CN110812349B - 一种治疗流感病毒感染的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗流感病毒感染的药物。具体地，本发明提供一种化合物、或其异构体、或其药学上可接受的盐，所述的化合物具有如下式I结构。本发明所述的化合物、或其异构体、或其药学上可接受的盐对流感病毒具有显著的抑制作用，用于预防和/或治疗流感病毒感染。

Description

一种治疗流感病毒感染的药物
技术领域
本发明涉及药物领域，具体地，本发明提供一种治疗流感病毒感染的药物。
背景技术
流感病毒属于正粘病毒科(Orthomyxoviridae)流感病毒属。根据病毒粒子核蛋白(NP)和基质蛋白(M)的抗原特性及基因特性的不同，流感病毒分为A、B、C三型。A型流感病毒全基因组由8条大小不等的单股负链RNA组成，分别以节段1至节段8命名。根据病毒粒子表面糖蛋白血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)的不同，A型流感病毒可进一步分为17个H(H1-H17)和10个N(N1-N10)亚型。人流感病毒主要是H1、H2和H3亚型。而目前危害严重的高致病性禽流感多为H5、H7和H9亚型，其中以H5N1亚型致死率最高。
流感病毒的整个生活周期需要在细胞质和细胞核内完成。感染的起始是病毒颗粒表面的刺突HA识别和结合宿主细胞表面的唾液酸受体，与受体结合后病毒粒子以内吞体的形式进入到宿主细胞。在内吞体的酸性pH条件下病毒HA蛋白的构象发生变化，位于轻链N端的融合肽暴露，病毒囊膜与细胞膜融合。低pH环境也致使大量H+经由M2离子通道进入病毒粒子内部，导致M1蛋白与vRNP的解离。两者的共同结果致使病毒粒子的vRNP释放到被感染细胞的胞浆。vRNP随后转到细胞核内进行基因组的复制和转录，复制时病毒首先以自身RNA为模板合成互补RNA(cRNA)，然后以cRNA为模板再合成vRNA。转录生成的mRNA由核内转移到胞浆，翻译出病毒的结构蛋白和非结构蛋白。一部分合成蛋白(如NP)需要重新转移到核内与新生成的vRNA组成vRNP，vRNP出核后与其余的病毒蛋白开始组装成新的病毒粒子，新生成的子代病毒通过神经氨酸酶(NA)水解细胞表面的糖蛋白，释放N-乙酰神经氨酸，促使病毒粒子从出芽位点释放出来。
防治流感的基本手段分为疫苗注射以及药物治疗两种。疫苗的有效性建立在制备疫苗的毒株与环境中存在的或者是将要造成流行的流感病毒毒株的相似性，而由于流感病毒极易发生变异，给预测的准确性增加了困难，进而使疫苗防治的效果受到极大的影响。在疫苗有效性难以把握的情况下,抗流感病毒的药物研究就显得尤为重要。而目前FDA批准上市的抗流感药物只有四种：金刚烷胺、金刚乙胺、奥司他韦、扎那米韦。前两种属于M2离子通道抑制剂，通过抑制病毒RNA释放到胞质抑制病毒的复制。后两种属于NA活性抑制剂，通过抑制病毒粒子的释放和扩散抑制病毒的复制。然而,随着病毒对这些药物抗药性的产生以及这些药物引起的副反应等问题使得新型抗流感病毒药物的研发迫在眉睫。
因此，本领域需要开发一种新型、高效、作用性强的预防和/或治疗流感病毒感染的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种有效预防和/或治疗流感病毒感染的药物。
本发明的第一方面，提供一种化合物、或其异构体、或其药学上可接受的盐的用途，用于制备预防和/或治疗流感病毒感染的药物：
其中，所述的化合物具有式I结构：
Figure BDA0002326736430000021
式I中：
R1为取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的5-20元杂芳基、或-R3-Z1-R4；
R2为取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的5-20元杂芳基；
R3为为取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的5-20元杂芳基；
R4为取代或未取代的3-8元杂环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的10-20元苯并杂环烷基；
Z1为无、取代或未取代的C1-C4亚烷基、取代或未取代的C3-C6亚环烷基；
其中，所述的任一“取代”是指基团上的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢原子被选自下组的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基、羟基、巯基、氨基、硝基、3-8元杂环烷基、C6-C12芳基、或5-8元杂芳基。
所述的杂芳基、杂环烷基和苯并杂环烷基各自独立地具有1-3个(优选为1、2或3个)选自N、O和S的杂原子。
在另一优选例中，所述的杂芳基、杂环烷基和苯并杂环烷基各自独立地具有1个N杂原子。
在另一优选例中，R1为取代或未取代的C6-C12芳基、或取代或未取代的5-12元杂芳基。
在另一优选例中，R1为取代或未取代的苯基、或取代或未取代的萘基。
在另一优选例中，R2为取代或未取代的C6-C12芳基、或取代或未取代的5-12元杂芳基。
在另一优选例中，R2为取代或未取代的苯基、或取代或未取代的苯并噻吩基团。
在另一优选例中，Z1为无或取代或未取代的C1-C3亚烷基。
在另一优选中，Z1为亚甲基。
在另一优选例中，R4为取代或未取代3-12元苯并杂环烷基。
