BR112017010938B1 - Compostos hidrossolúveis derivados do benzimidazol, composição farmacêutica e uso da composição farmacêutica - Google Patents
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Abstract
NOVOS COMPOSTOS HIDROSSOLÚVEIS DERIVADOS DO BENZIMIDAZOL, ÚTEIS PARA O TRATAMENTO DA FASCIOLOSE. A presente invenção se refere a compostos hidrossolúveis derivados do benzimidazol representados pela fórmula geral (I) em que: Y1 e Y2 são independentemente 0 ou S, e pelo menos um de Y1 e Y2 é 0; R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou um cátion, ambos são hidrogênio ou ambos são cátions; R3 é um alquila que tem de 1 a 4 átomos de carbono; R4 e R5 são independentemente halogênio ou um alcóxido -OR6 ; R6 é arila de 6 a 10 átomos de carbono unidos na posição 5- ou 6- do núcleo de benzimidazol.
Description
[001] A presente invenção está relacionada com os princípios e técnicas utilizados na Indústria Farmacêutica Veterinária para o desenvolvimento de novas composições farmacêuticas para fabricar medicamentos que contribuem para a saúde animal, e mais especificamente, está relacionada com novos compostos hidrossolúveis derivados do benzimidazol úteis no tratamento da fasciolose em animais domésticos e silvestres, assim como também em seres humanos e também está relacionada com uma composição farmacêutica que inclui estes compostos hidrossolúveis inéditos.
[002] A fasciolíase ou fasciolose é uma doença parasitária (helmintíase) causada por duas espécies de tremátodes digenéticos Fasciola hepatica e Fasciola gigantica, conhecidas vulgarmente como vermes do fígado. Os adultos se localizam na vesícula biliar ou nos condutos biliares do fígado.
[003] A fasciolose produz grandes perdas na pecuária e na economia dos países produtores de animais domésticos e de seus produtos, como o leite, a carne, lã, couro etc. Além disso, afeta principalmente o gado bovino, ovino e caprino, no entanto, pode se apresentar em animais silvestres, e ocasionalmente, nos seres humanos; sendo por este motivo a infecção considerada como uma zoonose, que é um problema grave a nível mundial.
[004] A situação epidemiológica da fasciolose humana se alterou nos últimos anos. Desde 1980 aumentou consideravelmente o número de pessoas infectadas por Fasciola hepatica e em diversas zonas geográficas foram descritas verdadeiras endemias humanas com números de prevalência e intensidade entre baixas e muito altas. As zonas de prevalência de fasciolose no ser humano não coincidem necessariamente com as zonas onde a doença constitui um problema veterinário de primeira grandeza.
[005] A fasciolose já não pode ser considerada simplesmente como uma doença zoonótica secundária, e sim como uma doença parasitária humana importante (Boletim da organização mundial da saúde 1999, Mas-Coma). A fasciolose é uma doença global, e os casos humanos foram registrados em mais de 75 países em todo o mundo. Zonas reconhecidas como sendo de alta transmissão são as terras altas da América do Sul, o vale do Nilo, a bacia do mar Cáspio que se estende entre a Europa e a Ásia, assim como a Ásia Oriental, o sudeste asiático, o Reino Unido e a Austrália. Nenhum país pode ser considerado livre do risco da fasciolose.
[006] Foi prognosticado que a incidência da fasciolose seguirá aumentando no futuro, continuando com a tendência observada nos últimos anos, esta tendência foi atribuída às mudanças climáticas (Van Dijk et al, 2010,). No México foi diagnosticado em 29 estados, em que as prevalências vão desde 2% até 100%. Dados obtidos no México mostram que de 36 milhões de bovinos, 18 milhões estão expostos à infecção por Fasciola hepatica, uma vez que o gado se encontra localizado em zonas reconhecidas como “fasciolosas” (Ibarra, 2000).
[007] A relevância desta infecção parasitária se origina nas grandes perdas econômicas que produz à pecuária, devido ao processo inflamatório, geralmente crônico do fígado e dos condutos biliares, assim como também transtornos digestivos e de nutrição. O exposto acima se traduz em perdas diretas devido à morte de animais jovens por infecções maciças das formas juvenis de Fasciola hepatica, e indiretas por resíduos de fígados nos traços, abortos, baixa taxa de crescimento e reprodução, assim como baixa produção de carne, leite, predisposição a outras doenças, e gastos com o tratamento.
[008] Os principais compostos utilizados para o tratamento da fasciolose são apresentados na Tabela I, e o seu espectro de atividade contra tremátodes de diferentes idades está resumido na Tabela II. (Fairweather e Boray 1999). Tabela I. Tratamento com fasciolicidas
Tabela II. Espectro de eficácia dos fármacos nas taxas de doses recomendadas contra Fasciola hepatica no gado ovino. 
[009] Como pode ser observado na Tabela II acima, o albendazol, que foi lançado no mercado no ano de 1975, foi um dos derivados benzimidazólicos mais bem sucedidos, por ter um amplo espectro e uma alta eficácia contra nematódeos gastrintestinais. No entanto, sobre Fasciola hepatica ele somente atua nas semanas 10-11, tendo uma eficácia do 50-70%; ao passo que nas semanas 12-14 tem uma eficácia do 80-90%. Além disso, a diamfenetida tem uma eficácia de 91 a 100% nas fascíolas juvenis de 2-6 semanas, mas não é efetiva em fascíolas adultas de 7-14 semanas de idade. O único fasciolicida que atua nas etapas juvenis e adultas é o triclabendazol.
[0010] Estudos recentes demonstram que, apesar das boas características de atividade fasciolicida do triclabendazol administrado por via oral, ele tem o grande inconveniente de ser extremamente polar e muito pouco solúvel em fluidos biológicos, já que se biotransforma no fígado para formar o sulfóxido, sendo este um metabólito principal que possui a atividade fasciolicida, motivo por que somente são absosrvidos 5% da dose administrada. Dentro deste contexto, o triclabendazol é administrado numa dose de 12 mg/kg de peso em bovinos, sendo necessários para um bovino de 450 kg de peso 5400 mg de triclabendazol. Ora, quando se tem 100 cabeças de gado que pesam em média 450 kg, seriam necessários 540.000 mg (540 g) de triclabendazol, e se também se considerar que somente 5% são absorvidos, portanto, somente seriam absorvidos 27 g do peso total administrado às 100 cabeças de gado, o que representa uma grande perda na relação custo/beneficio.
[0011] Em outros estudos foi determinado que a concentração plasmática de triclabendazol na forma de sulfóxido é exclusivamente de 5%, tal como foi mencionado anteriormente; ao passo que o restante é eliminado nas fezes (92%), na urina (2%) e no leite (1%), que contaminam o meio ambiente.
[0012] Não obstante o exposto acima, o triclabendazol continua a ser o fármaco de eleição para o tratamento das infecções de trematódeos hepáticos em gado há quase 30 anos, sendo este administrado exclusivamente por via oral.
[0013] O triclabendazol foi utilizado recentemente com êxito para o tratamento de fasciolose em humanos, mostrando uma grande eficácia contra trematódeos adultos e juvenis localizados nos condutos biliares e no parênquima hepático, respectivamente (Boray et al, 1983; (Smeal & Hall, 1983; Turner et al, 1984).
Compostos benzimidazólicos utilizados para o tratamento da fasciolose.
[0014] Estruturalmente, o triclabendazol difere do albendazol e de outros benzimidazol 2-carbamatos de metila, uma vez que tem um grupo metiltio na posição 2 do núcleo do benzimidazol, que adicionado ao cloro em 6 e ao diclorofenóxi em 5, lhe conferem uma maior lipossolubilidade melhorando as suas propriedades biofarmacêuticas, sendo muito específico para Fasciola hepatica, Fasciola gigantica (Hyman et al., 1984) e Fascioloides magna (Foreyt, 1989), embora careça de atividade contra os nematódeos e cestódeos, (Wolff et al, 1983; Güralp e Tinar, 1984; Coles, 1986).
[0015] Sabe-se que o triclabendazol interfere na inibição da polimerização da tubulina para formar os microtúbulos nucleares, além de ter uma ação adicional proposta inibindo a síntese de proteínas, ocasionando a morte do parasita, pela desorganização da estrutura de suporte e da formação de diferentes organelas tais como o complexo de Golgi.
[0016] Um dos maiores problemas dos benzimidazóis anti-helmínticos em geral, é a baixa hidrossolubilidade, o que provoca uma absorção gastrointestinal precária. Isso fez com que os medicamentos fossem administrados formulados em suspensões, pós, líquidos de aplicação externa e injeção intrarrumial, os mesmos que se utilizam atualmente.
[0017] O uso excessivo do triclabendazol como fasciolicida gerou problemas de resistência, que apareceu pela primeira vez em animais de granja na Austrália em meados dos anos 90 (Overend e Bowen, 1995) e desde então foi encontrado em diversos países europeus tais como a Irlanda, o Reino Unido, Países Baixos e Espanha (Fairweather, 2005).
[0018] Atualmente, foi confirmado um caso de resistência ao triclabendazol em um ser humano de Holanda (Winkelhagen 2012).
[0019] Por outro lado, a grande dependência que se tem do triclabendazol para manter a produtividade e a saúde dos animais, põe em risco as estratégias futuras do tratamento.
[0020] Pelo que foi anteriormente discutido, pode se ver com clareza a urgente necessidade de contar com fármacos alternativos, de eficácia igual ou maior do que a do triclabendazol para o controle desta infecção parasitária. Recentemente foi sintetizado um composto denominado “composto alfa” (5-Cloro-2-(metiltio)-6-(1- naftilóxi)-1H-benzimidazol), que apresentou uma atividade fasciolicida equiparável à do triclabendazol (Hernández- Campos 2008).
Composto alfa Composto alfa(5-Cloro-2- (metiltio) -6- (1- naftilóxi)-1H-benzimidazol).
[0021] O “composto alfa” é um bioisóstero do triclabendazol, com atividade fasciolicida in vitro e in vivo, comparável à do triclabendazol, sendo útil no tratamento da fasciolose. No entanto, tal como ocorre com o triclabendazol, ele apresenta o grande inconveniente de ser pouco hidrossolúvel, motivo pelo qual a sua administração nos animais se restringe à via oral.
[0022] Por outro lado, a substituição do hidrogênio da posição 1 do benzimidazol por um grupo fosfono-oximetila para melhorar a hidrossolubilidade dos benzimidazol 2- carbamatos de metila, já foi relatada para o fenbendazol e o albendazol, entre outros; tal como é descrito na Patente U.S. No. de Serie 7.893.271. Cabe ressaltar que estes compostos não são fasciolicidas.
Exemplos de compostos protegidos na Patente U.S. No. de Serie 7.893.271.
[0023] No entanto, até agora não existe relato nenhum que descreva o “composto alfa” ou o triclabendazol com um grupo fosfono-oximetila na posição 1.
[0024] Em termos gerais, tal como foi mencionado reiteradamente nesta seção, com referência aos antecedentes da invenção, os benzimidazóis são precariamente hidrossolúveis, por este motivo são administrados por via oral em forma de suspensão, pasta ou pó, ou então, através de injeção intrarruminal, limitando de modo significativo as suas aplicações.
[0025] Em vista de tudo que foi anteriormente discutido, no estado da técnica não existe nenhum composto fasciolicida derivado do benzimidazol que seja de amplo espectro, além de ser efetivo nas etapas juvenis e adultas, mas principalmente, que seja adicionalmente extremamente hidrossolúvel.
[0026] A presente invenção está relacionada com compostos hidrossolúveis inéditos derivados do benzimidazol que são extremamente eficazes no tratamento da fasciolose, podendo ser administrados de modo preferido por via intramuscular (solução injetável) devido à sua extrema solubilidade. Estes compostos estão representados pela fórmula geral I:
Fórmula (I) em que: Y1 e Y2 são independentemente O ou S, e pelo menos um de Y1 e Y2 é O; R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou um cátion, ambos são hidrogênio ou ambos são cátions; R3 é um alquila que tem de 1 a 4 átomos de carbono; R4 e R5 são independentemente halogênio ou um alcóxido -OR6; R6 é arila de 6 a 10 átomos de carbono unidos na posição 5- ou 6- do núcleo de benzimidazol.
[0027] Além disso, a presente invenção está relacionada com uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula geral 1 e um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico.
[0028] Levando-se em conta as falhas da técnica anterior, um objetivo da presente invenção consiste em propor compostos hidrossolúveis inéditos derivados do benzimidazol que são extremamente eficazes no tratamento e na profilaxia da fasciolose.
[0029] Um outro objetivo da presente invenção consiste em propor compostos hidrossolúveis inéditos derivados do benzimidazol, que são quimicamente estáveis e adequados para as mesmas aplicações terapêuticas que os 2- (metiltio)-benzimidazóis.
[0030] Um objetivo adicional da presente invenção consiste em propor compostos hidrossolúveis inéditos derivados do benzimidazol que possam ser administrados aos animais domésticos e silvestres, assim como aos seres humanos, já que podem ser liberados por hidrólise biológica, sendo considerados, por este motivo, como profármacos.
[0031] Um outro objetivo da presente invenção consiste ainda em prover compostos hidrossolúveis inéditos derivados do benzimidazol, os quais, além de incrementar a hidrossolubilidade, proporcionam estabilidade a um pH fisiológico e uma alta labilidade perante as fosfatases alcalinas, de modo tal, que podem ser administrados por diversas vias, como a oral, podendo-se formular em forma de comprimidos, cápsulas, cápsulas com revestimento entérico, bolo, assim como soluções injetáveis para serem administradas por via intramuscular, entre outras formas farmacêuticas.
[0032] Um outro objeto da presente invenção consiste ainda em prover uma composição farmacêutica que inclua os compostos hidrossolúveis inéditos derivados do benzimidazol, e que é útil para a preparação de um medicamento utilizado em medicina veterinária e humana, a doses mais baixas que as composições farmacêuticas encontradas no estado da técnica, para o tratamento da fasciolose.
[0033] Diante da imperiosa necessidade de se contar com novos fasciolicidas que tenham melhores características de dissolução, desenvolveram-se compostos hidrossolúveis inéditos derivados do benzimidazol que têm uma atividade fasciolicida eficaz, além de serem extremamente solúveis em meio aquoso, que são descritos e reivindicados na presente invenção.
[0034] Os compostos hidrossolúveis inéditos derivados do benzimidazol são descritos em conformidade com uma modalidade particularmente preferida da presente invenção, e são sais de metais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico de fosfono-oximetilbenzimidazóis que podem liberar o principio ativo conhecido como “composto alfa” ou o triclabendazol, por meio de reações de hidrólises biológicas dos ésteres alcalinos dos animais tratados, sendo estes compostos inéditos derivados de benzimidazol representados pela seguinte fórmula geral I:
Fórmula I em que: Y1 e Y2 são independentemente O ou S, preferivelmente pelo menos um dos dois é O, e mais preferivelmente ambos são O.
[0035] Os compostos descritos na modalidade particularmente preferida da presente invenção são 2- (metiltio)benzimidazóis N-fosfono-oximetil substituídos que estão representados pela fórmula geral I, isto é, são compostos em que Y1 e Y2 são O.
[0036] R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio, um cátion, ambos são hidrogênio ou então ambos são cátions. É preferível que pelo menos um seja cátion, e mais preferível que ambos sejam cátions. O cátion é selecionado do grupo que compreende: sódio, magnésio, manganês e amônio; selecionando-se, de preferência, como cátion o sódio.
[0037] Os compostos hidrossolúveis descritos na modalidade particularmente preferida da presente invenção incluem sais, em que R1 éH e R2 é H, R1 é H e R2 é sódio, por exemplo. Também inclui sais em que R1 e R2 são sódio. Ainda inclui misturas deles, como por exemplo, de sais mono- e dissódicos, ou então, cátions aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
[0038] R3 é um alquila que tem de 1 a 4 átomos de carbono, de preferência metila.
[0039] R4 e R5 são independentemente halogênio ou um alcóxido -OR6, em que R6 é preferivelmente arila, e mais preferivelmente um grupo fenila ou naftila, que podem estar substituídos ou sem substituição, sendo os compostos preferíveis os ésteres naftílicos como (5- e 6-Cloro, 5- e 6-(naftalen-1-ilóxi)-1-fosfono-oximetil-2-(metiltio)-1H- benzimidazol, ou misturas dos mesmos, e sendo ainda mais preferivelmente sais dos mesmos (composto alfa N-fosfono- oximetil substituído) e ésteres fenílicos como (5- e 6- Cloro, 5- e 6-(2,3-diclorofenóxi)-1-fosfono-oximetil-2- (metiltio)-1H-benzimidazol ou suas misturas, e preferindo- se principalmente os sais dos mesmos (triclabendazol N- fosfono-oximetil substituído).
[0040] R4 ou R5 são, de preferência, Cl ou alcóxidos -OR6 em que R6 é arila, e estão unidos na posição 5- ou 6- do núcleo de benzimidazol. O termo arila de R6 se refere a um grupo hidrocarboneto aromático que tem de 6 a 10 átomos de carbono, como fenila ou naftila, e pode estar substituído opcionalmente por um ou mais substituintes como hidróxi, halogênio, nitro, ciano, amino, alquila, alcóxi, amino, sempre e quando não afetar a atividade antiparasitária do composto.
[0041] Nos compostos descritos na modalidade preferida da presente invenção, R6 é um grupo fenila, em que este fenila está substituído com dos substituintes halo nas posiciones 2, 3- e o que contem um grupo naftila não está substituído.
[0042] Os grupos alquila de R3 podem ser lineares ou ramificados, sendo selecionados do grupo que compreende: metila, etila, n-propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, entre outros. Podendo estar substituídos opcionalmente, por exemplo, com um substituinte halo. Nos compostos descritos na modalidade preferida da presente invenção é selecionado, de preferência, metila.
[0043] Alguns dos compostos representados pela fórmula geral I, de acordo com a presente invenção, podem existir em forma de uma mistura de régio-isômeros. Pode-se sintetizar, por exemplo, uma mistura de compostos em que R4 está unido na posição 5 do núcleo de benzimidazol originando um régio-isômero, e outro na posição 6 do núcleo de benzimidazol, obtendo-se, assim, outro dos régio- isômeros, respectivamente. Além dos régio-isômeros puros, evidentemente, tal mistura que compreende diferentes régio- isômeros faz parte da presente invenção.
[0044] Os compostos hidrossolúveis que são descritos e reivindicados na presente invenção são extremamente eficazes como fasciolicidas, e são especialmente adequados para serem administrados, de preferência, por via intramuscular (solução injetável) devido à sua alta solubilidade, embora possam também ser administrados por qualquer outra via ou rota adequada como a oral, podendo ser formulados em forma de comprimidos, cápsulas, cápsulas com revestimento entérico, bolo.
[0045] Os compostos hidrossolúveis da presente invenção podem ser utilizados sozinhos como o único ingrediente ativo em uma composição farmacêutica, ou então, juntamente com outros agentes terapêuticos. A composição farmacêutica é preparada de acordo com os processos padrão utilizados na medicina veterinária ou humana, compreendendo esta composição farmacêutica uma quantidade efetiva de um ou mais compostos hidrossolúveis de acordo com a presente invenção.
[0046] Adicionalmente, os compostos hidrossolúveis da presente invenção podem conter qualquer auxiliar aceitável do ponto de vista farmacêutico, tal como um veículo, um estabilizador ou outros excipientes, e opcionalmente conter outros agentes terapêuticos.
[0047] Os compostos hidrossolúveis derivados do benzimidazol que são descritos na presente invenção podem ser preparados por um processo conhecido de síntese, o qual é descrito no Esquema 1 seguinte: Esquema 1
[0048] O processo de síntese compreende as seguintes etapas.
