ES2837484T3 - Rapadocinas, inhibidores del transportador de nucleósidos equilibrativo 1 y usos de los mismos - Google Patents

Rapadocinas, inhibidores del transportador de nucleósidos equilibrativo 1 y usos de los mismos

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ES2837484T3 ES17748270T ES17748270T ES2837484T3 ES 2837484 T3 ES2837484 T3 ES 2837484T3 ES 17748270 T ES17748270 T ES 17748270T ES 17748270 T ES17748270 T ES 17748270T ES 2837484 T3 ES2837484 T3 ES 2837484T3
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Abstract

Un compuesto con la siguiente fórmula: **(Ver fórmula)** en la que: n es un número entero seleccionado 5 de 0 a 6; R1 se selecciona del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** y **(Ver fórmula)** cuando R1 es **(Ver fórmula)** R1', R2', R3', R4', y R5' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en OH, NH2, SH, CN, H, OAc y OMe, cuando R1 es **(Ver fórmula)** A, B, X, Y y Z son independientemente C o N, cuando R1 es **(Ver fórmula)** R1', R2', R3', R4', y R5' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en OH, NH2, SH, H, OAc y OMe, cuando R1 es **(Ver fórmula)** A, X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -(CH)m-, O, N y S, m es un número entero seleccionado de 0 a 2; R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, OH, NH2, SH y CN; R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, OH, NH2, SH y CN; R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en OH, NH2, SH, CN e hidrógeno; R11, R12, R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en OH, NH2, SH, CN e hidrógeno; representa un enlace sencillo o un enlace doble con configuración E o Z; y los aminoácidos con los restos 1 a 4 se seleccionan del grupo que consiste en **(Ver fórmula)** o el resto 1, 2, 3 o 4 y el nitrógeno adyacente forman.

Description

DESCRIPCIÓN
Rapadocinas, inhibidores del transportador de nucleósidos equilibrativo 1 y usos de los mismos
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a compuestos de molécula pequeña y más específicamente al uso de tales compuestos para inhibir el transportador de nucleósidos equilibrativo 1 humano (ENT1).
Información de contexto
Las proteínas transportadoras están involucradas en la captación celular de diversas moléculas hacia el interior de las células o a través de ellas. Los sistemas de transporte mediados por portadores usan proteínas que están ancladas a la membrana celular, típicamente a través de una pluralidad de dominios que atraviesan la membrana y que funcionan transportando sus sustratos a través de mecanismos activos o pasivos. Los sistemas de transporte mediados por portadores están involucrados en el transporte facilitado, activo o no activo, de muchos nutrientes importantes como vitaminas, azúcares y aminoácidos. Los transportadores mediados por portadores también están presentes en órganos como el hígado y el riñón, en los que las proteínas participan en la excreción o reabsorción de compuestos circulantes. Los compuestos polares o hidrófilos típicamente se difunden mal a través de las bicapas lipídicas que constituyen las membranas celulares. Para muchas moléculas pequeñas (por ejemplo, aminoácidos, dipéptidos y tripéptidos, monosacáridos, nucleósidos y vitaminas solubles en agua) existen transportadores específicos mediados por portadores para el transporte activo de las moléculas de soluto a través de membranas biológicas.
La captación o liberación de nucleósidos fisiológicos y muchos de sus análogos sintéticos por células de mamífero se produce principalmente por medio de transportadores específicos mediados por portadores conocidos como transportadores de nucleósidos. Los transportadores de nucleósidos se han clasificado en dos categorías: (i) equilibrativos (difusión facilitada) y (ii) concentrados (activos secundarios) dependientes de sodio. Se han identificado dos sistemas de transporte equilibrativo con amplias especificidades de sustrato similares y se han designado como transportadores es (equilibrativos sensibles) y ei (equilibrativos insensibles), basándose en su sensibilidad o insensibilidad a la inhibición por nitrobenciltioinosina (NBMPR, 1), respectivamente.
