KR20180135030A - 암을 치료하기 위한 거대 환형 mcl1 억제제 - Google Patents

암을 치료하기 위한 거대 환형 mcl1 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20180135030A
KR20180135030A KR1020187033540A KR20187033540A KR20180135030A KR 20180135030 A KR20180135030 A KR 20180135030A KR 1020187033540 A KR1020187033540 A KR 1020187033540A KR 20187033540 A KR20187033540 A KR 20187033540A KR 20180135030 A KR20180135030 A KR 20180135030A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
chloro
tetramethyl
dithia
oxa
tridecane
Prior art date
Application number
KR1020187033540A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102388208B1 (ko
Inventor
알렉산더 허드
매튜 앨런 벨몬트
원잔 양
존 폴 세크리스트
다니엘 윌리엄 로빈스
스티븐 리 카즈머스키
더둥 우
보 펑
제프리 요하네스
미쉘 라우레 램브
칭 예
샤오란 정
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20180135030A publication Critical patent/KR20180135030A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102388208B1 publication Critical patent/KR102388208B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D515/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D515/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen, oxygen, and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(화학식 I)인 화합물 및 이의 거울상 이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되어 있다. 17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 및 이의 거울상 이성질체 및 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물, 및 이 같은 화합물 및 조성물을 이용하여 암을 치료하는 방법이 또한 개시되어 있다.
[화학식 I]
Figure pct00039

Description

암을 치료하기 위한 거대 환형 MCL1 억제제
본 발명은 암을 치료하기 위한 거대 환형 MCL1 억제제(macrocyclic MCL1 inhibitor)에 관한 것이다.
골수 세포 백혈병 1(MCL1)은 BCL-2 단백질 군의 중요한 항-세포 사멸 멤버(anti-apoptotic member)이자 세포 생존의 마스터 조절인자(master regulator)이다. MCL1 유전자의 증폭 및/또는 MCL1 단백질의 과발현은 여러 암 유형에서 관찰되어 왔으며, 주로 종양의 발달에 연관되어 있다. 사실상, MCL1은 인간 암에서 가장 빈번하게 증폭되는 유전자들 중 하나이다. 다수의 악성 종양에서, MCL1은 결정적인 생존 인자이며, 다양한 항암제에 대한 약물 내성을 조정하는 것으로 나타나 있다.
MCL1은 Bim, Noxa, Bak 및 Bax와 같은 세포 사멸 유발 단백질(pro-apoptotic protein)에 결합하고 이들의 사멸 유도 활성을 중화시킴으로써 세포 생존을 조장한다. 그 결과, MCL1의 억제에 의해 이들 세포 사멸 유발 단백질이 방출되고, 이는 종종 생존을 위해 MCL1에 의존하는 종양 세포에서의 세포 사멸(apoptosis)의 유도로 이어진다. 따라서 치료학적으로 MCL1을 단독 또는 기타 요법과 함께 표적화하는 것은 다수의 악성 종양을 치료하고 많은 인간 암에서 약물 내성을 극복하기 위한 유망한 전략이다.
일 실시형태에서, 17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(화학식 I)이 개시되어 있다.
[화학식 I]
Figure pct00001
일 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(화학식 II) 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되어 있다.
[화학식 II]
Figure pct00002
일 실시형태에서, (S a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(화학식 III)인 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되어 있다.
[화학식 III]
Figure pct00003
일 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(화학식 II) 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 고체 형태가 개시되어 있다.
일 실시형태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물이 개시되어 있다.
일 실시형태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법이 개시되어 있다.
일 실시형태에서, 암을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되어 있다.
일 실시형태에서, 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 개시되어 있다.
일 실시형태에서, 암을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물이 개시되어 있다.
도 1은 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 일수화물(유형 A)의 분말 X선 회절 도면을 나타낸다.
도 2는 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 일수화물(유형 A)의 시차 주사 열량 분석(DSC) 및 열중량 측정 분석(TGA) 기록(trace)을 나타낸다.
도 3은 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 C)의 분말 X선 회절 도면을 나타낸다.
도 4는 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 C)의 시차 주사 열량 분석(DSC) 및 열중량 측정 분석(TGA) 기록을 나타낸다.
도 5는 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 D)의 분말 X선 회절 도면을 나타낸다.
도 6은 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 D)의 시차 주사 열량 분석(DSC) 및 열중량 측정 분석(TGA) 기록을 나타낸다.
도 7은 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 E)의 분말 X선 회절 도면을 나타낸다.
도 8은 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 5수화물(유형 F)의 분말 X선 회절 도면을 나타낸다.
도 9는 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 5수화물(유형 F)의 시차 주사 열량 분석(DSC) 및 열중량 측정 분석(TGA) 기록을 나타낸다.
도 10은 나트륨 염인 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산의 분말 X선 회절 도면을 나타낸다.
도 11은 나트륨 염인 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산의 시차 주사 열량 분석(DSC) 및 열중량 측정 분석(TGA) 기록을 나타낸다.
도 12는 메글루민 염(meglumine salt)인 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산의 분말 X선 회절 도면을 나타낸다.
도 13은 메글루민 염인 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산의 시차 주사 열량 분석(DSC) 및 열중량 측정 분석(TGA) 기록을 나타낸다.
도 14는 MOLP-8 종양 보유 마우스에서 실시예 2의 투여량 의존적 항종양 활성을 나타낸다.
도 15는 NCI-H929 종양 보유 마우스에서 보르테조밉(bortezomib)과 함께 실시예 2의 항종양 활성을 나타낸다.
도 16은 MV-4-11 종양 보유 마우스에서 실시예 2에 의해 유도된 종양 퇴행을 나타낸다.
화합물
일 실시형태에서, 17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(화학식 I) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되어 있다.
[화학식 I]
Figure pct00004
일부 양태에서, 17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산이 개시되어 있다. 일부 양태에서, 17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되어 있다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(화학식 II) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되어 있다.
[화학식 II]
Figure pct00005
일부 양태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산이 개시되어 있다. 일부 양태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되어 있다.
일부 실시형태에서, (S a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(화학식 III) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되어 있다.
[화학식 III]
Figure pct00006
일부 양태에서, (S a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산이 개시되어 있다. 일부 양태에서, (S a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되어 있다.
"약학적으로 허용 가능한 염"이란 표현은 화학식 I, II 및 III의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고 전형적으로는 생물학적으로 바람직하지만 그 외에는 바람직하지 못한 산 부가염 또는 염기 염을 포함한다. 많은 경우, 화학식 I, II 및 III의 화합물은 염기성 기 및/또는 카르복실기 또는 이와 유사한 기의 존재로 인해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 일 실시형태에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 4차 암모늄염을 포함한다.
약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기산 및 유기산, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브롬화물/브롬화수소산염, 중탄산염/탄산염, 중황산염/황산염, 캄포설포네이트, 염화물/염산염, 클로르테오필로네이트(chlortheophyllonate), 시트레이트, 에탄디설포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트(gluceptate), 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트(hippurate), 하이드로요오다이드(hydroiodide)/요오드화물, 이세타이오네이트(isethionate), 락테이트, 락토비오네이트(lactobionate), 라우릴설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프토에이트, 납실레이트(napsylate), 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 팔모에이트, 포스페이트/인산수소/인산2수소, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 서브살리실레이트(subsalicylate), 황산염/황산수소염, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염과 함께 형성될 수 있다. 이러한 염이 유래할 수 있는 무기산으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 들 수 있다. 이러한 염이 유래할 수 있는 유기산으로는, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산, 설포살리실산 등을 들 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 무기 및 유기 염기와 함께 형성될 수 있다. 이러한 염이 유래할 수 있는 무기 염기로는, 예를 들어 암모니아 및 암모늄의 염, 및 주기율표의 I족 내지 XII족 금속을 들 수 있다. 특정 실시형태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유래하고; 특히 적합한 염으로는 암모늄염, 칼륨염, 나트륨염, 칼슘염 및 마그네슘염을 들 수 있다. 이러한 염이 유래할 수 있는 유기 염기로는, 예를 들어 1차, 2차 및 3차 아민, 자연적으로 발생하는 치환된 아민을 포함한 치환된 아민, 환형 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 들 수 있다. 특정 유기 아민으로는 이소프로필아민, 벤자틴(benzathine), 콜리네이트(cholinate), 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민(tromethamine)을 들 수 있다. 일부 양태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 나트륨 염이다. 일부 양태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 메글루민 염이다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티(moiety)로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이 같은 염은 유리산 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 염기(예를 들어, 수산화 Na+, Ca2+, Mg2+ 또는 K+, 탄산염, 중탄산염 등)와 반응시키거나, 유리 염기 형태의 이들 화합물을 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이 같은 반응은 전형적으로는 물 또는 유기 용매 내에서 수행되거나, 이들 둘의 혼합물 내에서 수행된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질의 사용은 실시 가능한 경우에 바람직하다. 부가적인 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌{"Remington's Pharmaceutical Sciences," 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)}; 문헌{Berge 등, "J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1~19} 및 문헌{"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)}에서 찾아볼 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화학식 I, II 또는 III의 화합물에 대해 동위 원소로 표지된 형태뿐만 아니라 표지되지 않은 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위 원소로 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 동일하지만 질량수가 서로 다른 요소의 원자에 의해 교체된다는 사실을 제외하면 본원에 주어진 화학식으로 나타낸 구조를 갖는다. 화학식 I, II 및 III의 화합물 및 이들의 염 내로 혼입될 수 있는 동위 원소의 예로는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 35S 및 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위 원소를 들 수 있다. 화학식 I, II 및 III의 화합물은 3H, 11C, 14C, 35S 및 36Cl과 같은 방사성 동위 원소가 존재하는 다양한 동위 원소로 표지된 화합물을 포함할 수 있다. 화학식 I, II 및 III의 동위 원소로 표지된 화합물은 일반적으로는 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해 제조될 수 있거나, 앞서 사용된 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위 원소로 표지된 시약을 사용하여 첨부된 실시예에 개시된 공정과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I, II 및 III의 화합물은 상이한 이성질체 형태를 가질 수 있다. "광학 이성질체" 또는 "입체 이성질체"란 표현은 주어진 화학식 I, II 또는 III의 화합물에 대해 존재할 수 있는 임의의 다양한 입체 이성질체성 구성을 지칭한다. 특히, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 비아릴 결합 둘레에서의 제한된 회전으로 인해 축방향 키랄성(axial chirality)을 나타내고, 이 같이 약 0% 내지 >98%의 거울상 이성질체성 과량(e.e.)을 갖는 거울상 이성질체/회전장애 이성질체(atropisomer)의 혼합물로서 존재할 수 있다. 화합물이 순수한 거울상 이성질체인 경우, 각각의 키랄 중심에서의 입체 화학(stereochemistry)은 R a 및 S a 중 하나로 명시될 수 있다. 이 같은 명칭은 또한 하나의 거울상 이성질체가 풍부한 혼합물에 사용될 수 있다. 회전장애 이성질체성 및 축방향 키랄성에 대한 추가의 설명 및 구성의 지정에 대한 규칙은 문헌{Eliel, E.L. & Wilen, S. H. 'Stereochemistry of Organic Compounds' John Wiley and Sons, Inc. 1994}에서 찾아볼 수 있다. 절대 구성이 알려져 있지 않은 분할된 화합물은 이들이 나트륨 D 라인(sodium D line)의 파장에서 평면 편광(plane polarized light)을 회전시키는 방향(우선성 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다. 본 개시내용은 라세미 혼합물, 광학적으로 순수한 형태 및 중간체 혼합물을 포함한 이 같은 가능한 이성질체 모두를 포함한다는 것을 의미한다. 광학적으로 활성인 (R a)- 및 (S a)-이성질체는 키랄 합성 단위체(chiral synthon), 키랄 시약 또는 키랄 촉매를 이용하여 제조될 수 있거나, 키랄 HPLC와 같이 당해 기술분야에 널리 공지된 통상적인 기법을 이용하여 분할될 수 있다.
본원에는 실시예의 중간체 1 내지 중간체 25 및 이들의 염이 또한 개시되어 있다.
고체 형태
일부 실시형태에서, 화학식 I, II 및 III의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염의 고체 형태가 개시되어 있다. "고체 형태"란 용어는 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 다형체(polymorph), 결정성 염, 용매화물, 수화물 및 무정형 형태를 포함한다. "다형체"란 용어는 동일한 화학적 조성을 갖지만 상이한 분자 배열(molecular packing)을 갖는 결정성 물질을 포함한다. "결정성 염"이란 표현은 동일한 화학적 물질을 갖지만 결정 구조의 분자 배열 내에 산 또는 염기 부가염이 혼입된 결정 구조를 포함한다. "용매화물"이란 용어는 동일한 화학적 물질을 갖지만 결정 구조의 분자 배열 내에 용매의 분자가 혼입된 결정 구조를 포함한다. "수화물"이란 용어는 동일한 분자 물질을 갖지만 결정 구조의 분자 배열 내에 물 분자가 혼입된 결정 구조를 포함한다. "무정형 형태"란 표현은 동일한 화학적 물질을 갖지만 동일한 분자 물질의 결정 구조(예를 들어, 다형체, 결정성 염, 용매화물 또는 수화물)의 분자 순서가 없는 화합물을 포함한다.
고체 물질은 X선 분말 회절(XRPD), 시차 주사 열량 분석(DSC), 열중량 측정 분석(TGA), 확산 반사율 적외선 푸리에 변환(DRIFT) 분광법, 근적외선(NIR) 분광법, 용액 및/또는 고체 핵자기 공명 분광법과 같은 통상적인 기법을 이용하여 특성 분석될 수 있는 것으로 일반적으로 알려져 있다. 이 같은 고체 물질의 수분 함량은 칼 피셔 분석(Karl Fischer analysis)에 의해 결정될 수 있다.
본원에 개시된 고체 형태는 도면에 도시된 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공하며, 본원에 포함된 표에 나타낸 바와 같이 다양한 2-세타(2θ) 값을 갖는다. 당업자라면 사용된 기기 또는 기계와 같은 기록 조건에 따라 하나 이상의 측정 오차를 갖는 XRPD 패턴 또는 회절도(diffractogram)가 수득될 수 있는 것으로 이해할 것이다. 유사하게, XRPD 패턴에서의 강도는 측정 조건, 또는 우선 배향의 결과로서의 시료 제조에 따라 변화할 수 있는 것으로 일반적으로 알려져 있다. XRPD의 분야의 숙련자라면 피크의 상대적인 강도는, 예를 들어 크기가 30 ㎛ 초과인 입자 및 비단일적 영상비(non-unitary aspect ratio)에 의해 영향을 받을 수도 있다는 것을 추가로 인지할 것이다. 당업자라면 반사 위치는 시료가 회절계(diffractometer)에 놓여 있는 정확한 높이 및 회절계의 영점 보정(zero calibration)에 의해 영향을 받을 수 있다는 것을 이해한다. 시료의 표면 평면도(surface planarity)는 또한 작은 효과를 나타낼 수 있다.
이들 고려사항의 결과로서 제시된 회절 패턴 데이터는 절대 값으로서 받아들여서는 안 된다(문헌{Jenkins, R & Snyder, R.L. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996}; 문헌{Bunn, C.W. (1948), 'Chemical Crystallography', Clarendon Press, London}; 문헌{Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), 'X-Ray Diffraction Procedures'}). 또한, 본원에서 구현된 고체 형태는 도면에서 도시된 것과 동일한 XRPD 패턴을 제공하는 형태에 제한되지 않으며, 도면에서 도시된 XRPD 패턴 실질적으로 동일한 XRPD 패턴을 제공하는 임의의 고체 형태는 상응하는 실시형태의 범주 내에 있는 것으로 이해되어야 한다. XRPD의 분야의 숙련자라면 XRPD 패턴의 실질적 동일성을 판단할 수 있다. 일반적으로, XRPD에서의 회절 각도의 측정 오차는 대략 2θ(±0.2°)이고, 도면에서의 X선 분말 회절 패턴을 고려하고 본원에 포함된 표에 나타난 데이터를 판독할 때 이 같은 측정 오차의 정도를 고려해야 한다.
또한, 당업자라면 특정 화합물의 DSC 열분석도(DSC thermogram)에서 관찰된 값 또는 값의 범위는 상이한 순도를 갖는 배치(batch)들 사이의 차이를 나타낼 것이라는 것을 이해한다. 따라서 하나의 화합물에 대해 범위가 작을 수 있는 반면 다른 화합물에 대해 범위는 매우 클 수 있다. 일반적으로, DSC 열적 이벤트에서의 회절 각도의 측정 오차는 대략 ±5℃이며, 본원에 포함된 DSC 데이터를 고려할 때 이 같은 측정 오차의 정도를 고려해야 한다. TGA 열분석도에 따르면 당업자라면 TGA 열분석도의 실질적 동일성을 판단할 때 측정 오차를 고려해야 한다는 것을 이해하도록 유사한 차이를 나타낸다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 고체 형태가 개시되어 있다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 무정형 형태가 개시되어 있다.