[0049] (a) Fazer reagir um sal adequado de um 2- (metiltio)benzimidazol funcionalizado, em que este sal é selecionado do grupo que compreende sódio, magnésio, manganês, amônio, ou um sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, utilizando-se, de preferência, o sódio como cátion, com um diéster de ácido fosfórico (III) substituído com um grupo metileno que porta um grupo saliente, Z como cloro, bromo, iodo, tosilato ou mesilato para resultar em um composto de fórmula IV, em que R6 e R7 são grupos protetores.
[0050] Os grupos protetores adequados são conhecidos entre os técnicos na matéria e podem consistir, por exemplo, em um alquila como terc-butila, fenila ou benzila. Este tipo de fosfato (III) pode ser preparado aplicando-se os procedimentos da bibliografia (v.g., Tetrahedron Letters; 2002, 43, 3793 com uma modificação). A formação do sal alcalino de (metiltio)benzimidazol pode ser obtida por adição de uma base que é selecionada entre hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio ou hidreto de potássio, de preferência hidreto de sódio, ao metiltiobenzimidazol (II) a um intervalo de temperatura compreendido entre 0 e 30°C, em um solvente adequado, de preferência, um solvente orgânico que é selecionado entre N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metilpirrolidona, N-etilpirrolidina, tetraidrofurano ou dioxanos, utilizando-se, de preferência, N,N- dimetilformamida. A reação do sal assim obtida com o triéster de fosfato (III) pode ser conduzida a temperaturas compreendidas entre 0 e 80°C, de preferência, entre 10 e 50°C. Dependendo da temperatura à qual se realiza a reação, o tempo de reação pode variar entre 1 e 24 horas.
[0051] (b) Hidrolisar os produtos intermediários (IV) para dar os compostos V, em que R8 e R9 são hidrogênios, por adição de um ácido que é selecionado entre ácido acético, ácido trifluoracético ou ácido clorídrico, utilizando-se, de preferência, ácido clorídrico, opcionalmente em um solvente orgânico que se seleciona entre éter dietílico, tetraidrofurano, dioxano ou diclorometano, utilizando-se, de preferência, dioxano, a uma temperatura compreendida entre 25 e 50°C.
[0052] (c) Converter os produtos isolados (V) em seus sais correspondentes I, nos quais pelo menos um entre R1 e R2 são o sal sódico, por adição de uma base que é selecionada dentre alcóxido de sódio, hidróxido de sódio, alcóxido de potássio, hidróxido de potássio ou amoníaco, de preferência, hidróxido de sódio. A reação pode ser conduzida em água ou em um solvente orgânico que é selecionado entre metanol, etanol, isopropanol, terc- butanol, ou misturas dos mesmos, utilizando-se, de preferência, metanol.
[0053] A presente invenção será mais bem entendida a partir dos exemplos que seguem, que são apresentados unicamente com fins ilustrativos para permitir a compreensão total das modalidades da presente invenção, sem que isso implique que não existam outras modalidades não ilustradas que possam ser colocadas em prática com base na descrição detalhada acima dada. Exemplo 1. Síntese do derivado hidrossolúvel do “composto alfa” Síntese de 5-Cloro-6-(naftalen-1-ilóxi)-1-fosfono- oximetil-2- (metiltio) -1H-benzimidazol e 6-Cloro-5- (naftalen-1-ilóxi)-1-fosfono-oximetil-2-(metiltio)-1H- benzimidazol. Etapa A: Síntese do Fosfato de di-terc-butilclorometila III (Esquema 2) Esquema 2
- Síntese de Fosfato monoácido de di-terc-butila (b): uma mistura de 0,78 mL (0,78 g, 4 mmol) de fosfonato de di-terc-butila (a), 0,2 g (2,4 mmol) de NaHCO3 e 4 mL de água deionizada é agitada a 0°C em um banho de gelo com sal, uma vez atingida a temperatura deixa-se reagir durante 20 minutos, dividindo-se posteriormente 0,44 g (2,8 mmol) de KMnO4 em 3 partes iguais e acrescentando-se a cada 20 minutos à reação. Forma-se um precipitado da cor do café (MnO2;) e se deixa agitando à temperatura ambiente durante uma hora. A mistura de reação é filtrada com sucção e o resíduo é lavado com 4 mL de água deionizada. O filtrado é descolorido com 0,06 g de carvão ativado durante 15 minutos a 60°C, filtrando-se a seguir a vácuo sobre um leito de celite e se lavando com 4 mL de água deionizada. O filtrado translúcido é resfriado em banho de gelo-água, acrescentam- se 0,78 mL (0,78 g, 4 mmol) de HCl concentrado e agita-se a frio durante 10 minutos. O sólido branco formado é separado por filtração a vácuo, é lavado com 4 mL de água deionizada fria e deixa-se secar ao ar. O produto bruto assim obtido é dissolvido em clorofórmio, seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado a vácuo. Obtém-se 0,754 g (89%) de um sólido de cor branca que corresponde ao composto b. RMN 1H (DMSO- d6, 300 MHz, δ ppm): 1,38 (s, 18H); RMN 13C (DMSO-d6, 75 MHz, δ ppm): 29,67 (d, J= 4,3 Hz), 79,58 (d, J= 6,9 Hz); RMN 31P (CDCl3, 300 MHz, δ ppm): -9,03 (s). - Síntese do Fosfato de di-terc-butil- tetrametilamônio (c): uma suspensão de 0,75 g (3,57 mmol) de fosfato monoácido de di-terc-butila (b) e 5 mL de acetona é agitada em um banho de gelo-água-sal durante 20 minutos com agitação vigorosa. Acrescentam-se lentamente 0,97 mL (3,57 mmol) de hidróxido de tetrametilamônio (o hidróxido de tetrametilamônio se toma de uma solução a 25% em água), e deixa-se agitando à temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois se elimina o solvente à pressão reduzida, formando-se assim um semi-sólido resinoso. Posteriormente, acrescentam-se 10 mL de hexano, coloca-se a mistura em refrigeração durante 24 horas. São obtidos 0,87 g (87%) de um sólido de cor branca correspondente ao composto c. RMN 1H (DMSO-d6, 300 MHz, δ ppm): 1,25 (s, 18H), 3,14 (s, 12H); RMN 13C (DMSO-d6, 75 MHz, δ ppm): 30,29 (d, J= 4,2 Hz), 54,30 (t, J= 4,1 Hz), 72,79 (d, J= 7,2 Hz); RMN 31P (CDCl3, 300 MHz, δ ppm): -7,79 (s). - Síntese de Fosfato de di-terc-butilclorometila (III) : uma suspensão de 0,87 g (3,08 mmol) de fosfato de di-terc-butil tetrametilamônio (b), 0,896 g (12, 34 mmol) de NaHCO3 em26 mL de água deionizada e 0,104 g (0,3 mmol) de TBAHS (sulfato monoácido de tetrabutilamônio), é agitada em um banho de gelo-água durante 10 minutos. Adicionam-se 16 mL de CH2Cl2, e lentamente 0,38 mL (0,6 g, 3,69 mmol) de cloro-sulfato de clorometila em 10 mL de CH2Cl2, deixa-se a mistura de reação se agitando durante 24 horas à temperatura ambiente. As fases são separadas, e a orgânica é lavada com uma solução saturada de NaCl, com 5 mL de uma solução a 2% de NaHCO3 e com 5 mL de água deionizada. Seca- se com Na2SO4 anidro e se concentra no evaporador rotativo à pressão reduzida. São obtidos 0,71 g (89%) de um óleo de cor amarelo pálido, que corresponde ao composto III. RMN 1H (CDCl3, 300 MHz, δ ppm): 1,49 (d, 18H, J= 0,7 Hz), 5,66 (d, 2H, J= 14,9Hz); RMN 13C (CDCl3, 75 MHz, δ ppm): 29,83 (d, J= 4,3 Hz), 73,3 (d, J= 7,0 Hz), 84,2 (d, J= 7,9 Hz); RMN 31P (CDCl3, 300 MHz, δ ppm): -11,86 (s). Etapa B - Síntese do Fosfato de [6-cloro-2-metiltio-5-(1- naftilóxi)-1H-benzimidazol-1-il]metil-di-terc-butila (composto 1) e do Fosfato de [5-cloro-2-metiltio-6-(1- naftilóxi)-1H-benzimidazol-1-il]metil-di-terc-butila (composto 2). 
[0054] Uma mistura de 2 g (5,868 mmol) do composto Alfa, 0,824 g (20,26 mmol) de NaH (suspensão a 60% em óleo mineral) e 20 mL de DMF foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente, acrescentando-se a seguir 1,972 g (7,628 mmol) de fosfato de di-terc-butilclorometila em 5 mL do mesmo solvente, agitando-se durante 24 horas à temperatura ambiente. O sólido sobrenadante que se forma é eliminado por filtração a vácuo, o resíduo é lavado com 5 mL de DMF e o filtrado se concentra a pressão reduzida até secar. O sólido resinoso que é obtido é dissolvido em uma mistura 50:50 de AcOEt-Éter de petróleo e faz-se a solução passar através de uma coluna de 20 cm de altura por 1,5 de diâmetro empacada com 10 g de gel de sílica e se lava com 100 mL de uma mistura 50:50 de AcOEt-Éter de petróleo, posteriormente com 100 mL de éter dietílico. As frações reunidas são concentradas a pressão reduzida no evaporador rotativo e a resina obtida mostra duas manchas em igual proporção e um pouco de matéria prima que não foi consumida. O resíduo se trata com uma mistura de Hexano- AcOEt (85:15), se agita em banho de gelo-água e separa-se 1,2 g (36,6%) de um sólido branco com um ponto de fusão de 130-130,5°C, que corresponde ao composto 2, RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,25 (s, 18H), 2,79 (s, 3H), 5,88 (d, 2H, J= 11 Hz), 6,69 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,41 (t, 1H, J= 8,0 Hz); 7,50 (s, 1H); 7,61-7,67 (m, 2H), 7,71 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,93 (s,1H), 8,00-8,05 (m, 1H), 8,28-8,31 (m, 1H). 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6,δ ppm): 14,96, 29,63 (d, J= 4,2 Hz), 68,85 (d, J= 5,8 Hz), 83,25 (d, J= 7,3 Hz), 104,49, 110,47, 119,37, 120,62, 121,69, 123,17, 125,36, 126,34, 126,72, 127,39, 128,29, 134,96, 135,65, 140,74, 146,97, 153,60, 155,82; 31P RMN (122 MHz, DMSO-d6,δ ppm): -11,78; (EMAR-ES+) HRMS-ES+ Calculado para C27H33N2O5PSCl 563,1563 encontrado 563,1553. Etapa C: - Síntese de Fosfato diácido de [6-cloro-2- (metiltio)-5-(naftalen-1-ilóxi)-1H-benzimidazol-1-il]metila (composto 3) e Fosfato diácido de [5-cloro-2-(metiltio)-6- (naftalen-1-ilóxi)-1H-benzimidazol-1-il]metila(composto 4):
[0055] Uma suspensão de 1,2 g (2,13 mmol) do composto 2, 3 mL de dioxano e 3 mL de uma solução a 4N de HCl em dioxano é agitada vigorosamente durante 24 horas em atmosfera de nitrogênio. Filtra-se o precipitado branco e lava-se com dioxano frio. Concentra-se o filtrado até a metade do seu volume no evaporador rotativo. Obtém-se 0,86 g (90%) do ácido (composto 4) com um ponto de fusão de 136137°C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6,δ ppm): 2,77 (s, 3H); 5,84 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,60 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,38 (t, 1H, J= 8,0 Hz), 7,61-7,67 (m, 4H ), 7,89 (s, 1H), 7,98-8,01 (m, 1H), 8,32-8,35 (m, 1H). 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6,δ ppm): 15,02, 68,46 (d, J= 3,3 Hz), 105,50, 109,46, 119,07, 121,10, 121,74, 122,73, 125,08, 126,45, 126,64, 127,38, 128,23, 134,87, 135,56, 140,39, 146,45, 153,91, 155,98; 31P RMN (122 MHz, DMSO-d6, δ ppm): -2,75; (EMAR-ES+) HRMS-ES+ Calculado para C19H17N2O5SClP 451,0284 encontrado 451,0269.
[0056] As águas de lavagem de Hexano-AcOEt, contendo o outro régio-isômero (composto 1), são concentradas até secar e são submetidas à hidrólise ácida conforme foi descrito anteriormente. Obtém-se 0,8 g de um sólido branco, que corresponde ao composto 3, RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 2,74 (s, 3H), 5,91 (d, 2H, J= 9,3 Hz), 6,64 (d, 1H, J= 7,6 Hz), 7,38 (t, 1H, J= 8,0 Hz), 7,41 (s, 1H), 7,58-7,67 (m, 3H), 7,95 (s, 1H), 7,96-7,99 (m, 1H), 8,23-8,26 (m, 1H). 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 14,86, 68,38 (d, J= 5,8 Hz), 110,15, 111,25, 112,34, 120,19, 121,83, 122,69, 125,27, 126,47, 127,37, 126,63, 128,28, 133,69, 134,94, 142,92, 147,10, 153,81, 156,10; 31P RMN (122 MHz, DMSO-d6, δ ppm): -2,62; (EMAR-ES+) HRMS-ES+ Calculado para C19H17N2O5SClP 451,0284 encontrado 451,0269. Etapa D: - Síntese de Fosfato dissódico de [6-cloro-2- (metiltio)-5-(naftalen-1-ilóxi)-1H-benzimidazol-1-il]metila (composto 5), e Fosfato dissódico de [6-cloro-2-(metiltio)- 5-(naftalen-1-ilóxi)-1H-benzimidazol-1-il]metila (composto 6):
[0057] Uma suspensão de 0,5 g (1,11 mmol) da mistura (compostos 3 e 4) e 5 mL de MeOH é agitada durante 10 minutos, agregando-se gota a gota uma solução de MeONa/MeOH a 0,1N com agitação vigorosa até atingir um pH a solução é concentrada até secar à pressão reduzida. Obtém-se 0,5 g (90%) da mistura de isômeros (compostos 5 e 6). RMN 1H (300 MHz, D2O, δ ppm): 2,57 (s, 3H), 5,55 (d, 2H, J= 4,4 Hz), 6,75 (d, 1H, J= 7,7 Hz); 7,38 (t, 1H, J= 8,9 Hz); 7,36 (s, 1H), 7,49-7,58 (m, 3H), 7,68 (d, 1H, J= 8,3 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,90-7,93 (m, 1H), 8,22-8,25 (m, 1H). 13C RMN (75 MHz, D2O, δ ppm): 14,96, 29,63 (d, J= 4,2 Hz), 68,85 (d, J= 5,8 Hz), 83,25 (d, J= 7,3 Hz), 104,49, 110,47, 119,37, 120,62, 121,69, 123,17, 125,36, 126,34, 126,72, 127,39, 128,29, 134,96, 135,65, 140,74, 146,97, 153,60, 155,82; 31P RMN (122 MHz, D2O, δ ppm): -1,55; (EMAR-ES+) HRMS-ES+ Calculado para C19H14N2O5Na3SClP 516,9743 encontrado 516,9767. Exemplo 2. - Síntese do composto hidrossolúvel do triclabendazol Etapa B: - Síntese do Fosfato de [6-cloro-2-metiltio-5-(2,3- diclorofenóxi)-1H-benzimidazol-1-il] metil di-terc-butila (composto 7) e do Fosfato de [6-cloro-2-metiltio-5-(2,3- diclorofenóxi)-1H-benzimidazol-1-il] metil di-terc-butila (composto 8):
[0058] Uma mistura de 2 g (5,56 mmol) de triclabendazol, 0,79 g (19,46 mmol) de NaH (suspensão a 60% em óleo mineral) e 20 mL de DMF são agitados durante 1 hora à temperatura ambiente; posteriormente, acrescentam-se 1,868 g (7,228 mmol) de fosfato de di-tert-butilclorometila em 5 mL do mesmo solvente e se agita durante 24 horas. A resina que é obtida é dissolvida em uma mistura 50:50 de AcOEt-Éter de petróleo e faz-se a solução passar através de uma coluna de 20 cm de altura por 1,5 de diâmetro cheia com 10 g de gel de sílica e lava-se com 100 mL de uma mistura 50:50 de AcOEt-Ét er de petróleo e em seguida com 100 mL de éter dietílico.
[0059] As frações reunidas são concentradas à pressão reduzida no evaporador rotativo, a resina obtida mostra duas manchas de igual proporção e um pouco da matéria prima que não foi consumida. A resina obtida é tratada com uma mistura de Hexano-AcOEt (85:15), agitada em banho de gelo-água e dá por precipitação um sólido branco, que é separado por filtração com sucção. Este produto por c.c.f. resultou em uma mistura de régio-isômeros de ponto de fusão de 164-165°C. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,30 (s, 18H), 1,36 (s, 18H), 2,77 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 5,91 (d, 2H, J= 1 Hz), 5,98 (d, 2H, J= 11 Hz), 6,66 (dd, 1H, J= 8,4, 1,4 Hz), 6,73 (dd, 1H, J= 8,3, 1,4 Hz), 7,277,35 (m, 2H); 7,40-7,45 (m, 2H); 7,40 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,90(s, 1H). 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 14,86, 14,94, 29,69 (t, J= 4,2 Hz), 68,85 (t, J= 5,8 Hz), 83,25 (t, J= 7,3 Hz), 104,33, 104,33, 119,79, 120,20, 125,25, 129,19, 133,45, 133,47, 134,02, 135,60, 141,08, 142,85, 145,94, 146,10, 154,71, 154,94, 156,21, 156,52; 31P RMN (122 MHz, DMSO-d6, δ ppm): -11,46, -11,69; (EMAR-ES+) HRMS-ES+ Calculado para C23H29N2O5PSCl3 581,0600 encontrado 581,0587. Etapa C: - Síntese de Fosfato diácido de [6-cloro-2- (metiltio)-5-(2,3-diclorofenóxi)-1H-benzimidazol-1- il]metila (composto 9) e Fosfato diácido de [6-cloro-2- (metiltio)-5-(2,3-diclorofenóxi)-1H-benzimidazol-1- il]metila (composto 10):
[0060] Uma suspensão de 1,2 g (2,13 mmol) dos compostos 7 e 8, 3 mL de dioxano e 3 mL de uma solução a 4N de HCl em dioxano se agita vigorosamente durante 30 minutos, o precipitado branco que se forma se separa por filtração a vácuo e o resíduo é lavado com dioxano frio. O filtrado é concentrado até a metade do volume e gera um sólido branco, o qual é separado por filtração e é lavado com dioxano. Obtém-se 0,86 g (90%) do ácido (composto 10) com um ponto de fusão de 200-201°C. RMN 1H (300 MHz, DMSO- d6, δ ppm): 2,73 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 5,83 (d, 2H, J= 9,5 Hz), 5,88 (d, 2H, J= 9,5 Hz), 6,63-6,67 (m, 2H), 6,24-6,29 (m, 2H) 7,37-7,40 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,89(s, 1H). 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 14,87, 14,91, 68,39 (t, J= 3,2 Hz), 105,20, 111,28, 112,45, 115,34, 115,67, 119,36, 119,84, 120,35, 124,82, 124,94, 124,99, 129,21, 129,24, 133,35, 133,40, 134,09, 135,70, 141,31, 142,86, 145,37, 146,01, 154,99, 156,28, 156,42; 31P RMN (122 MHz, DMSO-d6, δ ppm): -2,57, -2,64; (EMAR-ES+) HRMS-ES+ Calculado para C15H13N2O5PSCl3 468,9348 encontrado 468,9348. Etapa D: - Síntese de Fosfato dissódico de [6-cloro-2- (metiltio)-5-(2,3-diclorofenóxi)-1H-benzimidazol-1- il]metila (composto 11) e Fosfato dissódico de [6-cloro-2- (metiltio)-5-(2,3-diclorofenóxi)-1H-benzimidazol-1- il]metila (composto 12):
[0061] Uma suspensão de 0,5 g (1,11 mmol) dos compostos 9 e 10, e 5 mL de MeOH são agitados durante 10 minutos, agregando-se, em seguida, gota a gota, uma solução a 0,1N de MeONa/MeOH com agitação vigorosa até atingir um pH de 11, a solução é concentrada à pressão reduzida, obtendo-se 0,5 g (90%) dos compostos 11 e 12, RMN 1H (300 MHz, D2O, δ ppm): 2,61 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 5,57 (d, 2H, J= 9,5 Hz), 5,66 (d, 2H, J= 9,5 Hz), 5,60 (d, 1H, J= 9,5, 1,2 Hz), 5,67 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,06 (td, 2H); 7,38 (dd, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,78 (s, 1H). 13C RMN (75 MHz, D2O, δ ppm): 14,87, 14,91, 68,39 (t, J= 3,2 Hz), 105,20, 111,28, 112,45, 115,34, 115,67, 119,36, 119,84, 120,35, 124,82, 124,94, 124,99, 129,21, 129,24, 133,35, 133,40, 134,09, 135,70, 141,31, 142,86, 145,37, 146,01, 154,99, 156,28, 156,42; 31P RMN (122 MHz, D2O, δ ppm): -2,57, -2,64; (EMAR-ES+) HRMS-ES+ Calculado para C15H13N2O5PSCl3 468,9348 encontrado 468,9348. Estudos de hidrossolubilidade:
[0062] A solubilidade do “composto alfa” (4) e do derivado hidrossolúvel (7) foi determinada em triplicata e individualmente pela metodologia relatada por Yalkowski. A amostra foi preparada pela adição em excesso do composto a ser testado (4=10 mg; 7=167 mg) em uma solução aquosa a pH 7 (10 mL) contida em um tubo com tampa. A amostra foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas até chegar ao equilíbrio entre as duas fases. Posteriormente, o tubo foi centrifugado a 4500 rpm por 5 minutos à temperatura ambiente. A solução do composto 4 foi separada do sólido e sua concentração foi determinada em um espectrofotômetro a 305 nm. Ao passo que a solução transparente do composto 7 foi separada do resíduo sólido, e 1 mL diluído em água a 100 mL. Posteriormente, sua concentração foi determinada no espectrofotômetro a 350 nm. A concentração correspondente à solubilidade foi determinada usando-se uma curva de calibragem na faixa de 0,2 - 1,2 μg/mL, obtendo-se os seguintes resultados: Tabela 1, Hidrossolubilidade e estabilidade química do profármaco 7
a Determinado a 25°C, b >95% por UV-HPLC determinado à temperatura ambiente, c solubilidade do TCBZ relatada na literatura.
[0063] A hidrossolubilidade do “composto alfa” (4), determinada como 2,6 X 10-4 mg/mL, foi aumentada substancialmente pelo composto ou profármaco 7 com a introdução do grupo fosfono-oximetila, este último com uma solubilidade de 13 mg/mL a pH 7 (Tabela 1), demonstrando um aumento de 50.000 vezes a hidrossolubilidade em relação ao seu composto precursor 4. Este resultado é consistente com relatos anteriores de que o projeto de profármacos, tais como 7, tem sucesso no aumento da hidrossolubilidade em fármacos não polares.
[0064] Foi preparada uma solução do composto 4, TCBZ e composto 7, a uma concentração de 1 mg/mL. No caso dos compostos 4 e TCBZ, a suspensão foi filtrada através de um filtro WHATMAN 25 mm GD/X CA os filtrados, assim como a solução do composto 7, foram diluídos com 5 mL de água. As soluções foram guardadas à temperatura ambiente (25°C) durante 26 horas (24 horas para o TCBZ), sendo posteriormente as amostras diluídas a 5 mL em 10 mL de água e analisadas por UV-HPLC. A estabilidade dos compostos 4, TCBZ e 7 foram determinadas por comparação das áreas dos sinais correspondentes aos compostos ao tempo zero (t0) e depois de 24 horas de incubação. O tempo de retenção para o composto ou profármaco 7 é de 1,5 minutos, ao passo que o tempo de retenção do “composto alfa” é de 3 minutos.
[0065] Na formulação de um profármaco, o composto também deve demonstrar uma estabilidade química adequada, especialmente em formas de dosagem parenteral. O composto 7 mostrou uma estabilidade desejada (> 95% depois de 26 horas) a um pH neutro, o que é ideal para a formulação de um ponto de vista fisiológico.
[0066] A avaliação foi conduzida em 24 ovinos crioulos, de sexo indistinto, entre 10 e 12 meses de idade, livres de infecção por F. hepatica, os animais foram infectados de modo experimental por via oral com 200 metacercárias do parasita por cordeiro. Estas metacercárias foram obtidas de caracóis Lymnaea humilis infectados no laboratório com miracídios de origem bovina. O composto ou profármaco 7 (7a e 7b) foi administrado em uma dose única por diversas vias de administração 12 mg/kg/via oral, 4 mg/kg/via intramuscular e 4 mg/kg/via subcutânea. De todos os ovinos foram tomadas amostras de fezes durante os dias 0, 95 e 105 pós-tratamento, com a finalidade de se diagnosticar positivo para ovos de F. hepatica utilizando- se a técnica de sedimentação. Aos 15 dias pós-tratamento, todos os ovinos foram sacrificados com a finalidade de se extrair o seu fígado para coletar e contar o número de vermes presentes, determinando-se a porcentagem de redução de trematódeos nos grupos tratados em relação ao número de parasitas presentes no grupo de controle. A eficácia foi determinada de acordo com a seguinte fórmula. % de Eficácia = (Média de ovos ou fascíolas no grupo de controle - Média de ovos ou fasciolas no grupo tratado)/ média de ovos ou fascíolas no grupo de controle x 100/1
[0067] O composto 7 foi avaliado in vivo contra F. hepatica, observando-se uma redução de fascíolas nas tres vias de administração. Os resultados obtidos mostram uma efetividade de 83,3%, 87,8% e 61,4 por via oral, intramuscular e subcutânea, respectivamente, utilizando diferentes concentrações (ver Tabela 2). Em estudos anteriores foi determinada a atividade fasciolicida do composto alfa, obtendo-se que, a uma dose de 15 mg/kg, é obtida uma efetividade do 86,9% contra fascíolas maduras e juvenis. Observa-se no exposto acima que a eficácia fasciolicida do composto ou profármaco 7 administrado por via intramuscular aumentou em comparação com o “composto alfa”. Tabela 2: Eficácia do composto 7 medida como porcentagem de redução de vermes e de ovos de F. hepatica em ovinos infectados de forma experimental
[0068] Para se avaliar o efeito anti-fascíola dos compostos 5 e 6 como mistura de régio-isômeros, foram utilizadas fascíolas desenquistadas artificialmente (aproximadamente seis horas depois do desenquistamento), de acordo com o descrito por Ibarra e Jenkins, (1984). Imediatamente em seguida as fascíolas recém desenquistadas são suspensas em 90 mL de meio de cultivo Roswell Park Memorial Institute (RPMI)-1640® mais 90 mL de soro bovino e 1,5 mL de antibiótico (Penicilina e Estreptomicina) a uma densidade de 100 indivíduos/mL.
