JP2021008492A - スチルベン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】シクロフィリン関連疾患の予防または疾患の徴候の治療に有効なシクロフィリン機能を阻害する新規なスチルベン誘導体及びその製造方法の提供。【解決手段】下記の式で表されるスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。（Ａは、ＣＲａ又はＮ；Ｂは、ＣＲｂ又はＮ；Ｇは、ＣＲｅ又はＮ；Ｊは、ＣＲｆ又はＮ；Ｍは、ＣＲｇ又はＮ；Ｄ、Ｅ、及びＬは、ＣＲｈ又はＮ；Ｒｘは、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）【選択図】なし

Description

本発明は、薬理学的プロファイルが改善されたシクロフィリンの機能を阻害する新規なスチルベン誘導体及びその製造方法に関する。
シクロフィリンは、ＨＢＶウイルス、ＨＣＶウイルス、ＨＩＶウイルス、インフルエンザ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）ウイルスなどのウイルス感染（ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）疾患；炎症反応経路（ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ）に起因した疾患である心血管疾患（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ）；関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）；敗血症（ｓｅｐｓｉｓ）；喘息（ａｓｔｈｍａ）；歯周炎（ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓ）；老化（ａｇｉｎｇ）；脱毛（ａｌｏｐｅｃｉａ）；ミトコンドリア機能異常（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）による神経変性疾患 （ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ）；腫瘍（ｃａｎｃｅｒ）などをはじめとする多くの疾患において、効果的な薬物標的であることで知られている（Ｎｉｇｒｏ Ｐ、ｅｔ ａｌ、Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ ２０１３、４、ｅ８８８）。
シクロフィリン（ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ：ＣｙＰ）は、イムノフィリン（ｉｍｍｕｎｏｐｈｉｎ）に属するタンパク質であって、全ての生物、すなわち原核生物と真核生物の全細胞で発見され、進化を経て構造的によく保存されている。ヒトにはシクロフィリンに７個の主なＣｙＰ、すなわちＣｙＰ Ａ、ＣｙＰ Ｂ、ＣｙＰ Ｃ、ＣｙＰ Ｄ、ＣｙＰ Ｅ、ＣｙＰ ４０、及びＣｙＰ ＮＫを含み計１６個の固有のタンパク質が存在する。
シクロフィリンは、人体のほとんどの細胞内で発見され、哺乳動物において、ＣｙＰ Ａ及びＣｙＰ ４０は、細胞質シグナル配列であるのに対し、ＣｙＰ Ｂ及びＣｙＰ Ｃは、小胞体タンパク質の分泌経路への標的とされるアミノ−末端シグナル配列を有する。ＣｙＰ Ｄは、ミトコンドリアに向かわせるシグナル配列を有し、ＣｙＰ Ｅは、アミノ−末端ＲＮＡ結合ドメインを有し、核内に位置し、ＣｙＰ ４０は、ＴＰＲを有し、細胞質内に位置する。ヒトのＣｙＰ ＮＫは、巨大な親水性及び正電荷を帯びるカルボキシル末端を有する最大のＣｙＰであって、細胞質内に位置する。
前記シクロフィリンは、細胞プロセスに関与する多機能タンパク質であり、細胞内で必須的な機能を果たしている。シクロフィリンは、ペプチジル−プロリル結合のシス−トランス異性化に触媒作用をする酵素の特性を有することが明らかになった。したがって、シクロフィリンは、ペプチジル−プロリルシス−トランスイソメラーゼ（ｐｅｐｔｉｄｙｌ ｐｒｏｌｙｌ ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ ｉｓｏｍｅｒａｓｅ、ＰＰＩａｓｅ）と称され、これは新たに合成されたタンパク質の適宜な構造形成（ｆｏｌｄｉｎｇ）において、加速因子として作用し得る。ＰＰＩａｓｅは、さらに熱的ストレス、紫外線照射、細胞環境のｐＨの変化及び酸化剤処理を含む環境的ストレスにより、損傷したタンパク質を復元することに関与する。この機能は、分子シャペロン活性として知られている。また、シクロフィリンのＰＰＩａｓｅ活性は、細胞内のタンパク質輸送（ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ）、ミトコンドリア機能及びｐｒｅ−ｍＲＮＡ加工にも関与していることが明らかになった。
シクロフィリン阻害物質の一つであるシクロスポリンは、ＣｙＰ Ａの疎水性ポケット（ｐｏｃｋｅｔ）内で結合してＰＰＩａｓｅ活性を阻害する。ＣｙＰ Ａは、シクロフィリンファミリーの原型（ｐｒｏｔｏｔｙｐｉｃａｌ）であって、ヒトの場合、ＣｙＰ Ｂ、ＣｙＰ Ｃ、及びＣｙＰ Ｄと配列相同性が非常に高いことを示している。全てのシクロフィリンの結合ポケットは、高度に保存された領域である、約１０９個のアミノ酸により形成され、ＣｙＰ ＡとＣｙＰ Ｄとの間の序列同一性は１００％である。従って、ＣｙＰ Ａの結合親和性は、ＣｙＰ Ｄの結合親和性の最も良い予測変数であり、逆の場合も同様である。
このようなシクロフィリン間の配列相同性は、ＣｙＰ Ａと結合親和性を有する機能阻害物質に対し、ＣｙＰ Ｄだけでなく、全てのシクロフィリンが潜在的な標的であることを提示する。すなわち、ＣｙＰ Ａの機能阻害物質は、全てのシクロフィリンの関連した複数の細胞内プロセスに起因した、多くの疾患の治療に有用であることを示唆している。
したがって、本発明の目的は、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＩＶ、インフルエンザ（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）などのウイルス感染（ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）疾患、心血管疾患（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ）、喘息（ａｓｔｈｍａ）、歯肉炎（ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓ）、老化（ａｇｉｎｇ）、脱毛（ａｌｏｐｅｃｉａ）、 神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、腫瘍（ｃａｎｃｅｒ）などの疾患を予防、または疾患の徴候を治療することができる、薬学的プロファイルが改善された、シクロフィリンの機能を阻害する化合物とその製造方法を提供するものである。
前記課題を解決するために、本発明は、シクロフィリンの機能を抑制することができる化合物を提供する。本発明は、下記化１で表されるスチルベン誘導体、その薬学的に許容可能な塩、水和物、水和された塩、ポリモーフィック（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ、多形性）結晶構造、ラセミ体（ｒａｃｅｍｉｃ ｂｏｄｙ）、部分立体異性体（diastereomer 、ジアステレオマー）または鏡像異性体を提供する。これらの用途は、シクロフィリン関連疾患の予防または疾患の徴候の治療に用いられることである。
Figure 2021008492
前記式中、
Ａは、ＣＲａまたはＮであり、
Ｂは、ＣＲｂまたはＮであり、
Ｇは、ＣＲｅまたはＮであり、
Ｊは、ＣＲｆまたはＮであり、
Ｍは、ＣＲｇまたはＮであり、
Ｄ、Ｅ、及びＬは、ＣＲｈまたはＮであり、
Ｒｘは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、

ＲｘがＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである場合、

Ｒａは、水素、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ２のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）または−ＯＣＯＲ２（Ｒ２はＣ１−Ｃ５のアルキル基）であり、

Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）または−ＯＣＯＲ２（Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基）であり、

Ｒｃは、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、

Ｒｄは、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１Ｏのシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、

Ｒｅは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、

Ｒｆは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＨＲ１１（Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、−ＣＯＯＲ１２（Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、−ＯＣＯＲ１３（Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、または−ＣＯＲ１４（Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）であり、

Ｒｇは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、

Ｒｈは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基またはＣ２−Ｃ１０のアルケニル基であり、

ＲｘがＣＮである場合、

Ｒａは、水素であり、

Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）または−ＯＣＯＲ２（Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基）であり、

Ｒｃは、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、

Ｒｄは、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、

Ｒｅは、水素、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、

Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ、水素であり、

Ｒｈは、水素、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基またはＣ２−Ｃ１０のアルケニル基であり、

前記ヘテロ環基のヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択される１種以上であり、

前記アルキル基は、ＯＨ、アミン、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１０のヘテロ環基、及びＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、

前記アルコキシ基は、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、アミン、及びアミノカルボニル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、

前記ヘテロ環基は、アルキル基、アミン置換されたアルキル基、アミン、アミド基及びカルボキシル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、

前記アリールは、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、エステル基、ニトロ基、及びアミン基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、

Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、及びＭは、互いに隣接した基と結合して縮合環を形成することができ、

但し、ＲｂがＣＨ３である場合には、ＲｄはＮＯ２であることはできない。
本発明によるスチルベン誘導体は、シクロフィリンの機能を阻害抑制する効果がある。その結果、Ｃ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ； ＨＣＶ）だけでなく、Ｂ型肝炎ウイルス（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｖｉｒｕｓ； ＨＢＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒｕｓ；ＨＩＶ）、鳥インフルエンザウイルス（Ａｖｉａｎ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ；ＡＩ）などのウイルス感染症疾患、心血管疾患（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ）、喘息（ａｓｔｈｍａ）、歯肉炎（ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓ）、老化（ａｇｉｎｇ）、脱毛（ａｌｏｐｅｃｉａ）、神経変性疾患 ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、腫瘍（ｃａｎｃｅｒ）などのシクロフィリン関連疾患の予防または疾患の兆候の治療に有用である。また、前記スチルベン誘導体は、既存の治療剤と複合処方して用いることにより、治療効果を高めることができる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、下記化１で表されるスチルベン誘導体に係るものである。本発明のスチルベン誘導体は、シクロフィリンの機能を有する全てのタンパク質で維持される活性位置（ａｃｔｉｖｅ ｐｏｃｋｅｔ）に結合するに適した構造を有しているので、シクロフィリン阻害剤として有利である。
Figure 2021008492
前記式中、
Ａは、ＣＲａまたはＮであり、
Ｂは、ＣＲｂまたはＮであり、
Ｇは、ＣＲｅまたはＮであり、
Ｊは、ＣＲｆまたはＮであり、
Ｍは、ＣＲｇまたはＮであり、
Ｄ、Ｅ、及びＬは、ＣＲｈまたはＮであり、
Ｒｘは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＮ、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、

ＲｘがＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである場合、
Ｒａは、水素、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ２のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）または−ＯＣＯＲ２（Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基）であり、

Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）または−ＯＣＯＲ２（Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基）であり、

Ｒｃは、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、

Ｒｄは、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃｌ−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、

Ｒｅは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、

Ｒｆは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＨＲ１１（Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、−ＣＯＯＲ１２（Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、−ＯＣＯＲ１３（Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、または−ＣＯＲ１４（Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）であり、

Ｒｇは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、

Ｒｈは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基またはＣ２−Ｃ１０のアルケニル基であり、

ＲｘがＣＮである場合、

Ｒａは、水素であり、

Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１（Ｒｌは、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）または−ＯＣＯＲ２（Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基）であり、

Ｒｃは、ＯＨ、ＮＯ２、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環）であり、

Ｒｄは、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＯＯＨ、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、さらに１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、

Ｒｅは、水素、ＣＮ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、

Ｒｆ及びＲｇは、それぞれ、水素であり、

Ｒｈは、水素、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基またはＣ２−Ｃ１０のアルケニル基であり、

前記ヘテロ環基のヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択された１種以上であり、

前記アルキル基は、ＯＨ、アミン、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１０のヘテロ環基及びＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、

前記アルコキシ基は、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、アミン、及びアミノカルボニル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、

前記ヘテロ環基は、アルキル基、アミン置換されたアルキル基、アミン、アミド基及びカルボキシル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、

前記アリールは、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、エステル基、ニトロ基、及びアミン基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、

Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、及びＭは、互いに隣接した基と結合して縮合環を形成することができ、