유형 A
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 일수화물(유형 A)이 개시되어 있다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 일수화물(유형 A)은 약 7.0°에서 2θ(±0.2°)로 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 일수화물(유형 A)은 약 8.4°에서 2θ(±0.2°)로 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 일수화물(유형 A)은 약 12.5°에서 2θ(±0.2°)로 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 일수화물(유형 A)은 약 7.0° 및 8.4°에서 2θ(±0.2°)로 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 일수화물(유형 A)은 약 7.0° 및 12.5°에서 2θ(±0.2°)로 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 일수화물(유형 A)은 약 8.4° 및 12.5°에서 2θ(±0.2°)로 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 일수화물(유형 A)은 약 7.0°, 8.4° 및 12.5°에서 2θ(±0.2°)로 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 일수화물(유형 A)은 약 5.4°, 7.0°, 8.4°, 10.7°, 12.5°, 13.1°, 14.4°, 15.1°, 15.6°, 17.1° 및 18.2°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 일수화물(유형 A)은 표 2에 나열된 피크들로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 일수화물(유형 A)은 도 1과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 일수화물(유형 A)은 약 121℃에서 탈용매화(desolvation)가 시작되고 약 152℃에서 피크를 갖는 흡열(endotherm)을 포함하는 DSC 열분석도를 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 일수화물(유형 A)은 약 181℃에서 용융/분해가 시작되고 약 194℃에서 피크를 갖는 흡열을 포함하는 DSC 열분석도를 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 일수화물(유형 A)은 도 2와 실질적으로 유사한 DSC 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 일수화물(유형 A)은 약 25℃에서 약 160℃까지의 가열 시에 약 4.0%의 질량 손실을 나타내는 TGA 열분석도를 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 일수화물(유형 A)은 도 2와 실질적으로 유사한 TGA 패턴을 갖는다.
유형 B
일부 실시형태에서, 메탄올 용매화물인 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 B)이 개시되어 있다.
유형 C
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 C)이 개시되어 있다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 C)은 약 5.1 °, 6.8°, 8.1 °, 10.1 °, 12.0°, 14.1 °, 14.8°, 15.3°, 16.5° 및 17.2°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 C)은 표 3에 나열된 피크들로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 C)은 도 3과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 C)은 약 123℃에서 탈용매화가 시작되고 약 140℃에서 피크를 갖는 흡열을 포함하는 DSC 열분석도를 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 C)은 약 185℃에서 용융/분해가 시작되고 약 196℃에서 피크를 갖는 흡열을 포함하는 DSC 열분석도를 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 C)은 도 4와 실질적으로 유사한 DSC 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 C)은 약 25℃에서 약 160℃까지의 가열 시에 약 6.4%의 질량 손실을 나타내는 TGA 열분석도를 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 C)은 도 4와 실질적으로 유사한 TGA 패턴을 갖는다.
유형 D
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 D)이 개시되어 있다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 D)은 약 5.7°, 8.0°, 11.7°, 13.4°, 14.7°, 16.5°, 18.5°, 19.5° 및 21.9°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 D)은 표 4에 나열된 피크들로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 D)은 도 5와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 D)은 약 156℃에서 용융이 시작되고 약 175℃에서 피크를 갖는 흡열을 포함하는 DSC 열분석도를 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 D)은 도 6과 실질적으로 유사한 DSC 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 D)은 약 25℃에서 약 170℃까지의 가열 시에 약 3.6%의 질량 손실을 나타내는 TGA 열분석도를 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 D)은 도 6과 실질적으로 유사한 TGA 패턴을 갖는다.
유형 E
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 E)이 개시되어 있다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 E)은 약 8.3°, 10.2°, 11.6°, 12.6°, 13.9°, 14.9°, 16.0°, 16.5°, 17.5° 및 18.6°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로서 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 E)은 표 5에서 나열된 피크들로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 E)은 도 7과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는다.
유형 F
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 5수화물(유형 F)이 개시되어 있다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 5수화물(유형 F)은 약 7.9°에서 2θ(±0.2°)로 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 5수화물(유형 F)은 약 11.9°에서 2θ(±0.2°)로 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 5수화물(유형 F)은 약 17.0°에서 2θ(±0.2°)로 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 5수화물(유형 F)은 약 7.9° 및 11.9°에서 2θ(±0.2°)로 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 5수화물(유형 F)은 약 7.9° 및 17.0°에서 2θ(±0.2°)로 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 5수화물(유형 F)은 약 11.9° 및 17.0°에서 2θ(±0.2°)로 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 5수화물(유형 F)은 약 7.9°, 11.9° 및 17.0°에서 2θ(±0.2°)로 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 5수화물(유형 F)은 약 5.4°, 7.9°, 10.6°, 11.9°, 12.9°, 14.3°, 14.9°, 15.7°, 17.0° 및 18.9°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 5수화물(유형 F)은 표 6에 나열된 피크들로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 5수화물(유형 F)은 도 8과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 5수화물(유형 F)은 약 40℃에서 탈용매화가 시작되고 약 67℃에서 피크를 갖는 흡열을 포함하는 DSC 열분석도를 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 5수화물(유형 F)은 약 185℃에서 용융/분해가 시작되고 약 195℃에서 피크를 갖는 흡열을 포함하는 DSC 열분석도를 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 5수화물(유형 F)은 도 9와 실질적으로 유사한 DSC 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 5수화물(유형 F)은 약 25℃에서 약 100℃까지의 가열 시에 약 4.3%의 질량 손실을 나타내는 TGA 열분석도를 갖는다.
일부 실시형태에서, (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 5수화물(유형 F)은 도 9와 실질적으로 유사한 TGA 패턴을 갖는다.
나트륨 염
일부 실시형태에서, 나트륨 염으로 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산이 개시되어 있다.
일부 실시형태에서, 나트륨 염인 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산은 약 10.7°, 11.5°, 13.4°, 15.3°, 16.3°, 18.0°, 18.6°, 19.2°, 19.9° 및 23.2°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, 나트륨 염인 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산은 표 7에 나열된 피크들로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, 나트륨 염인 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산은 도 10과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, 나트륨 염인 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산은 약 100℃ 내지 약 200℃에서 광범위한 탈용매화가 시작되는 흡열을 포함하는 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 나트륨 염인 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산은 약 239℃에서 용융/분해가 시작되고 약 246℃에서 피크를 갖는 흡열을 포함하는 DSC 열분석도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 나트륨 염인 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산은 도 11과 실질적으로 유사한 DSC 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, 나트륨 염인 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산은 약 25℃에서 약 175℃까지의 가열 시에 약 4.0%의 질량 손실을 나타내는 TGA 열분석도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 나트륨 염인 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산은 도 11과 실질적으로 유사한 TGA 패턴을 갖는다.
메글루민 염
일부 실시형태에서, 메글루민 염인 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산이 개시되어 있다.
일부 실시형태에서, 메글루민 염인 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산은 약 6.3°, 7.6°, 8.5°, 9.2°, 11.8°, 12.9°, 14.3°, 15.7° 및 18.2°로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, 메글루민 염인 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산은 표 8에 나열된 피크들로부터 선택된 2θ(±0.2°)로 표시된 적어도 하나의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, 메글루민 염인 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산은 도 12와 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, 메글루민 염인 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산은 약 69℃에서 탈용매화가 시작되고 약 88℃에서 피크를 갖는 흡열을 포함하는 DSC 열분석도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 메글루민 염인 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산은 약 102℃에서 용융/분해가 시작되고 약 104℃에서 피크를 갖는 흡열을 포함하는 DSC 열분석도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 메글루민 염인 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산은 도 13과 실질적으로 유사한 DSC 패턴을 갖는다.
일부 실시형태에서, 메글루민 염인 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산은 약 25℃에서 약 150℃까지의 가열 시에 약 10.6%의 질량 손실을 나타내는 TGA 열분석도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 메글루민 염인 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산은 도 13과 실질적으로 유사한 TGA 패턴을 갖는다.
약학 조성물
일부 실시형태에서, 화학식 I, II 및 III의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물이 개시되어 있다.
"약학적으로 허용 가능한 부형제, 담체 또는 희석제"란 표현은, 당업자에 의해 확인된 바와 같이, 적절한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 포함한다.
개시된 조성물은 경구용(예를 들어, 정제, 로젠지(lozenge), 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 유화액, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서(elixir)), 국소용(예를 들어, 크림, 연고, 겔, 또는 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 흡입에 의한 투여용(예를 들어, 미분된 분말 또는 액체 에어로졸), 취입에 의한 투여용(예를 들어, 미분된 분말) 또는 비경구 투여용(예를 들어, 정맥 내, 피하, 근육 내 또는 근육 내 투여용 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 직장 투여용 좌제)으로 적합한 형태일 수 있다.
개시된 조성물은 당해 기술분야에 널리 공지된 통상적인 약학적 부형제를 이용하여 통상적인 절차에 의해 수득될 수 있다. 따라서 경구용으로 의도된 조성물은, 예를 들어 하나 이상의 착색제, 감미제, 방향제 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.
정제 제형용으로 적합한 약학적으로 허용 가능한 부형제로는, 예를 들어 락토오스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘과 같은 불활성 희석제; 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 과립화제 및 붕해제; 전분과 같은 결합제; 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석과 같은 윤활제; 에틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트와 같은 방부제; 및 아스코르브산과 같은 항산화제를 들 수 있다. 정제 제형은 코팅되지 않을 수 있거나, 위장관 내에서의 이들의 분해 및 활성 성분의 후속적인 흡수를 변경하거나 당해 기술분야에 널리 공지된 통상적인 코팅제 및 절차를 이용하여 이들의 안정성 및/또는 외관을 개선시키기 위해 코팅될 수 있다.
경구용 조성물은 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린(kaolin)과 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있거나, 활성 성분이 물, 또는 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 같은 오일과 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐일 수 있다.
수성 현탁액은 일반적으로는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 고무(gum tragacanth) 및 아카시아 고무와 같은 하나 이상의 현탁제; 레시틴, 또는 지방산과 알킬렌옥사이드의 축합 산물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 긴사슬 지방족 알코올과 에틸렌옥사이드의 축합 산물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 지방산 및 헥시톨(hexitol)로부터 유래한 부분 에스테르와 에틸렌옥사이드의 축합 산물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 또는 긴사슬 지방족 알코올과 에틸렌옥사이드의 축합 산물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 지방산 및 헥시톨로부터 유래한 부분 에스테르와 에틸렌옥사이드의 축합 산물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래한 부분 에스테르와 에틸렌옥사이드의 축합 산물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 같은 분산제 또는 습윤제와 함께 미세 분말화된 형태 또는 나노 수준 또는 마이크로 수준의 입자의 형태인 활성 성분을 함유한다. 수성 현탁액은 또한 에틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트와 같은 하나 이상의 방부제; 아스코르브산과 같은 항산화제; 착색제; 방향제; 및/또는 수크로오스, 사카린 또는 아스파르탐과 같은 감미제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 아라키스 오일(arachis oil), 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일과 같은 식물성 오일 또는 액체 파라핀과 같은 광유(mineral oil) 중에 활성 성분을 현탁함으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 또한 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 상술한 바와 같은 감미제 및 방향제는 기호성 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의해 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산성 분말 및 과립은 일반적으로 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와 함께 함유한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제로는 이미 상술한 약제들이 예시되어 있다. 감미제, 방향제 및 착색제와 같은 부가적인 부형제가 또한 존재할 수 있다.
약학 조성물은 또한 수중유(oil-in-water) 유화액의 형태일 수 있다. 유상(oily phase)은 올리브 오일 또는 아라키스 오일과 같은 식물성 오일, 예를 들어 액체 파라핀과 같은 광유 또는 이들 중 임의의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들어 아카시아 고무 또는 트라가칸트 고무와 같이 자연적으로 발생하는 고무, 대두, 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물에서 유래한 에스테르 또는 부분 에스테르(예를 들어 소르비탄 모노올레이트) 및 에틸렌옥사이드와 상기 부분 에스테르의 축합 산물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 같은 자연적으로 발생하는 인지질(phosphatide)일 수 있다. 유화액은 또한 감미제, 방향제 및 방부제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭서는 글리세롤, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로오스와 같은 감미제를 이용하여 제형화될 수 있으며, 또한 점활제(demulcent), 방부제, 방향제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
약학 조성물은 또한 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제 중 하나 이상을 이용하여 공지된 절차에 따라 제형화될 수 있으며 상기에 언급되어 있는 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 멸균 주사용 제제는 무독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다.
흡입에 의한 투여용 조성물은 미분된 고체 및 액체 액적(droplet) 중 하나를 함유하는 에어로졸로서 활성 성분을 분배하도록 이루어진 통상적인 가압 에어로졸의 형태일 수 있다. 휘발성 불화탄화수소 또는 탄화수소와 같은 통상적인 에어로졸 추진제(propellant)가 사용될 수 있으며, 에어로졸 장치는 편리하게는 정량의 활성 성분을 분산시키도룩 구성된다.
제형에 대한 추가적인 정보는 문헌{Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990}의 Volume 5 중 Chapter 25.2에 언급되어 있다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 하나 이상의 부형제와 조합되는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 특정 투여 경로에 따라 필연적으로 달라질 것이다. 투여 경로 및 투여 방식(dosage regime)에 대한 추가적인 정보는 문헌{Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990}의 Volume 5 중 Chapter 25.3에 언급되어 있다.
화학식 I, II 및 III의 화합물은 의학적으로 필요한 경우 1일 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있거나, 24시간의 기간 내에 다수 회 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 화학식 I, II 및 III의 화합물은 매일, 1주 1회, 1주 2회, 1주 3회, 1주 4회, 1주 5회 또는 1주 6회 투여될 수 있다. 당업자라면 개체에 기초하여 개개의 투여량 각각을 용이하게 결정할 수 있을 것이다. 일부 실시형태에서, 화학식 I, II 및 III의 화합물은 하나의 투여 형태로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I, II 및 III의 화합물은 다수의 투여 형태로 투여된다.
사용 방법
일 양태에서, 이를 필요로 하는 개체에서 암을 치료하기 위한 방법이 개시되어 있으며, 이때 방법은 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 암을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되어 있다.
일 양태에서, 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 개시되어 있다.
일 양태에서, 암을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물이 개시되어 있다.
"암"이란 용어는 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 외투 세포 림프종, 만성 림프성 백혈병, 미만성 거대 B 세포 림프종(diffuse large B cell lymphoma), 버키트 림프종(Burkitt's lymphoma), 여포성 림프종과 같은 혈액성 악성 종양, 및 고체 종양, 예를 들어 비소세포성 폐암(NSCLC), 소세포성 폐암(SCLC), 유방암, 신경아세포종(neuroblastoma), 전립선암, 흑색종, 췌장암, 자궁암, 자궁내막암 및 대장암을 포함할 수 있지만, 이에 제한되지 않는다.
일 양태에서, 이를 필요로 하는 개체에서 다발성 골수종을 치료하기 위한 방법이 개시되어 있으며, 이때 방법은 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 다발성 골수종을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되어 있다.
일 양태에서, 다발성 골수종을 치료하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 개시되어 있다.
일 양태에서, 다발성 골수종을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물이 개시되어 있다.
일 양태에서, 이를 필요로 하는 개체에서 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 방법이 개시되어 있으며, 이때 방법은 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 급성 골수성 백혈병을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되어 있다.
일 양태에서, 급성 골수성 백혈병을 치료하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 개시되어 있다.
일 양태에서, 급성 골수성 백혈병을 치료하는데 사용하기 위한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물이 개시되어 있다.
일 양태에서, 이를 필요로 하는 개체에서 암을 치료하기 위한 방법이 개시되어 있으며, 이때 방법은 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 항암제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 암을 치료하는데 사용하기 위한 항암제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되어 있다.
일 양태에서, 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서 항암제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 개시되어 있다.
일 양태에서, 암을 치료하는데 사용하기 위한 항암제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물이 개시되어 있다.
"~와 함께"란 표현은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 항암제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 연속적으로, 개별적으로 또는 동시에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 양태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 항암제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 동일한 제형, 예를 들어 투여량이 일정한 제형으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 항암제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 별개의 제형으로 투여되고, 실질적으로 동시에, 연속적으로 또는 개별적으로 투여된다.
"항암제"란 표현은 방사선, 알킬화제, 혈관신생 억제제(angiogenesis inhibitor), 항체, 항체-약물 접합체, 대사 길항물질(antimetabolite), 유사분열 억제 물질(antimitotics), 증식 억제 물질(antiproliferatives), 항바이러스 물질(antivirals), 오로라 키나아제(aurora kinase) 억제제, 기타 세포사 활성인자(예를 들어, Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Bfl-1의 억제제), 사멸 수용체 경로의 활성인자(예를 들어, FAS 또는 TRAIL 작용제), Bcr-Abl 키나아제 억제제, BET(브로모도메인(bromodomain)) 억제제, BiTE(이중 특이적 T 세포 관여(Bi-Specific T cell Engager)) 항체, 생물학적 반응 조절제, 사이클린-의존성 키나아제 억제제, 세포 주기 억제제, 사이클로옥시게나제-2 억제제, DVD(이중 가변 도메인 항체), 백혈병 바이러스 종양 유전자 유사체(ErbB2) 수용체 억제제, 성장 인자 억제제, EGFR 억제제, 열 충격 단백질(HSP) 억제제, 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC) 억제제, 호르몬 요법, 면역물질(immunologicals), 세포 사멸 단백질 억제제(IAP)의 억제제, 삽입성 항생물질(intercalating antibiotics), 키나아제 억제제, 키네신(kinesin) 억제제, Jak2 억제제, 포유류 라파마이신 표적(mTOR) 억제제, 마이크로 RNA, 미토겐-활성화 세포외 신호 조절 키나아제(MEK) 억제제, BRAF 억제제, 다가 결합 단백질, 비스테로이드성 소염제(NSAID), 폴리 ADP(아데노신 디포스페이트)-리보오스 폴리메라아제(PARP) 억제제, 백금 화학 요법물질(platinum chemotherapeutics), 폴로-유사 키나아제(Plk) 억제제, 포스포이노시티드-3 키나아제(phosphoinositide-3 kinase) 억제제, 프로테오솜(proteosome) 억제제, 퓨린 유사체, 피리미딘 유사체, 수용체 티로신 키나아제 억제제, 레티노이드/델토이드 식물 알칼로이드(retinoids/deltoids plant alkaloid), 소형 억제 리보핵산(siRNA), 토포이소머라아제(topoisomerase) 억제제, 및 유비퀴틴 리가아제(ubiquitin ligase) 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본원에는 임의의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 항암제의 조합이 개시되어 있다.
