclophilin-related disease.
  • the alkyl group or alkenyl group may be straight or branched chain.
  • halogen atom may be fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the condensed ring when B, D, E, G, J, L and M are bonded to groups adjacent to each other to form a condensed ring, the condensed ring may preferably form a six-membered ring or a 5-membered ring.
  • the condensed ring may include at least one hetero atom of N, 0 or S.
  • the condensed ring may be furan or thiophene.
  • A is CRa or N
  • B is CRb
  • G is CRe
  • J is CRf
  • M is CRg or N
  • D E and L is preferably CH It is not limited to this.
  • Rb is preferably an alkyl group of hydrogen or C1-C8, but is not limited thereto.
  • Rc is C1-C20 alkyl group, C2-C10 alkoxy group, phenylalkyl group, nitro group, C3-C10 cycloalkyl group, 5-C12 hetero ring group or C1- Alkyl ketones of C10 are preferred but not limited thereto.
  • Rd is a C2— C20 alkyl group; C3—on of C10 Stuffing; C3-C10 cycloalkyl group; Mesophiles in which a cycloalkyl group is substituted; Essoxy with an amine group substituted; Carboxyl groups; C2'C20 alkyl group substituted with the C1-C5 alkyl group, the C1-C5 alkoxy group, the phenyl group substituted or unsubstituted by the carboxy group or the amine group; Amines; N-methylpiperazine; Piperidine; Morpholine (morphol ine); Or -C00R5 (R5 is preferably an alkyl group of C1-C20, an aryl of C6-C12 or a cycloalkyl group of C3-C10), but is not limited thereto.
  • Re is preferably hydrogen, OH, C1-C20 alkyl group, C1-C10 alkoxy group, but is not limited thereto.
  • Rg is hydrogen, OH, C1-C20 alkyl group; C3-C10 ester group; C3-C10 cycloalkyl group; Methoxy substituted with a cycloalkyl group; Ethoxy substituted with an amine group; A C2-C20 alkyl group substituted with a C1-C5 alkyl group, a C1-C5 alkoxy group, a phenyl group substituted or unsubstituted with a carboxyl group or an amine group; Amines; N-methylpiperazine; Piperidine; Morpholine (morphol ine); Or a carboxy group, but is not limited thereto.
  • Rh is preferably hydrogen, but is not limited thereto.
  • the alkyl group used in the present invention may be substituted or unsubstituted alkyl, -CH 3 , -CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH 3> ⁇ CH 2 (CH 2 ) 2 C3 ⁇ 4, -C (CH 2 ) 3 CH 3 , -CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 , -CH 2 CH (CH 3 ) CH 2 CH 3 , -CH 2 CH 2 CH (CH 3 ) 2 , -CH (CH 3 ) 2> — C (CH 3 ) 3 , -CH 2 C (CH 3 ) 3) -CH 2 CH (CH 3 ) 2, -CH (CH 3 ) CH (CH 3 ) 2, -CH (CH 3 ) C (CH 3 ) 3 , -C (CH 3 ) 2 CH 2 CH 3 ,
  • the alkoxy group may be a substituted or unsubstituted alkoxy group, wherein -0CH 3 ,
  • the -NR3R4 group is -NH 2l -NHCH 3> -N (CH 3 ) 2 ,
  • -C00R5 is C00CH 3 , -C00CH 2 CH 3> C00 (CH 2 ) 2 CH 3 , -C00 (CH 2 ) 3 CH 3 ,
  • Or may be, but is not limited to.
  • COR10 in the present invention may be C0C (CH 3 ) 3 It is not limited thereto.
  • pharmaceutically acceptable carrier as used herein is defined as a carrier or diluent that does not impair the biological activity and the properties of the composition.
  • the pharmaceutically acceptable carrier or additive one or more commonly used stabilizers, layering agents, extenders, wetting agents, disintegrating agents, glidants, binders, and excipients such as surfactants and the like may be used.
  • agar, starch, alginic acid or its sodium salt, anhydrous calcium monohydrogen phosphate salt, and the like can be used.
  • a lubricant silica, talc, stearic acid or its magnesium salt or calcium salt, polyethylene glycol, magnesium metasilicate aluminate and the like can be used.
  • Magnesium aluminum silicate as binder.
  • Starch paste, gelatin, tragacanth, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, polyvinylpyridine, low-substituted hydroxypropyl salose and the like can be used.
  • Glycine may be used as a diluent, and in some cases, commonly known boiling salts, absorbents, colorants, flavoring agents, and sweetening agents may be used together.
  • stabilizers that do not contain sodium may be used as stabilizers, for example magnesium aluminometas i 1 cate, magnesium aluminosi 1 i cate, alumina Magnesium ium aluminate, Dry aluminum hydroxide, Synthetic hydrotalite, Synthetic aluminums i 1 i cate, Magnesium carbonate ), Precipitated calcium carbonate, Magnesium oxide, Al hydroxide Aluminum hydroxide, L-arginine, Potassium ium phosphate, Dipotass iumhydrogenphosphate, Potassium dihydrogenphosphate, Ammonium chlor ide, Aluminium chloride Aluminum (Aluminum chl or i de) and the like, one or two or more of the above-described stabilizers may be used.
  • magnesium aluminometas i 1 cate magnesium aluminosi 1 i cate, alumina Magnesium ium aluminate, Dry aluminum hydroxide, Synthetic hydrotalite, Synthetic aluminum
  • compositions comprising a stilbene derivative of Formula 1 of the present invention may be administered in a variety of ways to facilitate administration of the compound into an organism.
  • Pharmaceutical compositions comprising a compound of the present invention may be used for oral administration, rectal administration, vaginal administration, intranasal administration, intraocular administration, oral administration, sublingual administration, subcutaneous administration, intramuscular administration, intravenous administration, It may be administered by intrathecal administration, intradermal administration, epidural administration, or the like.
  • compositions comprising a compound of the invention may be in the form of tablets, capsule powders, dropping pills, powders, pulvi s, boluses, tinctures, or poultices.
  • Preferred tablets may be conventional tablets, coated tablets, dispersible tablets, effervescent tablets and the like, and may be multi-compressed tablets such as double tablets, nucleated tablets, multilayer tablets and the like.
  • Preferred dosages of stilbene derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof contained in the pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention vary depending on the condition and weight of the patient, the severity of the disease, the form of the drug, the route and duration of administration, It may be appropriately selected by those skilled in the art.
  • a compound of Formula 1 was prepared by knoevenagel condensat ion reaction by reacting 1 equivalent of phenylacetonitrile derivative of Formula 2 and 1.3 equivalent of benzaldehyde derivative of Formula 3 with 0.2 equivalent of triphenylphosphine in a butanol solvent.
  • Compound 1 was prepared using microwave (mi crowave) using 1 equivalent of phenylacetonitrile derivative of formula 2, 1.3 equivalents of benzaldehyde of formula 3, and Q.2 equivalents of triphenylphosphine. Using microwaves can reduce reaction time and improve yield.
  • X F, CI, Br, I
  • Rx H, CH 3 , NH 2 , F, CI, Br, I
  • cis-trans isomerase This is used to determine the activity of cis-trans isomerase.
  • the amount of peptide substrate in truncated trans form can be measured using absorbance at 390 Hz.
  • Cyclophylline has cis-trans isomerase activity and accelerates cleavage of the peptide substrate in trans form by chymotrypsin.
  • the stilbene derivatives of the present invention were treated with cyclophylline, it was observed that the cleavage of the peptide substrate by chymotrypsin was not accelerated. It was confirmed that stilbene derivatives inhibit the activity of cyclophylline.
  • Group A IC 50 exceeds 200 and below 2000 nM
  • Group B (G B ): IC 50 exceeds 20 and below 200 nM,
  • cytotoxicity of stilbene derivatives was measured.
  • Replicon cells stably replicating the hepatitis C virus genome were attached to 96-well plates and incubated for 24 hours in a 37 ° C. CO 2 incubator.
  • Ripicon cells cultured for one day were washed with PBS (phosphate buffered saline) solution and treated with the compounds of the present invention, followed by incubation for 72 hours. Since the
  • CC 50 values of the compounds of the present invention were determined by Mn [3- (4 > 5-dimethylthiazol-2-yl) -2,5-diphenyltetrazolium bromide] cytotoxicity test.
  • the CC 50 value of the compounds of the present invention is at least 200 ⁇ .
  • the CC 50 value for Compound 64 was 320 ⁇ , for Compound 65 it was 284 ⁇ , and for Compound 66 it was 245 ⁇ . Therefore, it can be seen that the compound of formula 1 of the present invention does not exhibit cytotoxicity.
  • the antiviral activity of the stilbene derivatives against hepatitis C virus was measured.
  • Replicon cells stably replicating the hepatitis C virus genome were attached to the culture plate and incubated for 24 hours in a C0 2 incubator at 37 ° C.
  • Replicon cells cultured for one day were washed with PBS (Phosphate-buffered saline) solution and treated with compounds, followed by incubation for 72 hours. Wash the replicon cells treated with stilbene derivative with cold PBS solution, add 20 ⁇ lysis solution, and lyse the cells on ice for 20 minutes.
  • PBS Phosphate-buffered saline
  • the amount of the expressed luminescence was measured to estimate the amount of the hepatitis C virus genome. dimethyl
  • the amount of hepatitis C virus genome in replicon cells treated with stilbene derivatives of the present invention relative to the amount of hepatitis C virus genome in replicon cells treated with sulfoxide (DMSO) is relatively shown.
  • antiviral activity (EC 50 ) values of compounds 1 to 155 of Tables 1-10 may be grouped as follows.
  • Group D (G D ): EC 50 is greater than 5 and less than 50 ⁇ ,
  • Group F EC 50 ⁇ 0.5 ⁇
  • the compound of formula 1 of the present invention has an antiviral effect.
  • Cyclophilin is a key protein that forms the permeability transition pore (FTP) of mitochondria.
  • FTP permeability transition pore
  • the mitochondria expand, which causes the outer membrane to rupture, leading to cell death.
  • Such mitochondrial dysfunct ion causes many diseases including neurodegenerative diseases, tumors and the like.
  • Cyclosporine known as an inhibitor of cyclophylline, is known to prevent the expansion of mitochondria by preventing the formation of permeable metastasis.
  • the expansion experiment of mitochondria was carried out in the following manner. First, liver cells are disrupted using a dounce tissue grinder. The crushed cells are centrifuged at 700 X g for 10 minutes and the supernatant is transferred to a new tube. Centrifugation of this supernatant at 12,000 X g for 15 minutes yields mitochondria.
  • Mitochondrial expansion inhibitory activity of Compounds 1 to 155 of Tables 1 to 10 can be seen as IC 50 values and can be grouped as follows.
  • Group G (G G ): IC 50> 50 ⁇ ⁇ 500 ⁇
  • Group I The results of NMR analysis and LCMS analysis of stilbene derivative compounds 1 to 155 prepared by Examples 1 and 2 with IC 50 of 5 ⁇ or less are as follows.
  • novel stilbene derivatives of the present invention can be used as inhibitors of cyclophylline with improved pharmaceutical profiles.

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Abstract

본 발명은 스틸벤 유도체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 사이클로필린 관련 질환의 예방 또는 질환의 징후 치료에 효과를 보이는 사이클로필린 기능을 저해하는 신규한 스틸벤 유도체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
스틸벤 유도체 및 그 제조 방법
【기술분야】
본 발명은 약학적 프로파일이 개선된 사이클로필린의 기능을 저해하는 신 규한 스틸벤 유도체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
【배경기술】
사이클로필린은 HBV 바이러스， HCV 바이러스， HIV 바이러스， 인플루엔자 (influenza) 바이러스 등의 바이러스 감염 (viral infection) 질환; 염증 반응경 로 (inflammation process)에 기인된 질환인 심혈관 질환 (cardiovascular diseases)； 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis)； 패혈증 (sepsis); 천식 (asthma)； 치주염 (periodontitis)； 노화 (aging); 탈모 (alopecia); 미토콘드리아 기능이상 (mitochondrial dysfunct ion)으로 인한 퇴행성 신경질환 (neurodegenerative diseases); 종양 (cancer) 등을 비롯한 많은 질환에서 효과적 인 약물 표적인 것으로 알려져 있다 (Nigro P, et al , Cell Death Dis 2013, 4, e888).
사이클로필린 (cyclophilin: CyP)은 임뮤노필린 ( i醒 unophi n)에 속하는 단백질로 모든 생물, 즉 원핵생물과 진핵생물의 모든 세포에서 발견되며 진화를 통해 구조적으로 잘 보존되어 있다. 인간에게는 사이클로필린으로 7개의 주요 CyP, 즉 CyP A, CyP B, CyP C, CyP D, CyP E, CyP 40， 및 CyP NK를 포함하여 총 16개의 고유 단백질이 존재한다.
사이클로필린은 인체 대부분의 세포내에서 발견되며 포유동물에서 CyP A 및 CyP 40은 세포질 신호 서열인데 반해, CyP B 및 CyP C는 소포체 단백질 분비 경로에 대한 표적으로 하는 아미노ᅳ말단 신호 서열을 갖는다. CyP D는 미토콘드 리아로 향하게 하는 신호 서열올 가지며, CyP E는 아미노ᅳ말단 RNA 결합 도메인 을 가지고 핵 내에 위치하며 , CyP 40은 TPR를 가지며 세포질 내에 위치한다. 인 간 CyP NK는 거대한 친수성 및 양전하를 띠는 카르복실 말단을 갖는 가장 큰 CyP 로서 , 세포질 내에 위치한다.
상기 사이클로필린은 세포 과정에 관여하는 다기능 단백질이며， 세포내 필수적인 기능을 하고 있다. 사이클로필린은 펩티딜 -프를 '릴 결합의 시스-트랜스 이성체화에 촉매작용을 하는 효소 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 따라서， 사이클 로필린은 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라아제 (peptidyl prolyl cis-trans isomerase, PPIase)로 불리며， 이는 새롭게 합성된 단백질의 적절한 구조형성 (folding)에 있어서 가속화 인자로 작용할 수 있다. PPIase는 또한 열적 스트레 스， 자외선 조사, 세포 환경의 PH의 변화 및 산화제 처리를 포함하는 환경적 스 트레스로 인해 손상된 단백질을 복구하는데 관여한다. 이 기능은 분자 샤페론 활 성으로 알려져 있다. 또한， 사이클로필린의 PPIase 활성은 세포내 단백질 수송 (trafficking), 미토콘드리아 기능 및 pre-m NA 가공에도 관여하는 것으로 밝혀 졌다.
사이클로필린 저해물질 중의 하나인 사이클로스포린은 CyP A의 소수성 포 켓 (pocket) 내에 결합하여 PPIase 활성을 저해한다. CyP A는 사이클로필린 패밀 리의 원형 (prototypical)으로 인간의 경우 CyP B, CyP C, 및 CyP D와 서열 상동 성이 매우 높음을 보여준다. 모든 사이클로필린의 결합 포켓은 고도로 보존된 영 역인 대략 109개의 아미노산에 의해 형성되며, CyP A 및 CyP D 간의 서열 동일성 은 100%이다. 그러므로， CyP A 결합친화도는 CyP D 결합친화도의 가장 좋은 예측 변수이며, 반대의 경우도 마찬가지이다.
