BR112017007748B1 - uso de um extrato - Google Patents
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Abstract
a invenção se refere a um método de imageamento por rm de um objeto (10) posicionado em um volume de exame de um dispositivo de rm (1). é um objetivo da invenção possibilitar o imageamento por rm silencioso com contraste ponderado por difusão ou ponderado por t2*. a invenção propõe que o método compreenda as etapas de: a) submeter o objeto (10) a uma sequência de imageamento que compreenda: a) variar gradualmente um vetor de gradiente de campo magnético (gx, gy, gz) de uma posição inicial (a) para uma posição final (b) ao longo de uma pluralidade de posições intermediárias, enquanto um número de pulsos de rf (20) é irradiado na presença do gradiente de campo magnético; b) variar gradualmente o vetor de gradiente de campo magnético (gx, gy, gz) novamente da posição inicial (a) para a posição final (b) ao longo da pluralidade de posições intermediárias, enquanto um número de sinais de eco de rm é capturado na presença do gradiente de campo magnético; c) obter amostras de um volume esférico no espaço k repetindo as etapas a) e b) várias vezes para as diferentes posições inicial, intermediária e/ou final; d) reconstruir uma imagem de rm a partir dos sinais de eco de rm capturados. além disso, a invenção se refere a um dispositivo de rm (1) e a um programa de computador para um dispositivo de rm (1).
Description
[001] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica, composição alimentar e composição cosmética para a prevenção, tratamento ou melhora de doença alérgica que compreende um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma como um ingrediente ativo.
[002] O gênero Justicia da família Acanthaceae é o maior gênero da família Acanthaceae, consiste em cerca de 600 espécies e é encontrado em áreas de clima tropical e pantropical. As plantas que pertencem ao gênero Justicia são plantas perenes ou subarbustos e são facilmente reconhecidas por sua corola em formato de lábio. As plantas típicas que pertencem ao gênero Justicia incluem Justicia procumbens L., Justicia pectoralis Jacq., Justicia gendarussa Burm. f., Justicia anselliana e Justicia adhatoda L, etc., porém, as atividades fisiológicas de plantas do gênero Justicia ainda não foram suficientemente estudas.
[003] A Justicia procumbens L. que pertence ao gênero Justicia da Acanthaceae é uma planta anual e é distribuída na Coreia, Japão, China, Índia, etc. A Justicia procumbens L. tem uma altura de cerca de 30 cm, e suas folhas são folhas opostas, com formato oval alongado, 2 a 4 cm de comprimento e 1 a 2 cm de largura. Além disso, ambas as extremidades da folha são pontiagudas, e as bordas da folha são elípticas ou têm um formato ondulado. A flor da planta tem cor magenta claro, floresce de julho a setembro e dá frutos de setembro a outubro.
[004] Em 1963, Gell P.G.H. & Coombs R.R.A classificaram amplamente a hipersensibilidade, a qual ocorre no corpo humano, em quatro tipos: hipersensibilidade do tipo I correspondente a reações alérgicas agudas e hipersensibilidade do tipo II-IV correspondente a reações não alérgicas, como doenças autoimunes (Gell PGH & Coombs RRA, et al. Oxford, Inglaterra: Blackwell, 1963).
[005] Alergia é definida como um fenômeno em que um corpo vivo que entra em contato com uma substância estranha denominada alérgeno mostra respostas anormais à substância. A alergia pode ser causada não apenas por vários alérgenos, incluindo pólen, fármacos, fibras vegetais, bactérias, alimentos, tintas de cabelo, produtos químicos, etc., porém, também umidade, temperatura, exercícios, etc, e podem causar várias doenças, como rinite alérgica, asma, dermatite atópica, conjuntivite alérgica, otite média alérgica, gastroenterite alérgica, anafilaxia e urticária.
[006] As reações alérgicas são caracterizadas por serem dependentes principalmente do anticorpo IgE, e as reações alérgicas que são mediadas por esse anticorpo IgE são denominadas “atopia” (Mitsuyasu et al. Ile50Val variant of IL4Rα upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma. Nature genetics 19.2, 119-120, 1998). Os linfócitos ativados por alérgeno secretam várias substâncias fisiologicamente ativas (citocinas), como interleucina-4 (IL- 4) ou interleucina-5 (IL-5), e essas substâncias fisiologicamente ativas estimulam linfócitos B a promover a secreção de anticorpo IgE (SHIMODA et al. Lack of IL-4- induced Th2 response and IgE class switching in mice with disrupted State6 gene. Nature 380, 630 a 633, 1996). Os anticorpos IgE secretados se ligam ao FceR1 na superfície de células como mastócitos ou basófilos para ativar essas células. Sabe-se que as células ativadas são degranuladas para promover a secreção de várias substâncias fisiologicamente ativas, incluindo histamina, leucotrieno, prostaglandina D2 ou similares, que causam várias reações relacionadas com a doença alérgica, como vasodilação, contração de músculo liso, secreção mucosa ou similares, e várias reações relacionadas com a doença respiratória, como inflamação das vias aéreas, contração das vias aéreas ou similares (Bjorck, T., & Dahlen, S. E. Leukotrienes and histamine mediate IgE-dependent contractions of human bronchi: pharmacological evidence obtained with tissues from asthmatic and non-asthmatic subjects. Pulmonary pharmacology, 6(1), 87 a 96, 1993; Stone et al., IgE, mast cells, basophils, and eosinophils. Journal of Allergy and Clinical Immunology, 125(2), S73 a S80, 2010).
[007] Além disso, relatou-se que reações alérgicas podem causar eosinofilia, na qual o número de eosinófilos no sangue aumenta e a qual é associada a rinite alérgica e asma, dermatite atópica, etc. (Mullarkey et al. Allergic and nonallergic rhinitis: their characterization with attention to the meaning of nasal eosinophilia. Journal of Allergy and Clinical Immunology 65.2 122 a 126, 1980; Humbles et al. Acritical role for eosinophils in allergic airways remodeling. Science 305.5691, 1776 a 1779, 2004; Grewe et al. A role for Th1 and Th2 cells in the immunopathogenesis of atopic dermatitis. Immunology today 19.8, 359 a 361, 1998). Particularmente, sabe-se que um aumento do número de eosinófilos em tecido pulmonar é um fator essencial que causa asma eosinofílica e pneumonia eosinofílica e que a interleucina-5 e a eotaxina são substâncias que induzem um aumento do número de eosinófilos em um tecido particular (Van Oosterhout et al. Effect of anti-IL-5 and IL-5 on airway hyperreactivity and eosinophils in guinea pigs. American Review of Respiratory Disease 147.3, 548 a 552, 1993; Ying et al. Eosinophil chemotactic chemokines (eotaxin, eotaxin-2, RANTES, monocyte chemoattractant protein-3 (MCP-3), and MCP-4), and CC chemokine receptor 3 expression in bronchial biopsies from atopic and nonatopic (Intrinsic) asthmatics. The Journal of Immunology 163.11, 6321 a 6329, 1999).
[008] Com base nos estudos como descrito acima, houve esforços estáveis para inibir a secreção de anticorpo IgE, inibir a degranulação de mastócitos ou basófilos e bloquear a entrada de células inflamatórias, como eosinófilos, desse modo, prevenindo, tratando ou melhorando a doença alérgica.
[009] As doenças relacionadas com a alergia são classificadas, de acordo com a área do corpo em que os sintomas ocorreram, em rinite alérgica, asma, pneumonite de hipersensibilidade, pneumonia eosinofílica, dermatite atópica, dermatite de contato, urticária, angioedema, anafilaxia, conjuntivite alérgica, gastroenterite eosinofílica, síndrome da alergia oral, etc. Além disso, doenças relacionadas com a alergia são classificadas, de acordo com a causa, em asma ocupacional, rinite ocupacional, dermatite ocupacional, urticária induzida por alimentos, anafilaxia dependente de alimentos, anafilaxia decorrente de mordidas de insetos, erupção cutânea causada pelo uso de luvas de borracha, urticária induzida por fármaco, anafilaxia decorrente de exame com vaso de meio de contraste, síndrome de Churg-Strauss, eosinofilia idiopática, etc.
[0010] Como agentes terapêuticos para tratar doenças alérgicas, fármacos anti-histamínicos, fármacos antileucotrienos, fármacos esteroidais e similares foram principalmente usados, porém, o uso dos mesmos é limitado devido a seus efeitos e efeitos colaterais.
