RU2776328C2

RU2776328C2 - Стильбеновое производное и способ его получения

Info

Publication number: RU2776328C2
Application number: RU2019113080A
Authority: RU
Inventors: Мин-Кён ЛИ; Чин-Как ЛИ; Вон-Сок ХАН
Original assignee: Озчела Инк.
Priority date: 2016-09-30
Filing date: 2017-09-29
Publication date: 2022-07-18

Abstract

Изобретение относится к стильбеновому производному химической формулы 1, или его фармацевтически приемлемой соли для подавления функции циклофилина и фармацевтической композиции на их основе. Технический результат: обеспечение стильбеновых производных для подавления функции циклофилина. В химической формуле 1 A представляет собой CRa, B представляет собой CRb, G представляет собой CRe, J представляет собой CRf, M представляет собой CRg, D, E и L представляют собой CRh, Rx представляет собой H, Ra представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу, Rb представляет собой атом водорода, Rc представляет собой -CH₂C(CH₃)₃, Rd представляет собой COOH или -COOR5 (R5 представляет собой C1-C10 алкильную группу или C3-C10 циклоалкильную группу, где C1-C10 алкильная группа может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино-группы, C6-C12 арила, C5-C10 гетероциклической группы, включающей азот в качестве гетероатома, и C3-C10 циклоалкильной группы), Re представляет собой атом водорода, NH₂, OH или C1-C10 алкильную группу, Rf представляет собой атом водорода, NH₂, OH или C1-C4 алкильную группу, Rg представляет собой атом водорода, NH₂, OH, C1-C10 алкильную группу или -COORz (Rz представляет собой C1-C10 алкильную группу) и Rh представляет собой атом водорода, NH₂, OH или C1-C5 алкильную группу. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 10 табл., 6 пр.

[Химическая формула 1]

Description

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается нового стильбенового производного, предназначенного для подавления функции циклофилина и имеющего улучшенный фармацевтический профиль, и способа его получения.

Предшествующий уровень техники

Циклофилин известен как эффективная мишень для лекарственных средств при многих заболеваниях, включая вирусные инфекционные заболевания, такие как вирус гепатита В (ВГВ), вирус гепатита С (ВГС), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гриппа и т.д.; заболевания, вызванные воспалительным ответом, такие как сердечнососудистые заболевания; ревматоидный артрит; сепсис; астма; периодонтит; старение; алопеция; нейродегенеративные заболевания, вызванные митохондриальной дисфункцией; рак и т.п. (Nigro P, et al, Cell Death Dis 2013, 4, e888).

Циклофилин (CyP), который представляет собой белок, принадлежащий к семейству иммунофилинов, имеется во всех клетках всех организмов, как прокариотов, так и эукариотов, и структурно мало изменился в ходе эволюции. Человек имеет в общей сложности 16 белков в этом семействе, включая семь основных белков CyP, а именно CyP A, CyP B, CyP C, CyP D, CyP E, CyP 40 и CyP NK.

Циклофилин находится в большинстве клеток человеческого тела, и CyP A и CyP 40 у млекопитающих имеют цитоплазменные сигнальные последовательности, в то время как CyP B и CyP C содержат N-терминальные сигнальные последовательности, нацеленные на эндоплазматический ретикулум. CyP D имеет сигнальную последовательность, направленную на митохондрии, CyP E имеет амино-терминальный РНК-связывающий домен и находится в ядре, а CyP 40 содержит тетратрикопептид и локализован в цитоплазме. Человеческий CyP NK представляет собой самый большой CyP, с большим гидрофильным и положительно заряженным карбоксильным концом, и локализован в цитоплазме.

Циклофилин представляет собой многофункциональный белок, участвующий в клеточных процессах и отвечающий за важные функции клеток. Было показано, что циклофилин обладает свойствами фермента, катализируя цис-транс изомеризацию пептидил-пролил связей. Поэтому циклофилин называют пептидил-пролил цис-транс изомеразой (PPI-аза), которая может работать как ускоряющий фактор правильной укладки вновь синтезируемых белков. PPI-аза также участвует в репарации белков, поврежденных под воздействием окружающей среды, включая тепловое воздействие, ультрафиолетовое излучение, изменение рН в клеточном окружении и воздействие окислителя. Такая функция известна как активность молекулярных шаперонов. Было также показано, что PPI-азная активность циклофилина задействована во внутриклеточном транспорте белка, работе митохондрий и процессинге пре-мРНК.

Циклоспорин, один из доступных ингибиторов циклофилина, связывается в гидрофобном “кармане” CyP A, подавляя PPI-азную активность. CyP A представляет собой прототип семейства циклофилинов и имеет очень высокую гомологию последовательности с человеческими CyP B, CyP C и CyP D. Связывающиеся карманы всех циклофилинов образованы примерно 109 аминокислотными остатками, соответствующими высококонсервативным регионам, и гомология последовательности CyP A и CyP D составляет 100%. Таким образом, аффинность связывания с CyP A является лучшим предсказателем аффинности связывания с CyP D, и наоборот.

Такая гомология последовательностей между циклофилинами наводит на мысль, что не только CyP D, но и все циклофилины представляют собой потенциальные мишени для функциональных ингибиторов, имеющих аффинность связывания с CyP A, указывая, что функциональные ингибиторы CyP A могут применяться для лечения многих заболеваний, вызванных многочисленными внутриклеточными процессами, в которых участвуют циклофилины.

Подробное описание изобретения

Соответственно, задачей настоящего изобретения является получение соединения для подавления функции циклофилина, которое имеет улучшенный фармацевтический профиль, с целью профилактики заболеваний, включая вирусные инфекционные заболевания, такие как вирус гепатита В (ВГВ), вирус гепатита С (ВГС), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гриппа и т.д., сердечнососудистые заболевания, ревматоидный артрит, сепсис, астма, периодонтит, старение, алопеция, нейродегенеративные заболевания, рак и т.п., или для лечения симптомов таких заболеваний, а также разработка способа получения такого соединения.

Таким образом, в настоящем изобретении описано соединение, способное подавлять функцию циклофилина. В настоящем изобретении описано стильбеновое производное, имеющее изображенную ниже химическую формулу 1, его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, гидратированная соль, полиморфная кристаллическая структура, рацемат, диастереомер или энантиомер. Его применяют для профилактики связанных с циклофилином заболеваний или для лечения симптомов таких заболеваний.

[Химическая формула 1]

В химической формуле 1,

A представляет собой CRa или N,

B представляет собой CRb или N,

G представляет собой CRe или N,

J представляет собой CRf или N,

M представляет собой CRg или N,

D, E и L представляют собой CRh или N,

Rx представляет собой H, CH₃, CN, NH₂, F, Cl, Br или I,

где в случае, когда Rx представляет собой H, CH₃, NH₂, F, Cl, Br или I,

Ra представляет собой атом водорода, NO₂, CN, OH, C1-C5 алкильную группу, C2-C10 алкенильную группу, C1-C2 алкокси-группу, -COOR1 (R1 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу) или -OCOR2 (R2 представляет собой C1-C5 алкильную группу),

Rb представляет собой атом водорода, C1-C20 алкильную группу, C2-C10 алкенильную группу, C1-C10 алкокси-группу, -COOR1 (R1 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу) или -OCOR2 (R2 представляет собой C1-C5 алкильную группу),

Rc представляет собой OH, NO₂, C1-C20 алкильную группу, C3-C10 циклоалкильную группу, C2-C10 алкокси-группу, C6-C12 арил, C5-C12 гетероциклическую группу, -NR3R4 (R3 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкильную группу или C6-C12 арил, R4 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкильную группу или C6-C12 арил, и R3 и R4 могут быть соединены с образованием гетероцикла, дополнительно содержащего по меньшей мере один гетероатом), -COOR5 (R5 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -OCOR6 (R6 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -NR7CYR8 (Y представляет собой O или S, R7 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу, и R8 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу), -NHS(O)₂R9 (R9 представляет собой C6-C12 арил или C5-C12 гетероциклическую группу), или -COR10 (R10 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу),

Rd представляет собой галоген, NO₂, COOH, CN, C2-C20 алкильную группу, C3-C10 циклоалкильную группу, C1-C10 алкокси-группу, C6-C12 арил, C5-C12 гетероциклическую группу, -NR3R4 (R3 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкил или C6-C12 арил, R4 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкил или C6-C12 арил, и R3 и R4 могут быть соединены с образованием гетероцикла, дополнительно содержащего по меньшей мере один гетероатом), -COOR5 (R5 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -OCOR6 (R6 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -NR7CYR8 (Y представляет собой O или S, R7 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу, и R8 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу), -NHS(O)₂R9 (R9 представляет собой C6-C12 арил или C5-C12 гетероциклическую группу), или COR10 (R10 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу),

Re представляет собой атом водорода, NH₂, OH, CN, C1-C20 алкильную группу, C2-C10 алкенильную группу, C1-C10 алкокси-группу, C6-C12 арил, C5-C12 гетероциклическую группу, -NR7CYR8 (Y представляет собой O или S, R7 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу, и R8 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу) или -NHS(O)₂R9 (R9 представляет собой C6-C12 арил или C5-C12 гетероциклическую группу),

Rf представляет собой атом водорода, NH₂, OH, NO₂, C1-C4 алкильную группу, C2-C10 алкенильную группу, C1-C4 алкокси-группу, C6-C12 арил, C5-C12 гетероциклическую группу, -NHR11 (R11 представляет собой C1-C2 алкильную группу), -COOR12 (R12 представляет собой C1-C2 алкильную группу), -OCOR13 (R13 представляет собой C1-C2 алкильную группу), или -COR14 (R14 представляет собой C1-C2 алкильную группу),

Rg представляет собой атом водорода, NH₂, OH, галоген, NO₂, COOH, CN, C1-C20 алкильную группу, C2-C10 алкенильную группу, C3-C10 циклоалкильную группу, C1-C10 алкокси-группу, C6-C12 арил, C5-C12 гетероциклическую группу, -NR3R4 (R3 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкил или C6-C12 арил, R4 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкил или C6-C12 арил, и R3 и R4 могут быть соединены с образованием гетероцикла, дополнительно содержащего по меньшей мере один гетероатом), -COOR5 (R5 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -OCOR6 (R6 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -NR7CYR8 (Y представляет собой O или S, R7 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу, и R8 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу), -NHS(O)₂R9 (R9 представляет собой C6-C12 арил или C5-C12 гетероциклическую группу), или -COR10 (R10 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу), и

Rh представляет собой атом водорода, NH₂, OH, C1-C5 алкильную группу или C2-C10 алкенильную группу,

когда Rx представляет собой CN,

Ra представляет собой атом водорода,

Rc представляет собой OH, NO₂, C1-C20 алкильную группу, C3-C10 циклоалкильную группу, C2-C10 алкокси-группу, C6-C12 арил, C5-C12 гетероциклическую группу, -NR3R4 (R3 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкильную группу или C6-C12 арил, R4 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкильную группу или C6-C12 арил, и R3 и R4 могут быть соединены с образованием гетероцикла, дополнительно содержащего по меньшей мере один гетероатом), -COOR5 (R5 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -OCOR6 (R6 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -NR7CYR8 (Y представляет собой O или S, R7 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу, и R8 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу), -NHS(O)₂R9 (R9 представляет собой C6-C12 арил или C5-C12 гетероциклическую группу), или -COR10 (R10 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу, или C5-C12 гетероциклическую группу),

Rd представляет собой атом водорода, галоген, NO₂, COOH, CN, C2-C20 алкильную группу, C3-C10 циклоалкильную группу, C1-C10 алкокси-группу, C6-C12 арил, C5-C12 гетероциклическую группу, -NR3R4 (R3 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкильную группу или C6-C12 арил, R4 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкильную группу или C6-C12 арил, и R3 и R4 могут быть соединены с образованием гетероцикла, дополнительно содержащего по меньшей мере один гетероатом), -COOR5 (R5 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -OCOR6 (R6 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -NR7CYR8 (Y представляет собой O или S, R7 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу, и R8 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу), -NHS(O)₂R9 (R9 представляет собой C6-C12 арил или C5-C12 гетероциклическую группу), или COR10 (R10 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу),

Re представляет собой атом водорода, CN, C2-C20 алкильную группу, C2-C10 алкенильную группу, C1-C10 алкокси-группу, C6-C12 арил, C5-C12 гетероциклическую группу, -NR7CYR8 (Y представляет собой O или S, R7 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу, и R8 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу) или -NHS(O)₂R9 (R9 представляет собой C6-C12 арил или C5-C12 гетероциклическую группу),

Rf и Rg каждый представляют собой атом водорода, и

Rh представляет собой атом водорода, C1-C5 алкильную группу или C2-C10 алкенильную группу,

гетероатом в гетероциклической группе может представлять собой по меньшей мере один атом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы,

алкильная группа может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из OH, амино-группы, C6-C12 арила, C5-C10 гетероциклической группы и C3-C10 циклоалкильной группы,

алкокси-группа может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C6-C12 арила, C3-C10 циклоалкильной группы, амино-группы и аминокарбонильной группы,

гетероциклическая группа может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкильной группы, амин-замещенной алкильной группы, амино-группы, амидной группы и карбоксильной группы,

арил может быть замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, алкильной группы, гидроксильной группы, алкокси-группы, карбоксильной группы, сложноэфирной группы, нитро-группы и аминогруппы,

A, B, D, E, G, J, L и M могут быть соединены с соседней группой с образованием конденсированного кольца, и

Rd не может представлять собой NO₂ когда Rb представляет собой CH₃.

Согласно настоящему изобретению, стильбеновые производные по настоящему изобретению эффективно подавляют функцию циклофилина и поэтому могут применяться для профилактики связанных с циклофилином заболеваний, включая вирусные инфекционные заболевания, такие как вирус гепатита С (ВГС), вирус гепатита В (ВГВ), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус птичьего гриппа и т.п., сердечнососудистые заболевания, ревматоидный артрит, сепсис, астма, периодонтит, старение, алопеция, нейродегенеративные заболевания, рак и т.п., или для лечения симптомов таких заболеваний. Кроме того, стильбеновые производные по настоящему изобретению можно применять в комбинации с существующими терапевтическими средствами для усиления терапевтического действия.

Описание частных вариантов осуществления

Далее следует подробное описание настоящего изобретения.

Настоящее изобретение касается стильбенового производного, имеющего приведенную ниже химическую формулу 1. Стильбеновое производное по настоящему изобретению имеет структуру, подходящую для связывания активного сайта, который присутствует в любом белке, имеющем функцию циклофилина, и поэтому может применяться в качестве ингибитора циклофилина.

[Химическая формула 1]

В химической формуле 1,

A представляет собой CRa или N,

B представляет собой CRb или N,

G представляет собой CRe или N

J представляет собой CRf или N,

M представляет собой CRg или N,

D, E и L представляют собой CRh или N,

Rx представляет собой H, CH₃, CN, NH₂, F, Cl, Br или I,

Rf представляет собой атом водорода, NH₂, OH, NO₂, C1-C4 алкильную группу, C2-C10 алкенильную группу, C1-C4 алкокси-группу, C6-C12 арил, C5-C12 гетероциклическую группу, -NHR11 (R11 представляет собой C1-C2 алкильную группу), -COOR12 (R12 представляет собой C1-C2 алкильную группу), -OCOR13 (R13 представляет собой C1-C2 алкильную группу) или -COR14 (R14 представляет собой C1-C2 алкильную группу),

когда Rx представляет собой CN,

Ra представляет собой атом водорода,

Rd представляет собой атом водорода, галоген, NO₂, COOH, CN, C2-C20 алкильную группу, C3-C10 циклоалкильную группу, C1-C10 алкокси-группу, C6-C12 арил, C5-C12 гетероциклическую группу, -NR3R4 (R3 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкильную группу или C6-C12 арил, R4 представляет собой атом водорода, C1-C20 алкильную группу или C6-C12 арил, и R3 и R4 соединены с образованием гетероцикла, дополнительно содержащего по меньшей мере один гетероатом), -COOR5 (R5 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -OCOR6 (R6 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), -NR7CYR8 (Y представляет собой O или S, R7 представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу, и R8 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу), -NHS(O)₂R9 (R9 представляет собой C6-C12 арил или C5-C12 гетероциклическую группу) или COR10 (R10 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил, C3-C10 циклоалкильную группу или C5-C12 гетероциклическую группу),

Rd не может представлять собой NO₂, когда Rb представляет собой CH₃.

Соединение по настоящему изобретению можно синтезировать различными способами, и обычно синтез в том случае, когда Rx в химической формуле 1 представляет собой CN, отличается от синтезов в других случаях.

Когда Rx представляет собой CN, стильбеновое производное, имеющее химическую формулу 1, можно получить путем реакции производного фенилацетонитрила, имеющего изображенную ниже химическую формулу 2, с бензальдегидным производным, имеющим изображенную ниже химическую формулу 3.

Производное фенилацетонитрила, имеющее изображенную ниже химическую формулу 2, и бензальдегидное производное, имеющее изображенную ниже химическую формулу 3, могут представлять собой коммерчески доступные продукты или могут применяться после получения известными в данной области способами.

Указанную выше реакцию можно проводить в присутствии органического растворителя или без растворителя. В этом случае время реакции можно уменьшить, а выход повысить с применением микроволнового излучения.

Органический растворитель не ограничен какими-либо рамками, но предпочтительно включает спирт, и более предпочтительно - бутанол, метанол, этанол или пропанол. Для ускорения реакции можно добавлять катализатор, такой как трифенилфосфин, пиперидин и т.п.

[Химическая формула 1]

Rx = CN

[Химическая формула 2]

[Химическая формула 3]

В химических формулах 2 и 3,

A, B, D, E, G, J, L, M, Rc и Rd имеют такие же значения, как A, B, D, E, G, J, L, M, Rc и Rd в химической формуле 1.

Когда Rx представляет собой H, CH₃, NH₂, F, Cl, Br или I, стильбеновое производное, имеющее химическую формулу 1, можно получить путем реакции олефинового производного, имеющего изображенную ниже химическую формулу 4, с органическим галогенидом, имеющим изображенную ниже химическую формулу 5.

Олефиновое производное, имеющее изображенную ниже химическую формулу 4, и органический галогенид, имеющий изображенную ниже химическую формулу 5, могут представлять собой коммерчески доступные продукты или могут применяться после получения известными в данной области способами.

Указанную выше реакцию предпочтительно проводят, применяя триэтаноламин в качестве органического растворителя, в присутствии катализатора - ацетата палладия (II).

[Химическая формула 1]

Rx = H, CH₃, NH₂, F, Cl, Br, I

[Химическая формула 4]

[Химическая формула 5]

В химических формулах 4 и 5,

Rx представляет собой атом водорода, CH₃, NH₂, F, Cl, Br или I,

X представляет собой F, Cl, Br или I, и

Стильбеновое производное, имеющее химическую формулу 1 по настоящему изобретению, можно применять в качестве профилактического или терапевтического средства против связанных с циклофилином заболеваний, вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Кроме того, стильбеновое производное, имеющее химическую формулу 1 по настоящему изобретению, можно применять в качестве стандарта для сравнения эффективности терапевтических средств против связанных с циклофилином заболеваний.

В настоящем изобретении, алкильная группа или алкенильная группа может быть линейной или разветвленной.

При использовании в настоящем тексте, термин “атом галогена” относится к атомам фтора, хлора, брома или иода.

В настоящем изобретении, когда A, B, D, E, G, J, L и M соединены с соседней группой, формируя конденсированное кольцо, данное конденсированное кольцо предпочтительно представляет собой 6-членное кольцо или 5-членное кольцо. Кроме того, конденсированное кольцо может содержать по меньшей мере один гетероатом, такой как N, O и S. Конденсированное кольцо может представлять собой фуран или тиофен.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, A предпочтительно представляет собой CRa или N, B предпочтительно представляет собой CRb, G предпочтительно представляет собой CRe, J предпочтительно представляет собой CRf, M предпочтительно представляет собой CRg или N, и D, E и L предпочтительно представляют собой CH, но настоящее изобретение не ограничивается только этими вариантами.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, Rb предпочтительно представляет собой атом водорода или C1-C8 алкильную группу, но настоящее изобретение не ограничивается только этими вариантами.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, Rc предпочтительно представляет собой C1-C20 алкильную группу, C2-C10 алкокси-группу, фенилалкильную группу, нитро-группу, C3-C10 циклоалкильную группу, C5-C12 гетероциклическую группу или C1-C10 алкилкетон, но настоящее изобретение не ограничивается только этими вариантами.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, Rd предпочтительно представляет собой C2-C20 алкильную группу; C3-C10 сложноэфирную группу; C3-C10 циклоалкильную группу; замещенную циклоалкильной группой метокси-группу; замещенную аминогруппой этокси-группу; карбоксильную группу; фенил-замещенную C2-C20 алкильную группу, где фенильная группа незамещенная или замещена C1-C5 алкильной группой, C1-C5 алкокси-группой, карбоксильной группой или амино-группой; амино-группу; N-метилпиперазин; пиперидин; морфолин; или -COOR5 (R5 представляет собой C1-C20 алкильную группу, C6-C12 арил или C3-C10 циклоалкильную группу), но настоящее изобретение не ограничивается только этими вариантами.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, Re предпочтительно представляет собой атом водорода, OH, C1-C20 алкильную группу или C1-C10 алкокси-группу, но настоящее изобретение не ограничивается только этими вариантами.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, Rg предпочтительно представляет собой атом водорода, OH, C1-C20 алкильную группу; C3-C10 сложноэфирную группу; C3-C10 циклоалкильную группу; замещенную циклоалкильной группой метокси-группу; замещенную аминогруппой этокси-группу; фенил-замещенную C2-C20 алкильную группу, где фенильная группа незамещенная или замещена C1-C5 алкильной группой, C1-C5 алкокси-группой, карбоксильной группой или амино-группой; амино-группу; N-метилпиперазин; пиперидин; морфолин; или карбоксильную группу, но настоящее изобретение не ограничивается только этими вариантами.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения, Rh предпочтительно представляет собой атом водорода, но настоящее изобретение не ограничивается только этим вариантом.

В настоящем изобретении, алкильная группа может представлять собой замещенный или незамещенный алкил, такой как -CH₃, -CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH₃, -CH₂(CH₂)₂CH₃, -CH₂(CH₂)₃CH₃, -CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₃, -CH₂C(CH₃)₃, -CH₂CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)CH(CH₃)₂, -CH(CH₃)C(CH₃)₃, -C(CH₃)₂CH₂CH₃, -C(CH₃)₂CH(CH₃)₂, -C(CH₃)₂C(CH₃)₃, -CH₂CH₂C(CH₃)₃, -CH₂CH(CH₃)CH(CH₃)₂, -CH₂CH₂C(CH₃)₂CH₂CH₃, -CH₂CH₂CH(CH₃)CH₂C(CH₃)₃, -CH₂Ph, -CH₂CH₂Ph,

но настоящее изобретение не ограничивается только этими вариантами.

В настоящем изобретении, алкокси-группа может представлять собой замещенную или незамещенную алкокси-группу, такую как -OCH₃, -OCF₃, -OCH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₃, -OCH₂CH₂CH₂CH₃, -OCH(CH₃)CH₂CH₃, -OCH₂CONH₂, -OCH₂CH₂N(CH₃)₂,

В настоящем изобретении, гетероциклическая группа может представлять собой

В настоящем изобретении, -NR3R4 может представлять собой -NH₂, -NHCH₃, -N(CH₃)₂,

В настоящем изобретении, -COOR5 может представлять собой COOCH₃, -COOCH₂CH₃, COO(CH₂)₂CH₃, -COO(CH₂)₃CH₃, COO(CH₂)₄CH₃, COOCH(CH₃)₂,

В настоящем изобретении, -OCOR6 может представлять собой

В настоящем изобретении, -NR7CYR8 группа может представлять собой

В настоящем изобретении, -NHS(O)₂R9 группа может представлять собой

В настоящем изобретении, COR10 может представлять собой COC(CH₃)₃, но настоящее изобретение не ограничивается только этими вариантами.

При использовании в настоящем тексте, термин “фармацевтически приемлемый носитель” означает носитель или разбавитель, который не влияет на биологическую активность или свойства композиции.

Фармацевтически приемлемый носитель или добавка может включать по меньшей мере один из широко применяемых разбавителей или вспомогательных веществ, таких как стабилизатор, наполнитель, смачивающее средство, разрыхлитель, лубрикант, связующее вещество, поверхностно-активное вещество и т.п.

Разрыхлитель может включать агар, крахмал, альгиновую кислоту или ее натриевую соль, безводный гидрофосфат кальция и т.п. Лубрикант может включать силикагель, тальк, стеариновую кислоту или ее магниевую или кальциевую соль, полиэтиленгликоль, алюмометасиликат магния и т.п. Связующее вещество может включать алюмосиликат магния, крахмальную пасту, желатин, трагакантовую камедь, метилцеллюлозу, натрия карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и т.п.

Кроме того, в качестве разбавителя можно применять лактозу, декстрозу, сахарозу, маннит, сорбит, целлюлозу или глицин. В некоторых случаях можно также применять общеизвестные соли, адсорбенты, красители, ароматизаторы, подсластители и т.п..

Стабилизатор может включать не содержащий натрия (Na) стабилизатор, примеры которого включают алюмометасиликат магния, алюмосиликат магния, алюминат магния, высушенный гидроксид алюминия, синтетический гидротальцит, синтетический силикат алюминия, карбонат магния, осажденный карбонат кальция, оксид магния, гидроксид алюминия, L-аргинин, фосфат калия, дикалия гидрофосфат, дигидрофосфат калия, хлорид аммония, хлорид алюминия и т.п., которые можно применять по отдельности или в комбинации по два или больше из перечисленных.

Фармацевтическую композицию, содержащую стильбеновое производное, имеющее химическую формулу 1 по настоящему изобретению, можно вводить различными способами, которые облегчают введение соединения в организм. Фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению, можно вводить методом перорального введения, ректального введения, интравагинального введения, интраназального введения, внутриглазного введения, сублингвального введения, подкожного введения, внутримышечного введения, внутривенного введения, интратекального введения, внутрикожного введения, эпидурального введения и т.п.

Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению, может выпускаться в дозированной форме, такой как таблетка, капсула, порошок, пилюля, болюс, настой или горячий компресс. Предпочтительными видами таблетки могут быть типичная таблетка, таблетка с оболочкой, диспергируемая таблетка, шипучая таблетка и т.д., или это может быть многослойная таблетка, такая как двуслойная таблетка, таблетка-в-таблетке, многослойная таблетка и т.д.

Предпочтительное вводимое количество стильбенового производного или его фармацевтически приемлемой соли, входящих в фармацевтическую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению, варьируется в зависимости от состояния и веса тела пациента, степени тяжести заболевания, типа лекарственного средства, способа введения и длительности лечения, и это количество надлежащим образом определяет квалифицированный специалист в данной области.

Лучше понять настоящее изобретение помогут описанные ниже неограничивающие примеры, которые приведены исключительно для иллюстративных целей, но не для ограничения объема настоящего изобретения. Описанные ниже примеры можно надлежащим образом модифицировать и изменять в рамках объема настоящего изобретения.

Пример 1. Получение стильбенового производного, в котором Rx представляет собой CN

1) Использование растворителя

1 экв. фенилацетонитрильного производного, имеющего химическую формулу 2, и 1.3 экв. бензальдегидного производного, имеющего химическую формулу 3, кипятили с 0.2 экв. трифенилфосфина в растворе бутанола, с последующей конденсацией Кневенагеля, получая соединение, имеющее химическую формулу 1.

2) Использование микроволнового излучения

1 экв. фенилацетонитрильного производного, имеющего химическую формулу 2, и 1.3 экв. бензальдегидного производного, имеющего химическую формулу 3, кипятили с 0.2 экв. трифенилфосфина обрабатывали микроволновым излучением, получая соединение имеющее химическую формулу 1. Когда применяется микроволновое излучение, можно сократить время реакции и повысить выход реакции.

[Схема 1]

Rx=CN

[Химическая формула 2] [Химическая формула 3] [Химическая формула 1]

Пример 2. Получение производного, в котором Rx представляет собой атом водорода, CH₃, NH₂, F, Cl, Br, I

1 экв. олефинового производного, имеющего химическую формулу 4, и 1 экв. органического галогенида, имеющего химическую формулу 5, кипятили с 0.01 экв. ацетата палладия(II) в растворе триэтаноламина, с последующей реакцией Хека, получая при этом соединение, имеющее химическую формулу 1.

[Схема 2]

X = F, Cl, Br, I Rx = H, CH₃, NH₂, F, Cl, Br, I

[Химическая формула 4] [Химическая формула 5] [Химическая формула 1]

Тестовый пример 1. Определение ингибирующей активности стильбенового производного в отношении цис-транс изомеразы

Химотрипсин расщепляет пептидную связь транс-типа аланин-пролин. Когда смешивают Suc-AAPF-pNA (пептидный субстрат) и химотрипсин, пептидный субстрат транс-типа расщепляется, а пептидный субстрат цис-типа сохраняется. Сохраняющийся пептидный субстрат цис-типа переводится в транс-форму цис-транс изомеразой и затем снова расщепляется химотрипсином. Когда присутствует цис-транс изомераза, химотрипсин способен расщепить большее количество пептидного субстрата транс-типа за определенный период времени, исходя из чего можно определить активность цис-транс изомеразы. Количество расщепленного пептидного субстрата транс-типа измеряют по поглощению при 390 нм.

Циклофилин обладает цис-транс изомеразной активностью и ускоряет расщепление пептидного субстрата транс-типа химотрипсином. Когда проводили обработку стильбеновыми производными по настоящему изобретению совместно с циклофилином, не наблюдалось ускорения расщепления пептидного субстрата химотрипсином. Поэтому можно сделать вывод о подавлении функции циклофилина стильбеновыми производными по настоящему изобретению.

Указанные ниже соединения 1 - 155 (Таблицы 1 - 10) можно сгруппировать следующим образом по значению их ингибирующей активности в отношении цис-транс изомеразы (IC₅₀):

Группа A (G_A): IC₅₀ меньше или равно 2000 нМ, но больше 200 нМ,

Группа B (G_B): IC₅₀ меньше или равно 200 нМ, но больше 20 нМ, и

Группа C (G_C): IC₅₀ меньше или равно 20 нМ.

[Таблица 1]

Соединение	A=CRa, B=CRb, G=CRe, J=CRf, D=E=L=M=CH
	Rx	Ra	Rb	Rc	Rd	Re	Rf	Тест. пример
								1	3	4
1	CN	H	H	CH₃	N(CH₃)₂	H	H	G_A	G_D	G_G
2	CN	H	H	CH₂CH₃	COOH	H	H	G_A	G_D	G_G
3	CN	H	H	CH₂CH₃	N(CH₃)₂	H	H	G_A	G_D	G_G
4	CN	H	H	i-Pr	Cl	H	H	G_A	G_D	G_G
5	CN	H	H	i-Pr	COOH	H	H	G_A	G_D	G_G
6	CN	H	H	i-Pr	OCH₃	H	H	G_A	G_D	G_G
7	CN	H	H	NO₂	N(CH₃)₂	H	H	G_A	G_D	G_G
8	CN	H	H	CH₂CH₂CH₂CH₃	COOH	H	H	G_B	G_E	G_H
9	CN	H	H	CH(CH₃)CH₂CH₃	COOH	H	H	G_B	G_E	G_H
10	CN	H	H	t-Bu	COOH	H	H	G_B	G_E	G_H
11	CN	H	H	t-Bu	OCH₃	H	H	G_A	G_D	G_G
12	CN	H	CH₃	CH₃	OCH₃	H	H	G_A	G_D	G_G
13	CN	H	CH₃	CH₃	COOH	H	H	G_A	G_D	G_G
14	CN	H	H	COC(CH₃)₃	OCH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
15	CN	H	H	COC(CH₃)₃	COOH	H	H	G_A	G_D	G_G
16	CN	H	H	OCH₂CH₃	OCH₃	H	H	G_A	G_D	G_G
17	CN	H	H	OCH₂CH₃	COOH	H	H	G_A	G_D	G_G
18	CN	H	H	OCH₂CH₂CH₂CH₃	OCH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
19	CN	H	H	OCH₂CH₂CH₂CH₃	COOH	H	H	G_B	G_E	G_H
20	CN	H	H	CH₂Ph	OCH₃	H	H	G_C	G_F	G_I
21	CN	H	H	CH₂Ph	COOH	H	H	G_C	G_F	G_I
22	CN	H	H	NO₂	CH₂CH₃	H	H	G_A	G_D	G_G
23	CN	H	H	NO₂	i-Pro	H	H	G_A	G_D	G_G
24	CN	H	H	NO₂	NH₂	H	H	G_A	G_D	G_G
25	CN	H	H	NO₂		H	H	G_A	G_D	G_G
26	CN	H	H	NO₂	OCH(CH₃)CH₂CH₃	H	H	G_A	G_D	G_G
27	CN	H	H	NO₂		H	H	G_B	G_E	G_H
28	CN	H	H	NO₂	OCH₂CH₂N(CH₃)₂	H	H	G_A	G_D	G_G
29	CN	H	H	NO₂		H	H	G_A	G_D	G_G
30	CN	H	H	NO₂		H	H	G_A	G_D	G_G
31	CN	H	H	NO₂		H	H	G_B	G_E	G_H
32	CN	H	H	NO₂	H	OCH₂CH₂CH(CH₃)₂	H	G_A	G_D	G_G
33	CN	H	H	NO₂	H	OCH₂CH₂CH₂N(CH₃)₂	H	G_A	G_D	G_G
34	CN	H	H	NO₂	CH₂CH(CH₃)₂	H	H	G_A	G_D	G_G
35	CN	H	H	NO₂	CH₂C(CH₃)₃	H	H	G_B	G_E	G_H
36	CN	H	H	NO₂	CH₂CH₂CH(CH₃)₂	H	H	G_B	G_E	G_H
37	CN	H	H	NO₂		H	H	G_B	G_E	G_H
38	CN	H	H	NO₂	CH₂CH₂Ph	H	H	G_B	G_E	G_H
39	CN	H	H	NO₂		H	H	G_C	G_F	G_I
40	CN	H	H	NO₂		H	H	G_C	G_F	G_I
41	CN	H	H	NO₂		H	H	G_C	G_F	G_I
42	CN	H	H	NO₂	CH₂CH₂CH₂Ph	H	H	G_A	G_D	G_G
43	CN	H	H	NO₂	CH₂CH₂C(CH₃)₃	H	H	G_B	G_E	G_H
44	CN	H	H	NO₂		H	H	G_B	G_E	G_H
45	CN	H	H	NO₂		H	H	G_B	G_E	G_H
46	CN	H	H	NO₂		H	H	G_B	G_E	G_H
47	CN	H	H	NO₂		H	H	G_B	G_E	G_H
48	CN	H	H	NO₂		H	H	G_B	G_E	G_H
49	CN	H	H	NO₂		H	H	G_A	G_D	G_G
51	CN	H	H	NO₂		H	H	G_A	G_D	G_G
52	CN	H	H	NO₂		H	H	G_B	G_E	G_H
53	CN	H	H	NO₂		H	H	G_B	G_E	G_H
54	CN	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COOH	H	H	G_C	G_F	G_I
55	CN	H	H		COOH	H	H	G_B	G_E	G_H
56	CN	H	H		COOH	H	H	G_B	G_E	G_H
57	CN	H	H		COOH	H	H	G_C	G_F	G_I
58	CN	H	H		COOH	H	H	G_B	G_E	G_H
59	CN	H	H		COOH	H	H	G_C	G_F	G_I
60	CN	H	H		COOH	H	H	G_C	G_F	G_I
61	CN	H	H		COOH	H	H	G_C	G_F	G_I
62	CN	H	H		COOH	H	H	G_C	G_F	G_I
63	CN	H	H		COOH	H	H	G_B	G_E	G_H
64	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_C	G_F	G_I
65	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	CH₃	H	G_B	G_E	G_H
66	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	CH₂CH₃	H	G_B	G_E	G_H
67	H	CH₃	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
68	H	CH₂CH₃	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
69	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	H	CH₃	G_B	G_E	G_H
70	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	CH₃	CH₃	G_B	G_E	G_H
71	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₂CH₃	H	H	G_C	G_F	G_I
72	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₄CH₃	H	H	G_C	G_F	G_I
73	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COOCH(CH₃)₂	H	H	G_C	G_F	G_I
74	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃		H	H	G_C	G_F	G_I
75	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃		H	H	G_B	G_E	G_H
76	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COOCH₂Ph	H	H	G_C	G_F	G_I
77	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃		H	H	G_B	G_E	G_H
78	H	H	H	CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃	COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
79	H	H	H		COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
80	H	H	H		COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
81	H	H	H		COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
82	CH₃	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
83	CH₃	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	CH₃	H	G_B	G_E	G_H
84	CH₃	CH₃	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
85	CH₃	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	H	CH₃	G_B	G_E	G_H
86	CH₃	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	CH₃	CH₃	G_B	G_E	G_H
87	CH₃	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₂CH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
88	CH₃	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₄CH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
89	CH₃	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COOCH(CH₃)₂	H	H	G_B	G_E	G_H
90	CH₃	H	H	CH₂C(CH₃)₃		H	H	G_B	G_E	G_H
91	CH₃	H	H	CH₂C(CH₃)₃		H	H	G_B	G_E	G_H
92	CH₃	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COOCH₂Ph	H	H	G_B	G_E	G_H
93	CH₃	H	H	CH₂C(CH₃)₃		H	H	G_B	G_E	G_H
94	CH₃	H	H	CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃	COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
95	CH₃	H	H		COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
96	CH₃	H	H		COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
97	CH₃	H	H		COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
98	NH₂	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
99	NH₂	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	CH₃	H	G_B	G_E	G_H
100	NH₂	CH₃	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
101	NH₂	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	H	CH₃	G_B	G_E	G_H
102	NH₂	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	CH₃	CH₃	G_B	G_E	G_H
103	NH₂	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₄CH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
104	NH₂	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COOCH(CH₃)₂	H	H	G_B	G_E	G_H
105	NH₂	H	H	CH₂C(CH₃)₃		H	H	G_B	G_E	G_H
106	NH₂	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COOCH₂Ph	H	H	G_B	G_E	G_H
107	NH₂	H	H	CH₂C(CH₃)₃		H	H	G_B	G_E	G_H
108	NH₂	H	H	CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃	COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
109	NH₂	H	H		COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
110	NH₂	H	H		COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
111	NH₂	H	H		COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
112	F	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_C	G_F	G_I
113	Cl	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	CH₃	H	G_C	G_F	G_I
114	Br	CH₃	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_C	G_F	G_I
115	I	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	H	CH₃	G_C	G_F	G_I
116	F	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	CH₃	CH₃	G_C	G_F	G_I
117	Cl	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₄CH₃	H	H	G_C	G_F	G_I
118	Br	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COOCH(CH₃)₂	H	H	G_C	G_F	G_I
119	I	H	H	CH₂C(CH₃)₃		H	H	G_C	G_F	G_I
120	F	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COOCH₂Ph	H	H	G_C	G_F	G_I
121	Cl	H	H	CH₂C(CH₃)₃		H	H	G_C	G_F	G_I
122	Br	H	H	CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃	COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
123	I	H	H		COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
124	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COOCH₃	H	H	G_C	G_F	G_I
125	H	H	H	CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃	COOCH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
126	H	H	H		COOCH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
127	H	H	H		COOCH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
128	H	H	H		COOCH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
129	H	H	H		COOCH₃	H	H	G_B	G_E	G_H
130	H	H	H	CH₂(CH₂)₃CH₃	COOCH₃	H	H	G_C	G_F	G_I
131	H	H	H		COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_C	G_F	G_I
132	H	H	H	CH₂(CH₂)₃CH₃	COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_C	G_F	G_I
133	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃		H	H	G_B	G_E	G_H
134	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COOH	H	H	G_C	G_F	G_I
135	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COOH	OH	H	G_C	G_F	G_I
136	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COOH	H	OH	G_C	G_F	G_I
137	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COOH	NH₂	H	G_C	G_F	G_I
138	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COOH	H	NH₂	G_C	G_F	G_I
139	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COOH	CH₃	H	G_C	G_F	G_I
140	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COOH	H	CH₃	G_C	G_F	G_I
141	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	CONH₂	H	H	G_C	G_F	G_I

[Таблица 2]

Соединение	A=CRa, B=CRb, G=CRe, D=E=M=CH
	R_x	R_a	R_b	R_c	R_d	R_e	J и L формируют конденсированный цикл	Тест. пример
								1	3	4
142	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	H		G_B	G_E	G_H

[Таблица 3]

Соединение	A=N, B=CRb, G=CRe, J=CRf, D=E=L=M=CH
	R_x	R_b	R_c	R_d	R_e	R_f	Тест. пример
							1	3	4
143	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_B	G_E	G_H

[Таблица 4]

Соединение	A=CRa, B=N, G=CRe, J=CRf, D=E=L=M=CH
	R_x	R_a	R_c	R_d	R_e	R_f	Тест. пример
							1	3	4
144	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_B	G_E	G_H

[Таблица 5]

Соединение	A=CRa, B=CRb, G=N, J=CRf, D=E=L=M=CH
	R_x	R_a	R_b	R_c	R_d	R_f	Тест. пример
							1	3	4
145	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	H	G_B	G_E	G_H

[Таблица 6]

Соединение	A=CRa, B=CRb, G=CRe, J=N, D=E=L=M=CH
	R_x	R_a	R_b	R_c	R_d	R_e	Тест. пример
							1	3	4
146	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	H	G_B	G_E	G_H

[Таблица 7]

Соединение	A=CRa, B=CRb, G=CRe, J=CRf, D=E=M=CH, L=N
	R_x	R_a	R_b	R_c	R_d	R_e	R_f	Тест. пример
								1	3	4
147	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_B	G_E	G_H

[Таблица 8]

Соединение	A=CRa, B=CRb, G=CRe, J=CRf, D=E=L=CH, M=N
	R_x	R_a	R_b	R_c	R_d	R_e	R_f	Тест. пример
								1	3	4
148	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	H	H	G_B	G_E	G_H

[Таблица 9]

Соединение	A=CRa, B=CRb, G=CRe, J=CRf, M=CRg, D=E=L=CH
	Rx	Ra	Rb	Rc	Rd	Re	Rf	Rg	Тест. пример
									1	3	4
149	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COO(CH₂)₃CH₃	H	H	COO(CH₂)₃CH₃	G_B	G_E	G_H
150	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COOH	H	H	OH	G_C	G_F	G_I
151	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COOH	H	H	NH₂	G_C	G_F	G_I
152	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COOH	H	H	CH₃	G_C	G_F	G_I

[Таблица 10]

Соединение	A=CRa, B=CRb, G=CRe, J=CRf, L=CRh, D=E=M=CH
	Rx	Ra	Rb	Rc	Rd	Re	Rf	Rh	Тест. пример
									1	3	4
153	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COOH	H	H	OH	G_B	G_E	G_H
154	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COOH	H	H	NH₂	G_B	G_E	G_H
155	H	H	H	CH₂C(CH₃)₃	COOH	H	H	CH₃	G_B	G_E	G_H

Тестовый пример 2. Определение цитотоксичности стильбенового производного

Определяли цитотоксичность стильбеновых производных. Клетки с репликонами, устойчиво реплицирующими геном вируса гепатита C, наносили на 96-луночный планшет и выращивали в инкубаторе с CO₂ при 37°C в течение 24 часов. Клетки с репликонами, после выращивания в течение одного дня, промывали фосфатно-солевым буферным раствором (PBS), добавляли соединения по настоящему изобретению и затем выращивали 72 часа. После этого в тесте цитотоксичности с MTT [3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолия бромидом] определяли значения CC₅₀ для соединений по настоящему изобретению. Значения CC₅₀ для соединений по настоящему изобретению составляли 200 мкМ или больше. Например, соединение 64 имело значение CC₅₀ 320 мкМ, соединение 65 имело значение CC₅₀ 284 мкМ, и соединение 66 имело значение CC₅₀ 245 мкМ. Соответственно, соединения, имеющие химическую формулу 1 по настоящему изобретению, не обладают цитотоксичностью.

Тестовый пример 3. Оценка противовирусной активности стильбенового производного

Измеряли противовирусную активность стильбеновых производных в отношении вируса гепатита C. Клетки с репликонами, устойчиво реплицирующими геном вируса гепатита C, наносили на планшет для выращивания клеточных культур и выращивали в инкубаторе с CO₂ при 37°C в течение 24 часов. Клетки с репликонами, после выращивания в течение одного дня, промывали фосфатно-солевым буферным раствором (PBS), добавляли соединения по настоящему изобретению и затем выращивали 72 часа. Клетки с репликонами, обработанные стильбеновыми производными, промывали холодным раствором PBS и добавляли 20 мкл раствора для лизиса клеток, чтобы прошел лизис клеток на льду в течение 20 минут. Добавляли 100 мкл субстрата Renilla luciferase, после чего измеряли уровень люминисценции и оценивали таким образом количество генома вируса гепатита С. Показано количество генома вируса гепатита С в клетках с репликонами, обработанных стильбеновым производным по настоящему изобретению, относительно количества генома вируса гепатита С в клетках с репликонами, обработанных диметилсульфоксидом (ДМСО).

Соединения 1 - 155 в Таблицах 1 - 10 можно сгруппировать следующим образом по значениям их противовирусной активности (EC₅₀):

Группа D (G_D): EC₅₀ меньше или равно 50 мкМ, но больше 5 мкМ,

Группа E (G_E): EC₅₀ меньше или равно 5 мкМ но больше 0.5 мкМ, и

Группа F (G_F): EC₅₀ меньше или равно 0.5 мкМ.

Таким образом, соединения, имеющее химическую формулу 1 по настоящему изобретению, оказывают противовирусное действие.

Тестовый пример 4. Тест активности подавления набухания митохондрий

Циклофилин представляет собой ключевой белок для образования пор переходной проницаемости (ППП) в митохондриях. Когда формируются поры переходной проницаемости, митохондрии набухают, при этом их внешняя мембрана разрывается и развивается гибель клетки. Такие нарушения в митохондриях служат причиной многих заболеваний, включая нейродегенеративные заболевания, рак и т.п. Циклоспорин, известный ингибитор циклофилина, способен предотвратить образование пор переходной проницаемости и подавить набухание митохондрий.

Тест с набуханием митохондрий проводили следующим образом. Гепатоциты разрушали в гомогенизаторе Даунса. Разрушенные клетки центрифугировали при 700g в течение 10 минут, и надосадочный раствор переносили в новую пробирку. Надосадочный раствор центрифугировали при 12000g в течение 15 минут, получая митохондрии.

Когда к выделенным митохондриям добавляли кальций, они набухали, что можно было наблюдать путем замера поглощения при 520 нМ. Стильбеновые производные эффективно подавляют набухание митохондрий под воздействием кальция.

Активность подавления набухания митохондрий соединениями 1 - 155 из Таблиц 1 - 10 можно определить по значениям IC₅₀, и эти соединения можно сгруппировать следующим образом:

Группа G (G_G): IC₅₀ меньше или равно 500 мкМ, но больше 50 мкМ,

Группа H (G_H): IC₅₀ меньше или равно 50 мкМ, но больше 5 мкМ, и

Группа I (G_I): IC₅₀ меньше или равно 5 мкМ.

Результаты ЯМР анализа и LCMS анализа соединений 1 - 155, соответствующих стильбеновым производным, полученным в Примерах 1 и 2, приведены ниже.

Соединение 1:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.03 (д, 1H), 7.84 (с, 1H), 7.63 (д, 2H), 7.37 (м, 1H) 7.27 (м, 2H), 7.10 (м, 2H), 2.78 (с, 6H), 2.42 м.д. (с, 3H).

LCMS: MH⁺ = 263.1.

Соединение 2:

ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆): 8.41 (с, 1H), 8.05 (д, 1H), 7.78 (м, 2H), 7.62 (м, 3H) 7.36 (д, 2H), 2.65 (м, 2H), 1.20 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 260.1

Соединение 3:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.03 (д, 1H), 7.85 (с, 1H), 7.66 (д, 2H), 7.38 (м, 1H) 7.28 (м, 2H), 7.12 (м, 2H), 2.78 (с, 6H), 2.70 (м, 2H), 1.28 м.д. (м, 3H).

LCMS: MNa⁺ = 300.1

Соединение 4:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.11 (м, 1H), 7.87 (с, 1H), 7.65 (д, 2H), 7.47 (д, 1H) 7.39 (м, 2H), 7.27 (с, 2H), 2.98 (м, 1H), 1.29 м.д. (д, 6H).

LCMS: MH⁺ = 282.0

Соединение 5:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.33 (с, 1H), 8.24 (м, 1H), 7.91 (д, 1H), 7.72 (м, 1H) 7.67 (д, 2H), 7.56 (м, 1H), 7.33 (д, 2H), 2.98 (м, 1H), 1.29 м.д. (д, 6H).

LCMS: MNa⁺ = 314.1

Соединение 6:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.13 (д, 1H), 7.93 (с, 1H), 7.63 (м, 2H), 7.41 (м, 1H) 7.31 (м, 2H), 7.27 (м, 1H), 6.94 (д, 1H), 3.89 (с, 3H), 2.97 (м, 1H), 1.28 м.д. (д, 6H).

LCMS: MH⁺ = 278.1

Соединение 7:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.31 (м, 2H), 8.10 (м, 2H), 7.91 (д, 2H), 7.44 (м, 1H) 7.14 (м, 2H), 2.80 м.д. (с, 6H).

LCMS: MH⁺ = 294.1

Соединение 8:

ЯМР (400 МГц, ДМСО-D₆): 8.41 (с, 1H), 8.04 (м, 1H), 7.76 (м, 2H), 7.62 (м, 3H) 7.35 (д, 2H), 2.63 (м, 2H), 1.58 (м, 2H), 1.32 (м, 2H), 0.92 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 304.1

Соединение 9:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.33 (с, 1H), 8.23 (д, 1H), 7.92 (д, 1H), 7.73 (м, 1H) 7.67 (д, 2H), 7.56 (м, 1H), 7.28 (м, 2H), 2.67 (м, 1H), 1.66 (м, 2H), 1.28 (д, 3H), 0.860 м.д. (м, 3H).

LCMS: MNa⁺ = 288.1

Соединение 10:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.34 (с, 1H), 8.23 (м, 1H), 7.92 (д, 1H), 7.73 (д, 1H) 7.68 (д, 2H), 7.49 (м, 1H), 7.27 (с, 2H), 1.37 м.д. (с, 9H).

LCMS: MNa⁺ = 328.3

Соединение 11:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.15 (д, 1H), 7.95 (с, 1H), 7.64 (д, 2H), 7.46 (д, 2H) 7.27 (с, 1H), 7.07 (м, 1H), 6.94 (д, 1H), 3.89 (с, 3H), 1.36 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 292.2

Соединение 12:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.83 (д, 1H), 7.53 (м, 1H), 7.40 (м, 1H), 7.31 (д, 1H) 7.16 (м, 2H), 7.08 (д, 2H), 3.70 (с, 3H), 2.30 м.д. (д, 6H).

LCMS: MH⁺ = 264.1

Соединение 13:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.85 (д, 1H), 7.49 (м, 1H), 7.37 (м, 1H), 7.28 (д, 1H) 7.15 (м, 2H), 7.02 (д, 2H), 2.28 м.д. (д, 6H).

LCMS: MNa⁺ = 299.1

Соединение 14:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.58 (д, 2H), 7.55 (д, 1H), 7.36 (м, 1H), 7.32 (д, 1H) 7.01 (м, 2H), 6.91 (д, 2H), 3.89 (с, 3H), 1.38 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 320.2

Соединение 15:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.75 (д, 1H), 7.72 (м, 2H), 7.65 (д, 2H), 7.61 (д, 1H) 7.43 (д, 2H), 7.39 (с, 1H), 1.37 м.д. (с, 9H).

LCMS: MNa⁺ = 355.1

Соединение 16:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.83 (д, 1H), 7.80 (с, 1H), 7.75 (д, 2H), 7.60 (м, 1H) 7.25 (д, 1H), 7.19 (м, 1H), 7.08 (д, 2H), 4.12 (м, 2H), 3.89 (с, 3H), 1.42 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 280.1

Соединение 17:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.94 (д, 1H), 7.90 (с, 1H), 7.83 (д, 2H), 7.65 (м, 1H) 7.30 (д, 1H), 7.22 (м, 1H), 7.14 (д, 2H) 4.17 (м, 2H), 1.43 м.д. (м, 3H).

LCMS: MNa⁺ = 315.1

Соединение 18:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.82 (д, 1H), 7.67 (с, 1H), 7.55 (м, 1H), 7.50 (д, 2H) 7.17 (м, 2H), 6.97 (м, 2H), 3.92 (м, 2H), 3.63 (с, 3H), 1.77 (м, 2H), 1.50 (м, 2H), 0.99 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 308.2

Соединение 19:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.90 (д, 1H), 7.79 (с, 1H), 7.60 (м, 1H), 7.53 (д, 2H) 7.24 (м, 2H), 7.04 (м, 2H), 4.02 (м, 2H), 1.83 (м, 2H0, 1.57 (м, 2H), 1.01 м.д. (м, 3H).

LCMS: MNa⁺ = 343.1

Соединение 20:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.84 (д, 1H), 7.81 (с, 1H), 7.75 (м, 3H), 7.59 (м, 1H) 7.26 (м, 3H), 7.20 (м, 4H), 7.09 (м, 1H), 4.04 (с, 2H), 3.89 м.д. (с, 3H).

LCMS: MH⁺ = 326.2

Соединение 21:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.86 (д, 1H), 7.82 (с, 1H), 7.78 (м, 3H), 7.59 (м, 1H) 7.28 (м, 3H), 7.23 (м, 4H), 7.11 (м, 1H), 4.09 м.д. (с, 2H).

LCMS: MNa⁺ = 361.1

Соединение 22:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.23 (д, 2H), 8.15 (с, 1H), 7.83 (д, 2H), 7.67 (м, 1H) 7.53 (м, 2H), 7.38 (м, 1H), 2.76 (м, 2H), 1.23 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 279.1

Соединение 23:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.22 (д, 2H), 8.16 (с, 1H), 7.84 (д, 2H), 7.66 (м, 1H) 7.53 (м, 2H), 7.37 (м, 1H), 2.96 (м, 1H), 1.24 м.д. (д, 6H).

LCMS: MH⁺ = 293.1

Соединение 24:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.30 (д, 1H), 7.57 (д, 1H), 7.50 (с, 1H), 7.35 (м, 2H) 6.78 (м, 2H), 6.69 (м, 2H), 6.15 м.д. (с, 2H).

LCMS: MH⁺ = 266.1

Соединение 25:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.36 (д, 2H), 8.16 (д, 1H), 8.13 (с, 1H), 7.91 (д, 2H) 7.52 (м, 1H), 7.25 (д, 1H), 7.19 (д, 1H), 3.07 (м, 4H), 2.62 (ушир.с. 4H), 2.41 м.д. (с, 3H).

LCMS: MH⁺ = 349.2

Соединение 26:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.29 (д, 2H), 8.23 (м, 2H), 7.84 (д, 2H), 7.48 (м, 1H) 7.07 (м, 1H), 7.00 (м, 1H), 4.50 (м, 1H), 1.86 (м, 2H), 1.39 (д, 3H), 1.07 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 323.1

Соединение 27:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.38 (д, 2H), 8.28 (м, 1H), 8.24 (с, 1H), 7.88 (д, 2H) 7.64 (м, 1H), 6.84 (м, 1H), 6.69 (д, 1H), 3.93 (д, 2H), 0.92 (м, 1H), 0.72 (м, 2H), 0.42 м.д. (м, 2H).

LCMS: MH⁺ = 339.1

Соединение 28:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.34 (д, 2H), 8.26 (д, 1H), 8.20 (с, 1H), 7.88 (д, 2H) 7.50 (м, 1H), 7.13 (м, 1H), 7.03 (д, 1H), 4.15 (м, 2H), 2.53 (м, 2H), 2.31 м.д. (с, 6H).

LCMS: MH⁺ = 338.1

Соединение 29:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.35 (д, 2H), 8.17 (д, 1H), 8.14 (с, 1H), 7.92 (д, 2H) 7.48 (м, 1H), 7.18 (м, 2H), 2.98 (м, 4H), 1.74 м.д. (м, 6H).

LCMS: MH⁺ = 334.2

Соединение 30:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.36 (д, 2H), 8.18 (д, 1H), 8.15 (с, 1H), 7.91 (д, 2H) 7.55 (м, 1H), 7.26 (м, 1H), 7.19 (д, 1H), 3.89 (м, 4H), 3.03 м.д. (м, 4H).

LCMS: MH⁺ = 336.1

Соединение 31:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.35 (д, 2H), 8.10 (с, 1H), 7.89 (м, 3H), 7.46 (м, 3H) 2.72 (м, 1H), 1.87 (м, 4H), 1.60 м.д. (м, 6H).

LCMS: MH⁺ = 333.2

Соединение 32:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.34 (д, 2H), 7.88 (д, 2H), 7.68 (с, 1H), 7.56 (с, 1H) 7.46 (м, 2H), 7.08 (д, 1H), 4.10 (м, 2H), 1.92 (м, 1H), 1.88 (м, 2H), 1.02 м.д. (д, 6H).

LCMS: MH⁺ = 337.2

Соединение 33:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.27 (д, 2H), 7.82 (д, 2H), 7.64 (с, 1H), 7.52 (с, 1H) 7.41 (м, 3H), 4.07 (м, 2H), 2.48 (м, 2H), 2.28 (д, 6H), 2.03 м.д. (м, 2H).

LCMS: MH⁺ = 352.2

Соединение 34:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.34 (д, 2H), 8.02 (д, 2H), 7.88 (д, 2H), 7.46 (м, 2H) 7.36 (м, 1H), 2.65 (д, 2H), 1.86 (м, 1H), 0.96 м.д. (д, 6H).

LCMS: MH⁺ = 307.1

Соединение 35:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.36 (м, 3H), 8.05 (д, 1H), 7.94 (д, 1H), 7.87 (д, 2H) 7.75 (д, 1H), 7.45 (м, 2H), 2.68 (с, 2H), 0.94 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 321.2

Соединение 36:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.35 (д, 2H), 8.02 (д, 2H), 7.90 (д, 2H), 7.39 (м, 3H) 2.76 (м, 2H), 1.67 (м, 1H), 1.52 (м, 2H), 0.98 м.д. (д, 6H).

LCMS: MH⁺ = 321.2

Соединение 37:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.30 (м, 3H), 7.87 (с, 1H), 7.75 (д, 2H), 7.63 (м, 2H) 7.53 (м, 2H), 7.08 (д, 2H), 3.98 м.д. (с, 2H).

LCMS: MH⁺ = 409.0

Соединение 38:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.29 (м, 3H), 7.88 (с, 1H), 7.75 (д, 2H), 7.63 (м, 2H) 7.54 (м, 2H), 7.24 (м, 2H), 7.06 (д, 2H), 3.07 (м, 2H), 2.96 м.д. (м, 2H).

LCMS: MH⁺ = 355.1

Соединение 39:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.34 (д, 2H), 8.27 (д, 1H), 8.02 (д, 2H), 7.88 (д, 2H) 7.46 (м, 1H), 7.35 (м, 1H), 2.77 (м, 2H), 1.83 (м, 5H), 1.55 (м, 2H), 1.34 (м, 4H), 1.02 м.д. (м, 2H).

LCMS: MH⁺ = 361.2

Соединение 40:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.38 (д, 2H), 8.26 (д, 1H), 8.02 (д, 2H), 7.88 (д, 2H), 7.43 (м, 1H), 7.36 (м, 1H), 2.73 (м, 2H), 1.67 (м, 8H), 1.27 (м, 3H), 1.16 (м, 2H), 1.04 м.д. (м, 2H).

LCMS: MH⁺ = 375.2

Соединение 41:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.36 (д, 2H), 8.03 (д, 2H), 7.87 (д, 2H), 7.42 (м, 3H), 2.65 (д, 2H), 1.89 (м, 1H), 1.72 м.д. (м, 10H).

LCMS: MH⁺ = 347.2

Соединение 42:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.33 (д, 2H), 8.02 (д, 1H), 7.79 (с, 1H), 7.70 (д, 2H) 7.47 (м, 1H), 7.40 (д, 2H), 7.30 (м, 5H), 2.7 (м, 4H), 1.99 м.д. (м, 2H).

LCMS: MH⁺ = 369.2

Соединение 43:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.37 (д, 2H), 8.03 (д, 2H), 7.88 (д, 2H), 7.46 (м, 1H) 7.35 (м, 2H), 2.72 (м, 2H), 1.49 (м, 2H), 1.00 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 335.2

Соединение 44: LCMS: MH⁺ = 385.2

Соединение 45: LCMS: MH⁺ = 411.2

Соединение 46: LCMS: MH⁺ = 389.1

Соединение 47: LCMS: MH⁺ = 389.1

Соединение 48: LCMS: MH⁺ = 389.1

Соединение 49: LCMS: MH⁺ = 385.2

Соединение 50: LCMS: MH⁺ = 385.2

Соединение 51: LCMS: MNa⁺ = 420.1

Соединение 52: LCMS: MH⁺ = 369.2

Соединение 53: LCMS: MH⁺ = 370.2

Соединение 54:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 7.99 (д, 1H), 7.82 (с, 1H), 7.61 (д, 2H), 7.32 (м, 1H) 7.25 (м, 2H), 7.12 (м, 2H), 2.21 (с, 2H), 0.97 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 320.1

Соединение 55:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.23 (д, 2H), 7.81 (д, 2H), 7.61 (с, 1H), 7.50 (с, 1H) 7.39 (м, 3H), 2.77 (м, 1H), 2.08 (м, 1H), 1.22 (с, 3H), 0.76 м.д. (м, 6H).

LCMS: MH⁺ = 320.1

Соединение 56:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.19 (д, 1H), 7.83 (с, 1H), 7.63 (д, 2H), 7.54 (м, 1H) 7.45 (м, 2H), 7.37 (м, 2H), 2.99 (м, 1H), 1.32 (м, 3H), 1.03 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 334.1

Соединение 57:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.31 (с, 1H), 8.23 (м, 1H), 7.94 (д, 1H), 7.71 (м, 1H) 7.68 (д, 2H), 7.53 (м, 1H), 7.34 (д, 2H), 2.88 (м, 2H), 1.69 (м, 2H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 334.1

Соединение 58:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.26 (д, 2H), 7.87 (д, 2H), 7.61 (с, 1H), 7.55 (с, 1H) 7.40 (м, 3H), 2.67 (м, 2H), 2.08 (м, 1H), 1.88 (м, 1H), 0.96 м.д. (м, 9H).

LCMS: MH⁺ = 334.1

Соединение 59:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.35 (с, 1H), 8.24 (м, 1H), 7.91 (д, 1H), 7.73 (м, 1H) 7.66 (д, 2H), 7.57 (м, 1H), 7.38 (д, 2H), 2.65 (д, 2H), 1.77 (м, 1H), 1.71 м.д. (м, 10H).

LCMS: MH⁺ = 346.1

Соединение 60:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.33 (с, 1H), 8.22 (м, 1H), 7.92 (д, 1H), 7.74 (м, 1H) 7.67 (д, 2H), 7.56 (м, 1H), 7.36 (д, 2H), 2.71 (с, 2H), 1.67 (м, 8H), 1.29 (м, 3H), 1.17 (м, 2H), 1.06 м.д. (м, 2H).

LCMS: MH⁺ = 360.1

Соединение 61:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.32 (с, 1H), 8.20 (м, 1H), 7.92 (д, 1H), 7.74 (м, 1H) 7.64 (д, 2H), 7.53 (м, 1H), 7.34 (д, 2H), 2.62 (с, 2H), 1.66 (м, 1H), 0.43 (м, 2H), 0.20 м.д. (м, 2H).

LCMS: MH⁺ = 304.1

Соединение 62:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.34 (с, 1H), 8.21 (м, 1H), 7.94 (д, 1H), 7.74 (м, 1H) 7.65 (д, 2H), 7.53 (м, 1H), 7.35 (д, 2H), 2.67 (с, 2H), 1.69 (м, 2H), 0.40 (м, 3H), 0.15 м.д. (м, 2H).

LCMS: MH⁺ = 318.1

Соединение 63:

ЯМР (300 МГц, CDCl₃): 8.36 (с, 1H), 8.23 (м, 1H), 7.96 (д, 1H), 7.76 (м, 1H) 7.64 (д, 2H), 7.56 (м, 1H), 7.34 (д, 2H), 2.68 (с, 2H), 1.22 (д, 2H), 1.02 (с, 6H), 0.40 (м, 3H), 0.15 м.д. (м, 2H).

LCMS: MH⁺ = 360.1

Соединение 64:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 351.2.

Соединение 65:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.93 (д, 1H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.46 (с, 3H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 365.2.

Соединение 66:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.93 (д, 1H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.60 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 1.25 (м, 3H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 379.2.

Соединение 67:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.52 (м, 1H), 7.44 (м, 1H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (м, 1H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.48 (с, 3H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 365.2.

Соединение 68:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.52 (м, 1H), 7.44 (м, 1H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (м, 1H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.60 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 1.25 (м, 3H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 379.2.

Соединение 69:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.34 (с, 3H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 365.2.

Соединение 70:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.92 (м, 1H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.34 (с, 3H), 2.22 (с, 3H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 379.2.

Соединение 71:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 1.85 (м, 2H), 1.05 (м, 3H), 0.94 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 337.2.

Соединение 72:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.43 (м, 4H), 0.99 (с, 9H), 0.97 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 351.2.

Соединение 73:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 5.33 (м, 1H), 2.54 (с, 2H), 1.42 (д, 6H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 337.2.

Соединение 74:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.03 (м, 2H), 2.41 (с, 2H), 2.03 (м, 1H), 1.53 (м, 4H), 1.48 (м, 2H), 1.43 (м, 2H), 1.27 (м, 2H), 0.94 м.д.(с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 391.2.

Соединение 75:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.46 (м, 1H), 4.21 (м, 1H), 3.33 (м, 1H), 2.79 (м, 1H), 2.69 (м, 1H), 2.41 (с, 2H), 1.55 (м, 1H), 1.48 (м, 2H), 1.45 (м, 1H), 0.94 м.д.(с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 392.2.

Соединение 76:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.47 (м, 4H), 7.38 (м, 4H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 5.26 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 385.2.

Соединение 77:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 3.91 (м, 1H), 2.53 (с, 2H), 1.99 (м, 2H), 1.74 (м, 2H), 1.53 (м, 2H), 1.48 (м, 2H), 1.43 (м, 2H), 0.94 м.д.(с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 377.2.

Соединение 78:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.63 (м, 1H), 2.38 (м, 1H), 2.04 (м, 1H), 1.80 (м, 2H), 1.55 (м, 2H), 1.45 (м, 2H), 0.96 (м, 3H), 0.90 м.д. (м, 6H).

LCMS: MH⁺ = 351.2.

Соединение 79:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.54 (м, 2H), 1.89 (м, 1H), 1.80 (м, 2H), 1.60 (м, 2H), 1.56 (м, 2H), 1.46 (м, 4H), 1.35 (м, 2H), 0.90 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 363.2.

Соединение 80:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.29 (м, 2H), 1.81 (м, 1H), 1.53 (м, 4H), 1.48 (м, 2H), 1.44 (м, 2H), 1.27 (м, 2H), 0.90 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 377.2.

Соединение 81:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 3H), 7.23 (м, 3H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.90 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 371.2.

Соединение 82:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.42 (м, 5H), 1.80 (м, 2H), 1.45 (м, 2H), 0.94 (с, 9H), 0.90м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 365.2.

Соединение 83:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.92 (м, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2,48 (с, 3H), 2.42 (м, 5H), 1.80 (м, 2H), 1.45 (м, 2H), 0.94 (с, 9H), 0.90 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 379.2.

Соединение 84:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.50 (м, 1H), 7.46 (м, 1H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (м, 1H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.48 (с, 3H), 2.42 (м, 5H), 1.80 (м, 2H), 1.45 (м, 2H), 0.94 (с, 9H), 0.90 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 379.2.

Соединение 85:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.42 (м, 5H), 2.34 (с, 3H), 1.80 (м, 2H), 1.45 (м, 2H), 0.94 (с, 9H), 0.90 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 379.2.

Соединение 86:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.92 (м, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.42 (м, 5H), 2.34 (с, 3H), 2.22 (с, 3H), 1.80 (м, 2H), 1.45 (м, 2H), 0.94 (с, 9H), 0.90 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 393.2.

Соединение 87:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 77.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.42 (м, 5H), 1.91 (м, 2H), 0.94 (с, 9H), 0.90 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 351.2.

Соединение 88:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.42 (м, 5H), 1.80 (м, 2H), 1.39 (м, 2H), 1.31 (м, 2H), 0.94 (с, 9H), 0.90 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 379.2.

Соединение 89:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 5.33 (м, 1H), 2.54 (с, 2H), 2.42 (м, 3H), 1.42 (д, 6H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 351.2.

Соединение 90:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.42 (м, 5H), 2.03 (м, 1H), 1.53 (м, 4H), 1.43 (м, 2H), 1.27 (м, 2H), 1.48 (м, 2H), 0.94 м.д.(с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 405.2.

Соединение 91:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 3.33 (м, 1H), 2.79 (м, 1H), 2.69 (м, 1H), 2.42 (м, 5H), 1.55 (м, 1H), 1.48 (м, 2H), 1.45 (м, 1H), 0.94 м.д.(с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 406.3.

Соединение 92:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (м, 4H) 7.36 (м, 4H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 5.26 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 399.2.

Соединение 93:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 3.91 (м, 1H), 2.42 (с, 2H), 1.99 (м, 2H), 1.74 (м, 2H), 1.53 (м, 2H), 1.48 (м, 2H), 1.43 (м, 2H), 0.94 м.д.(с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 391.3.

Соединение 94:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.63 (м, 1H), 2.42 (м, 3H), 2.38 (м, 1H), 2.04 (м, 1H), 1.80 (м, 2H), 1.55 (м, 2H), 1.45 (м, 2H), 0.96 (м, 3H), 0.90 м.д. (м, 6H).

LCMS: MH⁺ = 365.2.

Соединение 95:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.54 (м, 2H), 2.42 (м, 3H), 1.89 (м, 1H), 1.80 (м, 2H), 1.60 (м, 2H), 1.56 (м, 2H), 1.46 (м, 4H), 1.35 (м, 2H), 0.90 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 377.2.

Соединение 96:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.42 (м, 3H), 1.81 (м, 3H), 1.53 (м, 4H), 1.48 (м, 2H), 1.44 (м, 4H), 0.90 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 391.2.

Соединение 97:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.48 (с, 3H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.92 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 385.2.

Соединение 98:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.98 (м, 2H), 7.63 (м, 1H), 7.49 (д, 2H), 7.36 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 6.84 (м, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.02 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 366.2.

Соединение 99:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 1H), 7.63 (м, 1H), 7.49 (д, 2H), 7.36 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 6.84 (м, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.48 (с, 3H), 2.02 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 380.2.

Соединение 100:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.98 (м, 2H), 7.63 (м, 1H), 7.48 (м, 1H), 7.36 (м, 1H), 7.17 (м, 1H), 6.84 (м, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.48 (с, 3H), 2.02 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 380.3.

Соединение 101:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.98 (м, 2H), 7.63 (м, 1H), 7.49 (д, 2H), 7.17 (д, 2H), 6.84 (м, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.34 (с, 3H), 2.02 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 380.3.

Соединение 102:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.96 (м, 1H), 7.63 (м, 1H), 7.49 (д, 2H), 7.17 (д, 2H), 6.84 (м, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.34 (с, 3H), 2.22 (с, 3H), 2.02 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 394.3.

Соединение 103:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.98 (м, 2H), 7.63 (м, 1H), 7.49 (д, 2H), 7.36 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 6.84 (м, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.02 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.50 (м, 4H), 0.98 (с, 9H), 0.96 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 380.3.

Соединение 104:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.98 (м, 2H), 7.63 (м, 1H), 7.49 (д, 2H), 7.36 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 6.84 (м, 1H), 5.33 (м, 1H), 2.54 (с, 2H), 2.02 (с, 2H), 1.43 (д, 6H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 352.2.

Соединение 105:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.98 (м, 2H), 7.63 (м, 1H), 7.49 (д, 2H), 7.36 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 6.84 (м, 1H), 4.03 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.02 (м, 3H), 1.52 (м, 4H), 1.48 (м, 2H), 1.43 (м, 2H), 1.27 м.д. (м, 2H).

LCMS: MH⁺ = 406.3.

Соединение 106:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.98 (м, 2H), 7.63 (м, 1H), 7.49 (м, 4H), 7.36 (м, 4H), 7.17 (д, 2H), 6.84 (м, 1H), 5.26 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.02 (с, 2H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 400.2.

Соединение 107:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.98 (м, 2H), 7.63 (м, 1H), 7.49 (д, 2H), 7.36 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 6.84 (м, 1H), 3.91 (м, 1H), 2.53 (с, 2H), 2.02 (с, 2H), 1.99 (м, 2H), 1.74 (м, 2H), 1.53 (м, 2H), 1.48 (м, 2H), 1.43 (м, 1H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 392.3.

Соединение 108:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.98 (м, 2H), 7.63 (м, 1H), 7.49 (д, 2H), 7.36 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 6.84 (м, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.63 (м, 1H), 2.38 (м, 1H), 2.02 (м, 3H), 1.79 (м, 2H), 1.55 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.96 (м, 3H), 0.92 м.д. (м, 6H).

LCMS: MH⁺ = 366.2.

Соединение 109:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.98 (м, 2H), 7.63 (м, 1H), 7.49 (д, 2H), 7.36 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 6.84 (м, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (д, 2H), 2.02 (с, 2H), 1.89 (м, 1H), 1.79 (м, 2H), 1.57 (м, 4H), 1.51 (м, 2H), 1.40 (м, 4H), 0.99 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 378.2.

Соединение 110:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.98 (м, 2H), 7.63 (м, 1H), 7.49 (д, 2H), 7.36 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 6.84 (м, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (д, 2H), 2.02 (с, 2H), 1.80 (м, 3H), 1.51 (м, 6H), 1.48 (м, 2H), 1.43 (м, 2H), 0.98 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 392.3.

Соединение 111:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.98 (м, 2H), 7.63 (м, 1H), 7.49 (д, 2H), 7.36 (м, 3H), 7.23 (м, 3H), 7.17 (д, 2H), 6.84 (м, 1H), 4.36 (м, 2H), 3.96 (с, 2H), 2.02 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.98 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 386.2.

Соединение 112:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.97 (м, 2H), 7.62 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.36 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 6.90 (м, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 369.2.

Соединение 113:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.92 (м, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (м, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.48 (с, 3H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 399.2.

Соединение 114:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.50 (м, 1H), 7.46 (м, 1H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (м, 1H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.48 (с, 3H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 443.2.

Соединение 115:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.34 (с, 3H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 491.1.

Соединение 116:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 1H), 7.62 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.17 (д, 2H), 6.90 (м, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 2.34 (с, 3H), 2.22 (с, 3H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 397.3.

Соединение 117:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.54 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.48 (м, 4H), 0.98 (с, 9H), 0.96 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 399.2.

Соединение 118:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 5.33 (м, 1H), 2.53 (с, 2H), 1.42 (д, 6H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 415.1.

Соединение 119:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.03 (м, 2H), 2.41 (с, 2H), 2.03 (м, 1H), 1.53 (м, 4H), 1.48 (м, 2H), 1.43 (м, 2H), 1.27 (м, 2H), 0.94 м.д.(с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 517.2.

Соединение 120:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.97 (м, 2H), 7.62 (м, 1H), 7.47 (м, 4H), 7.37 (м, 4H), 7.17 (д, 2H), 6.90 (м, 1H), 5.26 (м, 2H), 2.42 (с, 2H), 0.94 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 403.2.

Соединение 121:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 3.91 (м, 1H), 2.53 (с, 2H), 1.99 (м, 2H), 1.74 (м, 2H), 1.49 (м, 4H), 1.43 (м, 3H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 411.2.

Соединение 122:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.63 (м, 1H), 2.38 (м, 1H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.96 м.д. (м, 6H).

LCMS: MH⁺ = 429.1.

Соединение 123:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.34 (м, 3H), 7.24 (м, 3H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 3.96 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.98 м.д. (м, 3H)

LCMS: MH⁺ = 497.1.

Соединение 124:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H) 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 3.96 (с, 3H), 2.53 (с, 2H), 0.94 м.д. (м, 9H).

LCMS: MH⁺ = 309.2.

Соединение 125:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H) 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 3.95 (с, 3H), 2.63 (м, 1H), 2.38 (м, 1H), 1.65 (м, 1H), 1.21 (м, 2H), 0.94 (м, 3H), 0.87 м.д. (д, 3H).

LCMS: MH⁺ = 309.2.

Соединение 126:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H) 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 3.95 (с, 3H), 2.63 (м, 2H), 2.11 (м, 1H), 1.65 м.д. (м, 6H).

LCMS: MH⁺ = 321.2.

Соединение 127:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H) 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 3.92 (с, 3H), 2.48 (д, 2H), 2.14 (м, 1H), 1.24 м.д. (м, 10H).

LCMS: MH⁺ = 335.2.

Соединение 128:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H) 7.34 (м, 3H), 7.25 (м, 3H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 3.92 (с, 3H), 3.89 м.д. (с, 2H).

LCMS: MH⁺ = 329.2.

Соединение 129:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H) 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 3.93 (с, 3H), 2.48 (д, 2H), 1.88 (м, 1H), 0.91 м.д. (д, 6H).

LCMS: MH⁺ = 295.2.

Соединение 130:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H) 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 3.92 (с, 3H), 2.60 (м, 2H), 1,62 (м, 2H), 1.33 (м, 4H), 0.90 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 309.2.

Соединение 131:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H) 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.35 (м, 2H), 2.49 (д, 2H), 1.91 (м, 1H), 1.78 (м, 2H), 1.50 (м, 2H), 0.95 (м, 3H), 0.91 м.д. (д, 6H).

LCMS: MH⁺ = 337.2.

Соединение 132:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H) 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.37 (м, 2H), 2.64 (м, 2H), 1.85 (м, 2H), 1.68 (м, 2H), 1.53 (м, 2H), 1.37 (м, 4H), 098 (м, 3H), 0.92 м.д. (м, 3H).

LCMS: MH⁺ = 351.2.

Соединение 133:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 2.53 (с, 2H), 3.27 (м, 4H), 1.92 (м, 4H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 364.2.

Соединение 134:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.11 (м, 2H), 7.78 (д, 1H), 7.65 (м, 1H), 7.52 (д, 2H), 7.37 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 7.06 (д, 1H), 2.54 (с, 2H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 295.2.

Соединение 135:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.07 (д, 1H), 7.78 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.52 (д, 2H), 7.17 (д, 2H), 7.06 (д, 1H), 6.84 (м, 1H), 2.54 (с, 2H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 311.2.

Соединение 136:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.09 (м, 2H), 7.78 (д, 1H), 7.52 (д, 2H), 7.17 (д, 2H), 7.07 (м, 2H), 2.54 (с, 2H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 311.2.

Соединение 137:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.07 (д, 1H), 7.78 (д, 1H), 7.60 (м, 1H), 7.52 (д, 2H), 7.17 (д, 2H), 7.13 (м, 1H), 7.06 (д, 1H), 6.55 (с, 2H), 2.54 (с, 2H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 310.2.

Соединение 138:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.06 (м, 2H), 7.78 (д, 1H), 7.52 (д, 2H), 7.41 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 7.06 (д, 1H), 6.55 (с, 2H), 2.54 (с, 2H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 310.2.

Соединение 139:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.07 (д, 1H), 7.78 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.52 (д, 2H), 7.21 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 7.06 (д, 1H), 2.54 (с, 2H), 2.48 (с, 3H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 309.2.

Соединение 140:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.04 (м, 2H), 7.78 (д, 1H), 7.55 (м, 1H), 7.52 (д, 2H), 7.17 (д, 2H), 7.06 (д, 1H), 2.54 (с, 2H), 2.34 (с, 3H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 309.2.

Соединение 141:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.72 (д, 1H), 7.59 (м, 2H), 7.47 (м, 1H), 7.46 (д, 2H), 7.32 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.07 (д, 1H), 6.60 (с, 1H), 6.10 (с, 1H), 2.53 (с, 2H), 0.95 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 294.2.

Соединение 142:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.34 (с, 1H), 8.17 (м, 1H), 8.04 (м, 2H), 7.74 (м, 3H), 7.48 (д, 2H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 401.2.

Соединение 143:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.37 (с, 1H), 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (м, 1H), 7.35 (м, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 352.2.

Соединение 144:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.39 (с, 1H), 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (м, 1H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (м, 1H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 352.2.

Соединение 145:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.61 (м, 1H), 7.92 (м, 1H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 352.2.

Соединение 146:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 9.17 (с, 1H), 8.27 (м, 1H), 7.94 (м, 1H), 7.74 (д, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 352.2.

Соединение 147:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.90 (с, 1H), 8.00 (м, 1H), 7.94 (д, 1H), 7.74 (д, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 352.2.

Соединение 148:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.76 (м, 1H), 7.94 (м, 1H), 7.74 (д, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 2H), 2.53 (с, 2H), 1.79 (м, 2H), 1.51 (м, 2H), 0.99 (м, 3H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 352.2.

Соединение 149:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 7.94 (м, 2H), 7.74 (д, 1H), 7.59 (м, 1H), 7.48 (д, 2H), 7.35 (м, 1H), 7.13 (д, 2H), 7.00 (д, 1H), 4.36 (м, 4H), 2.53 (с, 2H), 1.79 (м, 4H), 1.51 (м, 4H), 0.99 (м, 6H), 0.98 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 451.3.

Соединение 150:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.15 (д, 1H), 7.78 (д, 1H), 7.52 (д, 2H), 7.31 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 7.06 (д, 1H), 7.12 (м, 1H), 2.54 (с, 2H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 311.2.

Соединение 151:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.15 (д, 1H), 7.78 (д, 1H), 7.52 (д, 2H), 7.41 (м, 1H), 7.32 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 7.06 (д, 1H), 6.55 (с, 2H), 2.54 (с, 2H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 310.2.

Соединение 152:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.15 (д, 1H), 7.78 (д, 1H), 7.52 (д, 2H), 7.49 (м, 1H), 7.29 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 7.06 (д, 1H), 2.54 (с, 2H), 2.48 (с, 3H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 309.2.

Соединение 153:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.09 (м, 2H), 7.78 (д, 1H), 7.52 (д, 2H), 7.17 (д, 2H), 7.06 (д, 1H), 6.81 (м, 1H), 2.54 (с, 2H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 311.2.

Соединение 154:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.10 (м, 2H), 7.78 (д, 1H), 7.52 (д, 2H), 7.17 (д, 2H), 7.14 (м, 1H), 7.06 (д, 1H), 6.55 (с, 2H), 2.54 (с, 2H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 310.2.

Соединение 155:

ЯМР (400 МГц, CDCl₃): 8.10 (м, 2H), 7.78 (д, 1H), 7.52 (д, 2H), 7.21 (м, 1H), 7.17 (д, 2H), 7.06 (д, 1H), 2.54 (с, 2H), 2.34 (с, 3H), 0.96 м.д. (с, 9H).

LCMS: MH⁺ = 309.2.

Промышленная применимость

Новые стильбеновые производные по настоящему изобретению могут применяться в качестве ингибитора работы циклофилина, имеющего улучшенный фармацевтический профиль.

Claims

1. Стильбеновое производное, имеющее изображенную ниже химическую формулу 1, или его фармацевтически приемлемая соль:

[Химическая формула 1]

,

в химической формуле 1

A представляет собой CRa,

B представляет собой CRb,

G представляет собой CRe,

J представляет собой CRf,

M представляет собой CRg,

D, E и L представляют собой CRh,

Rx представляет собой H,

Ra представляет собой атом водорода или C1-C5 алкильную группу,

Rb представляет собой атом водорода,

Rc представляет собой -CH₂C(CH₃)₃,

Rd представляет собой COOH или -COOR5 (R5 представляет собой C1-C10 алкильную группу или C3-C10 циклоалкильную группу, где C1-C10 алкильная группа может быть замещена по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из амино-группы, C6-C12 арила, C5-C10 гетероциклической группы, включающей азот в качестве гетероатома, и C3-C10 циклоалкильной группы),

Re представляет собой атом водорода, NH₂, OH или C1-C10 алкильную группу,

Rf представляет собой атом водорода, NH₂, OH или C1-C4 алкильную группу,

Rg представляет собой атом водорода, NH₂, OH, C1-C10 алкильную группу или -COORz (Rz представляет собой C1-C10 алкильную группу) и

Rh представляет собой атом водорода, NH₂, OH или C1-C5 алкильную группу.

2. Стильбеновое производное, имеющее изображенную ниже химическую формулу 1, или его фармацевтически приемлемая соль:

,

которое представляет собой по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из приведенных ниже Соединений № 64-77, 124, 134-140, 142 и 149-155:

3. Фармацевтическая композиция для подавления функции циклофилина, содержащая производное стильбена по п. 1 или 2 или его фармацевтически приемлемую соль вместе с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.

4. Фармацевтическая композиция по п. 3, которая используется для профилактики связанных с циклофилином заболеваний из группы, состоящей из вирусного гепатита В (ВГВ), вирусного гепатита С (ВГС), ВИЧ, вируса птичьего гриппа, сердечно-сосудистых заболеваний, ревматоидного артрита, сепсиса, астмы, периодонтита, старения, алопеции, нейродегенеративных заболеваний и рака, или для лечения симптомов таких заболеваний.