KR20160035878A - 디아미노티아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 간암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
디아미노티아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 간암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20160035878A KR20160035878A KR1020140127778A KR20140127778A KR20160035878A KR 20160035878 A KR20160035878 A KR 20160035878A KR 1020140127778 A KR1020140127778 A KR 1020140127778A KR 20140127778 A KR20140127778 A KR 20140127778A KR 20160035878 A KR20160035878 A KR 20160035878A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- substituted
- membered heteroaryl
- straight
- unsubstituted
- thiazol
- Prior art date
Links
- 0 *C(c1c(N)nc(N*)[s]1)=O Chemical compound *C(c1c(N)nc(N*)[s]1)=O 0.000 description 2
- ZCJMDWFUBQBZQT-UHFFFAOYSA-N COc(cc1)ccc1C(c1c(N)nc(Nc(cc2)ccc2N2CCCC2)[s]1)=O Chemical compound COc(cc1)ccc1C(c1c(N)nc(Nc(cc2)ccc2N2CCCC2)[s]1)=O ZCJMDWFUBQBZQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNVNQZNTLIOMBU-UHFFFAOYSA-N Cc(cc1)ccc1Nc1nc(N)c(C(c(cc2OC)ccc2OC)=O)[s]1 Chemical compound Cc(cc1)ccc1Nc1nc(N)c(C(c(cc2OC)ccc2OC)=O)[s]1 YNVNQZNTLIOMBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHPODDMCSOYWNE-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc2OCOc2c1 Chemical compound Cc1ccc2OCOc2c1 GHPODDMCSOYWNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBQCLKDDILAITO-UHFFFAOYSA-N Nc1c(C(c2ccccc2)=O)[s]c(Nc(cc2)ccc2N2CCCCC2)n1 Chemical compound Nc1c(C(c2ccccc2)=O)[s]c(Nc(cc2)ccc2N2CCCCC2)n1 FBQCLKDDILAITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 디아미노티아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 간암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 디아미노티아졸 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 Wee1 키나아제의 활성뿐만 아니라, 간암 세포주의 세포증식을 억제하는 효과가 우수하므로 이와 관련된 간암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 디아미노티아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 간암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
인간 간세포 암종(human hepatocellular carcinoma; HCC)은 장기간(long term) 간 염증에 의해 발병되는 널리 퍼진 질환이다(비특허문헌 1).
비록 외과적 및 피부를 통한(percutaneous) 고주파(radiofrequency) 절제(ablation)술이 환자의 생존율을 개선시키지만, 진전된(advanced) 인간 간세포 암종(human hepatocellular carcinoma; HCC)에 대한 효과적인 치료를 얻기 위하여 새로운 치료 대안이 필요한 실정이다(비특허문헌 2). 이에, 화학요법(chemotherapy) 및 저분자량 물질 운반에 의한 세포사멸 유도가 떠오르는 대안이다(비특허문헌 3).
전환성장인자 베타-1(Transforming growth factor-b1; TGF-β1)은 인간 간세포 암종(human hepatocellular carcinoma; HCC) 세포성장을 강력히 억제한다. 특히, 섬유모세포(fibroblasts) 및 성상(stellate) 세포와 같은 비-상피(non-epithelial) 세포에서 세포성장을 촉진하는 반면, 세포사멸 또는 세포주기 정지(cell cycle arrest)에 의해 설치류(rodent) 및 인간 간세포 암종(human hepatocellular carcinoma; HCC) 세포 모두에서 세포성장을 억제한다(비특허문헌 4).
인간 간세포 암종(human hepatocellular carcinoma; HCC) 세포에서 TGF-β1에 의한 세포사멸의 유도는 cdc2 Tyr15의 탈인산화(dephosphorylation)(cdc2의 활성형태), 즉, cdc2 인산화 감소에 의해 매개된다. 상기 cdc2 활성은 Wee1 키나아제 하향조절로 유도되고, Tyr15 인산화 감소에 의한 cdc2 활성은 인간 간세포 암종(human hepatocellular carcinoma; HCC) 세포에서 TGF-β1-유도된 세포사멸에 매우 중요하다. TGF-β1 처리 후에 Wee1 키나아제 발현 감소가 관찰되고, cdc2 인산화는 Wee1 키나아제에 의해 조절된다. 이로부터, TGF-β1 매개된 세포사멸은 Wee1/cdc2 축에 유도된다고 할 수 있다.
외과적으로 절제된 시료에서, 인간 간세포 암종(human hepatocellular carcinoma; HCC)에서 Wee1 키나아제는 과발현되어 있으나, 간경변(cirrhotic) 조직을 포함하는 비-암성(non-cancerous) 조직에서는 키나아제 발현이 관찰되지 않는다. Wee1 키나아제의 과발현은 뇌 종양 및 백혈병을 포함하는 다른 종양 유형에서 보고되어 있다(비특허문헌 5). 뇌 종양에서는 Wee1 키나아제의 발현이 단지 종양세포에서만 상승조절되고, 상승된 키나아제는 암세포 생존에 있어서 중요한 역할을 한다.
Wee1 키나아제는 cdc2의 역조절인자(negative regulator)이다. TGF-β1은 다기능 사이토카인(multifunctional cytokine)이기 때문에, 실질적 치료 대안이 될 수는 없다. Wee1 키나아제는 DNA 손상이 회복되기 전에 마이토시스(mitosis)의 초기단계를 억제하여 G2/M 단계를 부정적으로(negatively) 조절하므로 조기 미토틱 진입(premature mitotic entry) 및 후속적 세포 사멸을 막는 것으로 여겨지고 있다. 특정 억제제 또는 siRNA를 사용하여 Wee1 키나아제를 억제하여 인간 간세포 암종(human hepatocellular carcinoma; HCC) 세포에서 세포사멸을 유도할 수 있다. 따라서, Wee1 키나아제 억제제는 인간 간세포 암종(human hepatocellular carcinoma; HCC)와 같은 Wee1 키나아제-과발현 암종에서 부각되는 새로운 치료전략 및 대안이 될 수 있고, 상기 유형의 억제제는 진전된 고형암에 대한 현실적 치료 대안이 될 수 있다.
이에, 본 발명자들은 Wee1 키나아제를 억제하는 화합물을 연구하던 중, 본 발명에 따른 디아미노티아졸 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 Wee1 키나아제의 활성억제 효과가 현저히 우수하여 간암의 예방 또는 치료제로 유용할 수 있음을 밝히고 본 발명을 완성하였다.
Block TM et al., (2003) Oncogene 22: 5093-5107; Pikarsky E et al., (2004) Nature 431: 461-466.
Llovet JM et al., (2003) Hepatology 37: 429-442.
Gauthier A et al., (2012) Role of sorafenib in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma: An update. Hepatol Res.
Massague J et al., (2000) Cell 103: 295-309
Harris PS et al., (2014) Integrated genomic analysis identifies the mitotic checkpoint kinase WEE1 as a novel therapeutic target in medulloblastoma. Mol Cancer 13: 72
본 발명의 목적은 디아미노티아졸 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 디아미노티아졸 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 디아미노티아졸 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 Wee1 키나아제 과활성으로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 디아미노티아졸 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 Wee1 키나아제 과활성으로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 -H, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6 -10의 아릴, 비치환 또는 치환된 5-10원자 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로아릴이고,
상기 치환된 C6 -10의 아릴, 치환된 5-10원자 사이클로알킬, 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬 및 치환된 5-10원자 헤테로아릴은 독립적으로 -OH, -NO2, 할로겐, -NR3R4, 하나 이상의 할로겐이 치환되거나 비치환된 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-8원자 헤테로사이클로알킬 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-8원자 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6 -10의 아릴, 5-10원자 사이클로알킬, 5-10원자 헤테로사이클로알킬 및 5-10원자 헤테로아릴이고,
상기 R3 및 R4는 독립적으로 -H, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고,
상기 치환된 5-8원자 헤테로사이클로알킬 및 치환된 5-8원자 헤테로아릴은 독립적으로 -OH, -NO2, 할로겐, 비치환된 페닐, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 5-8원자 헤테로사이클로알킬 및 5-8원자 헤테로아릴이고;
R2는 -H, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6 -10의 아릴, 비치환 또는 치환된 5-10원자 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로아릴이고,
상기 치환된 C6 -10의 아릴, 치환된 5-10원자 사이클로알킬, 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬 및 치환된 5-10원자 헤테로아릴은 독립적으로 -OH, -NO2, 할로겐, 하나 이상의 할로겐이 치환되거나 비치환된 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-8원자 헤테로사이클로알킬 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-8원자 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6 -10의 아릴, 5-10원자 사이클로알킬, 5-10원자 헤테로사이클로알킬 및 5-10원자 헤테로아릴이고,
상기 치환된 5-8원자 헤테로사이클로알킬 및 치환된 5-8원자 헤테로아릴은 독립적으로 -OH, -NO2, 할로겐, 비치환된 페닐, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 5-8원자 헤테로사이클로알킬 및 5-8원자 헤테로아릴이고,
상기 치환된 C6 -10의 아릴에는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬이 융합될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 시안아마이드(cyanamide)를 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서,
R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 Wee1 키나아제 과활성으로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 Wee1 키나아제 과활성으로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 디아미노티아졸 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 Wee1 키나아제의 활성뿐만 아니라, 간암 세포주의 세포증식을 억제하는 효과가 우수하므로 이와 관련된 간암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1은 -H, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6 -10의 아릴, 비치환 또는 치환된 5-10원자 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로아릴이고,
상기 치환된 C6 -10의 아릴, 치환된 5-10원자 사이클로알킬, 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬 및 치환된 5-10원자 헤테로아릴은 독립적으로 -OH, -NO2, 할로겐, -NR3R4, 하나 이상의 할로겐이 치환되거나 비치환된 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-8원자 헤테로사이클로알킬 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-8원자 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6 -10의 아릴, 5-10원자 사이클로알킬, 5-10원자 헤테로사이클로알킬 및 5-10원자 헤테로아릴이고,
상기 R3 및 R4는 독립적으로 -H, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고,
상기 치환된 5-8원자 헤테로사이클로알킬 및 치환된 5-8원자 헤테로아릴은 독립적으로 -OH, -NO2, 할로겐, 비치환된 페닐, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 5-8원자 헤테로사이클로알킬 및 5-8원자 헤테로아릴이고;
R2는 -H, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6 -10의 아릴, 비치환 또는 치환된 5-10원자 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로아릴이고,
상기 치환된 C6 -10의 아릴, 치환된 5-10원자 사이클로알킬, 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬 및 치환된 5-10원자 헤테로아릴은 독립적으로 -OH, -NO2, 할로겐, 하나 이상의 할로겐이 치환되거나 비치환된 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-8원자 헤테로사이클로알킬 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-8원자 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6 -10의 아릴, 5-10원자 사이클로알킬, 5-10원자 헤테로사이클로알킬 및 5-10원자 헤테로아릴이고,
상기 치환된 5-8원자 헤테로사이클로알킬 및 치환된 5-8원자 헤테로아릴은 독립적으로 -OH, -NO2, 할로겐, 비치환된 페닐, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 5-8원자 헤테로사이클로알킬 및 5-8원자 헤테로아릴이고,
상기 치환된 C6 -10의 아릴에는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬이 융합될 수 있다.
바람직하게는,
R1은 -H, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 C6 -8의 아릴이고,
상기 치환된 C6 -8의 아릴은 할로겐, -NR3R4, C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-6원자 헤테로사이클로알킬 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-6원자 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6 -8의 아릴이고,
상기 R3 및 R4는 독립적으로 -H, C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고,
상기 치환된 5-6원자 헤테로사이클로알킬 및 치환된 5-6원자 헤테로아릴은 독립적으로 -OH, C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 5-6원자 헤테로사이클로알킬 및 5-6원자 헤테로아릴이고;
R2는 -H, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6 -8의 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-8원자 헤테로아릴이고,
상기 치환된 C6 -8의 아릴 및 치환된 5-8원자 헤테로아릴은 독립적으로 할로겐, C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6 -8의 아릴 및 5-8원자 헤테로아릴이고,
상기 치환된 C6 -8의 아릴에는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환된 5-6원자 헤테로사이클로알킬이 융합될 수 있다.
더욱 바람직하게는,
R1은 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 또는 
이고;
R2는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 또는 
이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다.
(1) (4-아미노-2-(4-플루오로페닐아미노)티아졸-5-일)(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메타논;
(2) (4-아미노-2-(4-플루오로페닐아미노)티아졸-5-일)(3,4-디메톡시페닐)메타논;
(3) (4-아미노-2-(3-플루오로페닐아미노)티아졸-5-일)(3,4-디메톡시페닐)메타논;
(4) (4-아미노-2-(4-플루오로페닐아미노)티아졸-5-일)(3-메톡시페닐)메타논;
(5) (4-아미노-2-(3-플루오로페닐아미노)티아졸-5-일)(3-메톡시페닐)메타논;
(6) (4-아미노-2-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)티아졸-5-일)(3,4-디메톡시페닐)메타논;
(7) (2-(p-톨루이디노)-4-아미노티아졸-5-일)(3,4-디메톡시페닐)메타논;
(8) (4-아미노-2-(4-이소프로필페닐아미노)티아졸-5-일)(3,4-디메톡시페닐)메타논;
(9) (4-아미노-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)티아졸-5-일)(3,4-디메톡시페닐)메타논;
(10) (4-아미노-2-(4-(피페리딘-1-일)페닐아미노)티아졸-5-일)(3,4-디메톡시페닐)메타논;
(11) (4-아미노-2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐아미노)티아졸-5-일)(3,4-디메톡시페닐)메타논;
(12) (4-아미노-2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐아미노)티아졸-5-일)(4-메톡시페닐)메타논;
(13) (4-아미노-2-(4-(디메틸아미노)페닐아미노)티아졸-5-일)(피리딘-3-일)메타논;
(14) (4-아미노-2-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐아미노)티아졸-5-일)(피리딘-3-일)메타논;
(15) (4-아미노-2-(4-(피페리딘-1-일)페닐아미노)티아졸-5-일)(2,6-디클로로페닐)메타논;
(16) (4-아미노-2-(4-(피페리딘-1-일)페닐아미노)티아졸-5-일)(페닐)메타논;
(17) (2-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-아미노티아졸-5-일)(2,6-디클로로페닐)메타논;
(18) (4-아미노-2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)티아졸-5-일)(4-클로로페닐)메타논;
(19) (4-아미노-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)티아졸-5-일)(페닐)메타논; 및
(20) (4-아미노-2-(4-(피페리딘-1-일)페닐아미노)티아졸-5-일)(2,4-디클로로페닐)메타논;
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
나아가, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 시안아마이드(cyanamide)를 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
상기 반응식 1에서,
R1 및 R2는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 시안아마이드(cyanamide)를 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이며, 보다 구체적으로는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 용매에 용해시킨 후, 염기를 첨가하고 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 용매로는 테트라하이드로퓨란(THF); 다이옥산; 에틸에테르, 1,2-다이메톡시에탄 등을 포함하는 에테르용매; 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올을 포함하는 저급 알코올; 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄, 물, 아세토나젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시크레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 사용할 수 있으며, 테트라하이드로퓨란(THF)을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 상기 염기로는 포타슘-tert-부톡사이드, 포타슘하이드록사이드(KOH), 소듐하이드록사이드(NaOH), 리튬하이드록사이드(LiOH) 등을 사용할 수 있으며, 포타슘-tert-부톡사이드를 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이며, 보다 구체적으로는 별도의 정제 과정 없이 얻은 상기 화학식 4로 표시되는 화합물에 화학식 5로 표시되는 화합물을 첨가하고 교반하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 반응온도는 0℃에서 용매의 비등점 사이에서 수행하는 것이 바람직하고, 반응시간은 특별한 제약은 없으나, 0.5-10시간 동안 반응하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 Wee1 키나아제 과활성으로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. 이때, 상기 Wee1 키나아제 과활성으로 인하여 유발되는 질환은 고형암이며, 상기 고형암은 간암, 폐암, 대장암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양 등이며, 바람직하게는 간암이다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 Wee1 키나아제 과활성으로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
일반적으로, Wee1 키나아제는 DNA 손상이 회복되기 전에 마이토시스(mitosis)의 초기단계를 억제하여 G2/M 단계를 부정적으로(negatively) 조절하므로 조기 미토틱 진입(premature mitotic entry) 및 후속적 세포 사멸을 막는 것으로 여겨지고 있다.
이에, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 Wee1 키나아제에 대한 억제활성을 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 실시예 화합물 1-20은 Wee1 키나아제의 억제 활성이 우수한 것으로 나타났으며, 특히, 실시예 1, 5, 7, 8, 11 및 17은 1μM 이하의 매우 낮은 농도에서 Wee1 키나아제의 활성을 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다(실험예 1의 표 2 참조).
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 간암 세포주에 대한 세포증식 억제활성을 평가하기 위하여 실험을 수행한 결과, 본 발명에 따른 실시예 화합물 1-20은 간암 세포주인 HepG2 세포의 세포증식을 낮은 농도에서 억제하는 것으로 나타났으며, 특히, 실시예 5, 8 및 11은 1μM 이하의 매우 낮은 농도에서 세포증식을 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다(실험예 2의 표 3 참조).
따라서, 본 발명에 따른 디아미노티아졸 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 Wee1 키나아제의 활성뿐만 아니라, 간암 세포주의 세포증식을 억제하는 효과가 우수하므로 이와 관련된 간암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용 액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁 용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001-100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7-2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의하여 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1> (4-아미노-2-(4-
플루오로페닐아미노
)티아졸-5-일)(
벤조[d][1,3]
디옥솔-5-일)
메타논의
제조
단계 1 : 포타슘 (Z)-
N'
-
시아노
-N-(4-
플루오로페닐
)
카바미미도티오에이트의
제조
1-플루오로-4-이소티오시아네이토벤젠 (30 mg, 0.32 mmol)과 시안아마이드 (0.48 ㎖)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 ㎖)에 용해시켰다. 이후, 포타슘 t-부틸카르보네이트 (60 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 목적 화합물을 얻었으며, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2 : (4-아미노-2-(4-
플루오로페닐아미노
)티아졸-5-일)(
벤조[d][1,3]디
옥솔-5-일)
메타논의
제조
상기 단계 1에서 얻은 포타슘 (Z)-N'-시아노-N-(4-플루오로페닐)카바미미도티오에이트에 1-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-2-브로모메타논 (40 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 이후, 실온에서 6시간 동안 교반하고 침전물을 여과하여 목적 화합물(40 mg, 수율: 33%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.2 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.06 (s, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), LC-MS : m/z 358.06 (M+H)+
<
실시예
2> (4-아미노-2-(4-
플루오로페닐아미노
)티아졸-5-일)(3,4-
디메톡시페닐
)
메타논의
제조
단계 1 : 포타슘 (Z)-
N'
-
시아노
-N-(4-
플루오로페닐
)
카바미미도티오에이트의
제조
1-플루오로-4-이소티오시아네이토벤젠 (30 mg, 0.32 mmol)과 시안아마이드 (0.48 ㎖)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 ㎖)에 용해시켰다. 이후, 포타슘 t-부틸카르보네이트 (60 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 목적 화합물을 얻었으며, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2 : (4-아미노-2-(4-
플루오로페닐아미노
)티아졸-5-일)(3,4-
디메톡시페
닐)
메타논의
제조
상기 단계 1에서 얻은 포타슘 (Z)-N'-시아노-N-(4-플루오로페닐)카바미미도티오에이트에 2-브로모-(3,4-디메톡시페닐)에타논 (40 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 이후, 실온에서 6시간 동안 교반하고 침전물을 여과하여 목적 화합물(40 mg, 수율: 33%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.2 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 6.06 (s, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), LC-MS : m/z 374.09 (M+H)+
<
실시예
3> (4-아미노-2-(3-
플루오로페닐아미노
)티아졸-5-일)(3,4-
디메톡시
페닐)
메타논의
제조
단계 1 : 포타슘 (Z)-
N'
-
시아노
-N-(3-
플루오로페닐
)
카바미미도티오에이트의
제조
1-플루오로-3-이소티오시아네이토벤젠 (30 mg, 0.32 mmol)과 시안아마이드 (0.48 ㎖)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 ㎖)에 용해시켰다. 이후, 포타슘 t-부틸카르보네이트 (60 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 목적 화합물을 얻었으며, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2 : (4-아미노-2-(3-
플루오로페닐아미노
)티아졸-5-일)(3,4-
디메톡시페닐
)
메타논의
제조
상기 단계 1에서 얻은 포타슘 (Z)-N'-시아노-N-(3-플루오로페닐)카바미미도티오에이트에 2-브로모-(3,4-디메톡시페닐)에타논 (40 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 이후, 실온에서 6시간 동안 교반하고 침전물을 여과하여 목적 화합물(242 mg, 수율 : 62%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 10.22 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.76(m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 3.85(m, 3H), 3.83(m, 3H), LC-MS : m/z 374.09(M+H)+
<
실시예
4> (4-아미노-2-(4-
플루오로페닐아미노
)티아졸-5-일)(3-
메톡시페닐
)메타논의 제조
단계 1 : 포타슘 (Z)-
N'
-
시아노
-N-(4-
플루오로페닐
)
카바미미도티오에이트의
제조
1-플루오로-4-이소티오시아네이토벤젠 (30 mg, 0.32 mmol)과 시안아마이드 (0.48 ㎖)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 ㎖)에 용해시켰다. 이후, 포타슘 t-부틸카르보네이트 (60 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 목적 화합물을 얻었으며, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2 : (4-아미노-2-(4-
플루오로페닐아미노
)티아졸-5-일)(3-
메톡시페닐
)
메타논의
제조
상기 단계 1에서 얻은 포타슘 (Z)-N'-시아노-N-(4-플루오로페닐)카바미미도티오에이트에 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에타논 (40 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 이후, 실온에서 6시간 동안 교반하고 침전물을 여과하여 목적 화합물(213 mg, 수율 : 62%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 10.22 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.72 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), LC-MS : m/z 344.08(M+H)+
<
실시예
5> (4-아미노-2-(3-
플루오로페닐아미노
)티아졸-5-일)(3-
메톡시페닐
)메타논의 제조
단계 1 : 포타슘 (Z)-
N'
-
시아노
-N-(3-
플루오로페닐
)
카바미미도티오에이트의
제조
1-플루오로-3-이소티오시아네이토벤젠 (30 mg, 0.32 mmol)과 시안아마이드 (0.48 ㎖)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 ㎖)에 용해시켰다. 이후, 포타슘 t-부틸카르보네이트 (60 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 목적 화합물을 얻었으며, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2 : (4-아미노-2-(3-
플루오로페닐아미노
)티아졸-5-일)(3-
메톡시페닐
)
메타논의
제조
상기 단계 1에서 얻은 포타슘 (Z)-N'-시아노-N-(3-플루오로페닐)카바미미도티오에이트에 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에타논 (40 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 이후, 실온에서 6시간 동안 교반하고 침전물을 여과하여 목적 화합물(192 mg, 수율 : 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 10.22 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.76 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.22(m, 2H), 6.76 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), LC-MS : m/z 344.08(M+H)+
<
실시예
6> (4-아미노-2-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐아미노
)티아졸-5-일)(3,4-디메톡시페닐)
메타논의
제조
단계 1 : 포타슘 (Z)-N-3-
클로로
-4-
플루오로페닐
-
N'
-
시아노카바미미도티오에이트의
제조
2-클로로-1-플루오로-4-이소티오시아나토벤젠 (30 mg, 0.32 mmol)과 시안아마이드 (0.48 ㎖)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 ㎖)에 용해시켰다. 이후, 포타슘 t-부틸카르보네이트 (60 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 목적 화합물을 얻었으며, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2 : (4-아미노-2-(3-
클로로
-4-
플루오로페닐아미노
)티아졸-5-일)(3,4-
디메톡시페닐
)
메타논의
제조
상기 단계 1에서 얻은 포타슘 (Z)-N-3-클로로-4-플루오로페닐-N'-시아노카바미미도티오에이트에 2-브로모-1-(3,4-디메톡시페닐)에타논 (40 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 이후, 실온에서 6시간 동안 교반하고 침전물을 여과하여 목적 화합물(117 mg, 수율 : 72%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 10.22 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 3.85 (d, 3H), 3.83 (d, 3H), LC-MS : m/z 409.05(M+H)+
<
실시예
7> (2-(p-
톨루이디노
)-4-
아미노티아졸
-5-일)(3,4-
디메톡시페닐
)
메타
논의 제조
단계 1 : 포타슘 (Z)-
N'
-
시아노
-N-p-
톨릴카바미미도티오에이트의
제조
1-이소티오시아나토-4-메틸벤젠 (30 mg, 0.32 mmol)과 시안아마이드 (0.48 ㎖)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 ㎖)에 용해시켰다. 이후, 포타슘 t-부틸카르보네이트 (60 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 목적 화합물을 얻었으며, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2 : (2-(p-
톨루이디노
)-4-
아미노티아졸
-5-일)(3,4-
디메톡시페닐
)
메타논의
제조
상기 단계 1에서 얻은 포타슘 (Z)-N'-시아노-N-p-톨릴카바미미도티오에이트에 2-브로모-1-(3,4-디메톡시페닐)에타논 (40 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 이후, 실온에서 6시간 동안 교반하고 침전물을 여과하여 목적 화합물(61 mg, 수율 : 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 10.22 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 3.85 (d, 3H), 3.83 (d, 3H), 2.32 (s, 3H), LC-MS : m/z 370.12(M+H)+
<
실시예
8> (4-아미노-2-(4-
이소프로필페닐아미노
)티아졸-5-일)(3,4-
디메톡
시페닐)
메타논의
제조
단계 1 : 포타슘 (Z)-
N'
-
시아노
-N-(4-
이소프로필페닐
)
카바미미도티오에이트의
제조
1-이소프로필-4-이소티오시아나토벤젠 (30 mg, 0.32 mmol)과 시안아마이드 (0.48 ㎖)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 ㎖)에 용해시켰다. 이후, 포타슘 t-부틸카르보네이트 (60 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 목적 화합물을 얻었으며, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2 : (4-아미노-2-(4-
이소프로필페닐아미노
)티아졸-5-일)(3,4-
디메톡시페닐
)
메타논의
제조
상기 단계 1에서 얻은 포타슘 (Z)-N'-시아노-N-(4-이소프로필페닐)카바미미도티오에이트에 2-브로모-1-(3,4-디메톡시페닐)에타논 (40 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 이후, 실온에서 6시간 동안 교반하고 침전물을 여과하여 목적 화합물(114 mg, 수율 : 85%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 10.22 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 3.85 (d, 3H), 3.83 (d, 3H), 2.87 (m, 1H), 1.20 (m, 3H), LC-MS : m/z 398.15(M+H)+
<
실시예
9> (4-아미노-2-(4-(4-
메틸피페라진
-1-일)
페닐아미노
)티아졸-5-일)(3,4-
디메톡시페닐
)
메타논의
제조
단계 1 : 포타슘 (Z)-
N'
-
시아노
-N-(4-(4-
메틸피페라진
-1-일)
페닐
)
카바미미도티오에이트의
제조
1-(4-이소티오시아나토페닐)-4-메틸피페라진 (30 mg, 0.32 mmol)과 시안아마이드 (0.48 ㎖)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 ㎖)에 용해시켰다. 이후, 포타슘 t-부틸카르보네이트 (60 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 목적 화합물을 얻었으며, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2 : (4-아미노-2-(4-(4-
메틸피페라진
-1-일)
페닐아미노
)티아졸-5-일)(3,4-디
메톡
시페닐)
메타논의
제조
상기 단계 1에서 얻은 포타슘 (Z)-N'-시아노-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)카바미미도티오에이트에 2-브로모-1-(3,4-디메톡시페닐)에타논 (40 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 이후, 실온에서 6시간 동안 교반하고 침전물을 여과하여 목적 화합물(85 mg, 수율 : 45%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 9.65 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.35 (m, 2H) 7.35 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.76 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 3.85 (d, 3H), 3.83 (d, 3H), 2.21 (s, 3H), LC-MS : m/z 454.19(M+H)+
<
실시예
10> (4-아미노-2-(4-(피페리딘-1-일)
페닐아미노
)티아졸-5-일)(3,4-디메톡시페닐)
메타논의
제조
단계 1 : 포타슘 (Z)-
N'
-
시아노
-N-(4-(
피페라딘
-1-일)
페닐
)
카바미미도티오에이트의
제조
1-(4-이소티오시아나토페닐)피페리딘 (30 mg, 0.32 mmol)과 시안아마이드 (0.48 ㎖)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 ㎖)에 용해시켰다. 이후, 포타슘 t-부틸카르보네이트 (60 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 목적 화합물을 얻었으며, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2 : (4-아미노-2-(4-(피페리딘-1-일)
페닐아미노
)티아졸-5-일)(3,4-
디메톡시페닐
)
메타논의
제조
상기 단계 1에서 얻은 포타슘 (Z)-N'-시아노-N-(4-(피페라딘-1-일)페닐)카바미미도티오에이트에 2-브로모-1-(3,4-디메톡시페닐)에타논 (40 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 이후, 실온에서 6시간 동안 교반하고 침전물을 여과하여 목적 화합물(84 mg, 수율 : 64%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 9.65 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.60 (m, 2H) 7.35 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.76 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.54 (m, 1H), 3.85 (d, 3H), 3.83 (d, 3H) , LC-MS : m/z 439.18(M+H)+
<
실시예
11> (4-아미노-2-(4-(
피롤리딘
-1-일)
페닐아미노
)티아졸-5-일)(3,4-디메톡시페닐)
메타논의
제조
단계 1 : 포타슘 (Z)-
N'
-
시아노
-N-(4-(
피롤리딘
-1-일)
페닐
)
카바미미도티오에
이트의 제조
1-(4-이소티오시아나토페닐)피롤리딘 (30 mg, 0.32 mmol)과 시안아마이드 (0.48 ㎖)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 ㎖)에 용해시켰다. 이후, 포타슘 t-부틸카르보네이트 (60 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 목적 화합물을 얻었으며, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2 : (4-아미노-2-(4-(
피롤리딘
-1-일)
페닐아미노
)티아졸-5-일)(3,4-
디메톡시페닐
)
메타논의
제조
상기 단계 1에서 얻은 포타슘 (Z)-N'-시아노-N-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)카바미미도티오에이트에 2-브로모-1-(3,4-디메톡시페닐)에타논 (40 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 이후, 실온에서 6시간 동안 교반하고 침전물을 여과하여 목적 화합물(60 mg, 수율 : 37%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 9.65 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.76 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.54 (m, 1H), 3.85(d, 3H), 3.83(d, 3H), LC-MS : m/z 425.16(M+H)+
<
실시예
12> (4-아미노-2-(4-(
피롤리딘
-1-일)
페닐아미노
)티아졸-5-일)(4-
메
톡시페닐)
메타논의
제조
단계 1 : 포타슘 (Z)-
N'
-
시아노
-N-(4-(
피롤리딘
-1-일)
페닐
)
카바미미도티오에이트의
제조
1-(4-이소티오시아나토페닐)피롤리딘 (30 mg, 0.32 mmol)과 시안아마이드 (0.48 ㎖)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 ㎖)에 용해시켰다. 이후, 포타슘 t-부틸카르보네이트 (60 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 목적 화합물을 얻었으며, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2 : (4-아미노-2-(4-(
피롤리딘
-1-일)
페닐아미노
)티아졸-5-일)(4-
메톡시페닐
)
메타논의
제조
상기 단계 1에서 얻은 포타슘 (Z)-N'-시아노-N-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)카바미미도티오에이트에 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에타논 (40 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 이후, 실온에서 6시간 동안 교반하고 침전물을 여과하여 목적 화합물(70 mg, 수율 : 47%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 9.65 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 6.76 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.07 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 3.81(s, 3H), LC-MS : m/z 395.15(M+H)+
<
실시예
13> (4-아미노-2-(4-(디메틸아미노)
페닐아미노
)티아졸-5-일)(피리딘-3-일)
메타논의
제조
단계 1 : 포타슘 (Z)-
N'
-
시아노
-N-(4-(디메틸아미노)
페닐
)
카바미미도티오에
이트의 제조
4-이소티오시아나토-N,N-디메틸벤젠아민 (30 mg, 0.32 mmol)과 시안아마이드 (0.48 ㎖)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 ㎖)에 용해시켰다. 이후, 포타슘 t-부틸카르보네이트 (60 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 목적 화합물을 얻었으며, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2 : (4-아미노-2-(4-(디메틸아미노)
페닐아미노
)티아졸-5-일)(피리딘-3-일)
메타논의
제조
상기 단계 1에서 얻은 포타슘 (Z)-N'-시아노-N-(4-(디메틸아미노)페닐)카바미미도티오에이트에 2-브로모-1-(피리딘-3-일)에타논 (40 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 이후, 실온에서 6시간 동안 교반하고 침전물을 여과하여 목적 화합물(53 mg, 수율 : 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 9.65 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 8.77 (m, 1H), 8.77 (m, 1H), 6.76 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.55 (m, 1H), 3.02(s, 3H), LC-MS : m/z 340.12(M+H)+
<
실시예
14> (4-아미노-2-(4-(4-
히드록시피페리딘
-1-일)
페닐아미노
)티아졸-5-일)(피리딘-3-일)
메타논의
제조
단계 1 : 포타슘 (Z)-
N'
-
시아노
-N-(4-(4-
히드록시피페리딘
-1-일)
페닐
)
카바미미도티오에이트의
제조
1-(4-이소티오시아나토페닐)피페리딘-4-올 (30 mg, 0.32 mmol)과 시안아마이드 (0.48 ㎖)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 ㎖)에 용해시켰다. 이후, 포타슘 t-부틸카르보네이트 (60 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 목적 화합물을 얻었으며, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2 : (4-아미노-2-(4-(4-
히드록시피페리딘
-1-일)
페닐아미노
)티아졸-5-일)(피리딘-3-일)
메타논의
제조
상기 단계 1에서 얻은 포타슘 (Z)-N'-시아노-N-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐)카바미미도티오에이트에 2-브로모-1-(피리딘-3-일)에타논 (40 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 이후, 실온에서 6시간 동안 교반하고 침전물을 여과하여 목적 화합물(144 mg, 수율 : 81%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 4.49 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 8.77 (d, 1H), 8.77 (d, 1H), 3.14 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 6.76 (d, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.77(m, 2H), LC-MS : m/z 396.14(M+H)+
<
실시예
15> (4-아미노-2-(4-(피페리딘-1-일)
페닐아미노
)티아졸-5-일)(2,6-디클로로페닐)
메타논의
제조
단계 1 : 포타슘 (Z)-
N'
-
시아노
-N-(4-(피페리딘-1-일)
페닐
)
카바미미도티오에이트의
제조
1-(4-이소티오시아나토페닐)피페리딘 (30 mg, 0.32 mmol)과 시안아마이드 (0.48 ㎖)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 ㎖)에 용해시켰다. 이후, 포타슘 t-부틸카르보네이트 (60 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 목적 화합물을 얻었으며, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2 : (4-아미노-2-(4-(피페리딘-1-일)
페닐아미노
)티아졸-5-일)(2,6-
디클로로페닐
)
메타논의
제조
상기 단계 1에서 얻은 포타슘 (Z)-N'-시아노-N-(4-(피페리딘-1-일)페닐)카바미미도티오에이트에 2-브로모-1-(2,6-디클로로페닐)에타논 (40 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 이후, 실온에서 6시간 동안 교반하고 침전물을 여과하여 목적 화합물(175 mg, 수율 : 91%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 9.65 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.79 (d, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), LC-MS : m/z 448.07(M+H)+
<
실시예
16> (4-아미노-2-(4-(피페리딘-1-일)
페닐아미노
)티아졸-5-일)(
페닐
)
메타논의
제조
단계 1 : 포타슘 (Z)-
N'
-
시아노
-N-(4-(피페리딘-1-일)
페닐
)
카바미미도티오에이트의
제조
1-(4-이소티오시아나토페닐)피페리딘 (30 mg, 0.32 mmol)과 시안아마이드 (0.48 ㎖)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 ㎖)에 용해시켰다. 이후, 포타슘 t-부틸카르보네이트 (60 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 목적 화합물을 얻었으며, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2 : (4-아미노-2-(4-(피페리딘-1-일)
페닐아미노
)티아졸-5-일)(
페닐
)
메
타논의 제조
상기 단계 1에서 얻은 포타슘 (Z)-N'-시아노-N-(4-(피페리딘-1-일)페닐)카바미미도티오에이트에 2-브로모-1-(페닐)에타논 (89 mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 이후, 실온에서 4시간 동안 교반하고 침전물을 여과하여 목적 화합물(148 mg, 수율 : 87%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 9.65 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), LC-MS : m/z 379.15(M+H)+
<
실시예
17> (2-(4-(1H-
이미다졸
-1-일)
페닐아미노
)-4-
아미노티아졸
-5-일)(2,6-디
클로
로페닐)
메타논의
제조
단계 1 : 포타슘 (Z)-N-4-(1H-
이미다졸
-1-일)
페닐
-
N'
-
시아노카바미미도티오에이트의
제조
1-(4-이소티오시아나토페닐)-1H-이미다졸 (30 mg, 0.32 mmol)과 시안아마이드 (0.48 ㎖)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 ㎖)에 용해시켰다. 이후, 포타슘 t-부틸카르보네이트 (60 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 목적 화합물을 얻었으며, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2 : (2-(4-(1H-
이미다졸
-1-일)
페닐아미노
)-4-
아미노티아졸
-5-일)(2,6-디클로로페닐)
메타논의
제조
상기 단계 1에서 얻은 포타슘 (Z)-N-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐-N'-시아노카바미미도티오에이트에 2-브로모-1-(2,6-디클로로페닐)에타논 (40 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 이후, 실온에서 6시간 동안 교반하고 침전물을 여과하여 목적 화합물(130 mg, 수율 : 95%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) :10.22 (s, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), LC-MS : m/z 415.10(M+H)+
<
실시예
18> (4-아미노-2-(4-(피페라진-1-일)
페닐아미노
)티아졸-5-일)(4-
클
로로페닐)
메타논의
제조
단계 1 : 포타슘 (Z)-
N'
-
시아노
-N-(4-(피페라진-1-일)
페닐
)
카바미미도티오에
이트의 제조
1-(4-이소티오시아나토페닐)피페라진 (30 mg, 0.32 mmol)과 시안아마이드 (0.48 ㎖)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 ㎖)에 용해시켰다. 이후, 포타슘 t-부틸카르보네이트 (60 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 목적 화합물을 얻었으며, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2 : (4-아미노-2-(4-(피페라진-1-일)
페닐아미노
)티아졸-5-일)(4-
클로로페닐
)
메타논의
제조
상기 단계 1에서 얻은 포타슘 (Z)-N'-시아노-N-(4-(피페라진-1-일)페닐)카바미미도티오에이트에 2-브로모-1-(4-클로로페닐)에타논 (40 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 이후, 실온에서 6시간 동안 교반하고 침전물을 여과하여 목적 화합물(111 mg, 수율 : 77%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 1.07 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), LC-MS : m/z 448.07(M+H)+
<
실시예
19> (4-아미노-2-(4-(4-
메틸피페라진
-1-일)
페닐아미노
)티아졸-5-일)(
페닐
)
메타논의
제조
단계 1 : 포타슘 (Z)-
N'
-
시아노
-N-(4-(4-
메틸피페라진
-1-일)
페닐
)
카바미미도티오에이트의
제조
1-(4-이소티오시아나토페닐)-4-메틸피페라진 (30 mg, 0.32 mmol)과 시안아마이드 (0.48 ㎖)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 ㎖)에 용해시켰다. 이후, 포타슘 t-부틸카르보네이트 (60 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 목적 화합물을 얻었으며, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2 : (4-아미노-2-(4-(4-
메틸피페라진
-1-일)
페닐아미노
)티아졸-5-일)(
페닐
)
메타논의
제조
상기 단계 1에서 얻은 포타슘 (Z)-N'-시아노-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)카바미미도티오에이트에 2-브로모-1-페닐에타논 (40 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 이후, 실온에서 6시간 동안 교반하고 침전물을 여과하여 목적 화합물(98 mg, 수율 : 78%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 9.65 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), LC-MS : m/z 429.12(M+H)+
<
실시예
20> (4-아미노-2-(4-(피페리딘-1-일)
페닐아미노
)티아졸-5-일)(2,4-디클로로페닐)
메타논의
제조
단계 1 : 포타슘 (Z)-
N'
-
시아노
-N-(4-(
피페라딘
-1-일)
페닐
)
카바미미도티오에이트의
제조
1-(4-이소티오시아나토페닐)피페리딘 (30 mg, 0.32 mmol)과 시안아마이드 (0.48 ㎖)를 테트라하이드로퓨란 (5.0 ㎖)에 용해시켰다. 이후, 포타슘 t-부틸카르보네이트 (60 mg, 0.32 mmol)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하여 목적 화합물을 얻었으며, 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2 : (4-아미노-2-(4-(피페리딘-1-일)
페닐아미노
)티아졸-5-일)(2,4-
디클로로페닐
)
메타논의
제조
상기 단계 1에서 얻은 포타슘 (Z)-N'-시아노-N-(4-(피페라딘-1-일)페닐)카바미미도티오에이트에 2-브로모-1-(2,4-디클로로페닐)에타논 (40 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 이후, 실온에서 6시간 동안 교반하고 침전물을 여과하여 목적 화합물(119 mg, 수율 : 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : 9.65 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 6.76 (m, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.56 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), LC-MS : m/z 394.17(M+H)+
하기 표 1에 실시예 1-20에서 제조한 화합물의 화학구조식을 정리하여 나타내었다.
| 실시예 | 화학구조식 | 실시예 | 화학구조식 |
| 1 |
 |
11 |
 |
| 2 |
 |
12 |
 |
| 3 |
 |
13 |
 |
| 4 |
 |
14 |
 |
| 5 |
 |
15 |
 |
| 6 |
 |
16 |
 |
| 7 |
 |
17 |
 |
| 8 |
 |
18 |
 |
| 9 |
 |
19 |
 |
| 10 |
 |
20 |
 |
<
실험예
1>
Wee1
키나아제
억제활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 Wee1 키나아제에 대한 억제활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
384-웰 플레이트에 재조합 Wee1 키나아제(Invitrogen, Carlsbad, CA), 3.4umol/l 폴리 G:T(4:1)(Signal Chem, Richmond, BC, Canada), 20μmol/L ATP (Invitrogen, Carlsbad, CA)를 키나아제 반응 버퍼 (40 mmol/L Tris-HCl, 10 mmol/L MgCl2 및 0.1 μg/μL BSA(bovine serum albumin))에 첨가하여 혼합하였다. 본 발명에 따른 실시에 1-20 화합물을 각각 1μM 이하, 1μM 초과 내지 10μM 이하, 10μM 초과 내지 100μM 이하 및 100μM 초과 농도로 첨가한 후, 30℃ 인큐베이터에서 1시간 동안 반응시켰다. 반응이 종료된 후, 동량의 키나아제-글로(Kinase-Glo, Promega, Madison, WI) 용액을 첨가하여 1시간 동안 반응시키고, 탐지(detection) 용액을 첨가하여 상온에서 10분 동안 더 반응시킨 후, 마이크로플레이트 효소결합면역흡착검사 판독기(microplate ELISA reader; , Bio-Tek)를 이용하여 루시페라제(Luciferase)의 양을 측정하여 키나아제의 IC50 값을 산출하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
| 실시예 | IC50 (μM) |
| 1 | +++ |
| 2 | ++ |
| 3 | - |
| 4 | - |
| 5 | +++ |
| 6 | ++ |
| 7 | +++ |
| 8 | +++ |
| 9 | ++ |
| 10 | ++ |
| 11 | +++ |
| 12 | + |
| 13 | + |
| 14 | ++ |
| 15 | ++ |
| 16 | ++ |
| 17 | +++ |
| 18 | + |
| 19 | ++ |
| 20 | ++ |
상기 표 2에서,
+++ 는 1μM 이하이고,
++ 는 1μM 초과 내지 10μM 이하이고,
+ 는 10μM 초과 내지 100μM 이하이고,
- 는 100μM 초과이다.
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물 1-20은 Wee1 키나아제의 억제 활성이 우수한 것으로 나타났다. 특히, 실시예 1, 5, 7, 8, 11 및 17은 1μM 이하의 매우 낮은 농도에서 Wee1 키나아제의 활성을 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 디아미노티아졸 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 Wee1 키나아제의 활성을 억제하는 효과가 우수하므로 이와 관련된 간암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<
실험예
2> 간암 세포주의 세포증식 억제활성 평가
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 간암 세포주에 대한 세포증식 억제활성을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
간암 세포주인 HepG2 세포(제조사:ATCC, Catalogue Number:HB-8065)를 3000 세포/웰의 농도로 96-웰 플레이트에 넣고, 24시간 동안 배양하여 세포를 배양용기에 부착시켰다. 상기 배지에 실시에 1-20 화합물을 각각 1μM 이하, 1μM 초과 내지 10μM 이하, 10μM 초과 내지 100μM 이하 및 100μM 초과 농도로 녹인 후 세포가 들어있는 웰 플레이트로 교체하고 72시간 동안 배양하였다. 이후, MTS(3,-(4, 5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸리움 염, Promega)용액 20μl을 각 웰에 첨가하고 1 시간 후, 마이크로플레이트 효소결합면역흡착검사 판독기 (microplate ELISA reader; , Bio-Tek)를 이용하여 490 nm의 파장에서 흡광도를 측정함으로써 GI50을 산출하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
| 실시예 | GI50 (μM) |
| 1 | + |
| 2 | ++ |
| 3 | + |
| 4 | + |
| 5 | +++ |
| 6 | + |
| 7 | ++ |
| 8 | +++ |
| 9 | ++ |
| 10 | + |
| 11 | +++ |
| 12 | + |
| 13 | - |
| 14 | ++ |
| 15 | + |
| 16 | + |
| 17 | ++ |
| 18 | - |
| 19 | ++ |
| 20 | + |
상기 표 3에서,
+++ 는 1μM 이하이고,
++ 는 1μM 초과 내지 10μM 이하이고,
+ 는 10μM 초과 내지 100μM 이하이고,
- 는 100μM 초과이다.
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물 1-20은 간암 세포주인 HepG2 세포의 세포증식을 낮은 농도에서 억제하는 것으로 나타났다. 특히, 실시예 5, 8 및 11은 1μM 이하의 매우 낮은 농도에서 세포증식을 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 디아미노티아졸 유도체, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 Wee1 키나아제의 활성뿐만 아니라, 간암 세포주의 세포증식을 억제하는 효과가 우수하므로 이와 관련된 간암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 유도체는 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 100 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 100 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 과립의 제조
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 150 mg
대두추출물 50 mg
포도당 200 mg
전분 600 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 μl을 첨가하여 섭씨 60℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
Claims (10)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
R1은 -H, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6 -10의 아릴, 비치환 또는 치환된 5-10원자 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로아릴이고,
상기 치환된 C6 -10의 아릴, 치환된 5-10원자 사이클로알킬, 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬 및 치환된 5-10원자 헤테로아릴은 독립적으로 -OH, -NO2, 할로겐, -NR3R4, 하나 이상의 할로겐이 치환되거나 비치환된 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-8원자 헤테로사이클로알킬 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-8원자 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6 -10의 아릴, 5-10원자 사이클로알킬, 5-10원자 헤테로사이클로알킬 및 5-10원자 헤테로아릴이고,
상기 R3 및 R4는 독립적으로 -H, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고,
상기 치환된 5-8원자 헤테로사이클로알킬 및 치환된 5-8원자 헤테로아릴은 독립적으로 -OH, -NO2, 할로겐, 비치환된 페닐, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 5-8원자 헤테로사이클로알킬 및 5-8원자 헤테로아릴이고;
R2는 -H, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -10의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6 -10의 아릴, 비치환 또는 치환된 5-10원자 사이클로알킬, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-10원자 헤테로아릴이고,
상기 치환된 C6 -10의 아릴, 치환된 5-10원자 사이클로알킬, 치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬 및 치환된 5-10원자 헤테로아릴은 독립적으로 -OH, -NO2, 할로겐, 하나 이상의 할로겐이 치환되거나 비치환된 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-8원자 헤테로사이클로알킬 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-8원자 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6 -10의 아릴, 5-10원자 사이클로알킬, 5-10원자 헤테로사이클로알킬 및 5-10원자 헤테로아릴이고,
상기 치환된 5-8원자 헤테로사이클로알킬 및 치환된 5-8원자 헤테로아릴은 독립적으로 -OH, -NO2, 할로겐, 비치환된 페닐, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 5-8원자 헤테로사이클로알킬 및 5-8원자 헤테로아릴이고,
상기 치환된 C6 -10의 아릴에는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환된 5-10원자 헤테로사이클로알킬이 융합될 수 있다).
- 제1항에 있어서,
R1은 -H, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 또는 비치환 또는 치환된 C6 -8의 아릴이고,
상기 치환된 C6 -8의 아릴은 할로겐, -NR3R4, C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-6원자 헤테로사이클로알킬 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-6원자 헤테로아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6 -8의 아릴이고,
상기 R3 및 R4는 독립적으로 -H, C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고,
상기 치환된 5-6원자 헤테로사이클로알킬 및 치환된 5-6원자 헤테로아릴은 독립적으로 -OH, C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 5-6원자 헤테로사이클로알킬 및 5-6원자 헤테로아릴이고;
R2는 -H, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1 -5의 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 비치환 또는 치환된 C6 -8의 아릴, 또는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5-8원자 헤테로아릴이고,
상기 치환된 C6 -8의 아릴 및 치환된 5-8원자 헤테로아릴은 독립적으로 할로겐, C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 및 C1 -3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기가 치환된 C6 -8의 아릴 및 5-8원자 헤테로아릴이고,
상기 치환된 C6 -8의 아릴에는 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는 비치환된 5-6원자 헤테로사이클로알킬이 융합될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,
R1은,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, 또는
이고;
R2는,
,
,
,
,
,
,
, 또는
인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
(1) (4-아미노-2-(4-플루오로페닐아미노)티아졸-5-일)(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)메타논;
(2) (4-아미노-2-(4-플루오로페닐아미노)티아졸-5-일)(3,4-디메톡시페닐)메타논;
(3) (4-아미노-2-(3-플루오로페닐아미노)티아졸-5-일)(3,4-디메톡시페닐)메타논;
(4) (4-아미노-2-(4-플루오로페닐아미노)티아졸-5-일)(3-메톡시페닐)메타논;
(5) (4-아미노-2-(3-플루오로페닐아미노)티아졸-5-일)(3-메톡시페닐)메타논;
(6) (4-아미노-2-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)티아졸-5-일)(3,4-디메톡시페닐)메타논;
(7) (2-(p-톨루이디노)-4-아미노티아졸-5-일)(3,4-디메톡시페닐)메타논;
(8) (4-아미노-2-(4-이소프로필페닐아미노)티아졸-5-일)(3,4-디메톡시페닐)메타논;
(9) (4-아미노-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)티아졸-5-일)(3,4-디메톡시페닐)메타논;
(10) (4-아미노-2-(4-(피페리딘-1-일)페닐아미노)티아졸-5-일)(3,4-디메톡시페닐)메타논;
(11) (4-아미노-2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐아미노)티아졸-5-일)(3,4-디메톡시페닐)메타논;
(12) (4-아미노-2-(4-(피롤리딘-1-일)페닐아미노)티아졸-5-일)(4-메톡시페닐)메타논;
(13) (4-아미노-2-(4-(디메틸아미노)페닐아미노)티아졸-5-일)(피리딘-3-일)메타논;
(14) (4-아미노-2-(4-(4-히드록시피페리딘-1-일)페닐아미노)티아졸-5-일)(피리딘-3-일)메타논;
(15) (4-아미노-2-(4-(피페리딘-1-일)페닐아미노)티아졸-5-일)(2,6-디클로로페닐)메타논;
(16) (4-아미노-2-(4-(피페리딘-1-일)페닐아미노)티아졸-5-일)(페닐)메타논;
(17) (2-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐아미노)-4-아미노티아졸-5-일)(2,6-디클로로페닐)메타논;
(18) (4-아미노-2-(4-(피페라진-1-일)페닐아미노)티아졸-5-일)(4-클로로페닐)메타논;
(19) (4-아미노-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐아미노)티아졸-5-일)(페닐)메타논; 및
(20) (4-아미노-2-(4-(피페리딘-1-일)페닐아미노)티아졸-5-일)(2,4-디클로로페닐)메타논;
- 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 시안아마이드(cyanamide)를 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 얻은 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계(단계 2);를 포함하는 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
[반응식 1]
(상기 반응식 1에서,
R1 및 R2는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
- 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 Wee1 키나아제 과활성으로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 Wee1 키나아제 과활성으로 인하여 유발되는 질환은 고형암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 고형암은 간암, 폐암, 대장암, 위암, 유방암, 결장암, 골암, 췌장암, 두부 또는 경부암, 자궁암, 난소암, 직장암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암종, 질암종, 음문암종, 전립선암, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종 및 중추신경계 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 고형암은 간암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 Wee1 키나아제 과활성으로 인하여 유발되는 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020140127778A KR20160035878A (ko) | 2014-09-24 | 2014-09-24 | 디아미노티아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 간암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020140127778A KR20160035878A (ko) | 2014-09-24 | 2014-09-24 | 디아미노티아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 간암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20160035878A true KR20160035878A (ko) | 2016-04-01 |
Family
ID=55799221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020140127778A KR20160035878A (ko) | 2014-09-24 | 2014-09-24 | 디아미노티아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 간암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20160035878A (ko) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018089902A1 (en) * | 2016-11-13 | 2018-05-17 | Apogee Biotechnology Corporation | Diaminothiazole compounds, compositions and methods of use |
| US20200071314A1 (en) * | 2015-07-23 | 2020-03-05 | Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education | Novel Aminothiazole Compounds and Methods Using Same |
| CN110950848A (zh) * | 2018-09-27 | 2020-04-03 | 徐诺药业 | 新型氨基吡唑类衍生物的合成与应用 |
| US10941126B2 (en) | 2017-01-19 | 2021-03-09 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Bridged bicycloalkyl-substituted aminothiazoles and their methods of use |
-
2014
- 2014-09-24 KR KR1020140127778A patent/KR20160035878A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20200071314A1 (en) * | 2015-07-23 | 2020-03-05 | Temple University--of the Commonwealth System of Higher Education | Novel Aminothiazole Compounds and Methods Using Same |
| WO2018089902A1 (en) * | 2016-11-13 | 2018-05-17 | Apogee Biotechnology Corporation | Diaminothiazole compounds, compositions and methods of use |
| US10941126B2 (en) | 2017-01-19 | 2021-03-09 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Bridged bicycloalkyl-substituted aminothiazoles and their methods of use |
| CN110950848A (zh) * | 2018-09-27 | 2020-04-03 | 徐诺药业 | 新型氨基吡唑类衍生物的合成与应用 |
| CN110950848B (zh) * | 2018-09-27 | 2024-03-26 | 徐诺药业 | 新型氨基吡唑类衍生物的合成与应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102166002B1 (ko) | 섬유 아세포 성장 인자 수용체 키나아제 억제제인 인다졸계 화합물 및 이의 제조와 응용 | |
| JP5662564B2 (ja) | アリールアミノプリン誘導体、その調製方法および医薬としての使用 | |
| JP5357763B2 (ja) | イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体およびピラゾロ［１，５−ａ］ピリダジン誘導体およびプロテインキナーゼインヒビターとしてのこれらの使用 | |
| AU2016207167B2 (en) | 3-acetylenyl-pyrazole-pyrimidine derivative, and preparation method therefor and uses thereof | |
| JP6126233B2 (ja) | 新たなキノリン類の化合物及びその使用 | |
| JP7050093B2 (ja) | 置換５員および６員複素環式化合物、その調製方法、薬剤の組み合わせおよびその使用 | |
| JP2015503528A (ja) | キノリン類およびシンノリン類化合物、およびその応用 | |
| JPWO2006104161A1 (ja) | ｃ−Ｍｅｔ自己リン酸化阻害作用を有するチエノピリジン誘導体、キノリン誘導体、およびキナゾリン誘導体 | |
| CA2920754A1 (en) | Styryl quinazoline derivatives as pharmaceutically active agents | |
| KR20160035878A (ko) | 디아미노티아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 간암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR20160138136A (ko) | 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 백혈병 치료 및 예방용 약학 조성물 | |
| JP6666458B2 (ja) | 置換のアミノ６員窒素含有複素環式化合物およびその製造と使用 | |
| US20240166606A1 (en) | Multi-targeted tyrosine kinase inhibitors and their pharmaceutical uses | |
| EP3362450B1 (en) | N1- and n7-substituted sibiriline derivatives and their use as inhibitors of cellular necroptosis | |
| KR102030886B1 (ko) | 신규한 이미다졸일 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| Wang et al. | Based on 2-(difluoromethyl)-1-[4, 6-di (4-morpholinyl)-1, 3, 5-triazin-2-yl]-1H-benzimidazole (ZSTK474), design, synthesis and biological evaluation of novel PI3Kα selective inhibitors | |
| KR102440296B1 (ko) | 피라졸기로 치환된 피리미딘 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
| US9642839B2 (en) | Substance having tyrosine kinase inhibitory activity and preparation method and use thereof | |
| KR101552691B1 (ko) | 신규한 항-혈소판 화합물의 부가염 | |
| KR101723881B1 (ko) | 신규한 트리아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 오로라 키나제 관련 약학적 조성물 | |
| JP2017516867A (ja) | 抗増殖性化合物としての１ｈ−１，８−ナフチリジン−２−オン | |
| KR20170114254A (ko) | 신규한 피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 fgfr 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| WO2017008757A1 (zh) | 1-取代苯基-3-(4-取代苯基氨基-6-喹唑啉基)脲类化合物及制备方法和用途 | |
| KR101633722B1 (ko) | 4-(1-퍼롤-3,4-디카르복시아미드)피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| WO2023046114A1 (zh) | 蝶啶酮衍生物及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| WITB | Request for withdrawal (abandonment) before grant |