但し、ＲｂがＣＨ３である場合には、Ｒｄは、ＮＯ２であることはできない。
本発明の化合物は、様々な方法で合成することができるが、一般的に化１のＲｘがＣＮである場合と、それ以外の場合との合成方法が相異していてもよい。
ＲｘがＣＮである場合、化１で表されるスチルベン誘導体は、下記化２で表されるフェニルアセトニトリル（Ｐｈｅｎｙｌａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）誘導体と、下記化３で表されるベンズアルデヒド（Ｂｅｎｚａｌｄｅｈｙｄｅ）誘導体を反応させて製造することができる。
化２で表されるフェニルアセトニトリル誘導体及び化３で表されるベンズアルデヒド誘導体は、市販のものを購入して用いてもよく、当業界に公知された方法で製造して用いてもよい。
前記反応は、有機溶媒下で行われてもよく、溶媒無しに進行されてもよく、この場合、マイクロ波を用いて、反応時間を短縮し、収率を高めることもできる。
前記有機溶媒は、限定されないが、好ましくはアルコール類、より好ましくはブタノール、メタノール、エタノール、プロパノールなどが挙げられる。また、触媒として、トリフェニルホスフィン、ピペリジンなどを加えて反応させてもよい。
Figure 2021008492
Figure 2021008492
Figure 2021008492
前記化２及び化３において、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒｃ、及びＲｄは、化１のＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒｃ、及びＲｄと同様である。
ＲｘがＨ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである場合、化１で表されるスチルベン誘導体は、下記化４で表されるオレフィン（ｏｌｅｆｉｎ）誘導体と、下記化５で表される有機ハライド（ｏｒｇａｎｉｃ ｈａｌｉｄｅ）誘導体を反応させて製造することができる。
化４で表されるオレフィン誘導体及び化５で表される有機ハライド誘導体は、市販のものを購入して用いてもよく、当業界に公知された方法で製造して用いてもよい。
前記反応は、好ましくは、トリエタノールアミン（ｔｒｉｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）有機溶媒を用いて、パラジウム（ＩＩ）アセテート［Ｐａｌｌａｄｉｕｍ（ＩＩ）ａｃｅｔａｔｅ］を触媒として行われる。
Figure 2021008492
Figure 2021008492
Figure 2021008492
 前記化４及び化５において、
Ｒｘは、水素、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒｃ、及びＲｄは、化１のＡ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒｃ、及びＲｄと同様である。
本発明の前記化１で表されるスチルベン誘導体は、薬学的に許容可能な担体とともにシクロフィリン関連疾患の予防または治療剤として使用され得る。
また、前記化１で表されるスチルベン誘導体は、シクロフィリン関連疾患の治療剤の効能比較用の基準物質として使用され得る。
本発明において、アルキル基またはアルケニル基は、直鎖または分枝鎖であってもよい。
本発明にて用いられた「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であってもよい。
本発明において、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、及びＭが互いに隣接した基と結合して、縮合環を形成する場合、縮合環は、好ましくは６員環または５員環を形成することができる。また、前記縮合環は、Ｎ、ＯまたはＳのヘテロ原子を一つ以上含んでいてもよい。前記縮合環は、フラン（ｆｕｒａｎ）、チオフェン（ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ）であってもよい。
本発明のもう一つの実施例において、Ａは、ＣＲａまたはＮであり、Ｂは、ＣＲｂであり、Ｇは、ＣＲｅであり、Ｊは、ＣＲｆであり、Ｍは、ＣＲｇまたはＮであり、Ｄ、Ｅ、及びＬは、ＣＨであることが好ましいが、これに限定されない。
本発明のもう一つの実施例において、Ｒｂは、水素またはＣ１−Ｃ８のアルキル基であることが好ましいが、これに限定されない。
本発明のもう一つの実施例において、Ｒｃは、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルコキシ基、フェニルアルキル基、ニトロ基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基またはＣ１−Ｃ１０のアルキルケトンが好ましいが、これに限定されない。
本発明のもう一つの実施例において、Ｒｄは、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基；Ｃ３−Ｃ１０のエステル基；Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基；シクロアルキル基が置換されたメトキシ；アミン基が置換されたエトキシ；カルボキシ基；Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、カルボキシ基またはアミン基に置換または非置換されたフェニル基が置換されたＣ２−Ｃ２０のアルキル基；アミン；Ｎ−メチルピペラジン；ピペリジン；モルホリン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）；または−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）であることが好ましいが、これに限定されない。
本発明のもう一つの実施例において、Ｒｅは、水素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基であることが好ましいが、これに限定されない。
本発明のもう一つの実施例において、Ｒｇは、水素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基；Ｃ３−Ｃ１０のエステル基；Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基；シクロアルキル基が置換されたメトキシ；アミン基が置換されたエトキシ；Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、カルボキシ基またはアミン基で置換または非置換されたフェニル基が置換されたＣ２−Ｃ２０のアルキル基；アミン；Ｎ−メチルピペラジン；ピペリジン；モルホリン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）；またはカルボキシ基であることが好ましいが、これに限定されない。
本発明のもう一つの実施例において、Ｒｈは、水素であることが好ましいが、これに限定されない。
Figure 2021008492
Figure 2021008492
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本発明において、−ＣＯＲ１０は、ＣＯＣ（ＣＨ３）３であってもよいが、これに限定されない。
本発明にて用いられた用語「薬学的に許容可能な担体」とは、組成物の生物学的活性と物性を損なわない担体または希釈剤に定義される。
薬学的に許容可能な担体または添加剤としては、通常用いられる安定化剤、充填剤、増量剤、湿潤剤、崩解剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤などの希釈剤、または賦形剤を１種以上用いることができる。
崩解剤としては、寒天、澱粉、アルギン酸、またはこれらのナトリウム塩、無水リン酸一水素カルシウム塩などが使用され得る。滑沢剤としては、シリカ、タルク、ステアリン酸またはこれらのマグネシウム塩またはカルシウム塩、ポリエチレングリコール、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが使用され得る。結合剤としては、マグネシウムアルミニウムシリケート、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、低置換度のヒドロキシプロピルセルロースなどが使用され得る。
これ以外にも、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリシンなどを希釈剤として用いることができ、場合によっては、一般的に知られている沸騰塩、吸着剤、着色剤、香味剤、甘味剤などを一緒に用いることができる。
また、安定化剤として、ナトリウム（Ｎａ）が含まれていない安定化剤を用いることができ、例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ａｌｕｍｉｎｏｍｅｔａｓｉｌｉｃａｔｅ）、ケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ａｌｕｍｉｎｏｓｉｌｉｃａｔｅ）、アルミン酸マグネシウム（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ａｌｕｍｉｎａｔｅ）、乾燥水酸化アルミニウム（Ｄｒｉｅｄ ａｌｕｍｉｎｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、合成ヒドロタルサイト（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｈｙｄｒｏｔａｌｃｉｔｅ）、合成ケイ酸アルミニウム（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ａｌｕｍｉｎｕｍｓｉｌｉｃａｔｅ）、炭酸マグネシウム（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、沈殿炭酸カルシウム（Ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅｄ ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、酸化マグネシウム（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｏｘｉｄｅ）、水酸化アルミニウム（Ａｌｕｍｉｎｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、Ｌ−アルギニン（Ｌ−ａｒｇｉｎｉｎｅ）、リン酸カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、第二リン酸カリウム（Ｄｉｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、リン酸二水素カリウム（Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、塩化アンモニウム（Ａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、塩化アルミニウム（Ａｌｕｍｉｎｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などがあり、前述の安定化剤の中、１種または２種以上を用いることができる。
本発明の化１のスチルベン誘導体を含む薬学組成物は、生物体内に化合物の投与を容易にする様々な方法で投与することができる。本発明の化合物を含む薬学組成物は、経口投与、直腸内投与、膣内投与、鼻腔内投与、眼球内投与、口腔内投与、舌下投与、皮下内投与、筋肉内投与、静脈内投与、脊髄腔内投与、皮内投与、硬膜外投与などに投与し得る。
本発明の化合物を含む薬学組成物は、錠剤、カプセル、粉末（ｐｏｗｄｅｒ）、ドロップ錠剤（ｄｒｏｐｐｉｎｇ ｐｉｌｌ）、散剤（ｐｕｌｖｉｓ）、ボーラス（Ｂｏｌｕｓ）、チンキ剤、または湿布剤形態の剤形であってもよい。好ましい錠剤は、通常の錠剤、コーティング錠、分散性錠剤、発泡性錠剤などであってもよく、二重錠、有核錠、多層錠などの多重圧縮錠であってもよい。
本発明の化合物を含む薬学組成物に含まれているスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の好ましい投与量は、患者の状態及び体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路及び期間によって異なるが、当業者が適宜選択することができる。
以下、非限定的な実施例を通じて、本発明をさらに詳細に説明する。しかし、下記の実施例は、本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲が下記の実施例により限定されるものではない。下記の実施例は、本発明の範囲内で当業者により適宜修正、変更され得る。
実施例１．ＲｘがＣＮであるスチルベン誘導体の製造
１）溶媒の使用方法
化２のフェニルアセトニトリル誘導体１当量と、化３のベンズアルデヒド誘導体１．３当量とトリフェニルホスフィン０．２当量をブタノール溶媒で還流させて、クネベナーゲル縮合（ｋｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）の反応で、化１の化合物を製造した。
２）マイクロ波の使用方法
化２のフェニルアセトニトリル誘導体１当量と、化３のベンズアルデヒド１．３当量と、トリフェニルホスフィン０．２当量を使用し、マイクロ波（ｍｉｃｒｏ ｗａｖｅ）を用いて、化１の化合物を製造した。マイクロ波を用いる場合、反応時間を減らすことができ、収率を向上させることができる。
Figure 2021008492
実施例２．Ｒｘが水素、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである誘導体の製造
化４のオレフィン誘導体１当量と、化５のオーガニックハライド誘導体１当量とを、パラジウム（II）アセテート０．０１当量及びトリエタノールアミン溶媒で還流させて、Ｈｅｃｋ Ｏｌｅｆｉｎａｔｉｏｎ反応で化１の化合物を製造した。
Figure 2021008492
実験例１．スチルベン誘導体のシス−トランスイソメラーゼ阻害活性の確認
キモトリプシン（ｃｈｙｍｏｔｒｙｐｓｉｎ）は、トランス型のアラニン−フロリンペプチド結合を切断する。Ｓｕｃ−ＡＡＰＦ−ｐＮＡ（ペプチド基質）とキモトリプシンを混ぜれば、トランス型のペプチド基質は切断され、シス型のペプチド基質は残るようになる。残ったシス型のペプチド基質は、シス−トランスイソメラーゼによってトランス型に変わり、再びキモトリプシンによって切断される。すなわち、シス−トランスイソメラーゼが存在する場合、キモトリプシンは、一定時間内に、より多量のトランス型のペプチド基質を切断するようになる。これを用いてシス−トランスイソメラーゼの活性を決定する。切断されたトランス状ペプチド基質の量は、３９０nmでの吸光度を用いて測定することができる。
シクロフィリンは、シス−トランスイソメラーゼの活性を有し、キモトリプシンによるトランス型のペプチド基質の切断を加速化する。これに対し、本発明のスチルベン誘導体をシクロフィリンとともに処理した場合は、キモトリプシンによるペプチド基質の切断が加速化されないことが観察された。これにより、スチルベン誘導体が、シクロフィリンの活性を阻害することが確認できた。
下記の化合物１〜化合物１５５（表１〜表１０）は、シス−トランスイソメラーゼ阻害活性（ＩＣ５０）値で、以下のようにグループ化することができる。
Ｇｒｏｕｐ Ａ（ＧＡ）：ＩＣ５０が２００超過２０００ｎＭ以下、
Ｇｒｏｕｐ Ｂ（ＧＢ）：ＩＣ５０が２０超過２００ｎＭ以下、
Ｇｒｏｕｐ Ｃ（Ｇｃ）：ＩＣ５０が２０ｎＭ以下
（表１）
Figure 2021008492
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Figure 2021008492
実験例２．スチルベン誘導体の細胞毒性の確認
スチルベン誘導体の細胞毒性を測定した。Ｃ型肝炎ウイルスのゲノムを安定的に複製するレプリコン細胞を９６−ｗｅｌｌプレートに付着させ、３７°ＣのＣＯ２培養器で２４時間の間、培養した。一日培養したレプリコン細胞ＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）溶液で洗浄し、本発明の化合物で処理した後、７２時間の間、培養した。この後、ＭＴＴ［３−（４，５−ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ）−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ］細胞毒性の実験を通じ、本発明の化合物のＣＣ５０値を測定した。本発明の化合物のＣＣ５０値は、２００μＭ以上である。例えば、化合物６４のＣＣ５０値は、３２０μＭであり、化合物６５の場合は、２８４μＭ、化合物６６の場合は、２４５μΜであった。したがって、本発明の化１の化合物は、細胞毒性を示さないことが分かった。
実験例３．スチルベン誘導体の抗ウイルス活性の確認
スチルベン誘導体のＣ型肝炎ウイルスに対する抗ウイルス活性を測定した。Ｃ型肝炎ウイルスのゲノムを安定的に複製するレプリコン細胞を培養プレートに付着させ、３７°ＣのＣＯ２培養器で２４時間の間、培養した。１日培養したレプリコン細胞をＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）溶液で洗浄し化合物を処理した後、７２時間の間、培養した。スチルベン誘導体で処理されたレプリコン細胞を冷たいＰＢＳ溶液で洗浄し、２０μＬの細胞溶解液を入れ、２０分間、氷で細胞を溶解させる。１００μＬのウミシイタケルシフェラーゼ（Ｒｅｎｉｌｌａ ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ）基質を入れた後、発現されるルミネセンスを測定し、Ｃ型肝炎ウイルスゲノムの量を推定した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を処理したレプリコン細胞におけるＣ型肝炎ウイルスゲノムの量を基準とし、本発明のスチルベン誘導体で処理されたレプリコン細胞におけるＣ型肝炎ウイルスゲノムの量を相対的に示す。