[0011] Especificamente, os fármacos anti- histamínicos, descongestionantes, fármacos antileucotrienos e similares foram usados para tratar rinite alérgica. No entanto, fármacos anti-histamínicos podem causar efeitos colaterais, como sonolência, e descongestionantes, como pseudoefedrina, são componentes narcóticos que podem causar dor de cabeça ou acidente vascular cerebral, e fármacos antileucotrienos podem causar efeitos colaterais relacionados à neuropsiquiatria, como depressão, impulso suicida ou similares.
[0012] Mais especificamente, os fármacos que são usados para tratar asma incluem fármacos antileucotrienos, fármacos esteroidais, agonistas beta-2 adrenérgicos, fármacos anti-IgE (Omalizumabe) e similares. No presente documento, no caso de fármacos antileucotrienos, esses são usados como terapia moderada ou de complementação, já que esses causam efeitos colaterais como descrito acima e também têm efeitos insignificantes em asma. Os agentes terapêuticos esteroidais são usados principalmente para inalação, em vez de administração oral, devido a seus efeitos colaterais e, então, mostram uma adequação insatisfatória em comparação a fármacos orais. Além disso, os agonistas beta-2 adrenérgicos também são fármacos de inalação que aliviam os sintomas da asma inibindo de modo eficaz a broncoconstrição através de relaxamento local do músculo liso do pulmão, porém, não cura radicalmente a asma e pode exacerbar a asma mediante administração prolongada (Salpeter, et al. Meta-analysis: effect of long-acting β-agonists on severe asthma exacerbations and asthma-related deaths. Annals of internal medicine 144.12 904 a 912, 2006). Os fármacos anti-IgE (Omalizumabe) são usados para asma severa resistente a esteroides/agonistas adrenérgicos beta-2 e têm excelentes efeitos, porém, têm desvantagens quanto a serem dispendiosos e serem usados como formulações injetáveis que não são fáceis de administrar.
[0013] Para o tratamento de dermatite atópica, fármacos esteroidais, imunossupressores/imunomoduladores, fármacos anti-histamínicos etc., são usados. Os imunossupressores, como Tacrolimo, têm excelentes efeitos, porém, podem causar efeitos colaterais, como hipertensão, função renal reduzida ou similares.
[0014] Como descrito acima, é evidente que agentes que são atualmente usados para tratar doenças relacionadas com a alergia são limitados em seu uso e, desse modo, há uma necessidade urgente de desenvolver novos agentes terapêuticos. Além disso, devido a mecanismos de ação complexos associados à alergia, há um interesse crescente em extratos herbáceos que têm efeitos em uma combinação de vários mecanismos através de vários componentes, em vez de fármacos sintéticos de componente único que controlam principalmente os alvos únicos. No entanto, ainda não há suficientes relatórios sobre extratos herbáceos que têm excelentes efeitos contra uma combinação de várias doenças alérgicas. Consequentemente, há uma necessidade urgente de desenvolver novos extratos vegetais herbáceos que são seguros para uso in vivo e que podem substituir fármacos antialérgicos convencionais.
[0015] Os presentes inventores conduziram estudos em uma planta do gênero Justicia e, como resultado, constataram que um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma inibe de modo eficaz a secreção de anticorpo IgE e inibe a degranulação de mastócitos e basófilos, e mostra excelentes efeitos antialérgicos em vários modelos animais de doença alérgica, concluindo, desse modo, a presente invenção.
[0016] Portanto, um objetivo da presente invenção consiste em fornecer uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença alérgica que compreende um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma.
[0017] Outro objetivo da presente invenção consiste em fornecer um agente antialérgico que compreende um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma como um ingrediente ativo.
[0018] Ainda outro objetivo da presente invenção consiste em fornecer uma composição alimentar para prevenir ou melhorar uma doença alérgica que compreende um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma como um ingrediente ativo.
[0019] Ainda outro objetivo da presente invenção consiste em fornecer uma composição cosmética para prevenir ou melhorar uma doença alérgica que compreende um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma como um ingrediente ativo.
[0020] Ainda outro objetivo da presente invenção consiste em fornecer o uso de um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma para a prevenção ou tratamento de doença alérgica.
[0021] Ainda outro objetivo da presente invenção consiste em fornecer um método para prevenir ou tratar uma doença alérgica que compreende uma etapa de administrar a um indivíduo uma composição que compreende um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma.
[0022] Ainda outro objetivo da presente invenção consiste em fornecer o uso de um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma para fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar uma doença alérgica.
[0023] Para alcançar os objetivos acima, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença alérgica que compreende um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma como um ingrediente ativo.
[0024] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença alérgica, sendo que uma planta do gênero Justicia é uma ou mais dentre as selecionadas a partir do grupo que consiste em J. adhatoda L., J. albobracteata L, J. anselliana, J. aurea Schltdl., J. betonica, J. calycina, J. ciliate, J. comata L., J. diffusa, J. dumetorum, J. extensa, J. flava, J. gendarussa Burm. f., J. ghiesbreghtiana, J. glauca, J. hayatai, J. heterocarpa T. Anders., J. hyssopifolia L., J. ideogenes, J. insularis, J. neesii, J. pectoralis Jacq., J. plectrantus, J. prostrate, J. purpurea, J. reptans, J. rhodoptera, J. schimperiana, J. secunda, J. sericea, J. simplex, J. spicigera, J. valida e J. procumbens L.
[0025] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença alérgica, sendo que uma planta do gênero Justicia é a Justicia procumbens L.
[0026] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença alérgica, sendo que a Justicia procumbens L. é uma ou mais dentre as selecionadas a partir do grupo que consiste na planta inteira, parte aérea, raiz, folha e flor da Justicia procumbens L.
[0027] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença alérgica, sendo que o extrato é um extrato de solvente orgânico.
[0028] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença alérgica, sendo que o solvente orgânico é um ou mais dentre os selecionados a partir do grupo que consiste em um álcool de cadeia curta que tem de 1 a 4 átomos de carbono, hexano, acetato de etila, diclorometano, éter, clorofórmio e acetona.
[0029] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença alérgica, sendo que o álcool de cadeia curta que tem de 1 a 4 átomos de carbono é um ou mais dentre os selecionados a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol e n-butanol.
[0030] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença alérgica, sendo que a fração é uma fração de solvente orgânico obtida por fracionamento com um solvente orgânico selecionado a partir do grupo que consiste em n-hexano, acetato de etila e n-butanol saturado com água.
[0031] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença alérgica, sendo que a fração é uma fração de água que exclui um solvente orgânico.
[0032] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença alérgica, sendo que a doença alérgica é uma doença respiratória alérgica.
[0033] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença alérgica, sendo que a doença alérgica é uma ou mais dentre as selecionadas a partir do grupo que consiste em rinite, asma, dermatite atópica, conjuntivite alérgica, otite média alérgica, gastroenterite alérgica, anafilaxia e urticária.
[0034] A presente invenção também fornece um agente antialérgico que compreende um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma como um ingrediente ativo.
[0035] A presente invenção também fornece uma composição alimentar para prevenir ou melhorar uma doença alérgica que compreende um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma como um ingrediente ativo.
[0036] A presente invenção também fornece uma composição alimentar, sendo que o alimento é um alimento saudável funcional.
[0037] A presente invenção também fornece uma composição cosmética para prevenir ou melhorar uma doença alérgica que compreende um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma como um ingrediente ativo.
[0038] A presente invenção também fornece o uso de um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma para a prevenção ou tratamento de doença alérgica.
[0039] A presente invenção também fornece um método para prevenir ou tratar uma doença alérgica, sendo que o método compreende uma etapa de administrar a um indivíduo uma composição que compreende um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma.
[0040] A presente invenção também fornece o uso de um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma para fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar uma doença alérgica.
[0041] Um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma de acordo com a presente invenção pode prevenir, tratar ou melhorar de modo eficaz uma doença alérgica.
[0042] A FIG. 1 mostra os resultados da confirmação da redução do número de células inflamatórias em fluidos do lavado broncoalveolar, causada por extratos de Justicia procumbens de acordo com a presente invenção.
[0043] A presente invenção fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença alérgica que compreende um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma como um ingrediente ativo.
[0044] Na presente invenção, “o gênero Justicia da família Acanthaceae” é o maior gênero da família Acanthaceae, consiste em cerca de 600 espécies e é uma planta encontrada em áreas de clima tropical e pantropical.