이러한 사이클로필린 간의 서열 상동성은 CyP A와 결합친화도를 갖는 기 능 저해물질들에 대해 CyP D뿐만 아니라 모든 사이클로필린이 잠재적인 표적임올 제시한다. 즉 CyP A의 기능 저해물질이 모든 사이클로필린이 관련된 다수의 세포 내 과정에 기인한 많은 질환의 치료에 유용할 수 있음을 시사한다.
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
따라서 본 발명의 목적은 HBV, HCV, HIV, 인플루엔자 (influenza) 등의 바 이러스 감염 (viral infection)질환， 심혈관 질환 (cardiovascular diseases) , 류 마티스 관절염 (rheumatoid arthritis), 패혈증 (sepsis), 천식 (asthma), 치주염 (periodontitis), 노화 (aging), 탈모 (alopecia)， 퇴행성 신경질환 (neurodegenerative diseases), 종양 (cancer) 등의 질환을 예방 또는 질환의 징 후를 치료할 수 있는 약학적 프로파일이 개선된 사이클로필린의 기능을 저해하는 화합물과 그 제조 방법을 제공하는 것이다.
【기술적 해결방법】
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 사이클로필린의 기능을 억제할 수 있는 화합물을 제공한다. 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 스틸벤 유도 체, 이의 약학적으로 허용가능한 염， 수화물， 수화된 염, 다형성 결정 구조， 라 세미체， 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 제공한다. 이의 용도는 사이클 로필린 관련 질환의 예방 또는 질환의 징후 치료에 사용하는 것이다.
[화학식 1]
Figure imgf000004_0001
상기 식에서，
A는 CRa 또는 N이고，
B는 CRb 또는 N이고，
G은 CRe 또는 N이고
J은 CRf 또는 N이고，
M은 CRg 또는 N이고，
D, E, 및 L은 CRh 또는 N이고
Rx는 H, CH3, CN, NH2, F, CI, Br 또는 I이며,
Rx 가 H, CH3, NH2, F, CI, Br 또는 I인 경우，
Ra는 수소， Ν02' CN, OH, C1-C5 알킬기, C2-C10의 알케닐기 , C1-C2 알콕시 기 , — C00RKR1은 수소 또는 C1-C5의 알킬기) 또는 -0C0R2(R2는 C1-C5의 알킬기) 이고,
Rb는 수소， C1-C20의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C10의 알콕시기， -C00RKR1은 수소 또는 C1-C5의 알킬기) 또는 -0C0R2(R2는 C1-C5의 알킬기) 이고
Rc는 OH, N02, C1-C20의 알킬기， C3-C10의 시클로알킬기 , C2-C10의 알콕시 기ᅳ C6-C12의 아릴， C5-C12의 헤테로 고리기 -NR3R4(R3는 수소ᅣ C1-C20의 알킬 기 또는 C6-C12 아릴， R4는 수소, C1-C20의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고, R3 와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다ᅳ)， -C00R5(R5은 C1-C20의 알킬기， C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -0C0R6(R6는 C1-C20의 알킬기， C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), — NR7CYR8(Y는 0 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 CI— C20의 알킬기 , C6-C12 아릴, C3ᅳ C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테 로 고리기)， -NHS(0)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), 또 는 -CORKKRIO은 C1-C20의 알킬기， C6-C12의 아릴， C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고, Rd는 할로겐， N02 , COOH , CN , C2-C20의 알킬기, C3ᅳ CIO의 시클로알킬기, C1-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기， -NR3R4(R3는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소， C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며， 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. ) , -C00R5(R5은 C1-C20의 알킬기 , C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기) , -0C0R6(R6는 C1-C20의 알킬기， C6— C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기) , -NR7CYR8(Y는 0 또는 S , R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기 C6-C12 아릴， C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테 로 고리기) , — NHS(0)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5— C12의 헤테로 고리기)， 또 는 C0R10 (R10은 C1-C20의 알킬기, C6— C12의 아릴， C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
Re는 수소， NH2 , OH , CN , C1-C20의 알킬기， C2— C10의 알케닐기， C1-C10의 알콕시， C6-C12의 아릴， C5-C12의 헤테로 고리기， _NR7CYR8(Y는 0 또는 S , R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기， C6-C12 아릴， C3-C10의 시클로 알킬기 또는 C5— C12의 해테로 고리기) 또는 -NHS(0)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5ᅳ C12의 헤테로 고리기) 이고,
Rf는 수소, NH2 , OH , N02 , C1-C4의 알킬기, C2ᅳ C10의 알케닐기， C1—C4의 알콕시기， C6-C12의 아릴， C5-C12의 헤테로 고리기, -NHR1KR11은 C1-C2의 알킬 기) , -C00R12(R12은 C1-C2의 알킬기)， ᅳ 0C0R13(R13는 C1-C2의 알킬기) , 또는 -C0R14(R14은 C1-C2의 알킬기) 이고,
Rg는 수소, NH2 l OH， 할로겐, N02 , COOH , CN , C1-C20의 알킬기, C2-C10의 알케닐기， C3-C10의 시클로알킬기， C1-C10의 알콕시기， C6-C12의 아릴， C5—C12의 헤테로 고리기， -NR3R4(R3는 수소， C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 해테로 고리를 형성할 수 있으며， 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. )， -C00R5(R5은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기) , -0C0R6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6— C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기)， -NR7CYR8(Y는 0 또는 S , R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기， C6-C12 아릴， C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) , -NHS(0)2R9(R9은 C6— C12 의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기)， 또는 -C0R10(R10은 C1ᅳ C20의 알킬기, C6-C12의 아릴， C3ᅳ C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 해테로 고리기) 이고,
Rh는 수소 NH2 ) OH , C1-C5의 알킬기 또는 C2-C10의 알케닐기이고,
Rx 가 CN인 경우，
Ra는 수소이며 Rb는 수소, CI— C20의 알킬기， C2-C10의 알케닐기， C1-C10의 알콕시기, -C00RKR1은 수소 또는 CI— C5의 알킬기) 또는 -0C0R2(R2는 C1-C5의 알킬기)이고
Rc는 OH , N02 , C1-C20의 알킬기， C3一 C10의 시클로알킬기， C2-C10의 알콕 시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 해테로 고리기， -NR3R4(R3는 수소， C1-C20의 알 킬기 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소， C1-C20의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며， 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. )， -C00R5(R5은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기)， -0C0R6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기)， -NR7CYR8(Y는 0 또는 S , R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기 , R8은 C1-C20의 알킬기 , C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테 로 고리기) ,— NHS(0)2R9(R9은 C6ᅳ C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) , 또는 -CORIO(RK)은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기， 또는 C5-C12의 헤테로 고리기)이고
Rd는 수소, 할로겐， N02 , C00H , CN , C2-C20의 알킬기， C3-C10의 시클로알 킬기， C1-C10의 알콕시기， C6-C12의 아릴， C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C20의 알킬기 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C20의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고， R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가 로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. )， -C00R5(R5은 C1-C20의 알킬기， C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기) , -0C0R6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기)， -NR7CYR8(Y는 0 또는 S , R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기， C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5— C12의 해테로 고리기)， -匪 S(0)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기)， 또는 COR10 (R10은 C1-C20의 알킬기， C6— C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5— C12의 헤테로 고리기) 이고，
Re는 수소, CN , C2-C20의 알킬기, C2— C10의 알케닐기， C1-C10의 알콕시， C6ᅳ C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기， _NR7CYR8(Y는 0 또는 S , R7은 수소 또 는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기， C6— C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 -NHS(0)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12 의 헤테로 고리기) 이고,
Rf 및 Rg는 각각 수소 이고，
Rh는 수소, C1-C5의 알킬기 또는 C2— C10의 알케닐기이고， 상기 헤테로 고리기의 헤테로 원자는 질소， 산소 및 황으로 이루어진 군 으로부터 선택된 1종 이상 이고，
상기 알킬기는 0H , 아민， C6-C12의 아릴， C5-C10의 헤테로 고리기 및 C3-C10의 시클로알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 될 수 있고，
상기 알콕시기는 할로겐 C6— C12의 아릴， C3-C10의 시클로알킬기, 아민 및 아미노카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 될 수 있고,
상기 헤테로 고리기는 알킬기， 아민 치환된 알킬기， 아민， 아마이드기 및 카르복실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있 고,
상기 아릴은 할로겐, 알킬기， 히드록시기， 알콕시기， 카르복실기， 에스터 기, 니트로기 및 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
A, B, D, E, G, J, L 및 M은 서로 이웃한 기와 결합하여 축합환을 형성할 수 있고,
단, Rb가 CH3인 경우 Rd는 2일 수 없다.
【발명의 효과】
본 발명에 따른 스틸벤 유도체들은 사이클로필린의 기능을 저해 억제하는 효과가 있다. 그 결과 C형 간염 바이러스 (Hepatitis C virus; HCV) 뿐만 아니라 B형 간염 바이러스 (Hepatitis B virus; HBV), 인간면역결핍 바이러스 (Human Immunodeficiency Virus; HIV) , 조류인폴루엔자 바이러스 (Avian influenza virus; AI) 등의 바이러스 감염질환, 심혈관 질환 (cardiovascular diseases), 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis), 패혈증 (sepsis), 천식 (asthma), 치주염 (periodontitis) , 노화 (aging), : 탈모 (alopecia)， 퇴행성 . ' 신경질환 (neurodegenerative diseases), 종양 (cancer) 등의 사이클로필린 관련 질환의 예 방 또는 질환의 징후 치료에 유용하다. 또한 상기 스틸벤 유도체들은 기존의 치 료제들과 복합 처방하여 사용함으로써 치료효과를 높일 수 있다.
【발명의 실시를 위한 최선의 '형태】
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 스틸벤 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 스틸벤 유도체는 사이클로필린의 기능을 가지는 모든 단백질에서 유지되 는 활성위치 (active pocket)에 결합하기 적당한 구조를 가지고 있어서 사이클로 필린 저해제로 유리하다.
[화학식 1]
Figure imgf000008_0001
상기 식에서，
A는 CRa 또는 N이고,
B는 CRb 또는 N이고，
G은 CRe 또는 N이고
J은 CRf 또는 N이고,
M은 CRg 또는 N이고,
D, E, 및 L은 CRh 또는 N이고
Rx는 H, CH3, CN, 丽2， F, CI, Br 또는 I이며
Rx 가 H, CH3, NH2, F, CI, Br 또는 I인 경우，
Ra는 수소， N02, CN, OH, C1-C5 알킬기， C2-C10의 알케닐기， C1-C2 알콕시 기 ᅵ ᅳ C00RKR1은 수소 또는 C1ᅳ C5의 알킬기) 또는 -0C0R2(R2는 C1-C5의 알킬기) 이고，
Rb는 수소, C1-C20의 알킬기， C2-C10의 알케닐기, C1-C10의 알콕시기, -C00R R1은 수소 또는 C1-C5의 알킬기) 또는 -0C0R2(R2는 C1-C5의 알킬기) 이고
Rc는 OH, N02, C1-C20의 알킬기 , C3-C10의 시클로알킬기 , C2-C10의 알콕시 기, C6-C12의 아릴， C5-C12의 헤테로 고리기， -NR3R4(R3는 수소， C1-C20의 알킬 기 또는 C6-C12 아릴 R4는 수소, C1-C20의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고, R3 와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. )， _C00R5(R5은 C1-C20의 알킬기， C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기)， -0C0R6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6— C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기)， -NR7CYR8(Y는 0 또는 S, R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 CI— C20의 알킬기， C6-C12 아릴 C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테 로 고리기)， -NHS(0)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기), 또 는 -C0R KR10은 C1-C20의 알킬기， C6-C12의 아릴， C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고， Rd는 할로겐， N02 , COOH , CN , C2-C20의 알킬기, C3-C10의 시클로알킬기， C1-C10의 알콕시기， C6-C12의 아릴， C5-C12의 헤테로 고리기， -NR3R4(R3는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴， R4는 수소， C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴이고， R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. ) , — C00R5(R5은 C1-C20의 알킬기 , C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기)， -0C0R6(R6는 C1-C20의 알킬기， C6— C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기) , -NR7CYR8(Y는 0 또는 S , R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 CI— C20의 알킬기， C6-C12 아릴， C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테 로 고리기) , -NHS(0)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기)， 또 는 CORK) (R10은 C1ᅳ C20의 알킬기， C6— C12의 아릴, C3— C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고，
Re는 수소， NH2 , OH , CN , C1-C20의 알킬기， C2-C10의 알케닐기， C1-C10의 알콕시 , C6-C12의 아릴， C5-C12의 헤테로 고리기， -NR7CYR8(Y는 0 또는 S , R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기， C6-C12 아릴， C3-C10의 시클로 알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 -NHS(0)2R9(R9은 C6ᅳ C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
Rf는 수소， 匪 2 , OH , N02 , C1-C4의 알킬기, C2-C10의 알케닐기， C1-C4의 알콕시기, C6— C12의 아릴, C5ᅳ C12의 헤테로 고리기, -NHR1KR11은 C1-C2의 알킬 기) , -C00R12(R12은 C1ᅳ C2의 알킬기) , -0C0R13(R13는 C1-C2의 알킬기) , 또는 -C0R140 4은 C1-C2의 알킬기) 이고，
Rg는 수소， NH2 , OH , 할로겐, N02 , COOH , CN , CIᅳ C20의 알킬기， C2-C10의 알케닐기 ᅳ C3—C10의 시클로알킬기， C1-C10의 알콕시기， C6-C12의 아릴， C5-C12의 해테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소， C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴， R4는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6ᅳ C12 아릴이고， R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으몌 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. ) , -C00R5(R5은 C1-C20의 알킬기 ᅳ C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기)， — 0C0R6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기)， _NR7CYR8(Y는 0 또는 S , R7은 수소 또는 CI— C5 알킬기， R8은 C1-C20의 알킬기， C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기 ) ᅳ -NHS(0)2R9(R9은 C6-C12 의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) , 또는 -COR KRIO은 C1-C20의 알킬기， C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고，
Rh는 수소, NH2 , OH , C1-C5의 알킬기 또는 C2-C10의 알케닐기이고， x 가 CN인 경우,
Ra는 수소이며 Rb는 수소, C1-C20의 알킬기， C2— C10의 알케닐기， C1-C10의 알콕시기， -COORKRl은 수소 또는 C1-C5의 알킬기) 또는 -0C0R2(R2는 C1-C5의 알킬기)이고
Rc는 OH ' N02 , C1-C20의 알킬기， C3-C10의 시클로알킬기, C2-C10의 알콕 시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C20의 알 킬기 또는 C6-C12 아릴， R4는 수소， CI— C20의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며 , 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다ᅳ)， -C00R5(R5은 C1-C20의 알킬기， C6— C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기) , -0C0R6(R6는 C1-C20의 알킬기， C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기) , -NR7CYR8(Y는 0 또는 S , R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기， C6— C12 아릴 C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테 로 고리기) ,— NHS(0)2R9(R9은 C6— C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기)， 또는 -C0RKKR10은 C1-C20의 알킬기, C6— C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기， 또는 C5-C12의 헤테로 고리기)이고,
Rd는 수소, 할로겐, N02 , COOH , CN , C2-C20의 알킬기 , C3-C10의 시클로알 킬기, C1-C10의 알콕시기， C6-C12의 아릴ᅳ C5ᅳ C12의 헤테로 고리기， -NR3R4(R3는 수소, C1-C20의 알킬기 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소, C1-C20의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고， R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가 로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. ) , ᅳ C00R5(R5은 C1-C20의 알킬기， C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기) , -0C0R6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3— C10의 시클로알킬기)， -NR7CYR8(Y는 0 또는 S , R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기， R8은 C1-C20의 알킬기， C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기)， -NHS(0)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) , 또는 COR10 (R10은 C1-C20의 알킬기， C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고，
Re는 수소, CN , C2ᅳ C20의 알킬기, C2-C10의 알케닐기， C1-C10의 알콕시， C6-C12의 아릴, C5— C12의 헤테로 고리기， -NR7CYR8(Y는 0 또는 S , R7은 수소 또 는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기， C6— C12 아릴， C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 해테로 고리기) 또는 -NHS(0)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12 의 헤테로 고리기) 이고，
Rf 및 Rg는 각각 수소 이고,
h는 수소, C1-C5의 알킬기 또는 C2-C10의 알케닐기이고， 상기 헤테로 고리기의 헤테로 원자는 질소， 산소 및 황으로 이루어진 군 으로부터 선택된 1종 이상 이고，
상기 알킬기는 0H , 아민 C6-C12의 아릴， C5-C10의 헤테로 고리기 및 C3-C10의 시클로알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 될 수 있고,
상기 알콕시기는 할로겐, C6-C12의 아릴， C3-C10의 시클로알킬기， 아민 및 아미노카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 될 수 있고，
상기 헤테로 고리기는 알킬기， 아민 치환된 알킬기, 아민， 아마이드기 및 카르복실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있 고，
상기 아릴은 할로겐, 알킬기， 히드록시기, 알콕시기, 카르복실기， 에스터 기, 니트로기 및 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고ᅳ
Aᅳ B , D , E , G , J , L 및 M은 서로 이웃한 기와 결합하여 축합환을 형성할 수 있고,
단， Rb가 CH3인 경우 Rd는 N02일 수 없다. 본 발명의 화합물은 다양한 방법으로 합성될 수 있는데, 일반적으로 화학- 식 1의 Rx가 CN인 경우와 나머지의 경우의 합성 방법이 상이할 수 있다.
Rx가 CN인 경우, 화학식 1로 표시되는 스틸벤 유도체는 하기 화학식 2로 표시되는 페닐아세토니트릴 (Phenyl acetoni tr i l e) 유도체와 하기 화학식 3으로 표 시되는 벤즈알데히드 (Benzaldehyde) 유도체를 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 2로 표시되는 페닐아세토니트릴 유도체 및 화학식 3으로 표시되는 벤즈알데히드 유도체는 시판 중인 것을 구매하여 사용할 수 있고, 당업계에 공지 된 방법으로 제조하여 사용할 수도 있다.
상기 반응은 유기용매 하에서 이루어질 수도 있고， 용매없이 진행될 수도 있으며, 이 경우 마이크로웨이브를 사용하여 반웅시간을 단축하고 수득율을 높일 수도 있다 · ·
상기 유기용매는 한정되지 않으나 바람직하게는 알코올류, 보다 바람직하 게는 뷰탄올, 메탄올, 에탄올， 프로판올등을 들 수 있다. 또한 촉매로 트리페닐 포스핀， 피페리딘 등을 추가하여 반웅시킬 수 있다.
[화학식 1]
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
상기 화학식 2 및 화학식 3에서，
A, B, D, E, G, J, L, M, Rc 및 Rd 는 화학식 1의 A, B, D, E, G, J, L, M, Rc 및 Rd 와 동일하다.
Rx가 H, CH3, NH2) F, CI, Br, I인 경우, 화학식 1로 표시되는 스틸벤 유 도체는 하기 화학식 4로 표시되는 올레핀 (olefin)유도체와 하기 화학식 5으로 표 시되는 유기할라이드 (organic halide) 유도체를 반웅시켜 제조할 수 있다. 화학식 4로 표시되는 올레핀유도체 및 화학식 5으로 표시되는 유기할라이 드유도체는 시판 중인 것을 구매하여 사용할 수 있고, 당업계에 공지된 방법으로 제조하여 사용할 수도 있다.
상기 반응은 바람직하게는 트리에탄올아민 (triethanolamine) 유기용매를 사용하고 팔라디움 (II) 아세테이트 [Palladium(II) acetate]를 촉매로 하여 수행 된다.
[화학식 1]
Rx = H, CH3, NH2, F, CI, Br, I
[화학식 4]
Figure imgf000013_0002
[화학식 5]
Figure imgf000014_0001
상기 화학식 4 및 화학식 5에서，
Rx 는 수소， CH3, NH2, F, CI, Br 또는 I이고,
X는 F, CI, Br 또는 I이고
A, B, D, E, G, J, L, M, Rc 및 Rd 는 화학식 1의 A, B, D, E, G, J, L, M, Rc 및 Rd 와 동일하다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 스틸벤 유도체는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 사이클로필린 관련 질병의 예방 또는 치료제로 사용될 수 있 다.
또한 상기 화학식 1로 표시되는 스틸벤 유도체는 사이클로필린 관련 질병 의 치료제 효능비교용 기준물질로 사용될 수 있다.
본 발명에서 알킬기 또는 알케닐기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
본 발명에서 사용된 "할로겐 원자"는 불소， 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.
본 발명에서 , B, D, E, G, J, L 및 M이 서로 이웃한 기와 결합하여 축 합환을 형성할 경우， 축합환은 바람직하게는 6원환 또는 5원환을 형성할 수 있 다. 또한 상기 축합환은 N, 0 또는 S의 헤테로 원자를 1개 이상 포함할 수 있다. 상기 축합환은 퓨란 (furan), 티오펜 (thiophene) 일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, A는 CRa 또는 N이고, B는 CRb 이고， G은 CRe 이고， J은 CRf 이고, M은 CRg 또는 N 이고， D, E 및 L은 CH인 것이 바람직하 나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 일 구현예에 있어서， Rb는 수소 또는 C1-C8의 알킬기인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 일 구현예에 있어서 , Rc는 C1-C20의 알킬기， C2-C10의 알 콕시기 , 페닐알킬기， 니트로기 , C3-C10의 시클로알킬기， 5-C12의 해테로 고리기 또는 C1-C10의 알킬케톤이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 일 구현예에 있어서， Rd는 C2— C20의 알킬기 ; C3— C10의 에 스터기; C3-C10의 시클로알킬기; 시클로알킬기가 치환된 메특시; 아민기가 치환 된 에특시; 카르복시기; CI— C5의 알킬기， C1-C5의 알콕시기， 카르복시기 또는 아 민기로 치환 또는 비치환된 페닐기가 치환된 C2ᅳ C20의 알킬기 ; 아민; N-메틸피페 라진; 피페리딘; 모르폴린 (morphol ine) ; 또는 -C00R5(R5은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기)인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 일 구현예에 있어서， Re는 수소, OH, C1-C20의 알킬기， C1-C10의 알콕시기인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 일 구현예에 있어서， Rg는 수소, OH, C1-C20의 알킬기; C3-C10의 에스터기; C3-C10의 시클로알킬기; 시클로알킬기가 치환된 메록시; 아 민기가 치환된 에톡시; C1-C5의 알킬기, C1-C5의 알콕시기, 카르복시기 또는 아 민기로 치환 또는 비치환된 페닐기가 치환된 C2-C20의 알킬기 ; 아민; N-메틸피페 라진; 피페리딘; 모르폴린 (morphol ine) ; 또는 카르복시기인 것이 바람직하나 이 에 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 일 구현예에 있어서， Rh 는 수소인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 알킬기는 치환 또는 비치환된 알킬일 수 있으며， -CH3, -CH2CH3 , -CH2CH2CH3 > ᅳ CH2(CH2)2C¾, -C (CH2)3CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)2 > — C(CH3)3, -CH2C(CH3)3 ) -CH2CH(CH3)2 , -CH(CH3)CH(CH3)2 , -CH(CH3)C(CH3)3 , -C(CH3)2CH2CH3 ,
-C(CH3)2CH(CH3)2 , -C(CH3)2C(CH3)3, -CH2CH2C(CH3)3, -CH2CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH3 , -CH2CH2CH(CH3)CH2C(CH3)3, — CH2Ph, CH2CH2Ph,
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
、 ， 、」 또는 *ᅳ 7 일 수 있으나 이에 한정 되지 않는다.
본 발명에서 알콕시기는 치환 또는 비치환된 알콕시기일 수 있는데 -0CH3,
-0CF3( -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH2CH2CH2CH3, -OCH(CH3)CH2CH3) — 0CH2C0NH2,
Figure imgf000016_0002
또 일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 -NR3R4기는 -NH2l -NHCH3> -N(CH3)2,
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000017_0001
또는
Figure imgf000017_0002
일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 -C00R5는 C00CH3, -C00CH2CH3> C00(CH2)2CH3, -C00(CH2)3CH3,
C00(CH2)4CH3> C00CH(CH3)2,
Figure imgf000017_0003
또
Figure imgf000017_0004
일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
Figure imgf000017_0005
또는 일 수 있으나 이에 한정되 않는다.
Figure imgf000017_0006
Figure imgf000018_0001
일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 -NHS(0)2R9기는
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000018_0003
또 일 수 있으나 이에 한정 되지 않는다.
본 발명에서 COR10은 C0C(CH3)3 일 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"은 조성물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 담체 또는 희석제로 정의된다.
약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제로는 통상적으로 사용되는 안 정화제, 층진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 활택제， 결합제, 계면활성제 등의 회 석제 또는 부형제를 1종 이상 사용할 수 있다.
붕해제로는 한천， 전분， 알긴산 또는 이의 나트륨염， 무수인산일수소칼슘 염 등이 사용될 수 있다. 활택제로는 실리카， 탈크， 스테아르산 또는 이의 마그 네슘염 또는 칼슘염, 폴리에틸렌글리콜， 메타규산알루민산마그네슘 등이 사용될 수 있다. 결합제로는 마그네슘 알루미늄 실리케이트. 전분 페이스트， 젤라틴, 트 라가칸스, 메틸셀를로오스， 나트륨카복시메틸셀를로오스, 폴리비닐피를리딘， 저 치환도하이드록시프로필샐를로오스 등이 사용될 수 있다.
이외에도 락토즈， 텍스트로오스， 수크로오스， 만니를, 소르비톨 셀를로 오스. 글리신 등을 회석제로 사용할 수 있으며， 경우에 따라서는 일반적으로 알 려진 비등염， 흡수제， 착색제, 향미제, 감미제 등을 함께 사용할 수 있다.
또한， 안정화제로 나트륨 (Na)이 포함되지 않은 안정화제를 사용할 수 있 으며， 예를 들어 메타규산알루민산마그네슘 (Magnesium aluminometas i 1 i cate) , 규산알루민산마그네슘 (Magnesium aluminosi 1 i cate) , 알루민산마그네슘 (Magnes ium aluminate) , 건조 수산화알루미늄 (Dr i ed aluminum hydroxide) , 합성 히드로탈시트 (Synthet i c hydrotal ci te) , 합성 규산알루미늄 (Synthet i c aluminums i 1 i cate) , 탄산마그네슘 (Magnes ium carbonate) , 침전탄산칼슘 (Precipi tated cal c ium carbonate) , 산화마그네슘 (Magnesium oxide) , 수산화알 루미늄 (Aluminum hydroxide) , ᄂ一아르기닌 (L-arginine) , 인산칼룹 (Potass ium phosphate) , 제이인산칼륨 (Dipotass iumhydrogenphosphate) , 인산이수소칼륨 (Potassium dihydrogenphosphate) , 염화암모늄 (Ammonium chlor ide) , 염화알루미 늄 (Aluminum chl or i de) 등이 있으며， 상술한 안정화제 중 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 스틸벤 유도체를 포함하는 약학 조성물은 생물체 내로 화합물의 투여를 용이하게 하는 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 본 발명 의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 경구 투여， 직장 내 투여, 질 내 투여， 비 강 내 투여 , 안구 내 투여， 구강 내 투여， 설하 투여， 피하 내 투여， 근육 내 투 여， 정맥 내 투여， 척수강 내 투여， 피내 투여 , 경막 외 투여 등으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은， 정제, 캡슐 분말 (powder ) , 드롭 알약 (dropping pi l l ) , 산제 (pulvi s) , 볼루스, 틴크제， 또는 습포제 형태의 제형일 수 있다. 바람직한 정제는 통상적인 정제， 코팅정, 분산성 정제， 발포성 정제 등일 수 있고， 이중정, 유핵정， 다층정 등의 다중압축정일 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물에 포함된 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중， 질 병의 정도， 약물의 형태， 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만， 당업자에 의해 적 절하게 선택될 수 있다.
【발명의 실시를 위한 형태】
이하 비한정적인 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그 러나 하기 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위한 것으로서， 본 발 명의 범위가 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. 하기의 실시예는 본 발명의 범위 내에서 당업자에 의해 적절히 수정, 변경될 수 있다.
실시예 1. Rx가 CN인스틸벤 유도체의 제조
1) 용매 사용방법
화학식 2의 페닐아세토니트릴 유도체 1당량과 화학식 3의 벤즈알데히드 유도체 1.3당량을 트리페닐포스핀 0.2당량을 부탄올 용매에서 환류시켜 knoevenagel condensat ion 반응으로 화학식 1의 화합물을 제조하였다.
2) 마이크로웨이브 사용 방법
화학식 2의 페닐아세토니트릴 유도체 1당량， 화학식 3의 벤즈알데히드 1.3당량 및 트리페닐포스핀 Q.2당량을 사용하고 마이크로웨이브 (mi crowave)를 이용하여 화학식 1의 화합물을 제조하였다. 마이크로웨이브를 이용하는 경우 반 웅시간을 줄일 수 있고 수득률을 향상시킬 수 있다.
[반웅식 1]
Figure imgf000020_0001
Rx=CN
[화학식 2] [화학식 3] [화학식 1]
실시예 2. Rx가 수소 LCH3, NH2, F, CI, Br, I인 유도체의 제조
화학식 4의 올레핀유도체 1당량과 화학식 5의 오가닉할라이드유도체 1당 량을 팔라듐 (Π) 아세테이트 0.01당량 및 트리에탄올아민 용매에서 환류시켜 Heck Olefination 반웅으로 화학식 1의 화합물을 제조하였다.
[반웅식 2] ,
Figure imgf000020_0002
X = F, CI, Br, I Rx = H, CH3, NH2, F, CI, Br, I
[화학식 4] [화학식 5] [화학식 1]
실험예 1. 스틸벤 유도체의 시스-트랜스 이소머라제 저해 활성 확인 키모트립신 (chymotrypsin)은 트랜스 형태의 알라닌-프를린 펩타이드 결 합을 절단한다. Suc-AAPF-pNA (펩타이드 기질)과 키모트립신을 섞어 주면 트랜스 형태의 펩타이드 기질은 절단되고 시스 형태의 펩타이드 기질은 남게 된다. 남은 시스 형태의 펩타이드 기질은 시스-트랜스 이소머라제에 의해서 트랜스 형태로 바뀌며 또다시 키모트립신에 의해서 절단된다. 즉, 시스-트랜스 이소머라제가 존 재하는 경우에 키모트립신은 일정 시간 안에 더 많은 양의 트랜스 형태의 펩타이 드 기질을 절단하게 된다. 이를 이용하여 시스-트랜스 이소머라제의 활성을 결정 한다. 절단된 트랜스 형태의 펩타이드 기질의 양은 390皿에서의 흡광도를 이용하 여 측정할 수 있다. 사이클로필린은 시스-트랜스 이소머라제 활성을 가지며, 키모트립신에 의 한 트랜스 형태의 펩타이드 기질의 절단을 가속화한다. 반면 본 발명의 스틸벤 유도체들을 사이클로필린과 함께 처리하였을 경우에는 키모트립신에 의한 펩타이 드 기질의 절단이 가속화되지 않음을 관찰하였다. 이를 통하여 스틸벤 유도체들 이 사이클로필린의 활성을 저해한다는 것을 확인할 수 있었다.
하기 화합물 1 내지 화합물 155 (표 1 내지 표 10)은 시스-트란스 이소머라 제 저해 활성 ( IC50) 값으로 아래와 같이 그룹화될 수 있다.
Group A (GA) : IC50이 200초과 2000 nM 이하，
Group B (GB) : IC50이 20초과 200 nM이하,
Group C (Gc) : IC50이 20 nM이하
【표 1】
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0003
【표 3]
Figure imgf000026_0002
【표 4】
Figure imgf000026_0003
【표 5】
Figure imgf000026_0004
【표 7]
Figure imgf000026_0001
【표 9】
Figure imgf000027_0001
【표 10]
Figure imgf000027_0002
실험예 2. 스틸벤 유도체의 세포독성 확인
스틸벤 유도체들의 세포 독성을 측정하였다. C형 간염 바이러스 게놈을 안정적으로 복제하는 리플리콘 세포를 96— well 플레이트에 부착시키고 37°C의 C02 배양기에서 24사간 동안 배양하였다. 하루 동안 배양된 리플리콘 세포를 PBS(phosphate buffered saline) 용액으로 씻어 주고， 본 발명의 화합물들로 처 리한 후 72시간 동안 배양했다. 이 후에
Mn[3-(4>5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide] 세포독성 실험을 통해 본 발명 화합물들의 CC50값을 측정하였다. 본 발명 화합물들의 CC50 값은 200 μΜ 이상이다. 예를 들어 화합물 64의 CC50값은 320μΜ이며, 화합물 65 의 경우에는 284 μΜ, 화합물 66의 경우에는 245μΜ 이였다. 따라서 본 발명의 화학식 1의 화합물은 세포독성을 나타내지 않음을 알 수 있다.
실험예 3. 스틸벤 유도체의 항바이러스 활성 확인
스틸벤 유도체들의 C형 간염 바이러스에 대한 항바이러스 활성을 측정하 였다. C형 간염 바이러스 게놈을 안정적으로 복제하는 리플리콘 세포를 배양 플 레이트에 부착시키고 37°C의 C02 배양기에서 24시간 동안 배양하였다. 하루 동안 배양된 리플리콘 세포를 PBS(Phosphate-buffered saline) 용액으로 씻어 주고 화 합물들올 처리한 후 72시간 동안 배양했다. 스틸벤 유도체로 처리된 리플리콘 세 포를 차가운 PBS 용액으로 씻어 주고 20μί의 세포용해 용액을 넣고 20분간 얼음 에서 세포를 용해시킨다. lOOyL의 레닐라루시퍼라아제 기질을 넣어 준 후， 발현 되는 루미네센스를 측정하여 C형 간염 바이러스 게놈의 양을 추정하였다. 디메틸 설폭사이드 (DMSO)를 처리한 리플리콘 세포에서의 C형 간염 바이러스 게놈의 양을 기준으로 본 발명의 스틸벤 유도체로 처리된 리플리콘 세포에서의 C형 간염 바이 러스 게놈의 양을 상대적으로 나타낸다.
표 1 내지 표 10의 화합물 1 내지 화합물 155의 항바이러스 활성 (EC50) 값으로 아래와 같이 그룹화될 수 있다.
Group D (GD): EC50이 5초과 50 μΜ 이하,
Group E (GE): EC50이 0.5초과 5 μΜ이하,
Group F (GF): EC50이 0.5 μΜ이하
따라서 본 발명의 화학식 1의 화합물은 항바이러스 효과가 있음을 알 수 있다.
실험예 4. 미토콘드리아의 팽창 저해 활성 실험
사이클로필린은 미토콘드리아의 투과성전이세공 (permeability transition pore: FTP)을 형성하는 핵심 단백질이다. 투과성전이세공이 생성되면 미토콘드리아는 팽창하고, 이로 인하여 외막이 파열되면서 세포사멸이 진행된다. 이와 같은 미토콘드리아 기능이상 (mitochondrial dysfunct ion)은 퇴행성 신경질 환 (neurodegenerative diseases), 종양 (cancer) 등을 비롯한 많은 질환의 원인이 된다. 사이클로필린의 저해제로 알려진 사이클로스포린은 투과성전이세공의 형성 올 막아 미토콘드리아의 팽창을 막는다고 알려져 있다.
미토콘드리아의 팽창 실험은 다음과 같은 방법으로 진행되었다. 먼저 간 세포를 세포분쇄기 (dounce tissue grinder)를 이용하여 파쇄한다. 파쇄된 세포 를 10분동안 700 X g 에서 원심분리하고 상층액을 새로운 튜브에 옮겨 담는다. 이 상충액을 15분동안 12,000 X g 에서 원심분리하면 미토콘드리아를 얻을 수 있 다.
추출된 미토콘드리아에 칼슘을 넣으면 팽창 (swelling) 되며， 이는 520nm 에서의 흡광도를 측정함으로써 확인할 수 있다. 반면， 상기 스틸벤 유도체들은 칼슘에 의한 미토콘드리아의 팽창을 저해하는 효과를 보인다.
표 1 내지 표 10의 화합물 1 내지 화합물 155의 미토콘드리아 팽창 저해 활성은 IC50 값으로 알 수 있으며, 아래와 같이 그룹화될 수 있다.
Group G (GG): IC50이 50초과 500 μΜ이하,
Group H (GH): IC50이 5초과 50 μΜ이하，
Group I (Gi): IC50이 5 μΜ이하 실시예 1 및 2에 의해 제조한 스틸벤 유도체 화합물 1 내지 155의 NMR 분 석 결과 및 LCMS 분석 결과는 다음과 같다.
화합물 1： NMR (400MHz, CDC13): 8.03 (d, 1H)， 7.84 (s, 1H) , 7.63 (d, 2H), 7.37 (m, 1H) 7.27 (m, 2H), 7.10 (m, 2H) , 2.78 (s, 6H) , 2.42 ppm (s, 3H)
LCMS: MH+ = 263.1
화합물 2: 麵 R (400顧 z, DMS0-D6)： 8.41 (s, 1H) , 8.05 (d, IH), 7.78 On, 2H), 7.62 (m, 3H) 7.36 (d, 2H)， 2.65 (m, 2H)， 1.20 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 260.1
화합물 3: NMR (400MHz, CDC13): 8.03 (dᅳ 1H) , 7.85 (s, IH), 7.66 (d, 2H), 7.38 (m, 1H) 7.28 (m, 2H)， 7.12 (m, 2H) , 2.78 (s, 6H) 2.70 (m, 2H),
1.28 ppm (m, 3H)
LCMS: 顧 a+ = 300.1
화합물 4: 画 R (400MHz, CDCls): 8.11 (m, IH), 7.87 (s, IH), 7.65 (d, 2H), 7.47 (d, 1H) 7.39 (m, 2H)， 7.27 (s, 2H) 2.98 (m, IH), 1.29 ppm (d, 6H)
LCMS: MH+ = 282.0
화합물 5: 匪 R .(400MHz, CDC13): 8.33 (s, IH), 8.24 (m, IH), 7.91 (d, 1H), 7.72 (m, 1H) 7.67 (d, 2H) , 7.56 (m, 1H)， 7.33 (d, 2H), 2.98 (m, IH),
1.29 ppm (d, 6H)
LCMS: 顾 a+ = 314.1
화합물 6： NMR (400MHz, CDC13): 8.13 (d, IH), 7.93 (s, IH), 7.63 (m, 2H), 7.41 (m, 1H) 7.31 (m, 2H), 7.27 (m, 1H) , 6.94 (d, IH), 3.89 (s, 3H)' 2.97 (m, 1H), 1.28 ppm (d, 6H)
LCMS: 腿 + = 278.1
화합물 T. NMR (400MHz, CDCI3): 8.31 (m, 2H), 8.10 (m, 2H), 7.91 (d, 2H), 7.44 (m, 1H) 7.14 (m, 2H), 2.80 ppm (s, 6H)
LCMS: MH+ = 294.1
화합물 8: 醒 (400MHz, DMS0-D6): 8.41 (s, 1H), 8.04 (m, IH), 7.76 (m, 2H), 7.62 (m, 3H) 7.35 (d, 2H) , 2.63 (m, 2H)， 1.58 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.92 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 304.1
화합물 9: NMR (400腿 z, CDC13): 8.33 (s, IH) , 8.23 (d, IH), 7.92 (d, 1H), 7.73 (m, IH) 7.67 (d, 2H) , 7.56 (m, IH) , 7.28 (m, 2H) , 2.67 On, IH), 1.66 (m, 2H), 1.28 (d, 3H), 0.860 ppm (m, 3H)
LCMS: MNa+ = 288.1
화합물 10： 匪 R (400MHz, CDC13): 8.34 (s, IH)， 8.23 (m, IH), 7.92 (d, IH), 7.73 (d, IH) 7.68 (d, 2H), 7.49 (m, IH), 7.27 (s, 2H) 1.37 ppm (s, 9H)
LCMS: MNa+ = 328.3
화합물 11： NMR (400丽 z, CDCla): 8.15 (d, IH), 7.95 (s, IH) , 7.64 (d,
2H), 7.46 (d, 2H) 7.27 (s, IH)， 7.07 (m, IH) , 6.94 (d, IH), 3.89 (s, 3H), 1.36 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 292.2
화합물 12: NMR (300MHz , CDC13)： 7.83 (d, IH) , 7.53 (m, IH) , 7.40 (m,
IH), 7.31 (d, IH) 7.16 (m, 2H),7.08 (d, 2H) , 3.70 (s, 3H) , 2.30 ppm (d, 6H)
LCMS: MH+ = 264.1
화합물 13: NMR (300MHz, CDCI3): 7.85 (d, IH) , 7.49 (m, IH)， 7.37 (m,
IH) 7.28 (d, IH) 7.15 (m, 2H)， 7.02 (d, 2H) , 2.28 ppm (d, 6H)
LCMS: M a+ = 299.1
화합물 14： NMR (300MHz, CDC13): 7.58 (d, 2H) , 7.55 (d, IH) , 7.36 (m,
IH), 7.32 (d, IH) 7.01 (m, 2H), 6.91 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.38 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 320.2
화합물 15： NMR (300MHz, CDC13)： 7.75 (d, IH) , 7.72 (m, 2H)， 7.65 (d,
2H), 7.61 (d, IH) 7.43 (d, 2H) , 7.39 (s, IH) , 1.37 ppm (s, 9H)
LCMS: MNa+ = 355.1
화합물 16： NMR (300匪 z, CDC13): 7.83 (d, IH) , 7.80 (s, IH) , 7.75 (d,
2H), 7.60 (m, IH) 7.25 (d, IH)， 7.19 (m„ IH)， 7.08 (d, 2H), 4.12 (m, 2H) , 3.89 (s, 3H), 1.42 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 280.1
화합물 17： NMR (300MHz, CDCI3): 7.94 (d, IH)， 7.90 (s, IH) , 7.83 (d,
2H), 7.65 (m, IH) 7.30 (d, IH), 7.22 (m, IH)， 7.14 (d, 2H) 4.17 (m, 2H)， 1.43 ppm (m, 3H)
LCMS: MNa+ = 315.1
화합물 18： 丽 R (300匪 z, CDCI3): 7.82 (d, IH) , 7.67 (sᅳ IH) , 7.55 (m,
IH), 7.50 (d, 2H) 7.17 (m, 2H)， 6.97 (m, 2H), 3.92 (m, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 1.77 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.99 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 308.2
화합물 19: NMR (300MHz, CDCI3): 7.90 (d, IH) , 7.79 (s, IH) , 7.60 (m,
IH), 7.53 (d, 2H) 7.24 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 1.83 (m, 2H0, 1.57 (m, 2H), 1.01 ppm (m, 3H)
LCMS: MNa+ = 343.1 화합물 20： NMR (30( Hz, CDC13): 7.84 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (m,H), 7.59 (m, 1H) 7.26 (m, 3H) , 7.20 (m, 4H)， 7.09 (m, 1H), 4.04 (s, 2H),.89 ppm (s, 3H)
LCMS: MH+ = 326.2
화합물 21： NMR (300MHz, CDC13): .7.86 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (mH), 7.59 (m, 1H) 7.28 (m, 3H) , 7.23 (m, 4H) , 7.11 (m, 1H) 4.09 ppm (sH)
LCMS: 丽 a+ = 361.1
화합물 22： 匪 R (300MHz, CDC13): 8.23 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.83 (d,H), 7.67 (m, 1H) 7.53 (m, 2H) , 7.38 (m, 1H) , 2.76 (m, 2H) 1.23 ppm (m,H)
LCMS: MH+ = 279.1
화합물 23： NMR (300MHz, CDC13):
8.22 (d, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.84 (d, 2H) 7.66 (m, 1H).53 (m, 2H), 7.37 (m, 1H) , 2.96 (m, 1H) 1.24 ppm (d, 6H)
LCMS: MH+ = 293.1
화합물 24： 丽 R (300MHz, CDC13):
8.30 (d, 1H), 7.57 (d: 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (m, 2H).78 (m, 2H), 6.69 (m, 2H) , 6.15 ppm (s, 2H)
LCMS: MH+ = 266.1
화합물 25： 匪 R (300MHz, CDC13)： 8.36 (d, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.13 (s,H), 7.91 (d, 2H) 7.52 (m, 1H) , 7.25 (d, 1H) , 7.19 (d, 1H), 3.07 (m, 4H),.62 (broad s, 4H), 2.41 ppm (s, 3H)
LCMS: MH+ = 349.2
화합물 26: NMR (300MHz, CDCI3): 8.29 (d, 2H), 8.23 (m, 2H), 7.84 (d,H), 7.48 (m, 1H) 7.07 (m, 1H), 7.00 (m, 1H) , 4.50 (m, 1H), 1.86 (m, 2H),.39 (d, 3H)., 1.07 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 323.1
화합물 27： NMR (300MHz, CDCI3): 8.38 (d, 2H), 8.28 (m, 1H), 8.24 (s,H), 7.88 (d, 2H) 7.64 (m, 1H) , 6.84 (m, 1H)ᅳ 6.69 (d, 1H), 3.93 (d, 2H)( .92 (m, 1H), 0.72 (m, 2H),0.42 ppm (m, 2H)
LCMS: MH+ = 339.1
화합물 28: NMR (300MHz, CDCI3): 8.34 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.20 (s,H), 7.88 (d, 2H) 7.50 (m, 1H) , 7.13 (m, 1H) , 7.03 (d, 1H), 4.15 (m, 2H), .53 (m, 2H), 2.31 ppm (s, 6H) LCMS: MH+ = 338.1
화합물 29： 賺 (300MHz, CDC13)
8.35 (d, 2H), 8.17 (d, 1H), 8.14 (s, 1H) , 7.92 (d,.48 (m, 1H), 7.18 (m: , 2H), 2.98 (m, 4H), , 1.74 ppm (m, 6H)
LCMS: MH+ - 334.2
화합물 30： NMR (300MHz, CDCb)
8.36 (d, 2H), 8.18 (d, 1H), 8.15 (s, 1H) , 7.91 (d,.55 (m, 1H), 7.26 (m , 1H), 7.19 (d, 1H), , 3.89 (m, 4H), 3,03 ppm (m, 4H)
LCMS: MH+ = 336.1
화합물 31： NMR (30(MHz, CDCI3)
8.35 (d, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.89 (m, 3H) , 7.46 (m,.72 (m, 1H), 1.87 (m , 4H), 1.60 ppm (m, 6H)
LCMS: MH+ = 333.2
화합물 32: 匿 (300MHz, CDCI3) ： 8. 34 (d, 2H), 7.88 (d , 2H), 7.68H), 7.56 (s, 1H) 7.46 (m, 2H) , 7.08 (d, 1H)， 4.10 (m, 2H) , 1.92 (m, 1H).88 (m, 2H), 1.02 ppm (d, 6H)
LCMS: MH+ = 337.2
화합물 33： NMR (300MHz， CDC13):
8.27 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.52 (s,.41 (m, 3H), 4.07 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 2.28 (d, 6H), 2.03 ppm (m, 2H)
LCMS: MH+ = 352.2
화합물 34： 匪 R (300MHz, CDCI3)
8.34 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.88 (d, 2H) , 7.46 (m, 2H).36 On, 1H), 2.65 (d, 2H), 1.86 (m, 1H), 0.96 ppm (d, 6H)
LCMS: MH+ = 307.1
화합물 35： NMR (400MHz, CDCls)
8.36 On, 3H), 8.05 (d, 1H), 7.94 (d, 1H) , 7.87 (d, 2H).75 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 0.94 ppm (sᅳ 9H)
LCMS: MH+ = 321.2
화합물 36： NMR (300MHz, CDCb)
8.35 (d, 2H), 8.02 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 7.39 (m, 3H).76 (m, 2H), 1.67 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 0.98 ppm (d, 6H)
LCMS: MH+ = 321.2
화합물 37： NMR (400MHz, CDCls)
8.30 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.63 (m, 2H) .53 (m, 2H) 7.08 (d, 2H), 3.98 ppm (s, 2H)
LCMS: MH+ = 409.0
화합물 38： NMR (400MHz, CDC13):
8.29 (m, 3H), 7.88 (s, 1H) , 7.75 (d, 2H), 7.63 (m, 2H).54 (m, 2H), 7.24 (m, 2H), 7.06 (d, 2H) , 3.07 (m, 2H), 2.96 ppm (m, 2H)
LCMS: MH+ = 355.1
화합물 39： NMR (300MHz, CDC13): 8.34 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.02 (d,H), 7.88 (d, 2H) 7.46 (m, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 2.77 (m, 2H), 1.83 (m, 5H) ,.55 (m, 2H), 1.34 (m, 4H), 1.02 ppm (m, 2H)
LCMS: MH+ - 361.2
화합물 40： NMR (300MHz, CDCI3): 8.38 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 8.02 (d,H), 7.88 (d, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.36 (m, 1H)， 2.73 (m, 2H), 1.67 (m, 8H) ,.27 (m, 3H), 1.16 (m, 2H), 1.04 ppm (m, 2H)
LCMS: MH+ = 375.2
화합물 41： NMR (300MHz, CDC13): 8.36 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.87 (d,H), 7.42 (m, 3H), 2.65 (d, 2H); 1.89 (m, 1H) , 1.72 ppm (m, 10H)
LCMS: MH+ - 347.2
화합물 42： NMR (300MHz， CDC13): 8.33 (d, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.79 (s,H), 7.70 (d: ( 2H) 7.47 (m, 1H) , 7.40 (d, 2H) 7.30 (m, 5H), 2.7 (m, 4H) , .99 ppm (m, 2H)
LCMS: MH+ = 369.2
화합물 43： NMR (300MHz, CDC13): 8.37 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 7.88 (d,H), 7.46 (m , 1H) 7.35 (m, 2H)， 2.72 (m, 2H) 1.49 (m, 2H), 1.00 ppm (s,H)
LCMS: MH+ = -- 335.2
화합물 44 LCMS MH+ = 385.2
화합물 45 LCMS MH+ = 411.2
화합물 46 LCMS MH+ = 389.1
화합물 47 LCMS MH+ = 389.1
화합물 48 LCMS MH+ = 389.1
화합물 49 LCMS 腿 + - 385.2
화합물 50 LCMS MH+ = 385.2
화합물 51 LCMS MNa ' = 420.1
화합물 52 LCMS MH+ = 369.2
화합물 53 LCMS MH+ = 370.2 화합물 54: 画 R (300MHz, CDC13): 7.99 (d, 1H) , 7.82 (s, 1H), 7.61 (d, H), 7.32 (m, 1H) 7.25 (m, 2H) , 7.12 (m, 2H) , 2.21 (s, 2H) , 0.97 ppm (s, H)
LCMS: MH+ = 320.1
화합물 55: NMR (300MHz, CDC13):
8.23 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.61 (s, 1H) , 7.50 (s, 1H) .39 (m, 3H), 2.77 (m, 1H) , 2.08 (m, 1H) , 1.22 (s, 3H), 0.76 ppm (m 6H)
LCMS: MH+ = 320.1
화합물 56: NMR (300MHz, CDC13)：
8.19 (d, 1H), 7.83 (s, 1H) , 7.63 (d, 2H) , 7.54 (m, 1H) 7.45 (m, 2H), 7.37 (m, 2H) , 2.99 (m, 1H) , 1.32 (m, 3H) , 1.03 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ - 334.1
화합물 57: NMR (300MHz， CDC13): 8.31 (s, 1H) , 8.23 (m, 1H) , 7.94 (d, 1H), 7.71 (m, 1H) 7.68 (d, 2H) , 7.53 (m, 1H) , 7.34 (d, 2H) , 2.88 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 334.1
화합물 58: 麵 R (300MHz, CDCI3):
8.26 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.61 (s, 1H)， 7.55 (s, 1H)
7.40 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.08 (m, 1H)， 1.88 (m, 1H) , 0.96 ppm (m， 9H)
LCMS: MH+ = 334.1
화합물 59: NMR (300MHz, CDCI3): 8.35 (s, 1H), 8.24 (m, 1H) , 7.91 (d, 1H), 7.73 (m, 1H) 7.66 (d, 2H) , 7.57 (m, 1H)， 7.38 (d, 2H) , 2.65 (d, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.71 ppm (m, 10H)
LCMS: MH+ = 346.1
화합물 60: NMR (300MHz, CDC13): 8.33 (sᅳ 1H) , 8.22 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.74 (m, 1H) 7.67 (d, 2H), 7.56 (m, 1H)， 7.36 (d, 2H) , 2.71 (s, 2H), 1.67 (m, 8H), 1.29 (m, 3H) , 1.17 (m, 2H) , 1.06 ppm (m, 2H)
LCMS: MH+ = 360.1
화합물 61: NMR (300MHz, CDC13): 8.32 (s, 1H) , 8.20 (m, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.74 (m, 1H) 7.64 (d, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.34 (d, 2H), 2.62 (s, 2H), 1.66 (m, 1H), 0.43 (m, 2H), 0.20 ppm (m, 2H)
LCMS: MH+ = 304.1
화합물 62: NMR (300MHz, CDCI3): 8.34 (s, 1H)' 8.21 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.74 (m, 1H) 7.65 (d, 2H) , 7.53 (m, 1H)， 7.35 (d, 2H)， 2.67 (s, 2H), 1.69 (m, 2H), 0.40 (m, 3H) , 0.15 ppm (m, 2H) LCMS: MH† = 318.1
화합물 63: NMR (300MHz, CDC13): 8.36 (s, 1H)， 8.23 (m, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.76 (m, 1H) 7.64 (d, 2H)， 7.56 (mᅳ 1H) , 7.34 (d, 2H) , 2.68 (s, 2H), 1.22 (d, 2H), 1.02 (s, 6H) , 0.40 (m, 3H)， 0.15 ppm (m, 2H)
LCMS: MH+ = 360.1
화합물 64: NMR (400MHz, CDC13): 7.94 (m, 2H) , 7.74 (d, 1H)， 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H) , 7.13 (d, 2H)， 7.00 (d, 1H)， 4.36 (m, 2H) , 2.53 (s, 2H), 1.79 (m, 2H)， 1.51 (m, 2H), 0.99 Cm, 3H) , 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ - 351.2
화합물 65: NMR (400MHz, CDC13): 7.93 (dᅳ 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H)， 7.13 (dᅳ 2H) 7.00 (dᅳ 1H), 4.36 (m, 2H) 2.53 (s, 2H), 2.46 (s, 3H) , 1.79 (m, 2H), 1.51 Cm, 2H), 0.99 (m, 3H)， 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 365.2
화합물 66: NMR (400MHz, CDC13):
7.93 (d, 1H), 7.74 (d, 1H) , 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H)， 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H)， 4.36 (m, 2H), 2.60 (m, 2H) , 2.53 (s, 2H) , 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H) , 1.25 (m, 3H) 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 379.2
화합물 67: NMR (400MHz, CDC13):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H)， 7.59 (m, 1H), 7.52 (m, 1H) , 7.44 (m, 1H), 7.35 (m, 1H) , 7.13 (m, 1H) , 7.00 (d 1H), 4.36 (m, 2H) , 2.53 (s, 2H) , 2.48 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.51 On, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 365.2
화합물 68: NMR (400丽 z, CDC13)： 7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.52 (m, 1H)， 7.44 (m, 1H)， 7.35 (m, 1H) 7.13 (m, 1H), 7.00 (d, 1H) , 4.36 (m, 2H), 2.60 (m, 2H) , 2.53 (s, 2H)， 1.79 (m, 2H) , .51 (m, 2H), 1.25 (m, 3H), 0.99 (m, 3H) , 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 379.2
화합물 69: 醒 R (400MHz, CDCI3): 7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H)ᅳ 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H) , 4.36 (m, 2H) , 2.53 (s, 2H) ' 2.34 (s, 3H), 1.79 (m, 2H) , 1.51 (m, 2H)， 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 365.2
화합물 70: NMR (400MHz, CDCI3): 7.92 (m, 1H) , 7.74 (d, 1H) , 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.13 (d, 2H) , 7.00 (d, 1H) , 4.36 (m, 2H)， 2.53 (s, 2H) , 2.34 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1,79 (m, 2H) , 1.51 (m, 2H)， 0.99 (m, 3H) , 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 379.2
화합물 71: NMR (400MHz, CDC13): 7.94 (m, 2H) , 7.74 (d, 1H) , 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H) , 7.13 (d, 2H) , 7.00 (d, 1H)， 4.36 (m, 2H)， 2.53 (s, 2H), 1.85 (m, 2H) , 1.05 (m, 3H), 0.94 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 337.2
화합물 72: NMR (40(MHz, CDC13): 7.94 (m, 2H) , 7.74 (d, 1H)， 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H) , 7.13 (d, 2H)， 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H) ,
2.53 (s, 2H), 1.79 (m, 2H) , 1.43 (m, 4H), 0.99 (s, 9H) , 0.97 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 351.2
화합물 73: NMR (400丽 z, CDC ): 7.94 Cm, 2H) , 7.74 (d, 1H) ' 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H)， 7.00 (d, 1H) , 5.33 (m, 1H)，
2.54 (s, 2H), 1.42 (d, 6H), 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 337.2
화합물 74: 圈 R (400MHz, CDC13): 7.94 (m, 2H)， 7.74 (d, 1H)， 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H) , 7.13 (d, 2H)， 7.00 (d, 1H) , 4.03 (m, 2H) , 2.41 (s, 2H), 2.03 (m, 1H) , 1.53 (m, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.43 (m, 2H) , 1.27 (m, 2H), 0.94 ppm(s, 9H)
LCMS: MH+ = 391.2
화합물 75: NMR (400MHz, CDC13): 7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H)ᅳ 7.35 (m, 1H)， 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H4.46 On, 1H) , 4.21 (m, 1H), 3.33 (m, 1H) , 2.79 (m, 1H)， 2.69 (m, 1H)， 2.41 (s, 2H) , 1.55 (m, 1H), 1.48 On, 2H), 1.45 (m, 1H) , 0.94 ppm(s, 9H)
LCMS: MH+ = 392.2
화합물 76: NMR (400MHz, CDC13):
7.94 (mᅳ 2H), 7.74 (dᅳ 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.47 (m, 4H) , 7.38 (m, 4H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 5.26 (m, 2H)， 2.53 (s, 2H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 385.2
화합물 77: 匿 R (400腿 z, CDC13):
7.94 -(m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H)， 7.48 (d, 2H) , 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 3.91 (m, IH), 2.53 (s, 2H) , 1.99 (m, 2H) ' 1.74 (tn' 2H), 1.53 (m, 2H) , 1.48 (m, 2H) , 1.43 (m, 2H) , 0.94 ppm(s, 9H)
LCMS: MH+ - 377.2 화합물 78: NMR (400MHz, CDC13): 7.94 (m, 2H), 7.74 (d, ), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H)， 7.00 (d, 1H) , 36 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.04 (m, 1H)， 1.80 (m, 2H), 1.55 2H), 1.45 (m, 2H), 0.96 (m, 3H) , 0.90 ppm (m, 6H)
LCMS: MH+ = 351.2
화합물 79: NMR (400MHz, CDCI3): 7.94 (m, 2H) , 7.74 (d, ), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H)ᅳ 7.13 (d, 2H)， 7.00 (d, 1H) , 36 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.89 On, 1H) , 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)， 1.56 2H), 1.46 (m, 4H), 1.35 (m, 2H) , 0.90 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 363.2
화합물 80: NMR (400MHz, CDCI3): 7.94 (m, 2H) , 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H) , 7.13 (d, 2H)， 7.00 (d, 1H) , 4.29 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.53 (m, 4H) , 1.48 (mᅳ 2H) , 1.44 (m, 2H) , 1.27 (m, 2H), 0.90 ppm (m, 3H)
LCMS: 腿 + = 377.2
화합물 81: NMR (400MHz, CDCI3): 7.94 (m, 2H), 7.74 (d, IH), 7.59 (m, 1H) , 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.23 (m, 3H) , 7.13 (d, 2H) , 7.00 (d, IH), 4.36 (m, 2H), 1.79 (m, 2H) , 1.51 (m, 2H)， 0.90 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 371.2
화합물 82: NMR (400MHz, CDC13): 7.94 (m, 2H) , 7.59 (m, IH), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H) , 7.13 (d, 2H)， 7.00 (d, 1H) , 4.36 (m, 2H) , 2.42 (m, 5H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (m, 2H) , 0.94 (s, 9H) , 0.90ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 365.2
화합물 83: NMR (400MHz, CDC13): 7.92 (m, 1H)， 7.59 (m, IH), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H) , 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H)， 4.36 (m, 2H) , 2,48 (s, 3H), 2.42 (m, 5H), 1.80 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H)， 0.94 (s, 9H), 0.90ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 379.2
화합물 84: 麵 R (400MHz, CDCI3): 7.94 (m, 2H) , 7.59 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.46 (m, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.13 (m, 1H), 7.00 (d, 1H) , 4.36 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.42 (m, 5H), 1.80 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 0.94 (s, 9H) , 0.90ppm (m, 3H)
LCMS: 丽 + - 379.2
화합물 85: NMR (400MHz, CDCI3)： 7.94 (m, 2H) , 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H) , 4.36 (m, 2H)， 2.42 (m, 5H) , 2.34 (s, 3H) , 1.80 (m, 2H), 1.45 (m, 2H) , 0.94 (s, 9H), 0.90ppm (m, 3H) LCMS: MH+ = 379.2
화합물 86: NMR (400MHz, CDC13): 7.92 (m, 1H), 7.59 (m, 1H) , 7.48 (d 2H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H)， 4.36 (m, 2H) , 2.42 (m, 5H), 2.34 (s, 3H) 2.22 (s, 3H), 1.80 (m, 2H)， 1.45 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.90ppm Cm, 3H)
LCMS: MH+ = 393.2
화합물 87: 匪 R (400MHz, CDC13): 77.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H)， 7.48 (d 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 2.42 (m, 5H) 1.91 (m, 2H), 0.94 (s, 9H) , 0.90ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 351.2
화합물 88: NMR (400MHz, CDC13): 7.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H) , 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H)， 4.36 (m, 2H), 2.42 (m, 5H)， 1.80 (m, 2H), 1.39 (m, 2H) , 1.31 (m, 2H) , 0.94 (s, 9H), 0.90ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 379.2
화합물 89: NMR (400MHz, CDC13): 7.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H) , 7.13 (d, 2H) , 7.00 (d, 1H) , 5.33 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 2.42 (m, 3H), 1.42 (d, 6H) , 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 351.2
화합물 90: NMR (400MHz, CDC13)： 7.94 (mᅳ 2H), 7.59 (m, 1H)， 7.48 (d, 2H),.7.35 (m, 1H)， 7.13 (d, 2H) , 7.00 (d, 1H)， 4.36 (m, 2H), 2.42 (m, 5H) , 2.03 (m, 1H), 1.53 (m, 4H) , 1.43 (m, 2H) , 1.27 (m, 2H), 1.48 (m, 2H) , 0.94 ppm(s , 9H)
LCMS: MH+ = 405.2
화합물 91: NMR (400MHz, CDCI3):
7.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H) , 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H), 3.33 (m, 1H) , 2.79 (m, 1H) , 2.69 (m, 1H) , 2.42 (m, 5H), 1.55 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 0.94 ppm(s, 9H)
LCMS: MH+ = 406.3
화합물 92: 醒 R (400MHz, CDC13): 7.94 (m, 2H)， 7.59 (m, 1H) , 7.48 (m, 4H) 7.36 (m, 4H) , 7.13 (d, 2H) , 7.00 (d, 1H), 5.26 On, 2H) , 2.53 (s, 2H) , 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: 丽 + = 399.2
*화합물 93: NMR (400MHz, CDCI3):
7.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H) , 7.35 (m, 1H) , 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 3.91 (m, 1H) , 2.42 (s, 2H)， 1.99 (m, 2H) , 1.74 (m, 2H)， 1.53 (m, 2H), 1.48 (m, 2H) , 1.43 (m, 2H), 0.94 ppm(s, 9H) LCMS: MH+ - 391.3
화합물 94: NMR (400MHz, CDC13): 7.94 (m, 2H) , 7.59 (m, 1H) , 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H) , 7.13 (d, 2H) , 7.00 (d, 1H) , 4.36 (m, 2H) , 2.63 (m, 1H) , 2.42 (m, 3H), 2.38 (m, 1H) , 2.04 (m, 1H) , 1.80 (m, 2H) , 1.55 (m, 2H) , 1.45 (m, 2H), 0.96 (m, 3H), 0.90ppm (m, 6H)
LCMS: MH+ = 365.2
화합물 95: NMR (400MHz, CDC13): 7.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H) , 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H) , 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H) , 4.36 (m, 2H)， 2.54 (m, 2H)， 2.42 (m, 3H), 1.89 (m, 1H) , 1.80 (m, 2H), 1.60 (m, 2H) ' 1.56 (m, 2H) , 1.46 (m, 4H), 1.35 (m, 2H) , 0.90ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 377.2
화합물 96: NMR (400MHz, CDC13): 7.94 (m, 2H)， 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H)， 7.00 (d, 1H) , 4.36 (m, 2H) , 2.42 (m, 3H) , 1.81 m' 3H), 1.53 (m, 4H), 1.48 (m, 2H) , 1.44 (m, 4H), 0.90ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ - 391.2
화합물 97: NMR (400MHz, CDC13): 7.94 (m, 2H) , 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H) , 4.36 (m, 2H) , 2.53 (s, 2H) , 2.48 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H) , 0.92 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 385.2
화합물 98: 匪 R (400MHz, CDC13): 7.98 (m, 2H) , 7.63 (m, 1H) , 7.49 (d, 2H), 7.36 (m, 1H) , 7.17 (d, 2H) , 6.84 (m, 1H)， 4.36 (m, 2H) , 2.53 (s, 2H) , 2.02 (s, 2H), 1.79 (m, 2H) , 1.51 (m, 2H) , 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H) ' LCMS: MH+ = 366.2
화합물 99: NMR (40( Hz, CDC13): 7.94 (m, 1H)， 7.63 (m, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.36 (m, 1H) , 7.17 (d, 2H), 6.84 (m, 1H) , 4.36 (m, 2H) , 2.53 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.02 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H) , 0.99 (m, 3H) , 0.98 ppm (s , 9H)
LCMS: MH+ = 380.2 , 화합물 100: NMR (400顧 zᅳ CDC13): 7.98 (m, 2H)， 7.63 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.36 (m, 1H) , 7.17 (m, 1H)， 6.84 (m, 1H) , 4.36 (m, 2H) , 2.53 (s, 2H) , 2.48 (s, 3H), 2.02 (s, 2H) , 1.79 (m, 2H) , 1.51 (m, 2H) , 0.99 (m, 3H) , 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 380.3
화합물 101: NMR (400MHz, CDC13): 7.98 (m, 2H) , 7.63 (m, 1H)ᅳ 7.49 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.84 (m, 1H) , 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H)， 2.34 (s, 3H) , .02 (s, 2H), 1.79 (m, 2H)， 1.51 (m, 2H) , 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H) LCMS: MH+ = 380.3
화합물 102: NMR (400MHzᅳ CDC13):
7.96 (m, 1H), 7.63 (m, 1H)， 7.49 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.84 (mH), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H) , 2.34 (s, 3H) 2.22 (s, 3H), 2.02 (s, 2H).79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H) , 0.99 m' 3H)， 0.98 ppm (s , 9H)
LCMS: MH+ = 394.3
화합물 103: NMR (400MHz, CDC13): 7.98 (m 2H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (d,H), 7.36 (m, 1H)， 7.17 (d, 2H), 6.84 (m, 1H) 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H),.02 (s, 2H), 1.79 (m, 2H)， 1.50 (m, 4H) , 0.98 (s, 9H), 0.96 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 380.3
화합물 104: NMR (40( Hz, CDC13): 7.98 (m 2H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (d,H), 7.36 (m, 1H) , 7.17 (d, 2H) , 6.84 (m, 1H) 5.33 (m, 1H), 2.54 (s, 2H),.02 (s, 2H), 1.43 (d, 6H), 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 352.2
화합물 105: NMR (400MHz, CDC13): 7.98 (m 2H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (d,H), 7.36 (m, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.84 (m, 1H) 4.03 (m, 2H), 2.53 (s, 2H),.02 (m, 3H), 1.52 (m, 4H) , 1.48 (m, 2H) , 1.43 (m, 2H), 1.27 ppm (m, 2H)
LCMS: MH+ = 406.3
화합물 106: NMR (400MHz, CDC13)： 7.98 (m 2H), 7.63 (m, 1H), 7.49 (m,H), 7.36 (m, 4H), 7.17 (d, 2H) , 6.84 (m, 1H) 5.26 (m, 2H), 2.53 (s, 2H),.02 (s, 2H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 400.2
화합물 107: NMR (400MHz, CDCI3):
7.98 (m, 2H), 7.63 (m, 1H)， 7.49 (d, 2H), 7.36 (m, 1H)ᅳ 7.17 (d,H), 6.84 (m, 1H), 3.91 (m, 1H) , 2.53 (s 2H) 2.02 (s, 2H) 1.99 (m, 2H),.74 (m, 2H), 1.53 (m, 2H)， 1.48 (m, 2H)， 1.43 (m, 1H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 392.3
화합물 108: NMR (400MHz, CDCI3):
7.98 (m, 2H), 7.63 (m, 1H)ᅳ 7.49 (d, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.17 (d,H), 6.84 (m, 1H) , 4.36 (m, 2H)， 2.63 (m 1H) 2.38 (m, 1H) 2.02 (m, 3H),.79 (m, 2H), 1.55 (m, 2H)， 1.51 (m, 2H), 0.96 (m, 3H), 0.92 ppm (m, 6H)
LCMS: MH+ = 366.2
화합물 109: NMR ( 400MHz CDC 13):
7.98 (m, 2H), 7.63 (m, 1H)， 7.49 (d, 2H), 7.36 (m, 1H) , 7.17 (d, 2H), 6.84 (m, 1H), 4.36 (m, 2H) , 2.53 (d, 2H)， 2.02 (s, 2H) , 1.89 (m, 1H) , 1.79 (m, 2H), 1.57 (mᅳ 4H), 1.51 (m, 2H) , 1.40 (m, 4H) , 0.99 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 378.2
화합물 110: NMR (400MHz, CDC13)：
7.98 (m, 2H), 7.63 (m, IH), 7.49 (d, 2H) , 7.36 (m, 1H), 7.17 (d, H), 6.84 (m, IH) , 4.36 Cm, 2H) , 2.53 (d, 2H) , 2.02 (s, 2H) , 1.80 (m, 3H), 1.51 (m, 6H), 1.48 (m, 2H) , 1.43 (m, 2H), 0.98 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 392.3
화합물 111: NMR (400MHz, CDC13): 7.98 (m, 2H), 7.63 (m, IH), 7.49 (d, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.23 (m, 3H)， 7.17 (d, 2H)， 6.84 (m, IH) , 4.36 (m, 2H) , .96 (s, 2H), 2.02 (sᅳ 2H), 1.79 (m, 2H) , 1.51 (m, 2H)， 0.98 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 386.2
화합물 112: NMR (400MHz, CDCI3): 7.97 (m, 2H) , 7.62 (m, IH) , 7.48 (d, 2H), 7.36 (m, IH), 7.17 (d, 2H) , 6.90 (m, IH) , 4.36 (m, 2H) , 2.53 (s, 2H) , 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H) , 0.99 (m, 3H) , 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 369.2
화합물 113: NMR (400丽 z, CDC13): 7.92 (m, IH) , 7.59 (m, IH) , 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, IH) , 7.13 (d, 2H) , 7.00 (m, IH) , 4.36 (mᅳ 2H) , 2.53 (s, 2H) , 2.48 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.51 Cm, 2H), 0.99 (m, 3H) ' 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 399.2
화합물 114: NMR (400腿 z, CDCI3):
7.94 (m, 2H), 7.59 (m, IH) , 7.50 (m, IH)， 7.46 (m, IH), 7.35 (m, IH), 7.13 (m, IH), 7.00 (d, IH), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H) , 2.48 (s, 3H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H) , 0.99 (m, 3H) , 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 443.2
화합물 115: NMR (400MHz, CDC13): 7.94 (m, 2H) , 7.59 (m, IH)， 7.48 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, IH) , 4.36 Cm, 2H)， 2.53 (s, 2H)， 2.34 (s, 3H) , 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H) , 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 491.1
화합물 116: NMR (400MHz, CDC13): 7.94 (m, IH), 7.62 (m, IH) , 7.48 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 6.90 (m, IH) , 4.36 (m, 2H) , 2.53 (s, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 2.22 (S> 3H), 1.79 (m, 2H) , 1.51 (m, 2H) , 0.99 (m, 3H) , 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 397.3
화합물 117: NMR (400MHz, CDCI3): 7.94 (m, 2H) , 7.59 (m, IH) , 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, IH) , 7.13 (d, 2H) , 7.00 (d, IH), 4.36 (m, 2H), 2.54 (s, 2H) , .79 (m, 2H), 1.48 (m, 4H)， 0.98 (s, 9H), 0.96 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 399.2
화합물 118: 匪 R (400MHz, CDC13):
7.94 (m, 2H), 7.59 (m, 1H) , 7.48 (d, 2H) , 7.35 (m, 1H), 7.13 (dH), 7.00 (d, 1H), 5.33 (m, 1H) , 2.53 (s, 2H), 1.42 (d, 6H) 0.96 ppm (sH)
LCMS: MH+ = 415.1
화합물 119: NMR (400MHz, CDC13):
7.94 (m, 2H), 7.59 (mᅳ 1H) , 7.48 (d, 2H) , 7.35 (m, 1H), 7.13 (d,H), 7.00 (d, 1H), 4.03 (m, 2H), 2.41 (s, 2H) , 2.03 (m, 1H)， 1.53 (m, 4H),.48 (m, 2H), 1.43 (m, 2H)， 1.27 (m, 2H) , 0.94 ppm(s, 9H)
LCMS: MH+ = 517.2
화합물 120: 丽 R (400MHz, CDC13): 7.97 (m, 2H) , 7.62 (m, 1H), 7.47 (m,H), 7.37 (m, 4H), 7.17 (d, 2H), 6.90 (m, 1H) , 5.26 (m, 2H), 2.42 (s, 2H),.94 ppm(s, 9H)
LCMS: MH+ = 403.2
화합물 121: NMR (400匪 z, CDCI3): 7.94 (m, 2H) , 7.59 (m, 1H), 7.48 (d,H), 7.35 (m, 1H)， 7.13 (d, 2H) , 7.00 (d, 1H) , 3.91 (m, 1H) , 2.53 (s, 2H),.99 (m, 2H), 1.74 (m, 2H) , 1.49 (m, 4H) , 1.43 (m, 3H) , 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ - 411.2
화합물 122: NMR (400MHz, CDCI3): 7.94 (m, 2H) , 7.59 (m, 1H)， 7.48 (d,H), 7.35 (m, 1H)， 7.13 (d, 2H)， 7.00. (d, 1H)， 4.36 (m, 2H)， 2.63 (m, 1H) ,.38 (m, 1H), 1.79 (m, 2H)， 1.51 (m, 2H) , 0.99 (m, 3H) , 0.96 ppm (m, 6H)
LCMS: 丽 + - 429.1
화합물 123: NMR (400MHz, CDCI3): 7.94 (m, 2H) , 7.59 On, 1H)， 7.48 (d,H), 7.34 (m, 3H) , 7.24 (m, 3H) , 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 4.36 (m, 2H),.96 (s, 2H), 1.79 (m, 2H) , 1.51 (m, 2H), 0.98 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ = 497.1
화합물 124: NMR (400MHz, CDCI3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H)， 7.59 (m, 1H)， 7.48 (d, 2H) 7.35 (m, 1H) ,.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 2.53 (s, 2H), 0.94 ppm (m, 9H)
LCMS: 丽 + = 309.2
화합물 125: NMR (400MHz, CDCI3):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H) 7.35 (m, 1H)， .13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H) , 3.95 (s, 3H), 2.63 (m, 1H)， 2.38 (m, 1H)， 1.65 (m, 1H), 1.21 (m, 2H), 0.94 On' 3H) , 0.87 ppm (d, 3H)
LCMS: MH+ = 309.2
화합물 126: 匪 R (400MHz, CDC13): 7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H)， 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H) 7.35 (m, 1H),.7.13 (d, 2H) , 7.00 (d, 1H), 3.95 (s, 3H) , .63 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.65 ppm (m, 6H)
LCMS: MH+ = 321.2
화합물 127: NMR (400MHz, CDC13): 7.94 (m, 2H)， 7.74 (dᅳ 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H) 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H) , 7.00 (d, 1H) , 3.92 (s, 3H) , .48 (d, 2H), 2.14 (m, 1H) , 1.24 ppm On, 10H)
LCMS: MH+ - 335.2
화합물 128: NMR (400MHz, CDC13):
7.94 (m, 2H); 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H) , 7.48 (d, 2H) 7.34 (m, 3H), .25 (m, 3H), 7.13 (d, 2H) , 7.00 (d, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.89 ppm (sᅳ 2H)
LCMS: 腿 + = 329.2
화합물 129: NMR (400MHz, CDC13): 7.94 (m, 2H) , 7.74 (d, 1H)， 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H) 7.35 (m, 1H) , 7.13 (d, 2H) , 7.00 (d, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 2.48 (d, 2H), 1.88 (m, 1H) , 0.91 ppm (d, 6H)
LCMS: 腿 + = 295.2
화합물 130: NMR (400腿 z, CDC13): 7.94 (mᅳ 2H) , 7.74 (d, 1H)， 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H) 7.35 (m, 1H) , 7.13 (d, 2H) , 7.00 (d, 1H)， 3.92 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 1,62 (mᅳ 2H) , 1.33 (m, 4H) , 0.90 ppm (m, 3H)
LCMS: MH+ - 309.2
화합물 131: NMR (400MHz, CDC13):
7.94 (m, 2H), 7.74 (d, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.48 (d, 2H) 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H) , 4.35 (m, 2H)， 2.49 (d, 2H) , 1.91 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.50 On, 2H), 0.95 (m, 3H) , 0.91 ppm (d, 6H)
LCMS: MH+ = 337.2
화합물 132: NMR (400MHz, CDC13):
7.94 (in, 2H), 7.74 (d, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.48 (d, 2H) 7.35 (m, 1H), 7.13 (d, 2H), 7.00 (d, 1H) , 4.37 (m, 2H) , 2.64 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.37 (m, 4H)， 098 (m, 3H) , 0.92 ppm (m 3H)
LCMS: MH+ = 351.2
화합물 133: NMR (400MHz, CDC13): 7.94 (m, 2H)， 7.74 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, 1H) , 7.13 (d, 2H)， 7.00 (d, 1H) ' 2.53 (s, 2H), 3.27 (m, 4H), 1.92 (m, 4H)， 0.96 ppm (s, 9H) LCMS: MH = 364.2
화합물 134: NMR (400MHz, CDC13):
8.11 (m, 2H), 7.78 (d, 1H) , 7.65 (m, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.37 (m H), 7.17 (d, 2H), 7.06 (d, 1H) , 2.54 (s, 2H) 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 295.2
화합물 135: NMR (400MHz, CDC13):
8.07 (d, 1H), 7.78 (d, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.52 (d, 2H) , 7.17 (d, H) 7.06 (d, 1H), 6.84 (m, 1H), 2.54 (s, 2H), 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 311.2
화합물 136: NMR (400MHz, CDC13): 8.09 (m, 2H)， 7.78 (d, 1H) , 7.52 (d, H), 7.17 (d, 2H), 7.07 (m, 2H) , 2.54 (s, 2H) , 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: 腿 + = 311.2
화합물 137: NMR (400MHz, CDC13)：
8.07 (d, 1H), 7.78 (d, 1H) , 7.60 (m, 1H)， 7.52 (d, 2H) , 7.17 (d, 7.13 (m, 1H), 7.06 (d, 1H) , 6.55 (s, 2H), 2.54 (s, 2H) , 0.96 ppm (s,
LCMS: MH+ = 310.2
화합물 138: NMR (400MHz, CDC13):
8.06 (m, 2H), 7.78 (d, 1H) , 7.52 (d, 2H)ᅳ 7.41 (m, 1H) , 7.17 (d, H), 7.06 (d, 1H), 6.55 (s, 2H) , 2.54 (s, 2H) , 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 310.2
화합물 139: NMR (400MHz, CDC13):
8.07 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.21 (m, 7.17 (d, 2H), 7.06 (d, 1H) , 2.54 (s, 2H)， 2.48 (s, 3H)， 0.96 ppm (s,
Figure imgf000044_0001
LCMS: MH+ = 309.2
화합물 140: NMR (400MHz, CDC13):
8.04 (m, 2H), 7.78 (d, 1H) , 7.55 (m, 1H) , 7.52 (d, 2H), 7.17 (d, H) 7.06 (d, 1H), 2.54 (s, 2H) , .2.34 (s, 3H) , 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 309.2
화합물 141: NMR (400MHz, CDCI3)： 7.72 (d, 1H) , 7.59 (m, 2H) , 7.47 (m, H), 7.46 (d, 2H), 7.32 (m, 1H) , 7.13 (d, 2H) , 7.07 (d, 1H) , 6.60 (s, 1H)， .10 (s, 1H), 2.53 (s, 2H), 0.95 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 294.2
화합물 142: NMR (400MHz, CDC13): 8.34 (s, 1H) , 8.17 (m, 1H)ᅳ 8.04 (m, 2H), 7.74 (m, 3H)， 7.48 (d, 2H) , 7.13 (d, 2H) , 7.00 (d, IH), 4.36 (mᅳ 2H), 2.53 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 401.2
화합물 143: NMR (400MHz, CDC13): 8.37 (s, IH), 7.94 (m, 2H)， 7.74 (d, IH), 7.59 (m, IH), 7.48 (m, IH) , 7.35 (m, 2H) , 7.00 (d, IH), 4.36 (m, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.79 (m, 2H) , 1.51 (m, 2H) , 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: 腿 + = 352.2
화합물 144: NMR (400MHz, CDC13):
8.39 (s, IH), 7.94 (m, 2H) , 7.74 (d, IH), 7.59 (m, IH), 7.48 (m, IH), 7.35 (m, IH), 7.13 (m, IH)， 7.00 (d, IH) , 4.36 (m, 2H) 2.53 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H)， 0.99 (m, 3H) , 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: 匪 + = 352.2
화합물 145: 匪 R (400匪 z, CDCla)： 8.61 (m, IH), 7.92 (m, IH) , 7.74 (d IH), 7.59 (m, IH), 7.48 (d, 2H) , 7.13 (d, 2H) 7.00 (d, IH), 4.36 (m, 2H) 2.53 (s, 2H), 1.79 (m, 2H) , 1.51 (m, 2H) , 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: 腿 + = 352.2
화합물 146: NMR (400MHz, CDC13): 9.17 (s, IH), 8.27 (m, IH) , 7.94 (m IH), 7.74 (d, IH), 7.48 (d, 2H) , 7.13 (d, 2H) , 7.00 (d, IH), 4.36 (m, 2H) 2.53 (s, 2H), 1.79 (m, 2H) , 1.51 (m, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 352.2
화합물 147: NMR (400MHz, CDC13): 8.90 (s, IH), 8.00 (m, IH), 7.94 (d IH), 7.74 (d, IH), 7.48 (d, 2H)， 7.13 (d, 2H) , 7.00 (d, IH), 4.36 (m, 2H) 2.53 (s, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 352.2
화합물 148: NMR (400MHz, CDC13): 8.76 (m, IH), 7.94 (m, IH), 7.74 (d IH), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, IH) , 7.13 (d, 2H) , 7.00 (d, IH), 4.36 (m, 2H) 2.53 (s, 2H), 1.79 (m, 2H)， 1.51 (m, 2H), 0.99 (m, 3H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 352.2
화합물 149: NMR (400MHz, CDCI3): 7.94 (m, 2H), 7.74 (d, IH), 7.59 (m IH), 7.48 (d, 2H), 7.35 (m, IH)， 7.13 (d, 2H) , 7.00 (d, IH), 4.36 (m, 4H) 2.53 (s, 2H)ᅳ 1.79 (m, 4H) , 1.51 (m, 4H)， 0.99 (m, 6H), 0.98 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 451.3
화합물 150: NMR (400MHz， CDC13):
8.15 (d, IH), 7.78 (d, IH) , 7.52 (d, 2H), 7.31 (m, IH), 7.17 (d, 2H), 7.06 (d, IH), 7.12 (m, IH) , 2.54 (s, 2H), 0.96 ppm (s, 9H) LCMS 丽 + = 311.2
화합물 151: 匪 R (400匪 z, CDC13):
8.15 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.52 (d, 2H) , 7.41 (m, 1H), 7.32 (m, 7.17 (d, 2H), 7 06 (d, 1H), 6.55 (s; 2H)， 2.54 (s, 2H) 0.96 ppm (s ,
LCMS MH+ = 310.2
화합물 152: NMR (400MHz, CDCI3):
8.15 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.52 (d, 2H)， 7.49 (m, 1H), 7.29 (m 7.17 (d, 2H), 7 06 (d, 1H), 2.54 (s, 2H) , 2.48 (s, 3H) 0.96 ppm (s
LCMS MH† = 309.2
화합물 153: R (400MHz， CDC13): 8.09 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.52 (d, 7.17 (d, 2H), 7 06 (d, 1H), 6.81 (m, 1H) 2.54 (s, 2H) 0.96 ppm (s,
Figure imgf000046_0001
LCMS: MH = 311.2
화합물 154: NMR (400MHz, CDCI3): 8.10 (m, 2H), 7.78 (d 1H), 7.52 (d, H), 7.17 (d, 2H), 7.14 (m, 1H)， 7.06 (d, 1H) , 6.55 (s, 2H) 2.54 (s, 2H), .96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 310.2
화합물 155: 麵 R (400MHz, CDCI3):
8.10 (m, 2H), 7.78 (d, 1H) , 7.52 (d, 2H) , 7.21 (m, 1H) , 7.17 (d, H), 7.06 (d, 1H), 2.54 (s, 2H) , 2.34 (sᅳ 3H) , 0.96 ppm (s, 9H)
LCMS: MH+ = 309.2
【산업상 이용가능성】
본 발명의 신규한 스틸벤 유도체는 약학적 프로파일이 개선된 사이클로필 린의 기능 저해제로 사용될 수 있다.

Claims

【청구의 범위】 【청구항 1】 하기 화학식 1로 표시되는 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
[화학식 1]
Figure imgf000047_0001
상기 식에서,
A는 CRa 또는 N이고ᅳ
B는 CRb 또는 N이고，
G은 CRe 또는 N이고
J은 CRf 또는 N이고,
M은 CRg또는 N이고,
D, E, 및 L은 CRh 또： N이고
Rx는 H, CH3, CN, NH2 F, CI, Br 또는 I이며
Rx 가 H, CH3) H2, F, CI, Br 또는 I인 경우，
Ra는 수소， N02) CN, OH, C1-C5 알킬기, C2-C10의 알케닐기， C1-C2 알콕시 기 , -COORKRl은 수소 또는 C1-C5의 알킬기) 또는 -0C0R2(R2는 C1-C5의 알킬기) 이고,
Rb는 수소， C1-C20의 알킬기， C2-C10의 알케닐기, C1ᅳ C10의 알콕시기ᅳ -C00RKR1은 수소 또는 C1-C5의 알킬기) 또는 -0C0R2(R2는 CI— C5의 알킬기) 이고
Rc는 OH, N02, C1-C20의 알킬기 , C3-C10의 시클로알킬기， C2-C10의 알콕시 기， C6-C12의 아릴， C5-C12의 해테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C20의 알킬 기 또는 C6— C12 아릴， R4는 수소, C1-C20의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고, R3 와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며， 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. )， -C00R5(R5은 C1-C20의 알킬기， C6— C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기), -0C0R6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기)， -NR7CYR8(Y는 ◦ 또는 S , R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기 , C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테 로 고리기) , -NHS(0)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) , 또 는 -C0R KR10은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고，
Rd는 할로겐， N02 , COOH , CN , C2-C20의 알킬기， C3-C10의 시클로알킬기, C1-C10의 알콕시기， C6-C12의 아릴， C5— C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소， C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소 C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며 , 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. ) , -C00R5(R5은 C1-C20의 알킬기 , C6-C12의 아릴 또는 C3ᅳ C10의 시클로알킬기)， -0C0R6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기)， -NR7CYR8(Y는 0 또는 S , R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기， R8은 C1-C20의 알킬기, C6-C12 아릴， C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테 로 고리기) , -NHS(0)2R9(R9은 C6— C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기)， 또 는 C0R10 (R10은 C1-C20의 알킬기， C6— C12의 아릴， C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고，
Re는 수소， NH2 , OH , CN , C1-C20의 알킬기， C2-C10의 알케닐기， C1-C10의 알콕시, C6-C12의 아릴 C5-C12의 헤테로 고리기， — NR7CYR8(Y는 0 또는 S , R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기, C6-C12 아릴， C3-C10의 시클로 알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 -NHS(0)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고，
Rf는 수소, NH2 l OH , N02 , C1-C4의 알킬기， C2-C10의 알케닐기, C1-C4의 알콕시기， C6— C12의 아릴， C5-C12의 해테로 고리기, -NHR1KR11은 C1-C2의 알킬 기)， -C00R120U2은 C1-C2의 알킬기)， -0C0R13(R13는 C1-C2의 알킬기)， 또는 -C0R14(R14은 C1-C2의 알킬기) 이고，
Rg는 수소, N¾ , OH , 할로겐, N02 , COOH , CN , C1-C20의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C3-C10의 시클로알킬기， C1-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소, C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소， C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며， 추가로 1종 이상의 해테로 원자를 포함할 수 있다. ) , -C00R5(R5은 C1-C20의 알킬기， C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기)， -0C0R6(R6는 C1-C20의 알킬기， C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기) , -NR7CYR8(Y는 0 또는 S , R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기， R8은 C1-C20의 알킬기， C6— C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) , -NHS(0)2R9(R9은 C6-C12 의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기)， 또는 -C0RKKR10은 CI— C20의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고， Rh는 수소， NH2 , OH , C1-C5의 알킬기 또는 C2-C10의 알케닐기이고,
Rx 가 CN인 경우,
Ra는 수소이며
Rb는 수소, C1-C20의 알킬기， C2-C10의 알케닐기, C1-C10의 알콕시기， -C00RKR1은 수소 또는 C1-C5의 알킬기) 또는 -0C0R2(R2는 C1-C5의 알킬기)이고
Rc는 OH , N02 , C1-C20의 알킬기， C3-C10의 시클로알킬기 , C2-C10의 알콕 시기， C6— C12의 아릴， C5— C12의 헤테로 고리기, _NR3R4(R3는 수소, C1-C20의 알 킬기 또는 C6— C12 아릴 , R4는 수소, C1-C20의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며 , 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다.；)， -C00R5 R5은 C1-C20의 알킬기 , C6-C12의 아릴 또는 C3一 C10의 시클로알킬기)， -0C0R6(R6는 C1-C20의 알킬기， C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기) , -NR7CYR8(Y는 0 또는 S , R7은 수소 또는 CI— C5 알킬기， R8은 C1-C20의 알킬기， C6-C12 아릴， C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테 로 고리기) , -NHS(0)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기)， 또는 -C0RKKR10은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3— C10의 시클로알킬기， 또는 C5ᅳ C12의 헤테로 고리기)이고,
Rd는 수소, 할로겐, N02 , C00H , CN , C2-C20의 알킬기, C3-C10의 시클로알 킬기， C1-C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴， C5-C12의 헤테로 고리기， -NR3R4(R3는 수소， C1-C20의 알킬기 또는 C6-C12 아릴， R4는 수소 C1-C20의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며， 추가 로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. -C00R5(R5은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기)， -0C0R6(R6는 C1-C20의 알킬기， C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기)， -NR7CYR8(Y는 0 또는 S , R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기， R8은 C1-C20의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기)， -NHS(0)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) , 또는 C0R10 (R10은 C1-C20의 알킬기， C6-C12의 아릴， C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고，
Re는 수소， CN , C2-C20의 알킬기, C2-C10의 알케닐기， C1-C10의 알콕시， C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NR7CYR8(Y는 0 또는 S , R7은 수소 또 는 C1-C5 알킬기， R8은 C1-C20의 알킬기， C6-C12 아릴， C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 -NHS(0)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12 의 헤테로 고리기) 이고，
Rf 및 Rg는 각각 수소 이고， Rh는 수소, C1-C5의 알킬기 또는 C2-C10의 알케닐기이고， 상기 헤테로 고리기의 헤테로 원자는 질소， 산소 및 황으로 이루어진 군 으로부터 선택된 1종 이상 이고,
상기 알킬기는 0H , 아민, C6-C12의 아릴， C5-C10의 헤테로 고리기 및 C3-C10의 시클로알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 될 수 있고,
상기 알콕시기는 할로겐， C6-C12의 아릴， C3ᅳ C10의 시클로알킬기, 아민 및 아미노카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 될 수 있고，
상기 헤테로 고리기는 알킬기, 아민 치환된 알킬기， 아민， 아마이드기 및 카르복실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있 고,
상기 아릴은 할로겐， 알킬기， 히드록시기， 알콕시기， 카르복실기， 에스터 기， 니트로기 및 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
A , B , D , E , G , J , L 및 M은 서로 이웃한 기와 결합하여 축합환을 형성할 수 있고,
단, Rb가 CH3인 경우 Rd는 N02일 수 없다.
【청구항 2】
청구항 1에 있어서, A는 CRa또는 N이고， B는 CRb 이고, G은 CRe 이고， J은 CRf 이고, M은 CRg또는 N 이고， D , E 및 L은 CH인 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
【청구항 3]
청구항 1에 있어서, Rb는 수소 또는 CI— C8의 알킬기인 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
【청구항 4】
청구항 1에 있어서, Rc는 C1-C20의 알킬기， C2-C10의 알콕시기,
페닐알킬기， 니트로기， C3-C10의 시클로알킬기, C5-C12의 헤테로 고리기 또는 CI— C10의 알킬케톤인 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
【청구항 5】
청구항 1에 있어서 , Rd는 C2— C20의 알킬기; C3-C10의 에스터기; C3-C10의 시클로알킬기; 시클로알킬기가 치환된 메록시; 아민기가 치환된 에록시; 카르복 시기; C1-C5의 알킬기， C1-C5의 알콕시기， 카르복시기 또는 아민기로 치환 또는 비치환된 페닐기가 치환된■ C2-C20의 알킬기; 아민; N-메틸피페라진; 피페리딘; 모르폴린 (morpholine); 또는 -C00R5(R5은 C1-C20의 알킬기 , C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기)인 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
【청구항 6】
청구항 1에 있어서， Re는 수소， OH, C1-C20의 알킬기 또는 C1-C10의 알콕시기인 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
【청구항 7】
청구항 1에 있어서， Rg는 수소， OH, C1-C20의 알킬기; C3-C10의
에스터기; C3-C10의 시클로알킬기; 시클로알킬기가 치환된 메특시; 아민기가 치환된 에톡시; C1-C5의 알킬기， C1-C5의 알콕시기， 카르복시기 또는 아민기로 치환 또는 비치환된 페닐기가 치환된 C2-C10의 알킬기; 아민; N-메틸피페라진; 피페리딘; 모르폴린 (morpholine); 또는 카르복시기인 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
【청구항 8】
청구항 1에 있어서, 상기 알킬기는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH2(CH2)2C , -CH2(CH2)3CH3, -CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH(CH3)C¾CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)2, -C(CH3)3> -CH2C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2) -CH(CH3)CH(CH3)2ᅳ ᅳ CH(C¾)C(CH3)3, -C(CH3)2C¾CH3, -C(CH3)2CH(CH3)2, -C(CH3)2C(CH3)3, — CH2CH2C(CH3)3> -CH2CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2C(CH3)2CH2CH3,
-
Figure imgf000051_0001
또는 *ᅳ7 ^ 인 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
【청구항 9]
청구항 1에 있어서, 상기 알콕시기는 -0CH3, -0CF3, -0CH2CH3l -OCH2CH2CH3,
-
Figure imgf000052_0001
또는 인 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
【청구항 10】 청구항 1에 있어서， 상기 헤테로 고리기는
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000052_0003
약학적으로 허용가능한 염
【청구항 11】
청구항 1에 있어서， -C00R5는 C00CH3, -COOCH2CH3, C00(CH2)2CH3) -C00(CH2)3CH3, C00(CH2)4CH3, C00CH(CH3)2,
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
인 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
【청구항 12】
Figure imgf000053_0003
또는 인 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
【청구항 13】
청구항 1에 있어서, -NR3R4는 -匪 2， -NHCHs, -N(CH3)2,
Figure imgf000053_0004
Figure imgf000053_0005
Figure imgf000053_0006
인 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
【청구항 14] 청구항 1에 있어서, -NR7CYR8
Figure imgf000054_0001
또
Figure imgf000054_0002
인 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
【청구항 15】
청구항 1에 있어서, -NHS(0)2R9은
Figure imgf000054_0003
인 스틸벤 유도체 또
Figure imgf000054_0004
이의 약학적으로 허용가능한 염
【청구항 16]
청구항 1에 있어서, 하기 화합물 1 내지 화합물 155으로 이루어진 군에서 선택되는 1종인 것을 특징으로 하는 스틸벤 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
8660ΪΟ/Ζ.ΐΟΖΗΜ/Χ3<Ι CS6Z90/8T0Z OAV
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
【청구항 17】
하기 화학식 2로 표시되는 페닐아세토니트릴 (Phenylacetonitrile) 유도체와 하기 화학식 3으로 표시되는 벤즈알데히드 (Benzaldehyde) 유도체를 반웅시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 스틸벤 유도체의 제조 방법
[화학식 1]
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
Figure imgf000062_0003
상기 식에서,
A는 CRa 또는 N이고,
B는 CRb 또는 N이고,
G은 CRe 또는 N이고
J은 CRf 또는 N이고,
M은 CRg 또는 N이고,
D, E, 및 L은 CRh또는 N이고
Rx 가 CN이고, Ra는 수소이고,
Rb는 수소, CI— C20의 알킬기.， C2— C10의 알케닐기, C1-C10의 알콕시기， -C00RKR1은 수소 또는 C1-C5의 알킬기) 또는 -0C0R2(R2는 C1-C5의 알킬기)이고
Rc는 OH , N02 , C1-C20의 알킬기 , C3-C10의 시클로알킬기 , C2-C10의 알콕시 기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기， -NR3R4(R3는 수소， C1-C20의 알킬 기 또는 C6— C12 아릴, R4는 수소， C1-C20의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고, R3 와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며, 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. ) , -C00R5(R5은 C1-C20의 알킬기 , C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기)， -0C0R6(R6는 CI— C20의 알킬기， C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기 ) -NR7CYR8(Y는 0 또는 S , R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기 , R8은 C1-C20의 알킬기， C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테 로 고리기)， - HS(0)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기)， 또는 -C0R1CKR10은 C1-C20의 알킬기， C6-C12의 아릴， C3-C10의 시클로알킬기, 또는 C5-C12의 헤테로 고리기)이고，
Rd는 수소， 할로겐, N02 COOH , CN , C2— C20의 알킬기， C3-C10의 시클로알 킬기, C1-C10의 알콕시기， C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기， -NR3R4(R3는 수소, C1-C20의 알킬기 또는 C6-C12 아릴， R4는 수소， C1-C20의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며， 추가 로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. ) , _C00R5(R5은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기) , -0C0R6(R6는' C1-C20의 알킬기， C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기) , -NR7CYR8(Y는 0 또는 S , R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기， R8은 C1-C20의 알킬기， C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 해테로 고리기)， -NHS(0)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기)， 또는 COR10 (R10은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴， C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고，
Re는 CN , C2-C20의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, C1-C10의 알콕시, C6-C12의 아릴， C5— C12의 헤테로 고리기, _NR7CYR8(Y는 0 또는 S , R7은 수소 또 는 C1ᅳ C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기， C6-C12 아릴， C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 -NHS(0)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12 의 헤테로 고리기) 이고，
Rf 및 Rg는 각각 수소 이고.
Rh는 수소， C1-C5의 알킬기 또는 C2-C10의 알케닐기이고， 상기 헤테로 고리기의 헤테로 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군 으로부터 선택된 1종 이상 이고, 상기 알킬기는 OH, 아민， C6-C12의 아릴， C5-C10의 헤테로 고리기 및 C3-C10의 시클로알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 될 수 있고,
상기 알콕시기는 할로겐， C6— C12의 아릴， C3— C10의 시클로알킬기， 아민 및 아미노카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 될 수 있고,
상기 헤테로 고리기는 알킬기， 아민 치환된 알킬기, 아민, 아마이드기 및 카르복실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있 고,
상기 아릴은 할로겐, 알킬기, 히드록시기， 알콕시기, 카르복실기, 에스터 기， 니트로기 및 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고，
A, B, D, E, G, J, L 및 M은 서로 이웃한 기와 결합하여 축합환을 형성할 수 있고，
단 Rb가 CH3인 경우 Rd는 N02일 수 없다.
【청구항 18]
하기 화학식 4로 표시되는 올레핀 (olefin) 유도체와 하기 화학식 5으로 표시되는 오가닉할라이드 (organic halide) 유도체를 반웅시키는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 스틸벤 유도체의 제조 방법
[화학식 1]
Figure imgf000064_0001
Rx = H, CH3, NH2, F, CI , Br, I
[화학식 4]
Figure imgf000065_0001
[화학식 5]
Figure imgf000065_0002
상기 식에서，
A는 CRa 또는 N이고,
B는 CRb 또는 N이고,
G은 CRe 또는 N이고
J은 CRf 또는 N이고，
M은 CRg또는 N이고，
D, E, 및 .L은 CRh 또는 N이고
X - F, CI, Br 또는 I이고,
Rx는 H, CH3, NH2, F, CI, Br 또는 I이며，
Ra는 수소, N02, CN, OH, C1-C5 알킬기， C2-C10의 알케닐기， (J1-C2 알콕시 -COORKRl은 수소 또는 C1-C5의 알킬기) 또는 -0C0R2(R2는 C1-C5의 알킬기)
Figure imgf000065_0003
Rb는 수소， CI— C20의 알킬기， C2-C10의 알케닐기, CI— C10의 알콕시기， -COORKRl은 수소 또는 C1-C5의 알킬기) 또는 -0C0R2(R2는 C1-C5의 알킬기) 이고
Rc는 OH, N02, C1ᅳ C20의 알킬기， C3-C10의 시클로알킬기， C2-C10의 알콕 시기， C6-C12의 아릴ᅳ C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소， C1-C20의 알 킬기 또는 C6-C12 아릴， R4는 수소 C1-C20의 알킬기 또는 C6-C12의 아릴이고， R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며， 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. )， -C00R5(R5은 C1-C20의 알킬기， C6-C12와 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기) , -0C0R6(R6는 C1-C20의 알킬기， C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기)， -NR7CYR8(Y는 0 또는 S , R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1-C20의 알킬기， C6— C12 아릴， C3-CK)의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테 로 고리기) , -NHS(0)2R9(R9은 C6ᅳ C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) , 또 는 -COR KRIO은 C1-C20의 알킬기， C6-C12의 아릴， C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고，
Rd는 할로겐， N02 , C00H , CN , C2-C20의 알킬기, C3-C10의 시클로알킬기, C1一 C10의 알콕시기, C6-C12의 아릴, C5-C12의 ᅵ테로 고리기， -NR3R4(R3는 수소， C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴， R4는 수소， C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴이고， R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며， 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. )， — C00R5(R5은 C1-C20의 알킬기， C6— C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기) , ᅳ 0C0R6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기)， -NR7CYR8(Y는 0 또는 S , R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기， R8은 C1-C20의 알킬기 , C6-C12 아릴， C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테 로 고리기)， -NHS(0)2R9(R9은 C6ᅳ C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) , 또 는 COR10 (R10은 CI— C20의 알킬기， C6— C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고,
Re는 수소， NH2 , OH , CN , C1-C20의 알킬기, C2-C10의 알케닐기, CI— C10의 알콕시， C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기， -NR7CYR8(Y는 0 또는 S , R7은 수소 또는 C1ᅳ C5 알킬기 R8은 C1-C20의 알킬기, C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로 알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 또는 ᅳ NHS(0)2R9(R9은 C6-C12의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고，
Rf는 수소， NH2 , OH , Ν02·, C1-C4의 알킬기， C2-C10의 알케닐기, C1-C4의 알콕시기， C6-C12의 아릴, C5-C12의 헤테로 고리기, -NHR1KR11은 C1-C2의 알킬 기) , -C00R12(R12은 C1-C2의 알킬기)， _0C0R13(R13는 C1-C2의 알킬기) , 또는 -C0R14(R14은 C1-C2의 알킬기) 이고,
Rg는 수소, NH2 , OH , 할로겐, N02 , C00H , CN , C1-C20의 알킬기, C2ᅳ C10의 알케닐기, C3-C10의 시클로알킬기, CI— C10의 알콕시기， C6-C12의 아릴， C5-C12의 헤테로 고리기, -NR3R4(R3는 수소， C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴, R4는 수소ᅳ C1-C20 알킬 또는 C6-C12 아릴이고, R3와 R4는 결합하여 헤테로 고리를 형성할 수 있으며， 추가로 1종 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있다. ) , -C00R5(R5은 C1-C20의 알킬기， C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기)， -0C0R6(R6는 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴 또는 C3-C10의 시클로알킬기)， -NR7CYR8(Y는 0 또는 S , R7은 수소 또는 C1-C5 알킬기, R8은 C1—C20의 알킬기， C6-C12 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5ᅳ C12의 헤테로 고리기)， — NHS(0)2R9(R9은 C6-C12 의 아릴 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) , 또는 -C0R10(R10은 C1-C20의 알킬기, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기 또는 C5-C12의 헤테로 고리기) 이고, R 는 수소, N , OH , C1-C5의 알킬기 또는 C2-C10의 알케닐기이고， 상기 해테로 고리기의 헤테로 원자는 질소， 산소 및 황으로 이루어진 군 으로부터 선택된 1종 이상 이고,
상기 알킬기는 0H , 아민， C6-C12의 아릴, C5ᅳ C10의 헤테로 고리기 및 C3-C10의 시클로알킬기로 구성된 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 될 수 있고,
상기 알콕시기는 할로겐, C6-C12의 아릴, C3-C10의 시클로알킬기， 아민 및 아미노카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환 될 수 있고,
상기 해테로 고리기는 알킬기， 아민 치환된 알킬기， 아민, 아마이드기 및 카르복실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있 고，
상기 아릴은 할로겐, 알킬기， 히드록시기， 알콕시기， 카르복실기, 에스터 기, 니트로기 및 아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환될 수 있고,
A , B , D , E , J , L 및 M은 서로 이웃한 기와 결합하여 축합환을 형성할 수 있 다.
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