表１〜表１０の化合物１〜化合物１５５の抗ウイルス活性（ＥＣ５０）値で、以下のようにグループ化することができる。
Ｇｒｏｕｐ Ｄ（ＧＤ）：ＥＣ５０が５超過５０μＭ以下、
Ｇｒｏｕｐ Ｅ（ＧＥ）：ＥＣ５０が０．５超過５μＭ以下、
Ｇｒｏｕｐ Ｆ（ＧＦ）：ＥＣ５０が０．５μΜ以下
したがって、本発明の化１の化合物は、抗ウイルス効果があることが分かる。
実験例４．ミトコンドリアの膨張阻害活性の実験
シクロフィリンは、ミトコンドリアの透過性遷移細孔（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｐｏｒｅ：ＰＴＰ）を形成する核心蛋白質である。透過性遷移細孔が生成されると、ミトコンドリアは膨張し、これにより、外膜が破裂されながら細胞の死滅が進行される。このような、ミトコンドリア機能異常（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）は、神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、腫瘍（ｃａｎｃｅｒ）などをはじめとする多くの疾患の原因となる。シクロフィリンの阻害剤として知られているシクロスポリンは、透過性遷移細孔の形成を防き、ミトコンドリアの膨張を防ぐことが知られている。
ミトコンドリアの膨張実験は、次のような方法で行われた。まず、肝細胞を細胞破砕機（ｄｏｕｎｃｅ ｔｉｓｓｕｅ ｇｒｉｎｄｅｒ）を用いて破砕する。破砕された細胞を、１０分間７００ ｘ ｇで遠心分離し、上澄液を別のチューブに移し替える。この上澄液を１５分間１２，０００ ｘ ｇで遠心分離すると、ミトコンドリアが得られる。
抽出されたミトコンドリアにカルシウムを入れると、膨張（ｓｗｅｌｌｉｎｇ）され、これは５２０nmでの吸光度を測定することにより確認することができる。これに対し、前記スチルベン誘導体は、カルシウムによるミトコンドリアの膨張を阻害する効果を示す。
表１〜表１０の化合物１〜化合物１５５のミトコンドリア膨張阻害活性は、ＩＣ５０値により知ることができ、以下のようにグループ化することができる。
Ｇｒｏｕｐ Ｇ（ＧＧ）：ＩＣ５０が５０超過５００μＭ以下、
Ｇｒｏｕｐ Ｈ（ＧＨ）：ＩＣ５０が５超過５０μＭ以下、
Ｇｒｏｕｐ Ｉ（ＧＩ）：ＩＣ５０が５μＭ以下
実施例１及び実施例２により製造したスチルベン誘導体化合物１〜化合物１５５のＮＭＲ分析の結果及びＬＣＭＳ分析結果は、次の通りである。
化合物１：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、６Ｈ）、２．４２ ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ２６３．１
化合物２：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ０−Ｄ６）：８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．２０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ２６０．１
化合物３：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：８．０３（ｄ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、６Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、１．２８ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＮａ＋ ＝ ３００．１
化合物４：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１１（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、１．２９ ｐｐｍ（ｄ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ２８２．０
化合物５：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、１Ｈ）、１．２９ ｐｐｍ（ｄ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＮａ＋ ＝ ３１４．１
化合物６：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：８．１３（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、１．２８ ｐｐｍ（ｄ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ２７８．１
化合物７：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３１（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、２．８０ ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ２９４．１
化合物８：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳ０−Ｄ６）：８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．３２（ｍ、２Ｈ）、０．９２ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３０４．１
化合物９：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｄ、３Ｈ）、０．８６０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＮａ＋ ＝ ２８８．１
化合物１０：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）、１．３７ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＮａ＋ ＝ ３２８．３
化合物１１：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、１．３６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ２９２．２
化合物１２：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．３０ ｐｐｍ（ｄ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ２６４．１
化合物１３：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８５（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０２（ｄ、２Ｈ）、２．２８ ｐｐｍ（ｄ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＮａ＋ ＝ ２９９．１
化合物１４：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：７．５８（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｍ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、１．３８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３２０．２
化合物１５：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、１．３７ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＮａ＋ ＝ ３５５．１
化合物１６：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８３（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、１．４２ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ２８０．１
化合物１７：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、１．４３ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＮａ＋ ＝ ３１５．１
化合物１８：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８２（ｄ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｍ、２Ｈ）、６．９７（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、０．９９ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３０８．２
化合物１９：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．０１ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＮａ＋ ＝ ３４３．１
化合物２０：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．２０（ｍ、４Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．８９ ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３２６．２
化合物２１：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．８６（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｍ、４Ｈ）、７．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０９ ｐｐｍ（ｓ、 ２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＮａ＋ ＝ ３６１．１
化合物２２：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｄ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、１．２３ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ２７９．１
化合物２３：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２２（ｄ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．６６（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｍ、１Ｈ）、１．２４ ｐｐｍ（ｄ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ２９３．１
化合物２４：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３０（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ：１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｍ、２Ｈ）、６．１５ ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ２６６．１
化合物２５：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：８．３６（ｄ、２Ｈ）、８．１６（ｄ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、３．０７（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｂｒｏａｄ ｓ、４Ｈ）、２．４１ ｐｐｍ（ｓ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３４９．２
化合物２６：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２９（ｄ、２Ｈ）、８．２３（ｍ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｍ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｄ、３Ｈ）、１．０７ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３２３．１
化合物２７：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３８（ｄ、２Ｈ）、８．２８（ｍ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｄ、２Ｈ）、０．９２（ｍ、１Ｈ）、０．７２（ｍ、２Ｈ）、０．４２ ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３３９．１
化合物２８：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３４（ｄ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、１Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｍ、２Ｈ）、２．３１ ｐｐｍ（ｓ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３３８．１
化合物２９：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３５（ｄ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、４Ｈ）、１．７４ ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３３４．２
化合物３０：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３６（ｄ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｄ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、４Ｈ）、３．０３ ｐｐｍ（ｍ、４Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３３６．１
化合物３１：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３５（ｄ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｍ、３Ｈ）、７．４６（ｍ、３Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．６０ ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３３３．２
化合物３２：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３４（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、２Ｈ）、１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．０２ ｐｐｍ（ｄ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３３７．２
化合物３３：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２７（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｄ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、３Ｈ）、４．０７（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｄ、６Ｈ）、２．０３ ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３５２．２
化合物３４：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３４（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｄ、２Ｈ）、１．８６（ｍ、１Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｄ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３０７．１