[0045] Na presente invenção, “uma planta do gênero Justicia” se refere a uma planta que pertence ao gênero Justicia da família Acanthaceae. Na presente invenção, qualquer planta que pertença ao gênero Justicia da família Acanthaceae pode ser usada sem limitação, desde que um extrato da mesma ou uma fração do extrato possa exibir efeitos antialérgicos para que possa ser usado contra uma doença alérgica. Essa planta do gênero Justicia pode ser, de preferência, uma ou mais dentre as selecionadas a partir do grupo que consiste em J. adhatoda L., J. albobracteata L, J. anselliana, J. aurea Schltdl., J. betonica, J. calycina, J. ciliate, J. comata L., J. diffusa, J. dumetorum, J. extensa, J. flava, J. gendarussa Burm. f., J. ghiesbreghtiana, J. glauca, J. hayatai, J. heterocarpa T. Anders., J. hyssopifolia L., J. ideogenes, J. insularis, J. neesii, J. pectoralis Jacq., J. plectrantus, J. prostrate, J. purpurea, J. reptans, J. rhodoptera, J. schimperiana, J. secunda, J. sericea, J. simplex, J. spicigera, J. valida e J. procumbens L.
[0046] Entre essas plantas, “Justicia procumbens L. do gênero Justicia da família Acanthaceae” é uma planta anual e é distribuída em Coreia, Japão, China, Índia, etc. Tem uma altura de cerca de 30 cm e suas folhas são folhas opostas, tem formato oval alongado, 2 a 4 cm de comprimento e 1 a 2 cm de largura. Além disso, ambas as extremidades da folha são pontiagudas, e as bordas da folha são elípticas ou têm um formato ondulado. A flor da planta tem cor magenta claro, floresce de julho a setembro e dá frutos de setembro a outubro. A planta inteira da Justicia procumbens L. é colhida no outono e é usada após secagem. Relatou-se que a planta inteira de Justicia procumbens L. tem efeitos em remoção de calor, desintoxicação, remoção de umidade, ativação de circulação sanguínea e alívio da dor e pode ser usada contra diarreia bacteriana, icterícia, edema nefrítico, dor óssea e muscular, contusões, etc.
[0047] Um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma de acordo com a presente invenção pode inibir a secreção de anticorpo IgE e a degranulação de mastócitos e basófilos. Particularmente, é útil para a inibição de função imune Th2 e exibe excelentes efeitos antialérgicos. Desse modo, pode prevenir, tratar ou melhorar uma doença alérgica.
[0048] Se o extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma de acordo com a presente invenção for um extrato misto ou uma fração mista, a qual compreende, como um ingrediente ativo, um extrato de duas ou mais plantas do Justicia gênero ou uma fração do extrato, pode ser um extrato misto obtido extraindo-se uma mistura de uma planta ou uma fração do extrato misto, ou um extrato misto obtido extraindo-se cada uma das plantas e misturando- se os extratos, ou uma fração do extrato misto, porém, não é limitado a isso.
[0049] Na presente invenção, uma planta mais preferencial do gênero Justicia é, por exemplo, Justicia procumbens L.
[0050] Uma planta do gênero Justicia, a qual é usada na presente invenção, que pode ser usada é adquirida no comércio ou pode ser uma planta cultivada sem limitação, e a planta inteira, parte aérea, folha, raiz, caule, flor ou similares de uma planta podem ser incluídos sem limitação. Com máxima preferência, a planta inteira ou a parte aérea de uma planta pode ser usada.
[0051] O extrato de uma planta do gênero Justicia de acordo com a presente invenção pode ser um extrato de solvente orgânico ou água. De preferência, pode ser um extrato de solvente orgânico, um extrato cru de solvente orgânico ou um concentrado do mesmo. O solvente orgânico é, de preferência, um ou mais dentre os selecionados a partir do grupo que consiste em um álcool de cadeia curta que tem de 1 a 4 átomos de carbono, hexano, acetato de etila, diclorometano, éter, clorofórmio e acetona. O álcool de cadeia curta que tem de 1 a 4 átomos de carbono é, de preferência, um ou mais dentre os selecionados a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol e n-butanol, e o álcool de cadeia curta que tem de 1 a 4 átomos de carbono pode compreender um álcool anidro ou hidratado que tem de 1 a 4 átomos de carbono. O álcool, por exemplo, etanol ou isopropanol, pode ser de um álcool 1 a 100 % (v/v), de preferência, 30 a 100 % (v/v), mais preferencialmente, de 70 a 100 % (v/v), ainda mais preferencialmente, de 90 % (v/v), 95 % (v/v) ou 100 % (v/v). Quando butanol é usado como um solvente de extração, é, de preferência, butanol saturado com água (uma solução aquosa de 75 a 85 % (v/v) de butanol).
[0052] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica para prevenir ou tratar uma doença alérgica que compreende um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma como um ingrediente ativo, sendo que a “fração” pode ser uma fração (extrato secundário) obtida concentrando-se um extrato cru de Justicia procumbens L. e fracionando-se o concentrado através da adição de álcoois de cadeia curta que tem de 1 a 4 átomos de carbono, soluções aquosas do mesmo ou solventes apolares individualmente (ou em combinação).
[0053] Os álcoois de cadeia curta que têm de 1 a 4 átomos de carbono podem ser, de preferência, selecionados a partir do grupo que consiste em etanol, metanol, propanol, isopropanol, butanol e n-butanol. Os solventes apolares podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em hexano, acetato de etila, éter, diclorometano, clorofórmio e butanol, e pode ser, de preferência, n-hexano, acetato de etila e n- butanol saturado com água. Além disso, a fração pode ser uma fração de água que exclui cada camada de solvente orgânico.
[0054] O extrato ou fração da presente invenção pode incluir não apenas um extrato ou fração obtido com o uso do solvente de extração descrito acima, porém, também um extrato ou fração submetido a um processo de purificação convencional. Por exemplo, frações obtidas através de vários métodos de purificação adicionais, como separação com uma membrana de ultrafiltração que tem um dado corte de peso molecular, separação por vários sistemas de cromatografia (fabricados para separação de acordo com tamanho, carga, hidrofobicidade ou afinidade), também são incluídos no escopo da fração da presente invenção.
[0055] O extrato ou fração da presente invenção pode ser preparada como pó por processos adicionais, como destilação a vácuo e secagem por congelamento ou secagem por aspersão.
[0056] O extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma de acordo com a presente invenção pode ser preparada por um processo que compreende as seguintes etapas, porém, não se limitam a essas:
[0057] 1) uma etapa de triturar e curar ao ar uma planta do gênero Justicia;
[0058] 2) uma etapa de extrair a planta triturada do gênero Justicia para obter um extrato; e
[0059] 3) uma etapa de filtrar o extrato, sucedida pela concentração sob pressão reduzida.
[0060] A planta do gênero Justicia usada na etapa 1) pode ser uma planta cultivada ou uma planta comercialmente disponível.
[0061] A extração na etapa 2) pode ser imersão (extração a quente ou a frio), extração com água quente, extração ultrassônica ou extração com resfriamento sob refluxo. De preferência, é extração sob refluxo. A extração pode ser realizada a uma temperatura de 40 a 120 °C, de preferência, 80 a 100 °C. A extração pode ser realizada por 1 a 24 horas, de preferência, 1 a 10 horas e, mais preferencialmente, 1 a 5 horas. Além disso, a extração da presente invenção pode ser realizada 1 a 5 vezes, de preferência, 2 ou 3 vezes, dependendo da eficiência de extração, porém, não é limitada a isso.
[0062] Para obter a fração do extrato da planta do gênero Justicia, água purificada (v/p) de 5 a 20 vezes pode ser adicionada ao concentrado do extrato primário para suspender o concentrado na mesma e, então, os solventes orgânicos selecionados a partir do grupo que consiste em hexano, acetato de etila, butanol (incluindo butanol saturado com água), diclorometano e clorofórmio podem ser individualmente (ou sequencialmente) adicionados à suspensão para realizar extração, obtendo, desse modo, uma fração (extrato secundário).
[0063] No presente documento, a temperatura de extração é de 40 a 120 °C, de preferência, 60 a 90 °C, e o tempo de extração é de 2 a 24 horas, de preferência, 4 a 12 horas. Além disso, a extração da presente invenção pode ser realizada 1 a 5 vezes, de preferência, 2 ou 3 vezes, dependendo da eficiência de extração, porém, não é limitada a isso.