在另一优选例中，R4为取代或未取代8-12元苯并杂环烷基。
在另一优选例中，R4为取代或未取代苯并杂环已基，所述的苯并杂环已基含有1个或2个N原子。
在另一优选例中，R4为取代或未取代苯并杂氮环已基。
在另一优选例中，所述化合物具有如下式Ia结构：
Figure BDA0002326736430000041
式Ia中：
R5、R6和R7各自独立地为无、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基；
a为1、2、3或4；
b为1、2或3；
c为1、2、3、4或5。
在另一优选例中，R5为无。
在另一优选例中，R6为无。
在另一优选例中，R7为卤素
在另一优选例中，c为2。
在另一优选例中，所述化合物具有如下式Ia-1结构：
Figure BDA0002326736430000042
其中，R7为卤素。
在另一优选例中，R7为氯。
在另一优选例中，所述化合物具有如下式Ib结构：
Figure BDA0002326736430000051
式Ib中：
R8、R10、R11和R12各自独立为无、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基；
R9为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基；
R13为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C6环烷基、C3-C6卤代环烷基；
d为1、2、3或4；
e为1、2、3或4；
f为1、2、3或4。
g为1、2、3或4。
在另一优选例中，R8为无。
在另一优选例中，R9为卤素。
在另一优选例中，R10为无。
在另一优选例中，R11为无。
在另一优选例中，R12为无。
在另一优选例中，R13为C1-C4烷基。
在另一优选例中，R13为甲基。
在另一优选例中，所述化合物具有如下式Ib-1结构
Figure BDA0002326736430000061
式中，R9和R13如上文所定义。
在另一优选例中，R9为卤素。
在另一优选例中，R13为C1-C4烷基。
在另一优选例中，R13为甲基。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
Figure BDA0002326736430000062
在另一优选例中，所述的流感病毒为A型流感病毒。
在另一优选例中，所述的流感病毒为RNA病毒或DNA病毒。
在另一优选例中，所述的流感病毒为RNA病毒。
在另一优选例中，所述的A型流感病毒为H亚型和/或N亚型流感病毒，较佳地，所述的A型流感病毒为H1N1亚型流感病毒。
在另一优选例中，所述的H亚型流感病毒为H1亚型、H2亚型、H3亚型、H5亚型、H7亚型和H9亚型流感病毒。
在另一优选例中，所述的N亚型流感病毒为N1亚型流感病毒。
在另一优选例中，所述预防和/或治疗流感病毒感染是指：
(a)通过抑制流感病毒与宿主细胞膜结合预防和/或治疗流感病毒感染；和/或
(b)通过抑制流感病毒的聚合酶复合体(vRNP)活性预防和/或治疗流感病毒。
在另一优选例中，所述药物的剂型为固体制剂、液体制剂或半固体制剂。
在另一优选例中，所述药物的剂型为为片剂、散剂、丸剂、注射剂、胶囊剂、膜剂、栓剂、膏剂、冲剂、注射剂、输液剂、粉针剂。
本发明第二方面，提供一种预防和/或治疗流感病毒感染的药物组合物，所述的药物组合物包括如本发明第一方面所述的化合物、或其异构体、或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
本发明第三方面，提供一种体外非治疗性和非诊断性的抑制流感病毒的方法，所述的方法包括步骤：将流感病毒或流感病毒感染的细胞与如本发明第一方面所述的化合物、或其异构体、或其药学上可接受的盐进行接触，从而抑制流感病毒。
本发明第四方面，提供一种预防和/或治疗流感病毒感染的方法，将如本发明第一方面所述化合物、或其异构体、或其药学上可接受的盐或如本发明第二方面所述的药物组合物给予需要预防和/或流感病毒感染的对象。
在另一优选例中，所述对象包括人和非人哺乳动物(啮齿动物、兔、猴、家畜、狗、猫等)。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为实施例2中化合物NSC309874、利巴韦林和DMSO对H1N1亚型流感病毒的抑制作用。
图2为实施例3中化合物化合物NSC 309874和DMSO对HA假病毒的活性抑制结果
图3为实施例4中化合物NSC158959、利巴韦林和DMSO对H1N1亚型流感病毒的抑制作用
图4为实施例5中化合物NSC 158959和DMSO对HA假病毒的活性抑制结果。
图5为实施例6中化合物化合物NSC 158959和DMSO对流感病毒vRNP活性抑制结果。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现一种式I化合物、或其异构体、或其药学上可接受的盐。实验表明，本发明化合物对流感病毒具有显著的抑制效果。本发明的化合物可有效地预防和/或治疗流感病毒感染。在此基础上，完成了本发明。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现一种化合物、或其异构体、或其药学上可接受的盐。实验表明，本发明化合物对流感病毒具有显著的抑制效果。本发明的化合物可有效地预防和/或治疗流感病毒感染。在此基础上，完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
如本文所用，“R1”、“R1”和“R1”的含义相同，可相互替换，其它类似定义的含义相同。
术语“烷基”指只含碳原子的直链(即，无支链)或支链饱和烃基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定(如C1-C4烷基)指所述的烷基含有1-4个碳原子，例如，C1-C4烷基指含有1-4个碳原子的烷基，代表性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“亚烷基”指是一种二价烷基(即在烷基的基础上再去掉一起氢形成二价烷基)，其中，所述的亚烷基如上所定义。
术语“环烷基”指具有饱和的或部分饱和的单元环，二环或多环(稠环、桥环或螺环)环系基团。当某个环烷基前具有碳原子数限定(如C3-C6)时，指所述的环烷基具有3-6个碳原子。在一些优选实施例中，术语“C3-C8环烷基”指具有3-8个碳原子的饱和或部分饱和的单环或二环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。
术语“亚环烷基”指是一种二价环烷基(即在环烷基的基础上再去掉一起氢形成二价环烷基)，其中，所述的环烷基如上所定义。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，当芳基前面具有碳原子数限定，如C6-C20芳基，则指所述的芳基具有6-20个碳原子，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和或不饱和环)，但不能含有杂原子如氮、氧、或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。如下是芳基代表性实例，包括但不限于：苯基、萘基，或类似基团。
术语“杂芳基”指具有一个到多个(优选为1、2、3或4个)杂原子的芳族杂环系，其可以是单环(单环的)或者稠合在一起或共价地连接的多环(二环的、三环的或多环的)，这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。当杂芳基前被限定时，例如5元杂芳基的实例包括(但不限于)：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、恶唑、噻唑，6元杂芳基的实例包括(但不限于)吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。
术语“杂环烷基”又称为杂环基，指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或硫。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基。在本发明中，应当理解的是，3-8元杂环烷基是指具有3-8个环原子的元杂环烷基。
术语“苯并杂环烷基”指是含有与杂环烷环(杂环烷环去掉一个氢原子形成杂环烷基)稠合的苯环的双环。在本文中应当理解的是，10-20元苯并杂环烷基指苯并杂环烷基具有10-20个环原子。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
术语“卤代”是指基团中的一个或多个氢(优选1、2、3或4个)被卤素取代，例如“卤代烷基”指烷基上的一个或多个氢(优选1、2、3或4个)被卤素取代。
术语"羟基"表示-OH。
术语"巯基"表示-SH。
术语"氨基"表示-NH3。
术语"硝基"表示-NO2。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”或“式I化合物”可互换使用，指具有式I结构的化合物、或其异构体、或其药学上可接受的盐。应理解，该术语还包括上述组分的混合物，在化合物中，如果存在手性碳原子，则手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型，或二者的混合物(如消旋体)。
本发明所述的化合物如本发明第一方面所述。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐，适合形成盐的酸包括(但并不限于)：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的金属盐，适合形成盐的碱包括(但并不限于)：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠等无机碱、氨水、三乙胺、二乙胺等有机碱。
本发明所述的式I化合物可通过常规方法转化为其药学上可接受的盐，例如，可将相应的酸的溶液加入到上述化合物的溶液中，成盐完全后除去溶剂即得本发明所述化合物的相应的盐。
优选地，所述的化合物选自下组：
Figure BDA0002326736430000111
化合物NSC158959：来自NCI Diversity Set Ⅱ library化合物库。
化合物NSC 309874：来自NCI Diversity Set Ⅱ library化合物库。
用途
本发明提供了一种预防和/或治疗流感病毒感染的方法。本发明化合物能够用于预防和/或治疗流感病毒感染。本发明所述的化合物可制备成用于预防和/或治疗流感病毒感染的药物，所述药物的剂型可以为固体制剂、液体制剂或半固体制剂。代表性地，所述药物的剂型为片剂、散剂、丸剂、注射剂、胶囊剂、膜剂、栓剂、膏剂、冲剂、注射剂、输液剂、粉针剂。