Se requieren transportadores específicos para la permeación de nucleósidos a través de las membranas celulares. Entre la familia de transportadores de nucleósidos, los transportadores de nucleósidos equilibrativos (ENT) son los más ampliamente expresados y se han identificado cuatro ENT humanos en seres humanos: hENT-1, hENT-2, hENT-3 y hENT-4. Los que más se han caracterizado son hENT-1 y hENT-2, que son proteínas de la superficie celular y son ampliamente selectivas para nucleósidos de purina y pirimidina. Se pueden distinguir entre sí por su sensibilidad a la inhibición por el ribósido de nitrobencilmercaptopurina (NBMPR). ENT1 se inhibe de forma potente por concentraciones nanomolares de NBMPR y, por lo tanto, también se denomina proteína de transporte de nucleósidos equilibrativa sensible a NBMPR. ENT2 es insensible a concentraciones nanomolares de NBMPR, pero puede ser inhibido por concentraciones más altas (micromolares) de NBMPR y, por lo tanto, también se conoce como proteína de transporte de nucleósidos equilibrativa insensible a NBMPR (iENTP) (ver Griffith et a l, Biochim. Bioph. Acta, 1286:153-181 (1986)).
El transportador de nucleósidos equilibrativo humano 1 (ENT1) está codificado por el gen SLC29a1. El gen es un miembro de la familia de transportadores de nucleósidos equilibrativos. El gen codifica una glicoproteína transmembrana que se localiza en el plasma y las membranas mitocondriales y media en la captación celular de nucleósidos del medio circundante. La proteína se clasifica como un transportador equilibrativo (en oposición a concentrativo) que es sensible a la inhibición por el ribonucleósido de nitrobencilmercaptopurina (NBMPR). Los transportadores de nucleósidos son necesarios para la síntesis de nucleótidos en las células que carecen de vías de síntesis de nucleósidos, de novo y también son necesarios para la captación de nucleósidos citotóxicos utilizados para quimioterapias de cáncer y virales.
La adenosina es un nucleósido de purina endógeno que se libera particularmente en condiciones fisiopatológicas, tales como isquemia, inflamación y dolor. En estas circunstancias, juega un importante papel neurológico e inmunomodulador. La administración de adenosina es analgésica en diversas modalidades nociceptivas en seres humanos. Debido a la corta semivida de la adenosina y los efectos secundarios causados por su administración, ha habido un interés considerable en encontrar formas de reforzar los efectos de la adenosina endógena. La inhibición de ENT1 bloquea la captación de adenosina hacia el interior de las células y podría potenciar sus efectos beneficiosos.
Sumario de la invención
En una realización, la invención proporciona compuestos que incluyen lo siguiente: fórmula I, fórmula II, fórmula III, fórmula IV, fórmula V, fórmula VI, JW95-1, JW95-2, JW95-3, JW95-4, JW95-5 , JW95-6, JW95-7, JW95-8, JW95-9, JW95-10, JW95-11, JW95-12, JW95-13, JW95-14, JW95-15, JW95-16, JW95-17, JW95-18, JW95-19, JW95-20, JW95-21, JW95-22, JW95-23, JW95-24, JW95-25, 95-15-1,95-15-2, 95-15-3, 95-15-4, 95-15-5, 95-15-6, 95-15-7, 95­ 15-8, 95-15-9, 95-15-10, 95-15-11,95-15-12, 95-15-13, 95-15-14, 95-15-15, 95-15-16, 95-15-17, 95-15-18, 95-15-19, 95-15-20 , 95-15-21, 95-15-22, 95-15-23, 95-15-13-2, 95-15-13-3, 95-15-13-4, 95-15-13-5 , 95-15-13-6, 95-15-13-7, 95-15-13-8, 95-15-13-9, 95-15-13-10, 95-15-13-11, 95-15-13-12, 95-15-13-13, 95-15-13-14 y 95-15-13-15. Los compuestos se ilustran en las estructuras proporcionadas en este documento.
También se describe un método para inhibir el transportador de nucleósidos equilibratrivo humano 1 (ENT1) que incluye administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz del compuesto enumerado anteriormente.
También se describe un método para aumentar la señalización de adenosina que incluye administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto enumerado anteriormente.
También se describe un método para aumentar la señalización de adenosina que incluye administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto enumerado anteriormente. La administración del compuesto mencionado anteriormente da como resultado uno o más de los siguientes efectos: aumento de la actividad antiviral, aumento de la actividad antiparasitaria, aumento de la tolerancia al alcohol, disminución del dolor y protección contra la isquemia, atenuación de la gravedad de las crisis epilépticas, disminución de la disfunción eréctil, mejora de la función hepática, mejora de los trastornos respiratorios, mejora de la sepsis, mejora de la trombosis, mejora de la hipertensión, mejora de los trastornos inflamatorios, mejora de las alergias, mejora de las isquemias cardíacas, mejora de las arritmias, mejora de la enfermedad de Parkinson, mejora de la insuficiencia cardíaca crónica, mejora de la artritis reumatoide, mejora de la enfermedad del ojo seco, mejora de la psoriasis crónica en placas, mejora del dolor neuropatológico crónico y mejora de la anemia falciforme.
Otra realización de la presente invención consiste en proporcionar un compuesto con la siguiente estructura:
Figure imgf000003_0001
en la que:
n es un número entero seleccionado de 0 a 6;
R1 se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000003_0002
cuando R1 es
Ri ', R2', R3', R4', y R5' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en OH, NH2, SH, CN, H, OAc y OMe, cuando R1 es
Figure imgf000004_0001
A, B, X, Y y Z son independientemente C o N,
cuando R1 es
Figure imgf000004_0002
R1', R2', R3', R4', y R5' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en OH, NH2, SH, H, OAc y OMe, cuando R1 es
Figure imgf000004_0003
A, X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -(CH)m-, O, N y S, m es un número entero seleccionado de 0 a 2;
R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, OH, NH2, SH y CN;
R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, OH, NH2, SH y CN;
R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en OH, NH2, SH, CN e hidrógeno;
R11, R12, R13y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en OH, NH2, SH, CN e hidrógeno;
4 . ______ «
representa un enlace sencillo o un enlace doble con configuración E o Z; y
los aminoácidos con los restos 1 a 4 se seleccionan del grupo que consiste en:
Figure imgf000005_0001
o el resto 1, 2 , 3 o 4 y el nitrógeno adyacente forman
Figure imgf000005_0002
Pro
También se describe el uso del anterior compuesto en los métodos analizados anteriormente.
Otros aspectos y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción y las reivindicaciones adjuntas.
Breve descripción de los dibujos
Figura 1. La RapADOcina inhibe la captación de 3H-adenosina al inhibir específicamente hENT 1.
Figura 2. La rapadocina inhibe la captación de 3H-timidina en células endoteliales de la vena umbilical humana (HUVEC).
Figura 3. La inhibición de la captación de RapADOcina es antagonizada por los ligantes de FKBP12 rapamicina y FK506.
Figura 4. 5 La RapADOcina inhibe la agregación plaquetaria en la sangre humana cuando es activada por ADP. Figura 5. La RapADOcina protege contra la lesión por reperfusión por isquemia renal en un modelo de ratón.
Descripción detallada de el invento
Otros aspectos y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción. La rapadocina de fórmula I (estilizada como RapADOcina o también llamada JW95) es una pequeña molécula macrocíclica sintética. La rapadocina inhibe específicamente el transportador de nucleósidos equilibrativo humano 1 (hENT1 o S L C 29a 1) con alta potencia.
Figure imgf000006_0001
Se ha demostrado que la rapadocina es tolerada con seguridad en animales mediante un modelo de isquemia renal. La rapadocina es un macrociclo sintético compuesto por dos 'dominios': un FKBD (dominio de unión a FKBP12) y un dominio peptídico. El FKBD puede tolerar modificaciones en la región de dimetoxifenilo, en particular para un análogo de dihidroxifenilo. El fragmento peptídico puede tolerar una variedad de modificaciones con efectos variables sobre la inhibición de ENT1. En particular, el fragmento peptídico puede tolerar algunas modificaciones importantes en el resto de N-metilfenilalanina.