알킬화제로는 알트레타민(altretamine), AMD-473, AP-5280, 아파지퀴온(apaziquone), 벤다무스틴(bendamustine), 브로스탈리신(brostallicin), 부설판(busulfan), 시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin), 카르보퀴온(carboquone), 카르무스틴(carmustine; BCNU), 클로람부실(chlorambucil), CLORETAZINE®(라로무스틴(laromustine), VNP 40101M), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 데카바진(decarbazine), 에스트라무스틴(estramustine), 포테무스틴(fotemustine), 글루포스파미드(glufosfamide), 이포스파미드(ifosfamide), KW-2170, 로무스틴(lomustine; CCNU), 마포스파미드(mafosfamide), 멜팔란(melphalan), 미토브로니톨(mitobronitol), 미토락톨(mitolactol), 니무스틴(nimustine), 니트로젠 머스터드 N-옥사이드(nitrogen mustard N-oxide), 니트로소우레아(nitrosourea), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 라니무스틴(ranimustine), 테모졸로마이드(temozolomide), 티오테파(thiotepa), TREANDA®(벤다무스틴), 트레오설판(treosulfan), 로포스파미드(rofosfamide) 등을 들 수 있다.
혈관신생 억제제로는 내피세포-특이적 수용체, (Tie-2) 억제제, 상피세포 성장 인자 수용체(EGFR) 억제제, 인슐린 성장 인자-2 수용체(IGFR-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로티나아제-2(MMP-2) 억제제, 매트릭스 메탈로프로티나아제-9(MMP-9) 억제제, 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR) 억제제, 트롬보스폰딘(thrombospondin) 유사체, 혈관 내피세포 성장 인자 수용체 티로신 키나아제(VEGFR) 억제제, ALK 억제제 등을 들 수 있다.
대사 길항물질로는 ALIMTA®(페메트렉시드 이나트륨염(pemetrexed disodium), LY231514, MTA), 5-아자시티딘(5-azacitidine), XELODA®(카페시타빈(capecitabine)), 카르모푸르(carmofur), LEUSTAT®(클라드리빈(cladribine)), 클로파라빈(clofarabine), 시타라빈(cytarabine), 시타라빈 옥포스페이트(cytarabine ocfosfate), 시토신 아라비노시드(cytosine arabinoside), 데시타빈(decitabine), 데페록사민(deferoxamine), 독시플루리딘(doxifluridine), 에플로르니틴(eflornithine), EICAR(5-에티닐-1-β-D-리보푸라노실이미다졸-4-카르복사미드), 에노시타빈(enocitabine), 에트닐시티딘(ethnylcytidine), 플루다라빈(fludarabine), 5-플루오로우라실 단독 또는 류코보린(leucovorin)과 병용, GEMZAR®(젬시타빈(gemcitabine)), 하이드록시우레아, ALKERAN®(멜팔란), 메르캅토퓨린, 6-메르캅토퓨린 리보시드, 메토트렉세이트(methotrexate), 마이코페놀산, 넬라라빈(nelarabine), 놀락트렉시드(nolatrexed), 옥포스페이트, 펠리트렉솔(pelitrexol), 펜토스타틴(pentostatin), 페멕스트레드(pemextred), 랄티트렉시드(raltitrexed), 리바비린(Ribavirin), 트리아핀(triapine), 트리메트렉세이트(trimetrexate), S-1, 티아조퓨린(tiazofurin), 테가푸르(tegafur), TS-1, 비다라빈(vidarabine), UFT 등을 들 수 있다.
Bcl-2 단백질 억제제로는 ABT-199, AT-101((-) 고시폴(gossypol)), GENASENSE®(G3139 또는 오블리머센(oblimersen; Bcl-2-표적화 안티센스 올리고뉴클레오티드)), IPI-194, IPI-565, ABT-737, ABT-263, GX-070(오바토클락스(obatoclax)) 등을 들 수 있다.
Btk 억제제로는 이브루티닙(ibrutinib) 및 아칼라브루티닙(acalabrutinib) 등을 들 수 있다.
브로모도메인 억제제로는 I-BET 762, OTX-015, CPI-203, LY294002 등을 들 수 있다. CDK 억제제로는 BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, 플라보피리돌(flavopiridol), GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, 셀리시클립(seliciclib)(CYC-202, R-로스코비틴(R-roscovitine)), ZK-304709 등을 들 수 있다.
EGFR 억제제로는 EGFR 항체, ABX-EGF, 항-EGFR 면역 리포솜, EGF-백신, EMD-7200, ERBITUX®(세툭시맙(cetuximab)), HR3, IgA 항체, IRESSA®(게피티닙(gefitinib)), TARCEVA®(에롤티닙(erlotinib) 또는 OSI-774), TP-38, EGFR 융합 단백질, TYKERB®(라파티닙(lapatinib)), TAGRISSO(AZD9291) 등을 들 수 있다.
ALK 억제제로는 크리조티닙(crizotinib), 세리티닙(ceritinib) 등을 들 수 있다.
ErbB2 수용체 억제제로는 CP-724-714, CI-1033(카네르티닙(canertinib)), HERCEPTIN®(트라스투주맙(trastuzumab)), TYKERB®(라파티닙), OMNITARG®(2C4, 페투주맙(petuzumab)), TAK-165, GW-572016 (이오나파르닙(ionafarnib)), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2(HER2 백신), APC-8024 (HER-2 백신), 항-HER/2neu 이중 특이성 항체, B7.her2IgG3, AS HER2 이작용성 이중 특이성 항체, mAB AR-209, mAB 2B-1 등을 들 수 있다.
항체 약물 접합체로는 항-CD22-MC-MMAF, 항-CD22-MC-MMAE, 항-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 등을 들 수 있다.
키네신 억제제로는 AZD4877, ARRY-520과 같은 Eg5 억제제; GSK923295A와 같은 CENPE 억제제 등을 들 수 있다.
MEK 억제제로는 트라메티닙(trametinib; GSK1120212), 비니메티닙(binimetinib; MEK162), 셀루메티닙(selumetinib; AZD6244), 코비메티닙(cobimetinib; XL518), ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059 등을 들 수 있다.
BRAF 억제제로는 소라페닙(sorafenib), 베무라페닙(vemurafenib), 다브라페닙(dabrafenib), GDC-0879, LGX818 등을 들 수 있다.
백금 화학 요법물질로는 시스플라틴, ELOXATIN®(옥살리플라틴), 엡타플라틴(eptaplatin), 로바플라틴(lobaplatin), 네다플라틴(nedaplatin), PARAPLATIN®(카르보플라틴), 사트라플라틴(satraplatin), 피코플라틴(picoplatin) 등을 들 수 있다.
VEGFR 억제제로는 AVASTIN(베바시주맙(bevacizumab)), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYMETM(혈관신생을 억제하는 리보자임(ribozyme)(리보자임 파마슈티컬즈(Ribozyme Pharmaceuticals; 콜로라도주의 볼더 소재) 및 키론(Chiron; 캘리포니아주의 에머리빌 소재), 악시티닙(axitinib; AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN(페갑타닙(pegaptanib)), NEXAVAR®(소라페닙(sorafenib), BAY43-9006), 파조파닙(pazopanib; GW-786034), 바탈라닙(vatalanib; PTK-787, ZK-222584), SUTENT®(수니티닙(sunitinib), SU-11248), VEGF 트랩(VEGF trap), ZACTIMATM(반데타닙(vandetanib), ZD-6474), GA101, 오파투무맙(ofatumumab), ABT-806(mAb-806), ErbB3-특이성 항체, BSG2-특이성 항체, DLL4-특이성 항체 및 C-met-특이성 항체 등을 들 수 있다.
항종양 항생물질로는 삽입성 항생물질, 즉 아클라루비신(aclarubicin), 악티노마이신 D, 암루비신(amrubicin), 아나마이신(annamycin), 아드리아마이신(adriamycin), BLENOXANE®(블레오마이신(bleomycin)), 다우노루비신(daunorubicin), CAELYX® 또는 MYOCET®(리포솜성 독소루비신(doxorubicin)), 엘사미트루신(elsamitrucin), 에피르부신(epirbucin), 글라브부이신(glarbuicin), ZAVEDOS®(이다루비신(idarubicin)), 미토마이신 C(mitomycin C), 네모루비신(nemorubicin), 네오카르지노스타틴(neocarzinostatin), 페플로마이신(peplomycin), 피라루비신(pirarubicin), 레베카마이신(rebeccamycin), 스티말라머(stimalamer), 스트렙토조신(streptozocin), VALSTAR®(발루비신(valrubicin)), 지노스타틴(zinostatin) 등을 들 수 있다.
CHK 키나아제와 같은 DNA 복구 기작 억제제; DNA-의존성 단백질 키나아제 억제제; ABT-888(벨리파립(veliparib)), 올라파립(olaparib), KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 등을 포함한 폴리(ADP-리보오스) 폴리메라아제 억제제(PARP 억제제); 및 타네스피마이신(tanespimycin) 및 레타스피마이신(retaspimycin)과 같은 Hsp90 억제제가 존재한다.
프로테아솜 억제제(proteasome inhibitor)로는 VELCADE®(보르테조밉), KYPROLIS(카르필조닙(carfilzomib)), NINLARO(익사조닙(ixazomib)), MG132, NPI-0052, PR-171 등을 들 수 있다.
면역물질의 예로는 인터페론 및 기타 면역 증강제를 들 수 있다. 인터페론으로는 인터페론 알파, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 베타, 인터페론 감마-1a, ACTIMMUNE®(인터페론 감마-1b) 또는 인터페론 감마-n1, 이들의 조합 등을 들 수 있다. 기타 약제로는 ALFAFERONE®, (IFN-α), BAM-002(산화된 글루타티온), BEROMUN®(타소네르민(tasonermin)), BEXXAR®(토시투모맙(tositumomab)), CAMPATH®(알렘투주맙(alemtuzumab)), 데카바진, 데니류킨(denileukin), 에프라투주맙(epratuzumab), GRANOCYTE®(레노그라스팀(lenograstim)), 렌티난(lentinan), 백혈구 알파 인터페론, 이미퀴모드(imiquimod), MDX-010(항-CTLA-4), 흑색종 백신, 미투모맙(mitumomab), 몰그라모스팀(molgramostim), MYLOTARGTM(젬투주맙 오조가미신(gemtuzumab ozogamicin)), NEUPOGEN®(필그라스팀(filgrastim)), OncoVAC-CL, OVAREX®(오레고보맙(oregovomab)), 펨투모맙(pemtumomab; Y-muHMFG1), PROVENGE®(시풀류셀-T(sipuleucel-T)), 사르가라모스팀(sargaramostim), 시조필란(sizofilan), 테셀류킨(teceleukin), THERACYS®(바실러스 칼메트-구에린(Bacillus Calmette-Guerin)), 우베니멕스(ubenimex), VIRULIZIN®(면역 요법물질, 로루스 파마슈티컬즈(Lorus Pharmaceuticals)), Z-100(마루야마 특이적 물질(SSM)), WF-10(테트라클로로데카옥시드(TCDO)), PROLEUKIN®(알데스류킨(aldesleukin)), ZADAXIN®(티말파신(thymalfasin)), ZENAPAX®(다클리주맙(daclizumab)), ZEVALIN®(90Y-이브리투모맙 티욱세탄(90Y-Ibritumomab tiuxetan)) 등을 들 수 있다.
피리미딘 유사체로는 시타라빈(ara C 또는 아라비노시드 C), 시토신 아라비노시드, 독시플루리딘, FLUDARA®(플루다라빈), 5-FU(5-플루오로우라실), 플록슈리딘(floxuridine), GEMZAR®(젬시타빈), TOMUDEX®(라티트렉시드(ratitrexed)), TROXATYLTM(트리아세틸우리딘 트록사시타빈(troxacitabine)) 등을 들 수 있다.
유사분열 억제제로는 바타불린(batabulin), 에포틸론 D(epothilone D; KOS-862), N-(2-((4-하이드록시페닐)아미노)피리딘-3-일)-4-메톡시벤젠설폰아미드, 익사베필론(ixabepilone; BMS 247550), 파클리탁셀(paclitaxel), TAXOTERE®(도세탁셀(docetaxel)), PNU100940(109881), 파투필론(patupilone), XRP-9881(라로탁셀(larotaxel)), 빈플루닌(vinflunine), ZK-EPO(합성 에포틸론) 등을 들 수 있다.
부가적으로는, 화학식 I, II 및 III의 화합물은 기타 화학 요법제와 조합될 수 있는데, 이때 화학 요법제로는, 예를 들어 ABRAXANETM(ABI-007), ABT-100(파네실 트랜스퍼라아제(farnesyl transferase) 억제제), ADVEXIN®(Ad5CMV-p53 백신), ALTOCOR® 또는 MEVACOR®(로바스타틴(lovastatin)), AMPLIGEN®(폴리 I:폴리 C12U, 합성 RNA), APTOSYN®(엑시술린드(exisulind)), AREDIA®(파미드론산(pamidronic acid)), 아르글라빈(arglabin), L-아스파라기나아제, 아타메스탄(atamestane; 1-메틸-3,17-디온-안드로스타-1,4-디엔), AVAGE®(타자로텐(tazarotene)), AVE-8062(콤브레아스타틴(combreastatin) 유도체), BEC2(미투모맙), 카켁틴(cachectin) 또는 카켁신(cachexin)(종양 괴사 인자), 캔백신(canvaxin)(백신), CEAVAC®(암 백신), CELEUK®(셀모류킨(celmoleukin)), CEPLENE®(히스타민 중염산염), CERVARIX®(인간 유두종 바이러스 백신), CHOP®(C: CYTOXAN®(사이클로포스파미드); H: ADRIAMYCIN®(하이드록시독소루비신); O: 빈크리스틴(vincristine; ONCOVIN®); P: 프레드니손(prednisone)), CYPATTM(시프로테론 아세테이트(cyproterone acetate)), 콤브레스타틴 A4P(combrestatin A4P), DAB(389)EGF(His-Ala 링커를 통해 인간 상피세포 성장 인자에 융합된 디프테리아 독소의 촉매 및 전좌 도메인) 또는 TransMID-107RTM(디프테리아 독소), 다카르바진(dacarbazine), 닥티노마이신(dactinomycin), 5,6-디메틸크산테논-4-아세트산(DMXAA), 에닐우라실(eniluracil), EVIZONTM(스쿠알라민 락테이트), DIMERICINE®(T4N5 리포솜 로션), 디스코더몰리드(discodermolide), DX-8951f(엑사테칸 메실레이트(exatecan mesylate)), 엔자스타우린(enzastaurin), EPO906(에피틸론 B(epithilone B)), GARDASIL®(4가 인간 유두종 바이러스(유형 6, 11, 16 및 18) 재조합 백신), GASTRIMMUNE®, GENASENSE®, GMK(강글리오시드 접합 백신(ganglioside conjugate vaccine)), GVAX®(전립선암 백신), 할로푸지논(halofuginone), 히스테렐린(Histerelin), 하이드록시카르바미드, 이반드론산(ibandronic acid), IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR(신트레데킨 베수도톡스(cintredekin besudotox)), IL-13-슈도모나스 외독소, 인터페론-α, 인터페론-γ, JUNOVANTM 또는 MEPACTTM(마이파머티드(mifamurtide)), 로나파르닙(lonafarnib), 5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트, 밀테포신(miltefosine; 헥사데실포스포콜린), NEOVASTAT®(AE-941), NEUTREXIN®(트리메트렉세이트 글루쿠로네이트), NIPENT®(펜토스타틴), ONCONASE®(리보뉴클레아제 효소), ONCOPHAGE®(흑색종 백신 치료제), ONCOVAX®(IL-2 백신), ORATHECINTM(루비테칸(rubitecan)), OSIDEM®(항체 기반 세포 약물), OVAREX® MAb(쥐 단클론성 항체), 파클리탁셀, PANDIMEXTM(20(S) 프로토파낙사디올(protopanaxadiol; aPPD) 및 20(S) 프로토파낙사트리올(aPPT)을 포함하는 인삼에서 유래한 아글리콘 사포닌(aglycone saponin)), 파니투무맙(panitumumab), PANVAC®-VF(시험용 암 백신), 페가스파가제(pegaspargase), PEG 인터페론 A, 페녹소디올(phenoxodiol), 프로카르바진(procarbazine), 레비마스타트(rebimastat), REMOVAB®(카투막소맙(catumaxomab)), REVLIMID®(레날리도미드(lenalidomide)), RSR13(에파프록시랄(efaproxiral)), SOMATULINE® LA(란레오티드(lanreotide)), SORIATANE®(아시트레틴(acitretin)), 스타우로스포린(staurosporine; 스트렙토마이세스 스타우로스포레스(Streptomyces staurospores)), 탈라보스타트(talabostat; PT100), TARGRETIN®(벡사로텐(bexarotene)), TAXOPREXIN®(DHA-파클리탁셀), TELCYTA®(칸포스파미드(canfosfamide), TLK286), 테밀리펜(temilifene), TEMODAR®(테모졸로마이드), 테스밀리펜(tesmilifene), 탈리도미드(thalidomide), THERATOPE®(STn-KLH), 티미탁(thymitaq; 2-아미노-3,4-디하이드로-6-메틸-4-옥소-5-(4-피리딜티오)퀴나졸린 중염산염), TNFERADETM(아데노벡터(adenovector): 종양 괴사 인자-α에 대한 유전자를 함유하는 DNA 담체), TRACLEER® 또는 ZAVESCA®(보센탄(bosentan)), 트레티노인(tretinoin; Retin-A), 테트란드린(tetrandrine), TRISENOX®(3산화 비소), VIRULIZIN®, 우크라인(ukrain; 큰 애기똥풀 식물에서 유래한 알칼로이드의 유도체), 비탁신(vitaxin; 항-알파v베타3 항체(anti-alphavbeta3 antibody)), XCYTRIN®(모텍사핀 가돌리늄(motexafin gadolinium)), XINLAYTM(아트라센탄(atrasentan)), XYOTAXTM(파클리탁셀 폴리글루멕스(paclitaxel poliglumex)), YONDELIS®(트라벡테딘(trabectedin)), ZD-6126, ZINECARD®(덱스라족산(dexrazoxane)), ZOMETA®(졸레드론산(zoledronic acid)), 조루비신(zorubicin) 등이 있다.