化合物３５：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３６（ｍ、３Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、２Ｈ）、０．９４ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３２１．２
化合物３６：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３５（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、７．３９（ｍ、３Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｍ、２Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｄ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３２１．２
化合物３７：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３０（ｍ、３Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、３．９８ ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ４０９．０
化合物３８：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２９（ｍ、３Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、２Ｈ）、３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．９６ ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３５５．１
化合物３９：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３４（ｄ、２Ｈ）、８．２７（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、１．８３（ｍ、５Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｍ、４Ｈ）、１．０２ ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３６１．２
化合物４０：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３８（ｄ、２Ｈ）、８．２６（ｄ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、８Ｈ）、１．２７（ｍ、３Ｈ）、１．１６（ｍ、２Ｈ）、１．０４ ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３７５．２
化合物４１：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３６（ｄ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．４２（ｍ、３Ｈ）、２．６５（ｄ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．７２ ｐｐｍ（ｍ、１０Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３４７．２
化合物４２：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３３（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、５Ｈ）、２．７（ｍ、４Ｈ）、１．９９ ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３６９．２
化合物４３：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３７（ｄ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｄ、２Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．００ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３３５．２
化合物４４：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３８５．２
化合物４５：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ４１１．２
化合物４６：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３８９．１
化合物４７：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３８９．１
化合物４８：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３８９．１
化合物４９：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３８５．２
化合物５０：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３８５．２
化合物５１：ＬＣＭＳ：ＭＮａ＋ ＝ ４２０．１
化合物５２：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３６９．２
化合物５３：ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３７０．２
化合物５４：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９９（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、２Ｈ）、０．９７ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３２０．１
化合物５５：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２３（ｄ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｍ、３Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｓ、３Ｈ）、０．７６ ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３２０．１
化合物５６：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１９（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、２Ｈ）、７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、１．３２（ｍ、３Ｈ）、１．０３ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３３４．１
化合物５７：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３３４．１
化合物５８：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２６（ｄ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｍ、３Ｈ）、２．６７（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｍ、１Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｍ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３３４．１
化合物５９：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｍ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、２Ｈ）、７．５７（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、２Ｈ）、２．６５（ｄ、２Ｈ）、１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．７１ ｐｐｍ（ｍ、１０Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３４６．１
化合物６０：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、２Ｈ）、２．７１（ｓ、２Ｈ）、１．６７（ｍ、８Ｈ）、１．２９（ｍ、３Ｈ）、１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．０６ ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３６０．１
化合物６１：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、１Ｈ）、０．４３（ｍ、２Ｈ）、０．２０ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３０４．１
化合物６２：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、０．４０（ｍ、３Ｈ）、０．１５ ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３１８．１
化合物６３：ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、２Ｈ）、７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、２Ｈ）、１．２２（ｄ、２Ｈ）、１．０２（ｓ、６Ｈ）、０．４０（ｍ、３Ｈ）、０．１５ ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３６０．１
化合物６４：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３５１．２
化合物６５：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ （ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３６５．２
化合物６６：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９３（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、３Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３７９．２
化合物６７：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３６５．２
化合物６８：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｍ、３Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３７９．２
化合物６９：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３６５．２
化合物７０：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３７９．２
化合物７１：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｍ、３Ｈ）、０．９４ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３３７．２
化合物７２：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、４Ｈ）、０．９９（ｓ、９Ｈ）、０．９７ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３５１．２
化合物７３：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、５．３３（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、６Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３３７．２
化合物７４：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．９４ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３９１．２
化合物７５：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、０．９４ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３９２．２
化合物７６：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．３８（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、５．２６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３８５．２
化合物７７：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．９４ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３７７．２
化合物７８：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｍ、３Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３５１．２
化合物７９：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３６３．２
化合物８０：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３７７．２
化合物８１：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３７１．２
化合物８２：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、５Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３６５．２
化合物８３：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２，４８（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｍ、５Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３７９．２
化合物８４：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｍ、５Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３７９．２
化合物８５：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、５Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３７９．２
化合物８６：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、５Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３９３．２
化合物８７：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、５Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３５１．２
化合物８８：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、５Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３７９．２
化合物８９：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、５．３３（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、３Ｈ）、１．４２（ｄ、６Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３５１．２
化合物９０：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、５Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、０．９４ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ４０５．２
化合物９１：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、５Ｈ）、１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、１Ｈ）、０．９４ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ４０６．３
化合物９２：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、５．２６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３９９．２
＊化合物９３：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．９４ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３９１．３
化合物９４：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｍ、３Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３６５．２
化合物９５：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、３Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、４Ｈ）、１．３５（ｍ、２Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３７７．２
化合物９６：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｍ、３Ｈ）、１．８１（ｍ、３Ｈ）、１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４４（ｍ、４Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３９１．２
化合物９７：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９２ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３８５．２
化合物９８：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３６６．２
化合物９９：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３８０．２
化合物１００：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３８０．３
化合物１０１：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３８０．３
化合物１０２：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３９４．３
化合物１０３：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、４Ｈ）、０．９８（ｓ、９Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３８０．３
化合物１０４：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、１．４３（ｄ、６Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３５２．２
化合物１０５：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．５２（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．２７ ｐｐｍ（ｍ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ４０６．３
化合物１０６：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ４００．２
化合物１０７：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、１Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３９２．３
化合物１０８：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．０２（ｍ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｍ、３Ｈ）、０．９２ ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３６６．２
化合物１０９：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｄ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５７（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｍ、４Ｈ）、０．９９ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３７８．２
化合物１１０：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｄ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．５１（ｍ、６Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３９２．３
化合物１１１：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、２．０２（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３８６．２
化合物１１２：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３６９．２
化合物１１３：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３９９．２
化合物１１４：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ４４３．２
化合物１１５：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ４９１．１
化合物１１６：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３９７．３
化合物１１７：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、４Ｈ）、０．９８（ｓ、９Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３９９．２
化合物１１８：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、５．３３（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．４２（ｄ、６Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ４１５．１
化合物１１９：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、２Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、２Ｈ）、０．９４ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ５１７．２
化合物１２０：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９７（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、４Ｈ）、７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、２Ｈ）、０．９４ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ４０３．２
化合物１２１：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｍ、４Ｈ）、１．４３（ｍ、３Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ４１１．２
化合物１２２：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ４２９．１
化合物１２３：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ４９７．１
化合物１２４：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、０．９４ ｐｐｍ（ｍ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３０９．２
化合物１２５：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｍ、２Ｈ）、０．９４（ｍ、３Ｈ）、０．８７ ｐｐｍ（ｄ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３０９．２
化合物１２６：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．６５ ｐｐｍ（ｍ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３２１．２
化合物１２７：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｄ、２Ｈ）、２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．２４ ｐｐｍ（ｍ、１０Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３３５．２
化合物１２８：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）； ７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．８９ ｐｐｍ（ｓ、２Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３２９．２
化合物１２９：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｄ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、０．９１ ｐｐｍ（ｄ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ２９５．２
化合物１３０：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｍ、４Ｈ）、０．９０ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３０９．２
化合物１３１：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３５（ｍ、２Ｈ）、２．４９（ｄ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、０．９５（ｍ、３Ｈ）、０．９１ ｐｐｍ（ｄ、６Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３３７．２
化合物１３２：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３７（ｍ、２Ｈ）、２．６４（ｍ、２Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．３７（ｍ、４Ｈ）、０．９８（ｍ、３Ｈ）、０．９２ ｐｐｍ（ｍ、３Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３５１．２
化合物１３３：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、３．２７（ｍ、４Ｈ）、１．９２（ｍ、４Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３６４．２
化合物１３４：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１１（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ２９５．２
化合物１３５：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．８４（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３１１．２
化合物１３６：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３１１．２
化合物１３７：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３１０．２
化合物１３８：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３１０．２
化合物１３９：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０７（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３０９．２
化合物１４０：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３０９．２
化合物１４１：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、２Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．６０（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、０．９５ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ２９４．２
化合物１４２：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、３Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ４０１．２
化合物１４３：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３５２．２
化合物１４４：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３５２．２
化合物１４５：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．６１（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３５２．２
化合物１４６：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３５２．２
化合物１４７：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３５２．２
化合物１４８：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．７６（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３５２．２
化合物１４９：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．９４（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．３６（ｍ、４Ｈ）２．５３（ｓ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．５１（ｍ、４Ｈ）、０．９９（ｍ、６Ｈ）、０．９８ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ４５１．３
化合物１５０：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３１１．２
化合物１５１：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３１０．２
化合物１５２：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３０９．２
化合物１５３：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．８１（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３１１．２
化合物１５４：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、６．５５（ｓ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３１０．２
化合物１５５：ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１０（ｍ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、０．９６ ｐｐｍ（ｓ、９Ｈ）
ＬＣＭＳ：ＭＨ＋ ＝ ３０９．２
本発明の新規なスチルベン誘導体は、薬理学的プロファイルが改善されたシクロフィリンの機能阻害剤として使用され得る。

Claims (18)

  1. 下記化１で表されるスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
    Figure 2021008492
     前記式中、
    Ａは、ＣＲａまたはＮであり、
    Ｂは、ＣＲｂまたはＮであり、
    Ｇは、ＣＲｅまたはＮであり、
    Ｊは、ＣＲｆまたはＮであり、
    Ｍは、ＣＲｇまたはＮであり、
    Ｄ、Ｅ、及びＬは、ＣＲｈまたはＮであり、
    Ｒｘは、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
    Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ２のアルコキシ基、または−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）であり、
    Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、または−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）であり、
    Ｒｃは、Ｃ３−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
    Ｒｄは、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
    Ｒｅは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
    Ｒｆは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＨＲ１１（Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、−ＣＯＯＲ１２（Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、−ＯＣＯＲ１３（Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、または−ＣＯＲ１４（Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）であり、
    Ｒｇは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（ＹはＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
    Ｒｈは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基またはＣ２−Ｃ１０のアルケニル基であり、
    前記ヘテロ環基のヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択された１種以上であり、
    前記アルキル基は、ＯＨ、アミノ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１０のヘテロ環基、及びＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
    前記アルコキシ基は、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、アミノ基、及びアミノカルボニル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
    前記ヘテロ環基は、アルキル基、アミノ置換されたアルキル基、アミノ基、及びカルボキシル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
    前記アリールは、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、ニトロ基、及びアミノ基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、及びＭは、互いに隣接した基と結合して縮合環を形成することがでる。
  2. Ａは、ＣＲａまたはＮであり、Ｂは、ＣＲｂであり、Ｇは、ＣＲｅであり、Ｊは、ＣＲｆであり、Ｍは、ＣＲｇまたはＮであり、Ｄ、Ｅ、及びＬは、ＣＨである、請求項１記載のスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｒｂは、水素またはＣ１−Ｃ８のアルキル基である、請求項１記載のスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｒｃは、Ｃ３−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のアルコキシ基、フェニルアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基またはＣ１−Ｃ１０のアルキルケトンである、請求項１記載のスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｒｄは、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基；−ＯＣＯＲ６（Ｒ６はＣ３−Ｃ１０のアルキル基）；Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基；シクロアルキル基が置換されたメトキシ；カルボキシ基；Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、カルボキシ基またはアミノ基で置換または非置換されたフェニル基が置換されたＣ２−Ｃ２０のアルキル基；ピペリジニル；または−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）である、請求項１記載のスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｒｅは、水素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ１−Ｃ１０のアルコキシ基である、請求項１記載のスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｒｇは、水素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基；−ＣＯＯＲ５（Ｒ５はＣ３−Ｃ１０のアルキル基）；−ＯＣＯＲ６（Ｒ６はＣ３−Ｃ１０のアルキル基）；Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基；シクロアルキル基が置換されたメトキシ；Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、カルボキシ基またはアミノ基で置換または非置換されたフェニル基が置換されたＣ２−Ｃ２０のアルキル基；アミノ基；Ｎ−メチルピペラジニル；ピペリジニル；モルホリニル；またはカルボキシ基である、請求項１記載のスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
  8. 下記化合物６４〜化合物１５５からなる群より選択される１種であることを特徴とする、スチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩。
    Figure 2021008492
    Figure 2021008492
    Figure 2021008492
    Figure 2021008492
    Figure 2021008492
  9. 下記化４で表されるオレフィン（ｏｌｅｆｉｎ）誘導体と下記化５で表されるオーガニックハライド（ｏｒｇａｎｉｃ ｈａｌｉｄｅ）誘導体を反応させることを特徴とする下記化１で表されるスチルベン誘導体の製造方法。
    Figure 2021008492
    Figure 2021008492
    Figure 2021008492
     上記式中、
    Ａは、ＣＲａまたはＮであり、
    Ｂは、ＣＲｂまたはＮであり、
    Ｇは、ＣＲｅまたはＮであり、
    Ｊは、ＣＲｆまたはＮであり、
    Ｍは、ＣＲｇまたはＮであり、
    Ｄ、Ｅ、及びＬは、ＣＲｈまたはＮであり、
    Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
    Ｒｘは、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
    Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ２のアルコキシ基、または−ＣＯＯＲ１（Ｒｌは、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）であり、
    Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、または−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）であり、
    Ｒｃは、Ｃ３−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または、−ＣＯＲ１０（Ｒ１Ｏは、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
    Ｒｄは、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
    Ｒｅは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
    Ｒｆは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＨＲ１１（Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、−ＣＯＯＲ１２（Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、−ＯＣＯＲ１３（Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、または−ＣＯＲ１４（Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）であり、
    Ｒｇは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（ＹはＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
    Ｒｈは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基またはＣ２−Ｃ１０のアルケニル基であり、
    前記ヘテロ環基のヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択される１種以上であり、
    前記アルキル基は、ＯＨ、アミノ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１０のヘテロ環基、及びＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
    前記アルコキシ基は、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、アミノ基、及びアミノカルボニル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
    前記ヘテロ環基は、アルキル基、アミノ置換されたアルキル基、アミノ基、及びカルボキシル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
    前記アリールは、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、ニトロ基、及びアミノ基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、及びＭは、互いに隣接した基と結合して縮合環を形成することができる。
  10. 下記化１で表されるスチルベン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩を含む、シクロフィリンの機能を阻害する薬学組成物。
    Figure 2021008492
     前記式中、
    Ａは、ＣＲａまたはＮであり、
    Ｂは、ＣＲｂまたはＮであり、
    Ｇは、ＣＲｅまたはＮであり、
    Ｊは、ＣＲｆまたはＮであり、
    Ｍは、ＣＲｇまたはＮであり、
    Ｄ、Ｅ、及びＬは、ＣＲｈまたはＮであり、
    Ｒｘは、Ｈ、ＣＨ３、ＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、
    Ｒａは、水素、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ２のアルコキシ基、または−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）であり、
    Ｒｂは、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、または−ＣＯＯＲ１（Ｒ１は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基）であり、
    Ｒｃは、Ｃ３−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
    Ｒｄは、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
    Ｒｅは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ７ＣＹＲ８（Ｙは、ＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）または−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
    Ｒｆは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ１−Ｃ４のアルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＨＲ１１（Ｒ１１は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、−ＣＯＯＲ１２（Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、−ＯＣＯＲ１３（Ｒ１３は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）、または−ＣＯＲ１４（Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ２のアルキル基）であり、
    Ｒｇは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、ハロゲン、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ２−Ｃ１０のアルケニル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ１−Ｃ１０のアルコキシ基、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基、−ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリール、Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ２０のアルキルまたはＣ６−Ｃ１２のアリールであり、Ｒ３とＲ４は、結合してヘテロ環を形成していてもよく、１種以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。）、−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＯＣＯＲ６（Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）、−ＮＲ７ＣＹＲ８（ＹはＯまたはＳ、Ｒ７は、水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９（Ｒ９は、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）、または−ＣＯＲ１０（Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基またはＣ５−Ｃ１２のヘテロ環基）であり、
    Ｒｈは、水素、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基またはＣ２−Ｃ１０のアルケニル基であり、
    前記ヘテロ環基のヘテロ原子は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群より選択された１種以上であり、
    前記アルキル基は、ＯＨ、アミノ基、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ５−Ｃ１０のヘテロ環基、及びＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
    前記アルコキシ基は、ハロゲン、Ｃ６−Ｃ１２のアリール、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、アミノ基、及びアミノカルボニル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
    前記ヘテロ環基は、アルキル基、アミノ置換されたアルキル基、アミノ基、及びカルボキシル基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
    前記アリールは、ハロゲン、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシル基、ニトロ基、及びアミノ基からなる群より選択される１種以上の置換基で置換されていてもよく、
    Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、及びＭは、互いに隣接した基と結合して縮合環を形成することができる。
  11. Ａは、ＣＲａまたはＮであり、Ｂは、ＣＲｂであり、Ｇは、ＣＲｅであり、Ｊは、ＣＲｆであり、Ｍは、ＣＲｇまたはＮであり、Ｄ、Ｅ、及びＬは、ＣＨである、請求項１０記載の薬学組成物。
  12. Ｒｂは、水素またはＣ１−Ｃ８のアルキル基である、請求項１０記載の薬学組成物。
  13. Ｒｃは、Ｃ３−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のアルコキシ基、フェニルアルキル基、Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基、Ｃ５−Ｃ１２のヘテロ環基またはＣ１−Ｃ１０のアルキルケトンである、請求項１０記載の薬学組成物。
  14. Ｒｄは、Ｃ２−Ｃ２０のアルキル基；−ＯＣＯＲ６（Ｒ６はＣ３−Ｃ１０のアルキル基）；Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基；シクロアルキル基が置換されたメトキシ；カルボキシ基；Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、カルボキシ基またはアミノ基で置換または非置換されたフェニル基が置換されたＣ２−Ｃ２０のアルキル基；ピペリジニル；または−ＣＯＯＲ５（Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基、Ｃ６−Ｃ１２のアリールまたはＣ３−Ｃ１０のシクロアルキル基）である、請求項１０記載の薬学組成物。
  15. Ｒｅは、水素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基またはＣ１−Ｃ１０のアルコキシ基である、請求項１０記載の薬学組成物。
  16. Ｒｇは、水素、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ２０のアルキル基；−ＣＯＯＲ５（Ｒ５はＣ３−Ｃ１０のアルキル基）；−ＯＣＯＲ６（Ｒ６はＣ３−Ｃ１０のアルキル基）；Ｃ３−Ｃ１０のシクロアルキル基；シクロアルキル基が置換されたメトキシ；Ｃ１−Ｃ５のアルキル基、Ｃ１−Ｃ５のアルコキシ基、カルボキシ基またはアミノ基で置換または非置換されたフェニル基が置換されたＣ２−Ｃ２０のアルキル基；アミノ基；Ｎ−メチルピペラジニル；ピペリジニル；モルホリニル；またはカルボキシ基である、請求項１０記載の薬学組成物。
  17. スチルベン誘導体が、下記化合物６４〜化合物１５５からなる群より選択される１種であることを特徴とする、シクロフィリンの機能を阻害する、スチルベン誘導体を含む薬学組成物。
    Figure 2021008492
    Figure 2021008492
    Figure 2021008492
    Figure 2021008492
    Figure 2021008492
  18. ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＩＶ、インフルエンザを含むウイルス感染症疾患、心血管疾患（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、関節リウマチ（ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）、敗血症（ｓｅｐｓｉｓ）、喘息（ａｓｔｈｍａ）、歯肉炎（ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｉｔｉｓ）、老化（ａｇｉｎｇ）、脱毛（ａｌｏｐｅｃｉａ）、神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、および腫瘍（ｃａｎｃｅｒ）の予防または疾患の兆候の治療に有用である、請求項１０〜１７のいずれかに記載の薬物組成物。
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