[0064] O extrato ou fração obtida como descrito acima pode ser preparada como pó removendo-se o álcool de cadeia curta e o solvente orgânico remanescentes com o uso de um método de secagem convencional, como secagem sob pressão reduzida, secagem por aspersão ou secagem por congelamento, para que seja adequada para uso como um material bruto para um fármaco medicinal.
[0065] Entretanto, as doenças alérgicas na presente invenção podem incluir várias doenças causadas por vários alérgenos, sem limitação, e incluem não apenas sintomas patológicos atribuíveis a reações antígeno- anticorpo, porém, também aqueles que são muito similares a doenças que mostram reações antígeno-anticorpo, porém, não mostram reações antígeno-anticorpo, ou aqueles que podem causar, muito provavelmente, tais reações, etc. A doença alérgica inclui qualquer doença no sistema respiratório, no sistema digestivo, no sistema circulatório ou similares. De preferência, a doença alérgica é uma ou mais dentre as selecionadas a partir do grupo que consiste em rinite, asma, dermatite atópica, conjuntivite alérgica, otite média alérgica, gastroenterite alérgica, anafilaxia e urticária, ou pode ser uma doença respiratória alérgica.
[0066] Para o tratamento de doença alérgica, um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma pode ser usada por si só ou em combinação com um ou mais fármacos ou extratos herbáceos conhecidos como eficazes contra a doença alérgica. Particularmente, quando o extrato ou fração da presente invenção é usada em uma mistura com um extrato de outra planta, uma planta pode ser extraída após mistura com uma planta do gênero Justicia, ou pode ser extraída separadamente e após mistura com o extrato de uma planta do gênero Justicia ou da fração da mesma.
[0067] Exemplos de um extrato ou uma fração da mesma, a qual é eficaz contra doença alérgica e pode ser usada em combinação com um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma, inclui uma mistura do extrato de uma planta do gênero Justicia ou a fração da mesma com um extrato de Andrographis paniculata ou uma fração da mesma, uma mistura do extrato de uma planta do gênero Justicia ou a fração da mesma com um extrato de Sida rhombifolia ou uma fração da mesma, uma mistura do extrato de uma planta do gênero Justicia ou a fração da mesma com um extrato de Chamaecrista nomame ou uma fração da mesma, uma mistura do extrato de uma planta do gênero Justicia ou a fração da mesma com um extrato de Lagerstroemia indica L. ou uma fração da mesma, etc. Além disso, o extrato de uma planta do gênero Justicia ou a fração da mesma pode ser usada em combinação com extratos ou frações dos mesmos de várias plantas, incluindo Salvia plebeian, Mimosa pudica, Eclipta prostrate, Tussilago farara, Fraxini cortex, Vitis vinifera folha, Raphani semen, Tribulus terrestris L., Euryale seed, Rhenm undulatum L., Lindera strychnifolium, Fallopia japonica, Schijandra chinensis, etc., as quais se espera reações antialérgicas.
[0068] A composição de acordo com a presente invenção pode ser formulada como uma formulação farmacêutica com o uso de um método bem conhecido na técnica a fim de fornecer uma liberação rápida, prolongada ou retardada do ingrediente ativo após sua administração a mamíferos. Durante a preparação de uma formulação, a composição de acordo com a presente invenção é, de preferência, misturada ou diluída com um carreador ou encapsulada em um carreador em formato de cápsula.
[0069] Especificamente, a composição farmacêutica da presente invenção pode ser formulada na forma de comprimido, pílula, pó, grânulo, cápsula, suspensão, solução, emulsão, xarope, aerossol, solução injetável ou similares de acordo com um método convencional bem conhecido na técnica. Exemplos de carreadores, excipientes e diluentes que podem estar contidos na composição farmacêutica da presente invenção incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, xilitol, eritritol, maltitol, amido, goma arábica, alginato, gelatina, fosfato de cálcio, silicato de cálcio, celulose, metil celulose, celulose microcristalina, polivinil pirrolidona, água, hidroxibenzoato de metila, hidroxilbenzoato de propila, talco, estearato de magnésio e óleo mineral, etc. A composição da presente invenção pode ser formulada com diluentes ou excipientes convencionais, como cargas, extensores, ligantes, agentes umectantes, desintegrantes, tensoativos, etc, os quais são geralmente usados.
[0070] Formulações sólidas para administração oral incluem comprimidos, pílulas, pós, grânulos, cápsulas e similares, e tais formulações sólidas podem compreender pelo menos um excipiente, por exemplo, amido, carbonato de cálcio, sacarose, lactose, gelatina ou similares. Além de excipientes simples, lubrificantes como estearato de magnésio ou talco também podem ser usados. Formulações líquidas para administração oral incluem suspensões, soluções, emulsões e xarope, e podem conter vários excipientes, por exemplo, agentes umectantes, agentes flavorizantes, aromáticos e conservantes, além de água e parafina líquida, as quais são frequentemente usadas como diluentes simples.
[0071] As formulações para administração parenteral incluem soluções aquosas esterilizadas, soluções não aquosas, suspensões, emulsões, preparações secas por congelamento, supositórios, etc. Como solventes não aquosos ou agentes de suspensão, propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais, como óleo de oliva, ésteres injetáveis, como oleato de etila e similares podem ser usados.
[0072] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada em uma quantidade farmaceuticamente eficaz. Como usado no presente documento, a expressão "quantidade farmaceuticamente eficaz" se refere a uma quantidade suficiente para tratar doenças, a uma razão de benefício/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico. O nível de dosagem eficaz da composição pode ser determinado por uma pessoa versada na técnica dependendo de vários fatores, incluindo um método de formulação, a condição do paciente, peso corporal, sexo e idade, a severidade da doença, a forma de fármaco, a via e a duração da administração, taxa de excreção e sensibilidade à reação. Como reconhecido por aqueles que são versados na técnica, a quantidade eficaz pode variar dependendo da via de tratamento, do uso de excipientes e da possibilidade do uso com outros fármacos.
[0073] A dose ou dosagem do extrato de uma planta do gênero Justicia ou a fração da mesma de acordo com a presente invenção pode variar dependendo do peso corporal, idade, sexo, condição de saúde, dieta do paciente, do tempo de administração, do modo de administração, da taxa de excreção e da severidade da doença. No entanto, o extrato ou fração da presente invenção é administrada a uma dose de 0,001 mg/kg a 1000 mg/kg uma vez ou diversas vezes ao dia para adultos.
[0074] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser administrada por várias vias a mamíferos, incluindo camundongos, gado e seres humanos. Por exemplo, pode ser administrada oral, parenteral, intravenosa, intradermicamente ou por injeção subcutânea.
[0075] Portanto, a presente invenção fornece um método para prevenir ou tratar uma doença alérgica que compreende uma etapa de administrar a um indivíduo uma composição que compreende um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma.
[0076] A administração pode ser realizada oral, parenteral, intravenosa, intradermicamente ou por injeção subcutânea. Quando o extrato ou a fração da mesma for administrada a um indivíduo, pode ser administrada em uma quantidade eficaz exigida para a prevenção ou tratamento de doença alérgica. Quando o extrato de uma planta do gênero Justicia ou a fração da mesma é administrada a um indivíduo, a secreção de anticorpo IgE e a degranulação de mastócitos e basófilos no indivíduo pode ser inibida e, particularmente, a imunidade Th2 pode ser inibida de modo eficaz para que as reações alérgicas in vivo possam ser inibidas de modo eficaz. As doenças alérgicas que podem ser prevenidas ou tratadas pela administração podem incluir, sem limitação, várias doenças causadas por vários alérgenos e incluem não apenas sintomas patológicos atribuíveis a reações antígeno- anticorpo, porém, também aqueles que são muito similares a doenças que mostram reações antígeno-anticorpo, porém, não mostram reações antígeno-anticorpo, ou aqueles que muito provavelmente causarão tais reações, etc. As doenças alérgicas incluem qualquer doença que surja na doença respiratória alérgica ou no sistema respiratório, no sistema digestivo, no sistema circulatório ou similares. De preferência, a doença alérgica é uma ou mais dentre as selecionadas a partir do grupo que consiste em rinite, asma, dermatite atópica, conjuntivite alérgica, otite média alérgica, gastroenterite alérgica, anafilaxia e urticária.
[0077] O indivíduo se refere a um animal. Especificamente, o indivíduo é um mamífero no qual a prevenção ou o tratamento com o extrato ou fração da presente invenção pode exibir um efeito benéfico. Exemplos preferenciais do indivíduo incluem Primatas, como seres humanos. Além disso, tais indivíduos incluem todos os indivíduos que têm sintomas alérgicos ou que correm o risco de desenvolver tais sintomas. Uma quantidade eficaz para a prevenção ou tratamento de doença alérgica se refere a uma quantidade que fornece, em doses únicas ou múltiplas, por si sós ou em combinação com uma ou mais outras composições (outros agentes terapêuticos contra doenças alérgicas), um resultado desejado ou um benefício para um indivíduo.
[0078] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um agente antialérgico que compreende um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma como um ingrediente ativo.
[0079] Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição alimentar para prevenir ou amenizar uma doença alérgica que compreende um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma como um ingrediente ativo.
[0080] Quando o extrato de uma planta do gênero Justicia ou a fração da mesma, a qual está contida na composição alimentar, é administrada junto a um alimento, pode inibir a secreção de anticorpo IgE e a degranulação de mastócitos e basófilos e, particularmente, pode inibir de modo eficaz a imunidade Th2. Consequentemente, pode exibir excelentes efeitos antialérgicos e, desse modo, pode prevenir ou melhorar de modo eficaz a doença alérgica.
[0081] A composição alimentar pode ser um alimento funcional de acordo com o propósito da presente invenção. Portanto, a presente invenção fornece uma composição alimentar para prevenir ou melhorar uma doença alérgica, sendo que o alimento é um alimento saudável funcional.
[0082] O alimento funcional é um alimento designado a auxiliar a regular os biorritmos naturais do corpo. É um alimento que recebe um valor adicional por técnicas físicas, bioquímicas e de bioengenharia para que possa agir de modo a expressar as funções de um dado alimento para um propósito particular. Esse alimento funcional é um alimento processado designado para defender o corpo, auxiliar a regular os biorritmos naturais do corpo, prevenir doenças e auxiliar uma pessoa a se recuperar de doenças. Pode conter aditivos aceitáveis como alimento, adoçantes ou materiais funcionais.
[0083] Exemplos da composição alimentar de acordo com a presente invenção incluem vários alimentos, por exemplo, bebidas, gomas, chás, complexos vitamínicos, alimentos para suplementação de saúde, etc. As bebidas incluem suco natural de fruta, bebidas de suco de fruta, bebidas de vegetais, etc. A composição alimentar da presente invenção pode ser formulada como comprimidos, grânulos, pós, cápsulas, soluções líquidas, pílulas ou similares de acordo com métodos conhecidos.
[0084] Além disso, a composição alimentar da presente invenção pode compreender, ainda, vários flavorizantes convencionais, carboidratos naturais, etc. Exemplos dos flavorizantes incluem flavorizantes naturais, como extratos de taumatina ou estévia, e flavorizantes sintéticos, como sacarina, aspartame, etc. Exemplos dos carboidratos naturais incluem monossacarídeos, como glicose ou frutose, dissacarídeos, como maltose ou sacarose, polissacarídeos, como dextrina ou ciclodextrina, álcoois de açúcar, como xilitol, sorbitol ou eritritol, e similares. Além disso, a composição alimentar da presente invenção pode compreender, ainda, aditivos aceitáveis como alimento, incluindo vários nutrientes, vitaminas, minerais (eletrólitos), corantes, ácido péctico e seu sal, ácido algínico e seu sal, ácidos orgânicos, como ácido cítrico anidro, espessantes coloidais protetores, agentes de ajuste de pH, estabilizadores, conservantes, glicerina, álcool, agentes carbonizantes, como usado em bebidas carbonatada, polpa de frutas para preparação de suco natural de frutas, bebidas de suco de frutas ou sucos de vegetais, etc. Tais aditivos podem ser usados por si sós ou em combinação.
[0085] Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição cosmética para prevenir ou melhorar uma doença alérgica que compreende um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma como um ingrediente ativo.
[0086] Na presente invenção, a composição cosmética pode ser formulada como uma formulação selecionada a partir do grupo que consiste em emoliente da pele, loção adstringente, loção em leite, creme hidratante, creme de massagem, essência, creme para os olhos, essência para os olhos, creme de limpeza, espuma de limpeza, água de limpeza, pacote, loção corporal, creme corporal, óleo corporal, essência corporal, base para maquiagem, base, tintas de cabelo, xampu, condicionadores e limpadores corporais.
[0087] A composição cosmética da presente invenção pode ser preparada como várias formações com o uso do extrato de uma planta do gênero Justicia ou a fração da mesma de acordo com métodos de preparação de cosméticos convencionais, e pode compreender aditivos convencionais, como estabilizadores, solubilizantes, vitaminas, pigmentos e fragrâncias, os quais são, em geral, usados no campo de composições cosméticas.
[0088] Se a composição cosmética da presente invenção for preparada na forma de produto cosmético, xampu, loção capilar, creme capilar, gel capilar ou similares que compreende o extrato de uma planta do gênero Justicia ou a fração da mesma, pode ser usada após a diluição com uma solução de limpeza, solução adstringente ou solução umectante.
[0089] A composição cosmética da presente invenção é, de preferência, preparada na forma de amaciante, loção, creme ou essência para a pele.
[0090] Na composição cosmética da presente invenção, o extrato de uma planta do gênero Justicia ou a fração da mesma pode ser adicionada à composição cosmética em uma quantidade de 0,1 a 10 % em peso com base no peso líquido total. Além disso, o extrato ou a fração de uma planta do gênero Justicia pode ser adicionada à composição cosmética em uma quantidade de 0,001 a 5 % em peso, de preferência, 0,01 a 3 % em peso, com base no peso seco total.
[0091] Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma para a prevenção ou tratamento de doença alérgica.
[0092] Ainda em outro aspecto, a presente invenção fornece o uso de um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma para a fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar uma doença alérgica.
[0093] No presente documento, o extrato de uma planta do gênero Justicia ou a fração da mesma, e a doença alérgica, são como descrito acima.
[0094] Deve-se compreender que os valores descritos no relatório descritivo incluem equivalentes dos mesmos, a menos que seja especificado de outro modo. MODO PARA A INVENÇÃO
[0095] Doravante no presente documento, Exemplos de Preparação, Exemplos e Exemplos de Formulação preferenciais serão descritos para uma melhor compreensão da presente invenção. Deve-se compreender, no entanto, que esses Exemplos de Preparação, Exemplos e Exemplos de Formulação têm propósitos ilustrativos apenas e não são destinados a limitar o escopo da presente invenção. EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 1: PREPARAÇÃO DE EXTRATO DE JUSTICIA PROCUMBENS L.
[0096] A Justicia procumbens L. usada no experimento foi coletada em uma região de Coreia do Sul e foi seca no escuro. A origem da planta foi identificada pelo Instituto Nacional de Recursos Biológicos do Ministério do Meio Ambiente (Coreia) (número de identificação de amostra: NIBRVP0000469673). Com o uso de água e solventes orgânicos (etanol, isopropanol, metanol, n-butanol, n-hexano, acetato de etila, diclorometano, éter, clorofórmio e acetona) como solventes de extração, extratos de Justicia procumbens L. foram preparados.
[0097] Métodos específicos para preparar os extratos são como a seguir. EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 1.1: PREPARAÇÃO DE EXTRATOS DE ÁGUA
[0098] A Justicia procumbens L. seca no escuro foi dividida em uma planta inteira, uma parte aérea, uma raiz, uma folha, uma flor e similares e, então, pulverizada com o uso de um pulverizador (KSP-35, Korea Medi Co., Ltd.). Exatamente 5 g de cada parte da Justicia procumbens L. triturada foram extraídos sob refluxo com 50 ml de água purificada em uma incubadora de temperatura constante (B-09, Hyundai Science Co., Ltd) a 90 °C duas vezes (primeira extração: 2 horas, e segunda extração: 1 hora). Cada um dos extratos foi naturalmente filtrado através de papel filtro e cada um dos filtrados foi concentrado com um evaporador de vácuo (N-1100, EYELA) a uma temperatura de 50 a 60 °C e, então, foi seco em um forno de vácuo (OV-12, JEIO Tech) a 60 °C por 12 horas, obtendo-se, desse modo, 1,05 g. Os extratos obtidos são mostrados na Tabela 1 abaixo. TABELA 1 EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 1.2: PREPARAÇÃO DE EXTRATOS DE ETANOL
[0099] Com o uso de etanol como um solvente de extração, os extratos de etanol de Justicia procumbens L. foram preparados da mesma maneira descrita no Exemplo de Preparação 1.1. Cada uma dentre planta inteira, parte aérea, raiz, folha e flor de Justicia procumbens L. foi extraída para preparar um extrato de etanol de cada parte. Além disso, a parte aérea de Justicia procumbens L. foi extraída com 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % ou 100 % (% em v/v) de etanol para preparar extratos de etanol. Os extratos foram obtidos em uma quantidade de 0,16 a 1,04 g, como mostrado na Tabela 2 abaixo. TABELA 2 EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 1.3: PREPARAÇÃO DE EXTRATOS DE ISOPROPANOL
[00100] Com o uso de isopropanol como um solvente de extração, os extratos de isopropanol de Justicia procumbens L. foram preparados da mesma maneira descrita no Exemplo de Preparação 1.1. Especificamente, 5 g de Justicia procumbens L. foram extraídos com 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % ou 100 % (% em v/v) isopropanol para preparar extratos de isopropanol. Os extratos foram obtidos em uma quantidade de 0,19 a 1,01 g, como mostrado na Tabela 3 abaixo. TABELA 3 EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 1.4: PREPARAÇÃO DE EXTRAÇÕES COM O USO DE OUTROS SOLVENTES ORGÂNICOS
[00101] Com o uso de vários solventes orgânicos, incluindo metanol, n-butanol, n-hexano, acetato de etila, diclorometano, éter, clorofórmio e acetona, extratos de Justicia procumbens L. foram preparados. Nesse Exemplo, a menos que seja especificado de outro modo, o solvente de extração foi usado com solvente puro (100 % em v/v). A extração foi realizada da mesma maneira descrita no Exemplo de Preparação 1.1, exceto pelo fato de que um tipo diferente de solvente de extração foi usado. Para a preparação de um extrato de metanol, 3 l de metanol foram usados para 300 g de Justicia procumbens L pulverizada. Os extratos foram obtidos em uma quantidade de 0,19 a 1,01 g como mostrado na Tabela 4 abaixo. TABELA 4 EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 2: PREPARAÇÃO DE FRAÇÕES SOLÚVEIS DE SOLVENTE ORGÂNICO DE EXTRATO DE JUSTICIA PROCUMBENS L. COM ETANOL A 95 %
[00102] Cerca de 15 g de Justicia procumbens L. triturada com o uso de um pulverizador foram extraídos por refluxo com 150 ml de 95 % etanol duas vezes (primeira extração: 2 horas, e segunda extração: 1 hora), em uma incubadora de temperatura constante (B-09, Hyundai Science Co., Ltd) a 90 °C. O extrato foi filtrado sob pressão reduzida, e o filtrado foi concentrado em um evaporador de vácuo (N-1100, EYELA) a uma temperatura de 50 a 60 °C e, então, seco em um forno de vácuo (OV-12, JEIO Tech) a 60 °C por 12 horas, preparando, desse modo, um extrato com etanol a 95 % (1,1 a 1,7 g). O extrato com etanol a 95 % foi suspenso em 65 ml de água destilada em um funil separador e, então, 40 ml de cada um dentre n-hexano, acetato de etila e n-butanol saturado com água foram adicionados ao mesmo, antes da agitação. Após a separação de camadas do solvente orgânico no funil separador ter sido confirmada, o solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida. O processo de extração foi repetido três vezes, preparando, desse modo, uma fração de solvente orgânico (0,1 a 0,14 g) e uma fração de camada de água (0,25 a 0,34 g) que exclui a camada de solvente orgânico. As frações obtidas são mostradas na Tabela 5 abaixo. TABELA 5 EXEMPLO 1: A HABILIDADE DO EXTRATO DE JUSTICIA PROCUMBENS L. DE INIBIR SECREÇÃO DE ANTICORPO IGE
[00103] A fim de confirmar o efeito do extrato de Justicia procumbens L. na inibição de reações alérgicas, a habilidade do extrato de inibir a secreção de anticorpo IgE foi medida com o uso de células U266B1. As células U266B1 usadas foram adquiridas da Coleção Americana de Cultura de Células e Tecidos (ATCC no TIB-196). Especificamente, as células U266B1 foram diluídas em meio RPMI que contém soro bovino fetal (FBS) a 15 % e antibióticos (100 U/ml de penicilina e 100 μg/ml de estreptomicina) a uma concentração de 2x105 células/ml e, então, a diluição foi dispensada em uma placa de 24 cavidades a uma concentração de 400 M/cavidade e em uma placa de 96 cavidades a uma concentração de 100 M/cavidade, e incubada em uma incubadora com CO2 a 5 % a 37 °C por 72 horas.
[00104] As células U266B1 foram tratadas com 5 mg/ml de cada um dos extratos de Justicia procumbens L. e frações (preparadas nos Exemplos de Preparação 1 e 2 e mostradas nas Tabelas 1 a 5). O meio na placa de 24 cavidades foi usado para medir a secreção de anticorpo IgE, e a placa de 96 cavidades foi usada para medir a citotoxicidade.
[00105] Para a medição de secreção de anticorpo IgE, o meio na placa de 24 cavidades foi coletado e centrifugado a 125 xg por 5 minutos para remover detritos. 100 M do meio foram diluídos 10 vezes e, então, o grau de secreção de IgE foi medido com o uso de ensaio imunossorvente ligado à enzima de IgE (ELISA, Komabiotech Inc). A inibição de secreção de IgE por cada extrato foi calculada com o uso da seguinte equação 1: EQUAÇÃO 1
[00106] Inibição (%) de secreção de IgE = 100 — (concentração de IgE do grupo de teste / concentração de IgE do grupo de controle) x 100
[00108] Como pode ser visto nas Tabelas 6 a 8, os extratos de álcool de cadeia curta e solvente orgânico de Justicia procumbens L. mostraram o efeito de inibir significantemente a secreção de IgE de linfócitos B. Além disso, como pode ser visto na Tabela 7 acima, os extratos de etanol de todas as partes de Justicia procumbens L. mostraram uma inibição de secreção de IgE de cerca de 25 a 40 %.
[00109] Como pode ser visto na Tabela 8 acima, várias frações de solvente orgânico, mostradas na Tabela 5 e obtidas extraindo-se de modo secundário o extrato cru de etanol a 95 %, também exibiram excelentes efeitos inibitórios contra a secreção de IgE de linfócitos B. Desse modo, pode-se observar que os extratos de solvente orgânico de Justicia procumbens L. e frações dos mesmos podem inibir de modo eficaz reações alérgicas ao inibir a secreção de IgE.
[00110] Além disso, um experimento de citotoxicidade foi realizado com o uso de uma placa de 96 cavidades. A viabilidade celular de células cultivadas r 72 horas foi medida com o uso de um kit de ensaio CCK-8 (Dojindo, Japão). Como resultado, foi mostrado que todos os extratos de Justicia procumbens L. e frações mostradas nas Tabelas 6 a 8 mostraram uma viabilidade celular de 80 % ou maior. Isso sugere que os extratos de solvente orgânico de Justicia procumbens L. e frações dos mesmos podem ser usados como substâncias seguras que não têm citotoxicidade. EXEMPLO 2: MEDIÇÃO DA HABILIDADE DO EXTRATO DE JUSTICIA PROCUMBENS L. DE INIBIR DEGRANULAÇÃO
[00111] A fim de medir as habilidades inibitórias de degranulação dos extratos de Justicia procumbens L. e das frações mostradas nas Tabelas 1 a 5 acima, a secreção de β- hexosaminidase de mastócitos e basófilos foi medida para determinar as habillidades inibitórias de degranulação (de Haan et al. Lipid-rich enteral nutrition regulates mucosal mast cell activation via the vagal anti-inflammatory reflex. American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology 305.5 G383-G391, 2013; Sewell et al. Induction of interleukin-4 and interleukin-5 expression in mast cells is inhibited by glucocorticoids. Clinical and diagnostic laboratory immunology 5.1 18-23, 1998).
[00112] Mastócitos de camundongo MC/9 foram adquiridos a partir da Coleção Americana de Cultura de Células e Tecidos (ATCC no CRL-8306), e células basofílicas de rato RBL-2H3 foram adquiridas a partir do Banco de Linhagens Celulares da Coreia (KCLB no 22256). Os mastócitos MC/9 e os basófilos RBL-2H3 foram diluídos a concentrações de 2x106 células/ml e 5x105 células/ml, respectivamente, e 400 M de cada uma das diluições foi dispensada em cada cavidade de placas de 24 cavidades. Cada cavidade foi pré-tratada com 10 μg/ml ou 20 μg/m de cada um dos extratos e frações (preparadas nos Exemplos de Preparação 1 e 2 e mostradas nas Tabelas 1 a 5 acima) por 30 minutos e, então, a degranulação das células foi induzida com 200 nM de PMA/10 mM de A23187 por 1 hora. Um grupo normal foi tratado com DMSO, e um grupo de controle foi tratado com PMA/A23187 apenas. Cada uma dentre a β-hexosaminidase liberada no meio por degranulação e a β-hexosaminidase em um lisado celular obtido por lise com 1 % de Triton-X100 foi incubada com 4-p-Nitrofenil-N-acetil-β- D-glucosaminida (Sigma no N-9376) a 37 °C por 1 hora e, então, glicina 0,2 M (pH 10,7) foi adicionada para interromper a reação. A absorbância a 405 nm foi medida e a secreção de β-hexosaminidase (%) foi calculada com o uso da equação 2 a seguir: EQUAÇÃO 2
[00113] secreção de β-hexosaminidase (%) = {absorbância de meio / (absorbância de lisado celular + absorbância de meio)} x 100
[00114] Com base na secreção de β-hexosaminidase (%) obtida com o uso da equação 2 acima, a habilidade inibitória de degranulação de cada um dos extratos de Justicia procumbens L. foi calculada com o uso da equação 3 a seguir (β-heXo: β-hexosaminidase): EQUAÇÃO 3
[00115] Habilidade inibitória de degranulação (%) = {(% de secreção de β-hexo de grupo de teste - % de secreção de β-hexo de grupo normal / (% de secreção de β-hexo de grupo de controle - % de secreção de β-hexo de grupo normal)} X 100
[00116] Os resultados do cálculo são mostrados nas Tabelas 9 a 11 abaixo. TABELA 9
TABELA 10
TABELA 11
[00117] Como pode ser visto nas Tabelas 9 a 11 acima, todos os extratos de álcool de cadeia curta e os extratos de solvente orgânico de Justicia procumbens L. inibiram a degranulação de mastócitos e basófilos.
[00118] Como pode ser visto na Tabela 10 acima, o extrato de etanol de cada parte de Justicia procumbens L. mostrou uma alta inibição de degranulação de 12 a 28 %. Particularmente, os extratos de etanol da planta inteira e da parte aérea mostraram uma habilidade muito alta de inibição da degranulação de basófilos. Além disso, como pode ser visto na Tabela 11 acima, as frações de solvente orgânico, mostradas na Tabela 5 e obtidas extraindo-se de modo secundário o extrato cru de etanol a 95 %, também mostraram uma excelente habilidade de inibir a degranulação de mastócitos e basófilos.
[00119] A partir dos resultados descritos acima, pode-se observar que os extratos de solvente orgânico de Justicia procumbens L. e suas frações podem inibir de modo eficaz reações alérgicas inibindo-se a degranulação de mastócitos e basófilos. EXEMPLO 3: EXAME DE INIBIÇÃO DE SECREÇÃO DE IGE EM MODELOS DE RINITE DE CAMUNDONGO BALB/C
[00120] A fim de confirmar se o extrato de Justicia procumbens L. da presente invenção pode inibir de fato as reações alérgicas em modelos de animais, a inibição de secreção de IgE em modelos de rinite de camundongo Balb/c foi examinada.
[00121] Especificamente, os camundongos Balb/c com 5 semanas de idade foram adquiridos e aclimatados por 1 semana. Nos dias 0, 7 e 14 de uma semana de aclimatação, os camundongos foram sistematicamente sensibilizados injetando- se intraperitonealmente ovalbumina a 0,1 % (OVA: 1 mg/ml, Al(OH)3: 20 mg/ml) em uma quantidade de 100 μl/camundongo. A partir de uma semana após a sensibilização sistemática final, 200 mg/kg do extrato de etanol a 95 % preparados no Exemplo de Preparação 1 foram oralmente administrados aos camundongos de manhã todos os dias por 1 semana. Como um controle positivo, 3 mg/kg de dexametasona foram intraperitonealmente administrados. Após 1 hora, a solução de ovalbumina a 0,4 % foi gotejada na cavidade nasal. À tarde, a solução de ovalbumina a 0,4 % foi gotejada uma vez mais na cavidade nasal. Após 7 dias de administração de fármaco, os camundongos foram biopsiados, e obteve-se a amostra do sangue total a partir da veia cava inferior e o mesmo foi centrifugado a 12000 rpm por 10 minutos para separar o soro. A concentração de IgE no soro separado foi medida com o uso de ensaio imunossorvente ligado à enzima (ELISA, Komabiotech Inc), e os resultados da medição são mostrados na Tabela 12 abaixo. A inibição (%) de secreção de IgE foi calculada com o uso da equação 4 a seguir: EQUAÇÃO 4
[00122] Inibição (%) de secreção = 100 - {(concentração no grupo de teste - concentração no grupo normal) / (concentração no grupo induzido por ovalbumina - concentração no grupo normal)} x 100 TABELA 12
[00123] Como pode ser visto na Tabela 12 acima, o extrato de Justicia procumbens L. inibiu a secreção de IgE nos modelos de rinite alérgica em cerca de 60 % ou mais e, então, exibiu um efeito similar àquele da dexametasona usada como o controle positivo. Então, encontrou-se que o extrato de Justicia procumbens L. pode ser usado como um agente terapêutico potencial para rinite alérgica em vez de dexametasona. Particularmente, a dexametasona é prescrita apenas para rinite alérgica severa, embora se espere que a Justicia procumbens L. também possa ser prescrita para rinite alérgica moderada, já que é um extrato herbáceo. EXEMPLO 4: EXAME DA HABILIDADE DE INIBIR ANAFILAXIA
[00124] A fim de confirmar o efeito do extrato de Justicia procumbens L. na inibição de reações alérgicas, o efeito do extrato de Justicia procumbens L. na inibição de óbito por choque em modelos de anafilaxia de camundongo ICR foi examinado.
[00125] Especificamente, os camundongos ICR foram agrupados (n=10/grupo) de acordo com o peso corporal. Os camundongos foram mantidos em jejum a partir de um dia antes do experimento e, então, o Composto 48/80 (Sigma no C2313) foi administrado intraperitonealmente aos camundongos a uma concentração de 16 mg/kg para induzir anafilaxia. Uma hora antes da indução de anafilaxia, cada um dentre 100 mg/kg do extrato de etanol a 95 % de Justicia procumbens L., preparado no Exemplo de Preparação 1, e 200 mg/kg do DSCG de controle positivo (Cromolina sódica, Sigma no C0399), foi administrado intraperitonealmente aos camundongos. A mortalidade dos camundongos foi observada por 20 minutos após a indução de anafilaxia, e os resultados da observação são mostrados na Tabela 13 abaixo. A inibição (%) de anafilaxia foi calculada com o uso da equação 5 a seguir: EQUAÇÃO 5
[00126] Inibição (%) de anafilaxia = 100 - (número de camundongos mortos / número total (10 camundongos) de camundongos) x 100 TABELA 13
[00127] Como pode ser visto in Tabela 13 acima, o extrato de Justicia procumbens L. inibiu anafilaxia em cerca de 90 %, indicando que tem uma excelente habilidade de inibir anafilaxia. Esse efeito inibitório do extrato de Justicia procumbens L. foi muito significativo em comparação ao efeito inibitório do DSCG de controle positivo (uma inibição de cerca de 60 %). Desse modo, encontrou-se que o extrato de Justicia procumbens L. pode inibir de modo eficaz a óbito por choque anafilático devido ao seu excelente efeito na inibição de reações alérgicas. EXEMPLO 5: EFEITO NA INIBIÇÃO DE ASMA EM MODELOS DE ASMA DE CAMUNDONGO BALB/C
[00128] Com o uso do extrato de água, extrato de etanol a 95 % e extrato de etanol a 100 % de Justicia procumbens L. preparados no Exemplo de Preparação 1, alterações em vários marcadores associados à doença da asma em modelos de asma de camundongo Balb/c foram medidas.
[00129] Os camundongos Balb/c com 5 semanas de vida foram adquiridos e aclimatados por 1 semana. Nos dias 0 e 14 da semana 1 da aclimatação, os camundongos foram sistematicamente sensibilizados administrando-se de modo intraperitoneal ovalbumina a 0,1 % (OVA: 1 mg/ml, Al(OH)3: 20 mg/ml) em uma quantidade de 100 μl/camundongo. A partir de uma semana após a sensibilização sistemática final (21 dias), 200 mg/kg de cada um dentre o extrato de água, extrato de etanol a 95 % e extrato de etanol a 100 % de Justicia procumbens L. preparados no Exemplo de Preparação 1 foram administrados oralmente aos camundongos todos os dias por 10 dias. Como um controle positivo, 3 mg/kg de dexametasona foram administrados intraperitonealmente. Após uma hora, a solução de ovalbumina a 0,2 % foi aspergida e inalada nos camundongos por 1 hora com o uso de um nebulizador (PARI Boy SX, Germany GmbH). 5 horas após a sensibilização final (30 dias), os camundongos foram biopsiados, e obteve-se amostra do sangue total dos camundongos e o mesmo foi centrifugado a 12000 rpm por 10 minutos para separar o soro. Além disso, o tecido pulmonar foi isolado de cada camundongo e lavado com 1 ml de solução salina tamponada com fosfato através de traqueostomia para coletar fluido de lavado broncoalveolar (BALF). O fluido de lavado broncoalveolar coletado foi centrifugado a 3000 rpm por 10 minutos e o sobrenadante foi usado para medir substâncias fisiologicamente ativas (IL-4 e IL-5), e os péletes foram usados para medir o número de células inflamatórias.
[00130] A concentração de IgE no soro separado foi medida com o uso de ensaio imunossorvente ligado à enzima de IgE (ELISA, Komabiotech Inc.), e as substâncias fisiologicamente ativas (interleucina-4 (IL-4) e interleucina-5 (IL-5)) no fluido de lavado broncoalveolar isolado foram medidos com o uso de um ensaio imunossorvente ligado à enzima (ELISA, IL-4: Enzo no ADI-900-043, IL-5: R&D sistema no M5000) correspondente a cada substância. Os resultados da medição são mostrados na Tabela 14 abaixo, e a habilidade de cada extrato de inibir a secreção de IgE foi calculada da mesma maneira da equação 4 mostrada no Exemplo 3.
[00131] Além disso, os péletes de fluido de lavado broncoalveolar foram redissolvidos em 0,5 ml de solução salina tamponada com fosfato, e 0,1 ml da solução foi adicionado a cada cavidade de uma placa de 96 cavidades e foi centrifugado a 800 rpm por 5 minutos para fixar as células ao fundo (3 cavidades por amostra). Então, cada amostra foi colorida com solução de coloração Diff Quik (Sysmex) e fotografada com um microscópio em 2 a 6 locais aleatórios. Cerca de 200 células por amostra foram contadas para calcular a porcentagem (%) de células inflamatórias de cada grupo. O número total de células inflamatórias foi medido com um microscópio com o uso de um hemotocitômetro, e o número de basófilos foi calculado com o uso do percentual (%) de cada uma das células inflamatórias e é mostrado na FIG. 1. O processamento estatístico foi realizado com o uso de um programa de SPSS, e um teste de Levene foi realizado para um teste para variância igual, e a significância foi testada por análise unidirecional (ANOVA). TABELA 14
[00132] *p<0,05 versus grupo normal, #p<0,05 versus grupo induzido
[00133] Como pode ser visto na Tabela 14 acima e na FIG. 1, o extrato de etanol a 95 % e o extrato de etanol a 100 % de Justicia procumbens L. inibiu significativamente o IgE de soro que é um marcador relacionado à asma, e mostrou uma melhor habilidade de inibir a secreção de IgE, em comparação à dexametasona de controle positivo. Além disso, o extrato de etanol a 95 % e o extrato de etanol a 100 % de Justicia procumbens L. também reduziu a concentração de IL-4 a uma extensão similar àquela mostrada pela dexametasona de controle positivo, e reduziu significativamente o número de células inflamatórias no fluido de lavado broncoalveolar. Particularmente, o extrato de etanol a 100 % mostrou um excelente efeito de redução do número de basófilos e do número total de células inflamatórias àquele do grupo normal. A partir de tais resultados, encontrou-se que o extrato de Justicia procumbens L. tem um excelente efeito na inibição de reações alérgicas e, então, pode tratar de modo eficaz as doenças alérgicas. EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 1: PREPARAÇÃO DE MEDICAMENTOS 1.1: PREPARAÇÃO DE PÓ
[00134] Os componentes acima foram misturados uns com os outros e colocados em um recipiente hermético para preparar o pó. 1.2: PREPARAÇÃO DE COMPRIMIDO
[00135] Os componentes acima são misturados uns com os outros e comprimidos de acordo com um método de preparação de comprimido convencional para preparar um comprimido. 1.3: PREPARAÇÃO DE CÁPSULA
[00136] De acordo com um método de preparação de cápsula convencional, os componentes acima são misturados uns com os outros e colocados em uma cápsula de gelatina para preparar uma cápsula. 1.4: PREPARAÇÃO DE SOLUÇÃO INJETÁVEL
[00137] De acordo com um método convencional para preparação de uma solução injetável, os componentes acima são usados por ampola (2 ml) para preparar uma solução injetável. 1.5: PREPARAÇÃO DE FORMULAÇÃO LÍQUIDA
[00138] Água purificada é adicionada a um volume total de 1000 ml. De acordo com um método convencional para preparação de uma formulação líquida, os componentes acima são misturados uns com os outros e, então, colocados em uma garrafa marrom e esterilizados para preparar uma formulação líquida. EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 2: PREPARAÇÃO DE ALIMENTO
[00139] Embora os teores da mistura das vitaminas e do mineral sejam, de preferência, aqueles adequados para alimentos funcionais saudáveis, aqueles teores podem ser opcionalmente modificados. De acordo com um método convencional para a preparação de alimento funcional saudável, os componentes acima são misturados uns com os outros e, então, preparados em um alimento funcional saudável (por exemplo, doce nutricional) de acordo com um método convencional. EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 3: PREPARAÇÃO DE BEBIDA
[00140] Água purificada é adicionada a um volume total de 900 ml. De acordo com um método convencional para a preparação de uma bebida funcional saudável, os componentes acima são misturados uns com os outros e, então, agitados com aquecimento a 85 °C por cerca de 1 hora. Então, a solução resultante é filtrada e coletada em um recipiente esterilizado de 2 litros. Em seguida, é vedado, esterilizado, armazenado a frio e, então, usado na preparação da composição de bebida funcional saudável da presente invenção.
[00141] Embora a composição acima seja um exemplo preferencial de componentes relativamente adequados para bebidas favoritas, os teores da mesma podem ser opcionalmente modificados de acordo com preferências regionais e nacionais, incluindo características de consumidor, nacionalidades de consumidor, o uso pretendido, etc. EXEMPLO DE FORMULAÇÃO 4: PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÃO COSMÉTICA
[00142] Como descrito acima, a composição que compreende um extrato de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma de acordo com a presente invenção pode ser usada para prevenir, tratar ou melhorar uma doença alérgica.
Claims (12)
1. USO DE UM EXTRATO, de uma planta do gênero Justicia ou uma fração da mesma, caracterizado por ser para fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar uma doença alérgica, em que a planta do gênero Justicia é a Justicia procumbens L, e o extrato é um extrato de solvente orgânico.
2. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela Justicia procumbens L. ser uma ou mais dentre as selecionadas a partir do grupo que consiste em uma planta inteira, parte aérea, raiz, folha e flor da Justicia procumbens L.
3. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo solvente orgânico ser um ou mais dentre os selecionados a partir do grupo que consiste em um álcool de cadeia curta que tem de 1 a 4 átomos de carbono, hexano, acetato de etila, diclorometano, éter, clorofórmio e acetona.
4. USO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo álcool de cadeia curta que tem de 1 a 4 átomos de carbono ser um ou mais dentre os selecionados a partir do grupo que consiste em metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol e n-butanol.
5. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela fração ser uma fração de solvente orgânico obtida por fracionamento com um solvente orgânico selecionado a partir do grupo que consiste em n-hexano, acetato de etila e n-butanol saturado com água.
6. USO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pela fração ser uma fração de água que exclui um solvente orgânico.
7. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pela doença alérgica ser uma doença respiratória alérgica.
8. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pela doença alérgica ser uma ou mais dentre as selecionadas a partir do grupo que consiste em rinite, asma, dermatite atópica, conjuntivite alérgica, otite média alérgica, gastroenterite alérgica, anafilaxia e urticária.
9. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo medicamento estar na forma de uma composição farmacêutica.
10. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo medicamento estar na forma de uma composição alimentar.
11. USO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pela composição alimentar ser um alimento saudável funcional.
12. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo medicamento estar na forma de uma composição cosmética.
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
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B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 16/10/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |