BR112018070677B1

BR112018070677B1 - Compostos, sais farmaceuticamente aceitáveis, forma sólida, composição farmacêutica e uso de composto

Info

Publication number: BR112018070677B1
Application number: BR112018070677-9A
Authority: BR
Inventors: Alexander Hird; Matthew Alan Belmonte; Wenzhan YANG; John Paul Secrist; Daniel William Robbins; Steven Lee Kazmirski; Dedong Wu; Bo Peng; Jeffrey JOHANNES; Michelle Laurae Lamb; Qing Ye; XiaoLan Zheng
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2016-04-22
Filing date: 2017-04-21
Publication date: 2024-02-06
Also published as: US11472816B2; ZA201807766B; US20180155362A1; US20170305926A1; PT3445767T; CL2018002410A1; US20190185485A1; EA201892300A1; CN109071566B; AU2017252222B2; PH12018502227A1; SG11201805838UA; HUE049591T2; TW201803879A; EA036551B1; US10889594B2; US20210230184A1; LT3445767T; MA44721B1; IL262237B

Abstract

a presente invenção refere-se a um composto que é ácido 17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27,7.1,14,7,011,15,016,21,020,24,030,35]octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico (fórmula i) (i) e seus enantiômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis. também são divulgadas composições farmacêuticas de ácido 17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27,7.1,14,7,011,15,016,21,020,24,030,35]octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico, e seus enantiômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis, e métodos de tratamento de câncer com tais compostos e composições.

Description

Antecedentes

[001] Leucemia de Células Mieloides 1 (Mcl-1) é um membro antiapoptótico importante da família de proteínas BCL-2 e um regulador central da sobrevivência celular. A amplificação do gene MCL1 e/ou sobre-expressão da proteína Mcl-1 têm sido observadas em múltiplos tipos de cânceres e estão habitualmente implicadas no desenvolvimento tumoral. De fato, MCL1 é um dos genes mais frequentemente amplificados em câncer humano. Em muitas malignidades, Mcl-1 é um fator de sobrevivência crítico e foi mostrado que medeia a resistência a fármacos para uma variedade de agentes anticancerígenos.

[002] Mcl-1 promove a sobrevivência celular por ligação a proteínas pró-apoptóticas tais como Bim, Noxa, Bak e Bax e neutralização das suas atividades indutoras de morte. Em consequência, a inibição de Mcl-1 libera estas proteínas pró- apoptóticas, conduzindo frequentemente à indução de apoptose em células tumorais dependentes de Mcl-1 para sobreviverem. Em consequência, visar terapeuticamente Mcl-1 isoladamente ou em combinação com outras terapias é uma estratégia promissora para tratar uma pluralidade de malignidades e para ultrapassar a resistência a fármacos em muitos cânceres humanos.

Sumário

[003] Em uma modalidade, é divulgado ácido 17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta-aza- heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico (Fórmula I)

[004] Em uma modalidade, é divulgado ácido (Ra)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta-azaheptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico (Fórmula II)ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[005] Em uma modalidade, é divulgado um composto que é ácido (S a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico (Fórmula III)ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[006] Em uma modalidade, é divulgada uma forma sólida de ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22- penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico (Fórmula II), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[007] Em uma modalidade, é divulgada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um excipiente, transportador ou diluente farmacêutico.

[008] Em uma modalidade, é divulgado um método de tratamento de câncer compreendendo administrar a um sujeito necessitado um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[009] Em uma modalidade, é divulgado um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer.

[0010] Em uma modalidade, é divulgado o uso de um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.

[0011] Em uma modalidade, é divulgada uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer.

Breve Descrição das Figuras

[0012] A Figura 1 ilustra o diagrama de difração de raios X em pó da Forma A ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia- 5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7 011,15 016,21.020,24 030,35]octa- triaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23- carboxílico mono-hidratado.

[0013] A Figura 2 ilustra os diagramas de calorimetria diferencial de varredura (DSC) e análise termogravimétrica (TGA) da Forma A ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico mono-hidratado.

[0014] A Figura 3 ilustra o diagrama de difração de raios X em pó da Forma C ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia- 5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]- -octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno- 23-carboxílico.

[0015] A Figura 4 ilustra os diagramas de calorimetria diferencial de varredura (DSC) e análise termogravimétrica (TGA) da Forma C ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico.

[0016] A Figura 5 ilustra o diagrama de difração de raios X em pó da Forma D ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia- 5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]- -octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno- 23-carboxílico.

[0017] A Figura 6 ilustra os diagramas de calorimetria diferencial de varredura (DSC) e análise termogravimétrica (TGA) da Forma D ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico.

[0018] A Figura 7 ilustra o diagrama de difração de raios X em pó da Forma E ácido (Ra)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia- 5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1. 14,7.01 1,15 016,21.020,24 030,35]octatri aconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23- carboxílico.

[0019] A Figura 8 ilustra o diagrama de difração de raios X em pó da Forma F ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia- 5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]- -octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno- 23-carboxílico penta-hidratado.

[0020] A Figura 9 ilustra os diagramas de calorimetria diferencial de varredura (DSC) e análise termogravimétrica (TGA) da Forma F ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico penta-hidratado.

[0021] A Figura 10 ilustra o diagrama de difração de raios X em pó de sal de sódio de ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia- 5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octa- triaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23- carboxílico.

[0022] A Figura 11 ilustra os diagramas de calorimetria diferencial de varredura (DSC) e análise termogravimétrica (TGA) de sal de sódio de ácido (Ra)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22- penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico.

[0023] A Figura 12 ilustra o diagrama de difração de raios X em pó de sal de meglumina de ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa- 2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1. 14’7011,15O16,21.O2O,24.O30,35]- -octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno- 23-carboxílico.

[0024] A Figura 13 ilustra os diagramas de calorimetria diferencial de varredura (DSC) e análise termogravimétrica (TGA) de sal de meglumina de ácido (Ra)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia- 5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1. 147.0' 1,15.016,21.020,24.030,35]octatri- aconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23- carboxílico.

[0025] A Figura 14 ilustra a atividade antitumoral dependente da dose do Exemplo 2 em camundongos contendo tumor MOLP-8.

[0026] A Figura 15 ilustra a atividade antitumoral do Exemplo 2 em combinação com bortezomib em camundongos contendo tumor NCI- H929.

[0027] A Figura 16 ilustra a regressão tumoral induzida pelo Exemplo 2 em camundongos contendo tumor MV-4-11.

Descrição Detalhada Compostos

[0028] Em uma modalidade, é divulgado ácido 17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta-aza- heptaciclo[27.7.1. 14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico (Fórmula I)ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em alguns aspectos, é divulgado ácido 17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia- 5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatria- conta-1 (37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxí- lico. Em alguns aspectos, é divulgado um sal farmaceuticamente aceitável de ácido 17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octa- triaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23- carboxílico.

[0029] Em algumas modalidades, é divulgado ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta-aza- heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico (Fórmula II)ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em alguns aspectos, é divulgado ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9- ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.01 I,I5O16,21.O2O,24O30,35]- -octatriaconta-1 (37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23- carboxílico. Em alguns aspectos, é divulgado um sal farmaceuticamente aceitável de ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1. 14,7.01 1,15.016,21.020,24.030,35]octatria- conta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23- carboxílico.

[0030] Em algumas modalidades, é divulgado ácido (S a)-17-cloro- 5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta-aza- heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico (Fórmula III)ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em alguns aspectos, é divulgado ácido (Sa)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9- ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octa-triaconta-1 (37) ,4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23- carboxílico. Em alguns aspectos, é divulgado um sal farmaceuticamente aceitável de ácido (S a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia- 5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1. 14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatria- conta-1 (37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico.

[0031] A linguagem "sal farmaceuticamente aceitável" inclui sais de adição de ácido ou base que retêm a eficácia biológica e propriedades dos compostos de Fórmula (I), (II) e (III) e que, tipicamente, não são indesejáveis do ponto de vista biológico ou outro. Em muitos casos, os compostos de Fórmula (I), (II) e (III) são capazes de formar sais de ácidos e/ou bases em virtude da presença de grupos básicos e/ou carboxila ou grupos similares a estes. Em uma modalidade, o sal farmaceuticamente aceitável inclui sais de amônio quaternário.

[0032] Sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com ácidos inorgânicos e ácidos orgânicos, por exemplo, sais acetato, aspartato, benzoato, besilato, brometo/bromidrato, bicarbonato/carbonato, bissulfato/sulfato,canforsulfonato, cloreto/cloridrato, clorteofilonato, citrato, etanodissulfonato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hipurato, hidroiodeto/iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metilsulfato, naftoato, napsilato, nicotinato, nitrato, octadecanoato, oleato, oxalato, palmitato, palmoato, fosfato/hidrogenofosfato/di- hidrogenofosfato, poligalacturonato, propionato, estearato, succinato, subsalicilato, sulfato/hidrogenossulfato, tartarato, tosilato e trifluoroacetato. Ácidos inorgânicos a partir dos quais podem ser derivados sais incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares. Ácidos orgânicos a partir dos quais podem ser derivados sais incluem, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malônico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido toluenossulfônico, ácido trifluoroacético, ácido sulfossalicílico e similares.

[0033] Sais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados com bases inorgânicas e orgânicas. Bases inorgânicas a partir das quais podem ser derivados sais incluem, por exemplo, amônia e sais de amônio e metais das colunas I até XII da tabela periódica. Em certas modalidades, os sais são derivados de sódio, potássio, amônio, cálcio, magnésio, ferro, prata, zinco e cobre; sais particularmente adequados incluem sais de amônio, potássio, sódio, cálcio e magnésio. Bases orgânicas a partir das quais podem ser derivados sais incluem, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas, resinas básicas de troca iônica e similares. Certas aminas orgânicas incluem isopropilamina, benzatina, colinato, dietanolamina, dietilamina, lisina, meglumina, piperazina e trometamina. Em alguns aspectos, o sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I), (II) ou (III) é o sal de sódio. Em alguns aspectos, o sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I), (II) ou (III) é o sal de meglumina.

[0034] Os sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto de Fórmula (I), (II) ou (III) podem ser sintetizados a partir de uma fração básica ou acídica, por métodos químicos convencionais. Em geral, tais sais podem ser preparados fazendo reagir formas de ácido livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada (tal como hidróxido, carbonato, bicarbonato de Na+, Ca2+, Mg2+ ou K+ ou similares), ou fazendo reagir formas de base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido apropriado. Tais reações são tipicamente conduzidas em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois. Em geral, o uso de meios não aquosos tais como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila é desejável, quando praticável. Listas de sais adequados adicionais podem ser encontradas, por exemplo, em "Remington's Pharmaceutical Sciences," 20.a edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); Berge et al., "J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 e em "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl e Wermut (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).

[0035] Também é pretendido que qualquer fórmula apresentada aqui represente formas não etiquetadas bem como formas isotopicamente etiquetadas para um composto de Fórmula (I), (II) ou (III). Compostos isotopicamente etiquetados têm estruturas representadas pelas fórmulas apresentadas aqui com a exceção de um ou mais átomos estarem substituídos por um átomo do mesmo elemento mas com número de massa diferente. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos de Fórmula (I), (II) e (III) e seus sais incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 35S e 125I. Os compostos de Fórmula (I), (II) e (III) podem incluir vários compostos isotopicamente etiquetados nos quais estão presentes isótopos radioativos, tais como 3H, 11C, 14C, 35S e 36Cl. Compostos isotopicamente etiquetados de Fórmula (I), (II) e (III) podem ser geralmente preparados por técnicas convencionais conhecidas dos peritos na técnica ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos adjuntos usando reagentes isotopicamente etiquetados apropriados em vez dos reagentes não etiquetados previamente empregues.

[0036] Os compostos de Fórmula (I), (II) e (III) podem ter diferentes formas isoméricas. A linguagem "isômero óptico" ou "estereoisômero" se relaciona com qualquer uma das várias configurações estereoisoméricas que podem existir para um determinado composto de Fórmula (I), (II) ou (III). Em particular, os compostos de Fórmula (I), (II) ou (III) possuem quiralidade axial em virtude de rotação restringida em redor de uma ligação biarila e, como tal, podem existir como misturas de enantiômeros/atropisômeros com excesso enantiomérico entre cerca de 0% e >98% e.e. Quando um composto é um enantiômero puro, a estereoquímica em cada centro quiral pode ser especificada por R a ou S a. Tais designações também podem ser usadas para misturas que estejam enriquecidas em um enantiômero. Uma descrição adicional de atropisomeria e quiralidade axial e regras para atribuição da configuração pode ser encontrada em Eliel, E.L. & Wilen, S. H. ‘Stereochemistry of Organic Compounds' John Wiley and Sons, Inc. 1994. Compostos resolvidos cuja configuração absoluta seja desconhecida podem ser designados (+) ou (-) dependendo da direção (dextro- ou levorotatória) na qual rodam o plano de luz polarizada ao comprimento de onda da linha do sódio D. É pretendido que a presente divulgação inclua todos de tais possíveis isômeros, incluindo misturas racêmicas, formas opticamente puras e misturas de intermediários. Isômeros opticamente ativos (R a) e (S a) podem ser preparados usando síntons quirais, reagentes quirais ou catalisadores quirais, ou resolvidos usando técnicas convencionais bem conhecidas na técnica, tais como HPLC quiral.

[0037] Também são divulgados aqui os Intermediários 1-25 nos Exemplos e seus sais.

Formas Sólidas

[0038] Em algumas modalidades, são divulgadas formas sólidas dos compostos de Fórmula (I), (II) e (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. O termo "forma sólida" inclui polimorfos, sais cristalinos, solvatos, hidratos e formas amorfas dos compostos de Fórmula (I), (II) ou (III). O termo "polimorfo" inclui materiais cristalinos que têm a mesma composição química mas diferente empacotamento molecular. A linguagem "sal cristalino" inclui estruturas cristalinas com os mesmos materiais químicos mas incorporando sais de adição de ácido ou base no empacotamento molecular da estrutura cristalina. O termo "solvato" inclui estruturas cristalinas do mesmo material químico mas incorporando moléculas de solvente dentro do empacotamento molecular da estrutura cristalina. O termo "hidratos" inclui estruturas cristalinas do mesmo material químico mas incorporando moléculas de água dentro do empacotamento molecular da estrutura cristalina. A linguagem "forma amorfa" inclui compostos do mesmo material molecular mas sem a ordem molecular de uma estrutura cristalina (por exemplo, polimorfo, sal cristalino, solvato ou hidrato) do mesmo material molecular.

[0039] É geralmente conhecido que materiais sólidos podem ser caracterizados usando técnicas convencionais, tais como Difração de Raios X em Pó (XRPD), Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC), Análise Termogravimétrica (TGA), espectroscopia por Refletância Difusa nos Infravermelhos com Transformada de Fourier (DRIFT), espectroscopia no Infravermelho Próximo (NIR), espectroscopia de ressonância magnética nuclear em solução e/ou no estado sólido. O teor de água de tais materiais sólidos pode ser determinado por análise de Karl Fischer.

[0040] As formas sólidas descritas aqui proporcionam padrões de XRPD substancialmente iguais aos padrões de XRPD mostrados nas Figuras, e têm os vários valores de 2 teta (2θ) apresentados nas Tabelas incluídas aqui. Um perito na técnica entenderá que se pode obter um padrão ou difratograma XRPD que tem um ou mais erros de medição, dependendo das condições de registro, tais como o equipamento ou a máquina usada. De forma semelhante, é geralmente conhecido que as intensidades em um padrão de XRPD podem flutuar dependendo das condições de medição ou da preparação da amostra como resultado de orientação preferencial. Peritos na técnica de XRPD compreenderão ainda que a intensidade relativa dos picos pode também ser afetada, por exemplo, por grãos acima de 30 μm de tamanho e razões de dimensões não unitárias. O perito na técnica compreende que a posição das reflexões pode ser afetada pela altura precisa à qual a amostra é posicionada no difratômetro, e também pela calibração do zero do difratômetro. A planaridade da superfície da amostra também pode ter um pequeno efeito.

[0041] Como resultado destas considerações, os dados de padrões de difração apresentados não devem ser tomados como valores absolutos (Jenkins, R & Snyder, R.L. ‘Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996; Bunn, C.W. (1948), 'Chemical Crystallography', Clarendon Press, Londres; Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), 'X-Ray Diffraction Procedures'). Também deve ser entendido que as formas sólidas incorporadas aqui não estão limitadas às que proporcionam padrões de XRPD que são idênticos ao padrão de XRPD mostrado nas Figuras, e quaisquer formas sólidas proporcionando padrões de XRPD substancialmente iguais aos mostrados nas Figuras pertencem ao escopo da modalidade correspondente. Um perito na técnica de XRPD em pó é capaz de avaliar a identidade substancial de padrões de XRPD. Em geral, um erro de medição de um ângulo de difração em um XRPD é aproximadamente 2θ (±0,2°), e esse grau de erro da medição deve ser tomado em consideração quando se considera o padrão de difração de raios X em pó nas Figuras e ao ler dados contidos nas Tabelas incluídas aqui.

[0042] Um perito na técnica também compreende que o valor ou gama de valores observado em um termograma de DSC de um composto particular irá apresentar uma variação entre lotes de diferentes purezas. Por conseguinte, enquanto que para um composto a gama pode ser pequena, para outros a gama pode ser bastante grande. Em geral, um erro de medição de um ângulo de difração em eventos térmicos de DSC é aproximadamente mais ou menos 5°C, e esse grau do erro de medição deve ser tomado em linha de conta quando se consideram os dados de DSC incluídos aqui. Termogramas de TGA exibem variações similares, de modo que um perito na técnica reconhece que erros de medição devem ser tomados em consideração quando se avalia a identidade substancial de termogramas de TGA.

[0043] Em algumas modalidades, é divulgada uma forma sólida de ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22- penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0044] Em algumas modalidades, é divulgada a forma amorfa de ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22- penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Forma A

[0045] Em algumas modalidades, é divulgada a Forma A ácido (R a)- 17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta-aza- heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico mono-hidratado.

[0046] Em algumas modalidades, a Forma A ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico mono-hidratado tem um padrão de XRPD compreendendo, pelo menos, um pico expresso como 2θ (±0,2°) a cerca de 7,0°.

[0047] Em algumas modalidades, a Forma A ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico mono-hidratado tem um padrão de XRPD compreendendo, pelo menos, um pico expresso como 2θ (±0,2°) a cerca de 8,4°.

[0048] Em algumas modalidades, a Forma A ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico mono-hidratado tem um padrão de XRPD compreendendo, pelo menos, um pico expresso como 2θ (±0,2°) a cerca de 12,5°.

[0049] Em algumas modalidades, a Forma A ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico mono-hidratado tem um padrão de XRPD compreendendo, pelo menos, um pico expresso como 2θ (±0,2°) a cerca de 7,0° e 8,4°.

[0050] Em algumas modalidades, a Forma A ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico mono-hidratado tem um padrão de XRPD compreendendo, pelo menos, um pico expresso como 2θ (±0,2°) a cerca de 7,0° e 12,5°.

[0051] Em algumas modalidades, a Forma A ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico mono-hidratado tem um padrão de XRPD compreendendo, pelo menos, um pico expresso como 2θ (±0,2°) a cerca de 8,4° e 12,5°.

[0052] Em algumas modalidades, a Forma A ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico mono-hidratado tem um padrão de XRPD compreendendo, pelo menos, um pico expresso como 2θ (±0,2°) a cerca de 7,0°, 8,4° e 12,5°.

[0053] Em algumas modalidades, a Forma A ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico mono-hidratado tem um padrão de XRPD compreendendo, pelo menos, um pico expresso como 2θ (±0,2°) selecionado de cerca de 5,4°, 7,0°, 8,4°, 10,7°, 12,5°, 13,1°, 14,4°, 15,1°, 15,6°, 17,1° e 18,2°.

[0054] Em algumas modalidades, a Forma A ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico mono-hidratado tem um padrão de XRPD compreendendo, pelo menos, um pico expresso como 2θ (±0,2°) selecionado dos picos listados na Tabela 2.

[0055] Em algumas modalidades, a Forma A ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico mono-hidratado tem um padrão de XRPD substancialmente similar à Figura 1.

[0056] Em algumas modalidades, a Forma A ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico mono-hidratado tem um termograma de DSC compreendendo uma endotermia com um início da dessolvatação a cerca de 121°C e um pico a cerca de 152°C.

[0057] Em algumas modalidades, a Forma A ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico mono-hidratado tem um termograma de DSC compreendendo uma endotermia com um início de fusão/decomposição a cerca de 181°C e um pico a cerca de 194°C.

[0058] Em algumas modalidades, a Forma A ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico mono-hidratado tem um padrão de DSC substancialmente similar à Figura 2.

[0059] Em algumas modalidades, a Forma A ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico mono-hidratado tem um termograma de TGA exibindo uma perda de massa de cerca de 4,0% por aquecimento desde cerca de 25°C até cerca de 160°C.

[0060] Em algumas modalidades, a Forma A ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico mono-hidratado tem um padrão de TGA substancialmente similar à Figura 2.

Forma B

[0061] Em algumas modalidades, é divulgada a Forma B ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22- penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico, solvato de metanol.

Forma C

[0062] Em algumas modalidades, é divulgada a Forma C ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22- penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico.

[0063] Em algumas modalidades, a Forma C ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico tem um padrão de XRPD compreendendo, pelo menos, um pico expresso como 2θ (±0,2°) selecionado de cerca de 5,1°, 6,8°, 8,1°, 10,1°, 12,0°, 14,1°, 14,8°, 15,3°, 16,5° e 17,2°.

[0064] Em algumas modalidades, a Forma C ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico tem um padrão de XRPD compreendendo, pelo menos, um pico expresso como 2θ (±0,2°) selecionado dos picos listados na Tabela 3.

[0065] Em algumas modalidades, a Forma C ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico tem um padrão de XRPD substancialmente similar à Figura 3.

[0066] Em algumas modalidades, a Forma C ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico tem um termograma de DSC compreendendo uma endotermia com um início da dessolvatação a cerca de 123°C e um pico a cerca de 140°C.

[0067] Em algumas modalidades, a Forma C ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico tem um termograma de DSC compreendendo uma endotermia com um início de fusão/decomposição a cerca de 185°C e um pico a cerca de 196°C.

[0068] Em algumas modalidades, a Forma C ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico tem um padrão de DSC substancialmente similar à Figura 4.

[0069] Em algumas modalidades, a Forma C ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico tem um termograma de TGA exibindo uma perda de massa de cerca de 6,4% por aquecimento desde cerca de 25°C até cerca de 160°C.

[0070] Em algumas modalidades, a Forma C ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico tem um padrão de TGA substancialmente similar à Figura 4.

Forma D

[0071] Em algumas modalidades, é divulgada a Forma D ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22- penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico.

[0072] Em algumas modalidades, a Forma D ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico tem um padrão de XRPD compreendendo, pelo menos, um pico expresso como 2θ (±0,2°) selecionado de cerca de 5,7°, 8,0°, 11,7°, 13,4°, 14,7°, 16,5°, 18,5°, 19,5° e 21,9°.

[0073] Em algumas modalidades, a Forma D ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico tem um padrão de XRPD compreendendo, pelo menos, um pico expresso como 2θ (±0,2°) selecionado dos picos listados na Tabela 4.

[0074] Em algumas modalidades, a Forma D ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico tem um padrão de XRPD substancialmente similar à Figura 5.

[0075] Em algumas modalidades, a Forma D ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico tem um termograma de DSC compreendendo uma endotermia com um início de fusão a cerca de 156°C e um pico a cerca de 175°C.

[0076] Em algumas modalidades, a Forma D ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico tem um padrão de DSC substancialmente similar à Figura 6.

[0077] Em algumas modalidades, a Forma D ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico tem um termograma de TGA exibindo uma perda de massa de cerca de 3,6% por aquecimento desde cerca de 25°C até cerca de 170°C.

[0078] Em algumas modalidades, a Forma D ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico tem um padrão de TGA substancialmente similar à Figura 6.

Forma E

[0079] Em algumas modalidades, é divulgada a Forma E ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico.

[0080] Em algumas modalidades, a Forma E ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico tem um padrão de XRPD compreendendo, pelo menos, um pico expresso como 2θ (±0,2°) selecionado de cerca de 8,3°, 10,2°, 11,6°, 12,6°, 13,9°, 14,9°, 16,0°, 16,5°, 17,5° e 18,6°.

[0081] Em algumas modalidades, a Forma E ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22- penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico tem um padrão de XRPD compreendendo, pelo menos, um pico expresso como 2θ (±0,2°) selecionado dos picos listados na Tabela 5.

[0082] Em algumas modalidades, a Forma E ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico tem um padrão de XRPD substancialmente similar à Figura 7.

Forma F

[0083] Em algumas modalidades, é divulgada a Forma F ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22- penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico penta-hidratado.

[0084] Em algumas modalidades, a Forma F ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico penta-hidratado tem um padrão de XRPD compreendendo, pelo menos, um pico expresso como 2θ (±0,2°) a cerca de 7,9°.

[0085] Em algumas modalidades, a Forma F ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico penta-hidratado tem um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso como 2θ (±0,2°) a cerca de 11,9°.

[0086] Em algumas modalidades, a Forma F ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico penta-hidratado tem um padrão de XRPD compreendendo pelo menos um pico expresso como 2θ (±0,2°) a cerca de 17,0°.

[0087] Em algumas modalidades, a Forma F ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico penta-hidratado tem um padrão de XRPD compreendendo, pelo menos, um pico expresso como 2θ (±0,2°) a cerca de 7,9° e 11,9°.

[0088] Em algumas modalidades, a Forma F ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico penta-hidratado tem um padrão de XRPD compreendendo, pelo menos, um pico expresso como 2θ (±0,2°) a cerca de 7,9° e 17,0°.

[0089] Em algumas modalidades, a Forma F ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico penta-hidratado tem um padrão de XRPD compreendendo, pelo menos, um pico expresso como 2θ (±0,2°) a cerca de 11,9° e 17,0°.

[0090] Em algumas modalidades, a Forma F ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico penta-hidratado tem um padrão de XRPD compreendendo, pelo menos, um pico expresso como 2θ (±0,2°) a cerca de 7,9°, 11,9° e 17,0°.

[0091] Em algumas modalidades, a Forma F ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico penta-hidratado tem um padrão de XRPD compreendendo, pelo menos, um pico expresso como 2θ (±0,2°) selecionado de cerca de 5,4°, 7,9°, 10,6°, 11,9°, 12,9°, 14,3°, 14,9°, 15,7°, 17,0° e 18,9°.

[0092] Em algumas modalidades, a Forma F ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico penta-hidratado tem um padrão de XRPD compreendendo, pelo menos, um pico expresso como 2θ (±0,2°) selecionado dos picos listados na Tabela 6.

[0093] Em algumas modalidades, a Forma F ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico penta-hidratado tem um padrão de XRPD substancialmente similar à Figura 8.

[0094] Em algumas modalidades, a Forma F ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico penta-hidratado tem um termograma de DSC compreendendo uma endotermia com um início da dessolvatação a cerca de 40°C e um pico a cerca de 67°C.

[0095] Em algumas modalidades, a Forma F ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico penta-hidratado tem um termograma de DSC compreendendo uma endotermia com um início de fusão/decomposição a cerca de 185°C e um pico a cerca de 195°C.

[0096] Em algumas modalidades, a Forma F ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico penta-hidratado tem um padrão de DSC substancialmente similar à Figura 9.

[0097] Em algumas modalidades, a Forma F ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico penta-hidratado tem um termograma de TGA exibindo uma perda de massa de cerca de 4,3% por aquecimento desde cerca de 25°C até cerca de 100°C.

[0098] Em algumas modalidades, a Forma F ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico penta-hidratado tem um padrão de TGA substancialmente similar à Figura 9.

Sal de Sódio

[0099] Em algumas modalidades, é divulgado ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico, sal de sódio.

[00100] Em algumas modalidades, ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,1 3,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.1 4,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico, sal de sódio, tem um padrão de XRPD compreendendo, pelo menos, um pico expresso como 2θ (±0,2°) selecionado de cerca de 10,7°, 11,5°, 13,4°, 15,3°, 16,3°, 18,0°, 18,6°, 19,2°, 19,9° e 23,2°.

[00101] Em algumas modalidades, ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico, sal de sódio, tem um padrão de XRPD compreendendo, pelo menos, um pico expresso como 2θ (±0,2°) selecionado dos picos listados na Tabela 7.

[00102] Em algumas modalidades, ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico, sal de sódio, tem um padrão de XRPD substancialmente similar à Figura 10.

[00103] Em algumas modalidades, ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico, sal de sódio, tem um termograma de DSC compreendendo uma endotermia com um início de dessolvatação largo a cerca de 100°C até cerca de 200°C. Em algumas modalidades, ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico, sal de sódio, tem um termograma de DSC compreendendo uma endotermia com um início de fusão/decomposição a cerca de 239°C e um pico a cerca de 246°C.

[00104] Em algumas modalidades, ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo- [27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico, sal de sódio, tem um padrão de DSC substancialmente similar à Figura 11.

[00105] Em algumas modalidades, ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico, sal de sódio, tem um termograma de TGA exibindo uma perda de massa de cerca de 4,0% por aquecimento desde cerca de 25°C até cerca de 175°C.

[00106] Em algumas modalidades, ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico, sal de sódio, tem um padrão de TGA substancialmente similar à Figura 11.

Sal de Meglumina

[00107] Em algumas modalidades, é divulgado ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22- penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico, sal de meglumina.

[00108] Em algumas modalidades, ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico, sal de meglumina, tem um padrão de XRPD compreendendo, pelo menos, um pico expresso como 2θ (±0,2°) selecionado de cerca de 6,3°, 7,6°, 8,5°, 9,2°, 11,8°, 12,9°, 14,3°, 15,7° e 18,2°.

[00109] Em algumas modalidades, ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico, sal de meglumina, tem um padrão de XRPD compreendendo, pelo menos, um pico expresso como 2θ (±0,2°) selecionado dos picos listados na Tabela 8.

[00110] Em algumas modalidades, ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico, sal de meglumina, tem um padrão de XRPD substancialmente similar à Figura 12.

[00111] Em algumas modalidades, ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico, sal de meglumina, tem um termograma de DSC compreendendo uma endotermia com um início da dessolvatação a cerca de 69°C e um pico a cerca de 88°C. Em algumas modalidades, ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico, sal de meglumina, tem um termograma de DSC compreendendo uma endotermia com um início de fusão/decomposição a cerca de 102°C e um pico a cerca de 104°C.

[00112] Em algumas modalidades, ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico, sal de meglumina, tem um padrão de DSC substancialmente similar à Figura 13.

[00113] Em algumas modalidades, ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico, sal de meglumina, tem um termograma de TGA exibindo uma perda de massa de cerca de 10,6% por aquecimento desde cerca de 25°C até cerca de 150°C.

[00114] Em algumas modalidades, ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico, sal de meglumina, tem um padrão de TGA substancialmente similar à Figura 13.

Composições Farmacêuticas

[00115] Em algumas modalidades, são divulgadas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), (II) e (III) e um excipiente, transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[00116] A linguagem "excipiente, transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável" inclui compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de avaliação médica fundamentada, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, como determinado pelo perito na técnica.

[00117] As composições divulgadas podem estar em uma forma adequada para uso oral (por exemplo, como comprimidos, pastilhas, cápsulas duras ou moles, suspensões aquosas ou oleosas, emulsões, pós dispersíveis ou grânulos, xaropes ou elixires), para uso tópico (por exemplo, como cremes, pomadas, géis, ou soluções ou suspensões aquosas ou oleosas), para administração por inalação (por exemplo, como um pó finamente dividido ou um aerossol líquido), para administração por insuflação (por exemplo, como um pó finamente dividido) ou para administração parentérica (por exemplo, como uma solução aquosa ou oleosa esterilizada para dosagem intravenosa, subcutânea, intramuscular ou intramuscular ou como supositório para dosagem retal).

[00118] As composições divulgadas podem ser obtidas por procedimentos convencionais usando excipientes farmacêuticos convencionais bem conhecidos na técnica. Desse modo, composições destinadas a uso oral podem conter, por exemplo, um ou mais agentes corantes, edulcorantes, aromatizantes e/ou conservantes.

[00119] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uma formulação em comprimido incluem, por exemplo, diluentes inertes, tais como lactose, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou carbonato de cálcio; agentes de granulação e desintegrantes, como amido de milho ou ácido algênico; agentes ligantes, tais como amido; agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco; agentes conservantes, tais como p-hidroxibenzoato de etila ou propila, e antioxidantes, tais como ácido ascórbico. As formulações em comprimido podem ser não revestidas ou revestidas, para modificar a sua desintegração e subsequente absorção do ingrediente ativo no trato gastrointestinal, ou para melhorar a sua estabilidade e/ou aparência usando agentes de revestimento convencionais e procedimentos bem conhecidos na técnica.

[00120] As composições para uso oral podem estar na forma de cápsulas de gelatina duras nas quais o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina moles nas quais o ingrediente ativo é misturado com água ou óleo, tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite.

[00121] As suspensões aquosas geralmente contêm o ingrediente ativo sob a forma de pó fino ou sob a forma de partículas nano ou micronizadas em conjunto com um ou mais agentes de suspensão, tais como carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetil- celulose, alginato de sódio, polivinil-pirrolidona, goma tragacanto e goma acácia; agentes dispersantes ou umectantes, tais como lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos (por exemplo, estearato de polioxetileno), ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tais como mono-oleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenoxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tais como mono-oleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, tais como p-hidroxibenzoato de etila ou propila; antioxidantes, tais como ácido ascórbico; agentes corantes; agentes aromatizantes, e/ou agentes edulcorantes, tais como sacarose, sacarina ou aspartame.

[00122] As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo o ingrediente ativo em um óleo vegetal tal como óleo de amendoim, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em um óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas também podem conter um agente espessante, tal como cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Agentes edulcorantes tais como os definidos acima, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser conservadas através da adição de um antioxidante tal como ácido ascórbico.

[00123] Os pós dispersíveis e grânulos adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água contêm geralmente o ingrediente ativo conjuntamente com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, tais como agentes edulcorantes, aromatizantes e corantes, podem também estar presentes.

[00124] As composições farmacêuticas também podem estar na forma de emulsões óleo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal, tal como azeite ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, tal como, por exemplo, parafina líquida ou uma mistura de qualquer destes. Os agentes emulsionantes adequados podem ser, por exemplo, gomas de ocorrência natural, tais como goma acácia ou goma tragacanto, fosfatídeos de ocorrência natural, tais como soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol (por exemplo, mono-oleato de sorbitano) e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, tais como mono-oleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes edulcorantes, aromatizantes e conservantes.

[00125] Os xaropes e os elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, tais como glicerol, propilenoglicol, sorbitol, aspartame ou sacarose, e também podem conter um agente demulcente, conservante, aromatizante e/ou corante.

[00126] As composições farmacêuticas também podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleosa injetável esterilizada, que pode ser formulada de acordo com procedimentos conhecidos usando um ou mais dos agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão apropriados que foram acima mencionados. Uma preparação injetável esterilizada também pode ser uma solução ou suspensão injetável esterilizada em um diluente ou solvente não-tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, uma solução em 1,3- butanodiol.

[00127] As composições para administração por inalação podem estar na forma de um aerossol pressurizado convencional disposto de modo a fornecer o ingrediente ativo como um aerossol contendo gotículas sólidas ou liquidas finamente divididas. Podem ser usados propulsores convencionais de aerossóis tais como hidrocarbonetos fluorados ou hidrocarbonetos voláteis, e o dispositivo de aerossol é convenientemente estruturado de modo a distribuir uma quantidade medida de ingrediente ativo.

[00128] Para mais informações sobre formulação, o leitor é remetido para o Capítulo 25.2 no Volume 5 de "Comprehensive Medicinal Chemistry" (Corwin Hansch; Presidente do Conselho Editorial), Pergamon Press 1990.

[00129] A quantidade de ingrediente ativo que é combinada com um ou mais excipientes para produzir uma única forma de dosagem irá necessariamente variar dependendo do hospedeiro tratado e da via particular de administração. Para informações adicionais sobre Vias de Administração e Regimes de Dosagem, se remete o leitor ao Capítulo 25.3 no Volume 5 de "Comprehensive Medicinal Chemistry" (Corwin Hansch; Presidente do Conselho Editorial), Pergamon Press 1990.

[00130] Os compostos de Fórmula (I), (II) e (III) podem ser administrados uma, duas, três vezes ao dia ou tantas vezes, em um período de 24 horas, quanto o medicamente necessário. Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I), (II) e (III) podem ser administrados diariamente, uma vez por semana, duas vezes por semana, 3 vezes por semana, 4 vezes por semana, 5 vezes por semana ou 6 vezes por semana. O perito na técnica será prontamente capaz de determinar a quantidade de cada dose individual com base no sujeito. Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I), (II) e (III) são administrados em uma forma de dosagem. Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I), (II) e (III) são administrados em múltiplas formas de dosagem.

Método de Uso

[00131] Em um aspecto, são divulgados métodos para o tratamento de câncer em um sujeito necessitado, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[00132] Em um aspecto, é divulgado um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer.

[00133] Em um aspecto, é divulgado o uso de um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento de um câncer.

[00134] Em um aspecto, são divulgadas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer.

[00135] O termo "câncer" inclui, mas não está limitado a, malignidades hematológicas tais como leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, linfoma de células do manto, leucemia linfocítica crônica, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de Burkitt, linfoma folicular e tumores sólidos, por exemplo, câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), câncer do pulmão de células pequenas (SCLC), câncer da mama, neuroblastoma, câncer da próstata, melanoma, câncer pancreático, câncer uterino, endometrial e do cólon.

[00136] Em um aspecto, são divulgados métodos para o tratamento de mieloma múltiplo em um sujeito necessitado, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[00137] Em um aspecto, é divulgado um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de mieloma múltiplo.

[00138] Em um aspecto, é divulgado o uso de um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento de um mieloma múltiplo.

[00139] Em um aspecto, são divulgadas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de mieloma múltiplo.

[00140] Em um aspecto, são divulgados métodos para o tratamento de leucemia mieloide aguda em um sujeito necessitado, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[00141] Em um aspecto, é divulgado um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de leucemia mieloide aguda.

[00142] Em um aspecto, é divulgado o uso de um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma leucemia mieloide aguda.

[00143] Em um aspecto, são divulgadas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de leucemia mieloide aguda.

[00144] Em um aspecto, são divulgados métodos para o tratamento de câncer em um sujeito necessitado compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um agente anticancerígeno, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[00145] Em um aspecto, é divulgado um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com agente anticancerígeno, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de um câncer.

[00146] Em um aspecto, é divulgado o uso de um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um agente anticancerígeno, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.

[00147] Em um aspecto, são divulgadas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um agente anticancerígeno, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer.

[00148] A linguagem "em combinação com" inclui administrar o composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e o agente anticancerígeno, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, sequencial, separada ou simultaneamente. Em alguns aspectos, o composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e o agente anticancerígeno, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, são administrados na mesma formulação, por exemplo, em uma formulação de dose fixa. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e o agente anticancerígeno, ou seu sal farmaceuticamente aceitável, são administrados em formulações separadas, e são administrados substancialmente ao mesmo tempo, sequencialmente ou separadamente.

[00149] A linguagem "agente anticancerígeno" inclui, mas não está limitado a, radiação, agentes alquilantes, inibidores da angiogênese, anticorpos, conjugados anticorpo-fármaco, antimetabólitos,antimitóticos, antiproliferativos, antivirais, inibidores de aurora cinase, outros ativadores da morte celular (por exemplo, inibidores de Bcl-2, Bcl- xL, Bcl-w, Bfl-1), ativadores de vias de receptores de morte (por exemplo, agonistas de FAS ou TRAIL), inibidores de Bcr-Abl cinase, inibidores de BET (bromodomínio), anticorpos BiTE (Engajador Biespecífico de Células T), modificadores da resposta biológica, inibidores de cinase dependente de ciclina, inibidores do ciclo celular, inibidores de ciclo-oxigenase-2, DVDs (anticorpos de domínio variável dual), inibidores do receptor de homólogos do oncogene de leucemia viral (ErbB2), inibidores de fatores de crescimento, inibidores de EGFR, inibidores da proteína de choque térmico (HSP), inibidores de histona desacetilase (HDAC), terapias hormonais, imunológicos, inibidores dos inibidores de proteínas de apoptose (IAPs), antibióticos intercalares, inibidores de cinase, inibidores de cinesina, inibidores de Jak2, alvo de mamífero de inibidores da rapamicina (mTOR), microRNAs, inibidores de cinase regulada pelo sinal extracelular ativada por mitógenos (MEK), inibidores de BRAF, proteínas de ligação multivalente, fármacos anti- inflamatórios não esteroides (NSAIDs), inibidores de poli ADP (adenosina difosfato)-ribose polimerase (PARP), quimioterápicos de platina, inibidores de cinase tipo polo (Plk), inibidores de fosfoinositídeo- 3 cinase, inibidores de proteossomo, análogos de purina, análogos de pirimidina, inibidores de tirosina cinase receptora, alcaloides vegetais etinoides/deltoides, pequenos ácidos ribonucleicos inibidores (siRNAs), inibidores de topoisomerase e inibidores de ubiquitina ligase. São divulgadas aqui combinações de quaisquer dos compostos de Fórmula (I), (II) ou (III) e um agente anticancerígeno.

[00150] Os agentes alquilantes incluem altretamina, AMD-473, AP- 5280, apaziquona, bendamustina, brostalicina, bussulfano, cisplatina, carboplatina, carboquona, carmustina (BCNU), clorambucil, CLORETAZINE® (laromustina, VNP 40101M), ciclofosfamida, decarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW- 2170, lomustina (CCNU), mafosfamida, melfalano, mitobronitol, mitolactol, nimustina, N-óxido de mostarda de nitrogênio, nitrosoureias, oxaliplatina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, TREANDA®(bendamustina), treossulfano, rofosfamida e semelhantes.

[00151] Os inibidores da angiogênese incluem o receptor específico do endotélio, inibidores (Tie-2), inibidores do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), inibidores do receptor do fator de crescimento do tipo insulina-2 (IGFR-2), inibidores de metaloproteinase de matriz-2 (MMP-2), inibidores de metaloproteinase de matriz-9 (MMP- 9), inibidores do receptor do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR), análogos da trombospondina, inibidores da tirosina cinase receptora do fator de crescimento vascular endotelial (VEGFR), inibidores de ALK e semelhantes.

[00152] Os antimetabólitos incluem ALIMTA® (pemetrexed dissódico, LY231514, MTA), 5-azacitidina, XELODA® (capecitabina), carmofur, LEUSTAT® (cladribina), clofarabina, citarabina, ocfosfato de citarabina, citosina arabinosídeo, decitabina, deferoxamina, doxifluridina, eflornitina, EICAR (5-etinil-1-β-D-ribofuranossilimidazol-4-carboxamida), enocitabina, etnilcitidina, fludarabina, 5-fluorouracil isoladamente ou em combinação com leucovorina, GEMZAR® (gemcitabina), hidroxiureia, ALKERAN® (melfalano), mercaptopurina, 6-mercaptopurina ribosídeo, metotrexato, ácido micofenólico, nelarabina, nolatrexed, ocfosfato, pelitrexol, pentostatina, pemextred, raltitrexed, Ribavirina, triapina, trimetrexato, S-1, tiazofurina, tegafur, TS-1, vidarabina, UFT e semelhantes.

[00153] Inibidores de proteína Bcl-2 incluem ABT-199, AT-101 ((-)gossipol), GENASENSE® (G3139 ou oblimersen (oligonucleotídeo antissentido visando Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, ABT-737, ABT-263, GX- 070 (obatoclax) e similares.

[00154] Inibidores de Btk incluem ibrutinib e acalabrutinib e similares.

[00155] Os inibidores de bromodomínio incluem I-BET 762, OTX- 015, CPI-203, LY294002 e semelhantes.

[00156] Inibidores de CDK incluem BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, flavopiridol, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, seliciclib (CYC-202, R-roscovitina), ZK-304709 e similares.

[00157] Inibidores de EGFR incluem anticorpos para EGFR, ABX- EGF, imunolipossomos anti-EGFR, vacina de EGF, EMD-7200, ERBITUX® (cetuximab), HR3, anticorpos IgA, IRESSA® (gefitinib), TARCEVA® (erlotinib ou OSI-774), TP-38, proteína de fusão com EGFR, TYKERB® (lapatinib), TAGRISSO (AZD9291) e similares.

[00158] Os inibidores de ALK incluem crizotinib, ceritinib e semelhantes.

[00159] Inibidores de receptores ErbB2 incluem CP-724-714, CI1033 (canertinib), HERCEPTIN® (trastuzumab), TYKERB® (lapatinib), OMNITARG® (2C4, petuzumab), TAK-165, GW-572016 (ionafarnib), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (vacina de HER2), APC-8024 (vacina de HER-2), anticorpo biespecífico anti-HER/2neu, B7, her2IgG3, anticorpos biespecíficos bifuncionais AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B- 1 e similares.

[00160] Os conjugados anticorpo fármaco incluem anti-CD22-MC- MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM1, CR-011- vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 e semelhantes.

[00161] Os inibidores da cinesina incluem inibidores de Eg5 tais como AZD4877, ARRY-520; Inibidores de CENPE tais como GSK923295A e semelhantes.

[00162] Inibidores de MEK incluem trametinib (GSK1120212), binimetinib (MEK162), selumetinib (AZD6244), cobimetinib (XL518), ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059 e similares.

[00163] Inibidores de BRAF incluem sorafenib, vemurafenib, dabrafenib, GDC-0879, LGX818 e similares.

[00164] Os quimioterápicos de platina incluem cisplatina, ELOXATIN® (oxaliplatina) eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, PARAPLATIN® (carboplatina), satraplatina, picoplatina e semelhantes.

[00165] Os inibidores de VEGFR incluem AVASTIN (bevacizumab), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (uma ribozima que inibe a angiogênese (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, Colo.) e Chiron (Emeryville, Calif.)), axitinib (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM862, MACUGEN (pegaptamib), NEXAVAR® (sorafenib, BAY43-9006), pazopanib (GW-786034), vatalanib (PTK-787, ZK-222584), SUTENT® (sunitinib, SU-11248), armadilha de VEGF, ZACTIMA™ (vandetanib, ZD-6474), GA101, ofatumumab, ABT-806 (mAb-806), anticorpos específicos para ErbB3, anticorpos específicos para BSG2, anticorpos específicos para DLL4 e anticorpos específicos para C-met e semelhantes.

[00166] Os antibióticos antitumorais incluem antibióticos intercaladores aclarubicina, actinomicina D, amrubicina, anamicina, adriamicina, BLENOXANE® (bleomicina), daunorrubicina, CAELYX® ou MYOCET® (doxorrubicina lipossômica), elsamitrucina, epirbucina, glarbuicina, ZAVEDOS® (idarrubicina), mitomicina C, nemorrubicina, neocarzinostatina, peplomicina, pirarrubicina, rebecamicina, estimalâmero, estreptozocina, VALSTAR® (valrubicina), zinostatina e semelhantes.

[00167] Inibidores de mecanismos de reparo do DNA, tais como CHK cinase; inibidores da proteína cinase dependente de DNA; inibidores de poli(ADP-ribose) polimerase (inibidores de PARP) incluindo ABT-888 (veliparib), olaparib, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP- 15, INO-1001, ONO-2231 e semelhantes, e inibidores de Hsp90, tais como tanespimicina e retaspimicina.

[00168] Inibidores de proteassomo incluem VELCADE® (bortezomib), KYPROLIS (carfilzomib), NINLARO (ixazomib), MG132, NPI-0052, PR-171 e similares.

[00169] Os exemplos de imunológicos incluem interferons e outros agentes imunointensificadores. Os interferons incluem interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, interferon beta, interferon gama-1a, ACTIMMUNE® (interferon gama-1b) ou interferon gama-n1, combinações dos mesmos e semelhantes. Outros agentes incluem ALFAFERONE®, (IFN-α), BAM-002 (glutationa oxidada), BEROMUN® (tasonermina), BEXXAR® (tositumomab), CAMPATH® (alemtuzumab), decarbazina, denileucina, epratuzumab, GRANOCYTE® (lenograstim),lentinano, interferon alfa de leucócitos, imiquimod, MDX-010 (anti- CTLA-4), vacina contra o melanoma, mitumomab, molgramostim, MYLOTARG™ (gemtuzumab ozogamicina), NEUPOGEN® (filgrastim), OncoVAC-CL, OVAREX® (oregovomab), pemtumomab (Y-muHMFG1), PROVENGE® (sipuleucel-T), sargaramostim, sizofilano, teceleucina, THERACYS® (Bacilo Calmette-Guerin), ubenimex, VIRULIZIN® (imunoterápico, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (substância específica de Maruyama (SSM)), WF-10 (Tetraclorodecaóxido (TCDO)),PROLEUKIN® (aldesleucina), ZADAXIN® (timalfasina), ZENAPAX® (daclizumab), ZEVALIN® (de 90Y-ibritumomab tiuxetan) e similares.

[00170] Análogos de pirimidina incluem citarabina (ara C ou Arabinosídeo C), citosina arabinosídeo, doxifluridina, FLUDARA® (fludarabina), 5-FU (5-fluorouracil), floxuridina, GEMZAR® (gemcitabina), TOMUDEX® (ratitrexed), TROXATYL™ (triacetiluridina troxacitabina) e semelhantes.

[00171] Os agentes antimitóticos incluem batabulina, epotilona D (KOS-862), N-(2-((4-hidroxifenil)amino)piridin-3-il)-4-metoxibenzenossulfonamida, ixabepilona (BMS 247550), paclitaxel, TAXOTERE® (docetaxel), PNU100940 (109881), patupilona, XRP-9881 (larotaxel), vinflunina, ZK-EPO (epotilona sintética) e semelhantes.

[00172] Adicionalmente, compostos de Fórmula (I), (II) e (III) podem ser combinados com outros agentes quimioterápicos, tais como ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (inibidor de farnesil transferase), ADVEXIN® (vacina contra Ad5CMV-p53), ALTOCOR® ou MEVACOR® (lovastatina), AMPLIGEN® (poli I:poli C12U, um RNA sintético), APTOSYN® (exisulind), AREDIA® (ácido pamidrônico), arglabina, L- asparaginase, atamestano (1-metil-3,17-dione-androsta-1,4-dieno), AVAGE® (tazaroteno), AVE-8062 (derivado de combreastatina) BEC2 (mitumomab), caquectina ou caquexina (fator de necrose tumoral), canvaxina (vacina), CEAVAC® (vacina para câncer), CELEUK® (celmoleucina), CEPLENE® (dicloridrato de histamina), CERVARIX® (vacina do papilomavírus humano), CHOP® (C: CYTOXAN® (ciclofosfamida); H: ADRIAMYCIN® (hidroxidoxorrubicina); O:Vincristina (ONCOVIN®); P: prednisona), CYPAT™ (acetato de ciproterona), combrestatina A4P, DAB(389)EGF (domínios catalítico e de translocação da toxina da difteria fundidos através de um ligante His- Ala ao fator de crescimento epidérmico humano) ou TransMID-107R™ (toxinas da difteria), dacarbazina, dactinomicina, ácido 5,6- dimetilxantenona-4-acético (DMXAA), eniluracil, EVIZON™ (lactato de esqualamina), DIMERICINE® (loção de lipossomo T4N5), discodermolida, DX-8951f (mesilato de exatecano), enzastaurina, EPO906 (epitilona B), GARDASIL® (vacina recombinante do vírus do papiloma humano quadrivalente (Tipos 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK (vacina de conjugado de gangliosídeo), GVAX® (vacina contra o câncer da próstata), halofuginona, histerelina, hidroxicarbamida, ácido ibandrônico, IGN- 101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (cintredequina besudotox), exotoxina de Pseudomonas IL-13, interferon-α, interferon-Y, JUNOVAN™ ou MEPACT™ (mifamurtida), lonafarnib, 5,10-metilenotetra-hidrofolato, miltefosina (hexadecilfosfocolina), NEOVASTAT® (AE-941), NEUTREXIN® (glucuronato de trimetrexato), NIPENT® (pentostatina), ONCONASE® (uma enzima ribonuclease), ONCOPHAGE® (tratamento com vacina de melanoma), ONCOVAX® (Vacina de IL-2), ORATHECIN™(rubitecano), OSIDEM® (fármaco de células à base de anticorpo), MAb OVAREX® (anticorpo monoclonal murino), paclitaxel, PANDIMEX™ (saponinas aglicona de ginseng compreendendo 20(S)protopanaxadiol (aPPD) e 20(S)protopanaxatriol (aPPT)), panitumumab, PANVAC®-VF (vacina contra o câncer em pesquisa), pegaspargase, PEG Interferon A, fenoxodiol, procarbazina, rebimastat, REMOVAB® (catumaxomab), REVLIMID® (lenalidomida), RSR13 (efaproxiral), SOMATULINE® LA (lanreotida), SORIATANE® (acitretina), estaurosporina (estaurosporos de Streptomyces), talabostat (PT100), TARGRETIN® (bexaroteno), TAXOPREXIN® (DHA-paclitaxel), TELCYTA® (canfosfamida, TLK286), temilifeno, TEMODAR® (temozolomida), tesmilifeno, talidomida, THERATOPE® (STn-KLH), timitaque (dicloridrato de 2-amino-3,4-di-hidro-6-metil-4-oxo-5-(4- piridiltio)quinazolina), TNFERADE™ (adenovetor: transportador de DNA contendo o gene para o fator de necrose tumoral-α), TRACLEER® ou ZAVESCA® (bosentano), tretinoína (Retina-A), tetrandrina, TRISENOX® (trióxido de arsênio), VIRULIZIN®, Ukrain (derivado de alcaloides da planta celidônia maior), vitaxina (anticorpo anti-alfavbeta3), XCYTRIN® (gadolínio de motexafin), XINLAY™ (atrasentano), XYOTAX™ (paclitaxel poliglumex), YONDELIS® (trabectedina), ZD-6126, ZINECARD® (dexrazoxano), ZOMETA® (ácido zolendrônico), zorrubicina e semelhantes.

[00173] Em um aspecto, são divulgados métodos para o tratamento de câncer em um sujeito necessitado, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com bortezomib, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[00174] Em um aspecto, é divulgado um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com bortezomib, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de um câncer.

[00175] Em um aspecto, é divulgado o uso de um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com bortezomib, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.

[00176] Em um aspecto, são divulgadas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com bortezomib, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de câncer.

[00177] Em um aspecto, são divulgados métodos para o tratamento de mieloma múltiplo em um sujeito necessitado, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com bortezomib, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[00178] Em um aspecto, é divulgado um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com bortezomib, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de mieloma múltiplo.

[00179] Em um aspecto, é divulgado o uso de um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com bortezomib, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento de mieloma múltiplo.

[00180] Em um aspecto, são divulgadas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com bortezomib, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de mieloma múltiplo.

[00181] Em um aspecto, são divulgados métodos para inibir Mcl-1 em um sujeito necessitado, compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[00182] Em um aspecto, é divulgado um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso na inibição de Mcl-1.

[00183] Em um aspecto, é divulgado o uso de um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para inibir Mcl-1.

[00184] Em um aspecto, são divulgadas composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula (I), (II) ou (III), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso na inibição de Mcl-1.

[00185] O termo "Mcl-1" se relaciona com Leucemia de Células Mieloides 1, um membro antiapoptótico da família de proteínas BCL-2.

[00186] A linguagem "quantidade eficaz" inclui uma quantidade de um composto de Fórmula (I), (II) ou (III) que irá induzir uma resposta biológica ou médica em um sujeito, por exemplo, a redução ou inibição da atividade enzimática ou proteica relacionada com Mcl-1 ou câncer; melhoria de sintomas de câncer, ou o abrandamento ou retardamento da progressão de câncer. Em algumas modalidades, a linguagem "quantidade eficaz" inclui a quantidade de um composto de Fórmula (I), (II) ou (III) que, quando administrada a um sujeito, é eficaz para pelo menos parcialmente aliviar, inibir e/ou melhorar câncer ou inibir Mcl-1, e/ou reduzir ou inibir o crescimento de um tumor ou proliferação de células cancerígenas em um sujeito.

[00187] O termo "sujeito" inclui mamíferos de sangue quente, por exemplo, primatas, cães, gatos, coelhos, ratos e camundongos. Em algumas modalidades, o sujeito é um primata, por exemplo, um humano. Em algumas modalidades, o sujeito está sofrendo de câncer. Em algumas modalidades, o sujeito está necessitado de tratamento (por exemplo, o sujeito irá beneficiar, biológica ou medicamente, de tratamento).

[00188] A linguagem "inibir", "inibição" ou "inibindo" inclui um decréscimo da atividade de base de uma atividade ou processo biológico. Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I), (II) ou (III) inibem Mcl-1.

[00189] A linguagem "tratar", "tratando" e "tratamento" inclui a redução ou inibição da atividade enzimática ou proteica relacionada com Mcl-1 ou câncer em um sujeito, melhoria de um ou mais sintomas de câncer em um sujeito ou o abrandamento ou retardamento da progressão de câncer em um sujeito. A linguagem "tratar", "tratando" e "tratamento" também inclui a redução ou inibição do crescimento de um tumor ou proliferação de células cancerígenas em um sujeito. Exemplos

[00190] Aspectos da presente divulgação podem ser adicionalmente definidos por referência aos seguintes exemplos não limitadores, os quais descrevem em detalhe a preparação de certos compostos e intermediários da presente divulgação e métodos para o uso dos compostos da presente divulgação. Será aparente para os peritos na técnica que muitas modificações, tanto nos materiais como nos métodos, podem ser praticadas sem abandonar o escopo da presente divulgação.

[00191] A menos que afirmado em contrário:

[00192] (i) todas as sínteses foram realizadas à temperature ambiente, isto é, na faixa de 17 a 25°C, e sob uma atmosfera de um gás inerte, tal como nitrogênio, salvo indicação em contrário;

[00193] (ii) as evaporações foram realizadas por evaporação rotativa ou utilizando equipamento Genevac ou evaporador Biotage v10 sob pressão reduzida;

[00194] (iii) purificações por cromatografia em sílica gel foram realizadas em um Teledyne Isco CombiFlash® Rf ou Teledyne Isco CombiFlash® Companion® automático usando colunas de Sílica RediSep Rf Gold™ pré-embaladas (20-40 μm, partículas esféricas), Cartuchos GraceResolv™ (sílica Davisil®) ou cartuchos Silicycle (40-63 μm).

[00195] (iv) cromatografia preparativa quiral foi realizada em um instrumento de SFC-MS Waters Prep 100 com recolha desencadeada por MS e UV ou um instrumento SFC Thar MultiGram III com recolha por UV.

[00196] (v) cromatografia analítica quiral foi realizada em um SFC-MS Waters X5 com detecção por UV ou um SFC-MS Waters UPC2 com detecção por UV e ELSD.

[00197] (vi) os rendimentos, quando presentes, não são necessariamente os máximos alcançáveis;

[00198] (vii) em geral, as estruturas de produtos finais de Fórmula I foram confirmadas por espectroscopia de RMN; os valores dos desvios químicos de RMN foram medidos na escala delta, usando o pico residual do solvente como padrão interno [os espectros de ressonância magnética de prótons foram determinados usando um instrumento Bruker Avance 500 (500 MHz), Bruker Avance 400 (400 MHz), Bruker Avance 300 (300 MHz) ou Bruker DRX (300 MHz)]; as medições foram recolhidas à temperatura ambiente a menos que especificado em contrário; foram usadas as seguintes abreviaturas: s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; dd, dupleto de dupletos; ddd, dupleto de dupleto de dupletos; dt, dupleto de tripletos; bs, sinal largo; ABq, quarteto de AB.

[00199] (viii) em geral, os produtos finais de Fórmula I também foram caracterizados por espectroscopia de massa após cromatografia líquida (UPLC); usando um UPLC Waters equipado com um espectrômetro de massa Waters SQ (Temp. da coluna 40°C, UV = 220-300 nm ou 190400 nm, Espec. de Massa = ESI com troca positivo/negativo) a uma taxa de fluxo de 1 mL/min usando um sistema solvente de 97% de A + 3% de B até 3% de A + 97% de B ao longo de 1,50 min (tempo de processamento total com equilibração de novo para as condições de partida, etc., 1,70 min), em que A = ácido fórmico 0,1% ou ácido trifluoroacético 0,05% em água (para manipulação acídica) ou hidróxido de amônio 0,1% em água (para manipulação básica) e B = acetonitrila. Para a análise acídica, a coluna usada foi uma Waters Acquity HSS T3 (1,8 μm, 2,1 x 50 mm), para a análise básica, a coluna usada foi uma Waters Acquity BEH C18 (1,7 μm, 2,1 x 50 mm). Alternativamente, UPLC foi realizada usando um UPLC Waters equipado com um espectrômetro de massa Waters SQ (Temp. da coluna 30°C, UV = 210400 nm, Espec. de Massa = ESI com troca positivo/negativo) a uma taxa de fluxo de 1 mL/min usando um gradiente de solvente de 2 até 98% de B ao longo de 1,5 min (tempo de processamento total com equilibração de novo para as condições de partida 2 min), em que A = ácido fórmico 0,1% em água e B = ácido fórmico 0,1% em acetonitrila (para manipulação acídica) ou A = hidróxido de amônio 0,1% em água e B = acetonitrila (para manipulação básica). Para a análise acídica, a coluna usada foi uma Waters Acquity HSS T3 (1,8 μm, 2,1 x 30 mm), para a análise básica, a coluna usada foi uma Waters Acquity BEH C18 (1,7 μm, 2,1 x 30 mm); O íon molecular relatado corresponde a [M+H]+ a menos que especificado em contrário; para moléculas com múltiplos padrões isotópicos (Br, Cl, etc.), o valor relatado é o obtido com a intensidade mais elevada, a menos que especificado em contrário.

[00200] (x) a pureza dos intermediários foi avaliada por análise de cromatografia de camada fina, espectroscopia de massa, LCMS, UPLC/MS, HPLC e/ou RMN;

[00201] (xi) foram usadas as seguintes abreviaturas: ACN acetonitrila aq. aquoso conc. concentrado DCM diclorometano di-t-BPF 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida DSC Calorimetria Diferencial de Varredura DTBAD diazeno-1,2-dicarboxilato de di-terc-butila e.e. excesso enantiomérico equiv. ES equivalentes modo de eletropulverização HPLC cromatografia líquida de alto desempenho Inj. Injeção IPA Álcool isopropílico LAH hidreto de lítio e alumínio LCMS cromatografia líquida espectrometria de massa MS espectrometria de massa NaHMDS hexametildissilazano de sódio NBS N-bromossuccinimida RMN ressonância magnética nuclear PE éter de petróleo PMB 4-metoxibenzila BFR balão de fundo redondo TA temperatura da sala/ambiente sat. saturado SFC cromatografia de fluido supercrítico TBAF fluoreto de tetrabutilamônio TBDPS terc-butildifenilsilila TBDPSCl terc-butilclorodifenilsilano TFA ácido trifluoroacético TGA Análise termogravimétrica THF tetra-hidrofurano Tol. tolueno UPLC cromatografia líquida de ultradesempenho % em peso Percentagem em peso XRPD Difração de Raios X em Pó Intermediário 1: 7-Bromo-6-cloro-3-(3-metóxi-3-oxopropil)-1H-indol-2- carboxilato de metila

[00202] 2-Bromo-3-cloroanilina (600 g, 2,91 mols) e HCl aquoso concentrado (1500 mL, 49,4 mols) em água (1500 mL) foram colocados em um BFR de 4 tubuladuras. A mistura foi agitada durante a noite, dando origem a uma solução. Uma solução de NaNO2 (212 g, 3,07 mols) em água (720 mL) foi adicionada gota a gota com agitação a 0-5°C. Passadas 1,5 h, uma solução de KOAc (4020 g, 40,9 mols) em água (6000 mL) e 2-oxociclopentano-1-carboxilato de metila (420 g, 2,95 mols) foi adicionada gota a gota com agitação a 0-5°C. A solução resultante foi agitada a 0-5°C durante 0,5 h, então durante duas horas à TA. A solução foi então extraída com 2 x10 L de DCM. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com 1 x 5 L de salmoura. A solução foi seca em Na2SO4 anidro e concentrada, dando origem a 1- ((2-bromo-3-clorofenil)diazenil)-2-oxociclopentano-1-carboxilato de metila (1070 g, 100%, 97% em peso).

[00203] Uma solução de ácido sulfúrico conc. (1000 mL, 18,8 mols) em metanol (10000 mL) e 1-((2-bromo-3-clorofenil)diazenil)-2- oxociclopentano-1-carboxilato de metila (1400 g, 3,89 mols) foi colocada em um BFR de 4 tubuladuras. A solução resultante foi agitada a 70°C em um banho de óleo durante duas horas. A mistura reacional foi esfriada para 20°C com um banho de água/gelo. Os sólidos foram recolhidos por filtração. O sólido foi lavado com 2 x 1 L de MeOH e então seco em um forno sob pressão reduzida, dando origem a (E/Z)-2-(2-(2- bromo-3-clorofenil)hidrazono)hexanodioato de dimetila (1200 g, 79%).

[00204] Uma solução de ácido sulfúrico conc. (2 L, 37,5 mols) em metanol (10 L) e (E/Z)-2-(2-(2-bromo-3-clorofenil)hidrazono) hexanedioato de dimetila (1200 g, 2,96 mols, 1,00 equiv) foi colocada em um BFR de 4 tubuladuras. A solução resultante foi agitada durante 72 horas a 80°C em um banho de óleo. A mistura reacional foi esfriada para 20°C com um banho de água/gelo. Os sólidos foram recolhidos por filtração, lavados com 1 L de MeOH e então secos ao ar. O sólido foi então suspenso em 2250 mL de MeOH, com agitação a 50°C ao longo de 30 min. Após esfriamento para 20°C, o sólido foi recolhido por filtração e foi lavado com 500 mL de MeOH e então seco ao ar, dando origem a 7-bromo-6-cloro-3-(3-metóxi-3-oxopropil)-1H-indol-2-carboxilato de metila (Intermediário 1,930 g, 84%); m/z (ES+), [M+H]+ = 374. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ2,68 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 8,83 (s, 1H). Intermediário 2: (4-Bromo-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)methanol

[00205] NBS (47,4 g, 266 mmols) foi adicionado em porções, ao longo de 30 min, a uma solução de (1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)metanol (32,0 g, 253 mmols) em DCM (500 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 25°C durante uma hora. A mistura reacional foi diluída com DCM (200 mL) e lavada sequencialmente com água (250 mL) e salmoura (150 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada, dando origem a um resíduo que foi lavado com PE/EtOAc (1:1) (10 mL), dando origem a (4-bromo-1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)metanol (Intermediário 2, 48,0 g, 92%), que foi usado sem purificação adicional; m/z (ES+), [M+H]+ = 205. 1H RMN (300 MHz,CLOROFÓRMIO-d) δ 2,08 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,63 (s, 2H).Intermediário 3: 4-Bromo-3-(((4-metoxibenzil)óxi)metil)-1,5-dimetil-1H- pirazol

[00206] DMF (112 mL) foi adicionado a (4-bromo-1,5-dimetil-1H- pirazol-3-il)metanol (Intermediário 2, 3,74 g, 18,3 mmols) e a solução foi esfriada para 0°C. NaH (0,840 g, 21,0 mmols) (60% em óleo) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0°C durante 10 min, foi deixada aquecer para a TA e agitada durante 20 min, resultando em uma suspensão branca. 1-(Clorometil)-4-metoxibenzeno (2,72 mL, 20,1 mmols) e KI (0,303 g, 1,83 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada durante uma hora e concentrada até à secura. Água (50 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexanos/EtOAc), dando origem a 4-bromo-3- (((4-metoxibenzil)óxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol (Intermediário 3, 5,69 g, 96%); m/z (ES+), [M+H]+ = 325. 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-d) δ 2,26 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,33 (d, 2H).Intermediário 4: 3-(((4-Metoxibenzil)óxi)metil)-1,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol

[00207] THF (83 mL) foi adicionado a 4-bromo-3-(((4- metoxibenzil)óxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol (Intermediário 3, 3,02 g, 9,29 mmols) e a solução límpida resultante foi esfriada para -78°C. Butil- lítio (6,96 mL, 11,1 mmols) (1,6 M em hexano) foi adicionado a -78°C sob Argônio. A mistura foi agitada a -78°C durante 50 min. 2-Isopropóxi- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (2,65 mL, 13,0 mmols) foi adicionado. O banho de acetona/gelo seco foi removido. A mistura foi lentamente aquecida para a TA e foi agitada durante 4 horas. A mistura foi concentrada até à secura e EtOAc (200 mL) foi adicionado. A suspensão resultante foi filtrada em uma almofada de terra diatomácea, lavada com EtOAc (50 mL). O filtrado foi concentrado até à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexanos/EtOAc), dando origem a 3-(((4-metoxibenzil)óxi)metil)-1,5- dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol(Intermediário 4, 2,76 g, 80%); m/z (ES+), [M+H]+ = 373. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,28 (s, 12H), 2,40 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,33 (d, 2H).Intermediário 5: 1-(( terc-Butildifenilsilil)óxi)propan-2-ona

[00208] 1-Hidroxipropan-2-ona (34,9 mL, 463 mmols) foi dissolvido em DMF anidro (150 mL) sob Argônio. Imidazol (34,1 g, 501 mmols) e DMAP (2,37 g, 19,3 mmols) foram adicionados e a solução foi esfriada para 0°C. TBDPSCl (100 mL, 386 mmols) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada a 0°C durante 15 min, então à TA durante 18 horas sob Argônio. Água (1 L) foi adicionada e a fase aquosa foi extraída com hexanos (4 x 200 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas, dando origem a 1-(( terc-butildifenilsilil)óxi)propan-2-ona (Intermediário 5, 120 g, 100%). Este material foi usado sem purificação adicional; m/z (ES+), [M+18]+ = 330. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,12 (s, 9H), 2,20 (s, 3H), 4,17 (s, 2H), 7,36-7,49 (m, 6H), 7,62-7,70 (m, 4H).Intermediário 6: 5-(( terc-Butildifenilsilil)óxi)-2-hidróxi-4-oxopent-2- enoato de etila

[00209] THF (1,50 L) foi adicionado a terc-butóxido de potássio (69,0 g, 570 mmols) e a solução foi esfriada para 0°C. Oxalato de dietila (78,1 g, 570 mmols) foi adicionado lentamente, mantendo a temperatura menor do que 0°C. A solução foi agitada durante 30 min a 0°C. 1-(( terc- butildifenilsilil)óxi)propan-2-ona (Intermediário 5, 150 g, 480 mmols) foi adicionado lentamente, mantendo a temperatura menor do que 0°C. A mistura reacional foi agitada a 0°C durante uma hora e então EtOAc (300 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi acidificada com HCl 1 N para pH=2 até 3. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (4 x 300 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas até à secura, dando origem a 5-((terc-butildifenilsilil)óxi)-2-hidróxi-4- oxopent-2-enoato de etila (Intermediário 6, 160 g, 80%) m/z (ES-), [MH]- = 411. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,13 (s, 9H), 1,39 (t, 3H), 4,31 (s, 2H), 4,39 (q, 2H), 6,88 (s, 1H) 7,39-7,44 (m, 6H), 7,65 - 7,68 (m, 4H).Intermediário 7: 5-((( terc -Butildifenilsilil)óxi)metil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila

[00210] 5-((terc-Butildifenilsilil)óxi)-2-hidróxi-4-oxopent-2-enoato de etila (Intermediário 6, 350 g, 848 mmols) foi dissolvido em etanol (80,5 mL). A solução foi esfriada para 0°C e hidrazina mono-hidratada (53,2 g, 848 mmol, 80% em peso) foi adicionada a 0°C. A mistura foi agitada a 80°C durante duas horas. Depois de completada, a mistura foi esfriada para 60°C e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc (161 mL) e lavado com NH4Cl saturado (64,6 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 64,6 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas, dando origem ao produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica Flash (0 até 20% de EtOAc em PE), dando origem a 5-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 7, 176 g, 60%); m/z (ES-), [M-H]- = 407. 1H RMN (400 MHz, DMSO), (relatado como mistura de tautômeros) δ 1,00 (s, 9H), 1,28 (t, 3H), 4,28 (q, 2H), 4,73 (d, 2H), 6,54 (s , 1Hmaioritário ), 6,71 (s, 1Hminoritário), 7,42-7,50 (m, 6H), 7,62-7,65 (m. 4H), 13. 48 (s , 1Hmaioritário) 13,81 (s, 1Hminoritário).Intermediário 8: 5-((( terc-Butildifenilsilil)óxi)metil)-1-metil-1H-pirazol-3- carboxilato de etila

[00211] 5-((( terc-Butildifenilsilil)óxi)metil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 7, 175 g, 428 mmols) foi dissolvido em THF anidro (1750 mL). A solução foi esfriada para 0°C e NaHMDS (238 mL, 476 mmols, 2 M em THF) foi adicionado a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 10 min, então à TA durante 30 min. Iodometano (91,0 g, 642 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante duas horas. Depois de completada a reação, a mistura foi concentrada até à secura. EtOAc (3500 mL) foi adicionado e a solução resultante foi lavada com solução aq. sat. de NH4Cl (1750 mL). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 3500 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e evaporadas, dando origem a 5-(((terc- butildifenilsilil)óxi)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila(Intermediário 8, 160 g, 88%) que foi usado sem purificação; m/z (ES+), [M+H]+ = 423. 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,05 (s, 9H), 1,41 (t, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,42 (q, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 7,377,50 (m, 6H), 7,61-7,69 (m, 4H).Intermediário 9: (5-(((terc-Butildifenilsilil)óxi)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)methanol

[00212] THF (800 mL) foi adicionado a 5-((( terc- butildifenilsilil)óxi)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etila (Intermediário 8, 160 g, 378 mmols), dando origem a uma solução laranja. A solução foi esfriada para 0°C e LAH (189 mL, 47,3 mmols) (2,0 M em THF) foi adicionado gota a gota, mantendo a temperatura menor do que 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante uma hora. A mistura foi diluída com éter de dietila (1600 mL) e água (14,4 mL) foi adicionada gota a gota a menos de 0°C, seguido de solução aq. 15% de NaOH (14,4 mL) e água (43 mL). A mistura resultante foi agitada à TA durante 10 min. Na2SO4 anidro foi adicionado e a suspensão foi agitada durante 15 min. A massa foi filtrada em uma almofada de terra diatomácea e lavada com éter de dietila. O filtrado foi concentrado, dando origem a (5-((( terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-1-metil-1H-pirazol-3- il)metanol (Intermediário 9, 140 g, 97%); m/z (ES+), [M+H]+ = 381. 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,06 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,02 (s, 1H), 7,35-7,53 (m, 6H), 7,62-7,72 (m, 4H). Intermediário 10: 5-((( terc -Butildifenilsilil)óxi)metil)-3-(clorometil)-1- metil-1H-pirazol

[00213] (5-((( terc-Butildifenilsilil)óxi)metil)-1-metil-1H-pirazol-3- il)metanol (Intermediário 9, 380 g, 998 mmols) foi dissolvido em DCM (4560 mL). A solução foi esfriada para 0°C e cloreto de tionila (87,4 mL, 1200 mmols) foi adicionado muito lentamente a 0°C. A mistura reacional foi deixada aquecer para a TA e agitada durante uma hora. Em outro balão, solução aq. sat. de bicarbonato de sódio (6330 mL) foi esfriada para 0°C. A mistura reacional foi lentamente adicionada à solução de bicarbonato de sódio com agitação. A mistura bifásica foi agitada até parar de borbulhar. As fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada, dando origem a 5-((( terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-3-(clorometil)-1-metil- 1H-pirazol (Intermediário 10, 392 g, 98%) m/z (ES+), [M+H]+= 399.

[00214] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,05 (s, 9H), 3,83(s, 3H), 4,55 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 7,34-7,49 (m, 6H), 7,59 - 7,7 (m, 4H).Intermediário 11: S-((5-((( terc-Butildifenilsilil)óxi)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)etanotioato

[00215] 5-((( terc-Butildifenilsilil)óxi)metil)-3-(clorometil)-1-metil-1H- pirazol (Intermediário 10, 390 g, 977 mmols) foi dissolvido em acetonitrila (4130 mL). Tioacetato de potássio (233 g, 1950 mmols) e iodeto de io (149 g, 9,42 mmols) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada durante 12 horas. Depois de completada a reação, a mistura foi filtrada em um leito de terra diatomácea e lavada com diclorometano. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (0 até 20% de EtOAc em hexano), dando origem a S-((5-((( terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)etanotioato (Intermediário 11, 309 g, 72%) m/z (ES+), [M+H]+ = 439. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,04 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 4,60 (s, 2 H), 5,92 (s, 1H), 7,35 - 7,5 (m, 6H), 7,58 - 7,69 (m, 4H). Intermediário 12: Acetato de 3-(acetiltio)naftalen-1-ila

[00216] I2 (38,7 g, 152 mmols) foi adicionado em uma porção a uma mistura de 4-hidroxinaftaleno-2-sulfonato de sódio (75,0 g, 305 mmols), PhaP (320 g, 1220 mmols) e 18-coroa-6 (24,2 g, 91,4 mmols) em tolueno (750 mL) a 20°C sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 100°C durante 17 horas. 1,4-Dioxano (150 mL) e água (75 mL) foram adicionados e a mistura foi agitada a 100°C durante mais uma hora. Na2SO4 foi adicionado. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi parcialmente concentrado sob vácuo, dando origem a 3- mercaptonaftalen-1-ol (360 g, 14% em peso em tolueno). O produto foi usado sem purificação adicional; m/z (ES-), [M-H]- = 175,

[00217] Ac2O (162 mL, 1720 mmols) foi adicionado gota a gota a uma mistura de DMAP (3,49 g, 28,6 mmols), 3-mercaptonaftalen-1-ol (360 g, 286 mmols, 14% em peso em tolueno) e Et3N (80 mL, 572 mmols) em DCM (1000 mL) a 0°C ao longo de um período de 10 minutos sob nitrogênio. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 30 min. A mistura reacional foi diluída com DCM (200 mL) e lavada sequencialmente com água (4 x 750 mL) e salmoura saturada (500 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (PE/EtOAc), dando origem a acetato de 3-(acetiltio)naftalen-1-ila (Intermediário 12, 40,0 g, 50% ao longo de 2 passos); m/z (ES+), [M+H]+ = 261. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d ) δ 2,48 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 7,34 (d, 1H), 7,55-7,62 (m, 2H), 7,88-7,92 (m, 3H).Intermediário 13: 6-Cloro-3-(3-metóxi-3-oxopropil)-7-(3-(((4-metoxibenzil)óxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2- carboxilato de metila

[00218] 3-((4-Metoxibenzil)óxi)metil)-1,5-dimetil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (Intermediário 4, 18,6 g, 50,1 mmols) foi dissolvido em uma mistura de 1,4-dioxano e água (4:1, 100 mL). Cs2CO3 (26,1 g, 80,1 mmols), 7-bromo-6-cloro-3-(3-metóxi-3- oxopropil)-1H-indol-2-carboxilato de metila (Intermediário 1, 15,0 g, 40,0 mmols) e dicloro[1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paládio(II) (0,783 g, 1,20 mmol) foram adicionados, seguido de mais dioxano e água (300 mL, 4:1). A mistura foi desgaseificada e cheia com N2 três vezes. A mistura límpida marrom resultante foi colocada em um banho de óleo pré-aquecido para 100°C. A mistura foi agitada a 100°C durante 3 h. A mistura foi esfriada para a TA e concentrada para 100 mL. EtOAc (200 mL) e água (100 mL) foram adicionados. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexanos/EtOAc), dando origem a 6-cloro-3-(3-metóxi-3- oxopropil)-7-(3-(((4-metoxibenzil)óxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)- 1H-indol-2-carboxilato de metila (Intermediário 13, 20,0 g, 92%); m/z (ES+), [M+H]+ = 540. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 2,11 (s, 3H), 2,73 (t, 2H), 3,39-3,50 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,14 (d, 1H), 4,33 - 4,40 (m, 3H), 6,76 (d, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 9,17 (s, 1H). Intermediário 14: 6-Cloro-3-(3-metóxi-3-oxopropil)-7-(3-(((4-metoxibenzil)óxi)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-1H-indol-2- carboxilato de metila

[00219] 6-Cloro-3-(3-metóxi-3-oxopropil)-7-(3-(((4-metoxibenzil)óxi) metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1H-indol-2-carboxilato de metila (Intermediário 13, 22,2 g, 37,2 mmols, 90,5% em peso) foi dissolvido em DMF anidro (100 mL). Cs2CO3 (18,2 g, 55,8 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 20 min e MeI (4,65 mL, 74,4 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 2,5 h. Água (300 mL) foi adicionada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL). As fases orgânicas combinadas foram concentradas até à secura. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (300 mL) e a solução resultante foi lavada com água (3 x 50 mL) para remover mais DMF. A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada até à secura, dando origem a 6-cloro-3-(3-metóxi-3-oxopropil)-7-(3-(((4-metoxibenzil)óxi)metil)-1,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metila(Intermediário 14, 22,1 g, 100%, 93,1% em peso), que foi usado sem purificação; m/z (ES+), [M+H]+ = 554. 1H RMN (400 MHz,CLOROFÓRMIO-d) δ 2,06 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 3,29 - 3,41 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,25 - 4,36 (m, 4H), 6,67 (d, 2H), 6,86 (d, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,62 (d, 1H).Intermediário 15: 6-Cloro-7-(3-(hidroximetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4- il)-3-(3-metóxi-3-oxopropil)-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metila

[00220] 6-Cloro-3-(3-metóxi-3-oxopropil)-7-(3-(((4-metoxibenzil)óxi) metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metila (Intermediário 14, 22,1 g, 37,3 mmols) foi dissolvido em DCM (56 mL) e TFA (28,7 mL, 373 mmols) foi adicionado a 0°C. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada à TA durante 1,5 h. DCM (200 mL) foi adicionado. A fase orgânica foi lavada sequencialmente com água (3 x 75 mL) e NaHCO3 aq. sat. (2 x 50 mL) e a fase aquosa foi extraída com DCM (100 mL). As fases orgânicas foram combinadas e 2 mL de MeOH e Et3N (2 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada durante 30 min e concentrada até à secura. Água (50 mL) foi adicionada e a fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 100 mL). A fase orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (DCM/EtOAc então 10% de MeOH em DCM), dando origem a 6-cloro-7-(3-(hidroximetil)-1,5-dimetil- 1H-pirazol-4-il)-3-(3-metóxi-3-oxopropil)-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metila (Intermediário 15, 13,7 g, 85%); m/z (ES+), [M+H]+ = 434. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 2,07 (s, 3H), 2,67 (t, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,48 (ABq, 2H), 7,24 (d, 1H), 7,65 (d, 1H). Intermediário 16: 6-Cloro-7-(3-(clorometil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)3-(3-metóxi-3-oxopropil)-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metila

[00221] 6-Cloro-7-(3-(hidroximetil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3- metóxi-3-oxopropil)-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metila(Intermediário 15, 13,0 g, 29,9 mmols) foi dissolvido em DCM (150 mL) sob Argônio. A solução foi esfriada para 0°C e cloreto de tionila (2,62 mL, 35,9 mmols) foi adicionado. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada à TA durante 30 min, então foi concentrada. DCM (50 mL) foi adicionado e a solução resultante foi lavada sequencialmente com NaHCO3 aq. sat. e salmoura, foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada, dando origem a 6-cloro-7-(3-(clorometil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-metóxi-3-oxopropil)-1-metil- 1H-indol-2-carboxilato de metila (Intermediário 16, 13,6 g, 100%) que foi usado sem purificação; m/z (ES+), [M+H]+ = 452. 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 2,06 (s, 3H), 2,68 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,45 (ABq, 2H), 7,26 (d, 1H), 7,66 (d, 1H).Intermediário 17: 6-Cloro-7-(3-(iodometil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)- 3-(3-metóxi-3-oxopropil)-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metila

[00222] 6-Cloro-7-(3-(clorometil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3- metóxi-3-oxopropil)-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metila (Intermediário 16, 13,5 g, 29,9 mmols) foi dissolvido em acetonitrila (100 mL) e iodeto de sódio (7,86 g, 52,4 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada a 80°C durante 2,5 h. Após esfriamento para a TA, a mistura foi filtrada em uma almofada de terra diatomácea e concentrada. Água (100 mL) e EtOAc (100 mL) foram adicionados, as camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas, dando origem a 6-cloro-7-(3-(iodometil)-1,5-dimetil-1H- pirazol-4-il)-3-(3-metóxi-3-oxopropil)-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metila (Intermediário 17, 15,7 g, 96%); m/z (ES+), [M+H]+ = 544.

[00223] 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 2,06 (s, 3H), 2,69 (t, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,22 (ABq, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,68 (d, 1H). Intermediário 18: 7-(3-((((5-(( terc-Butildifenilsilil)óxi)metil)-1-metil-1H- pirazol-3-il)metiltio)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-cloro-3-(3- metóxi-3-oxopropil)-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metila

[00224] 6-Cloro-7-(3-(iodometil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-metóxi-3-oxopropil)-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metila (Intermediário 17, 7,60 g, 13,9 mmols) foi dissolvido em MeOH (30 mL) e THF (15 mL), dando origem a uma suspensão. K2CO3 (1,93 g, 13,9 mmol)s foi adicionado. A mistura foi desgaseificada e cheia com N2. Etanotioato de S-((5-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-1-metil-1H-pirazol- 3-il)metila) (Intermediário 11, 6,74 g, 15,4 mmols) em MeOH desgaseificado (15 mL) foi adicionado gota a gota ao longo de 5 min. Após a adição da solução de tioacetato, a mistura foi desgaseificada de novo, então foi agitada durante duas horas. A mistura foi concentrada até à secura e EtOAc (100 mL) foi adicionado. A fase orgânica foi lavada com água, seca em Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexanos/EtOAc), dando origem a 7-(3-((((5-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)tio)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-cloro-3-(3-metóxi-3-oxopropil)-1- metil-1H-indol-2-carboxilato de metila (Intermediário 18, 7,10 g, 63%); m/z (ES+), [M+H]+ = 812. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 1,04 (s, 9H), 2,04 (s, 3H), 2,65 (t, 2H), 3,32 (t, 2H), 3,52 - 3,57 (m, 5H), 3,61 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,58 (s, 2H), 5,93 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,35 - 7,49 (m, 6H), 7,58 (d, 1H), 7,61 - 7,71 (m, 4H).Intermediário 19: 6-Cloro-7-(3-((((5-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-3- il)metil)tio)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-metóxi-3-oxopropil)-1- metil-1H-indol-2-carboxilato de metila

[00225] 7-(3-((((5-((( terc-Butildifenilsilil)óxi)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)tio)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-6-cloro-3-(3-metóxi-3- oxopropil)-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metila (Intermediário 18, 13,9 g, 17,1 mmols) foi dissolvido em THF (40 mL) e TBAF (17,1 mL, 17,1 mmols) (1 M em THF) foi adicionado. A mistura foi agitada durante uma hora e então foi concentrada. EtOAc (200 mL) foi adicionado e a fase orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura, foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexanos/EtOAc), dando origem a 6-cloro-7-(3-((((5-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)tio)metil)- 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-metóxi-3-oxopropil)-1-metil-1H-indol-2- carboxilato de metila (Intermediário 19, 8,40 g, 86%); m/z (ES+), [M+H]+ = 574. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 2,05 (s, 3H), 2,68 (dd, 2H), 3,35 (dd, 2H), 3,52 - 3,59 (m, 7H), 3,67 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,64 (d, 1H).Intermediário 20: 6-Cloro-7-(3-((((5-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol-3- il)metil)tio)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-metóxi-3-oxopropil)-1- metil-1H-indol-2-carboxilato de metila

[00226] 6-Cloro-7-(3-((((5-(hidroximetil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil) tio)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-metóxi-3-oxopropil)-1-metil- 1H-indol-2-carboxilato de metila (Intermediário 19, 8,70 g, 15,2 mmols) foi dissolvido em DCM anidro (100 mL) sob Argônio. A mistura foi esfriada para 0°C. Cloreto de tionila (1,33 mL, 18,2 mmols) foi adicionado. O banho de gelo foi removido. A mistura foi agitada à TA durante 30 min e então foi concentrada. DCM (50 mL) foi adicionado. A solução resultante foi lavada sequencialmente com água, NaHCOβ aq. sat. e salmoura, foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada, dando origem a 6-cloro-7-(3-((((5-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)tio)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-metóxi-3-oxopropil)-1- metil-1H-indol-2-carboxilato de metila (Intermediário 20, 9,00 g, 100%), que foi usado sem purificação; m/z (ES+), [M+H]+ = 592. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 2,05 (s, 3H), 2,65 - 2,68 (m, 2H), 3,31 - 3,41 (m, 2H), 3,52 - 3,59 (m, 7H), 3,68 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,07 (s, 1H), 7,25 (d, 1H) 7,63 (d, 1H).\ Intermediário 21: 6-Cloro-7-(3-((((5-(((4-hidroxinaftalen-2-il)tio)metil)-1- metil-1H-pirazol-3-il)metil)tio)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3- metóxi-3-oxopropil)-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metila

[00227] K2CO3 (5,15 g, 37,3 mmols) foi adicionado a uma mistura de 6-cloro-7-(3-((((5-(clorometil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)tio)metil)-1,5- dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-metóxi-3-oxopropil)-1-metil-1H-indol-2- carboxilato de metila (Intermediário 20, 9,20 g, 15,5 mmols) e acetato de 3-(acetiltio)naftalen-1-ila (Intermediário 12, 4,45 g, 17,1 mmols) em MeOH (120 mL). A mistura resultante foi agitada durante uma hora. A mistura reacional foi evaporada até à secura. O resíduo foi redissolvido em EtOAc (150 mL). A solução resultante foi lavada sequencialmente com água (2 x 100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (0-10% de MeOH em DCM), dando origem a 6-cloro-7-(3-((((5-(((4-hidroxinaftalen-2-il)tio)metil)-1- metil-1H-pirazol-3-il)metil)tio)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3- metóxi-3-oxopropil)-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metila (Intermediário 21, 7,42 g, 65,3%); m/z (ES+), [M+H]+ = 732. 1H RMN (300 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 2,09 (s, 3H), 2,62 - 2,74 (m, 2H), 3,31 - 3,66 (m, 12H), 3,70 (s, 3H), 3,94 - 3,96 (m, 8H), 6,07 (s, 1H), 6,65 (d, 1H) 7,24 (d, 1H), 7,43 - 7,56 (m, 2H), 7,59 - 7,71 (m, 2H), 7,71 - 7,80 (m, 1H), 8,19 - 8,30 (m, 1H).Intermediário 22: 6-Cloro-7-(3-((((5-(((4-hidroxinaftalen-2-il)tio)metil)-1- metil-1H-pirazol-3-il)metil)tio)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3- hidroxipropil)-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metila

[00228] 6-Cloro-7-(3-((((5-(((4-hidroxinaftalen-2-il)tio)metil)-1-metil- 1H-pirazol-3-il)metil)tio)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-metóxi-3- oxopropil)-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metila (Intermediário 21, 5,00 g, 6,83 mmols) foi dissolvido em THF (20 mL) sob Argônio. A solução resultante foi esfriada para 0°C e complexo de borano e tetra- hidrofurano (37,6 mL, 37,6 mmols) (1 M em THF) foi adicionado. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agitada à TA durante 5,5 h. A mistura reacional foi concentrada e esfriada para 0°C, seguido de adição de MeOH (20 mL) e HCl 6 N (40 mL) (exotermia). A solução resultante foi agitada a 0°C durante 10 min, então à TA durante 20 min. O volume da mistura foi reduzido para 1/3 sob pressão reduzida. Água (200 mL) foi adicionada e a fase aquosa foi extraída com MeOH 10% em DCM (9 x 50 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com NaHCO3 aq. sat. (50 mL) e salmoura, foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexanos/EtOAc), dando origem a 6-cloro-7-(3-((((5-(((4-hidroxinaftalen-2-il)tio)metil)-1-metil-1H-pirazol- 3-il)metil)tio)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-3-(3-hidroxipropil)-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metila racêmico (Intermediário 22, 4,05 g, 84%); m/z (ES+), [M+H]+ = 704, 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO- d) δ 1,93 - 2,03 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 3,18 (t, 2H), 3,41 - 3,64 (m, 10H), 3,68 (t, 2H), 3,91 - 3,98 (m, 8H), 6,05 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,25 (d, 1H) 7,43 - 7,58 (m, 2H), 7,61 - 7,68 (m, 2H), 7,72 - 7,81 (m, 1H), 8,26 (d, 1H).Intermediário 23: 17-Cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1. 147.0' 1,15 016,21.020,24.030,35]octa- triaconta-1 (37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23- carboxilato de metila

[00229] Trifenilfosfina (1,58 g, 6,02 mmols) foi dissolvido em tolueno (30 mL) e uma solução de diazeno-1,2-dicarboxilato de di-terc-butila (1,39 g, 6,02 mmols) e 6-cloro-7-(3-((((5-(((4-hidroxinaftalen-2- il)tio)metil)-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)tio)metil)-1,5-dimetil-1H-pirazol- 4-il)-3-(3-hidroxipropil)-1-metil-1H-indol-2-carboxilato de metila (Intermediário 22, 2,12 g, 3,01 mmols) em tolueno (27,6 mL) e THF (2,50 mL) foi adicionada, via funil de adição, ao longo de uma hora. Após a adição, a mistura foi agitada durante uma hora. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (50 mL) e MeOH (5 mL) e então foi lavada sequencialmente com água, HCl 2 N e salmoura, foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. MeOH (10 mL) foi adicionado ao resíduo resultante. A mistura foi sonicada durante 5 min, originando uma suspensão branca. O sólido foi recolhido, lavado com MeOH (6 mL) e seco, dando origem ao primeiro lote de produto (1,34 g, 64%). O líquido- mãe foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (hexanos/EtOAc), dando origem ao segundo lote de produto. A quantidade total de 17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa- 2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1. 14,7011,15.016,21 .O2O,24.O30,35]- -octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno- 23-carboxilato de metila (Intermediário 23) foi 1,40 g (68%); m/z (ES+), [M+H]+ = 686. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 2,05 (s, 3H), 2,22 - 2,25 (m, 1H), 2,38 - 2,51 (m, 1H), 2,68 (d, 1H), 3,09 (d1H), 3,21 - 3,32 (m, 2H), 3,45 - 3,56 (m, 2H), 3,63 - 3,73 (m, 4H), 3,75 - 3,84 (m, 4H), 3,84 - 3,96 (m, 8H), 4,92 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,50 - 7,59 (m, 4H), 7,70 - 7,81 (m, 1H), 8,22 - 8,38 (m, 1H).Intermediário 24 e Intermediário 25: (R a)-(+)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22- penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxilato de metila e (S a)-(-)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35- -octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno- 23-carboxilato de metila

[00230] Intermediário 23 (4,70 g, 6,85 mmols) foi sujeito a SFC quiral (coluna Chiralpak IA®, 21 x 250 mm, 5 μm, Temperatura = 40°C, 45:55 i-PrOH:CO2, detecção por UV @ 220 nm, carga= 150 mg/inj, conc = 60 mg/mL, Diluente=MeOH/DCM, taxa de fluxo = 60 mL/min, Pressão na Descarga = 100 bar). Intermediário 24, isômero (Ra)-(+) eluiu em primeiro lugar (1,87 g, 37%, >98% e.e.): m/z (ES+), [M+H]+ = 686. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 2,05 (s, 3H), 2,22 - 2,25 (m, 1H), 2,38 - 2,51 (m, 1H), 2,67 (d, 1H), 3,09 (d, 1H) 3,19 - 3,32 (m, 2H), 3,45 - 3,56 (m, 2H), 3,63 - 3,73 (m, 4H), 3,75 - 3,84 (m, 4H), 3,84 - 3,96 (m, 8H), 4,92 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,44 - 7,59 (m, 4H), 7,70 - 7,81 (m, 1H), 8,22 - 8,38 (m, 1H).

Verificação da pureza ee Pós-Purificação:

[00231] Método de análise quiral: SFC: coluna Chiralpak IA®, 4,6 x 100 mm, 5 μm, Temperatura = 40°C, 35:65 i-PrOH:CO2, detecção por UV a 220 nm, taxa de fluxo = 5,0 mL/min, Pressão na Descarga =125 bar. Tempo de retenção de 1,63 min, >98% de ee, [α] D +64° (c = 0,1, MeOH) Intermediário 25, isômero (S a)-(-) eluiu em segundo lugar: (1,40 g, 28%, >98% e.e.): m/z (ES+), [M+H]+ = 686. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 2,05 (s, 3H), 2,22 - 2,25 (m, 1H), 2,38 - 2,51 (m, 1H), 2,67 (d, 1H), 3,09 (d, 1H) 3,19 - 3,32 (m, 2H), 3,45 - 3,56 (m, 2H), 3,63 - 3,73 (m, 4H), 3,75 - 3,84 (m, 4H), 3,84 - 3,96 (m, 8H), 4,92 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,44 - 7,59 (m, 4H), 7,70 - 7,81 (m, 1H), 8,22 - 8,38 (m, 1H).

Verificação da Pureza ee Pós-Purificação:

[00232] Método de análise quiral tal como para o Intermediário 24, Tempo de retenção de 3,77 min, , >98% de ee, [α]D -64° (c = 0,1, MeOH) Exemplo 1: Ácido 17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia- 5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]- -octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno- 23-carboxílico

[00233] MeOH (48 mL) e THF (48 mL) foram adicionados a 17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta-aza- heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxilato de metila

[00234] (Intermediário 23, 1,25 g, 1,78 mmol), originando uma suspensão. LiOH (0,556 g, 23,2 mmols) e água (12 mL) foram adicionados e a suspensão foi desgaseificada e cheia com Argônio. A mistura foi agitada a 80°C durante 2,5 h. Após esfriamento para a TA, HCl 2 N (20 mL) foi adicionado e a mistura foi concentrada até à secura. Água (50 mL) foi adicionada ao resíduo, dando origem a uma suspensão branca. O sólido branco foi recolhido por filtração e lavado com água (2 x 10 mL). Este sólido foi redissolvido em MeOH 10% em DCM (150 mL), foi seco em Na2SO4, filtrado e concentrado até à secura, dando origem a ácido 17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico

[00235] (Exemplo 1, 1,05 g, 88%); m/z (ES+), [M+H]+ = 672. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,97 (s, 3H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,35-2,50 (m, 1H), 2,90 (d, 1H), 3,07 - 3,19 (m, 3H), 3,40 - 3,47 (m, 2H), 3,50 (s, 3H),3,71 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,86 (dd, 1H), 4,07 - 4,15 (m, 1H), 4,27 (s,2H), 4,76 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,45-7,52 (m,2H), 7,71 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 13,32 (s l, 1H). Exemplo 2: Ácido (Ra)-(+)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9- ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7 011,15.O16,21.O2O,24.O30,35]- -octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno- 23-carboxílico

[00236] (R a)-(+)-17-Cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21 .o20,24.o30,35]- -octatriaconta 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno- 23-carboxilato de metila (Intermediário 24, 1,87 g, 2,51 mmols) foi dissolvido em MeOH (8,35 mL), THF (8,35 mL) e água (8,35 mL). LiOH (0,90 g, 37,6 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 4 horas. A mistura foi concentrada até à secura. HCl 2 N (25 mL) foi adicionado. A fase aquosa foi extraída com MeOH 5% em DCM (4 x 30 mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. MeOH (20 mL) foi adicionado ao resíduo, dando origem a uma solução límpida. Esta solução límpida foi concentrada, originando um sólido branco que foi seco sob vácuo, dando origem a ácido (Ra)-(+)-17-cloro-5,13,14,22- tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo- -[27.7.1.14,7 o11,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta-1 (37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico (Exemplo 2, 1,55 g, 92%, >98% e.e.); m/z (ES+), [M+H]+ = 672. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,97 (s, 3H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,35-2,50 (m, 1H), 2,90 (d, 1H), 3,07 - 3,19 (m, 3H), 3,40 - 3,47 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,86 (dd, 1H), 4,07 - 4,15 (m, 1H), 4,26 (s, 2H), 4,75 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 13,32 (s l 1H).

Verificação da pureza ee Pós-Purificação:

[00237] Método de análise quiral: SFC: coluna Chiralpak ID®, 4,6 x 250 mm, 5 μm, Temperatura = 40°C, 40:60 MeOH:CO2, detecção por UV a 220 nm, taxa de fluxo = 2,8 mL/min, Pressão na Descarga = 100 bar, tempo de retenção de 7,33 min, >98% de e.e., [α]D +87° (c = 0,042, MeOH)Exemplo 3: Ácido (Sa)-(-)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9- ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011 ,15 016,21.020,24.030,35]- -octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno- 23-carboxílico

[00238] Partindo de (S a)-(-)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo [27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxilato de metila (Intermediário 25, 1,40 g, 2,04 mmols), o mesmo procedimento apresentado para o Exemplo 2 foi realizado, dando origem a ácido (S a)-(-)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia- 5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]- -octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno- 23-carboxílico (Exemplo 3,1,25 g, 91%, >98% de e.e.); m/z (ES+), [M+H]+ = 672. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,97 (s, 3H), 2,20 - 2,30 (m, 1H), 2,35 - 2,50 (m, 1H), 2,90 (d, 1H), 3,07 - 3,19 (m, 3H), 3,40 - 3,47 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,86 (dd, 1H), 4,07 - 4,15 (m, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,76 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,45 - 7,52 (m, 2H), 7,71 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 13,32 (s l, 1H).

Verificação da pureza ee Pós-Purificação:

[00239] Método de análise quiral tal como para o Exemplo 2: Tempo de retenção de 9,36 min, >98% de e.e., [α]D -92° (c = 0,048 Exemplo 4: Atividade in vitro do Exemplo 1,2, e 3

Ensaio de Atividade de Caspase

[00240] Este é um ensaio celular para medir a indução de apoptose em células MOLP-8 (mieloma múltiplo), KMS-12-BM (mieloma múltiplo), MV-4-11 (leucemia mieloide aguda) e NCI-H23 (câncer do pulmão de células não pequenas) após 6 h de tratamento. No primeiro dia, 3000 (MOLP-8, KMS-12-BM, MV-4-11) ou 1250 (NCI-H23) células/poço foram semeadas em 50 μL de meio de crescimento (IMDM + FBS 10% + L-Glu 2 mM para MV-4-11 e RPMI-1640 + FBS 10% + L-Glu 2 mM para todas as outras linhas de células) em microplacas brancas de 384 poços e foram incubadas durante a noite (37°C, 5% de CO2, 80% de UR). No segundo dia, as células foram tratadas com inibidores de Mcl- 1 usando um manejador acústico de líquidos ECHO (diluição em série 10 pontos de semi-log, 31,5 μM de concentração máxima, concentração em DMSO final 0,3%). Após 6 h de incubação (37°C, 5% de CO2, 80% de UR), 25 μL de reagente Caspase-Glo 3/7 (Promega) foram adicionados a cada poço e as placas foram incubadas à temperatura ambiente durante 30 min protegidas da luz. A luminescência foi registrada usando um leitor de microplacas Infinite M200 (Tecan) com um tempo de integração de 100 ms. Os valores EC50 foram calculados usando software de análise GeneData.Tabela 1. Resultados do ensaio de Atividade de Caspase in vitro

Exemplo 5: Formas sólidas de ácido (Ra)-17-cloro-5,13,14,22- tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta-aza- heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico Análise de Difração de Raios X em Pó (XRPD)

[00241] A análise de XRPD foi realizada usando um difratômetro Bruker D4, que é disponibilizado comercialmente pela Bruker AXS Inc™ (Madison, Wisconsin). Os espectros de XRPD foram obtidos por montagem de uma amostra (aproximadamente 20 mg) do material para análise em uma única montagem em bolacha de cristal único de silício (por exemplo, um suporte de amostras de difração de raios X Bruker com fundo zero de silício) e espalhamento da amostra em uma camada fina com o auxílio de uma lâmina de microscópio. A mostra foi submetida a rotação a 30 revoluções por minuto (para melhorar a estatística das contagens) e irradiada com raios X gerados por um tubo de cobre de focagem longa-fina operado a 40 kV e 40 mA com um comprimento de onda de 1,5406 Angstroms (isto é, cerca de 1,54 Angstroms). A amostra foi exposta durante 1 segundo por incremento de 0,02 graus 2-teta (modo de varredura contínua) ao longo da gama de 2 graus até 40 graus 2-teta no modo teta-teta. O tempo de processamento foi 31 min, 41 s.

[00242] Os valores de 2θ de XRPD podem variar em uma gama razoável, por exemplo, na gama ± 0,2°, e tais intensidades de XRPD podem variar quando medidas para essencialmente a mesma forma cristalina por uma variedade de motivos, incluindo, por exemplo, orientação preferencial. Os princípios de XRPD estão descritos em publicações, tais como, por exemplo, Giacovazzo, C. et al. (1995), "Fundamentals of Crystallography", Oxford University Press; Jenkins, R. e Snyder, R. L. (1996), "Introduction to X-Ray Powder Diffractometry", John Wiley & Sons, Nova Iorque, e Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), "X-ray Diffraction Procedures", John Wiley and Sons, Nova Iorque.

Análise de DSC

[00243] A análise de DSC foi realizada em amostras preparadas de acordo com métodos padrão usando um calorímetro de DSC Q SERIES™ Q1000 disponibilizado pela TA Instruments® (New Castle, Delaware). Uma amostra (aproximadamente 2 mg) foi pesada em um recipiente de amostras de alumínio e transferida para o DSC. O instrumento foi purgado com nitrogênio a 50 mL/min e dados foram recolhidos entre cerca de 22°C e 300°C, usando uma taxa de aquecimento dinâmica de cerca de 10°C/minuto. Os dados térmicos foram analisados usando software padrão, por exemplo, Universal v.4.5A da TA INSTRUMENTS®.

Análise de Termogravimetria (TGA)

[00244] TGA foi realizada em amostras preparadas de acordo com métodos padrão usando um analisador de termogravimetria Q SERIES™ Q5000 disponibilizado pela TA Instruments INSTRUMENTS® (New Castle, Delaware). Uma amostra (aproximadamente 5 mg) foi colocada em um recipiente de amostras de alumínio e transferida para o forno de TGA. O instrumento foi purgado com nitrogênio a 50 mL/min e os dados foram recolhidos entre 25°C e 300°C, usando uma taxa de aquecimento dinâmica de 10°C/minuto. Os dados térmicos foram analisados usando software padrão, por exemplo, Universal v.4.5A da TA INSTRUMENTS®.

Preparação da Forma A ácido (Ra)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9- ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7 .I.IVO11,15^16,21^20,24^30,35] octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23- carboxílico mono-hidratado

[00245] Método 1: 10 mg de ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico foram dissolvidos em 1,0 mL de MeOH e 5 gotas de água. A solução resultante foi evaporada em condições ambientes até à secura. O pó branco resultante foi identificado como a Forma A.

[00246] Método 2: 10 mg de ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico Forma C (ou Forma F) foram suspensos em 0,2 mL de água. A pasta resultante foi agitada durante 2 dias. O sólido resultante foi identificado como a Forma A.

[00247] Método 3: Uma quantidade de 1,5 g de ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22- penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico (Forma F) foi adicionada a um recipiente e 4,5 mL de MeOH e 0,5 mL de H2O (9:1) foram adicionados, dando origem a uma suspensão. A pasta resultante foi agitada durante a noite e a pasta foi evaporada até à secura. XRPD mostrou que a Forma F se converteu na Forma A.

[00248] A Forma A (Método 3) foi analisada por XRPD e os resultados estão tabulados abaixo (Tabela 2) e mostrados na Figura 1.Tabela 2. Picos de XRPD para a Forma A

[00249] A Forma A (Método 3) foi analisada por técnicas térmicas. A análise de DSC indicou que a Forma A sofre um evento endotérmico de dessolvatação com um início a cerca de 121°C e um pico a cerca de 158°C, seguido de um evento endotérmico de fusão/decomposição com um início a cerca de 181°C e um pico a cerca de 194°C. TGA indicou que a Forma A exibe uma perda de massa de cerca de 4,0% por aquecimento desde cerca de 25°C até cerca de 160°C. Um termograma representativo de DSC/TGA da Forma A é mostrado na Figura 2.

[00250] Cristais isolados da Forma A foram obtidos por evaporação lenta de MeOH/H2O (razão de volumes 1:1). A análise da estrutura dos cristais isolados confirmou que a Forma A é uma forma mono-hidratada. Dados cristalográficos: Grupo espacial monoclínico P2(1), dimensões da célula unitária: a = 13,83(3) A, b = 7,578(14) A, c = 33,57(6) A, β = 90,23(2)°, V = 3518(12) A3.

Preparação da Forma B ácido (Ra)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9- ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.01 1,15 016,21.020,24.030,35 octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23- carboxílico

[00251] Cristais isolados de ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico Forma B foram obtidos por evaporação lenta de uma solução em MeOH de ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35] octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno- 23-carboxílico com razão molar 1:1 de meglumina. Quando cristais apareceram na solução, um foi manualmente recolhido. A análise da estrutura do cristal isolado confirmou que a Forma B é um solvato mono- metanólico do ácido livre. Dados cristalográficos: Grupo espacial Ortorrômbico P2(1)2(1)2(1), dimensões da célula unitária: a = 7,530(7) A, b = 13,956(12) A, c = 34,44(3) A, V = 3619(5) A3.

Preparação da Forma C ácido (Ra)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9- ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7 .I.IVO11,15^16,21^20,24^30,35] octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23- carboxílico

[00252] Método 1: 300 mg de ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico amorfo foram recolhidos em EtOH (3 mL) e aquecidos para se dissolverem. Após esfriamento para a TA, a solução foi agitada durante a noite, período em que precipitou um sólido. Este foi recolhido por filtração e seco, dando origem à Forma C (266 mg, 81%).

[00253] Método 2: 10 mg de ácido (Ra)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta-1 (37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico amorfo foram suspensos em 0,2 mL de EtOH. A pasta resultante foi agitada durante 1 dia. A Forma C foi obtida após evaporação da pasta em condições ambientes. A Forma C (Método 1) foi analisada por XRPD e os resultados estão tabulados abaixo (Tabela 3) e mostrados na Figura 3. Tabela 3. Picos de XRPD para a Forma C

[00254] A Forma C (Método 1) foi analisada por técnicas térmicas. A análise de DSC indicou que a Forma C sofre um evento endotérmico de dessolvatação com um início a cerca de 123°C e um pico a cerca de 140°C, seguido de um evento endotérmico de fusão/decomposição com um início a cerca de 185°C e um pico a cerca de 196°C. TGA indicou que a Forma C exibe uma perda de massa de cerca de 6,4% por aquecimento desde cerca de 25°C até cerca de 160°C. Um termograma representativo de DSC/TGA da Forma C é mostrado na Figura 4.

Preparação da Forma D ácido (Ra)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9- ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7 .I.I4,7.O11,15.O16,21.O2O,24.O30,35] octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23- carboxílico

[00255] Método 1: 10 mg de ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011 ,15.016,21 .020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico amorfo foram suspensos em 0,2 mL de EtOAc. A pasta resultante foi agitada durante 1 dia e um material parcialmente cristalino foi obtido. A temperatura externa do frasco foi aumentada para 100°C e a pasta resultante foi agitada durante 15 minutos. A pasta foi agitada durante 3 dias após esfriamento para a temperatura ambiente e a Forma D foi identificada.

[00256] Método 2: 10 mg de ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta- aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1 (37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico amorfo foram dissolvidos em 0,2 mL de acetona quente e o sólido branco precipitou depois de a solução límpida ter sido esfriada para a temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada durante 3 dias. A Forma D foi identificada.

[00257] A Forma D (Método 2) foi analisada por XRPD e os resultados estão tabulados abaixo (Tabela 4) e são mostrados na Figura 5.Tabela 4. Picos de XRPD para a Forma D

[00258] A Forma D (Método 2) foi analisada por técnicas térmicas. A análise DSC indicou que a Forma D sofre um evento endotérmico de fusão com um início a cerca de 156°C e um pico a cerca de 175°C. TGA indicou que a Forma D exibe uma perda de massa de cerca de 3,6% por aquecimento desde cerca de 25°C até cerca de 170°C. Um termograma representativo de DSC/TGA da Forma D é mostrado na Figura 6.

Preparação da Forma E ácido (Ra)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9- ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7 .1.14,7.011,15.016,21.020,24 030,35] octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23- carboxílico

[00259] 5 mg de ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7 011,15 016,21.020,24 030,35]- -octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23- carboxílico foram dissolvidos em 0,5 mL de IPA/H2O quente (3:1) e cristais foram obtidos depois de a solução ter sido esfriada. A solução foi lentamente evaporada até à secura. A Forma E foi identificada.

[00260] A Forma E foi analisada por XRPD e os resultados estão tabulados abaixo (Tabela 5) e são mostrados na Figura 7 Tabela 5. Picos de XRPD para a Forma E

Preparação da Forma F ácido (Ra)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9- ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7 .1.14,7 011,15 016,21.020,24.030,35] octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23- carboxílico penta-hidratado

[00261] 5 mg de ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9- ditia-5,6,12,13,22-penta-aza- heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta-1 (37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico foram dissolvidos em 1,0 mL de EtOH/H2O (3:1) e a solução resultante foi lentamente evaporada na capela. O material cristalino resultante foi identificado como a Forma F.

[00262] A Forma F foi analisada por XRPD e os resultados estão tabulados abaixo (Tabela 6) e são mostrados na Figura 8.Tabela 6. Picos de XRPD para a Forma F

[00263] A Forma F foi analisada por técnicas térmicas. A análise de DSC indicou que a Forma F sofre um evento endotérmico de dessolvatação com um início a cerca de 40°C e um pico a cerca de 67°C, seguido de um evento endotérmico de fusão/decomposição com um início a cerca de 185°C e um pico a cerca de 195°C. TGA indicou que a Forma F exibe uma perda de massa de cerca de 4,3% por aquecimento desde cerca de 25°C até cerca de 100°C. Um termograma representativo de DSC/TGA para a Forma F é mostrado na Figura 9.

[00264] 10 mg de ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9- ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35] octatriaconta-1 (37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23- carboxílico foram dissolvidos em 1,0 mL de Acetona/H2O (4:1) e a solução resultante foi lentamente evaporada até à secura, dando origem à Forma F. A análise da estrutura de cristais isolados mostrou que é uma forma penta-hidratada. Dados cristalográficos: Grupo espacial Triclínico P1, dimensões da célula unitária: a = 7,458(9) Â, b = 13,993(17) Â, c = 16,90(2) Â, α = 96,298(15)°, β = 91,987(13)°, Y = 91,604(14)°, e V = 1751(4) Â3.

Preparação de ácido (Ra)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia- 5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[2 7.7.1. 14,7.01 1,15.016,21.020,24.030,35] octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23- carboxílico, sal de sódio

[00265] 135 mg de ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9- ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.01 1,15.016,21.020,24.030,35] octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno- 23-carboxílico Forma C (0,2 mmol) foram suspensos em 5 mL de MeOH e à suspensão são adicionados 200 μL de solução aquosa de NaOH 1,0 N. A pasta foi agitada até o sólido ficar dissolvido. A solução límpida foi evaporada e o sólido resultante foi transformado em pasta com EtOAc durante 3 dias. Um material cristalino foi obtido depois de a pasta ter sido evaporada até à secura.

[00266] Os cristais foram analisados por XRPD e os resultados estão tabulados abaixo (Tabela 7) e mostrados na Figura 10.Tabela 7. Picos de XRPD para o Sal de Sódio

[00267] O sal de sódio foi analisado por técnicas térmicas. A análise de DSC indicou que o sal de sódio sofre um evento endotérmico largo de dessolvatação desde cerca de 100°C até cerca de 200°C, seguido de um evento endotérmico de fusão com um início a cerca de 239°C e um pico a cerca de 246°C. TGA indicou que o sal de sódio exibe uma perda de massa de cerca de 4,0% por aquecimento desde cerca de 25°C até cerca de 175°C. Um termograma representativo de DSC/TGA do sal de sódio é mostrado na Figura 11.

Preparação de ácido (Ra)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia- 5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[2 7.7.1. 14,7.01 1,15.016,21.020,24.030,35] octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23- carboxílico, sal de meglumina

[00268] 135 mg de ácido (Ra)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.01 1,15.O16,21.O2O,24.O30,35] octatriaconta-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno- 23-carboxílico (0,2 mmol) foram suspensos em 2 mL de MeOH e 4 mL de solução de meglumina 0,05 M em MeOH foram adicionados. A pasta foi agitada durante a noite e então foi evaporada até à secura. Cerca de 2 mL de EtOAc foram adicionados, originando uma pasta, e a pasta foi agitada durante 3 dias. Material cristalino foi obtido depois de a pasta ter sido evaporada até à secura.

[00269] O sal de meglumina foi analisado por XRPD e os resultados estão tabulados abaixo (Tabela 8) e mostrados na Figura 12.Tabela 8. Picos de XRPD para o Sal de Meglumina

[00270] O sal de meglumina foi analisado por técnicas térmicas. A análise de DSC indicou que o sal de meglumina sofre um evento endotérmico largo de dessolvatação com um início a cerca de 69°C e um pico a cerca de 88°C, seguido de um evento endotérmico de dessolvatação com um início a cerca de 102°C e um pico a cerca de 104°C. TGA indicou que o sal de meglumina exibe uma perda de massa de cerca de 10,6% por aquecimento desde cerca de 25°C até cerca de 150°C. Um termograma representativo de DSC/TGA do sal de meglumina é mostrado na Figura 13.

Exemplo 6: Atividade do agente isolado e combinação do Exemplo 2 in vivo em modelos tumorais de mieloma múltiplo humano

[00271] Método: O Exemplo 2 foi formulado em 2-Hidroxipropil-beta- ciclodextrina (HPBCD) 30%, pH 9, e doseado intravenosamente (iv) em um volume de 5 mL/kg. 5 x 106 células tumorais MOLP-8 ou 107 células tumorais NCI-H929 foram injetadas subcutaneamente no flanco direito de camundongos fêmeas C.B-17 SCID em um volume de 0,1 mL. Os volumes tumorais (medidos com compasso) foram calculados usando a fórmula: comprimento (mm) x largura (mm)2/0,52. Para estudos de eficácia, camundongos foram distribuídos aleatoriamente com base nos volumes tumorais e a inibição do crescimento foi avaliada por comparação das diferenças do volume tumoral entre grupos de controle e tratados. A dosagem começou quando o tamanho tumoral médio alcançou aproximadamente 160 mm3 para MOLP-8 e aproximadamente 230 mm3 para NCI-H929.

[00272] Resultados: O Exemplo 2 induziu atividade antitumoral dependente da dose em camundongos contendo tumor MOLP-8 (Figura 14). Uma única administração iv do Exemplo 2 a 10 ou 30 mg/kg originou atividade antitumoral significativa de 52% e 92% de inibição do crescimento tumoral (TGI), respectivamente. Uma única administração iv do Exemplo 2 a 60 ou 100 mg/kg induziu regressão tumoral completa em 13 de 14 camundongos medida 10 dias após a dosagem.

[00273] O Exemplo 2 também demonstrou o benefício da combinação com o inibidor de proteassomo bortezomib em camundongos contendo tumor NCI-H929 (Figura 15). A administração do Exemplo 2 em semanas alternadas a 30 mg/kg em combinação com a administração semanal de bortezomib a 1 mg/kg originou regressão tumoral, ao passo que nenhuma atividade antitumoral significativa foi observada com qualquer um dos agentes isoladamente.

Exemplo 7: Atividade de agente isolado in vivo em um modelo tumoral de leucemia mieloide aguda humana.

[00274] Método: O Exemplo 2 foi formulado em 2-Hidroxipropil-beta- ciclodextrina (HPBCD) 30%, pH 9, e doseado como uma única administração intravenosa (iv) em um volume de 5 mL/kg. 106 células tumorais MV-4-11 foram injetadas subcutaneamente no flanco direito de camundongos fêmeas C.B-17 SCID em um volume de 0,1 mL. Os volumes tumorais (medidos com compasso), peso do corpo dos animais e estados tumorais foram registrados duas vezes por semana durante o estudo. Os volumes tumorais (medidos com compasso) foram calculados usando a fórmula: comprimento (mm) x largura (mm)2/0,52. Para estudos de eficácia, camundongos foram distribuídos aleatoriamente com base nos volumes tumorais e a inibição do crescimento foi avaliada por comparação das diferenças do volume tumoral entre grupos de controle e tratados. A dosagem começou quando o tamanho tumoral médio alcançou aproximadamente 230 mm3.

[00275] Resultados: O tratamento com o Exemplo 2 originou atividade antitumoral significativa em camundongos contendo tumores MV-4-11 subcutâneos. Camundongos recebendo uma única dose de 100 mg/kg do Exemplo 2 sentiram 100% de regressão tumoral (Figura 16). A resposta foi durável, com 4 dos 6 camundongos permanecendo sem tumores 16 dias após a terapia. Camundongos recebendo administrações iv uma vez por semana de 30 mg/kg do Exemplo 2 também sentiram regressão tumoral (~73% no Dia 6), com 1 de 6 camundongos permanecendo sem tumor 16 dias após o início da terapia.

Exemplo 8: Potência de ligação in vitro dos Exemplos 1,2 e 3

[00276] Ensaio de TR-FRET da ligação bioquímica para a medição da disrupção de complexos de proteína.

[00277] O ensaio de TR-FRET foi usado para avaliar a capacidade de compostos de proceder à disrupção da interação entre Mcl-1 humana recombinante com uma sonda de peptídeo BIM etiquetado.

[00278] O ensaio foi construído de modo que a proteína Mcl-1 marcada com GST foi incubada com um anticorpo anti-GST etiquetado com Európio e um peptídeo etiquetado com HyLite Fluor 647 correspondente ao domínio BH3 de BIM. Os valores IC50 de compostos foram avaliados seguindo um esquema de diluição de 10 pontos, semi- logw começando à concentração dos compostos de 100 μM ou 10 μM. Especificamente, enzima Mcl-1 humana de Mcl-1 (E171-G327) foi clonada em um vetor de sobre-expressão, expressa como uma proteína de fusão marcada com GST N-terminal em E. coli e subsequentemente purificada via afinidade para Glutationa Sefarose e cromatografia por exclusão de tamanhos. O ensaio foi realizado em placas LV de 384 Poços (Greiner cat. #784075) e conduzido na presença e ausência do composto de interesse. Cada poço de 12 μL da mistura de ensaio continha Tris 10 mM (pH 7,4), DTT 1,0 mM, Tween-20 0,005%, NaCl 150 mM, DMSO 10% e GST Mcl-1 1,5 nM, anticorpo para GST marcado com LantaScreen Eu 0,5 nM (Catálogo da Invitrogen # PV5594), peptídeo BIM etiquetado com HyLite Fluor 647 4,0 nM [C(Maleimida Hilyte647 C2)- WIAQELRRIGDEFN (SEQ ID NO:1)]. As reações foram incubadas a 24°C durante 90 min antes da leitura em um espectrofluorômetro Tecan M1000 com excitação a 340 nm e emissão a 612 nm & 665 nm. Subsequentemente, a razão entre a intensidade da emissão fluorescente a 665 nm e a 612 nm foi calculada para cada reação e a resposta à dose da razão para testar a concentração de composto foi ajustada com um modelo de ajustamento selecionado que irá proporcionar a melhor qualidade do ajustamento usando parâmetros automáticos para derivar valores IC50 para cada composto de teste. A Tabela 9 proporciona os resultados do ensaio de ligação de Mcl1 por TR-FRET.

[00279] Cálculo da Razão =Emissão 665 nm/Emissão 612 * 10000

[00280] % de inibição =100 - [(Razão de Teste - Min (controle de composto))/(Max (controle de DMSO) - Min (controle de composto))] Tabela 9

[00281] Nota: A atividade de caspase do Exemplo 3 (Composto III), relatada na Tabela 1, e a atividade por FRET do Exemplo 3 (Composto III), relatada na Tabela 9, são altamente dependentes da pureza enantiomérica uma vez que a maior parte da atividade surge da impureza residual do enantiômero Ra (Exemplo 2, Composto II). Como tal, amostras com menor pureza enantiomérica exibem potência aumentada nestes ensaios. Os dados apresentados são a media geométrica de múltiplas medições de amostras de pureza enantiomérica variável.

Claims

1. Composto caracterizado pelo fato de que é ácido 17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22-penta-aza-heptaci-clo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico (Fórmula I)ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

2. Composto, caracterizado pelo fato de ser como definido na reivindicação 1.

3. Sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser do composto como definido na reivindicação 1.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I tem a estrutura de ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22- penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico (Fórmula II)ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

5. Composto, caracterizado pelo fato de ser como definido na reivindicação 4.

6. Sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser do composto como definido na reivindicação 4.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I tem a estrutura de ácido (Sa)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22- penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico (Fórmula III)ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

8. Composto, caracterizado pelo fato de ser como definido na reivindicação 7.

9. Sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser do composto como definido na reivindicação 7.

10. Forma sólida caracterizado pelo fato de ser de ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22- penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico (Fórmula II)ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,em que a forma sólida é Forma A ácido (R a)-17-cloro-5,13,14,22-tetrametil-28-oxa-2,9-ditia-5,6,12,13,22- penta-aza-heptaciclo[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]octatriaconta- 1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-tridecaeno-23-carboxílico mono-hidratado, apresentando um padrão de XRPD (difração de Pó de Raios X) compreendendo, pelo menos, um pico expresso como 2θ (±0,2°) selecionado de cerca de 5,4°, 7,0°, 8,4°, 10,7°, 12,5°, 13,1°, 14,4°, 15,1°, 15,6°, 17,1° e 18,2° e um termograma de DSC (calorimetria de varredura diferencial) compreendendo uma endotermia com um início da dessolvatação a cerca de 121°C e um pico a cerca de 152°C.

11. Forma sólida de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a forma sólida tem um termograma de DSC compreendendo uma endotermia com um início de fusão/decomposição a cerca de 181°C e um pico a cerca de 194°C.

12. Forma sólida de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que a forma sólida tem um termograma de TGA (análise térmica gravimétrica) exibindo uma perda de massa de cerca de 4,0% por aquecimento desde cerca de 25°C até cerca de 160°C.

13. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um excipiente, transportador ou diluente farmacêutico.

14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de câncer.

15. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer.

16. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer hematológico ou um tumor sólido.

17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o câncer hematológico é selecionado de leucemia mieloide aguda, mieloma múltiplo, linfoma de células do manto, leucemia linfocítica crônica, linfoma difuso de grandes células B, linfoma de Burkitt, linfoma folicular.

18. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o tumor sólido é selecionado de câncer do pulmão de células não pequenas, câncer do pulmão de células pequenas, câncer de mama, neuroblastoma, câncer da próstata, melanoma, câncer pancreático, câncer uterino, câncer endometrial e câncer do cólon.