[0069] Preparação do composto. - Foram utilizados 5 mg do composto experimental colocados em frasco universal (capacidade de 30 mL), aos quais se acrescentou 0,1 mL de metanol para dissolver o composto. A partir daí foram realizadas as diluições necessárias com água destilada para preparar concentrações de 50 e 10 mg/L.
[0070] Avaliação in vitro. - Foram utilizadas caixas de cultura de 24 poços marca NUNC® e em cada poço foi depositado 1,6 mL de meio de cultivo (RPMI/soro bovino), 0,2 mL da concentração de composto a ser testado e 0,2 mL de RPMI contendo 10 fascíolas por poço. Por cada placa foram utilizados poços de controle contendo fascíolas sem composto, ainda de que se tenha incluído um grupo de controle com um fármaco de referência (Triclabendazol- Fasinex®-Novartis). Cada concentração se realiza em triplicata. Cada amostra permanece em incubação a 37°C durante 4 dias sob uma atmosfera de CO2 a 5%.
[0071] Interpretação do teste. - As fasciolas em estudo são examinadas às 24, 48 e 72 horas pós-exposição ao composto por meio de um microscópio invertido a 40 x. A atividade dos extratos é medida, comparando-se a sobrevivência das fascíolas tratadas com as fascíolas do grupo de controle. Todos os procedimentos são conduzidos em condições assépticas em uma redoma de fluxo laminar.
[0072] Medição da eficácia. - a eficácia é medida utilizando-se a seguinte fórmula (Abbott, 2004): % de eficácia = (No. de fascíolas no grupo de controle - No. de Fascíolas no grupo tratado)/No. de fascíolas no grupo tratado
[0073] Quando o extrato apresenta uma eficácia in vitro superior a 80%, considera-se que possui uma atividade fasciolicida. (Ibarra & Jenkins, 1984; Elango & Rahuman, 2011; Ibarra et al, 2013).
[0074] A informação obtida pode ser observada em forma geral no seguinte quadro:
[0075] Discussão. - a informação obtida, mesmo quando é considerada como preliminar, indica claramente que o “composto alfa-solúvel” é extremamente eficaz contra Fasciola hepatica, e comparado com o triclabendazol (reconhecido como o melhor fasciolicida a nível mundial), mostra que no terceiro dia pós-exposição atingiu 100% de mortalidade ou eficácia.
[0076] Conclusão. - o “composto alfa-solubilizado” apresentou uma grande eficácia fasciolicida (100%) às 72 horas pós-exposição contra fascíolas recém desenquistadas em condições in vitro.
[0077] Embora na descrição acima se tenha feito referência a determinadas modalidades dos compostos hidrossolúveis derivados do benzimidazol da presente invenção, deve ser enfatizado que são possíveis modificações a estas modalidades, tais como o uso de diferentes cátions ou solventes utilizados na síntese destes compostos, entre outras; mas sem se afastar do verdadeiro âmbito da invenção. Para tal fim, a presente invenção não deve ser restringida exceto pelo que foi estabelecido no estado da técnica e pelas reivindicações apensas.
Claims (20)
1. Compostos hidrossolúveis derivados do benzimidazol, CARACTERIZADOS pelo fato de que são representados pela fórmula geral I:
Fórmula (I) em que: Y1 e Y2 são independentemente O ou S, e pelo menos um de Y1 e Y2 é O; R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou um cátion, ambos são hidrogênio ou ambos são cátions; R3 é um alquila C1-4; R4 e R5 são independentemente halogênio ou um alcóxido -OR6; R6 é arila de C6-10 unidos na posição 5- ou 6- do núcleo de benzimidazol.
2. Compostos hidrossolúveis derivados do benzimidazol, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOS pelo fato de que Y1 e Y2 são ambos O.
3. Compostos hidrossolúveis derivados do benzimidazol, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOS pelo fato de que pelo menos um de R1 e R2 é um cátion.
4. Compostos hidrossolúveis derivados do benzimidazol, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOS pelo fato de que R1 e R2 são ambos cátions.
5. Compostos hidrossolúveis derivados do benzimidazol, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADOS pelo fato de que o cátion compreende pelo menos um de sódio, magnésio, manganês e amônio.
6. Compostos hidrossolúveis derivados do benzimidazol, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADOS pelo fato de que o cátion é sódio.
7. Compostos hidrossolúveis derivados do benzimidazol, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOS pelo fato de que R1 e R2 são ambos hidrogênio.
8. Compostos hidrossolúveis derivados do benzimidazol, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOS pelo fato de que R1 é hidrogênio e R2 é sódio.
9. Compostos hidrossolúveis derivados do benzimidazol, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOS pelo fato de que R3 é metila.
10. Compostos hidrossolúveis derivados do benzimidazol, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOS pelo fato de pelo menos um de R4 ou R5 é cloro.
11. Compostos hidrossolúveis derivados do benzimidazol, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOS pelo fato de que R6 é um grupo fenila ou naftila que pode estar substituído ou sem substituição.
12. Compostos hidrossolúveis derivados do benzimidazol, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADOS pelo fato de que R6 é um grupo fenila substituído com dois substituintes halo nas posições 2,3.
13. Compostos hidrossolúveis derivados do benzimidazol, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADOS pelo fato de que R6 é um grupo naftila sem substituição.
14. Compostos hidrossolúveis derivados do benzimidazol, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOS pelo fato de que o grupo alquila de R3 é linear ou ramificado e é selecionado de metila, etila, n- propila, isopropila, butila, sec-butila e terc-butila.
15. Compostos hidrossolúveis derivados do benzimidazol, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADOS pelo fato de que o grupo alquila é metila.
16. Compostos hidrossolúveis derivados do benzimidazol, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOS pelo fato de que estes compostos são uma mistura de régio-isômeros, em que um R4 está unido na posição 5 do núcleo de benzimidazol originando em um primeiro régio-isômero, e o outro na posição 6 do núcleo de benzimidazol, originando em outro dos régio-isômero.
17. Compostos hidrossolúveis derivados do benzimidazol, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOS pelo fato de que os compostos hidrossolúveis são adaptados para administração via intramuscular.
18. Compostos hidrossolúveis derivados do benzimidazol, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADOS pelo fato de que os compostos hidrossolúveis são em forma de comprimidos, cápsulas, cápsulas com revestimento entérico, ou em bolus.
19. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende: um composto conforme definido na reivindicação 1; e, um veículo farmaceuticamente aceitável.
20. Uso da composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para medicina veterinária ou humana útil no tratamento de fasciolose.
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