本文所用的术语“流感病毒”与本领域技术人员通常理解的含义相同，其由核酸分子(DNA或RNA)与蛋白质构成的或仅由蛋白质构成(例如朊病毒)。病毒个体微小，结构简单。流感病毒没有细胞结构，由于没有实现新陈代谢所必需的基本系统，所以流感病毒自身不能复制。但是当它接触到宿主细胞时，它的核酸物质侵入宿主细胞内，借助后者的复制系统，按照病毒基因的指令复制新的病毒。
本文所述的流感病毒优选为RNA病毒(RNA virus)。RNA病毒是生物病毒的一种，它们的遗传物质由核糖核酸组成(RNA ribonucleic acid)，通常核酸是单链的(ssRNAsingle-stranded RNA)，也有双链的(dsRNA double-stranded RNA)。
在具体的实施方式中，本发明所述的流感病毒为A型流感病毒。在优选的实施方式中，所述的A型流感病毒为H亚型和/或N亚型流感病毒。典型地，所述的A型流感病毒为H1N1亚型流感病毒。
在另一优选例中，所述的H亚型流感病毒为H1亚型、H2亚型、H3亚型、H5亚型、H7亚型和H9亚型流感病毒。
在另一优选例中，所述的N亚型流感病毒为N1亚型流感病毒。
在本发明的优选的实施方式中，所述预防和/或治疗流感病毒感染是指：
(a)通过抑制流感病毒与宿主细胞膜结合预防和/或治疗流感病毒；和/或
(b)通过抑制流感病毒的聚合酶复合体(vRNP)活性预防和/或治疗流感病毒。
本发明还提供一种体外非治疗性和非诊断性的抑制流感病毒的方法，所述的方法包括步骤：将流感病毒或流感病毒感染的细胞与本发明所述的化合物、或其异构体、或其药学上可接受的盐进行接触，从而抑制流感病毒。
组合物和施用方法
本发明提供了一种预防和/或治疗流感病毒感染的组合物。所述的组合物包括(但并不限于)：药物组合物、食品组合物、膳食补充剂、饮料组合物等。
典型地，所述的组合物为药物组合物，所述的药物组合物包括如本发明所述的化合物、或其异构体、或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
在本发明中，药物组合物的剂型包括(但不限于)口服制剂、注射剂、外用制剂。
代表性的包括(但不限于)：片剂、注射剂、输液剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂、微球、膜剂。
术语“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体、半固体、液体或凝胶填料，它们适合于人体或动物使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”是指药物组合物中的各组分和药物的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低药效。
应理解，在本发明中，所述的载体没有特别的限制，可选用本领域常用材料，或用常规方法制得，或从市场购买得到。药学可接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、明胶、滑石粉、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油、等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、缓冲剂、螯合剂、增稠剂、pH调节剂、透皮促进剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、抑菌剂、无热原水等。
代表性的，液体剂型除了活性药物成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂等
药物制剂应与给药方式相匹配。本发明药剂还可与其他协同治疗剂一起使用(包括之前、之中或之后使用)。使用药物组合物或制剂时，是将安全有效量的药物施用于所需对象(如人或非人哺乳动物)，所述安全有效量通常至少约10微克/千克体重，而且在大多数情况下不超过约8毫克/千克体重，较佳地该剂量是约10微克/千克体重-约1毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
本发明首次发现了一系列具备广谱且优异的抗病毒活性的化合物，本发明的化合物对流感病毒具有高效的抑制作用，从而预防和/或治疗流感病毒感染，同时，本发明的化合物为研究和开发新一代抗病毒药物奠定了物质基础，从而具备很重要的学术价值与现实意义。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
以下为实施例使用到的试剂、细胞、试剂盒、材料、流感病毒毒株、载体等：
PBS缓冲液(pH7.0-7.2)：NaCl 8g、KCl 0.2g、Na2HPO4·12H2O 3.58g、KH2PO40.27g，超纯水定容至1L。
293T细胞(人肾上皮细胞)：ATCC，编号为CRL-11268。
DMEM培养基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)：Gibco公司。
转染试剂PEI(按说明书操作)：Polyscience公司。
荧光素酶活性测量试剂盒：Promega公司。
三氮唑核苷病毒唑(利巴韦林)：Sigma公司。
蛋白酶抑制剂：购自Roche公司。
A/WSN/33流感病毒毒株(简称A/WSN/33毒株)：为A型流感病毒H1N1亚型毒株，该毒株记载于“Neumann G1,Watanabe T,Ito H,et al.Generation of influenza A virusesentirely from cloned cDNAs.PNAS,1999(16):9345-9350”一文，在文献中的名称为“Influenza viruses AyWSNy33(H1N1)”，公众可从浙江立恩生物科技有限公司获得。
表达流感病毒PA基因的质粒、表达流感病毒PB1基因的质粒、表达流感病毒PB2基因的质粒和表达流感病毒NP基因的质粒(即文献中“表达流感病毒PA、PB1、PB2和NP基因质粒”，“Plasmids for expressing non-tagged PB1,PB2,PAand NP”)：记载于“Zhang J,LiuT,Tong X,et al.Identification of novel virus inhibitors by influenza A virusspecific reporter cell based screening.Antiviral Ras,2012(1):48-54”一文，公众可从浙江立恩生物科技有限公司获得。
pRL-TK质粒：Promega公司。
pREP4载体：记载于“李云芳,张幼怡,侯嵘等.质粒转染对HEK293和DDT1—MF2细胞天然β2—肾上腺素受体表达的影响.北京大学学报：医学版,2001年底5期”一文，公众可从浙江立恩生物科技有限公司获得。
pHH21载体：记载于“Neumann G1,Watanabe T,Ito H,et al.Generation ofinfluenza A viruses entirely from cloned cDNAs.PNAS,1999(16):9345-9350”一文，公众可从浙江立恩生物科技有限公司获得。
pNLLucE-R-HIV-Luc质粒、pEWSN-HA质粒和pCAGGS-NA质粒：参考文献：JunjieZhang,Ting Liu,Xiaomei Tong,Jinghua Yan,Xin Ye,et al.Identification of novelvirus inhibitors by influenza A virus specific reporter cellscreening.Antivirus Research.2011；93:48-54.，公众可从浙江立恩生物科技有限公司获得。
报告载体vNS-Luc：参考文献：Junjie Zhang,Ting Liu,Xiaomei Tong,JinghuaYan,Xin Ye,et al.Identification of novel virus inhibitors by influenza Avirus specific reporter cell screening.Antivirus Research.2011；93:48-54.，公众可从浙江立恩生物科技有限公司获得。
化合物NSC309874的结构如下：
Figure BDA0002326736430000151
化合物NSC309874：来自NCI Diversity Set Ⅱ library化合物库。
化合物NSC158959的结构如下：
Figure BDA0002326736430000152
化合物NSC 158959：来自NCI Diversity Set Ⅱ library化合物库。
实施例1、293T-IAV-Luc细胞的制备
1、pREP4-IAV-Luc质粒的构建
1.1、人工合成序列表中序列1SEQ ID NO.:1所示DNA片段(参见专利CN106562957A)。序列1共由1748个核苷酸组成，第14-58位记为片段1，第59-1711位为萤火虫荧光素酶编码基因(报告基因)，第1712-1734位记为片段2，两端为BsmB I的识别位点序列。其中，片段1和片段2均为流感病毒NP蛋白的启动子，在流感病毒存在的情况下，位于该融合质粒上的该启动子可被启动，萤火虫荧光素酶才能够表达。
1.2、用限制性内切酶BsmBI酶切序列表中序列1SEQ ID NO.:1所示DNA片段，回收酶切片段后与经过同样酶切的pHH21载体的骨架大片段正向相连，将测序验证正确的中间质粒命名为pHH21-IAV-Luc质粒。将pHH21-IAV-Luc质粒以NheI和PciI内切酶(Takara)酶切，回收酶切片段，以Klenow酶(购自Takara公司)补平末端后连入PvuII内切酶消化的pREP4载体，将测序验证正确的重组质粒命名为pREP4-IAV-Luc。
2、293T-IAV-Luc细胞的制备
将重组质粒pREP4-IAV-Luc导入293T细胞，得到重组细胞，命名为293T-IAV-Luc细胞。
实施例2、化合物NSC 309874抑制H1N1亚型流感病毒的复制
1、将A/WSN/33毒株、DMEM培养基和化合物NSC 309874混合，得到混合液。混合液中含有0.5MOI病毒和50μmol/L化合物NSC 309874。
2、将实施例1制备的293T-IAV-Luc细胞均匀的铺于96孔板上(每孔20000个细胞)，37℃静置培养12小时，弃上清，用PBS缓冲液清洗孔中的细胞。
3、完成步骤2后，取所述96孔板，加入步骤1得到的混合液(MOI＝0.5)，37℃静置孵育1小时，弃上清。
4、完成步骤3后，取所述96孔板，加入含10％(体积比)胎牛血清和50μmol/L化合物NSC 309874的DMEM培养基，37℃静置培养12小时，弃上清，用PBS缓冲液清洗孔中的细胞。
5、完成步骤4后，取所述96孔板，加入荧光素酶活性测量试剂盒中的裂解液，37℃静置孵育30分钟，取上清。
6、取步骤5得到的上清，采用荧光素酶活性测量试剂盒检测荧光素酶报告基因的表达水平。
同时，在实验过程中分别采用DMSO、利巴韦林替代化合物NSC309874作为阴性对照(DMSO组)和阳性对照(利巴韦林组)，实验组和对照组进行三次重复试验，结果取平均值。
结果
化合物NSC309874、利巴韦林和DMSO对H1N1亚型流感病毒的抑制作用如表1和图1所示：
表1化合物NSC309874、利巴韦林和DMSO对H1N1亚型流感病毒的抑制作用(荧光素基因表达水平)(n＝3)
实验组 DMSO 利巴韦林 NSC 309874
平行组1 31384 938 852
平行组2 31508 906 1347
平行组3 30665 719 3716
从表1图1中可以看出，化合物NSC309874能够显著抑制H1N1亚型流感病毒的活性。
实施例3、化合物NSC 309874抑制HA假病毒的活性
3.1、制备HA假病毒
将293T细胞接种至细胞培养皿，达到80％密度后借助转染试剂PEI共转染6μgpNLLucE-R-HIV-Luc质粒、6μg pEWSN-HA质粒和6μg pCAGGS-NA质粒，6小时后更换为含10％(体积分数)胎牛血清的DMEM完全培养基，48小时后将整个培养体系转移15ml离心管中，吹散细胞，冻融一次后用0.22μm滤膜过滤，收集滤液，即为HA假病毒的病毒液，-80℃保存。
3.2、化合物NSC 309874抑制HA假病毒的活性
1、将293T细胞均匀铺于24孔板上(每孔16万个细胞)，37℃静置培养15小时，弃上清。
2、完成步骤1后，取所述24孔板，每孔加入100μL步骤一制备的HA假病毒的病毒液和400μl含化合物NSC 309874的DMEM培养基(使得化合物NSC 309874在体系中的浓度为50μM)，37℃静置孵育18小时，用PBS缓冲液清洗孔中的细胞。
3、完成步骤2后，取所述24孔板，加入荧光素酶活性测量试剂盒中的裂解液，37℃静置孵育30分钟，取上清。
4、取步骤3得到的上清，采用荧光素酶活性测量试剂盒检测荧光素酶报告基因的表达水平。
同时，在实验过程中采用DMSO替代化合物NSC 309874作为阴性对照。实验组和对照组进行三次重复试验，结果取平均值。
结果
化合物NSC 309874和DMSO对HA假病毒的活性抑制结果如表2和图2所示：
表2化合物NSC 309874和DMSO对HA假病毒的活性抑制结果(荧光素基因表达水平)(n＝3)
实验组 DMSO NSC 309874
平行组1 1251 436
平行组2 1256 631
平行组3 1532 609
从表2和图2中可以看出，化合物NSC 309874显著抑制HA假病毒的活性，表明化合物NSC 309874能够显著抑制流感病毒与宿主细胞膜结合，从而预防和/或治疗流感病毒感染。
实施例4、化合物NSC 158959抑制H1N1亚型流感病毒的复制
1、将A/WSN/33毒株、DMEM培养基和化合物NSC 158959混合，得到混合液。混合液中含有0.5MOI病毒和50μmol/L化合物NSC 158959。
2、将实施例1制备的293T-IAV-Luc细胞均匀的铺于96孔板上(每孔20000个细胞)，37℃静置培养12小时，弃上清，用PBS缓冲液清洗孔中的细胞。
3、完成步骤2后，取所述96孔板，加入步骤1得到的混合液(MOI＝0.5)，37℃静置孵育1小时，弃上清。
4、完成步骤3后，取所述96孔板，加入含10％(体积比)胎牛血清和50μmol/L化合物NSC 158959的DMEM培养基，37℃静置培养12小时，弃上清，用PBS缓冲液清洗孔中的细胞。
5、完成步骤4后，取所述96孔板，加入荧光素酶活性测量试剂盒中的裂解液，37℃静置孵育30分钟，取上清。
6、取步骤5得到的上清，采用荧光素酶活性测量试剂盒检测荧光素酶报告基因的表达水平。
同时，在实验过程中分别采用DMSO、利巴韦林替代化合物NS C 158959作为阴性对照(DMSO组)和阳性对照(利巴韦林组)，实验组和对照组进行三次重复试验，结果取平均值。
结果
化合物NSC158959、利巴韦林和DMSO对H1N1亚型流感病毒的抑制作用如表3和图3所示：
表3化合物NSC158959、利巴韦林和DMSO对H1N1亚型流感病毒的抑制作用(荧光素基因表达水平)(n＝3)
实验组 DMSO 利巴韦林 NSC 158959
平行组1 31384 938 2803
平行组2 31508 906 1362
平行组3 30665 719 2109
从表3和图3中可以看出，化合物NSC158959能够显著抑制H1N1亚型流感病毒的活性。
实施例5、化合物NSC 158959抑制HA假病毒的活性
5.1、制备HA假病毒
将293T细胞接种至细胞培养皿，达到80％密度后借助转染试剂PEI共转染6μgpNLLucE-R-HIV-Luc质粒、6μg pEWSN-HA质粒和6μg pCAGGS-NA质粒，6小时后更换为含10％(体积分数)胎牛血清的DMEM完全培养基，48小时后将整个培养体系转移15ml离心管中，吹散细胞，冻融一次后用0.22μm滤膜过滤，收集滤液，即为HA假病毒的病毒液，-80℃保存。
5.2、化合物NSC 158959抑制HA假病毒的活性
1、将293T细胞均匀铺于24孔板上(每孔16万个细胞)，37℃静置培养15小时，弃上清。
2、完成步骤1后，取所述24孔板，每孔加入100μL步骤一制备的HA假病毒的病毒液和400μl含化合物NSC 158959的DMEM培养基(使得化合物NSC 158959在体系中的浓度为50μM)，37℃静置孵育18小时，用PBS缓冲液清洗孔中的细胞。
3、完成步骤2后，取所述24孔板，加入荧光素酶活性测量试剂盒中的裂解液，37℃静置孵育30分钟，取上清。
4、取步骤3得到的上清，采用荧光素酶活性测量试剂盒检测荧光素酶报告基因的表达水平。
同时，在实验过程中采用DMSO替代化合物NSC 158959作为阴性对照。实验组和对照组进行三次重复试验，结果取平均值。
结果
化合物NSC 158959和DMSO对HA假病毒的活性抑制结果如表4和图4所示：
表4化合物NSC 158959和DMSO对HA假病毒的活性抑制结果(荧光素基因表达水平)(n＝3)
实验组 DMSO NSC 158959
平行组1 10028 7370
平行组2 11878 6930
平行组3 10088 7008
从表4和图4中可以看出，化合物NSC158959显著抑制HA假病毒的活性，表明化合物NSC158959能够显著抑制流感病毒与宿主细胞膜结合，从而预防和/或治疗流感病毒感染。
实施例6、化合物NSC 158959抑制流感病毒vRNP活性
1、将293T细胞均匀的铺于24孔板上，37℃静置培养14小时，弃上清。
2、完成步骤1后，取24孔板，加入含50μmol/L化合物NSC 158959的DMEM培养基，37℃静置孵育1小时，弃上清。
3、完成步骤2后，取24孔板，借助转染试剂PEI转染表达流感病毒PA、PB1、PB2和NP基因质粒和pRL-TK质粒(每孔的转染剂量如下：表达流感病毒PA基因的质粒、表达流感病毒PB1基因的质粒、表达流感病毒PB2基因的质粒和表达流感病毒NP基因的质粒各0.15μg，pRL-TK内参质粒0.005μg，报告载体vNS-Luc 0.4ug)，37℃静置孵育6小时，弃上清。
4、完成步骤3后，取24孔板，加入含10％(体积比)胎牛血清和50μmol/L NSC158959的DMEM培养基，37℃静置培养24小时，弃上清，用PBS缓冲液清洗孔中的细胞。
5、完成步骤4后，取24孔板，加入荧光素酶活性测量试剂盒中的裂解液，4℃静置孵育30分钟，取上清。
6、取步骤5得到的上清，采用荧光素酶活性测量试剂盒检测荧光素酶报告基因的表达水平。
同时，在实验过程中采用DMSO替代化合物NSC 158959作为阴性对照。实验组和对照组进行三次重复试验，结果取平均值。
结果
化合物NSC 158959和DMSO对流感病毒vRNP活性抑制结果如表5和图5所示：
表5化合物NSC 158959和DMSO对流感病毒vRNP活性抑制结果(荧光素基因表达水平)(n＝3)
实验组 DMSO NSC 158959
平行组1 117.6 94.8
平行组2 117.6 93.0
平行组3 115.9 92.8
从表5和图5中可以看出，化合物NSC 158959对流感病毒聚合酶复合体的活性具有明显的抑制作用，从而预防和/或治疗流感病毒感染。
结论
从实施例2-6中可以看出：本发明化合物不仅对HA介导的病毒入侵宿主细胞有抑制作用,即抑制流感病毒与宿主细胞膜结合，而且对其vRNP的活性也有抑制作用，表明化合物可以在不同阶段抑制病毒的复制，导致流感病毒抗药性产生的可能性更小，化合物成药的可能性更大。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
序列表
<110> 浙江立恩生物科技有限公司
<120> 一种治疗流感病毒感染的药物
<130> P2018-1879
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 1748
<212> DNA
<213> 人工序列(artificial sequence)
<400> 1
atacgtctcg gggagtagaa acagggtaga taatcactca ctgagtgaca tcggtaaaat 60
ggaagacgcc aaaaacataa agaaaggccc ggcgccattc tatccgctgg aagatggaac 120
cgctggagag caactgcata aggctatgaa gagatacgcc ctggttcctg gaacaattgc 180
ttttacagat gcacatatcg aggtggacat cacttacgct gagtacttcg aaatgtccgt 240
tcggttggca gaagctatga aacgatatgg gctgaataca aatcacagaa tcgtcgtatg 300
cagtgaaaac tctcttcaat tctttatgcc ggtgttgggc gcgttattta tcggagttgc 360
agttgcgccc gcgaacgaca tttataatga acgtgaattg ctcaacagta tgggcatttc 420
gcagcctacc gtggtgttcg tttccaaaaa ggggttgcaa aaaattttga acgtgcaaaa 480
aaagctccca atcatccaaa aaattattat catggattct aaaacggatt accagggatt 540
tcagtcgatg tacacgttcg tcacatctca tctacctccc ggttttaatg aatacgattt 600
tgtgccagag tccttcgata gggacaagac aattgcactg atcatgaact cctctggatc 660
tactggtctg cctaaaggtg tcgctctgcc tcatagaact gcctgcgtga gattctcgca 720
tgccagagat cctatttttg gcaatcaaat cattccggat actgcgattt taagtgttgt 780
tccattccat cacggttttg gaatgtttac tacactcgga tatttgatat gtggatttcg 840
agtcgtctta atgtatagat ttgaagaaga gctgtttctg aggagccttc aggattacaa 900
gattcaaagt gcgctgctgg tgccaaccct attctccttc ttcgccaaaa gcactctgat 960
tgacaaatac gatttatcta atttacacga aattgcttct ggtggcgctc ccctctctaa 1020
ggaagtcggg gaagcggttg ccaagaggtt ccatctgcca ggtatcaggc aaggatatgg 1080
gctcactgag actacatcag ctattctgat tacacccgag ggggatgata aaccgggcgc 1140
ggtcggtaaa gttgttccat tttttgaagc gaaggttgtg gatctggata ccgggaaaac 1200
gctgggcgtt aatcaaagag gcgaactgtg tgtgagaggt cctatgatta tgtccggtta 1260
tgtaaacaat ccggaagcga ccaacgcctt gattgacaag gatggatggc tacattctgg 1320
agacatagct tactgggacg aagacgaaca cttcttcatc gttgaccgcc tgaagtctct 1380
gattaagtac aaaggctatc aggtggctcc cgctgaattg gaatccatct tgctccaaca 1440
ccccaacatc ttcgacgcag gtgtcgcagg tcttcccgac gatgacgccg gtgaacttcc 1500
cgccgccgtt gttgttttgg agcacggaaa gacgatgacg gaaaaagaga tcgtggatta 1560
cgtcgccagt caagtaacaa ccgcgaaaaa gttgcgcgga ggagttgtgt ttgtggacga 1620
agtaccgaaa ggtcttaccg gaaaactcga cgcaagaaaa atcagagaga tcctcataaa 1680
ggccaagaag ggcggaaaga tcgccgtgta aagaaaaata cccttgtttc tactaatatg 1740
agacgtat 1748

Claims (9)

1.一种化合物、或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗流感病毒感染的药物：
其中，所述的流感病毒为A型流感病毒，所述的A型流感病毒为H1N1亚型流感病毒，
所述化合物具有如下式Ia-1结构：
Figure FDA0003585254170000011
其中，R7为卤素；或
所述化合物具有如下式Ib-1结构
Figure FDA0003585254170000012
其中：
R9为卤素；
R13为C1-C4烷基。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R7为氯。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R9为氯。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R13为甲基。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物选自下组：
Figure FDA0003585254170000013
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、散剂、丸剂、胶囊剂、膜剂、栓剂、膏剂、冲剂、注射剂、输液剂、粉针剂。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述预防和/或治疗流感病毒感染是指：
(a)通过抑制流感病毒与宿主细胞膜结合预防和/或治疗流感病毒感染；和/或
(b)通过抑制流感病毒的聚合酶复合体活性预防和/或治疗流感病毒。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型为固体制剂、液体制剂或半固体制剂。
9.一种体外非治疗性和非诊断性的抑制流感病毒的方法，其特征在于，包括步骤：将流感病毒或流感病毒感染的细胞与权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐进行接触，从而抑制流感病毒；
其中，所述的流感病毒为A型流感病毒，所述的A型流感病毒为H1N1亚型流感病毒。
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