El compuesto de fórmula I es soluble hasta 10 pM en soluciones acuosas y se ha demostrado que resiste la degradación durante 5 días en medio de cultivo celular (37 °C, suero bovino fetal al 10 %).
Se han caracterizado dos familias diferentes de transportadores de nucleósidos (NT): transportadores de nucleósidos equilibrativos y transportadores de nucleósidos concentrativos. Los "transportadores de nucleósidos equilibrativos" o "ENT" se refieren a transportadores que traslocan el sustrato por el gradiente de concentración del sustrato a través del transporte pasivo o difusión facilitada. La actividad de los ENT no requiere un gradiente de iones de sodio (u otro ión) y, por lo tanto, se denominan transportadores "independientes de Na+". Los ENT se clasifican en uno de dos subtipos según la sensibilidad a la inhibición por el ribósido nitrobencilmercaptopurina (NBMBR).
Se han clonado cuatro miembros de la familia ENT y se denominan ENT1, ENT2, ENT3 y ENT4. Los 4 transportan adenosina pero difieren entre sí con respecto a su capacidad para transportar otros nucleósidos o nucleobases. ENT1 es un transportador de subtipo es. Los ejemplos de secuencias de polinucleótidos que codifican ENT1 humano incluyen el número de acceso de GenBank U81375, y el número de acceso de GenBank AAC51103.1 representa la secuencia de aminoácidos correspondiente. ENT1 se expresa de forma ubicua en tejidos humanos y de roedores, aunque los niveles de expresión varían entre tejidos. Se sabe que ENT1 transporta una amplia gama de nucleósidos de purina y pirimidina.
ENT2 es un transportador de subtipo ei. Los ejemplos de secuencias de polinucleótidos que codifican ENT2 humano incluyen el número de acceso de GenBank AF029358, y el número de acceso de GenBank AAC39526 representa la secuencia de aminoácidos correspondiente. ENT2 se expresa en una amplia gama de tejidos humanos y de roedores, incluidos endotelio vascular, corazón, cerebro, placenta, timo, páncreas, próstata, riñón y músculo, músculo esquelético, músculo cardíaco, sangre, piel y células cancerosas que expresan ENT2. Las células cancerosas que expresan ENT2 incluyen, por ejemplo, ciertas células tumorales renales, células tumorales de mama, células de cáncer de próstata, células de cáncer de colon, células de cáncer de estómago, células de leucemia, células de cáncer de pulmón y células de cáncer de ovario. En la técnica se conocen otros tipos de células cancerosas que expresan ENT-2 (ver por ejemplo, Lu X. et al., Journal of Experimental Therapeutics and Oncology, 2: 200-212, 2002; y Pennycooke M. et al., Biochemical and Biophysical Research Communications, 208, 951-959, 2001). ENT2 exhibe altos niveles de expresión en el músculo esquelético. ENT2 también se expresa en la membrana de orgánulos como el núcleo. Se sabe que ENT2 transporta una amplia gama de nucleósidos y nucleobases de purina y pirimidina.
Se espera que la inhibición de hENT1 por rapadocina y sus análogos aumente las concentraciones extracelulares de adenosina, mejorando así su señalización a través de receptores de adenosina. Se han buscado agonistas del receptor de adenosina como tratamientos para múltiples enfermedades. Se espera que la rapadocina tenga una actividad similar a la de los agonistas del receptor de adenosina.
Tal como se usa en la presente, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto es la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un individuo o animal, da como resultado un nivel suficientemente alto de ese compuesto en el individuo o animal para causar una inhibición discernible de los transportadores ENT 1. La dosificación y frecuencia de administración exactas dependen del compuesto particular de la invención que se utilice, la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección que se esté tratando, la edad, el peso y la condición física general del paciente en particular, así como de otra medicación que el paciente pueda estar tomando, como es bien sabido por los expertos en la técnica. Además, dicha "cantidad terapéuticamente eficaz" puede reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del paciente tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención. Por lo tanto, los intervalos de las cantidades diarias efectivas mencionados anteriormente son solo líneas directrices. Los compuestos de la invención pueden usarse para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección o enfermedad mediada por la actividad ENT1 del transportador de nucleósidos equilibrativo, en particular la actividad inhibidora del transportador de nucleósidos equilibrativo ENT1.
Las afecciones o trastornos mediados por el transportador de nucleósidos equilibrado ENT1 pueden incluir, entre otros, afecciones de dolor agudo y crónico que incluyen dolor inflamatorio, dolor neuropático, dolor por cáncer, cardioprotección, cerebroprotección, lesión cerebral traumática (TBI), mieloprotección, neuroprotección, úlceras cutáneas por presión crónicas, cicatrización de heridas, isquemia, anticonvulsivante, trasplante de órganos (conservación de órganos, como cardioplejía), trastornos del sueño, pancreatitis, glomerulonefritis y antitrombótico (antiplaquetario).
Las "vías de transporte de nucleósidos" se refieren a sistemas de una o más proteínas de transporte que efectúan el transporte de un sustrato a través de una o más membranas biológicas. Por ejemplo, una vía de transporte de nucleósidos puede mediar en el transporte escalonado de un sustrato a través de la membrana plasmática seguido por el transporte del sustrato a través de la membrana de un orgánulo intracelular. Las proteínas de transporte o transportadores de nucleósidos responsables de dicha translocación escalonada de un sustrato a través de dos membranas biológicas pueden ser del mismo tipo de transportador de nucleósidos o pueden ser de diferentes tipos. En ciertos ejemplos, el transportador de nucleósidos puede ser un transportador de nucleósidos equilibrativo. En otros ejemplos, el transportador de nucleósidos puede ser un transportador de nucleósidos concentrativo.
Una "proteína de transporte" o "transportadora" es una proteína que tiene un papel directo o indirecto en el transporte de una molécula a través de una membrana. La expresión y el término incluyen, por ejemplo, proteínas unidas a la membrana que reconocen un sustrato y efectúan su entrada o salida de una célula por un transportador mediado por un portador o por un transporte mediado por un receptor. Los transportadores pueden estar presentes en las membranas plasmáticas o en las membranas de los orgánulos intracelulares. Por tanto, los transportadores facilitan el transporte de moléculas hacia el citoplasma o hacia un orgánulo intracelular.
El término "nucleósido" se refiere a una base de purina o pirimidina que está unida covalentemente a un azúcar de 5 carbonos (es decir, pentosa). Cuando el azúcar es ribosa, el nucleósido es un ribonucleósido; cuando es 2-desoxirribosa, el nucleósido es un desoxirribonucleósido. Los ejemplos de nucleósidos incluyen citidina, uridina, adenosina, guanosina y timidina, y los correspondientes desoxirribonucleósidos, que forman la base de los nucleótidos que forman el ADN y el ARN.
La expresión "análogo de nucleósido", como se usa en la presente, se refiere a un nucleósido en el que se ha modificado el resto de base, el resto de azúcar o ambos. Dichos análogos son generalmente nucleósidos sintéticos e imitan a los naturales de modo que pueden ocupar el lugar de un nucleósido en las funciones celulares. Por ejemplo, se pueden incorporar nucleósidos en el ADN o el ARN en lugar del nucleósido natural correspondiente. Ciertos análogos de nucleósidos así incorporados pueden, por ejemplo, prevenir un mayor alargamiento de la cadena de ácido nucleico durante la síntesis. Muchos análogos de nucleósidos tienen propiedades antivirales o anticancerígenas. Los ejemplos de análogos de nucleósidos incluyen inosina, análogos de desoxiadenosina como didanosina (2',3'-didesoxiinosina, ddI) y vidarabina (9-OD-ribofuranosiladenina), análogos de desoxicitidina como citarabina (citosina arabinósido, emtricitabina, lamivudina (2’,3'-didesoxi-3'-tiacitidina, 3TC) y zalcitabina (2'-3'-didesoxicitidina, ddC), análogos de desoxiguanosina como abacavir, análogos de (desoxi)timidina como estavudina (2'-3'-dideshidro-2'-3'-didesoxitimidina, d4T) y zidovudina (azidotimidina o AZT), y análogos de desoxiuridina tales como idoxuridina y trifluridina.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales fisiológica y farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención, por ejemplo, sales que conservan la actividad biológica deseada del compuesto original y no le imparte efectos toxicológicos no deseados.
Para preparar las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular, en forma de sal de adición de bases o ácidos, como ingrediente activo, en una mezcla íntima con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, y dicho vehículo puede tener una amplia variedad. de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en forma de dosificación unitaria adecuada, preferiblemente para la administración oral, la administración rectal, la administración percutánea o la inyección parenteral.
Ejemplo 1: La RapADOcina inhibe la captación de nucleósidos
La rapadocina inhibe potente y específicamente la captación de nucleósidos por el transportador de captación de nucleósidos equilibrativo humano 1 (hENT1) frente a hENT2, los dos transportadores de nucleósidos equilibrativos más predominantes (figura 1). La rapadocina inhibe la captación de nucleósidos en al menos siete líneas celulares y se predice que inhibirá la captación de nucleósidos en todas las líneas celulares humanas (véase, por ejemplo, la figura 2 y la rabla 1).
Tabla 1 - Captación de 3H-timid¡na en varias líneas celulares
Figure imgf000008_0001
Análogos de rapafucina
Tabla 2
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
La tabla 2 describe la potencia de varios análogos de Rapadocina.
Las estructuras de los análogos de rapadocina seleccionados se representan de la siguiente manera:
Figure imgf000011_0001
Ejemplo 2: Modelos humanos y animales
Se han estudiado dos modelos humanos y animales para demostrar la eficacia de la rapadocina (figuras 4 y 5). Bajo varias condiciones fisiológicas, la adenosina se libera en la sangre en donde puede actuar sobre los receptores de adenosina. Normalmente, esta adenosina (ADO) se reabsorbe rápidamente a través de ENT1. En presencia de rapadocina, la captación se inhibe y la ADO es capaz de producir una señalización mejorada que conduce a varias respuestas fisiológicas potencialmente beneficiosas.
Ejemplo 3
Otros compuestos que se pueden usar para mejorar la farmacocinética/farmacodinámica y la solubilidad de los compuestos de partida incluyen los siguientes:
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Formula XII
Ejemplo 4
Esquema 1
Ruta sintétcia para RapADOcina con FKBD 8
Figure imgf000016_0001
Condiciones de reacción: i) KOH, H2O/EtOH (1/20), TA, 6 h; ii) Pd/C (al 10 %), H2, MeOH, TA, 1,5 h; iii) 2-bromoacetato de terc-butilo, K2CO3, DMF/acetona (1/2), TA, 4 h; iv) (+) - DIPCl, THF, de -20 °C a t A, 5 h; v) FKBD 8, cloruro de benzoílo, DMAP (al 5 %), NEt3, CH2Cl2, t A, 4 h; vi) t Fa (al 10 %), CH2Cl2, TA, 6 h; vii) anhídrido succínico, DMAP (al 5 %), CH2Cl2, RT, 3 h; viii) bromuro de alilo, Cs2CO3, DMF, TA, 2 h; ix) Pd(PPh3)4 (al 10 %), N-metilanilina, THF, TA, 6 h.
Ejemplo 5
Los compuestos que pueden usarse para mejorar la farmacocinética/farmacodinámica y la solubilidad están representados por la siguiente estructura genérica:
Figure imgf000017_0001
en la que:
n es un número entero seleccionado de 0 a 6 ;
Ri se selecciona del grupo que consiste en
Figure imgf000017_0002
cuando R1 es
Figure imgf000017_0003
R1', R2', R3', R4', y R5' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en OH, NH2, SH, CN, H, OAc y OMe, cuando R1 es
Figure imgf000017_0004
A, B, X, Y y Z son independientemente C o N,
cuando R1 es
Figure imgf000017_0005
R1', R2', R3', R4', y R5' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en OH, NH2, SH, H, OAc y OMe, cuando R1 es
Figure imgf000018_0001
A, X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -(CH)m-, O, N y S, m es un número entero seleccionado de 0 a 2;
R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, OH, NH2, SH y CN;
R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, OH, NH2, SH y CN;
R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en OH, NH2, SH, CN e hidrógeno;
R11, R12, R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en OH, NH2, SH, CN e hidrógeno;
representa un enlace sencillo o un enlace doble con configuración E o Z; y
los aminoácidos con los restos 1 a 4 se seleccionan del grupo que consiste en
Figure imgf000018_0002
o el resto 1,2, 3 o 4 y el nitrógeno adyacente forman
Figure imgf000019_0001
Pro
Las referencias bibliográficas 11-15 describen el uso de agonistas de adenosina en el tratamiento de diversas enfermedades. Basándose en la información divulgada en estas referencias, un experto en la técnica reconocería que los compuestos descritos en esta solicitud podrían usarse para tratar estas enfermedades. Ver, por ejemplo, la tabla 2 de la referencia bibliográfica 15 en lo que respecta al tratamiento de las arritmias.
Aunque la presente invención se ha descrito en términos de ejemplos de realizaciones y ejemplos específicos, se apreciará que las realizaciones descritas en la presente tienen fines ilustrativos.
Referencias bibliográficas
Se depende de cada una de las siguientes referencias.
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4. Choi, D.-S. et al. El transportador de nucleósidos equilibrativo de tipo 1 regula la intoxicación y la preferencia por etanol. Nat. Neurosci. 7, 855-861 (2004).
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7. Bauerle, J. D., Grenz, A., Kim, J.-H., Lee, H. T. y Eltzschig, H. K. Generación y señalización de adenosina durante la lesión renal aguda. Mermelada. Soc. Nephrol. 22, 14-20 (2011).
8. Grenz, A. et al. El receptor de adenosina Reno-Vascular A2B protege el riñón de la isquemia. PLoS Med 5, e137 (2008).
9. Grenz, A. et al. El transportador equilibrativo de nucleósidos 1 (ENT1) regula el flujo sanguíneo postisquémico durante la lesión renal aguda en ratones. J. Clin. Invertir. 122, 693-710 (2012).
10. Zimmerman, M. A. et al. La elevación de la adenosina extracelular dependiente del transportador de nucleósidos equilibrado (ENT)-1 protege el hígado durante la isquemia y la reperfusión. Hepatología 58, 1766-1778 (2013). 11. Mohamadnej ad, M. et al. La adenosina inhibe la quimiotaxis e induce genes específicos de hepatocitos en las células madre mesenquimales de la médula ósea. Hepatología 51 (3), 963-73 (2010).
12. Wen, J. et al. Señalización de adenosina: ¿buena o mala en la función eréctil? Arterioscler Thromn Vasc Biol 32 (4), 845-50 (2012).
13. Xu, Z. et al. La inhibición de ENT1 atenúa la gravedad de las crisis epilépticas mediante la regulación de la neurotransmisión glutamatérgica. Neuromolecular Med. 17 (1), 1-11 (2015).
14. Chen, J. et al. Receptores de adenosina como dianas farmacológicas: ¿cuáles son los desafíos? Nat Rev Drug Disc 12 (4), 265-86 (2013)).
15. Sachdeva, S. et al. La adenosina y sus receptores como dianas terapéuticas: una visión general. Revista Farmacéutica Saudita 21,245-253 (2013).
16. Griffith et al., Biochim. Bioph. Acta 1286: 153-181 (1986).
17. Lu X et al., Journal of Experimental Therapeutics and Oncology 2: 200-212, 2002.
18. Pennycooke M et al., Comunicaciones de investigación bioquímica y biofísica 208, 951 -959, 2001.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1 Un compuesto con la siguiente fórmula:
    Figure imgf000020_0001
    en la que:
    n es un número entero seleccionado de 0 a 6 ;
    R1 se selecciona del grupo que consiste en
    Figure imgf000020_0005
    cuando R1 es
    Figure imgf000020_0002
    R1', R2', R3', R4', y R5' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en OH, NH2, SH, CN, H, OAc y OMe, cuando R1 es
    Figure imgf000020_0003
    A, B, X, Y y Z son independientemente C o N,
    cuando R1 es
    Figure imgf000020_0004
    R1', R2', R3', R4', y R5' se seleccionan independientemente del grupo que consiste en OH, NH2, SH, H, OAc y OMe, cuando Ri es
    Figure imgf000021_0001
    A, X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -(CH)m-, O, N y S, m es un número entero seleccionado de 0 a 2;
    R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, OH, NH2, SH y CN;
    R5, R6, R7 y R8 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, propilo, isopropilo, fenilo, OH, NH2, SH y CN;
    R9 y R10 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en OH, NH2, SH, CN e hidrógeno;
    R11, R12, R13y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
    R15 y R16 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en OH, NH2, SH, CN e hidrógeno;
    representa un enlace sencillo o un enlace doble con configuración E o Z; y
    los aminoácidos con los restos 1 a 4 se seleccionan del grupo que consiste en
    Figure imgf000021_0002
    o el resto 1, 2 , 3 o 4 y el nitrógeno adyacente forman
    Figure imgf000022_0001
    2.- El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en
    Ċ
    Figure imgf000022_0002
    Figure imgf000023_0002
    Formula VI.
    Figure imgf000023_0001
    JW95, Rapadocina
    Fórmula I
    Figure imgf000024_0001
    Figure imgf000025_0001
    4.- Un compuesto según la reivindicación 1, 2 o 3, en el que el compuesto inhibe el transportador de nucleósidos equilibrativo 1 humano (ENT1).
    5. - Un compuesto según la reivindicación 1, 2 o 3, en el que el compuesto aumenta la señalización de adenosina.
    6. - Un compuesto según la reivindicación 5 para su uso en el aumento de la actividad antiviral, aumento de la actividad antiparasitaria, aumento de la tolerancia al alcohol, disminución del dolor, protección contra la isquemia, atenuación de la gravedad de las crisis epilépticas, disminución de la disfunción eréctil, mejora de la función hepática, mejora de los trastornos respiratorios, mejora de la sepsis, mejora de la trombosis, mejora de la hipertensión, mejora de los trastornos inflamatorios, mejora de las alergias, mejora de las isquemias cardíacas, mejora de las arritmias, mejora de la enfermedad de Parkinson, mejora de la insuficiencia cardíaca crónica, mejora de la artritis reumatoide, mejora de la enfermedad del ojo seco, mejora de la psoriasis crónica en placas, mejora del dolor neuropatológico crónico o mejora de la anemia falciforme.
    7.- Un compuesto según la reivindicación 1, 2 o 3 para su uso como medicamento.
    8.- Un compuesto según la reivindicación 1, 2 o 3 para su uso en el tratamiento de una afección o una enfermedad mediadas por la actividad del transportador de nucleósidos equilibrativo ENT1, en el que la afección o la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en afecciones de dolor agudo y crónico que incluyen dolor inflamatorio, dolor neuropático y dolor por cáncer, cardioprotección, cerebroprotección, lesión cerebral traumática (TBI), mieloprotección, neuroprotección, úlceras cutáneas por presión crónicas, cicatrización de heridas, isquemia, anticonvulsivo, trasplante de órganos, conservación de órganos como cardioplejía, trastornos del sueño, pancreatitis, glomerulonefritis y afecciones antitrombóticas.
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