일 양태에서, 이를 필요로 하는 개체에서 암을 치료하기 위한 방법이 개시되어 있으며, 이때 방법은 보르테조밉 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 암을 치료하는데 사용하기 위한 보르테조밉 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되어 있다.
일 양태에서, 암을 치료하기 위한 약제의 제조에서 보르테조밉 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 개시되어 있다.
일 양태에서, 암을 치료하는데 사용하기 위한 보르테조밉 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물이 개시되어 있다.
일 양태에서, 이를 필요로 하는 개체에서 다발성 골수종을 치료하기 위한 방법이 개시되어 있으며, 이때 방법은 보르테조밉 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 다발성 골수종을 치료하는데 사용하기 위한 보르테조밉 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되어 있다.
일 양태에서, 다발성 골수종을 치료하기 위한 약제의 제조에서 보르테조밉 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 개시되어 있다.
일 양태에서, 다발성 골수종을 치료하는데 사용하기 위한 보르테조밉 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 함께 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물이 개시되어 있다.
일 양태에서, 이를 필요로 하는 개체에서 MCL1을 억제하기 위한 방법이 개시되어 있으며, 이때 방법은 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, MCL1을 억제하는데 사용하기 위한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 개시되어 있다.
일 양태에서, MCL1을 억제하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도가 개시되어 있다.
일 양태에서, MCL1을 억제하는데 사용하기 위한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물이 개시되어 있다.
"MCL1"이란 용어는 BCL-2 단백질 군의 항-세포 사멸 멤버인 골수 세포 백혈병 1을 지칭한다.
"유효량"이란 표현은 개체에서의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 MCL1 또는 암과 관련된 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제; 암 증상의 완화; 또는 암의 진행의 감속 또는 지연을 유도할 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 양을 포함한다. 일부 실시형태에서, "유효량"이란 표현은 개체에 투여될 때 암을 적어도 부분적으로 완화, 억제 및/또는 개선하거나 MCL1을 억제하는데 효과적이고/이거나, 개체에서 종양의 성장 또는 암세포의 확산을 감소 또는 억제하는데 효과적인 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 양을 포함한다.
"개체"란 용어는 온혈 포유류, 예를 들어 영장류, 개, 고양이, 토끼, 래트 및 마우스를 포함한다. 일부 실시형태에서, 개체는 영장류, 예를 들어 인간이다. 일부 실시형태에서, 개체는 암을 앓고 있다. 일부 실시형태에서, 개체는 치료가 필요하다(예를 들어, 개체는 생물학적 또는 의학적으로 치료의 효과를 얻을 수 있음).
"억제하기", "억제" 또는 "억제하는"이란 표현은 생물학적 활성 또는 공정의 기준선 활성에서의 감소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 MCL1을 억제한다.
"치료하기", "치료하는" 및 "치료"란 용어는 개체에서 MCL1 또는 암과 관련한 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 개체에서 암의 하나 이상의 증상의 완화, 또는 개체에서 암의 진행의 감속 또는 지연을 포함한다. "치료하기", "치료하는" 및 "치료"란 용어는 또한 개체에서 종양의 성장 또는 암세포의 확산의 감소 또는 억제를 포함한다.
실시예
본 개시내용의 양태는 하기 비제한적인 실시예를 참고하여 보다 상세하게 개시될 수 있으며, 이때 비제한적인 실시예에는 본 개시내용의 특정 화합물 및 중간체의 제조 및 본 개시내용의 화합물의 사용 방법이 상세하게 개시되어 있다. 재료 및 방법 둘 모두에 있어서 본 개시내용의 범주에서 벗어나지 않으면서 다양한 변경이 구현될 수 있다는 것이 당업자에게 자명할 것이다.
달리 언급하지 않는 한:
(i) 모든 합성은 달리 언급하지 않는 한 질소와 같은 불활성 기체의 분위기 하에 주위 온도, 즉 17 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행되었고;
(ii) 증발은 감압 하에 회전 증발에 의해 수행되거나 제네백(Genevac) 기기 또는 바이오타지 v10(Biotage v10) 증발기를 이용하여 수행되었고;
(iii) 실리카 겔 크로마토그래피 정제는 사전 포장된 레디셉 Rf 골드TM(RediSep Rf GoldTM) 실리카 칼럼(20~40 ㎛, 구형 입자), 그래이스리솔브TM(GraceResolvTM) 카트리지(다비실®(Davisil®) 실리카) 또는 실리사이클(Silicycle) 카트리지(40~63 ㎛)를 이용하여 자동화 텔레다인 이스코 콤비플래쉬® Rf(Teledyne Isco CombiFlash® Rf) 또는 텔레다인 이스코 콤비플래쉬® 컴패니온®(Companion®) 상에서 수행되었다.
(iv) 키랄 제조용 크로마토그래피는 MS- 및 UV-트리거된 수집 기능을 갖는 워터스 프렙 100 SFC-MS(Waters Prep 100 SFC-MS) 기구 또는 UV 수집 기능을 갖는 타르 멀티그램 III SFC(Thar MultiGram III SFC) 기구 상에서 수행되었다.
(v) 키랄 분석용 크로마토그래피는 UV 검출 기능이 있는 워터스 X5 SFC-MS 및 UV 및 ELSD 검출 기능이 있는 워터스 UPC2 SFC-MS 중 하나 상에 수행되었다.
(vi) 수율이 존재하는 경우 이는 필수적으로 수득 가능한 최대치는 아니고;
(vii) 일반적으로는, 화학식 I의 최종 생성물의 구조는 NMR 분광법에 의해 확인되었으며; NMR 화학적 이동 값은 내부 표준으로서 용매 잔류 피크를 이용하여 델타 스테일(delta scale)로 측정되었고[양성자 자기 공명 스펙트럼은 브루커 아방스 500(Bruker Avance 500; 500 MHz), 브루커 아방스 400(400 MHz), 브루커 아방스 300(300 MHz) 또는 브루커 DRX(300 MHz) 기구를 이용하여 측정되었음]; 달리 언급하지 않는 한 측정은 주위 온도에서 이루어 졌으며; 하기 약어가 사용되었다: s: 단일항; d: 이중항; t: 삼중항; q: 사중항; m: 다중항; dd: 이중항 중의 이중항; ddd: 이중항 중의 이중항 중의 이중항; dt: 삼중항 중의 이중항; bs: 광폭 신호; ABq: AB 사중항.
(viii) 일반적으로는, 화학식 I의 최종 산물은 또한 액체 크로마토그래피(UPLC) 이후에 질량 분광법에 의해 특성 분석되었으며; 1.50분(출발 조건 등에 대해 다시 평형에 의한 총 실행 시간: 1.70분)에 걸쳐 97%의 A + 3%의 B 내지 3%의 A + 97%의 B의 용매 시스템을 이용하여 1 ㎖/분의 유속으로 워터스 SQ 질량 분석계(칼럼 온도: 40℃, UV = 220~300 ㎚ 또는 190~400 ㎚, 질량 분석 = 양/음의 스위칭(positive/negative switching) 기능을 갖는 ESI)가 구비된 워터스 UPLC를 이용하여 특성 분석되었으며, 여기서 A는 물 중의 0.1% 포름산 또는 0.05% 트리플루오로아세트산(산성 작업용) 또는 물 중의 0.1% 수산화암모늄(염기성 작업용)이고, B는 아세토니트릴이다. 산성 분석을 위해 사용된 칼럼은 워터스 액퀴티 HSS T3(Waters Acquity HSS T3; 1.8 ㎛, 2.1 x 50 ㎜)이고, 염기성 분석을 위해 사용된 칼럼은 워터스 액퀴티 BEH C18(1.7 ㎛, 2.1 x 50 ㎜)이었다. 대안적으로는, UPLC는 1.5분(출발 조건 등에 대해 다시 평형에 의한 총 실행 시간: 2분)에 걸쳐 2 내지 98%의 B의 용매 구배를 이용하여 1 ㎖/분의 유속으로 워터스 SQ 질량 분석계(칼럼 온도: 30℃, UV = 210~400 ㎚, 질량 분석 = 양/음의 스위칭 기능을 갖는 ESI)가 구비된 워터스 UPLC를 이용하여 수행되었으며, 여기서 A는 물 중의 0.1% 포름산 및 B는 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산(산성 작업용)이거나, A는 물 중의 0.1% 수산화암모늄 및 B는 아세토니트릴(염기성 작업용)이다. 산성 분석을 위해 사용된 칼럼은 워터스 액퀴티 HSS T3(1.8 ㎛, 2.1 x 30 ㎜)이고, 염기성 분석을 위해 사용된 칼럼은 워터스 액퀴티 BEH C18(1.7 ㎛, 2.1 x 30 ㎜)이었으며; 달리 명시하지 않는 한 보고된 분자 이온은 [M+H]+에 상응하고; 달리 명시하지 않는 한 다수의 동위 원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl 등)에 있어서 보고된 값은 최대 강도로 수득된 값이다.
(x) 중간체의 순도는 박층 크로마토그래피 분석, 질량 분광법, LCMS, UPLC/MS, HPLC 및/또는 NMR 분석에 의해 평가되었고;
(xi) 하기 약어가 사용되었다:
ACN 아세토니트릴
aq. 수성
conc. 농축
DCM 디클로로메탄
di-t-BPF 1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DSC 시차 주사 열량 분석
DTBAD 디-tert-부틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트
e.e. 거울상 이성질체성 과량
equiv. 당량
ES 전자 분무 모드(electrospray mode)
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
Inj. 주사
IPA 이소프로필 알코올
LAH 수소화알루미늄리튬
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분석법
MS 질량 분석법
NaHMDS 나트륨 헥사메틸디실라잔
NBS N-브로모 석신이미드
NMR 핵자기 공명
PE 석유 에테르
PMB 4-메톡시벤질
RBF 둥근 바닥 플라스크
RT 실온/주위 온도
sat. 포화
SFC 초임계 유체 크로마토그래피
TBAF 테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBDPS tert-부틸디페닐실릴
TBDPSCl tert-부틸클로로디페닐실란
TFA 트리플루오로아세트산
TGA 열중량 측정 분석
THF 테트라하이드로푸란
Tol. 톨루엔
UPLC 초고성능 액체 크로마토그래피
wt% 중량%
XRPD 분말 X선 회절
중간체 1: 메틸 7-브로모-6-클로로-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00007
물(1,500 ㎖) 중 2-브로모-3-클로로아닐린(600 g, 2.91 mol) 및 농축 수성 HCl(1,500 ㎖, 49.4 mol)은 4구 RBF에 넣었다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반하여 용액을 생성하였다. 물(720 ㎖) 중의 NaNO2(212 g, 3.07 mol)의 용액을 0~5℃에서 교반하면서 적가하였다. 1.5시간 후, 물(6,000 ㎖) 중의 KOAc(4,020 g, 40.9 mol) 및 메틸 2-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트(420 g, 2.95 mol)의 용액을 0~5℃에서 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 0~5℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어, 용액을 2 x 10 ℓ의 DCM으로 추출하였다. 조합된 유기상(organic phase)을 1 x 5 ℓ의 염수로 세척하였다. 용액을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하여 메틸 1-((2-브로모-3-클로로페닐)디아제닐)-2-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트(1,070 g, 100%, 97중량%)를 수득하였다.
메탄올(10,000 ㎖) 중의 농축 황산(1,000 ㎖, 18.8 mol)의 용액 및 메틸 1-((2-브로모-3-클로로페닐)디아제닐)-2-옥소사이클로펜탄-1-카르복실레이트(1,400 g, 3.89 mol)을 4구 RBF에 넣었다. 얻어진 용액을 오일 욕조(oil bath)에서 2시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 욕조를 이용하여 20℃까지 냉각시켰다. 여과에 의해 고체를 수집하였다. 고체를 2 x 1 ℓ의 MeOH로 세척한 후, 오븐에서 감압 하에 건조하여 (E/Z)-디메틸 2-(2-(2-브로모-3-클로로페닐)하이드라조노)헥산디오에이트(1,200 g, 79%)를 수득하였다.
메탄올 (10 ℓ) 중의 농축 황산(2 ℓ, 37.5 mol) 용액 및 (E/Z)-디메틸 2- (2-(2-브로모-3-클로로페닐)하이드라조노)헥산디오에이트(1,200 g, 2.96 mol, 1.00당량)를 4구 RBF에 넣었다. 얻어진 용액을 오일 욕조에서 72시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물/얼음 욕조를 이용하여 20℃까지 냉각시켰다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 1 ℓ의 MeOH로 세척한 후, 풍건하였다. 이어, 고체를 50℃에서 30분에 걸쳐 교반하면서 2,250 ㎖의 MeOH에서 현탁하였다. 20℃까지 냉각한 후, 여과에 의해 고체를 수집하고, 500 ㎖의 MeOH로 세척한 후, 풍건하여 메틸 7-브로모-6-클로로-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트(중간체 1, 930 g, 84%)를 수득하였다: m/z (ES+), [M+H]+ = 374. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ2.68 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 8.83 (s, 1H).
중간체 2: (4-브로모-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올
Figure pct00008
DCM(500 ㎖) 중의 (1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올(32.0 g, 253 mmol) 용액에 NBS(47.4 g, 266 mmol)를 0℃에서 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200 ㎖)으로 희석하고, 물(250 ㎖) 및 염수(150 ㎖)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 잔류물을 수득하였으며, 잔류물을 PE/EtOAc(1:1)(10 ㎖)로 세척하여 (4-브로모-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올(중간체 2, 48.0 g, 92%)을 수득하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용하였다: m/z (ES+), [M+H]+ = 205. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 2.08 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.63 (s, 2H).
중간체 3: 4-브로모-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸
Figure pct00009
(4-브로모-1,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올(중간체 2, 3.74 g, 18.3 mmol)에 DMF(112 ㎖)를 첨가하고, 용액을 0℃까지 냉각하였다. NaH(0.840 g, 21.0 mmol)(오일 중 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온까지 가온하도록 방치한 후, 20분 동안 교반하였으며, 그 결과 백색의 현탁액이 얻어졌다. 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠(2.72 ㎖, 20.1 mmol) 및 KI(0.303 g, 1.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 농축 건조하였다. 물(50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 농축 건조하였다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)에 의해 잔류물을 정제하여 4-브로모-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸(중간체 3, 5.69 g, 96%)을 생성하였다: m/z (ES+), [M+H]+ = 325. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.26 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.33 (d, 2H).
중간체 4: 3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸
Figure pct00010
4-브로모-3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸(중간체 3, 3.02 g, 9.29 mmol)에 THF(83 ㎖)를 첨가하고, 얻어진 투명 용액을 -78℃까지 냉각하였다. 부틸리튬(6.96 ㎖, 11.1 mmol)(헥산 중 1.6 M)을 아르곤 하에 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 50분 동안 교반하였다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(2.65 ㎖, 13.0 mmol)을 첨가하였다. 아세톤/드라이아이스 욕조를 제거하였다. 혼합물을 실온까지 천천히 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하고, EtOAc(200 ㎖)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 규조토 패드(pad of diatomaceous earth)를 통해 여과하고, EtOAc(50 ㎖)로 세척하였다. 여액을 농축 건조하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(중간체 4, 2.76 g, 80%)을 생성하였다: m/z (ES+), [M+H]+ = 373. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.28 (s, 12H), 2.40 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.33 (d, 2H).
중간체 5: 1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-2-온
Figure pct00011
아르곤 하에 1-하이드록시프로판-2-온(34.9 ㎖, 463 mmol)을 무수 DMF(150 ㎖)에 용해하였다. 이미다졸(34.1 g, 501 mmol) 및 DMAP(2.37 g, 19.3 mmol)를 첨가하고, 용액을 0℃까지 냉각하였다. TBDPSCl(100 ㎖, 386 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 아르곤 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물(1 ℓ)을 첨가하고, 수상(aqueous phase)을 헥산(4 x 200 ㎖)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하여 1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-2-온(중간체 5, 120 g, 100%)을 생성하였다. 이러한 물질은 추가의 정제 없이 사용하였다: m/z (ES+), [M+18]+ = 330. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.12 (s, 9H), 2.20 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 7.36~7.49 (m, 6H), 7.62~7.70 (m, 4H).
중간체 6: 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-하이드록시-4-옥소펜트-2-에노에이트
Figure pct00012
칼륨 tert-부톡시드(69.0 g, 570 mmol)에 THF(1.50 ℓ)를 첨가하고, 용액을 0℃까지 냉각하였다. 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 디에틸 옥살레이트(78.1 g, 570 mmol)를 천천히 첨가하였다. 용액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 1-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)프로판-2-온(중간체 5, 150 g, 480 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, EtOAc(300 ㎖)을 첨가하였다. 1N HCl을 이용하여 얻어진 혼합물을 pH 2 내지 pH 3으로 산성화하였다. 상을 분리하고, 수상을 EtOAc(4 x 300 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 농축 건조하여 에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-하이드록시-4-옥소펜트-2-에노에이트(중간체 6, 160 g, 80%)를 생성하였다: m/z (ES-), [M-H]- = 411. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.13 (s, 9H), 1.39 (t, 3H), 4.31 (s, 2H), 4.39 (q, 2H), 6.88 (s, 1H) 7.39~7.44 (m, 6H), 7.65~7.68 (m, 4H).
중간체 7: 에틸 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00013
에틸 5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-하이드록시-4-옥소펜트-2-에노에이트(중간체 6, 350 g, 848 mmol)를 에탄올(80.5 ㎖)에 용해하였다. 용액을 0℃까지 냉각하고, 히드라진 일수화물(53.2 g, 848 mmol, 80중량%)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 60℃까지 냉각하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(161 ㎖)로 희석하고, 포화 NH4Cl(64.6 ㎖)로 세척하였다. 수성층을 EtOAc(2 x 64.6 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 증발시켜 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 플래시 실리카 크로마토그래피(PE 중 0 내지 20% EtOAc)에 의해 정제하여 에틸 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(중간체 7, 176 g, 60%)를 생성하였다: m/z (ES-), [M-H]- = 407. 1H NMR (400 MHz, DMSO), (호변체의 혼합물로서 보고됨) δ 1.00 (s, 9H), 1.28 (t, 3H), 4.28 (q, 2H), 4.73 (d, 2H), 6.54 (s, 1H주), 6.71 (s, 1H부), 7.42~7.50 (m, 6H), 7.62-7.65 (m. 4H), 13.48 (s, 1H주) 13.81 (s, 1H부).
중간체 8: 에틸 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트
Figure pct00014
에틸 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1H-피라졸-3-카르복실레이트(중간체 7, 175 g, 428 mmol)를 무수 THF(1,750 ㎖)에 용해하였다. 용액을 0℃까지 냉각하고, NaHMDS(238 ㎖, 476 mmol, THF 중의 2 M)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 요오도메탄(91.0 g, 642 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 농축 건조하였다. EtOAc(3,500 ㎖)을 첨가하고, 얻어진 용액을 포화 NH4Cl 수용액(1,750 ㎖)으로 세척하였다. 수상을 EtOAc(2 x 3,500 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 증발시켜 에틸 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트(중간체 8, 160 g, 88%)을 수득하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용하였다: m/z (ES+), [M+H]+ = 423. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 1.05 (s, 9H), 1.41 (t, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.42 (q, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 7.37~7.50 (m, 6H), 7.61~7.69 (m, 4H).
중간체 9: (5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올
Figure pct00015
에틸 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-카르복실레이트(중간체 8, 160 g, 378 mmol)에 THF(800 ㎖)를 첨가하여 오렌지색의 용액을 생성하였다. 용액을 0℃까지 냉각하고, 온도를 0℃ 미만으로 유지하면서 LAH(189 ㎖, 47.3 mmol)(THF 중의 2.0 M)를 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 디에틸에테르(1,600 ㎖)로 희석하고, 0℃ 미만에서 물(14.4 ㎖)을 적가한 후, 15% NaOH 수용액(14.4 ㎖) 및 물(43 ㎖)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 무수 Na2SO4를 첨가하고, 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 덩어리를 규조토 패드를 통해 여과하고, 디에틸에테르로 세척하였다. 여액을 농축하여 (5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올(중간체 9, 140 g, 97%)을 수득하였다: m/z (ES+), [M+H]+ = 381. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 1.06 (s, 9H), 3.85 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.02 (s, 1H), 7.35~7.53 (m, 6H), 7.62~7.72 (m, 4H).
중간체 10: 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸
Figure pct00016
(5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올(중간체 9, 380 g, 998 mmol)을 DCM(4,560 ㎖)에 용해하였다. 용액을 0℃까지 냉각하고, 염화티오닐(87.4 ㎖, 1200 mmol)을 0℃에서 매우 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온하도록 방치한 후, 1시간 동안 교반하였다. 다른 플라스크에서 포화 중탄산나트륨 수용액(6,330 ㎖)을 0℃까지 냉각하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 중탄산나트륨 용액에 천천히 첨가하였다. 2상 혼합물을 거품이 발생하지 않을 때까지 교반하였다. 상을 분리하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하여 5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸(중간체 10, 392 g, 98%)을 생성하였다: m/z (ES+), [M+H]+ = 399.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.05 (s, 9H), 3.83 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 7.34~7.49 (m, 6H), 7.59~7.7 (m, 4H).
중간체 11: S-((5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)에탄티오에이트
Figure pct00017
5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸(중간체 10, 390 g, 977 mmol)을 아세토니트릴(4,130 ㎖)에 용해하였다. 칼륨 티오아세테이트(233 g, 1,950 mmol) 및 요오드화나트륨(149 g, 9.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 규조토 베드(bed of diatomaceous earth)를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 20% EtOAc)에 의해 정제하여 S-((5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)에탄티오에이트(중간체 11, 309 g, 72%)를 수득하였다: m/z (ES+), [M+H]+ = 439. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.04 (s, 9H), 2.34 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 4.60 (s, 2 H), 5.92 (s, 1H), 7.35~7.5 (m, 6H), 7.58~7.69 (m, 4H).
중간체 12: 3-(아세틸티오)나프탈렌-1-일 아세테이트
Figure pct00018
톨루엔(750 ㎖) 중의 나트륨 4-하이드록시나프탈렌-2-설포네이트(75.0 g, 305 mmol), Ph3P(320 g, 1,220 mmol) 및 18-크라운-6(24.2 g, 91.4 mmol)의 혼합물에 I2(38.7 g, 152 mmol)를 질소 하에 20℃에서 1회 분량으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 1,4-디옥산(150 ㎖) 및 물(75 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 추가의 1시간 동안 교반하였다. Na2SO4를 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공 하에 부분적으로 농축하여 3-메르캅토나프탈렌-1-올(360 g, 톨루엔 중 14중량%)을 수득하였다. 생성물은 추가의 정제 없이 사용하였다: m/z (ES-), [M-H]- = 175.
DCM(1,000 ㎖) 중의 DMAP(3.49 g, 28.6 mmol), 3-메르캅토나프탈렌-1-올(360 g, 286 mmol, 톨루엔 중 14중량%) 및 Et3N(80 ㎖, 572 mmol)의 혼합물에 Ac2O(162 ㎖, 1,720 mmol)를 질소 하에 0℃에서 10분의 기간 동안 적가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200 ㎖)로 희석하고, 물(4 x 750 ㎖) 및 포화 염수(500 ㎖)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 농축 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(PE/EtOAc)에 의해 정제하여 3-(아세틸티오)나프탈렌-1-일 아세테이트(중간체 12, 40.0 g, 2단계에 걸쳐 50%)를 생성하였다: m/z (ES+), [M+H]+ = 261. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d ) δ 2.48 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 7.34 (d, 1H), 7.55~7.62 (m, 2H), 7.88~7.92 (m, 3H).
중간체 13: 메틸 6-클로로-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-7-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00019
3-((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1,5-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(중간체 4, 18.6 g, 50.1 mmol)을 1,4-디옥산 및 물의 혼합물(4:1, 100 ㎖)에 용해하였다. Cs2CO3(26.1 g, 80.1 mmol), 메틸 7-브로모-6-클로로-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1H-인돌-2-카르복실레이트(중간체 1, 15.0 g, 40.0 mmol) 및 디클로로[1,1'-비스(디-tert-부틸포스피노)페로센] 팔라듐(II)(0.783 g, 1.20 mmol)을 첨가한 후, 추가로 디옥산 및 물(300 ㎖, 4:1)을 첨가하였다. 혼합물을 3회 탈기하고 N2로 충전하였다. 얻어진 갈색 투명한 혼합물을 100℃로 예열된 오일 욕조에 넣었다. 혼합물은 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 100 ㎖까지 농축하였다. EtOAc(200 ㎖) 및 물(100 ㎖)을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수상을 EtOAc(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 6-클로로-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-7-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트(중간체 13, 20.0 g, 92%)를 생성하였다: m/z (ES+), [M+H]+ = 540. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.11 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 3.39~3.50 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.14 (d, 1H), 4.33~4.40 (m, 3H), 6.76 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 9.17 (s, 1H).
중간체 14: 메틸 6-클로로-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-7-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00020
메틸 6-클로로-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-7-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트(중간체 13, 22.2 g, 37.2 mmol, 90.5중량%)를 무수 DMF(100 ㎖)에 용해하였다. Cs2CO3(18.2 g, 55.8 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반하고, Mel(4.65 ㎖, 74.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 물(300 ㎖)을 첨가하고, 수상을 EtOAc(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기상을 농축 건조하였다. 잔류물을 EtOAc(300 ㎖)에 용해하고, 얻어진 용액을 물(3 x 50 ㎖)로 세척하여 DMF를 추가로 제거하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 농축 건조하여 메틸 6-클로로-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-7-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(중간체 14, 22.1 g, 100%, 93.1중량%)를 생성하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용하였다: m/z (ES+), [M+H]+ = 554. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.06 (s, 3H), 2.67 (t, 2H), 3.29~3.41 (m, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.25~4.36 (m, 4H), 6.67 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.62 (d, 1H).
중간체 15: 메틸 6-클로로-7-(3-(하이드록시메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00021
메틸 6-클로로-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-7-(3-(((4-메톡시벤질)옥시)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(중간체 14, 22.1 g, 37.3 mmol)를 DCM(56 ㎖)에 용해하고, TFA(28.7 ㎖, 373 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 얼음 욕조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. DCM(200 ㎖)를 첨가하였다. 유기상을 물(3 x 75 ㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(2 x 50 ㎖)으로 연속적으로 세척하였다. 수상을 DCM(100 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 모으고, 2 ㎖의 MeOH 및 Et3N(2 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 농축 건조하였다. 물(50 ㎖)을 첨가하고, 수상을 DCM(3 x 100 ㎖)로 추출하였다 유기상을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM/EtOAc, 이어 DCM 중의 10% MeOH)에 의해 정제하여 메틸 6-클로로-7-(3-(하이드록시메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(중간체 15, 13.7 g, 85%)를 생성하였다: m/z (ES+), [M+H]+ = 434. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.07 (s, 3H), 2.67 (t, 2H), 3.34 (t, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.48 (ABq, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.65 (d, 1H).
중간체 16: 메틸 6-클로로-7-(3-(클로로메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00022
메틸 6-클로로-7-(3-(하이드록시메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(중간체 15, 13.0 g, 29.9 mmol)를 아르곤 하에 DCM(150 ㎖)에 용해하였다. 용액을 0℃까지 냉각하고, 염화티오닐(2.62 ㎖, 35.9 mmol)을 첨가하였다. 얼음 욕조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 농축하였다. DCM(50 ㎖)을 첨가하고, 얻어진 용액을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하여 메틸 6-클로로-7-(3-(클로로메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(중간체 16, 13.6 g, 100%)를 생성하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용하였다: m/z (ES+), [M+H]+ = 452. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 2.06 (s, 3H), 2.68 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.45 (ABq, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.66 (d, 1H).
중간체 17: 메틸 6-클로로-7-(3-(요오도메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00023
메틸 6-클로로-7-(3-(클로로메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(중간체 16, 13.5 g, 29.9 mmol)를 아세토니트릴(100 ㎖)에 용해하고, 요오드화나트륨(7.86 g, 52.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, 농축하였다. 물(100 ㎖) 및 EtOAc(100 ㎖)를 첨가하고, 층을 분리하였으며, 수상을 EtOAc(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하여 메틸 6-클로로-7-(3-(요오도메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(중간체 17, 15.7 g, 96%)를 생성하였다: m/z (ES+), [M+H]+ = 544.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.06 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 3.37 (t, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.22 (ABq, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.68 (d, 1H).
중간체 18: 메틸 7-(3-((((5-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-클로로-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00024
메틸 6-클로로-7-(3-(요오도메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(중간체 17, 7.60 g, 13.9 mmol)를 MeOH(30 ㎖) 및 THF(15 ㎖)에 용해하여 현탁액을 생성하였다. K2CO3(1.93 g, 13.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고 N2로 충전하였다. 탈기된 MeOH(15 ㎖) 중의 S-((5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸) 에탄티오에이트(중간체 11, 6.74 g, 15.4 mmol)를 5분 동안 적가하였다. 티오아세테이트 용액의 첨가 이후, 혼합물을 다시 탈기한 후, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하고, EtOAc(100 ㎖)를 첨가하였다. 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 7-(3-((((5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-클로로-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(중간체 18, 7.10 g, 63%)를 생성하였다: m/z (ES+), [M+H]+ = 812. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.04 (s, 9H), 2.04 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 3.32 (t, 2H), 3.52~3.57 (m, 5H), 3.61 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 5.93 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.35~7.49 (m, 6H), 7.58 (d, 1H), 7.61~7.71 (m, 4H).
중간체 19: 메틸 6-클로로-7-(3-((((5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00025
메틸 7-(3-((((5-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-6-클로로-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(중간체 18, 13.9 g, 17.1 mmol)를 THF(40 ㎖)에 용해하고, TBAF(17.1 ㎖, 17.1 mmol)(THF 중의 1 M)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 농축하였다. EtOAc(200 ㎖)를 첨가하고, 유기상을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 메틸 6-클로로-7-(3-((((5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(중간체 19, 8.40 g, 86%)를 생성하였다: m/z (ES+), [M+H]+ = 574. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.05 (s, 3H), 2.68 (dd, 2H), 3.35 (dd, 2H), 3.52~3.59 (m, 7H), 3.67 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 5.95 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.64 (d, 1H).
중간체 20: 메틸 6-클로로-7-(3-((((5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00026
메틸 6-클로로-7-(3-((((5-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(중간체 19, 8.70 g, 15.2 mmol)를 아르곤 하에 무수 DCM(100 ㎖)에 용해하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각하였다. 염화티오닐(1.33 ㎖, 18.2 mmol)을 첨가하였다. 얼음 욕조를 제거하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 농축하였다. DCM(50 ㎖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하여 메틸 6-클로로-7-(3-((((5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(중간체 20, 9.00 g, 100%)를 생성하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용하였다: m/z (ES+), [M+H]+ = 592. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.05 (s, 3H), 2.65~2.68 (m, 2H), 3.31~3.41 (m, 2H), 3.52~3.59 (m, 7H), 3.68 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.25 (d, 1H) 7.63 (d, 1H).
중간체 21: 메틸 6-클로로-7-(3-((((5-(((4-하이드록시나프탈렌-2-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00027
MeOH(120 ㎖) 중의 메틸 6-클로로-7-(3-((((5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(중간체 20, 9.20 g, 15.5 mmol) 및 3-(아세틸티오)나프탈렌-1-일 아세테이트(중간체 12, 4.45 g, 17.1 mmol)의 혼합물에 K2CO3(5.15 g, 37.3 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조하였다. 잔류물을 EtOAc(150 ㎖)에 재용해하였다. 얻어진 용액을 물(2 x 100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(DCM 중의 0~10% MeOH)에 의해 정제하여 메틸 6-클로로-7-(3-((((5-(((4-하이드록시나프탈렌-2-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(중간체 21, 7.42 g, 65.3%)를 생성하였다: m/z (ES+), [M+H]+ = 732. 1H NMR (300 MHz, 클로로포름-d) δ 2.09 (s, 3H), 2.62~2.74 (m, 2H), 3.31~3.66 (m, 12H), 3.70 (s, 3H), 3.94~3.96 (m, 8H), 6.07 (s, 1H), 6.65 (d, 1H) 7.24 (d, 1H), 7.43~7.56 (m, 2H), 7.59~7.71 (m, 2H), 7.71~7.80 (m, 1H), 8.19~8.30 (m, 1H).
중간체 22: 메틸 6-클로로-7-(3-((((5-(((4-하이드록시나프탈렌-2-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-하이드록시프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
Figure pct00028
메틸 6-클로로-7-(3-((((5-(((4-하이드록시나프탈렌-2-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-메톡시-3-옥소프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(중간체 21, 5.00 g, 6.83 mmol)를 아르곤 하에 THF(20 ㎖)에 용해하였다. 얻어진 용액을 0℃까지 냉각하고, 보란 테트라하이드로푸란 복합체(37.6 ㎖, 37.6 mmol)(THF 중의 1 M)를 첨가하였다. 얼음 욕조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 5.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 0℃까지 냉각한 후, MeOH(20 ㎖) 및 6N HCl(40 ㎖)(발열성)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물의 부피를 감압 하에 1/3로 줄였다. 물(200 ㎖)을 첨가하고, 수상을 DCM 중의 10% MeOH(9 x 50 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기상을 포화 수성 NaHCO3(50 ㎖) 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 라세미성 메틸 6-클로로-7-(3-((((5-(((4-하이드록시나프탈렌-2-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-하이드록시프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(중간체 22, 4.05 g, 84%)를 생성하였다: m/z (ES+), [M+H]+ = 704. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 1.93~2.03 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 3.18 (t, 2H), 3.41~3.64 (m, 10H), 3.68 (t, 2H), 3.91~3.98 (m, 8H), 6.05 (s, 1H), 6.64 (d, 1H), 7.25 (d, 1H) 7.43~7.58 (m, 2H), 7.61~7.68 (m, 2H), 7.72~7.81 (m, 1H), 8.26 (d, 1H).
중간체 23: 메틸 17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실레이트
Figure pct00029
트리페닐포스핀(1.58 g, 6.02 mmol)을 톨루엔(30 ㎖)에 용해하고, 톨루엔(27.6 ㎖) 및 THF(2.50 ㎖) 중의 디-tert-부틸 디아젠-1,2-디카르복실레이트(1.39 g, 6.02 mmol) 및 메틸 6-클로로-7-(3-((((5-(((4-하이드록시나프탈렌-2-일)티오)메틸)-1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)티오)메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)-3-(3-하이드록시프로필)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트(중간체 22, 2.12 g, 3.01 mmol)의 용액을 1시간에 걸쳐 투여 깔때기를 통해 첨가하였다. 첨가 이후, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 ㎖) 및 MeOH(5 ㎖)로 희석한 후, 물, 2N HCl 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하였다. 얻어진 잔류물에 MeOH(10 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 초음파 처리(sonication)하여 백색 현탁액을 얻었다. 고체를 수집하고, MeOH(6 ㎖)로 세척한 후, 건조하여 제1 생성물 배치(first batch of product; 1.34 g, 64%)를 생성하였다. 모액(mother liquor)을 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)에 의해 정제하여 제2 생성물 배치를 생성하였다. 메틸 17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실레이트(중간체 23)의 총량은 1.40 g(68%)이었다: m/z (ES+), [M+H]+ = 686. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.05 (s, 3H), 2.22~2.25 (m, 1H), 2.38~2.51 (m, 1H), 2.68 (d, 1H), 3.09 (d1H), 3.21~3.32 (m, 2H), 3.45~3.56 (m, 2H), 3.63~3.73 (m, 4H), 3.75~3.84 (m, 4H), 3.84~3.96 (m, 8H), 4.92 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.50~7.59 (m, 4H), 7.70~7.81 (m, 1H), 8.22~8.38 (m, 1H).
중간체 24 및 중간체 25: (R a)-(+)-메틸 17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실레이트 및 (S a)-(-)-메틸 17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실레이트
Figure pct00030
및
Figure pct00031
중간체 23(4.70 g, 6.85 mmol)은 키랄 SFC(키랄팩 IA®(Chiralpak IA®) 칼럼: 21 x 250 ㎜, 5 ㎛, 온도 = 40℃, 45:55 i-PrOH:CO2, 220 ㎚에서의 UV 검출, 로딩 = 주사 당 150 ㎎, 농도 = 60 ㎎/㎖, 희석액 = MeOH/DCM, 유속 = 60 ㎖/분, 출구 압력 = 100bar).
중간체 24, 먼저 용출된 (R a)-(+)-이성질체(1.87 g, 37%, >98% e.e.): m/z (ES+), [M+H]+ = 686. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.05 (s, 3H), 2.22~2.25 (m, 1H), 2.38~2.51 (m, 1H), 2.67 (d, 1H), 3.09 (d, 1H) 3.19~3.32 (m, 2H), 3.45~3.56 (m, 2H), 3.63~3.73 (m, 4H), 3.75~3.84 (m, 4H), 3.84~3.96 (m, 8H), 4.92 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.44~7.59 (m, 4H), 7.70~7.81 (m, 1H), 8.22~8.38 (m, 1H).
정제 후 e.e. 순도 확인:
키랄 분석 방법: SFC: 키랄팩 IA® 칼럼: 4.6 x 100 ㎜, 5 ㎛, 온도 = 40℃, 35:65 i-PrOH:CO2, 220 ㎚에서의 UV 검출, 유속 = 5.0 ㎖/분, 출구 압력 = 125bar. 1.63분의 체류 시간, >98% ee, [α]D +64° (c = 0.1, MeOH).
중간체 25, 두 번째로 용출된 (S a)-(-)-이성질체: (1.40 g, 28%, >98% e.e.): m/z (ES+), [M+H]+ = 686. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.05 (s, 3H), 2.22~2.25 (m, 1H), 2.38~2.51 (m, 1H), 2.67 (d, 1H), 3.09 (d, 1H) 3.19~3.32 (m, 2H), 3.45~3.56 (m, 2H), 3.63~3.73 (m, 4H), 3.75~3.84 (m, 4H), 3.84~3.96 (m, 8H), 4.92 (s, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.44~7.59 (m, 4H), 7.70~7.81 (m, 1H), 8.22~8.38 (m, 1H).
정제 후 e.e. 순도 확인:
중간체 24에 대한 키랄 분석 방법. 3.77분의 체류 시간, >98% ee, [α]D -64° (c = 0.1, MeOH).
실시예 1: 17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산
Figure pct00032
메틸 17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실레이트(중간체 23, 1.25 g, 1.78 mmol)에 MeOH(48 ㎖) 및 THF(48 ㎖)를 첨가하여 현탁액을 얻었다. LiOH(0.556 g, 23.2 mmol) 및 물(12 ㎖)을 첨가하고, 현탁액을 탈기하고 아르곤으로 충전하였다. 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각한 후, 2N HCl(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 농축 건조하였다. 잔류물에 물(50 ㎖)을 첨가하여 백색의 현탁액을 얻었다. 백색의 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(2 x 10 ㎖)로 세척하였다. 이러한 고체를 DCM(150 ㎖) 중의 10% MeOH에 재용해하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 농축 건조하여 17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(실시예 1, 1.05 g, 88%)을 생성하였다: m/z (ES+), [M+H]+ = 672. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.97 (s, 3H), 2.20~2.30 (m, 1H), 2.35~2.50 (m, 1H), 2.90 (d, 1H), 3.07~3.19 (m, 3H), 3.40~3.47 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.86 (dd, 1H), 4.07~4.15 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.45~7.52 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 13.32 (br. s., 1H).
실시예 2: (R a)-(+)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산
Figure pct00033
(R a)-(+)-메틸 17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실레이트(중간체 24, 1.87 g, 2.51 mmol)를 MeOH(8.35 ㎖), THF(8.35 ㎖) 및 물(8.35 ㎖)에 용해하였다. LiOH(0.90 g, 37.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조하였다. 2N HCl(25 ㎖)을 첨가하였다. 수상을 DCM 중의 5% MeOH(4 x 30 ㎖)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과한 후, 농축하였다. 잔류물에 MeOH(20 ㎖)를 첨가하여 투명 용액을 얻었다. 이러한 투명 용액을 농축하여 백색의 고체를 생성하였으며, 이를 진공 하에 건조하여 (R a)-(+)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(실시예 2, 1.55 g, 92%, >98% e.e.)을 생성하였다: m/z (ES+), [M+H]+ = 672. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.97 (s, 3H), 2.20~2.30 (m, 1H), 2.35~2.50 (m, 1H), 2.90 (d, 1H), 3.07~3.19 (m, 3H), 3.40~3.47 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.86 (dd, 1H), 4.07~4.15 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.45~7.52 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 13.32 (br. s. 1H).
정제 후 e.e. 순도 확인:
키랄 분석 방법: SFC: 키랄팩 ID® 칼럼: 4.6 x 250 ㎜, 5 ㎛, 온도 = 40℃, 40:60 MeOH:CO2, 220 ㎚에서의 UV 검출, 유속 = 2.8 ㎖/분, 출구 압력 = 100bar, 7.33분의 체류 시간, >98% e.e., [α]D +87° (c = 0.042, MeOH).
실시예 3: (S a)-(-)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산
Figure pct00034
(S a)-(-)-메틸 17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실레이트(중간체 25, 1.40 g, 2.04 mmol)를 출발 물질로 하여 실시예 2에 주어진 동일한 절차를 실시하여 (S a)-(-)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(실시예 3, 1.25 g, 91%, >98% e.e.)을 수득하였다: m/z (ES+), [M+H]+ = 672. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.97 (s, 3H), 2.20~2.30 (m, 1H), 2.35~2.50 (m, 1H), 2.90 (d, 1H), 3.07~3.19 (m, 3H), 3.40~3.47 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.86 (dd, 1H), 4.07~4.15 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.45~7.52 (m, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 13.32 (br. s., 1H).
정제 후 e.e. 순도 확인:
실시예 2에 대한 키랄 분석 방법: 9.36분의 체류 시간, >98% e.e., [α]D -92° (c = 0.048)
실시예 4: 실시예 1, 2 및 3의 시험관 내 활성
카스파아제 활성 검정(caspase activity assay)
이는 6시간 처리 이후 MOLP-8(다발성 골수종), KMS-12-BM(다발성 골수종), MV-4-11(급성 골수성 백혈병) 및 NCI-H23(비소세포성 폐암) 세포에서 세포 사멸의 유도를 측정하기 위한 세포 검정이다. 첫째 날, 3,000개(MOLP-8, KMS-12-BM, MV-4-11) 또는 1,250개(NCI-H23) 세포/웰을 384-웰 백색 마이크로플레이트 내의 50 ㎕의 성장 배지(MV-4-11을 위한 IMDM + 10% FBS + 2mM L-Glu 및 기타 모든 세포주를 위한 RPMI-1640 + 10% FBS + 2mM L-Glu)에 시딩(seeding)하고, 하룻밤 동안 배양하였다(37℃, 5% C02, 80% 상대 습도). 두 번째 날, ECHO 음향 액체 핸들러(ECHO acoustic liquid handler; 10점 하프-로그 연속 희석, 31.5μM 최고 농도, 0.3% 최종 DMSO 농도)를 이용하여 세포를 MCL1 억제제로 처리하였다. 6시간 배양(37℃, 5% C02, 80% 상대 습도) 후, 25 ㎕의 카스파아제-Glo 3/7 시약(프로메가(Promega))을 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 빛으로부터 보호된 상태에서 실온에서 30분 동안 배양하였다. 100밀리초의 적분 시간(integration time)을 갖는 인피니트 M200(Infinite M200) 마이크로플레이트 리더(테칸(Tecan))를 이용하여 발광을 기록하였다. EC50 값은 진데이터(GeneData) 분석 소프트웨어를 이용하여 산정하였다.
시험관 내 카스파아제 활성 검정의 결과
세포주 실시예 1(화합물 I) 실시예 2(화합물 II) 실시예 3(화합물 III)
카스파아제 활성(EC50)(nM) 카스파아제 활성(EC50)(nM) 카스파아제 활성(EC50)(nM)
MOLP-8 44 30 >2300
KMS-12-BM 48 43 >1030
MV-4-11 24 20 >1580
NCI-H23 531 193 >10000
실시예 5: (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산의 고체 형태
X선 분말 회절(XRPD) 분석
브루커 AXS IncTM(위스콘신주의 매디슨 소재)로부터 상업적으로 이용 가능한 브루커 D4 회절계를 이용하여 XRPD 분석을 수행하였다. 분석용 물질의 시료(대략 20 ㎎)를 단결정 실리콘 웨이퍼 마운트(single silicon crystal wafer mount; 예를 들어, 브루커 실리콘 제로 배경 X선 회절 시료 홀더) 상에 장착하고, 현미경 슬라이드의 도움으로 시료를 박층 내로 도말함으로써 XRPD 스펙트럼을 수득하였다. (계수 통계를 향상시키기 위해) 시료를 1분당 30회의 회전수로 회전시키고, 40㎸ 및 40㎃에서 1.5406 옹스트롬(즉, 약 1.54 옹스트롬)의 파장으로 작동하는 구리 롱-파인 포커스 튜브(copper long-fine focus tube)에 의해 생성된 X선으로 조사하였다. 시료를 세타-세타 모드(theta-theta mode)로 2도 내지 40도 2-세타의 범위에 대해 0.02도 2-세타 증분(연속 스캔 모드) 당 1초 동안 노출시켰다. 작동 시간은 31분 41초였다.
XRPD 2θ 값은 합리적인 범위, 예를 들어 ±0.2°의 범위 내에서 달라질 수 있으며, 예를 들어 우선 배향을 포함한 다양한 이유로 인해 본질적으로 동일한 결정 형태에 대해 측정하는 경우에도 이러한 XRPD 강도는 달라질 수 있다. XRPD의 원리는, 예를 들어 문헌{Giacovazzo, C. 등, (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press}; 문헌{Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York}; 및 문헌{Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York}과 같은 공개공보에 개시되어 있다.
DSC 분석
TA 인스트루먼츠®(델라웨어주의 뉴캐슬 소재)로부터 이용 가능한 Q 시리즈TM Q1000 DSC 열량계를 이용하여 표준 방법에 따라 제조된 시료에 대해 DSC 분석을 수행하였다. 시료(대략 2 ㎎)의 무게를 알루미늄 시료 팬(sample pan) 내에 측정하고, DSC로 옮겼다. 질소를 이용하여 기구를 50 ㎖/분으로 퍼징(purging)하고, 약 10℃/분의 동적 가열 속도를 이용하여 데이터를 약 22℃ 내지 300℃ 사이에서 수집하였다. 표준 소프트웨어, 예를 들어 TA 인스트루먼츠® 사의 유니버설 v.4.5A(Universal v.4.5A)를 이용하여 열 데이터를 분석하였다.
열중량 측정 분석(TGA)
TA 인스트루먼츠®(델라웨어주의 뉴캐슬 소재)로부터 이용 가능한 Q 시리즈TM Q5000 열중량 측정 분석기를 이용하여 표준 방법에 따라 제조된 시료에 대해 TGA를 수행하였다. 시료(대략 5 ㎎)를 알루미늄 시료 팬에 넣고, TGA 가열로로 옮겼다. 질소를 이용하여 기구를 50 ㎖/분으로 퍼징하고, 10℃/분의 동적 가열 속도를 이용하여 데이터를 25℃ 내지 300℃ 사이에서 수집하였다. 표준 소프트웨어, 예를 들어 TA 인스트루먼츠® 사의 유니버설 v.4.5A를 이용하여 열 데이터를 분석하였다.
(R a )-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.1 4,7 .0 11,15 .0 16,21 .0 20,24 .0 30,35 ]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 일수화물(유형 A)의 제조
방법 1: 10 ㎎의 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산을 1.0 ㎖의 MeOH 및 5 방울의 물에 용해하였다. 얻어진 용액을 대기 조건에서 증발 건조하였다. 얻어진 백색 분말을 유형 A로서 확인하였다.
방법 2: 10 ㎎의 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 C; 또는 유형 F)을 0.2 ㎖의 물에 현탁하였다. 얻어진 슬러리를 2일 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 유형 A로서 확인하였다.
방법 3: (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 F)을 용기에 1.5 g의 양으로 첨가하고, 4.5 ㎖의 MeOH 및 0.5 ㎖의 H2O(9:1)를 첨가하여 현탁액을 수득하였다.
얻어진 슬러리를 하룻밤 동안 교반하고, 슬러리를 증발 건조하였다. XRPD에 따르면 유형 F는 유형 A로 전환된 것으로 나타났다.
XRPD에 의해 유형 A(방법 3)를 분석하였으며, 그 결과는 하기 표에 나열되어 있고(표 2), 도 1에 나타나 있다.
유형 A에 대한 XRPD 피크
각도(2θ±0.2°) 강도(%)
18.2 100.0
12.5 87.7
14.4 82.7
8.4 75.8
17.2 70.4
26.8 64.4
10.7 59.0
27.7 55.9
30.2 45.6
23.0 42.0
20.5 40.5
19.2 39.4
7.0 35.9
25.0 35.3
17.6 34.5
23.7 34.4
19.8 33.4
24.5 31.8
22.0 30.9
20.9 30.8
24.2 28.8
37.6 27.1
31.5 26.9
22.3 26.5
13.9 25.3
13.7 23.9
29.0 23.9
34.5 22.9
26.3 21.3
13.1 20.8
29.4 20.7
15.6 19.8
36.9 17.9
15.1 17.9
36.4 16.7
32.8 16.6
38.2 16.2
28.6 16.1
35.5 14.9
열 기법(thermal technique)에 의해 유형 A(방법 3)를 분석하였다. DSC 분석에 따르면 유형 A는 약 121℃에서 시작되고 약 158℃에서의 피크를 갖는 탈용매화 흡열 이벤트(endotherm event of desolvation)를 갖고, 그 이후에 약 181℃에서 시작되고 약 194℃에서의 피크를 갖는 용융/분해 흡열 이벤트를 갖는 것으로 나타났다. TGA에 따르면 유형 A는 약 25℃에서 약 160℃까지의 가열 시에 약 4.0%의 질량 손실을 나타내는 것으로 나타났다. 유형 A에 대한 대표적인 DSC/TGA 열분석도는 도 2에 나타나 있다.
MeOH/H2O(1:1 부피비)의 느린 증발에 의해 유형 A의 단결정을 수득하였다. 단결정 구조 분석에 따르면 유형 A는 일수화물 형태인 것으로 확인되었다. 결정학적 데이터: 공간군: 단사정계 P2(1), 및 세포의 단위 치수: a = 13.83(3)Å, b = 7.578(14)Å, c = 33.57(6)Å, β = 90.23(2)° 및 V = 3518(12)Å3.
(R a )-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.1 4,7 .0 11,15 .0 16,21 .0 20,24 .0 30,35 ]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 B)의 제조
메글루민의 몰비가 1:1인 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산의 MeOH 용액의 느린 증발에 의해 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 B)의 단결정을 수득하였다. 결정이 용액으로 발생함에 따라 하나의 결정을 수동으로 수집하였다. 단결정 구조 분석에 따르면 유형 B는 유리산의 모노 메탄올성 용매화물인 것으로 확인되었다. 결정학적 데이터: 공간군: 사방정계 P2(1)2(1)2(1), 및 세포의 단위 치수: a = 7.530(7)Å, b = 13.956(12)Å, c = 34.44(3)Å 및 V = 3,619(5)Å3.
(R a )-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.1 4,7 .0 11,15 .0 16,21 .0 20,24 .0 30,35 ]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 C)의 제조
방법 1: 300 ㎎의 무정형 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산을 EtOH(3 ㎖)에 넣고, 가열하여 용해하였다. 실온까지 냉각한 후, 용액을 하룻밤 동안 교반하였으며, 그 결과 고체가 침전하였다. 이를 여과에 의해 수집하고, 건조하여 유형 C(266 ㎎, 81%)를 수득하였다.
방법 2: 10 ㎎의 무정형 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산을 0.2 ㎖의 EtOH에 현탁하였다. 얻어진 슬러리는 1일 동안 교반하였다. 대기 조건에서 슬러리를 증발한 이후에 유형 C를 수득하였다. XRPD에 의해 유형 C(방법 1)를 분석하였으며, 그 결과는 하기 표에 나열되어 있고(표 3), 도 3에 나타나 있다.
유형 C에 대한 XRPD 피크
각도(2θ±0.2°) 강도(%)
10.2 100.0
5.1 87.4
8.1 41.2
25.5 33.5
12.0 26.9
28.9 26.0
18.9 25.4
18.0 25.0
20.4 22.3
14.2 17.6
16.5 17.4
21.5 13.8
14.8 12.9
22.3 12.8
15.3 12.2
열 기법(thermal technique)에 의해 유형 C(방법 1)를 분석하였다. DSC 분석에 따르면 유형 C는 약 123℃에서 시작되고 약 140℃에서 피크를 갖는 탈용매화 흡열 이벤트를 갖고, 그 이후에 약 185℃에서 시작되고 약 196℃에서의 피크를 갖는 용융/분해 흡열 이벤트를 갖는 것으로 나타났다. TGA에 따르면 유형 C는 약 25℃에서 약 160℃까지의 가열 시에 약 6.4%의 질량 손실을 나타내는 것으로 나타났다. 유형 C에 대한 대표적인 DSC/TGA 열분석도는 도 4에 나타나 있다.
(R a )-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.1 4,7 .0 11,15 .0 16,21 .0 20,24 .0 30,35 ]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 D)의 제조
방법 1: 10 ㎎의 무정형 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산을 0.2 ㎖의 EtOAc에 현탁하였다. 얻어진 슬러리를 1일 동안 교반하고, 부분 결정성 물질을 수득하였다. 바이얼(vial)의 외부 온도를 100℃까지 가열하고, 얻어진 슬러리를 15분 동안 교반하였다. 슬러리를 주위 온도까지 냉각시킨 후 3일 동안 교반하고, 유형 D를 확인하였다.
방법 2: 10 ㎎의 무정형 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산을 0.2 ㎖의 고온 아세톤에 용해하고, 투명 용액을 실온까지 냉각시킨 후 백색 고체를 침전시켰다. 얻어진 현탁액을 3일 동안 교반하였다. 유형 D를 확인하였다.
XRPD에 의해 유형 D(방법 2)를 분석하였으며, 그 결과는 하기 표에 나열되어 있고(표 4), 도 5에 나타나 있다.
유형 D에 대한 XRPD 피크
각도(2θ±0.2°) 강도(%)
5.7 100.0
5.6 96.3
19.5 70.5
8.0 65.5
21.9 53.5
14.8 40.7
16.5 36.5
18.5 35.7
11.7 31.9
13.4 31.9
열 기법(thermal technique)에 의해 유형 D(방법 2)를 분석하였다. DSC 분석에 따르면 유형 D는 약 156℃에서 시작되고 약 175℃에서 피크를 갖는 용융 흡열 이벤트를 갖는 것으로 나타났다. TGA에 따르면 유형 D는 약 25℃에서 약 170℃까지의 가열 시에 약 3.6%의 질량 손실을 나타내는 것으로 나타났다. 유형 D에 대한 대표적인 DSC/TGA 열분석도는 도 6에 나타나 있다.
(R a )-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.1 4,7 .0 11,15 .0 16,21 .0 20,24 .0 30,35 ]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 E)의 제조
5 ㎎의 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산을 0.5 ㎖의 고온 IPA/H2O(3:1)에 용해하고, 용액이 냉각된 이후에 결정을 수득하였다. 용액을 천천히 증발 건조하였다. 유형 E를 확인하였다.
XRPD에 의해 유형 E를 분석하였으며, 그 결과는 하기 표에 나열되어 있고(표 5), 도 7에 나타나 있다.
유형 E에 대한 XRPD 피크
각도(2θ±0.2°) 강도(%)
8.3 100.0
10.2 78.4
17.5 72.1
18.6 68.6
22.1 50.2
23.3 43.1
27.4 41.4
20.4 40.5
16.0 37.9
33.7 37.6
36.9 36.5
16.5 36.1
11.6 35.6
31.9 33.9
21.6 33.9
19.6 33.8
26.6 33.0
12.6 31.9
14.9 30.1
25.0 29.3
13.9 25.9
(R a )-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.1 4,7 .0 11,15 .0 16,21 .0 20,24 .0 30,35 ]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산 5수화물(유형 F)의 제조
5 ㎎의 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산을 1.0 ㎖의 EtOH/H2O(3:1)에 용해하고, 얻어진 용액을 후드(hood)에서 천천히 증발시켰다. 얻어진 결정성 물질을 유형 F로서 확인하였다.
XRPD에 의해 유형 F를 분석하였으며, 그 결과는 하기 표에 나열되어 있고(표 6), 도 8에 나타나 있다.
유형 F에 대한 XRPD 피크
각도(2θ±0.2°) 강도(%)
5.3 100.0
7.9 88.3
10.6 75.3
18.9 69.6
14.3 64.0
26.8 60.8
21.7 60.8
24.7 60.7
16.7 57.9
24.3 55.9
21.5 53.5
11.9 53.5
22.8 46.5
17.1 44.3
19.6 44.2
14.9 39.3
15.7 38.6
20.5 36.7
28.2 36.3
33.6 34.6
23.6 30.8
31.1 30.0
열 기법에 의해 유형 F를 분석하였다. DSC 분석에 따르면 유형 F는 약 40℃에서의 시작되고 약 67℃에서 피크를 갖는 탈용매화 흡열 이벤트를 갖고, 그 이후에 약 185℃에서 시작되고 약 195℃에서 피크를 갖는 용융/분해 흡열 이벤트를 갖는 것으로 나타났다. TGA에 따르면 유형 F는 약 25℃에서 약 100℃까지의 가열 시에 약 4.3%의 질량 손실을 나타내는 것으로 나타났다. 유형 F에 대한 대표적인 DSC/TGA 열분석도는 도 9에 나타나 있다.
10 ㎎의 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산을 1.0 ㎖의 아세톤/H2O(4:1)에 용해하고, 얻어진 용액을 천천히 증발 건조하여 유형 F를 수득하였다. 단결정 구조 분석에 따르면 이는 5수화물 형태인 것으로 나타났다. 결정학적 데이터: 공간군: 삼사정계 P1, 및 세포의 단위 치수: a = 7.458(9)Å, b = 13.993(17)Å, c = 16.90(2)Å, α = 96.298(15)°, β = 91.987(13)°, γ = 91.604(14)° 및 V = 1751(4) Å3.
나트륨 염인 (R a )-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.1 4,7 .0 11,15 .0 16,21 .0 20,24 .0 30,35 ]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산의 제조
135 ㎎의 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(유형 C)(0.2 mmol)을 5 ㎖의 MeOH에 현탁하고, 현탁액에 200 ㎕의 1.0N NaOH 수용액을 첨가하였다. 고체가 용해될 때까지 슬러리를 교반하였다. 투명 용액을 증발시키고, 얻어진 고체를 3일 동안 EtOAc로 슬러리화하였다. 슬러리를 증발 건조한 후에 결정성 물질을 수득하였다.
XRPD에 의해 결정을 분석하였으며, 그 결과는 하기 표에 나열되어 있고(표 7), 도 10에 나타나 있다.
나트륨 염에 대한 XRPD 피크
각도(2θ±0.2°) 강도(%)
10.7 100.0
18.0 85.9
19.3 85.4
11.5 78.0
18.6 68.5
19.9 64.4
26.6 62.5
23.2 60.1
16.3 59.7
29.4 47.3
27.0 46.1
25.8 45.6
13.4 41.0
30.1 40.4
28.1 40.4
30.6 40.1
22.2 38.2
25.3 35.6
21.8 29.9
24.2 28.6
열 기법에 의해 나트륨 염을 분석하였다. DSC 분석에 따르면 나트륨 염은 약 100℃ 내지 약 200℃에서 광범위한 탈용매화 흡열 이벤트를 갖고, 그 이후에 약 239℃에서 시작되고 약 246℃에서 피크를 갖는 용융 흡열 이벤트를 갖는 것으로 나타났다. TGA에 따르면 나트륨 염은 약 25℃에서 약 175℃까지의 가열 시에 약 4.0%의 질량 손실을 나타내는 것으로 나타났다. 나트륨 염에 대한 대표적인 DSC/TGA 열분석도는 도 11에 나타나 있다.
메글루민 염인 (R a )-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.1 4,7 .0 11,15 .0 16,21 .0 20,24 .0 30,35 ]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산의 제조
135 ㎎의 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(0.2 mmol)을 2 ㎖의 MeOH에 현탁하고, MeOH 중의 4 ㎖의 0.05 M 메글루민 용액을 첨가하였다. 슬러리를 하룻밤 동안 교반한 후, 증발 건조하였다. 약 2 ㎖의 EtOAc을 첨가하여 슬러리를 수득하였으며, 슬러리를 3일 동안 교반하였다. 슬러리를 증발 건조한 후 결정성 물질을 수득하였다.
XRPD에 의해 메글루민 염을 분석하였으며, 그 결과는 하기 표에 나열되어 있고(표 8), 도 12에 나타나 있다.
메글루민 염에 대한 XRPD 피크
각도(2θ±0.2°) 강도(%)
6.3 100.0
6.6 87.2
7.6 73.5
18.2 57.5
8.5 49.7
18.8 37.6
21.8 28.4
12.9 28.3
16.2 28.1
11.8 26.9
23.8 25.9
19.9 23.6
22.7 23.4
27.4 22.1
14.3 20.8
25.2 19.1
15.7 18.1
열 기법에 의해 메글루민 염을 분석하였다. DSC 분석에 따르면 메글루민 염은 약 69℃에서 시작되고 약 88℃에서 피크를 갖는 광범위한 탈용매화 흡열 이벤트를 갖고, 그 이후에 약 102℃에서 시작되고 약 104℃에서 피크를 갖는 탈용매화 흡열 이벤트를 갖는 것으로 나타났다. TGA에 따르면 메글루민 염은 약 25℃에서 약 150℃까지의 가열 시에 약 10.6%의 질량 손실을 나타내는 것으로 나타났다. 메글루민 염에 대한 대표적인 DSC/TGA 열분석도는 도 13에 나타나 있다.
실시예 6: 인간 다발성 골수종 종양 모델에서 실시예 2의 생체 내 단일 약제 및 복합 활성
방법 : 30% 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HPBCD)(pH 9)에서 실시예 2를 제형화하고, 5 ㎖/㎏의 부피로 정맥 내(iv) 투약하였다. 5 x 106개의 MOLP-8 종양 세포 또는 107개의 NCI-H929 종양 세포를 C.B-17 SCID 암컷 마우스의 우측 옆구리에 0.1 ㎖의 부피로 피하 주사하였다. 공식: 길이(㎜) x 너비(㎜)2/0.52을 이용하여 종양 부피(캘리퍼스(caliper)에 의해 측정됨)를 계산하였다. 효능 연구를 위해 종양의 부피에 기초하여 마우스를 무작위 선별하고, 대조군과 처리군 사이의 종양 부피의 차이를 비교함으로써 성장 억제를 평가하였다. 종양의 평균 크기가 MOLP-8에 있어서 대략 160 ㎣ 및 NCI-H929에 있어서 대략 230 ㎣에 도달했을 때 투약을 시작하였다.
결과 : 실시예 2는 MOLP-8 종양 보유 마우스에서 투여량 의존적 항종양 활성을 유도하였다(도 14). 실시예 2를 10 또는 30 ㎎/㎏의 양으로 단일 정맥 내 투여하면 항종양 활성 및 종양 성장 억제율(TGI)은 각각 52% 및 92%로 유의하였다. 실시예 2를 60 또는 100 ㎎/㎏의 양으로 단일 정맥 내 투여하면 투여 10일 이후에 측정할 때 14마리의 마우스 중 13마리에서 종양의 완전한 퇴행을 유도하였다.
실시예 2는 또한 NCI-H929 종양 보유 마우스에서 프로테아솜 억제제 보르테조밉과의 복합 이익을 갖는 것으로 증명되었다(도 15). 보르테조밉을 1 ㎎/㎏의 양으로 매주 투여하면서 실시예 2를 30 ㎎/㎏의 양으로 격주로 투여하면 종양의 퇴행이 야기되는 반면, 이들 약제가 단독으로 사용할 때에는 어떠한 유의한 항종양 활성이 관찰되지 않았다.
실시예 7: 인간 급성 골수성 백혈병 종양 모델에서 생체 내 단일 약제 활성
방법 : 30% 2-하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린(HPBCD)(pH 9)에서 실시예 2를 제형화하고, 5 ㎖/㎏의 부피로 단일 정맥 내(iv) 투여로서 투약하였다. 106개의 MV-4-11 종양 세포를 C.B-17 SCID 암컷 마우스의 우측 옆구리에 0.1 ㎖의 부피로 피하 주사하였다. 연구 기간 동안에 종양 부피(캘리퍼스에 의해 측정됨), 동물의 체중 및 종양 조건을 매주에 2회 기록하였다. 공식: 길이(㎜) x 너비(㎜)2/0.52을 이용하여 종양 부피(캘리퍼스에 의해 측정됨)를 계산하였다. 효능 연구를 위해 종양의 부피에 기초하여 마우스를 무작위 선별하고, 대조군과 처리군 사이의 종양 부피의 차이를 비교함으로써 성장 억제를 평가하였다. 종양의 평균 크기가 대략 230 ㎣에 도달했을 때 투약을 시작하였다.
결과 : 실시예 2에 의한 처리는 피하 MV-4-11 종양을 갖는 마우스에서 유의한 항종양 활성을 초래하였다. 실시예 2를 100 ㎎/㎏의 단일 투여량으로 투여 받은 마우스는 100%의 종양 퇴행을 경험하였다(도 16). 반응은 지속성이 있었으며, 이때 6마리의 마우스 중 4마리가 요법 16일 이후에 종양이 없었다. 또한 실시예 2를 30 ㎎/㎏의 양으로 매주 1회 정맥 내 투여 받은 마우스는 종양 퇴행을 경험하였으며(6일째 날에 약 73%), 이때 6마리의 마우스 중 1마리가 요법의 개시 이후 16일째 날에 종양이 없었다.
실시예 8: 실시예 l, 2 및 3의 시험관 내 결합능(binding potency)
단백질 복합체의 분해를 측정하기 위한 생화학적 결합 TR-FRET 검정:
TR-FRET 검정은 재조합 인간 MCL1과 표지된 BIM 펩티드 프로브(BIM peptide probe) 사이의 상호작용을 차단하는 화합물의 능력을 평가하기 위해 사용되었다.
GST-태깅(tagging)된 MCL1 단백질을 유로퓸-표지된 항-GST 항체 및 BIM의 BH3 도메인에 상응하는 하이라이트 플루오르 647(HyLite Fluor 647)-표지된 펩티드와 함께 배양하도록 검정을 구성하였다. 100μM 또는 10μM의 화합물 농도에서 시작하는 10점 하프-로그 희석 도식(half-log10 dilution schema) 이후에 화합물의 IC50 값을 평가하였다. 구체적으로는, MCL1(E171-G327)에서 유래한 인간 MCL1 효소를 과발현 벡터 내로 클로닝하고, 대장균(E. coli)에서 N-말단 GST-태깅된 융합 단백질로서 발현하였으며, 후속적으로 글루타티온 세파로오스-친화도 및 크기-배제 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 검정은 384-웰 LV 플레이트(그라이너(Greiner) 카탈로그 번호: #784075)에서 수행하였으며, 관심 있는 화합물의 존재 및 부재 하에 이루어졌다. 12 ㎕의 검정 혼합물이 있는 각 웰에는 10mM 트리스(pH 7.4), 1.0mM DTT, 0.005% 트윈-20, 150mM NaCl, 10% DMSO 및 1.5nM GST MCL1, 0.5nM 란타스크린 Eu(LanthaScreen Eu)-태깅된 GST 항체(인비트로젠(Invitrogen) 카탈로그 번호: PV5594), 및 4.0nM 하이라이트 플루오르 647-표지된 BIM 펩티드[C(하이라이트647 C2 말레이미드)-WIAQELRRIGDEFN(서열 번호 1)]이 함유되어 있었다. 340 ㎚에서 여기하고 612 ㎚ 및 665 ㎚에서 방출하는 테칸 M1000 분광 형광계(spectrofluorometer) 상에서 판독하기 전에 반응물을 24℃에서 90분 동안 배양하였다. 후속적으로, 각각의 반응물에 대해 665 ㎚ 내지 612 ㎚에서 형광 방출 강도의 비율을 산정하고, 시험 화합물의 농도에 대한 투여량 반응의 비율을 선택 맞춤 모델(select fit model)에 적용하였으며, 여기서 모델은 각 시험 화합물에 대한 IC50 값을 유추하기 위해 자동 매개변수를 이용하여 최고의 맞춤 품질을 제공할 것이다. 표 9에는 TR-FRET Mcl1 결합 검정의 결과가 제공되어 있다.
비율 산정 = 665 ㎚에서 방출/612에서 방출 x 10,000
억제율(%) = 100 - [(시험 비율 - 최소치(화합물 대조군))/(최대치(DMSO 대조군) - 최소치(화합물 대조군))]
화합물 MCL1의 IC50(nM)
실시예 1(화합물 I) <3
실시예 2(화합물 II) <3
실시예 3(화합물 III) 67
주의: 표 1에 보고된 바와 같은 실시예 3(화합물 III)의 카스파아제 활성 및 표 9에 보고된 바와 같은 실시예 3(화합물 III)의 FRET 활성의 대부분이 R a 거울상 이성질체(실시예 2, 화합물 II)의 잔류 불순물로부터 발생하기 때문에 이들 활성은 거울상 이성질체성 순도에 크기 의존한다. 상기와 같이, 거울상 이성질체성 순도가 보다 낮은 시료는 이들 검정에서 증가된 효능을 나타낸다. 상기에 제시된 데이터는 다양한 거울상 이성질체성 순도를 갖는 시료로부터 다수의 측정치의 기하 평균(geometric mean)이다.
SEQUENCE LISTING <110> AstraZeneca AB <120> MCL1 Inhibitors and Methods of Use Thereof <130> 200407-WO-PCT <150> US 62/326156 <151> 2016-04-22 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> HyLite Fluor 647-labeled BIM peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Hilyte647 C2 Maleimide <400> 1 Cys Trp Ile Ala Gln Glu Leu Arg Arg Ile Gly Asp Glu Phe Asn 1 5 10 15

Claims (16)

17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(화학식 I)인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
[화학식 I]
Figure pct00035
제1항의 화합물.
제1항의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 (R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(화학식 II) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 구조를 갖는 것인 화합물.
[화학식 II]
Figure pct00036
제4항의 화합물.
제4항의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물은 (S a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(화학식 III) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 구조를 갖는 것인 화합물.
[화학식 III]
Figure pct00037
제7항의 화합물.
제7항의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염.
결정 형태인 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
(R a)-17-클로로-5,13,14,22-테트라메틸-28-옥사-2,9-디티아-5,6,12,13,22-펜타아자헵타사이클로[27.7.1.14,7.011,15.016,21.020,24.030,35]옥타트리아콘타-1(37),4(38),6,11,14,16,18,20,23,29,31,33,35-트리데카엔-23-카르복실산(화학식 II) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 고체 형태.
[화학식 II]
Figure pct00038
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
암을 치료하는 방법으로서,
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것인 암을 치료하는 방법.
암을 치료하는데 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
암을 치료하기 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
암을 치료하는데 사용하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물.
KR1020187033540A 2016-04-22 2017-04-21 암을 치료하기 위한 거대 환형 mcl1 억제제 KR102388208B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662326156P 2016-04-22 2016-04-22
US62/326,156 2016-04-22
PCT/EP2017/059511 WO2017182625A1 (en) 2016-04-22 2017-04-21 Macrocyclic mcl1 inhibitors for treating cancer

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20180135030A true KR20180135030A (ko) 2018-12-19
KR102388208B1 KR102388208B1 (ko) 2022-04-18

Family

ID=58664658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187033540A KR102388208B1 (ko) 2016-04-22 2017-04-21 암을 치료하기 위한 거대 환형 mcl1 억제제

Country Status (37)

Country Link
US (4) US9840518B2 (ko)
EP (1) EP3445767B1 (ko)
JP (1) JP6894449B2 (ko)
KR (1) KR102388208B1 (ko)
CN (1) CN109071566B (ko)
AR (1) AR108301A1 (ko)
AU (1) AU2017252222B2 (ko)
BR (1) BR112018070677B1 (ko)
CA (1) CA3020378A1 (ko)
CL (1) CL2018002410A1 (ko)
CO (1) CO2018008759A2 (ko)
CR (1) CR20180499A (ko)
CY (1) CY1123186T1 (ko)
DK (1) DK3445767T3 (ko)
DO (1) DOP2018000222A (ko)
EA (1) EA036551B1 (ko)
ES (1) ES2791319T3 (ko)
HR (1) HRP20200673T1 (ko)
HU (1) HUE049591T2 (ko)
IL (1) IL262237B (ko)
LT (1) LT3445767T (ko)
MA (1) MA44721B1 (ko)
ME (1) ME03729B (ko)
MX (1) MX2018012711A (ko)
NI (1) NI201800093A (ko)
PE (1) PE20181803A1 (ko)
PH (1) PH12018502227A1 (ko)
PL (1) PL3445767T3 (ko)
PT (1) PT3445767T (ko)
RS (1) RS60257B1 (ko)
SG (1) SG11201805838UA (ko)
SI (1) SI3445767T1 (ko)
SV (1) SV2018005742A (ko)
TN (1) TN2018000319A1 (ko)
TW (1) TWI742074B (ko)
WO (1) WO2017182625A1 (ko)
ZA (1) ZA201807766B (ko)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11066416B2 (en) 2016-02-04 2021-07-20 The Johns Hopkins University Rapafucin derivative compounds and methods of use thereof
ES2837484T3 (es) 2016-02-04 2021-06-30 Univ Johns Hopkins Rapadocinas, inhibidores del transportador de nucleósidos equilibrativo 1 y usos de los mismos
MX2018009408A (es) 2016-02-04 2018-11-09 Univ Johns Hopkins Rapaglutinas, nuevos inhibidores de transportadores de glucosa (glut) y uso de los mismos.
PL3445767T3 (pl) 2016-04-22 2020-07-13 Astrazeneca Ab Makrocykliczne inhibitory mcl1 do leczenia nowotworu
EP3458459B1 (en) 2016-05-19 2022-04-27 Bayer Aktiengesellschaft Macrocyclic indole derivatives
TW201904976A (zh) * 2017-03-31 2019-02-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 Ｍｃｌ-１抑制劑及其使用方法
TWI781996B (zh) * 2017-03-31 2022-11-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 合成ｍｃｌ-１抑制劑之方法
BR112020003163A2 (pt) * 2017-08-15 2020-09-15 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG inibidores macrocíclicos de mcl-1 e métodos de uso
BR112020003180A2 (pt) 2017-08-15 2020-09-15 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG inibidores macrocíclicos de mcl-1 e métodos de uso
EP3710449B1 (en) * 2017-11-17 2022-07-06 The Broad Institute, Inc. Macrocyclic fluorine substituted indole derivatives as mcl-1 inhibitors, for use in the treatment of cancer
EP3710450A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Bayer Aktiengesellschaft Macrocyclic chlorine substituted indole derivatives
TWI810220B (zh) 2017-11-17 2023-08-01 德商拜耳廠股份有限公司 經取代之巨環吲哚衍生物
TW201932473A (zh) 2017-11-17 2019-08-16 美商博德研究所有限公司 巨環吲哚衍生物
US20210253598A1 (en) * 2017-11-17 2021-08-19 Bayer Aktiengesellschaft Aryl annulated macrocyclic indole derivatives
EP3710448A1 (en) * 2017-11-17 2020-09-23 Bayer Aktiengesellschaft Macrocyclic chlorine substituted indole derivatives
TW202014184A (zh) 2018-04-30 2020-04-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 用於治療癌症之組合
JP2022503896A (ja) * 2018-09-30 2022-01-12 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド インドール大環状誘導体、その調製方法、及びその医薬への応用
TW202344250A (zh) 2018-11-14 2023-11-16 瑞典商阿斯特捷利康公司 治療癌症之方法
CN111205309B (zh) * 2018-11-21 2023-04-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 吲哚类大环衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US11691989B2 (en) 2018-11-22 2023-07-04 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Macrocyclic indoles as Mcl-1 inhibitors
WO2020151738A1 (en) * 2019-01-23 2020-07-30 Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. Macrocyclic fused pyrrazoles as mcl-1 inhibitors
EP3924358A4 (en) * 2019-03-08 2023-07-05 Zeno Management, Inc. MACROCYCLIC COMPOUNDS
TW202106693A (zh) * 2019-04-30 2021-02-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 吲哚類大環衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
PE20220218A1 (es) 2019-05-20 2022-02-02 Novartis Ag Conjugados de anticuerpo-farmaco inhibidores de mcl-1 y sus metodos de uso
WO2020254471A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic inhibitors of mcl-1
MX2022000390A (es) 2019-07-09 2022-02-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados macrociclicos espirociclicos como inhibidores de mcl-1.
WO2021067405A1 (en) * 2019-10-01 2021-04-08 The Johns Hopkins University Neuroprotective compounds and methods of use thereof
WO2021092061A1 (en) * 2019-11-08 2021-05-14 Unity Biotechnology, Inc. Combination treatment for senescence-associated diseases
WO2021092053A1 (en) * 2019-11-08 2021-05-14 Unity Biotechnology, Inc. Mcl-1 inhibitor macrocycle compounds for use in clinical management of conditions caused or mediated by senescent cells and for treating cancer
AU2020388974A1 (en) 2019-11-21 2022-07-07 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic sulfonyl derivatives as MCL-1 inhibitors
WO2021099579A1 (en) 2019-11-21 2021-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic indole derivatives as mcl-1 inhibitors
MX2022007474A (es) * 2019-12-18 2022-08-04 Zeno Man Inc Compuestos macrociclicos.
BR112022016444A2 (pt) 2020-02-21 2022-10-18 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de indol macrocíclico como inibidores de mcl-1
WO2021197295A1 (zh) * 2020-03-30 2021-10-07 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种吲哚类大环衍生物的结晶形式及其制备方法
WO2021239862A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic 7-pyrazol-5-yl-indole derivatives as inhibitors of mcl-1
MX2022015998A (es) 2020-06-19 2023-04-12 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 4-(pirazol-5-il)-indol macrocíclico unidos a n como inhibidores de mcl-1.
MX2022016004A (es) 2020-06-19 2023-04-11 Janssen Pharmaceutica Nv Desderivados de 7-(pirazol-5-il)-indol macrociclicos enlazados a n como inhibidores de mcl-1.
KR20230035621A (ko) 2020-07-08 2023-03-14 얀센 파마슈티카 엔.브이. Mcl-1의 억제제로서 인돌 유도체를 함유하는 마크로사이클릭 에테르
WO2022032284A1 (en) * 2020-08-07 2022-02-10 Zeno Management, Inc. Macrocyclic compounds
EP4251208A1 (en) 2020-11-24 2023-10-04 Novartis AG Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
EP4008324A1 (en) 2020-12-07 2022-06-08 Cellestia Biotech AG Combinations comprising an inhibitor of an anti-apoptotic protein, such as bcl-2, bcl-xl, bclw or mcl-1, and a notch signaling pathway inhibitor for treating cancer
MX2023007291A (es) 2020-12-17 2023-07-04 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 4-(pirazol-5-il)-indol macrociclicos ramificados como inhibidores de mcl-1.
EP4291564A1 (en) 2021-02-12 2023-12-20 JANSSEN Pharmaceutica NV Macrocyclic 1,3-bridged 6-chloro-7-pyrazol-4-yl-1h-indole-2-carboxylate and 6-chloro-7-pyrimidin-5-yl-1h-indole-2-carboxylate derivatives as mcl-1 inhibitors for the treatment of cancer
WO2022251247A1 (en) * 2021-05-28 2022-12-01 Zeno Management, Inc. Macrocyclic compounds
US11931424B2 (en) 2021-06-11 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Combination MCL-1 inhibitors with anti-body drug conjugates
JP2024520801A (ja) 2021-06-11 2024-05-24 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤と抗がん剤との組み合わせ
CN115490708A (zh) * 2021-06-18 2022-12-20 苏州亚盛药业有限公司 磺酰胺类大环衍生物及其制备方法和用途
WO2023057484A1 (en) 2021-10-06 2023-04-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting and improving the efficacy of mcl-1 inhibitor therapy
TW202408588A (zh) 2022-05-20 2024-03-01 瑞士商諾華公司 抗體-藥物結合物抗腫瘤化合物及其使用方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008131000A2 (en) * 2007-04-16 2008-10-30 Abbott Laboratories 7-substituted indole mcl-1 inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2134685T3 (en) 2007-04-16 2015-12-07 Abbvie Inc 7-unsubstituted indole derivatives as MCL-1 inhibitors
JP5670914B2 (ja) * 2008-12-22 2015-02-18 キュービスト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド グラム陽性菌感染症を処置するための新規抗菌剤
EA201200855A1 (ru) * 2009-12-23 2013-04-30 Айронвуд Фармасьютикелз, Инк. Модуляторы crth2
PL2710018T3 (pl) * 2011-05-19 2022-04-04 Fundación Del Sector Público Estatal Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) Związki makrocykliczne jako inhibitory kinaz białkowych
WO2014047427A2 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Vanderbilt University Substituted benzofuran, benzothiophene and indole mcl-1 inhibitors
WO2015031608A1 (en) 2013-08-28 2015-03-05 Vanderbilt University Substituted indole mcl-1 inhibitors
WO2015123230A1 (en) * 2014-02-12 2015-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Benzothiazole macrocycles as inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CA2943815C (en) 2014-03-27 2023-04-04 Vanderbilt University Substituted indole mcl-1 inhibitors
TN2016000435A1 (en) * 2014-04-11 2018-04-04 Bayer Pharma AG Novel macrocyclic compounds.
US9949965B2 (en) 2014-10-17 2018-04-24 Vanderbilt University Tricyclic indole Mcl-1 inhibitors and uses thereof
PL3445767T3 (pl) 2016-04-22 2020-07-13 Astrazeneca Ab Makrocykliczne inhibitory mcl1 do leczenia nowotworu

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008131000A2 (en) * 2007-04-16 2008-10-30 Abbott Laboratories 7-substituted indole mcl-1 inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Journal of Medicinal Chemistry, 2015, 58, 2180-2194. *

Also Published As

Publication number Publication date
US11472816B2 (en) 2022-10-18
ZA201807766B (en) 2021-09-29
US20180155362A1 (en) 2018-06-07
US20170305926A1 (en) 2017-10-26
PT3445767T (pt) 2020-05-13
CL2018002410A1 (es) 2018-12-07
US20190185485A1 (en) 2019-06-20
EA201892300A1 (ru) 2019-05-31
CN109071566B (zh) 2021-08-31
AU2017252222B2 (en) 2019-11-07
PH12018502227A1 (en) 2019-07-29
SG11201805838UA (en) 2018-11-29
BR112018070677B1 (pt) 2024-02-06
HUE049591T2 (hu) 2020-09-28
TW201803879A (zh) 2018-02-01
EA036551B1 (ru) 2020-11-23
US10889594B2 (en) 2021-01-12
US20210230184A1 (en) 2021-07-29
LT3445767T (lt) 2020-05-25
MA44721B1 (fr) 2020-05-29
IL262237B (en) 2021-08-31
KR102388208B1 (ko) 2022-04-18
US10196404B2 (en) 2019-02-05
DK3445767T3 (da) 2020-05-18
IL262237A (en) 2018-11-29
PL3445767T3 (pl) 2020-07-13
CR20180499A (es) 2019-01-25
SV2018005742A (es) 2019-03-25
RS60257B1 (sr) 2020-06-30
BR112018070677A2 (pt) 2019-02-05
EP3445767B1 (en) 2020-02-19
US9840518B2 (en) 2017-12-12
HRP20200673T1 (hr) 2020-07-10
PE20181803A1 (es) 2018-11-19
SI3445767T1 (sl) 2020-07-31
AR108301A1 (es) 2018-08-08
JP2019514863A (ja) 2019-06-06
ME03729B (me) 2021-01-20
MA44721A (fr) 2019-02-27
CO2018008759A2 (es) 2018-09-20
EP3445767A1 (en) 2019-02-27
TWI742074B (zh) 2021-10-11
NI201800093A (es) 2019-03-14
AU2017252222A1 (en) 2018-11-29
TN2018000319A1 (en) 2020-01-16
CY1123186T1 (el) 2021-10-29
ES2791319T3 (es) 2020-11-03
CN109071566A (zh) 2018-12-21
JP6894449B2 (ja) 2021-06-30
WO2017182625A1 (en) 2017-10-26
CA3020378A1 (en) 2017-10-26
DOP2018000222A (es) 2018-10-31
MX2018012711A (es) 2019-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102388208B1 (ko) 암을 치료하기 위한 거대 환형 mcl1 억제제
WO2018178226A1 (en) Mcl-1 inhibitors and methods of use thereof
US11352369B2 (en) Pyridine and pyrimidine derivatives
JP5770102B2 (ja) 複素環化合物と使用方法
KR102544033B1 (ko) 치료용 덴드리머
TW202304907A (zh) 溴域抑制劑
CN102471345A (zh) 激酶的吡咯并吡嗪抑制剂
EP3288931B1 (en) Certain protein kinase inhibitor
CN109422749B (zh) 一种抑制单羧酸转运蛋白的嘧啶二酮衍生物
WO2017133663A1 (en) Phosphorus containing compounds as protein kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant