BR112016021857B1

BR112016021857B1 - Célula de levedura recombinante e método para produzir etanol a partir de glicose

Info

Publication number: BR112016021857B1
Application number: BR112016021857-4A
Authority: BR
Inventors: Andrei Miasnikov; Jeffrey W. Munos
Original assignee: Danisco Us Inc
Priority date: 2014-03-28
Filing date: 2015-03-19
Publication date: 2024-03-12
Also published as: CN106687576A; US20190127765A1; WO2015148272A1; CN106687576B; US10428354B2; EP3122876B1; US20170088861A1; EP3122876A1; DK3122876T3; BR112016021857A2; US10240168B2

Abstract

via alterada de célula hospedeira para produção de etanol aprimorada. a presente invenção refere-se a uma célula de levedura recombinante, a composições de fermentação, e aos métodos de uso das mesmas. as células de levedura recombinantes incluem ao menos um ácido nucleico heterólogo que codifica um ou mais polipeptídeos com atividade de fosfocetolase; atividade fosfotransacetilase; e/ou atividade de acetilação de acetaldeído desidrogenase, em que a célula não inclui um gene de xilose redutase modificado heterólogo, e em que a célula tem a capacidade de produção aumentada de produto bioquímico final em um processo de fermentação quando comparada à célula de levedura parental.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica o benefício da prioridade do pedido provisório N° U.S. USSN 61/971.745, depositado em 28 de março de 2014, e é aqui incorporado na íntegra, a título de referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] A invenção refere-se, em geral, ao campo da microbiologia industrial. A invenção refere-se a células hospedeiras recombinantes compreendendo um ou mais polinucleotídeos heterólogos que codificam proteínas tendo atividades de fosfocetolase, fosfotransacetilase e atividade de acilação de acetaldeído desidrogenase, e que são capazes de maior produção de etanol. A invenção inclui também métodos para a produção e uso das mesmas. Em algumas modalidades, as células recombinantes compreendem adicionalmente uma ou mais modificações em um gene endógeno que codifica um polipeptídeo que converte di-hidróxi acetona em sn-glicerol 3- fosfato.

ANTECEDENTES

[0003] Tem sido crescente o interesse no uso de processos biológicos econômicos e sustentáveis para a geração de materiais de interesse. Os processos biológicos são uma promessa do uso da energia solar de forma renovável para produzir tais materiais. Por exemplo, a energia do sol pode ser armazenada em biomoléculas vegetais, como os polissacarídeos amido e celulose. Por meio da fermentação dos açúcares simples originários da quebra destes polissacarídeos, micróbios podem transferir a energia do sol para moléculas de interesse comercial para os seres humanos, incluindo etanol. Historicamente, a quebra de polissacarídeos em grande escala foi realizada por meio de aquecimento e produtos químicos, mas nas décadas passadas, enzimas hidrolíticas de amido produzidas industrialmente têm sido empregadas para facilitar este processo.

[0004] As ferramentas de tecnologia de DNA recombinante que surgiram nos anos 1980 permitiram a criação de organismos transgênicos capazes de expressar altos níveis de enzimas hidrolíticas de amido. Atualmente, em uso rotineiro estão as alfa amilases, glicoamilases, pululanases, produzidas por micróbios recombinantes na escala de caminhões taque por dia. Entretanto, produzir biomoléculas de interesse por este processo é demorado e inerentemente ineficiente. Por exemplo, a energia primeiro é transferida do sol para polissacarídeos vegetais, então destes polissacarídeos vegetais para micróbios que produzem as enzimas que hidrolisam o amido, e então, as enzimas assim produzidas são usadas para facilitar a quebra de polissacarídeos vegetais adicionais usados por um outro micróbio para eventualmente formar etanol. Consequentemente, o uso do mesmo micróbio que produz o material de interesse para também produzir as enzimas que hidrolisam amido oferece a oportunidade para uma utilização mais eficiente de recurso (consulte, por exemplo, patente US 5.422.267).

[0005] Estas abordagens têm emergido mais recentemente para uso comercial na forma de uma levedura que expressa glicoamilase na indústria de etanol combustível. Estas abordagens prometem reduzir o uso de enzimas custosas adicionadas exogenamente. No entanto, nesta indústria nascente em estabelecimento, existem muitas necessidades não satisfeitas. Uma grande necessidade reside na manipulação de vias bioquímicas de uma levedura hospedeira para favorecer um rendimento bioquímico aprimorado, por exemplo, rendimento de etanol.

[0006] Uma outra necessidade na indústria de etanol consiste no aprimoramento dos níveis de etanol recuperados em um processo de fermentação por levedura. O glicerol produzido por cepas de levedura industriais reduz o rendimento potencial de etanol recuperado. Cepas de levedura com a biossíntese de glicerol completamente ou parcialmente bloqueada foram descritas anteriormente, por exemplo, por Wang H-T et al. J. Bacteriol. 176 (22), 709 (1994); Eriksson P et al. Mol. Microbiol. 17 (1), 95, 1995; Bjorkqvist S et al. Appl. Environ. Microbiol. 63 (1), 128 (1997); Nissen TL et al. Yeast 16, 463 (2000); e Nevoigt E et al. Appl. Environ. Microbiol. 72 (8), 5266 (2006). Todos estes estudos foram conduzidos em cepas de laboratório haploides da levedura Saccharomyces cerevisiae, e não são necessariamente diretamente aplicáveis às cepas de leveduras industriais diploides/ poliploides. Mais recentemente, algumas publicações relataram a manipulação molecular como uma abordagem para cepas de levedura industriais com a via do glicerol interrompida. (Consulte, por exemplo, Guo Z-p et al. Appl. Microbiol. Biotechnol. 82, 287 (2009); Guo Z-p et al. Appl. Microbiol. Biotechnol. 38, 935 (2011); Guo Z-p et al. Metabolic Engineering 13, 49 (2011)). No entanto, na realidade, estes autores trabalham com derivados haploides de leveduras industriais, que têm propriedades diferentes e não são cepas de leveduras industriais propriamente ditas. Assim, existe uma necessidade por abordagens que aprimorem o rendimento do etanol de cepas de levedura industriais.

SUMÁRIO

[0007] A invenção aqui fornecida, revela, entre outros, células recombinantes cultivadas, composições destas células, e métodos de uso destas células para aumentar a produção de etanol.

[0008] Consequentemente, em um aspecto, é aqui fornecida uma célula recombinante capaz de aumentar o fluxo de carbono através de uma via utilizando fosfocetolase.

[0009] Em outros aspectos, são aqui fornecidos polipeptídeos isolados com atividade fosfocetolase produzidos por quaisquer métodos de triagem, identificação e/ou detecção aqui revelados.

[0010] Os presentes ensinamentos fornecem células de levedura recombinantes, composições de fermentação, e métodos de uso das mesmas. As células de levedura recombinantes podem incluir ao menos um ácido nucleico heterólogo que codifica um ou mais polipeptídeos tendo atividade de fosfocetolase; atividade fosfotransacetilase; e/ou atividade de acetilação de acetaldeído desidrogenase, em que a célula não inclui um gene de xilose redutase modificado heterólogo, e em que a célula tem a capacidade de produção aumentada de produto bioquímico final em um processo de fermentação quando comparada a célula de levedura parental.

[0011] Em geral, em um aspecto, é prevista uma célula de levedura recombinante tendo ao menos um ácido nucleico heterólogo, que codifica um ou mais polipeptídeos tendo i) atividade de fosfocetolase; ii) atividade de fosfotransacetilase; e/ou iii) atividade de acetilação de acetaldeído desidrogenase, em que a célula não compreende um gene de xilose redutase modificado heterólogo, e em que a célula tem a capacidade de produção aumentada de produto bioquímico final em um processo de fermentação quando comparada a célula de levedura parental.

[0012] Em uma modalidade, a célula de levedura tem uma atividade de glicerol fosfato desidrogenase (GPD) dependente de NAD reduzida quando comparada a uma célula de levedura parental. Em uma modalidade relacionada, a célula de levedura inclui uma via de pentose fosfato alterada resultante de um ou mais ácidos nucleicos expressos heterologamente, os quais afetam a via da pentose fosfato.

[0013] Em uma modalidade, a célula de levedura recombinante produz um produto final bioquímico e o produto final bioquímico é etanol, e é produzido em um nível ao menos 0,5% mais alto a ao menos 15% mais alto do que quando produzido em uma célula de levedura parental. Em modalidades alternativas, a levedura produz etanol em um nível mais alto do que o produzido em uma célula de levedura parental selecionado do grupo que consiste em ao menos 0,5% mais alto, ao menos 1% mais alto, ao menos 1,5% mais alto, ao menos 2% mais alto, ao menos 2,5% mais alto, ao menos 3% mais alto, ao menos 3,5% mais alto, ao menos 4% mais alto, ao menos 4,5% mais alto, ao menos 5% mais alto, ao menos 5,5% mais alto, ao menos 6% mais alto, ao menos 6,5% mais alto, ao menos 7% mais alto, ao menos 7,5% mais alto, ao menos 8% mais alto, ao menos 8,5% mais alto, ao menos 9% mais alto, ao menos 9,5% mais alto, ao menos 10% mais alto, ao menos 10,5% mais alto, ao menos 11% mais alto, ao menos 11,5% mais alto, ao menos 12% mais alto, ao menos 12,5% mais alto, ao menos 13% mais alto, ao menos 13,5% mais alto, ao menos 14% mais alto, ao menos 14,5% mais alto, e ao menos 15% mais alto.

[0014] Em ainda outra modalidade, a célula recombinante aqui descrita inclui a) a atividade de fosfocetolase é codificada por um ácido nucleico compreendendo a SEQ ID NO: 3, ou tendo ao menos 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 99% de identidade com SEQ ID NO: 3; b) a atividade de fosfotransacetilase é codificada por um ácido nucleico compreendendo a SEQ ID NO: 4 ou tendo ao menos 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 99% de identidade com SEQ ID NO: 4; e/ou c) a atividade de acetilação de acetaldeído desidrogenase é codificada por um ácido nucleico compreendendo a SEQ ID NO: 5, ou tendo ao menos 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 99% de identidade com SEQ ID NO: 5.

[0015] Em outras modalidades, a atividade de fosfocetolase é codificada por um ácido nucleico selecionado dentre ao menos um do grupo que consiste em um ácido nucleico que codifica SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 72. Em uma modalidade relacionada, a atividade de fosfocetolase é codificada por um ácido nucleico tendo ao menos 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 99% de identidade com ao menos um do grupo que consiste em SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 66, SEQ ID NO: 72.

[0016] Em uma outra modalidade, a atividade de acetilação de acetaldeído desidrogenase é codificada por um ácido nucleico selecionado dentre ao menos um do grupo que consiste em um ácido nucleico que codifica SEQ ID NO: 25; SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 27, SEQ ID NO: 33. Em uma modalidade relacionada, a atividade de acetilação de acetaldeído desidrogenase é codificada por um ácido nucleico tendo ao menos 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 99% de identidade com ao menos um do grupo que consiste em SEQ ID NO: 25; SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 5, SEQ ID NO: 17, SEQ ID NO: 13, SEQ ID NO: 15, SEQ ID NO: 19, SEQ ID NO: 27 ou SEQ ID NO: 33.

[0017] Em uma modalidade particular, a célula de levedura recombinante aqui descrita é uma Saccharomyces cerevisiae recombinante.

[0018] Em uma outra modalidade a célula de levedura recombinante aqui descrita é útil em um processo de fermentação, e o processo de fermentação pode ser selecionado a partir de inúmeros tipos de fermentações, incluindo, por exemplo, fermentação por sacarificação e por pós-liquefação, fermentação e sacarificação simultâneas (SSF), e fermentação com enzima de hidrólise de amido granular (GSHE).

[0019] Em uma outra modalidade, a célula de levedura recombinante produz um produto final bioquímico selecionado dentre um grupo incluindo um ácido orgânico, um aminoácido, um álcool e etanol. Em uma modalidade particular o produto bioquímico final é etanol.

[0020] Um outro aspecto aqui revelado é uma composição de fermentação incluindo a célula de levedura recombinante da revelação, glicose e xilose. Em uma modalidade, a composição de fermentação tem, por exemplo, uma concentração de glicose para xilose maior do que 1:1. Em uma modalidade distinta, a concentração de glicose para xilose é maior do que 5:1. Em uma outra modalidade, a composição de fermentação inclui adicionalmente glicoamilase. Em uma modalidade relacionada, a glicoamilase é expressa pela célula levedura recombinante. A glicoamilase pode ser, por exemplo, a) codificada por um gene recombinante compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 11; ou b) por um gene recombinante tendo ao menos 80%, 85%, 90%, 95%, 98% ou 99% de identidade com SEQ ID NO: 11.

[0021] Em uma outra modalidade a composição de fermentação inclui adicionalmente ao menos um gene recombinante adicional, em que ao menos um gene recombinante adicional codifica uma ou mais de uma enzima selecionada a partir do grupo que inclui, por exemplo, uma desidrogenase, uma transcetolase, uma fosfocetolase, uma transaldolase, uma epimerase, uma fitase, uma xilanase, uma β- glucanase, uma fosfatase, uma protease, uma alfa-amilase, uma beta- amilase, uma glicoamilase diferente, uma pululanase, uma isoamilase, uma celulase, uma trealase, uma lipase, uma pectinase, uma poliesterase, uma cutinase, uma oxidase, uma transferase, uma redutase, uma hemicelulase, uma mananase, uma esterase, uma isomerase, pectinases, uma lactase, uma peroxidase e uma lacase. Em uma modalidade particular, ao menos um gene recombinante adicional codifica uma alfa-amilase, uma glicoamilase, uma cutinase, uma trealase ou suas combinações. Em uma modalidade específica, ao menos um gene recombinante adicional codifica uma alfa-amilase.

[0022] Em uma outra modalidade, a composição de fermentação inclui adicionalmente uma espécie de levedura adicional.

[0023] Em geral, em um outro aspecto, um método para produzir um produto bioquímico desejado é fornecido incluindo o uso da célula de levedura recombinante ou da composição de fermentação conforme descrita aqui, em um processo de fermentação com uma matéria-prima, em que o produto bioquímico desejado é selecionado do grupo que consiste em etanol, butanol, etc arabinitol, n-butanol, isobutanol, etanol, glicerol, metanol, etileno glicol, 1,3-propanodiol (propilenoglicol), butanodiol, glicerina, sorbitol e xilitol); um alcano (por exemplo, pentano, hexano, heptano, octano, nonano, decano, undecano e dodecane), um cicloalcano (por exemplo, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano e ciclo-octano), um alceno (por exemplo, penteno hexeno, hepteno e octeno); um aminoácido (por exemplo, ácido aspártico, ácido glutâmico, glicina, lisina, serina, triptofano, e treonina); um gás (por exemplo, metano, hidrogênio (H2), dióxido de carbono (CO2), e monóxido de carbono (CO)); isopreno, isoprenoide, sesquiterpeno; uma cetona (por exemplo, acetona); um aldeído (por exemplo, acetaldeído e butiraldeído); um ácido orgânico (por exemplo, ácido acético, ácido acetônico, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido 2,5-diceto-D-glucônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glicárico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutárico, ácido 3-hidróxi propiônico, ácido itacônico, ácido láctico, ácido málico, ácido malônico, ácido oxálico, ácido oxaloacético, ácido propiônico, ácido succínico e ácido xilônico); 1,3 propano diol, e policetídeo. Em uma modalidade específica a fermentação emprega matéria-prima selecionada do grupo incluindo, por exemplo, glicose, amido liquefeito, amido granular, celulose, hemicelulose ou qualquer combinação dos mesmos. Em um aspecto relacionado dos métodos apresentados na presente invenção, o produto bioquímico desejado é etanol.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0024] A Figura 1 mostra a construção de um plasmídeo intermediário pX (Delta).

[0025] A Figura 2 mostra a clonagem da sequência sintética contendo os segmentos de sequência de "repetição" e "flanqueadora" GPD1 em pX (Delta).

[0026] A Figura 3 mostra a montagem final de um cassete interrompido para GPD1.

[0027] A Figura 4 mostra a clonagem da sequência sintética contendo GPD2 "flanqueando" e segmentos de sequência "repetidas" no pX (Delta).

[0028] A Figura 5 mostra a montagem final de um cassete interrompido para GPD2.

[0029] As Figuras 6A, 6B e 6C mostram o locus cromossômico de GPD1 antes da interrupção (Figura 6A), após a interrupção com marcador de URA3 (Figura 6B), e após a excisão de URA3 por recombinação homóloga (Figura 6C).

[0030] As Figuras 7A, 7B e 7C mostram o locus cromossômico de GPD2 antes da interrupção (Figura 7A), após a interrupção com marcador de URA3 (Figura 7B), e após a excisão de URA3 por recombinação homóloga (Figura 7C).

[0031] A Figura 8 mostra a estrutura do vetor recombinante pPATH1 (TDH_A2).

[0032] A Figura 9 mostra os valores de crescimento anaeróbico para cepas de controle e experimentais incluindo cepas com produção reduzida de glicerol e cepas que não produzem glicerol.

[0033] As Figuras 10A e 10B mostram os valores de produção de etanol (Figura 10 A) e de glicerol (Figura 10B) para fermentações em batelada anaeróbica de cepas de controle e experimentais.

[0034] As Figuras 11A, 11B, 11C e 11D mostram DO600 (Figura 11A), os valores de produção de etanol (Figura 11B), glicerol (Figura 11C) e de glicose (Figura 11C) em fermentações em batelada anaeróbica de cepas de controle e experimentais.

[0035] A Figura 12 mostra a produção de etanol, com correção para perda calculada por evaporação calculado, em fermentações em batelada anaeróbicas de cepas de controle e experimentais, incluindo correção para perda calculada por evaporação.

[0036] A Figura 13 mostra a produção de etanol em fermentações em batelada anaeróbicas da cepa selvagem FerMax Gold, bem como de transformantes múltiplos para FGG1 e FerMax Gold - ambas transformadas com o fragmento de SwaI de pPATH1(TDH_A2).

[0037] As Figuras 14A e 14B mostram o curso temporal da produção de etanol em fermentações em batelada anaeróbicas da cepa selvagem FerMax Gold e cepas manipuladas: FGG1 transformada com fragmento de SwaI de pPATH1(TDH_A2) e FerMax Gold transformada com o mesmo DNA. A Figura 14A mostra dados experimentais brutos e a Figura 14B mostra os mesmos dados corrigidos para perda estimada por evaporação.

[0038] A Figura 15A mostra o crescimento aeróbico por cepas obtidas por transformação da cepa FGGZ com construções expressando fosfocetolase de B. animalis, fosfotransacetilase de L. plantarum e várias enzimas candidatas de acetaldeído desidrogenase.

[0039] A Figura 15B mostra a produção de etanol por cepas obtidas por transformação da cepa FGGZ com construções expressando fosfocetolase de B. animalis, fosfotransacetilase de L. plantarum e várias enzimas candidatas de acetaldeído desidrogenase.

[0040] A Figura 16 mostra a atividade de acetaldeído desidrogenase determinada experimentalmente em FGGZ transformada com PATH1(A_10), pPATH1(A_11), pPATH1(A_12), pPATH1(A_13), pPATH1(A_14), pPATH1(A_16), pPATH1(A_16), pPATH1(A_17), pPATH1(A_19), pPATH1(A_20), pPATH1(A_2) e o controle negativo FerMaxGold (FG).

[0041] A Figura 17 mostra a restauração da capacidade da cepa de levedura FGGZ que não produz glicerol em crescer anaerobicamente pela transformação com construtos de DNA recombinante carreando cassetes de expressão para acetaldeído desidrogenase, fosfotransacetilase e várias PKL candidatas.

[0042] A Figura 18 mostra a DO600 final e títulos de etanol para transformantes da cepa FGGZ com construtos de DNA recombinante carreando cassetes de expressão para acetaldeído desidrogenase, fosfotransacetilase e várias PKL candidatas (P_6, P_8, P_11, P_12, P_14, P_15, P_16, P_17, P_20; Tabela 8) bem como as cepas de controle (FGGZ transformada com pPATH1(TDH_A2), FGGZ e FermaxGold selvagem, FG).

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0043] A prática dos presentes ensinamentos empregará, a menos que de outro modo indicado, técnicas convencionais de biologia molecular (incluindo técnicas de recombinação), microbiologia, biologia celular, bioquímica, e peletização de ração animal, que estão no âmbito da prática da técnica. Tais técnicas são completamente explicadas na literatura, por exemplo, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, segunda edição (Sambrook et al., 1989); Oligonucleotide Synthesis (M. J. Gait, ed., 1984; Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel et al., eds., 1994); PCR: The polimerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994); Kreigler, Gene Transfer And Expression; A Laboratory Manual (Kriegler, 1990), e The Alcohol Textbook (Ingledew et al., eds., quinta edição, 2009).

[0044] Exceto onde definido em contrário na presente invenção, todos os termos técnicos e científicos usados na presente invenção têm significados iguais como compreendido comumente pelo versado na técnica ao qual os presentes ensinamentos pertencem. Singleton, et al., Dictionary of Microbiology and Molecular Biology, 2a ed, John Wiley e Sons, New York, EUA (1994) e Hale & Markham, The Harper Collins Dictionary of Biology, Harper Perennial, NY, EUA (1991) fornece a um versado na técnica um dicionário geral de muitos dos termos usados nessa invenção. Quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles aqui descritos podem ser usados na prática ou teste dos presentes ensinamentos.

[0045] Faixas numéricas aqui fornecidas são inclusivas dos números que definem a faixa.

Definições

[0046] Exceto onde definido o contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado conforme comumente conhecido por um versado na técnica à qual pertence esta invenção. Em caso de conflito, o presente pedido, incluindo as definições, prevalecerá. Exceto quando exigido de outro modo pelo contexto, os termos no singular devem incluir pluralidades e os termos no plural devem incluir o singular. Todas as publicações, patentes e outras referências mencionadas neste documento estão aqui incorporadas a título de referência em sua totalidade para todos os fins, como se cada publicação individual ou pedido de patente fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporados por referência, a menos que somente seções específicas de patentes ou publicações de patentes sejam indicadas para serem incorporados por referência.

[0047] Embora métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles aqui descritos possam ser usados na prática ou teste da presente descrição, são descritos abaixo métodos e materiais adequados. Os materiais, métodos e exemplos são somente ilustrativos, e não se destinam a ser limitantes. Outras características e vantagens da invenção se tornarão aparentes a partir da descrição e detalhada e das reivindicações.

[0048] Como usado aqui, os termos "compreende", "compreendendo", "inclui", incluindo", "tem", "tendo", "contém", ou "contendo", ou qualquer outra variação dos mesmos, se destinam a ser não exclusivos ou abertos. Por exemplo, uma composição, uma mistura, um processo, um método, um artigo, ou um aparelho que compreende uma lista de elementos não é necessariamente limitado a somente àqueles elementos, mas pode incluir outros elementos não expressamente listados ou inerentes a essa composição, mistura, processo, método, artigo, ou aparelho.

[0049] Também, os artigos indefinidos "um" e "uma" precedendo um elemento ou componente da invenção são destinados a serem não-restritivos em relação ao número de instâncias, isto é, ocorrências, do elemento ou componente. Portanto "um" ou "uma" devem ser lidos como incluindo um ou pelo menos um, e a forma da palavra no singular do elemento ou componente também inclui o plural, exceto se o número estiver obviamente significando o singular.

[0050] O termo "invenção" ou "presente invenção", como usado aqui é um termo não-limitador e não se destina a referir-se a qualquer modalidade única da invenção particular, mas abrange todas as possíveis modalidades conforme descrito no pedido de patente.

[0051] O termo "polinucleotídeo" destina-se a abranger um único ácido nucleico bem como uma pluralidade de ácidos nucleicos, e refere-se a uma molécula de ácido nucleico ou construção, por exemplo, RNA mensageiro (mRNA) ou DNA plasmidial (pDNA). Um polinucleotídeo pode conter a sequência de nucleotídeos da sequência de cDNA completa, ou um fragmento da mesma, incluindo as sequências 5' e 3' não traduzidas e as sequências codificadoras. O polinucleotídeo pode ser composto por qualquer polirribonucleotídeo ou polidesoxirribonucleotídeo, que pode ser DNA ou RNA não modificado, ou DNA ou RNA modificado. Por exemplo, polinucleotídeos podem ser compostos por DNA de fita simples e de fita dupla, DNA que é uma mistura de regiões de fita simples e fita dupla, RNA de fita simples ou de fita dupla, e RNA que é uma mistura de regiões de fita simples e fita dupla, moléculas híbridas compreendendo DNA e RNA que podem ser de fita simples ou, mais tipicamente, de fita dupla, ou uma mistura de regiões de fita simples e fita dupla. "Polinucleotídeo" abrange formas modificadas quimicamente, enzimaticamente ou metabolicamente.

[0052] Para uso na presente invenção, um "ácido nucleico" refere- se a dois ou mais desoxirribonucleotídeos e/ou ribonucleotídeos covalentemente ligados um ao outro de forma de cadeia simples ou dupla.

[0053] O termo "ácido nucleico recombinante" refere-se a um ácido nucleico de interesse que é isento de um ou mais ácidos nucleicos (por exemplo, genes) que, no genoma de ocorrência natural do organismo a partir do qual o ácido nucleico de interesse é derivado, flanqueiam o ácido nucleico de interesse. Portanto o termo inclui, por exemplo, um DNA recombinante que é incorporado a um vetor, em um plasmídeo ou vírus de replicação autônoma, ou no DNA genômico de um procarioto ou eucarioto, ou que existe como uma molécula separada (por exemplo, um cDNA, um fragmento de DNA genômico, ou um fragmento de cDNA produzido por PCR ou por digestão com endonuclease de restrição) independente de outras sequências.

[0054] O termo "ácido nucleico heterólogo" refere-se a uma sequência de ácidos nucleicos derivada de um organismo, uma espécie, ou uma cepa diferente da célula hospedeira. Em algumas modalidades, o ácido nucleico heterólogo não é idêntico a um ácido nucleico do tipo selvagem que é encontrado na mesma célula hospedeira na natureza. Por exemplo, um ácido nucleico codificado pelo gene da fosfocetolase de Bifidobacterium animalis, Burkholderia phytofirmans, Lactobacillus buchneri, Bifidobacterium gallicum, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium bifidum, e/ou Clostridium acetobutylicum, e usado para transformar a levedura, por exemplo, Saccharomyces cerevisiae é um ácido nucleico heterólogo.

[0055] Uma sequência de polinucleotídeos pode ser chamada de "isolada", onde a mesma foi removida de seu ambiente nativo. Por exemplo, um polinucleotídeo heterólogo que codifica um polipeptídeo ou fragmento de polipeptídeo tendo atividade de fosfocetolase contido em um vetor é considerado isolado para os propósitos da presente invenção. Exemplos adicionais de um polinucleotídeo isolado incluem polinucleotídeos recombinantes mantidos em células hospedeiras heterólogas ou polinucleotídeos purificados (parcialmente, ou substancialmente) em solução. Os polinucleotídeos ou ácidos nucleicos isolados de acordo com a presente invenção incluem, ainda, estas moléculas produzidas sinteticamente. Um fragmento de polinucleotídeo isolado sob a forma de um polímero de cDNA pode ser compreendido por um ou mais segmentos de cDNA ou DNA sintético.

[0056] O termo "gene" refere-se a um fragmento de ácido nucleico que é capaz de ser expresso como uma proteína específica, incluindo, opcionalmente, sequências reguladoras anteriores (sequências 5’ não codificadoras) e posteriores (sequências 3’ não codificadoras) à sequência codificadora. "Gene nativo" refere-se a um gene conforme encontrado na natureza com suas próprias sequências reguladoras. "Gene endógeno" refere-se a um gene nativo em sua localização natural no genoma de um organismo. Um "gene heterólogo" refere-se a um gene não encontrado normalmente no organismo hospedeiro, mas que é introduzido no organismo hospedeiro por transferência de gene. "Gene heterólogo" inclui uma região codificante nativa, ou uma porção da mesma, que é reintroduzida no organismo fonte em uma forma que é diferente do gene nativo correspondente. Por exemplo, um gene heterólogo pode incluir uma região codificadora nativa que é uma porção de um gene quimérico que inclui regiões reguladoras não nativas que é reintroduzido no hospedeiro nativo. Genes "estranhos" podem compreender genes nativos inseridos em um organismo não nativo, ou genes quiméricos. Em um outro exemplo, um gene heterólogo pode ser um gene reintroduzido em um organismo fonte em uma localização que é diferente daquela no organismo hospedeiro inalterado.

[0057] Como usado aqui, o termo "ao menos um gene recombinante adicional" refere-se a um ácido nucleico que codifica uma proteína que é integrado no genoma da levedura, além do ao menos um gene recombinante para hidrolisar amido. Os exemplos são numerosos como será entendido por um versado na técnica, e incluem qualquer um dos genes mencionados neste documento.

[0058] O termo "levedura parental" ou "célula de levedura parental" ou "célula parental" como usado aqui, significa uma levedura, por exemplo, Saccharomyces cerevisiae, na qual uma alteração é realizada para produzir uma célula de levedura recombinante ou célula de levedura geneticamente modificada da presente revelação. Adequadamente, a célula parental pode ser, por exemplo, uma levedura de ocorrência natural (selvagem), uma cepa de levedura de laboratório ou uma cepa de levedura industrial. Em uma modalidade, a levedura parental é uma cepa de levedura etanologênica comercial adequada para uso na indústria de etanol combustível.

[0059] Como usado aqui, o termo "levedura geneticamente modificada" refere-se à modificação direcionada de ao menos um nucleotídeo de uma sequência de nucleotídeos resultando em uma sequência que não ocorre naturalmente. Esta engenharia genética pode ser a modificação direcionada de um gene endógeno selvagem, a modificação direcionada de uma região não-codificante endógena selvagem, e/ou através da inserção de um gene ou sequência não- codificante de um organismo diferente (esse gene ou região não- codificante de organismo diferente em si tendo sido, opcionalmente, submetida à modificação direcionada) na levedura (o uso desse material genético de organismo diferente também conhecido como "recombinante"). Meras alterações genéticas em uma levedura que surgem através de mutagênese e triagem não são consideradas, em si, na presente invenção, como constituindo uma "levedura geneticamente modificada". Exemplos de genes que podem constituir uma levedura geneticamente modificada são numerosos, e incluem qualquer um dentre desidrogenases, transcetolases, fosfocetolases, transaldolases, epimerases, isomerases, fitases, xilanases, β- glucanases, fosfatases, proteases, amilases (alfa ou beta ou glicoamilases), pululanases, isoamilases, celulases, trealases, lipases, pectinases, polesterases, cutinases, oxidases, transferases, redutases, hemicelulases, mananases, esterases, pectinases, lactases, peroxidases, lacases, e outras enzimas redox. De fato, qualquer enzima secretada pela célula ou expressa intracelularmente pode ser usada de acordo com os presentes ensinamentos, e exemplos não limitadores incluem uma fosfocetolase de Bifidobacterium animalis, fosfotransacetilase de Lactobacillus plantarum, acetaldeído desidrogenase de Salmonella enterica, xilanase de Trichoderma reesei e uma variante xilanase de Trichoderma reesei, ambos disponíveis junto à DuPont Industrial Biosciences. Alternativamente, a xilanase pode ser a xilanase inerentemente termoestável descrita em EP1222256B1, bem como outras xilanases de Aspergillus niger, Aspergillus kawachii, Aspergillus tubigensis, Bacillus circulans, Bacillus pumilus, Bacillus subtilis, Neocallimastix patriciarum, espécie de Penicillium, Streptomyces lividans, Streptomyces thermoviolaceus, Thermomonospora fusca, Trichoderma harzianum, Trichoderma reesei, Trichoderma viride ou Fusarium. Enzimas adicionais incluem fitases, como, por exemplo, Finase L®, uma fitase de Aspergillus sp., disponível junto à AB Enzymes, Darmstadt, Alemanha; Phyzyme™ XP, uma fitase de E. coli, disponível junto à Danisco Animal Nutrition, e outras fitases, por exemplo, dos seguintes organismos: Trichoderma, Penicillium, Fusarium, Buttiauxella, Citrobacter, Enterobacter, Penicillium, Humicola, Bacillus, e Peniophora. Um exemplo de uma celulase é Multifect® BGL, uma celulase (beta glucanase), disponível junto à DuPont Industrial Biosciences, e outras celulases de espécies como Aspergillus, Trichoderma, Penicillium, Humicola, Bacillus, Celulosinas, Penicillium, Thermomonospore, Clostridium e Hypocrea. As celulases e endoglucanases descritas em US20060193897A1 podem também ser usadas. As amilases podem ser, por exemplo, de espécies como Aspergillus, Trichoderma, Penicillium, Bacillus, por exemplo, B. subtilis, B. stearothermophilus, B. lentus, B. licheniformis, B. coagulans e B. amyloliquefaciens. Amilases fúngicas adequadas são derivadas de Aspergillus, como A. oryzae e A. niger. Proteases podem ser de Bacillus amyloliquefaciens, Bacillus lentus, Bacillus subtilis, Bacillus licheniformis, e espécies de Fusarium, Aspergillus e Trichoderma. Em algumas modalidades, qualquer uma das enzimas discutidas acima pode ser usada, sozinha ou em combinação entre si, ou com outras. Um versado na técnica entenderá que vários esforços de manipulação têm produzido enzimas aprimoradas com propriedades de interesse, qualquer uma das quais pode ser incluída em uma levedura geneticamente manipulada de acordo com os presentes ensinamentos. Por exemplo, no contexto das amilases, várias trocas e mutações de módulos de ligação ao amido (SBM) e/ou módulos de ligação ao carboidrato (CBM) (para celulose, amido, ou de outro modo) geraram enzimas de interesse que poderiam ser colocadas na levedura geneticamente modificada dos presentes ensinamentos (consulte, por exemplo, patente US 8.076.109 e EP1687419B1, bem como Machovic, Cell. Mol. Life Sc. 63 (2006) 2710-2724, e Latorre-Garcia, J. Biotech, 2005 (3, 019) 167-176). Como outro exemplo, a alfa amilase de Rhizomucor pusillus pode ser combinada com qualquer CBM. Além disso, os presentes ensinamentos podem empregar quaisquer das enzimas reveladas em PCT/US2009/036283, Moraes et al, Appl Microbiol Biotechnol (1995) 43:1067-1076, e Li et al, Protein Expression and Purification 79 (2011) 142-148. Em certas modalidades, o micro-organismo pode ser geneticamente modificado para produzir butanol. Será também entendido que em algumas modalidades a produção de butanol por um micro-organismo é revelada, por exemplo, nas patentes US Nos. 7.851.188; 7.993.889; 8.178.328; e 8.206.970; e publicação de pedido de patente US Nos. 2007/0292927; 2008/0182308; 2008/0274525; 2009/0305363; 2009/0305370; 2011/0250610; 2011/0313206; 2011/0111472; 2012/0258873; e 2013/0071898, o conteúdo integral de cada um dos quais está aqui incorporado, a título de referência. Em certas modalidades, o micro-organismo é geneticamente modificado para compreender uma via biossintética de butanol ou uma via biossintética para um isômero de butanol, como, 1-butanol, 2-butanol ou isobutanol. Em certas modalidades, ao menos um, ao menos dois, ao menos três, ao menos quatro, ou ao menos cinco polipeptídeos catalisadores de substrato para conversões de produto na via biossintética do butanol são codificados por polinucleotídeos heterólogos no micro-organismo. Em certas modalidades, todos os polipeptídeos catalisadores de substrato para conversões de produtos da via biossintética do butanol são codificados por polinucleotídeos heterólogos no micro-organismo. Será entendido que microorganismos que compreendem uma via biossintética do butanol podem compreender adicionalmente uma ou mais modificações genéticas adicionais como revelado na publicação de pedido de patente US No. 2013/0071898, que é aqui incorporada a título de referência, em sua totalidade. As vias biossintéticas para a produção de isobutanol que podem ser usadas incluem aquelas descritas por Donaldson et al. na patente US n° 7.851.188; patente US n° 7.993.388; e Publicação Internacional n° WO 2007/050671, as quais estão aqui incorporadas a título de referência. As vias biossintéticas para a produção de 1-butanol que podem ser usadas incluem aquelas descritas na publicação de pedido de patente US n° 2008/0182308 e WO2007/041269, as quais estão aqui incorporadas a título de referência. As vias biossintéticas para a produção de 2-butanol que podem ser usadas incluem aquelas descritas por Donaldson et al. na patente US n° 8.206.970; e publicação de pedido de patente US n° 2007/0292927 e 2009/0155870; publicações internacionais Nos. WO 2007/130518 e WO 2007/130521, todas as quais estão aqui incorporadas a título de referência. Em algumas modalidades, os presentes ensinamentos também contemplam a incorporação de uma trealase em uma levedura para gerar o organismo geneticamente modificado, sozinha ou em combinação com outras enzimas de interesse. As trealases exemplificadoras podem ser encontradas na patente US 5.312.909 e EP 0451896B1.

[0060] Como usado aqui, o termo "região codificadora" refere-se a uma sequência de DNA que codifica uma sequência de aminoácidos específica. "Sequências reguladoras adequadas" referem-se a sequências de nucleotídeos localizadas a montante (sequências 5’ não codificadoras), dentro, ou a jusante (sequências 3’ não codificadoras) de uma sequência codificadora, e que influenciam a transcrição, o processamento de RNA ou a estabilidade ou tradução da sequência codificadora associada. As sequências reguladoras podem incluir promotores, sequências líder de tradução, íntrons, sequências de reconhecimento de poliadenilação, sítios de processamento de RNA, sítio de ligação ao efetor, e estrutura do tipo haste-alça.

[0061] Para uso na presente invenção, uma "sequência de controle de expressão" significa uma sequência de ácidos nucleicos que dirige a transcrição de um ácido nucleico de interesse. Uma sequência de controle de expressão pode ser um promotor, como um promotor constitutivo ou um promotor induzível, ou pode ser um intensificador. Uma sequência de controle de expressão pode ser "nativa" ou heteróloga. Uma sequência de controle de expressão nativa é derivada do mesmo organismo, espécie ou cepa que o gene sendo expresso. Uma sequência de controle de expressão heteróloga é derivada de um organismo, espécie ou cepa diferente do gene sendo expresso. Um "promotor induzível" é um promotor que é ativo sob regulação do ambiente ou do desenvolvimento.

[0062] Por "ligado de maneira funcional" entende-se uma ligação funcional entre uma sequência de controle de expressão de ácido nucleico (como um promotor) e uma segunda sequência de ácidos nucleicos, em que a sequência de controle de expressão dirige a transcrição do ácido nucleico correspondente à segunda sequência.

[0063] Como usado aqui, o termo "polipeptídeo" tem por objetivo abranger um "polipeptídeo" único, bem como uma pluralidade de "polipeptídeos", e refere-se a uma molécula composta por monômeros (aminoácidos), ligados linearmente por ligações de amida (também conhecidas como ligações peptídicas). O termo "polipeptídeo" refere- se a qualquer cadeia ou cadeias de dois ou mais aminoácidos, e não se refere a um comprimento específico do produto. Dessa forma, peptídeos, dipeptídeos, tripeptídeos, "proteína", "cadeia de aminoácidos", ou qualquer outro termo usado para referir-se a uma cadeia ou cadeias de dois ou mais aminoácidos, estão incluídos na definição de "polipeptídeo", e o termo "polipeptídeo" pode ser usado em vez de, ou intercambiavelmente com qualquer um destes termos. Um polipeptídeo pode ser derivado de uma fonte biológica natural ou produzido por tecnologia recombinante, mas não é necessariamente traduzido a partir de uma sequência de ácidos nucleicos designada. Este pode ser gerada de qualquer maneira, incluindo por síntese química.

[0064] Como usado aqui, o termo "variante" refere-se a um polipeptídeo que difere de um polipeptídeo especificamente mencionado da invenção por inserções, deleções, mutações e substituições de aminoácidos criadas usando, por exemplo, técnicas de DNA recombinante, como mutagênese. Diretrizes na determinação de quais resíduos de aminoácidos podem ser substituídos, adicionados ou deletados sem abolir as atividades de interesse, podem ser encontradas por comparação da sequência do polipeptídeo particular com aquela dos polipeptídeos homólogos, por exemplo, de leveduras ou bacterianas, e minimizando o número de alterações na sequência de aminoácidos realizadas em regiões de alta homologia (regiões conservadas) ou através da substituição de aminoácidos por sequências de consenso. O termo "polipeptídeo heterólogo" refere-se a um polipeptídeo codificado por uma sequência de ácidos nucleicos derivada de um organismo, uma espécie, ou uma cepa diferente da célula hospedeira. Em algumas modalidades, um polipeptídeo heterólogo não é idêntico a um polipeptídeo de tipo selvagem que se encontra na mesma célula hospedeira na natureza.

[0065] Como usado aqui, os termos "fosfocetolase", "enzima fosfocetolase" ou "polipeptídeo fosfocetolase" são usados de forma intercambiável e referem-se a um polipeptídeo que converte xilulose 5- fosfato a gliceraldeído 3-fosfato e acetil fosfato e/ou converte a frutose- 6-fosfato a eritrose 4-fosfato e acetil fosfato. De modo geral, as fosfocetolases agem sobre cetoses. Em certas modalidades, o polipeptídeo de fosfocetolase catalisa a conversão de xilulose 5-fosfato em gliceraldeído 3-fosfato e acetil fosfato. Em outras modalidades, o polipeptídeo de fosfocetolase catalisa a conversão de frutose 6-fosfato em eritrose 4-fosfato e acetil fosfato. Em outras modalidades, o polipeptídeo de fosfocetolase catalisa a conversão de sedo-heptulose- 7-fosfato em um produto (por exemplo, ribose-5-fosfato) e acetil fosfato.

[0066] Como usado aqui, o termo "rendimento em massa" se refere à massa do produto produzido pelas células recombinantes dividida pela massa da glicose consumida pelas células recombinantes, expressa como uma porcentagem.

[0067] Por "produtividade específica" entende-se a massa do produto produzido pela célula recombinante dividida pelo produto do tempo para produção, da densidade celular e do volume da cultura de células.

[0068] Por "titulação," entende-se a massa do produto produzido pelas células recombinantes dividida pelo volume da cultura.

[0069] Como usado aqui, o termo "índice de produtividade celular (CPI)" se refere à massa do produto produzido pelas células recombinantes dividida pela massa das células recombinantes produzidas na cultura.

[0070] Como usado aqui, o termo "uma espécie de levedura adicional" refere-se à existência de uma outra levedura, ou mais, que é cultivada em escala juntamente com a levedura geneticamente modificada e compreende a formulação de levedura seca ativa. Esta levedura adicional pode, em si, ser uma levedura geneticamente modificada, mas não precisa ser.

[0071] Como usado aqui, o termo "porcentagem de identidade de sequência" significa que uma variante tem ao menos uma determinada porcentagem de resíduos de aminoácidos idênticos aos de uma sequência de referência, quando alinhadas com o uso do algoritmo CLUSTAL W com parâmetros padrão. Consulte Thompson et al. (1994) Nucleic Acids Res. 22:4673-4680. Os parâmetros padrão do algoritmo CLUSTAL W são: Penalidade por abertura de lacuna: 10,0 Penalidade para extensão de lacuna: 0,05 Matriz do peso de proteína: Série BLOSUM Matriz de peso do DNA: IUB % de atraso de alinhamento de sequências divergentes: 40 Distância de separação da lacuna: 8 Valor das transições de DNA: 0,50 Lista de resíduos hidrofílicos: GPSNDQEKR Uso de matriz negativa: DESLIGADO Alternar penalidades específicas de resíduo: LIGADO Alternar penalidades hidrofílicas: LIGADO Alternar penalidades específicas de resíduo: LIGADO

[0072] Alternar penalidade para separação de lacuna final DESLIGADO.

[0073] Deleções são contadas como resíduos não idênticos, em comparação com uma sequência de referência. Deleções ocorrendo em quaisquer terminações são incluídas. Por exemplo, uma variante com cinco deleções de aminoácido do C-terminal de um polipeptídeo de 617 resíduos maduro teria uma porcentagem de identidade de sequência de 99% (612/617 resíduos idênticos x 100, arredondados para o número inteiro mais próximo) em relação ao polipeptídeo maduro. Esta variante seria abrangida por uma variante tendo "ao menos 99% de identidade de sequência" com um polipeptídeo maduro.

Modalidades exemplificadoras

[0074] Os presentes ensinamentos fornecem várias modalidades de células de levedura recombinantes, composições de fermentação, e métodos de uso das mesmas. As células de levedura recombinantes podem incluir ao menos um ácido nucleico heterólogo que codifica um ou mais polipeptídeos tendo atividade de fosfocetolase; atividade de fosfotransacetilase; e/ou atividade de acetilação de acetaldeído desidrogenase, em que a célula não inclui um gene de xilose redutase modificado heterólogo, e em que a célula tem a capacidade de produção aumentada de produto bioquímico final em um processo de fermentação quando comparada a célula de levedura parental. A seguir encontram-se detalhes adicionais e alternativas vislumbradas.

[0075] Em algumas modalidades, os presentes ensinamentos fornecem um método para produzir um produto bioquímico compreendendo incluir a levedura fornecida pelos presentes ensinamentos em um processo de fermentação com uma matéria- prima, em que o produto bioquímico desejado é selecionado do grupo que consiste em etanol, butanol, etc arabinitol, n-butanol, isobutanol, etanol, glicerol, metanol, etileno glicol, 1,3-propanodiol (propilenoglicol), butanodiol, glicerina, sorbitol e xilitol); um alcano (por exemplo, pentano, hexano, heptano, octano, nonano, decano, undecano e dodecano), um cicloalcano (por exemplo, ciclopentano, ciclo-hexano, ciclo-heptano e ciclo-octano), um alceno (por exemplo, penteno hexeno, hepteno e octeno); um aminoácido (por exemplo, ácido aspártico, ácido glutâmico, glicina, lisina, serina, triptofano, e treonina); um gás (por exemplo, metano, hidrogênio (H2), dióxido de carbono (CO2), e monóxido de carbono (CO)); isopreno, isoprenoide, sesquiterpeno; uma cetona (por exemplo, acetona); um aldeído (por exemplo, acetaldeído e butiraldeído); um ácido orgânico (por exemplo, ácido acético, ácido acetônico, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido 2,5-diceto-D-glucônico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glicárico, ácido glicônico, ácido glicurônico, ácido glutárico, ácido 3-hidróxi propiônico, ácido itacônico, ácido láctico, ácido málico, ácido malônico, ácido oxálico, ácido oxaloacético, ácido propiônico, ácido succínico e ácido xilônico); 1,3 propano diol, e policetídeo. Será entendido que a matéria-prima não é uma limitação dos presentes ensinamentos, e pode incluir, por exemplo, glicose, xaropes de glicose, sacarose, xaropes de sacarose, liquifact de amido, amido granular e várias matérias-primas celulósicas adequadamente tratadas para liberar os açúcares fermentáveis. Em algumas modalidades, a matéria-prima é selecionada do grupo que consiste em glicose, amido liquefeito, amido granular, ou celulose.

[0076] Os presentes ensinamentos são úteis, por exemplo, em processos de fermentação. Fermentação pós liquefação e/ou sacarificação é vislumbrada. Processos de fermentação exemplificadores incluem, mas não se limitam a, sacarificação e fermentação simultâneas (SSF) e fermentação com enzima de hidrólise de amido granular (GSHE).

[0077] Os ensinamentos da presente invenção revelam, adicionalmente, entre outros, composições e métodos para produção de metabólitos derivados de acetil coenzima-A, moléculas precursoras de isoprenoide, isopreno, e/ou isoprenoides em células recombinantes que foram manipuladas para expressar um polipeptídeo de fosfocetolase. As enzimas fosfocetolase dos presentes ensinamentos podem usar vários substratos, conforme descrito em mais detalhes abaixo. Em certas modalidades, composições e métodos são fornecidos para a produção de metabólitos derivados de acetil coenzima-A, moléculas precursoras de isoprenoide, isopreno, e/ou isoprenoides em células recombinantes que foram manipuladas para expressar um polipeptídeo de fosfocetolase capaz de catalisar a conversão de xilulose 5-fosfato a gliceraldeído 3-fosfato e acetil fosfato. Em outras modalidades, composições e métodos são fornecidos para a produção de metabólitos derivados de acetil coenzima-A, moléculas precursoras de isoprenoide, isopreno, e/ou isoprenoides em células recombinantes que foram manipuladas para expressar um polipeptídeo de fosfocetolase capaz de catalisar a conversão de frutose 6-fosfato a eritrose 4-fosfato e acetil fosfato. Ainda, em outras modalidades, composições e métodos são fornecidos para a produção de metabólitos derivados de acetil coenzima-A, moléculas precursoras de isoprenoide, isopreno e/ou isoprenoides em células recombinantes que foram manipuladas para expressar um polipeptídeo de fosfocetolase capaz de catalisar a conversão de sedo-heptulose 7-fosfato a ribose 5-fosfato e acetil fosfato. Em ainda outras modalidades, composições e métodos são fornecidos para a produção de metabólitos derivados de acetil coenzima-A, moléculas precursoras de isoprenoide, isopreno, e/ou isoprenoides em células recombinantes que foram manipuladas para expressar um polipeptídeo de fosfocetolase capaz de catalisar a conversão de xilulose 5-fosfato a gliceraldeído 3-fosfato e acetil fosfato e/ou a conversão de frutose 6-fosfato a eritrose 4-fosfato e acetil fosfato e/ou a conversão de sedo-heptulose 7-fosfato a ribose 5- fosfato e acetil fosfato.

[0078] A fosfocetolase expressa de forma recombinante foi usada para manipular vias metabólicas em células recombinantes. Consulte U.S. 7.785.858. Sonderegger et al. (Applied and Environmental Microbiology, 2004, 70:5, 2892-97) descreve o uso de fosfocetolase em Saccharomyces cerevisiae para superprodução de etanol. Fleige et al. (Appl Microbial Biotechnol., 2011, 91:3, 769-76) descreve a expressão de um gene de fosfocetolase de Bactérias Bífidas (Meile et al., supra) em uma cepa modificada de Ralstonia eutropha que restaurou a capacidade do organismo em utilizar frutose como única fonte de carbono para crescimento.

[0079] A presente revelação fornece um processo metabólico alternativo que pode produzir potencialmente três moléculas de acetil- CoA a partir de uma molécula de glicose com o uso de uma via que não depende das enzimas da via de Wood-Ljungdahl. Em vez disso, pode-se usar uma enzima de fosfocetolase encontrada em certos organismos (consulte, por exemplo, Biology of the Prokaryotes (ed. Lengeler, Drews and Schlegel); Blackwell Science, New York, EUA, 1999, p. 299-301; Meile et al., J. of Bacteriology, 2001, 183:9, 2929-36; Jeong et al., J. Microbiol. Biotechnol., 2007, 17:5, 822-829). As enzimas de fosfocetolase permitem a formação de acetil-CoA (via acetil-fosfato) a partir de xilulose 5-fosfato ou frutose 6-fosfato em vez de através de oxidação de piruvato como no metabolismo típico.

[0080] As fosfocetolases foram classificadas em dois tipos, com base em suas preferências de substrato: fosfocetolases de xilulose-5- fosfato (X5P), que só agem na X5P, e fosfocetolases X5P/frutose-6- fosfato (F6P), que podem agir em ambos os X5P e F6P (Suzuki et al., Acta Cryst. F66, 2010, 66:8, 941-43). As fosfocetolases catalisam a clivagem de X5P ou F6P utilizando fosfato inorgânico (Pi) para produzir acetil fosfato (acetil-P), H2O e gliceraldeído-3-fosfato ou eritrose 4-fosfato.

[0081] Em um outro aspecto, a invenção refere-se a vias metabólicas alteradas envolvendo a via de pentose fosfato (PPP), por exemplo, como resultado, de um ou mais ácidos nucleicos expressos heterologamente afetando a via da pentose fosfato. S. cerevisiae usa a via de pentose fosfato para fornecer às células intermediários para várias vias anabólicas. É também um produtor importante de NADPH. A via de pentose fosfato é composta de uma ramificação oxidativa (com enzimas como glicose 6-fosfato 1-desidrogenase, 6- fosfogluconolactonase ou 6-fosfogluconato desidrogenase) e uma ramificação não oxidativa (com enzimas como transcetolase, transaldolase, ribulose-5-fosfato-epimerase e ribose-5-fosfato isomerase).

[0082] Para direcionar o carbono para a enzima fosfocetolase, a ramificação não oxidativa da via de pentose fosfato (a expressão de transcetolase, transaldolase, ribulose-5-fosfato-epimerase e (ou) ribose-5-fosfato epimerase, ribose-5-fosfato isomerase pode ser modulada (por exemplo, aumentar a atividade enzimática) para permitir que mais carbono flua para frutose 6-fosfato e xilulose 5- fosfato, aumentando, assim, a eventual produção de acetil CoA e etanol. O aumento da atividade de transcetolase, transaldolase, ribulose-5-fosfato-epimerase e (ou) ribose-5-fosfato epimerase pode ser qualquer quantidade de aumento da atividade específica ou atividade total como em comparação com quando nenhuma manipulação foi efetuada. Em alguns casos, a atividade enzimática é aumentada por pelo menos cerca de 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, ou 100%. Em alguns aspectos, a atividade de transcetolase, transaldolase, ribulose-5-fosfato-epimerase e (ou) ribose-5-fosfato epimerase é modulada mediante o aumento da atividade de uma transcetolase endógena, transaldolase, ribulose-5-fosfato-epimerase e (ou) ribose-5-fosfato epimerase. Isto pode ser feito pela substituição do promotor endógeno do gene de transcetolase, transaldolase, ribulose- 5-fosfato-epimerase e (ou) ribose-5-fosfato epimerase por um promotor sintético de alta expressão sintética. Os genes que codificam transcetolase, transaldolase, ribulose-5-fosfato-epimerase e (ou) ribose-5-fosfato epimerase podem também ser clonados em um plasmídeo atrás de um promotor adequado. O aumento da atividade de transcetolase, transaldolase, ribulose-5-fosfato-epimerase e (ou) ribose-5-fosfato epimerase pode resultar em mais fluxo de carbono para a via biossintética dependente de etanol dependente de acetil CoA em comparação com células que não têm o aumento da expressão de transcetolase, transaldolase, ribulose-5-fosfato-epime- rase e (ou) ribose-5-fosfato epimerase.

[0083] Em qualquer um dos aspectos da invenção, são fornecidas aqui células recombinantes compreendendo um ou mais ácidos nucleicos expressos de modo heterólogo que codificam polipeptídeos de fosfocetolase como aqui revelado, e manipuladas adicionalmente para aumentar a atividade de transcetolase. Em qualquer um dos aspectos da invenção, são aqui fornecidas células recombinantes compreendendo um ou mais ácidos nucleicos expressos de modo heterólogo que codificam polipeptídeos de fosfocetolase como aqui revelado, e manipuladas adicionalmente para reduzir a atividade de transcetolase. Em qualquer um dos aspectos da invenção, são fornecidas aqui células recombinantes que compreendem um ou mais ácidos nucleicos expressos de forma heteróloga que codificam polipeptídeos de fosfocetolase, conforme aqui revelado, e manipuladas adicionalmente para aumentar a atividade de transaldolase. Em qualquer um dos aspectos da invenção, são fornecidas aqui células recombinantes que compreendem um ou mais ácidos nucleicos expressos de forma heteróloga que codificam polipeptídeos de fosfocetolase, conforme aqui revelado, e manipuladas adicionalmente para aumentar a atividade de ribose-5-fosfato isomerase. Em qualquer um dos aspectos da invenção, são fornecidas aqui células recombinantes que compreendem um ou mais ácidos nucleicos expressos de forma heteróloga que codificam polipeptídeos de fosfocetolase, conforme aqui revelado, e manipuladas adicionalmente para aumentar a atividade de ribulose-5-fosfato 3-epimerase. A modulação da atividade (por exemplo, diminuída ou aumentada) de glicose 6-fosfato 1-desidrogenase, 6-fosfogluconolactonase, 6- fosfogluconato desidrogenase, transcetolase, transaldolase, ribulose- 5-fosfato-epimerase, ribose-5-fosfato epimerase, ribose-5-fosfato isomerase. Em qualquer um dos aspectos da invenção, são fornecidas aqui células recombinantes que compreendem um ou mais ácidos nucleicos expressos de forma heteróloga que codificam polipeptídeos de fosfocetolase, conforme aqui revelado, e manipuladas adicionalmente para aumentar a atividade de uma isozima de glicose 6-fosfato 1-desidrogenase (zwf). Em qualquer um dos aspectos da invenção, são fornecidas aqui células recombinantes que compreendem um ou mais ácidos nucleicos expressos de forma heteróloga que codificam polipeptídeos de fosfocetolase, conforme aqui revelado, e manipuladas adicionalmente para aumentar a atividade de uma isozima de transcetolase. Em qualquer um dos aspectos da invenção, são fornecidas aqui células recombinantes que compreendem um ou mais ácidos nucleicos expressos de forma heteróloga que codificam polipeptídeos de fosfocetolase, conforme aqui revelado, e manipuladas adicionalmente para reduzir a atividade de uma isozima de transcetolase. Em qualquer um dos aspectos da invenção, são fornecidas aqui células recombinantes que compreendem um ou mais ácidos nucleicos expressos de forma heteróloga que codificam polipeptídeos de fosfocetolase, conforme aqui revelado, e manipuladas adicionalmente para aumentar a atividade de uma isozima de transaldolase. Em qualquer um dos aspectos da invenção, são fornecidas aqui células recombinantes que compreendem um ou mais ácidos nucleicos expressos de forma heteróloga que codificam polipeptídeos de fosfocetolase, conforme aqui revelado, e manipuladas adicionalmente para aumentar a atividade de uma isozima de ribose-5-fosfato isomerase. Em qualquer um dos aspectos da invenção, são fornecidas aqui células recombinantes que compreendem um ou mais ácidos nucleicos expressos de forma heteróloga que codificam polipeptídeos de fosfocetolase, conforme aqui revelado, e manipuladas adicionalmente para aumentar a atividade de uma isozima de ribulose-5-fosfato 3- epimerase.

[0084] Para direcionar carbono para a enzima fosfocetolase, a glicose 6-fosfato 1-desidrogenase pode ser modulada (por exemplo, atividade enzimática reduzida). Em alguns aspectos, a atividade de glicose 6-fosfato 1-desidrogenase(por exemplo, o gene de glicose 6- fosfato 1-desidrogenase endógeno) pode ser reduzido ou atenuado. Em certas modalidades, a atenuação é alcançada pela deleção da glicose 6-fosfato 1-desidrogenase. Em alguns aspectos, a atividade da glicose 6-fosfato 1-desidrogenase é modulada através da redução da atividade de uma glicose 6-fosfato 1-desidrogenase endógena. Isso pode ser realizado mediante a substituição do promotor do gene da glicose 6-fosfato 1-desidrogenase endógena por um promotor sintético que se expressa constitutivamente em níveis baixos. Em qualquer um dos aspectos da invenção, são fornecidas aqui células recombinantes que compreendem um ou mais ácidos nucleicos expressos de forma heteróloga que codificam polipeptídeos de fosfocetolase, conforme aqui revelado, e manipuladas adicionalmente para reduzir a atividade de glicose 6-fosfato 1-desidrogenase. A modulação da atividade (por exemplo, redução) de isozimas de glicose 6-fosfato 1-desidrogenase é também contemplada aqui. Em qualquer um dos aspectos da invenção, são fornecidas aqui células recombinantes que compreendem um ou mais ácidos nucleicos expressos de forma heteróloga que codificam polipeptídeos de fosfocetolase, conforme aqui revelado, e manipuladas adicionalmente para reduzir a atividade de uma isozima de glicose 6-fosfato 1-desidrogenase.

[0085] Em qualquer um dos aspectos da invenção, são fornecidas aqui, adicionalmente, células recombinantes que compreendem adicionalmente um ou mais ácidos nucleicos expressos de forma heteróloga que codificam uma variante do gene da glicoamilase de Trichoderma reseei. Em uma modalidade, o ácido nucleico encontra- se sob controle de um promotor FBA1 nativo de Saccharomyces cerevisiae e terminador de transcrição. A sequência deste gene nativo de glicoamilase de Trichoderma reseei é mostrado como SEQ ID NO: 11 da presente invenção.

[0086] A invenção pode ser adicionalmente compreendida mediante referência aos exemplos a seguir, que são fornecidos a título de ilustração e não se destinam a ser uma limitação.

Exemplos Exemplo 1 - Construção de derivados de cepas de levedura industriais diploides com a via biossintética do glicerol parcialmente ou completamente deletada

[0087] A cepa de levedura FerMax™ Gold Label Yeast (FG) foi adquirida junto à Martrex Inc. Esta cepa de levedura é comercializada e usada para produção industrial de etanol combustível. Sua taxa de crescimento, os títulos finais de etanol e a termotolerância são típicos das cepas de levedura usadas pela indústria de etanol combustível atualmente. Para criar os derivados desta cepa deficientes na produção de glicerol, dois cassetes de interrupção direcionados especificamente para os genes da GPD1 e GPD2 são montados. Estes dois genes codificam duas isoenzimas de glicerol-fosfato desidrogenase, as quais apresentam propriedades enzimáticas similares, mas são reguladas de modo diferente. Os cassetes de deleção foram montados iniciando-se com um derivado de pUC19 de tamanho mínimo - plasmídeo pFX1 (descrito na publicação PCT n° WO 2012/054554; Miasnikov et al.). Cada cassete de interrupção de gene continha segmentos de DNA em "flanco 5’" e "flanco 3’" para direcionar a integração inicial do cassete de interrupção no locus de GPD1 ou GPD2 do cromossomo da levedura. Além disso, a jusante da sequência do flanco 5’, um segmento de DNA "repetitivo" foi colocado, contendo uma sequência idêntica à sequência cromossomal da levedura, mais a montante do flanco 3’. A descrição detalhada da construção do vetor de interrupção é dada pelas Figuras 1-5. A SEQ ID NO: 1 fornece a listagem da sequência de DNA completa de pX(GPD1A1_URA). A SEQ ID NO: 2 fornece a listagem completa da sequência de DNA de pX(GPD2A1_URA). As Tabelas 1 e 2 especificam regiões funcionais e estruturais em pX(GPD1A1_URA) e pX(GPD2A1_URA). Tabela 1 Elementos estruturais e funcionais compreendendo pX(GPD1A1 URA). Tabela 2 Elementos estruturais e funcionais compreendendo pX(GPD2A1URA)

[0088] Um derivado de ura3 de FerMax Gold (cepa FG-ura) foi descrito anteriormente (Miasnikov et al., pedido provisório U.S. n° de série 61/896,869, depositado em 29 de outubro de 2013). Esta cepa foi transformada para prototrofia de uracila usando um fragmento de DNA de 2079 pares de base purificado excisado de pX(GPD1A1_URA) com a endonuclease SwaI. Os transformantes foram triados por PCT com o uso de iniciadores GPD1_MAP_UD2 e oGPD1_MAP_DR2. Os clones contendo um único alelo de GPD1 interrompido pelo fragmento transformador produzido por dois produtos de PCR: um produto de 3,15 kb gerado pelo alelo selvagem e um fragmento de 4,0 kb amplificado a partir da cópia interrompida de GPD1 (Tabelas 3 e 4). Uma cepa que produz esta mistura de produto de PCR foi purificada por clonagem e submetida a um procedimento de excisão por marcador. A excisão do marcador foi realizada em placas mínimas (6,7 g/ de base de nitrogênio de levedura sem aminoácidos, 20 g/L de glicose) suplementadas com 100 mg/L de uridina e 1,2 g/L de ácido flurorótico (FOA). Cerca de 24 clones ura-3 que surgiram nas placas de FOA foram purificados e, novamente, analisados por PCR com o uso do mesmo par de iniciadores. Desta vez, um clone que gerou dois produtos de PCR: fragmento de 3,1 kb selvagem e um fragmento curto de 1,9 kb foi selecionado. O fragmento curto corresponde ao alelo de GPD1 interrompido do qual o marcador URA3 foi excisado por recombinação homóloga entre as duas regiões "repetidas". A estrutura do locus cromossômico durante o processo de interrupção do gene de GPD1 e de excisão do marcador é ilustrada pelas Figuras 6A, 6B e 6C. A Figura 6A ilustra GDP1 wt (selvagem) antes da deleção. A Figura 6B ilustra o GDP1 interrompido com URA3. A Figura 6C ilustra o final do processo de excisão onde o GDP1 é interrompido e excisado. A tensão resultante era heterozigota para o locus de GPD1 com um alelo selvagem e um alelo com deleção do gene de GPD1. A seguir, a mesma sequência de manipulações: interrupção do gene com o fragmento de SwaI de pX(GPD1A1_URA) e excisão de marcador usando FOA (com triagem e análise por PCR em cada etapa) foi aplicada a esta cepa intermediária heterozigota resultando em um isolado com ambas as cópias do gene de GPD1 interrompidas. Esta cepa foi nomeada FGG1. O predecessor de URA3 desta cepa que não foi submetida ao último procedimento de excisão de marcador foi nomeada FGG1u.

[0089] A deleção do gene de GPD2 de FGG1 foi realizada com o uso exatamente da mesma estratégia de duas etapas, como usada anteriormente para deleção do gene de GPD1 e é ilustrada nas Figuras 7A, 7B e 7C. A Figura 7A ilustra GDP2 wt (selvagem) antes da deleção. A Figura 7B ilustra o GDP2 interrompido com URA3. A Figura 7C ilustra o final do processo de excisão onde o GDP2 é interrompido e excisado. Os iniciadores usados para a triagem dos transformantes e isolados resistentes ao FOA após excisão do marcador são listados na Tabela 3. Os tamanhos dos fragmentos de PCR característicos obtidos por PCR com o par de iniciadores oGPD2_DR2 + oGPD2_UD1 são dadas na Tabela 4. A cepa heterozigota com um único alelo de GPD2 deletado e marcador URA3 excisado (o outro alelo de GPD2 permanece selvagem nesta cepa) foi nomeada FGG2. A cepa com ambos os alelos de GPD2 deletados foi nomeada FGGZ. De modo similar ao par de cepas FGG1 e FGG1u, os predecessores com URA3 de FGG2 e FGGZ foram nomeados FGG2u e FGGZu. A Tabela 5 lista os genótipos das cepas com a via biossintética de glicerol completamente ou parcialmente bloqueada usadas neste estudo. Tabela 3 Iniciadores usados para o mapeamento das deleções dos genes de GPD1 e GPD2 Tabela 4 Tamanhos dos fragmentos de PCR característicos nos loci de GPD1 e GPD2 durante as etapas de interrupção e excisão (usando os pares de iniciadores da Tabela 3, pares de base) Tabela 5: Genótipos das cepas com a via biossintética de glicerol completamente ou parcialmente bloqueada usadas neste estudo

Exemplo 2 - Construção de um vetor recombinante pPATH1(TDHA2) e transformação da levedura

[0090] Os genes que codificam as três enzimas da via artificial desta invenção: fosfocetolase (de Bifidobacterium animalis), fosfotransacetilase (Lactobacillus plantarum) e acetaldeído desidrogenase acilante (Salmonella enterica) foram sintetizadas com o uso de códons preferenciais para a levedura Saccharomyces. As sequências dos três genes são listadas, respetivamente, abaixo como SEQ ID No 3, SEQ ID No 4 e SEQ ID No 5. Estes genes foram colocados sob controle de três promotores glicolíticos fortes de S. cerevisiae: TDH3, PGK1 e FBA1, respectivamente. Os fragmentos de DNA compreendendo sequências promotoras e terminadoras de transcrição foram amplificadas por PCR a partir de moldes de DNA cromossômicos de levedura. O vetor foi montado com o uso de métodos de engenharia genética de rotina. A estrutura de pPATH1(TDH_A2) é ilustrado pela Figura 8. A Tabela 6 lista todos os elementos estruturais e funcionais compreendendo pPATH1(TDH_A2). A listagem de sequência de DNA deste vetor é dada como SEQ ID No 6. Tabela 6 Elementos estruturais e funcionais do vetor pPATH1(TDHA2)

[0091] Para transformação da levedura o vetor pPATH1(TDH_A2) foi digerido com endonuclease de restrição SwaI e um fragmento de DNA de 10,3 kb contendo os três cassetes de expressão e gene marcador selecionável URA3 (mas não qualquer dos vetores de DNA bacteriano) foi purificado por eletroforese em gel de agarose. As cepas FG-ura, FGG1, FGG2 e FGGZ de S. cerevisiae foram transformadas com este fragmento de DNA para prototrofia de uracila.

Exemplo 3 - Crescimento e produção de etanol por cepas carreando pPATH1(TDH A2)

[0092] Vários transformantes da cepa FGGZ com o fragmento de SwaI de pPATH1(TDH_A2), bem como a cepa de levedura selvagem e três cepas de controle com a biossíntese de glicerol completamente ou parcialmente bloqueada (FGG1u, FGG2u e FGGZu) foram cultivadas aerobicamente de um dia para o outro em meio SC6 (Base de Nitrogênio para Levedura sem aminoácidos sulfato de amônio, 0,2% de ureia, 6% de glicose). Estas culturas foram lavadas com SC6 gelado e utilizadas para inocular 6 mL do mesmo meio de em um tubo de ensaio de plástico de 13 mm estéril para uma DO600 inicial de ~ 0,2. As cultura inoculadas foram mantidas em gelo até que fosse colocadas em uma câmara anaeróbica (< 0,1 ppm de O2). As culturas foram então incubadas em posição vertical com agitação (500 rpm) a 32°C durante 3 dias. Neste ponto as culturas foram tomadas da câmara anaeróbica e colocadas em gelo. As DO600 foram medidas. Uma alíquota do sobrenadante foi filtrada através de um filtro para seringa de 0,22 μM e submetidas à análise por HPLC. Conforme mostrado na Figura 9 e Figuras 10A e 10B, as cepas com a via de glicerol parcialmente deletada (FGG1u e FGG2u) crescem em densidades celulares um tanto menores e produzem quantidades de etanol um tanto menores ou equivalentes a cepa selvagem Fermax Gold (FG). A cepa que não produz glicerol FGGZu não cresce anaerobicamente (vide Figura 9), e produz apenas uma quantidade- traço de etanol (vide Figura 10A). Entretanto, quando um derivado ura3 desta cepa (cepa FGGZ) é transformado com o fragmento de SwaI de pPATH1(TDH_A2), ela recupera a capacidade de crescer anaerobicamente (vide Figura 9), embora o rendimento de biomassa seja relativamente reduzido em relação ao tipo selvagem. Por outro lado, o rendimento de etanol é consistentemente mais elevado nos transformantes de FGGZ com o fragmento de SwaI de pPATH1(TDH_A2) do que na cepa selvagem (vide Figura 10A). A produção de glicerol em cepas transformadas não é detectável (vide Figura 10B). É possível que um sinal de glicerol detectado na cepa FGGZu não transformada seja um artefato do HPLC, provavelmente causado pela presença de grande quantidade de açúcar não fermentado (vide Figura 10B).

[0093] Um outro experimento foi realizado com o uso de uma configuração semelhante, com a diferença de que o processo de crescimento e fermentação foi seguido cineticamente. Neste experimento, vários tubos de ensaio foram inoculados (para DO600=0,5) com cada uma das cepas FGGZ::pPATH1(TDH_A2) cl. 2, FGG2::pPATH1(TDH_A2) cl. 8 e cepa selvagem FerMax Gold (FG). As culturas foram colocadas em um agitador em uma câmara anaeróbica (500 rpm, 32°C). Tubos de ensaio individuais foram removidos da câmara anaeróbia em pontos no tempo diferentes, imediatamente refrigerados no gelo e analisados para DO600 e metabólitos extracelulares. Os dados obtidos neste experimento (mostrados nas Figuras 11A, 11B, 11C e 11D) sustentam as observações feitas anteriormente e permitem chegar a diversas conclusões adicionais. Primeiramente, as três cepas avaliadas neste experimento crescem em velocidades diferentes e atingem títulos de etanol máximos em momentos diferentes. Em particular, a cepa FGGZ transformada com o fragmento de SwaI de pPATH1(TDH_A2) cresce muito mais lentamente do que a cepa selvagem FerMax Gold (vide Figura 11A). Por outro lado, a cepa FGG2 com produção reduzida de etanol transformada com o mesmo fragmento de DNA cresce em uma velocidade um tanto mais lenta do que a cepa selvagem (vide Figura 11A). Como consequência das diferenças nas velocidades de crescimento, a concentração de etanol em cada tipo de cultura atinge o seu pico em um tempo diferente, e, então, diminui lentamente devido a evaporação (vide Figura 11B). A comparação dos títulos máximos de etanol em cada cultura mostra que ambas as cepas carreando o cassete de expressão triplo de pPATH1(TDH_A2) produz significativamente mais etanol do que a cepa selvagem (107% para FGG2::pPATH1(TDH_A2) cl. 8 e 107,5% para FGGZ::pPATH1(TDH_A2) cl. 2). Presumindo que a perda de etanol devido a evaporação seja proporcional à concentração de de etanol e tempo de cultivo, e que nenhum etanol é produzido pela cepa selvagem após 55 h, a perda de etanol, nas condições do experimento, foi estimada em 0,00185/h. Se os dados de título de etanol da Figura 11B forem recalculados para corrigir a perda por evaporação, a melhoria na produção de etanol pelas cepas FGG2::pPATH1(TDH_A2) cl. 8 e FGGZ::pPATH1(TDH_A2) cl. 2 em relação à cepa selvagem precursora FerMax Gold é ainda maior do que o estimado com base na titulação máxima. Ambas as cepas produzem -110-111% do etanol produzido pela cepa selvagem FerMax Gold (Figura 12).

[0094] O mesmo fragmento longo de SwaI de pPATH1(TDH_A2) foi usado para transformar cepas FGG1 (deletadas somente para GPD1) e a cepa selvagem (com relação à síntese de glicerol) FG-ura3. Os transformantes de ambas as hospedeiras mostraram rendimentos de etanol significativamente aprimorados (Figura 13), demonstrando que a via manipulada codificada por pPATH1(TDH_A2) é eficaz não somente em cepas com a biossíntese de glicerol parcialmente ou completamente reduzida, mas também nas cepas que são selvagens em relação à biossíntese de glicerol. Em média, os transformantes FG-ura:: pPATH1(TDH_A2)/SwaI produziram 8% mais etanol do que as cepas selvagens FerMax Gold. Um experimento de curso de tempo com clones selecionados de FG-ura::pPATH1(TDH_A2)/SwaI e FGG1::pPATH1 (TDH_A2)/SwaI (Figuras 14A e 14B) mostra que a cepa FG-ura:: pPATH1(TDH_A2)/SwaI, que é selvagem com relação à via biossintética de glicerol, fermenta glicose essencialmente da mesma forma que a cepa de controle selvagem FerMax Gold. Ao mesmo tempo, o rendimento de etanol máximo por FG-ura::pPATH1 (TDH_A2)/SwaI é mais do que 4% mais elevado do que a controle selvagem ("FG WT"). A cepa que não contém a glicerofosfato desidrogenase codificada pelo GPD1, e carreando a via recombinante (FGG1::pPATH1(TDH_A2)/ SwaI) fermenta em uma velocidade mais lenta, mas apresenta um rendimento máximo de etanol cerca de 8% mais elevado do que a cepa de levedura etanologênica selvagem ("FG WT").

[0095] Em conclusão, rendimentos de etanol aumentados foram observados em todas as cepas de levedura transformadas com o fragmento de SwaI de pPATH1(TDH_A2). Este fragmento de DNA carreia três cassetes de expressão, produzindo as enzimas da via da fosfocetolase: fosfocetolase, fosfotransacetilase e acetaldeído desidrogenase acilante. Os rendimentos são mais elevados em cepas com a capacidade biossintética de glicerol reduzida. Entretanto, a fermentação de glicose anaeróbica por estas cepas é mais lenta do que a fermentação com cepas que têm a maquinaria biossintética de glicerol nativa. Sem se limitar a uma teoria particular, a velocidade de fermentação mais lenta pelas cepas expressando a via da fosfocetolase pode ser causada pelo desequilíbrio de metabólitos da via de pentose fosfato mais tardia: eritrose 4-fosfato, sedo-heptulose 7- fosfato, ribulose 5-fosfato, ribose 5-fosfato e xilulose 5-fosfato. Este desequilíbrio pode ser causado pela reação da fosfocetolase que pode levar à produção de quantidades excessivas de eritrose 4-fosfato ou à depleção do agregado de xilulose 5-fosfato. Para eliminar este desequilíbrio, seria vantajoso super-produzir as enzimas da via de pentose fosfato mais tardia: transaldolase, transcetolase, ribulose 5- fosfato epimerase e ribose 5-fosfato isomerase.

Exemplo 4 - Acetaldeído desidrogenases adequadas para produção aperfeiçoada de etanol em leveduras.

[0096] Genes que codificam acetaldeído desidrogenases (AADH) de um número de diferentes micro-organismos foram retro-traduzidos com o uso de preferências de códon de S. cerevisiae e sintetizados por GenScript (GenScript USA Inc. Piscataway, NJ, EUA). A Tabela 7 lista os organismos fonte, códigos de enzima usados nos experimentos de triagem e números de SEQ ID para as sequências de proteínas e nucleotídeos. Tabela 7 Acetaldeído desidrogenases avaliadas para produção aperfeiçoada de etanol em leveduras.

[0097] Cada um dos genes sintéticos foi colocado entre o promotor FBA1 e as sequências terminadoras de transcrição do vetor pPATH1 (TDH_A2) substituindo o gene AADH de Salmonella enterica presente no pPATH1(TDH_A2) original. Os plasmídeos resultantes foram nomeados pPATH1(TDH_A10), pPATH1(TDH_A11), etc. O fragmento longo de SwaI foi excisado de cada um dos onze novos vetores e usados para transformar a cepa de levedura FGGZ.

[0098] Os transformantes foram testados quanto a restauração da capacidade de crescer anaerobicamente (FGGZ não pode crescer anaerobicamente devido à ausência da produção de glicerol). A população total de transformantes foi usada para inocular um meio contendo 6% de glicose, 0,2% de ureia e 0,67 g/L de Base de Nitrogênio para Leveduras sem aminoácidos e sulfato de amônio a uma DO600 de 0,3. A Figura 15A mostra os valores de DO600 atingidos pelas culturas após 2 dias de cultivo sob condições anaeróbicas estritas. O melhor crescimento foi observado com as cepas carreando os candidatos de AADH A_12, A_16, A_17 e A_19. O crescimento dos transformantes contendo candidatos de AADH A_15 e A_21 não foi substancialmente diferente do crescimento residual da cepa hospedeira FGGZ, cultivada sob as mesmas condições. Outros candidatos de AADH todos recuperaram a capacidade crescimento anaeróbico de FGGZ em graus variáveis. A produção de etanol dos vários candidatos de AADH durante estas fermentações, conforme mostrado na Figura 15B, correlacionou-se fortemente com a capacidade de crescer anaerobicamente.

[0099] Clones individuais de levedura FGGZ transformados com pPATH1(TDH_A10), pPATH1(TDH_A11), pPATH1(TDH_A12), pPATH1 (TDH_A13), pPATH1(TDH_A14), pPATH1(TDH_A16), pPATH1 (TDH_A17), pPATH1(TDH_A19), pPATH1(TDH_A20) foram isolados. Dois destes clones de cada tipo juntos com dois clones de FGGZ transformados com pPATH1(TDH_A2) e levedura FermaxGold selvagem cresceram de um dia para o outro em 10 mL de meio YEPPD. Estas células foram coletadas, lavadas com água e ressuspensas em um tubo Eppendorf em 0,5 mL de Tris-HCl 100 mM contendo 2 mM de fenilmetilsulfonilfluoreto (PMSF). Aproximadamente 300 mL de microesferas de vidro de 0,5 mm foram adicionados em cada amostra. As células foram rompidas por três pulsos de 40 segundos de agitação (intensidade máxima) em um Mini-Beadbeater (modelo 24; BioSpec Products, Bartlesville, OK) com resfriamento entre os pulsos (aproximadamente 1 minuto no gelo). Os extratos celulares foram clarificados por centrifugação (13000 rpm, 10 minutos) e usados para teste da atividade de AADH. O teste foi realizado como se segue: 200 ul de NADH 0,2 mM, AcCoA 0,1 mM em tris-HCl 100 mM, pH 8,0 foram colocados em cada cavidade de uma placa de microtitulação. A DO340 foi acompanhada cineticamente com o uso de SpectroMax. Os valores de Δε (NADH-NAD+)340 usado nos cálculos foi de 6200 M-1. A proteína foi medida com o uso do kit de teste Pierce BCA (Life Technologies, Carlsbad, CA). Os resultados deste experimento são mostrados na Figura 16. Os melhores resultados neste experimento de triagem foram obtidos com os candidatos A_12 e A_19, enquanto dos candidatos A_10, A_11 e A_16 foram expressos em níveis similares ou levemente mais baixos do que aqueles do AADH originalmente testado de S. enterica (A_2). A classificação de candidatos de AADH com base nas medidas de atividade enzimática nos transformantes de leveduras se correlacionaram, de modo geral, com os dados anteriores baseados na avaliação fisiológica das cepas transformadas (resgate da capacidade de crescimento anaeróbico e produção de etanol anaeróbica), entretanto, a ordem de classificação não foi exatamente a mesma nos dois tipos de avaliação. Com o uso de dados combinados, os candidatos de AADH A_12 (AADH de Pseudomonas M1), A_16 (Shewanella benthica) e A_19 (Desulfospira joergensenii) foram identificados como enzimas AADH preferenciais para a prática da presente invenção. Embora os candidatos A_10, A11, A_13, A_17, e A_20 tenham sido menos eficientes de acordo com os dados de triagem são, contudo, exemplos adequados para o mesmo propósito.

Exemplo 5- Fosfocetolases adequadas para produção de etanol aperfeiçoada em leveduras.

[0100] Genes que codificam fosfocetolases (PKL) de um número de diferentes micro-organismos foram retro-traduzidos com o uso de preferências de códon de S. cerevisiae e sintetizados por GenScript (GenScript USA Inc. Piscataway, NJ, EUA). A Tabela 7 lista os organismos fonte, códigos de enzima usados nos experimentos de triagem e números de SEQ ID para as sequências de proteínas e nucleotídeos

[0101] Cada um dos genes sintéticos foi colocado entre o promotor TDH3 e as sequências terminadoras de transcrição ENO2 do vetor pPATH1(TDH_A2) substituindo o gene PKL de Bifidobacerium animalis presente no pPATH1(TDH_A2) original. Os plasmídeos resultantes foram nomeados pPATH1(TDH_P2_A2), pPATH1(TDH_P3_A2), pPATH1 (TDH_P5_A2), etc. O fragmento longo de SwaI foi excisado de cada um dos novos vetores e usados para transformar a cepa de levedura FGGZ.

[0102] Os transformantes foram testados quanto a restauração da capacidade de crescer anaerobicamente (FGGZ não pode crescer anaerobicamente devido à ausência da produção de glicerol). Quatro transformantes selecionados aleatoriamente de cada tipo foram usados para inocular uma placa de microtitulação pre-enchida com 250 μl por cavidade de um meio contendo 6% de glicose, 0,2% de ureia e 0,67 g/L de Base de Nitrogênio de Levedura sem aminoácidos e sulfato de amônio a inicial. A placa foi incubada sob condições anaeróbicas estritas com agitação de 600 rpm a 32°C durante 48 horas. Os valores de DO600 atingidos pelas culturas foi medido, e foi feita a média em relação aos quatro clones candidatos de cada tipo. Um total de dois destes experimentos foram feitos com resultados bem reproduzíveis (vide Figura 17).

[0103] Claramente, a eficiência de diferentes candidatos de PKL como componentes da vias de PKL de três enzimas variou bastante. Metade de todas as candidatas testadas falhou em restaurar a capacidade de crescimento anaeróbico de FGGZ. Nove das candidatas preferidas da primeira rodada de triagem foram testadas adicionalmente em cultivos em batelada. Alíquotas de 6 mL do mesmo meio foram inoculados a uma DO600 inicial de 0,2 (com o uso de culturas anaeróbicas realizadas de um dia para o outro como a fonte do inóculo). Os tubos foram colocados (na posição vertical) em um agitador localizado em uma capota anaeróbica. As culturas foram agitadas a 600 rpm e 32°C durante dois dias. A DO600 final foi medida e o teor de etanol foi analisado por HPLC. Como pode ser visto a partir dos dados mostrados na Figura 18, muitos candidatos tiveram desempenho simular ou melhor nestes testes do que a cepa com a via de PKL que não produz glicerol original (para FGGZ transformada com pPATH1(TDH_A2). Portanto, as fosfocetolases de Bifidobacterium asteroides (P_6), Clostridium butyricum (P_8), Eremococcus coleocola (P_11), Gardnerella vaginalis (P_12), Kingella kingae (P_14), Lactobacillus plantarum (P_15), Leuconostoc citreum (P_16), Metascardovia criceti (P_17) e Scardovia inopinata (P_20) (vide Tabela 8 para os números das SEQ ID) foram todas consideradas adequadas para prática da presente invenção. As PKL de C. butyricum (P_8), E. coleocola (P_11) e G. vaginalis (P_12) são especificamente preferenciais. Tabela 8 Fosfocetolases avaliadas para produção aperfeiçoada de etanol em leveduras. SEQ ID NO: 1 AAATAATAAAAAAAGTAACCCCACTTCTACTTCTACATCGGAAAAA CATTCCATTCACATATCGTCTTTGGCCTATCTTGTTTTGTCCTCGG TAGATCAGGTCAGTACAAACGCAACACGAAAGAACAAAAAAAGAA GAAAACAGAAGGCCAAGACAGGGTCAATGAGACTGTTGTCCTCCT ACTGTCCCTATGTCTCTGGCCGATCACGCGCCATTGTCCCTCAGA AACAAATCAAACACCCACACCCCGGGCACCCAAAGTCCCCACCCA CACCACCAATAGAGTCTGCTGGTGTTGCTGATTTGATCACCACCT GCGCTGGTGGTAGAAACGTCAAGGTTGCTAGGCTAATGGCTACTT CTGGTAAGGACGCCTGGGAATGTGAAAAGGAGTTGTTGAATGGC CAATCCGCTCAAGGTTTAATTACCTGCAAAGAAGTTCACGAATGGT TGGAAACATGTGGCTCTGTCGAAGACTTCCCATTATTTGAAGCCG TATACCAAATCGTTTACAACAACTACCCAATGAAGAACCTGCCGGA CATGATTGAAGAATTAGATCTACATGAAGATTAGATTTATTGGAGA AAGATAAGCTTTTCAATTCATCATTTTTTTTTTATTCTTTTTTTTGATT CCGGTTTCCTTGAAATTTTTTTGATTCGGTAATCTCCGAACAGAAG GAAGAACGAAGGAAGGAGCACAGACTTAGATTGGTATATATACGC ATATGTAGTGTTGAAGAAACATGAAATTGCCCAGTATTCTTAACCC AACTGCACAGAACAAAAACCTGCAGGAAACGAAGATAAATCATGT CGAAAGCTACATATAAGGAACGTGCTGCTACTCATCCTAGTCCTG TTGCTGCCAAGCTATTTAATATCATGCACGAAAAGCAAACAAACTT GTGTGCTTCATTGGATGTTCGTACCACCAAGGAATTACTGGAGTTA GTTGAAGCATTAGGTCCCAAAATTTGTTTACTAAAAACACATGTGG ATATCTTGACTGATTTTTCCATGGAGGGCACAGTTAAGCCGCTAAA GGCATTATCCGCCAAGTACAATTTTTTACTCTTCGAAGACAGAAAA TTTGCTGACATTGGTAATACAGTCAAATTGCAGTACTCTGCGGGTG TATACAGAATAGCAGAATGGGCAGACATTACGAATGCACACGGTG TGGTGGGCCCAGGTATTGTTAGCGGTTTGAAGCAGGCGGCAGAA GAAGTAACAAAGGAACCTAGAGGCCTTTTGATGTTAGCAGAATTG TCATGCAAGGGCTCCCTAGCTACTGGAGAATATACTAAGGGTACT GTTGACATTGCGAAGAGCGACAAAGATTTTGTTATCGGCTTTATTG CTCAAAGAGACATGGGTGGAAGAGATGAAGGTTACGATTGGTTGA TTATGACACCCGGTGTGGGTTTAGATGACAAGGGAGACGCATTGG GTCAACAGTATAGAACCGTGGATGATGTGGTCTCTACAGGATCTG ACATTATTATTGTTGGAAGAGGACTATTTGCAAAGGGAAGGGATG CTAAGGTAGAGGGTGAACGTTACAGAAAAGCAGGCTGGGAAGCA TATTTGAGAAGATGCGGCCAGCAAAACTAAAAAACTGTATTATAAG TAAATGCATGTATACTAAACTCACAAATTAGAGCTTCAATTTAATTA TATCAGTTATTACCCGGGAATCTCGGTCGTAATGATTTTTATAATG ACGAAAAAAAAAAAATTGGAAAGAAAAAGGCGCGCCCCCGACAAT TTGGTTGCTAATCCAGACTTGATTGATTCAGTCAAGGATGTCGACA TCATCGTTTTCAACATTCCACATCAATTTTTGCCCCGTATCTGTAG CCAATTGAAAGGTCATGTTGATTCACACGTCAGAGCTATCTCCTGT 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AAATAAAAACTGGAGCAAGGAATTACCATCACCGTCACCATCACC ATCATATCGCCTTAGCCTCTAGCCATAGCCATCATGCAAGCGTGT ATCTTCTAAGATTCAGTCATCATCATTACCGAGTTTGTTTTCCTTCA CATGATGAAGAAGGTTTGAGTATGCTCGAAACAATAAGACGACGA TGGCTCTGCCATTGTTATATTACGCTTTTGCGGCGAGGTGCCGAT GGGTTGCTGAGGGGAAGAGTGTTTAGCTTACGGACCTATTGCCAT TGTTATTCCGATTAACGTCAATGTCATCGATGATGTTGCTGGTATA TCCATTGCCGGTGCCTTGAAGAACGTCGTGGCACTTGCATGTGGT TTCGTAGAAGGTATGGGATGGGGTAACAATGCCTCCGCAGCCATT CAAAGGCTGGGTTTAGGTGAAATTATCAAGTTCGGTAGAATGTTTT TCCCAGAATCCAAAGTCGAGACCTACTATCAAGAATCCGCTGGTG TTGCAGATCTGATCACCACCTGCTCAGGCGGTAGAAACGTCAAGG TTGCCACATACATGGCCAAGACCGGTAAGTCAGCCTTGGAAGCTT TTCAATTCATCATTTTTTTTTTATTCTTTTTTTTGATTCCGGTTTCCT TGAAATTTTTTTGATTCGGTAATCTCCGAACAGAAGGAAGAACGAA GGAAGGAGCACAGACTTAGATTGGTATATATACGCATATGTAGTG TTGAAGAAACATGAAATTGCCCAGTATTCTTAACCCAACTGCACAG AACAAAAACCTGCAGGAAACGAAGATAAATCATGTCGAAAGCTAC ATATAAGGAACGTGCTGCTACTCATCCTAGTCCTGTTGCTGCCAA GCTATTTAATATCATGCACGAAAAGCAAACAAACTTGTGTGCTTCA TTGGATGTTCGTACCACCAAGGAATTACTGGAGTTAGTTGAAGCAT TAGGTCCCAAAATTTGTTTACTAAAAACACATGTGGATATCTTGAC TGATTTTTCCATGGAGGGCACAGTTAAGCCGCTAAAGGCATTATC CGCCAAGTACAATTTTTTACTCTTCGAAGACAGAAAATTTGCTGAC ATTGGTAATACAGTCAAATTGCAGTACTCTGCGGGTGTATACAGAA TAGCAGAATGGGCAGACATTACGAATGCACACGGTGTGGTGGGC CCAGGTATTGTTAGCGGTTTGAAGCAGGCGGCAGAAGAAGTAACA AAGGAACCTAGAGGCCTTTTGATGTTAGCAGAATTGTCATGCAAG GGCTCCCTAGCTACTGGAGAATATACTAAGGGTACTGTTGACATT GCGAAGAGCGACAAAGATTTTGTTATCGGCTTTATTGCTCAAAGA GACATGGGTGGAAGAGATGAAGGTTACGATTGGTTGATTATGACA CCCGGTGTGGGTTTAGATGACAAGGGAGACGCATTGGGTCAACA GTATAGAACCGTGGATGATGTGGTCTCTACAGGATCTGACATTATT ATTGTTGGAAGAGGACTATTTGCAAAGGGAAGGGATGCTAAGGTA GAGGGTGAACGTTACAGAAAAGCAGGCTGGGAAGCATATTTGAGA AGATGCGGCCAGCAAAACTAAAAAACTGTATTATAAGTAAATGCAT GTATACTAAACTCACAAATTAGAGCTTCAATTTAATTATATCAGTTA TTACCCGGGAATCTCGGTCGTAATGATTTTTATAATGACGAAAAAA AAAAAATTGGAAAGAAAAAGGCGCGCCCCTTGTTTTCAACATCCCT CATCAATTTTTACCAAACATAGTCAAACAATTGCAAGGCCACGTGG CCCCTCATGTAAGGGCCATCTCGTGTCTAAAAGGGTTCGAGTTGG GCTCCAAGGGTGTGCAATTGCTATCCTCCTATGTTACTGATGAGTT 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GGCCAGATGGTAAGCCCTCCCGTATCGTAGTTATCTACACGACGG GGAGTCAGGCAACTATGGATGAACGAAATAGACAGATCGCTGAGA TAGGTGCCTCACTGATTAAGCATTGGTAACTGTCAGACCAAGTTTA CTCATATATACTTTAGATTGATTTAAAACTTCATTTTTAATTTAAAAG GATCTAGGTGAAGATCCTTTTTGATAATCTCATGACCAAAATCCCT TAACGTGAGTTTTCGTTCCACTGAGCGTCAGACCCCGTAGAAAAG ATCAAAGGATCTTCTTGAGATCCTTTTTTTCTGCGCGTAATCTGCT GCTTGCAAACAAAAAAACCACCGCTACCAGCGGTGGTTTGTTTGC CGGATCAAGAGCTACCAACTCTTTTTCCGAAGGTAACTGGCTTCA GCAGAGCGCAGATACCAAATACTGTCCTTCTAGTGTAGCCGTAGT TAGGCCACCACTTCAAGAACTCTGTAGCACCGCCTACATACCTCG CTCTGCTAATCCTGTTACCAGTGGCTGCTGCCAGTGGCGATAAGT CGTGTCTTACCGGGTTGGACTCAAGACGATAGTTACCGGATAAGG CGCAGCGGTCGGGCTGAACGGGGGGTTCGTGCACACAGCCCAG CTTGGAGCGAACGACCTACACCGAACTGAGATACCTACAGCGTGA GCTATGAGAAAGCGCCACGCTTCCCGAAGGGAGAAAGGCGGACA GGTATCCGGTAAGCGGCAGGGTCGGAACAGGAGAGCGCACGAG GGAGCTTCCAGGGGGAAACGCCTGGTATCTTTATAGTCCTGTCGG GTTTCGCCACCTCTGACTTGAGCGTCGATTTTTGTGATGCTCGTCA GGGGGGCGGAGCCTATGGAAAAACGCCAGCAACGCTGCATATTT SEQ ID NO: 3 ATGACCAACCCAGTCATTGGTACTCCATGGCAAAAATTGGATAGA 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AAGATGTGTCTTAGTAGATGCTTTCAGAATTGTTTAG SEQ ID NO: 6 AAATCCACTATCGTCTATCAACTAATAGTTATATTATCAATATATTAT CATATACGGTGTTAAGATGATGACATAAGTTATGAGAAGCTGTCAT CGAGGTTAGAGGCCTTAATGGCCGTCGACATATTTGACCTCTTAA CAGGTTCAGACGCGACTGCCTCATCAGTAAGACCCGTTGAAAAGA ACTTACCTGAAAAAAACGAATATATACTAGCGTTGAATGTTAGCGT CAACAACAAGAAGTTTAATGACGCGGAGGCCAAGGCAAAAAGATT CCTTGATTACGTAAGGGAGTTAGAATCATTTTGAATAAAAAACACG CTTTTTCAGTTCGAGTTTATCATTATCAATACTGCCATTTCAAAGAA TACGTAAATAATTAATAGTAGTGATTTTCCTAACTTTATTTAGTCAA AAAATTAGCCTTTTAATTCTGCTGTAACCCGTACATGCCCAAAATA GGGGGCGGGTTACACAGAATATATAACATCGTAGGTGTCTGGGTG AACAGTTTATTCCTGGCATCCACTAAATATAATGGAGCCCGCTTTT TAAGCTGGCATCCAGAAAAAAAAAGAATCCCAGCACCAAAATATTG TTTTCTTCACCAACCATCAGTTCATAGGTCCATTCTCTTAGCGCAA CTACAGAGAACAGGGGCACAAACAGGCAAAAAACGGGCACAACC TCAATGGAGTGATGCAACCTGCCTGGAGTAAATGATGACACAAGG CAATTGACCCACGCATGTATCTATCTCATTTTCTTACACCTTCTATT ACCTTCTGCTCTCTCTGATTTGGAAAAAGCTGAAAAAAAAGGTTGA AACCAGTTCCCTGAAATTATTCCCCTACTTGACTAATAAGTATATAA AGACGGTAGGTATTGATTGTAATTCTGTAAATCTATTTCTTAAACTT 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AAGATCCTTGAGAGTTTTCGCCCCGAAGAACGTTTTCCAATGATGA GCACTTTTAAAGTTCTGCTATGTGGCGCGGTATTATCCCGTATTGA CGCCGGGCAAGAGCAACTCGGTCGCCGCATACACTATTCTCAGA ATGACTTGGTTGAGTACTCACCAGTCACAGAAAAGCATCTTACGG ATGGCATGACAGTAAGAGAATTATGCAGTGCTGCCATAACCATGA GTGATAACACTGCGGCCAACTTACTTCTGACAACGATCGGAGGAC CGAAGGAGCTAACCGCTTTTTTGCACAACATGGGGGATCATGTAA CTCGCCTTGATCGTTGGGAACCGGAGCTGAATGAAGCCATACCAA ACGACGAGCGTGACACCACGATGCCTGTAGCAATGGCAACAACG TTGCGCAAACTATTAACTGGCGAACTACTTACTCTAGCTTCCCGGC AACAATTAATAGACTGGATGGAGGCGGATAAAGTTGCAGGACCAC TTCTGCGCTCGGCCCTTCCGGCTGGCTGGTTTATTGCTGATAAAT CTGGAGCCGGTGAGCGTGGGTCTCGCGGTATCATTGCAGCACTG GGGCCAGATGGTAAGCCCTCCCGTATCGTAGTTATCTACACGACG GGGAGTCAGGCAACTATGGATGAACGAAATAGACAGATCGCTGA GATAGGTGCCTCACTGATTAAGCATTGGTAACTGTCAGACCAAGT TTACTCATATATACTTTAGATTGATTTAAAACTTCATTTTTAATTTAA AAGGATCTAGGTGAAGATCCTTTTTGATAATCTCATGACCAAAATC CCTTAACGTGAGTTTTCGTTCCACTGAGCGTCAGACCCCGTAGAA AAGATCAAAGGATCTTCTTGAGATCCTTTTTTTCTGCGCGTAATCT GCTGCTTGCAAACAAAAAAACCACCGCTACCAGCGGTGGTTTGTT 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LGLGGEGWTTMTITTPTGEGVTSARTFVRLRRCVLVDAFRIV SEQ ID No: 13 ATGAACCAACAAGACATAGAACAAGTAGTAAAGGCAGTATTATTAA AGATGCAATCCTCTGACACACCACCAGCCGCAGTACACGAAATGG GTGTATTTGCCTCTTTGGATGACGCTGTTGCTGCAGCCAAAATAG CTCAACAAGGTTTGAAGTCAGTTGCAATGAGACAATTAGCCATCG CTGCAATTAGAGAAGCTGGTGAAAAACATGCAAGAGATTTGGCCG AATTAGCTGTCTCCGAAACCGGTATGGGTAGAGTAGAAGACAAAT TCGCTAAGAATGTTGCTCAAGCAAGAGGTACTCCAGGTGTTGAAT GTTTGAGTCCTCAAGTCTTAACTGGTGATAACGGTTTGACATTGAT CGAAAACGCACCATGGGGTGTTGTCGCCTCTGTTACTCCATCAAC AAATCCTGCCGCTACTGTCATCAATAACGCTATATCTTTGATCGCA GCCGGTAACTCAGTTATTTTTGCACCACATCCTGCTGCAAAAAAG GTTTCCCAAAGAGCTATCACATTGTTGAACCAAGCAATCGTTGCC GCTGGTGGTCCAGAAAATTTGTTAGTCACCGTAGCCAACCCTGAT ATAGAAACTGCACAAAGATTGTTCAAGTTCCCTGGTATCGGTTTGT TAGTAGTTACAGGTGGTGAAGCTGTCGTAGAAGCAGCCAGAAAAC ACACCAATAAGAGATTGATTGCTGCAGGTGCTGGTAACCCACCTG TTGTCGTAGATGAAACTGCAGACTTAGCCAGAGCCGCTCAATCCA TTGTTAAGGGTGCTAGTTTCGATAACAACATAATATGCGCAGACGA AAAGGTATTGATAGTTGTCGATTCTGTTGCTGACGAATTGATGAGA TTAATGGAAGGTCAACATGCAGTTAAATTGACTGCTGAACAAGCAC AACAATTGCAACCAGTTTTGTTGAAGAACATAGATGAAAGAGGCAA GGGTACAGTCTCAAGAGATTGGGTTGGTAGAGACGCTGGCAAGA TTGCAGCCGCTATAGGTTTAAACGTCCCACAAGAAACTAGATTGTT GTTCGTAGAAACTACAGCCGAACATCCTTTCGCTGTCACAGAATT GATGATGCCAGTATTACCTGTAGTTAGAGTAGCTAATGTTGCCGAT GCTATCGCATTGGCCGTTAAATTAGAAGGTGGTTGTCATCACACA GCAGCCATGCACTCCAGAAACATCGAAAACATGAACCAAATGGCT AACGCAATCGACACCAGTATTTTTGTTAAGAACGGTCCATGCATAG CTGGTTTGGGTTTAGGTGGTGAAGGTTGGACCACTATGACAATCA CAACCCCTACCGGTGAAGGTGTTACCTCTGCTAGAACTTTTGTCA GATTGAGAAGATGTGTTTTAGTCGATGCATTCAGAATTGTTTAG SEQ ID No: 14 MNQQDIEQVVKAVLLKMQSSDTPPAAVHEMGVFASLDDAVAAAKIA QQGLKSVAMRQLAIAAIREAGEKHARDLAELAVSETGMGRVEDKFAK NVAQARGTPGVECLSPQVLTGDNGLTLIENAPWGVVASVTPSTNPA ATVINNAISLIAAGNSVIFAPHPAAKKVSQRAITLLNQAIVAAGGPENLL VTVANPDIETAQRLFKFPGIGLLVVTGGEAVVEAARKHTNKRLIAAGA GNPPVVVDETADLARAAQSIVKGASFDNNIICADEKVLIVVDSVADEL MRLMEGQHAVKLTAEQAQQLQPVLLKNIDERGKGTVSRDWVGRDA GKIAAAIGLNVPQETRLLFVETTAEHPFAVTELMMPVLPVVRVANVAD AIALAVKLEGGCHHTAAMHSRNIENMNQMANAIDTSIFVKNGPCIAGL GLGGEGWTTMTITTPTGEGVTSARTFVRLRRCVLVDAFRIV SEQ ID No: 15 ATGAACCAACAAGACATAGAACAAGTAGTAAAGGCTGTATTATTAA AAATGAAAGACTCCTCACAACCTGTATCTGCCGTCCAAGAAATGG GTGTATTTGCATCCTTGGATGACGCCGTTGCTGCAGCCAAATTGG CCCAACAAGGTTTAAAGAGTGTTGCAATGAGACAATTGGCCATTA CTGCTTTAAGAGAAGCTGGTGAAAAACATGCAAGAGAATTGGCAG AATTAGCCGTCACTGAAACTGGTATGGGTAGAGTAGAAGATAAATT CGCTAAGAATGTTGCACAAGCCAGAGCTACACCAGGTGTTGAATG TTTGTCCCCTCAAGTCTTAACAGGTGACAATGGTTTGACCTTAATA GAAAACGCACCATGGGGTGTTGTCGCCTCTGTTACCCCATCAACT AATCCTGCTGCAACCGTTATCAATAACGCTATCTCTTTGATTGCCG CTGGTAACTCAGTAGTTTTTGCACCACATCCTGCAGCCAAAGGTG TTTCTCAAAGAGCTATAACATTGTTGAATCAAGCAGTCGTAGCTGC AGGTGGTCCAGCCAATTTGTTAGTAACTGTTGCTAACCCTGATATC GAAACAGCACAAAGATTATTCAAGTATCCTGGTATTGGTTTGTTAG TTGTTACTGGTGGTGAAGCTGTAGTTGATGCCGCTAGAAAACACA CTAATAAGAGATTGATAGCAGCCGGTGCTGGTAACCCACCTGTCG TAGTTGATGAAACTGCTGACTTAGCAAGAGCTGCACAATCCATTGT TAAGGGTGCTAGTTTTGATAACAACATCATCTGCGCAGACGAAAA GGTATTGATAGTCGTAGATTCCGTTGCTGACGAATTGATGAGATTG ATGGAAAGTCAACATGCAGTTAAATTGACTACAGCACAAGCCGAA CAATTGCAACCAGTATTGTTGAAGAACGTTGATGAAAGAGGCAAG GGTACAGTCTCTAGAGATTGGGTTGGTAGAGACGCTGGCAAGATA GCCGCTGCAATCGGTTTAAACGTCCCAGAACAAACAAGATTGTTG TTCGTTGAAACATCAGCCACCCATCCTTTCGCTGTCACCGAATTGA TGATGCCAGTATTACCTGTTGTCAGAGTTGCTAATGTCGAAGAAG CCATCGAATTGGCTGTTAAATTAGAAGGTGGTTGTCATCACACTGC CGCTATGCACTCTAGAAACATCGATAACATGAACAGAATGGCTAA CGCAATTGACACATCAATATTCGTTAAGAACGGTCCATGCATAGCT GGTTTGGGTTTAGGTGGTGAAGGTTGGACCACTATGACCATCACA ACCCCTACTGGTGAAGGTGTTACTTCAGCTAGAACATTTGTCAGAT TGAGAAGATGTGTCTTAGTAGATGCATTCAGAATTGTTTAG SEQ ID No: 16 MNQQDIEQVVKAVLLKMKDSSQPVSAVQEMGVFASLDDAVAAAKLA QQGLKSVAMRQLAITALREAGEKHARELAELAVTETGMGRVEDKFA KNVAQARATPGVECLSPQVLTGDNGLTLIENAPWGVVASVTPSTNPA ATVINNAISLIAAGNSVVFAPHPAAKGVSQRAITLLNQAVVAAGGPANL LVTVANPDIETAQRLFKYPGIGLLVVTGGEAVVDAARKHTNKRLIAAG AGNPPVVVDETADLARAAQSIVKGASFDNNIICADEKVLIVVDSVADE LMRLMESQHAVKLTTAQAEQLQPVLLKNVDERGKGTVSRDWVGRD AGKIAAAIGLNVPEQTRLLFVETSATHPFAVTELMMPVLPVVRVANVE EAIELAVKLEGGCHHTAAMHSRNIDNMNRMANAIDTSIFVKNGPCIAG LGLGGEGWTTMTITTPTGEGVTSARTFVRLRRCVLVDAFRIV SEQ ID No: 17 ATGGACATCAACCCTAAAGAAATCGAACAAGTCGTAAAAGCCGTA TTGGCAAGTATCGGTGCTACATCAACAGCCGCCGTCGCATCACCA GGTGCCACTTGTGCTCCTGGTGTATTTGTTGAATTAGATGCTGCA GTTGCCGCTGCAGCCCAAGCACAAAAAGCCTTGAGATCTGTCGCT ATGAGAGACAGAGCAATCGCTGCAATTAGAGCCGCTGGTGAAAGA CATGCTCAAGAATTAGCTGAATTGGCAGTTGAAGAAACCGGTATG GGTAGAGTCGCAGATAAAACTGCCAAGAATATTGCCCAAGCTAGA CACACTCCAGGTTCTGAATGCTTACAAGCACAAGTTTTGTCAGGT GACAGAGGTTTAACATTGATCGAAAATGCAGCCTGGGGTGTAATT GCTTCCGTTACTCCAAGTACAAACCCTGCTGCAACTGTTATAAACA ACGCAATCTCCATGATCGCCGCTGGTAACAGTGTTGTCTTTGCTC CACATCCTGCAGCCAAAAGAGTCTCTCAAAGAACAGTATCATTGTT GAACGAAGCTATGGTCGAAGCAGGTGCCCCAGCTAACTTAATAAC TACAGTACAAAGACCTGATATCGAAACCGCTCAAAGATTGTTCAGA TATCCAGGTATTGGTTTGTTAGTAGTTACAGGTGGTGAAGCAGTC GTAGAAGCTGCAAGAAAACACACCGATAAGAGATTAATAGCCGCT GGTGCTGGTAATCCACCTGTTGTCGTAGATGAAACAGCCGACTTG GCTAGAGCAGCCAGAGATATAGTTTTCGGTGCATCTTTCGATAAC AACATCATCTGTGCTGACGAAAAGGTATTGATCGTTGTCGATTCAG TTGCAGACGCCTTAAAAGCCGAAATGTTGAAGCATCAAGCTGTTG AATTGTCCGCTGCACAAGGTCAACAATTGTTACCATTGTTATTGCC TAAAGTTGATGAACAAGGTAGAGGTTCTGTTTCAAGAGATTGGGT CGGTAGAGACGCCGCTAAGATTGCAGCCGCTATAGGTTTGCAAGT TCCAGAACAAACTAGATTGTTGTTGTTGGAAACAGCAGCCGATCA CCCTTTTGCAATCACAGAAATGATGATGCCAGTTTTGCCTATGGTC AGAGTAGCTAATGTAGACCAAGCTATTGCATTAGCCGTTAAATTGG AAGGTGGTTGTCATCACACCGCTGCAATGCATTCCAGAAATTTAG ATCACTTGGACAGAATGGCTAACGCAATGGATACTTCTATCTTCGT TAAGAACGGTCCATGCTTAGCTGGTTTGGGTTTCGGTGGTGAAGG TTGGACCACTATGACAATCACAACCCCTACCGGTGAAGGTGTCAC CTCAGCTAGAACTTTCGTAAGATTAAGAAGATGCGTTATGGTCGAT CATTTGAGAATTGTTTAG SEQ ID No: 18 MDINPKEIEQVVKAVLASIGATSTAAVASPGATCAPGVFVELDAAVAA AAQAQKALRSVAMRDRAIAAIRAAGERHAQELAELAVEETGMGRVA DKTAKNIAQARHTPGSECLQAQVLSGDRGLTLIENAAWGVIASVTPST NPAATVINNAISMIAAGNSVVFAPHPAAKRVSQRTVSLLNEAMVEAGA PANLITTVQRPDIETAQRLFRYPGIGLLVVTGGEAVVEAARKHTDKRLI AAGAGNPPVVVDETADLARAARDIVFGASFDNNIICADEKVLIVVDSV ADALKAEMLKHQAVELSAAQGQQLLPLLLPKVDEQGRGSVSRDWVG RDAAKIAAAIGLQVPEQTRLLLLETAADHPFAITEMMMPVLPMVRVAN VDQAIALAVKLEGGCHHTAAMHSRNLDHLDRMANAMDTSIFVKNGP CLAGLGFGGEGWTTMTITTPTGEGVTSARTFVRLRRCVMVDHLRIV SEQ ID No: 19 ATGGATCAAAAGGAAATCGAAAATGTAGTCAAAGCCGTATTAGCCT CAATGTCCGCAGGTACTCAACCAGCCGCCGCCTCCGCCGCACCA CAACAAGCTGCAGCCTCCCAAAATAACGGTTTTGGTGTATTCGAA AGTTTGGATGACGCTGTTTTAGCTGCAAAAGAAGCACAAAAATCCT TGAAGACTGTTGAAATGAGAAATTTATGTATTGGTGCTATCAGAAG AGCCGCTACCGAACATGCAAGAGAATTGGCTGTTTTAGCAGTCGA AGAAACTGGTATGGGTAGAGTTGAAGATAAATTGGCTAAGAACTTA GCCCAAGCTAACGGTACTCCAGGTGTAGAATGCTTGAGACCTGAA GTTTTAACAGGTGATCATGGTTTGACCTTAATAGAAAATGCAGCCT GGGGTGTCATCGCTTCTGTAACTCCATCAACAAACCCTGCTGCAA CAGCCATCAATAACGCTATCTCTATGATTGCTGGTGGTAATTCAGT CATTTTTGCACCACACCCTGCCGCTAAAAAGGTTTCTCAAAGAACA ATCACCATCTTGAATGAAGCTATTGTTGCAGCCGGTGGTCCAAATA ACTTGTTAGTCACTGTAGCCAAACCTGATATCGAAACAGCTCAAAG ATTGTTCAAGTATCCAGGTATAGGTTTGTTAGTTGTCACTGGTGGT GACGCTGTAGTTGAATCCGCAAGAAAGCATACAAACAAGAGATTG ATAGCTGCAGGTGCTGGTAACCCACCTGTCGTAGTTGATGAAACA GCAGACATCGAAAGAGCCGCTAAAGCCATTGTTCACGGTGCTAGT TTTGATAACAACATCATCTGTGCTGACGAAAAAGTTTTGATCGCAG TCGATTGCATTGCCGACAAGTTAATCACAGAAATGCAAAGAAACCA TGCAGTTTTGTTGACCAGAGAACAATCTGAAAAATTAATTCCTGTA TTGTTGAAGAACGTTGATGAAACCGGTCACGGTACTGTCTCAAGA GATTGGGTTGGTAGAGACGCAGCCAAAATAGCTGCAGCCATCGG TATGACTGTTCCAGCAGATACAAGATTGTTAATTGCCGAAACCGAC TGTAAGCATCCTTTTGCTGTCACTGAATTGATGATGCCAGTATTGC CTATCATAAGAGTAAAGGATGTTGACCAAGCAATAGATTTGGCCGT TAAGTTAGAAGGTGGTTGTCATCACACTGCTGCAATGCACTCCAA CAACATCAGTAACTTGAACAGAATGGCAAACGCCATCGATACATCT ATCTTCGTTAAGAACGGTCCATGCATAGCTGGTTTGGGTTTAGGT GGTGAAGGTTGGACTACAATGACCATCACCACTCCTACTGGTGAA GGTGTTACATGTGCAAGAACCTTTGTCAGATTAAGAAGATGCACTA TGGTTGATTCATTCAGAATTGTCTAG SEQ ID No: 20 MDQKEIENVVKAVLASMSAGTQPAAASAAPQQAAASQNNGFGVFES LDDAVLAAKEAQKSLKTVEMRNLCIGAIRRAATEHARELAVLAVEETG MGRVEDKLAKNLAQANGTPGVECLRPEVLTGDHGLTLIENAAWGVIA SVTPSTNPAATAINNAISMIAGGNSVIFAPHPAAKKVSQRTITILNEAIV AAGGPNNLLVTVAKPDIETAQRLFKYPGIGLLVVTGGDAVVESARKHT NKRLIAAGAGNPPVVVDETADIERAAKAIVHGASFDNNIICADEKVLIA VDCIADKLITEMQRNHAVLLTREQSEKLIPVLLKNVDETGHGTVSRDW VGRDAAKIAAAIGMTVPADTRLLIAETDCKHPFAVTELMMPVLPIIRVK DVDQAIDLAVKLEGGCHHTAAMHSNNISNLNRMANAIDTSIFVKNGPC IAGLGLGGEGWTTMTITTPTGEGVTCARTFVRLRRCTMVDSFRIV SEQ ID No: 21 ATGCATTTAGACGACAAACAAATCGCACAAATAGTAGAAACCGTAT TATCAAGATTAGAAAGAAACGAAAGTAGAACAGGTAGAAGTAGAC ACCCACAAGGTGTCTTTGAAACCTTGGATGAAGCTGTAGAAGCTG CAAGACAAGCACAAAAGAAAATTAGAAAATTGGAATTGAGAGCTAA GATCATCCAAGCAATCAGACAAGCCGGTGTTAAACATGCAAGAGA ATTGGCAGAAATGGCCGTTCAAGAAACTGGTATGGGTAGAGTCGA AGATAAGATAGCAAAGAACATCTCTCAAGCCGAAAAGACCCCAGG TATTGAAGATTTACAACCTTTGGCTTTATCAGGTGACCACGGTTTG ACTTTAATCGAAAATGCCGCTTGGGGTGTTATTGCCTCTGTCACAC CATCAACCAACCCTGGTGCTACTGTTATCAATAACTCTATCTCAAT GATTGCAGCCGGTAATGCTGTTGTCTATGCACCACATCCTGCTGC AAAAAAGGTCTCCCAAAGAGCCATTGAAATATTGAACAAAGCTATT GAAGCCGCTGGTGGTCCAGCAACATTGTTAACTACAGTCGCCGAA CCTAGTATCGAAACCGCTCAAAAGTTATTCGTATATCCAGGTATTG ATTTGTTAGTAGTTACTGGTGGTGAAGCTGTCGTAAAAGCAGCCA GAAAGGTTACAGACAAAAGATTAATGGCTGCAGGTGCAGGTAATC CACCTGTTGTCGTAGATGAAACAGCTGACATTGCAAAAGCCGCTA GAGATATAGTCTGGGGTGCTTCTTTCGATAATAACATCGTATGTGC AGACGAAAAAGAAATCATTGCCGTTGATGCCATTGCTGACAGATT GAAGGAAGAAATGAAAAAGCACCAAGCAGTTGAATTAACTCCACA ACAAGGTGAAGAATTGGCTCAAATCATCTTAGAAGATTATCCAGGT CCTAATGCAAGAATAAACAGAAAGTGGGTTGGTAAAGACGCCTAC AAGTTCGCTAGAGAAATAGGTTTGAACGTATCAAAGGAAACAAGAT TGTTGTTCGTTGAAGCTGATAAGGACCATCCTTTCGCACAATTGGA ATTAATGATGCCAGTTATCCCTTTGATCAGAGCAGCCGATGCCGA CAAAGCTATCGATTTGGCTATTGAATTAGAACACGGTTATAGACAT ACAGCTGCAATGCATTCCAGACACATTGATCATATGGACAGAATG GCTAACGAAATCAACACCAGTATCTTCGTTAAAAACGGTCCATGTT TGGCAGGTTTAGGTTTCGGTGGTGAAGGTTGGACTTCCATGACAA TTACCACTCCTACCGGTGAAGGTGTAACTTCCGCTAGAAGTTTTGT TAGATTGAGAAGATGCGTTGTCGTAGATCATTTCAGAATTGTTTAG SEQ ID No: 22 MHLDDKQIAQIVETVLSRLERNESRTGRSRHPQGVFETLDEAVEAAR QAQKKIRKLELRAKIIQAIRQAGVKHARELAEMAVQETGMGRVEDKIA KNISQAEKTPGIEDLQPLALSGDHGLTLIENAAWGVIASVTPSTNPGA TVINNSISMIAAGNAVVYAPHPAAKKVSQRAIEILNKAIEAAGGPATLLT TVAEPSIETAQKLFVYPGIDLLVVTGGEAVVKAARKVTDKRLMAAGAG NPPVVVDETADIAKAARDIVWGASFDNNIVCADEKEIIAVDAIADRLKE EMKKHQAVELTPQQGEELAQIILEDYPGPNARINRKWVGKDAYKFAR EIGLNVSKETRLLFVEADKDHPFAQLELMMPVIPLIRAADADKAIDLAIE LEHGYRHTAAMHSRHIDHMDRMANEINTSIFVKNGPCLAGLGFGGE GWTSMTITTPTGEGVTSARSFVRLRRCVVVDHFRIV SEQ ID No: 23 ATGCAAACAGACGCCCAACAAATAGAAAGTATCGTTAGAAGAGTC ATAGAACAATTACACAGTCCACAAAGAGATGGTGAAAGTTATGGT GTCTTTAGAACCTTGGATGACGCAGTAGCCGGTGCTCAAGGTGCT TATAAAAAGATAAGAACCATGGCTCAAAGAGAAGCAATTATAGCTG CAATCAGAAGAACTGGTAGTGAAAATGTTCAAGCATTGTCTGAATT AGCCGTCCAAGAAACAGGTTTCGGTAGAGTAGAAGATAAGATCAG AAAGCATAGATTGGTTTTAGACAAAACTCCTGGTATCGAAGCTATT GTTCCAATGGCAGTCACAGGTGATCACGGTTTGTCTTTAATTGAAA ATGCTCCATGGGGTGTAATAGCATCCGTTACCCCTAGTACTAACC CATCTGCTACTATCTTGAACAACGCAATCTCAATGATCGCCGCTG GTAATTCAGTTGTCTTTTCCCCACATCCTGCAGCCAGAGCTGTCTC CCAAAGAACAATCCAATTGATCAACAGAGCCTCTGTTTCAGCTGGT GGTCCTGCAAACTTAGTCACCTGTGTAGAAGAACCAACAATTGAA GCTGCAACCAGATTGTTTTCATTCCCTGGTATACAATTGTTAACCA TCACTGGTGGTGAAGGTGTAGTTAATGCCGCTAGAAAAGTTACTG ATAAGAGATTAATCGCAGCCGGTCCAGGTAACCCACCTGTCGTAG TTGATGAAACAGCTGACATTGAAAGAGCTGCAATTTCAATAGTTCA AGGTGCATCCTTCGATAACAACATCATATGTGTTGACGAAAAGGAA ATAATCGCCGTCGAATCCATTGCTACTGAATTGAAGACAGCTATGT GCAGACATGGTGCCGCTGAAATAAATGCAGATCAAGCAGACGCC GTCGCTAGATTGGTATTAGCTGGTTACCCAGGTCCTAACCCACAC CCTAAACCAGAATGGGTTGGTAGAGATGCTGAAAAGATTGCAGCC GCTGCAGGTTTTAGTGTACCTGCAGGTACTAGATTGTTAGTTACAG AAACCGAAAGAGATCATGCATTCGCCACTACAGAAATGATGTTGC CAGTTATCTCTTTAATAAGAGCTAGAGATGCAGACCAAGCCATTGA TTGGGCAGTTGAATTGGAAGCCGGTAATAGACATACAGCCGCTAT GCACTCAAGAAATATCGACAACTTGTCCAGAATGGGTTTAGAAATA AACTGTTCTTTGTTCGTTAAAAACGGTCCTTGCTTGGCCGGTTTAG GTGCTGGTGGTGAAGGTTGGACAAGTATGACCATATCTACTCCAA CAGGTGAAGGTGTAACCAACGCTAGTACTTTCGTTAGAAAGAGAA GATGCACAATGGTTGATTCTTTCAGAATTGTCTAG SEQ ID No: 24 MQTDAQQIESIVRRVIEQLHSPQRDGESYGVFRTLDDAVAGAQGAYK KIRTMAQREAIIAAIRRTGSENVQALSELAVQETGFGRVEDKIRKHRLV LDKTPGIEAIVPMAVTGDHGLSLIENAPWGVIASVTPSTNPSATILNNAI SMIAAGNSVVFSPHPAARAVSQRTIQLINRASVSAGGPANLVTCVEE PTIEAATRLFSFPGIQLLTITGGEGVVNAARKVTDKRLIAAGPGNPPVV VDETADIERAAISIVQGASFDNNIICVDEKEIIAVESIATELKTAMCRHG AAEINADQADAVARLVLAGYPGPNPHPKPEWVGRDAEKIAAAAGFSV PAGTRLLVTETERDHAFATTEMMLPVISLIRARDADQAIDWAVELEAG NRHTAAMHSRNIDNLSRMGLEINCSLFVKNGPCLAGLGAGGEGWTS MTISTPTGEGVTNASTFVRKRRCTMVDSFRIV SEQ ID No: 25 ATGGATCAAAAACAAATCGAAGAAATCGTAAAATCAATCGTATTAC AATTAAATGACAACCCAGGTATAGCCTCCTCAGCCAACACCTTGAA TCAAAACACATTAACCGAACAGGGTGATTATGGTGTCTTTGAAACT TTGGACGGTGCTGTAGCTGCAGCCACTGCTGCACAAAAGCAAATT AGAACAGTTGCAATGAGAGATGAAATCATCACAGCCATCAGAAGA ATGACCAAAAAGCATGCCAGAGAATTATCAGAAATGGCTGTTGAA GAAACAGGTTTCGGTAGAGTCGAAGATAAGATAAAAAAGCACATC TTGGTCGCTCAAAGAACTCCTGGTACAGAAATTTTATCCCCACAAG CAGTATCCGGTGATAGTGGTTTCTCTTTGATGGAAAATGCTCCATG GGGTGTCATCGCATCAGTAACCCCTTCCACTAACCCAACTTGTAC AGTTATAAACAACGCTATATCAATGATAGCCGCTGGTAATGCAGTT GTCTTTGCCCCACATCCTGCAGCCAAAAAGGTTTCCCAATACACTA TCCAATTAGTAAACAAGGCTTCTGAATCAGTTGGTGGTCCTGCATA CATATGCACTACAGTAGCCAAACCATCTTTGGAAAATGCTCAAGCA TTATTCGTTTACCCTGGTATTAGATTGTTAGTAGTTACTGGTGGTG ATGCTGTCGTAGAAGCTGCAAGAGCAGTTACAGACAAAAGATTGA TCGCCGCTGGTCCAGGTAACCCACCTGTTGTCGTAGATGAAACCG CTGACATAGAAAGAGCAGCCATAAGTATCGTAGAAGGTGCTTCTT TCGATAATAACATAGTTTGTGCAACAGAAAAGGAAATCATTGCTGT CGATTCAATCGCAGACGAATTAAAAGCTGCAATGTGCAGAAATGG TGCCCATTTGTTAACTGCTGATCAAGCCGAAGCTGTTGCAAGAGT TGTCTTGAAAGGTTATCCTGGTGACAAGCCATCACCTAACCCAAAA TGGGTTGGTAGAGATGCTTCCAAGTTAGCCGCTGCAGCCGGTATA GACGTCCCAGCAGAAACAAGATTGTTAATCTTTGAAGCCGATAAAT CTCACGTTTTCGCTGTAGTTGAACAAATGATGCCTATTTTGCCATT AATCAGAGCTGCAAATGCCGATCAAGCTATTGACTGGGCTGTTGA ATTGGAAAATAAGAACAGACATACAGCCGCTATCCACAGTAAGAA CATCGATGTTTTGACCAGAATGGCTTACGAAATGGACTGTTCTTTG TTAGCAAAGAACGGTCCTGCCATCGCAGCCATTGGTGCAGGTGGT GAAGGTTGGACCACTATGACCATTAGTACCCCAACTGGTGAAGGT GTTACTAACGCTTTGACATTCACCAGAAAGAGAAGATGCACTGCA GTTGATTCTTTCAGAATTGTCTAG SEQ ID No: 26 MDQKQIEEIVKSIVLQLNDNPGIASSANTLNQNTLTEQGDYGVFETLD GAVAAATAAQKQIRTVAMRDEIITAIRRMTKKHARELSEMAVEETGFG RVEDKIKKHILVAQRTPGTEILSPQAVSGDSGFSLMENAPWGVIASVT PSTNPTCTVINNAISMIAAGNAVVFAPHPAAKKVSQYTIQLVNKASESV GGPAYICTTVAKPSLENAQALFVYPGIRLLVVTGGDAVVEAARAVTDK RLIAAGPGNPPVVVDETADIERAAISIVEGASFDNNIVCATEKEIIAVDSI ADELKAAMCRNGAHLLTADQAEAVARVVLKGYPGDKPSPNPKWVG RDASKLAAAAGIDVPAETRLLIFEADKSHVFAVVEQMMPILPLIRAANA DQAIDWAVELENKNRHTAAIHSKNIDVLTRMAYEMDCSLLAKNGPAIA AIGAGGEGWTTMTISTPTGEGVTNALTFTRKRRCTAVDSFRIV SEQ ID No: 27 ATGCAAATCAACGAAACCGACATAAAGAAAATGGTAGAACAAGTAT TAAAACAATTAGGTCAAACAGAAGCTGCTGGTGCCCCAATCGCTC CACAAAATGATGTTTCTTTAGGTGACGGTGTATTTGCAACTGTTGA TGAAGCTGCAGCCGCTGCAAGAGTTGCTTGGGAAAAATTGAGAAA GTTGCCTTTAGCATCAAGAAGACAAATGATTGACAATATGAGAGAA GTTTCCTGTGCCCAAGCTAACGAATTGGCACAATTAGCCGTTGAT GAAACAGGTTTAGGTAGAGTCGAAGACAAAGTAGCTAAGATTTTG TTAGCCGCTAATAAAACACCAGGTGTTGAAGATTTGGTCTCTACCT CATATTCCGGTGATGACGGTTTGACTTTAGTCGAATACGCTCCTAT CGGTGTATTCGGTTCAATTACTCCATCCACAAACCCTGCAGCCAC TGTTATAAATAACAGTATTTCTTTAATCGCTGCAGGTAATACAGTTG TCTATAACCCACATCCTAGTGCTAAGAGAGTTTCTTTGAAGACTTT GAAGTTGTTAAATCAAGCCATTGTCGCCGCTGGTGGTCCAGAAAA TGCTTTGACAAGTGTTGCAGCCCCTAACTTAGAAACCTCTGCACAA GTTATGAATCACCCAAAAGTCAACGCCTTAGTAGTTACAGGTGGT GGTCCTGTCGTAAAGGCTGCAATGGCTGTAGGTAAAAAGGTTATC GCCGCTGGTCCAGGTAATCCACCTGTTGTCGTAGATGAAACAGCA ATTATATCACAAGCAGCCGCTCATATTGTTCAAGGTGCTTCCTTTG ATAATAACGTTTTGTGTACCGCAGAAAAAGAAGTCTTCGTTGTTGA TAAGGCAGCCAATGCTTTAAAAGCAGAAATGGTTAAGAACGGTGC TATAGAATTGAAAGGTTTTCAATTCGAAAAATTGTTAGAAAAGGTAT TAGTTAAAAAGAATGATAAATTTTACCCAAACAGAGATTTCATTGG CAAGGACGCTAGTGTTATATTGCAAGCTGCAGGTATCCAAGTCTC TCCAAACGTAAAATTGATCATAGCAGAAACTACAAAGGATCACCCT TTGGTTATGACTGAAATGTTGATGCCAATCTTACCTATTGTCAGAG TACCAGATGTAGACAAAGCTATTGAATTAGCCGTTATAGCTGAAAA GGGTAATAGACATACCGCAATAATGCACTCACAAAACATCACCAA CTTGACTAAGATGGCACAAGAAATACAAGCCACTATCTTTGTAAAG AACGGTCCATCAGTTGCTGGTTTGGGTTTTGAATCCGAAGGTTTC ACCACTTTAACAATTGCCGGTCCTACCGGTGAAGGTTTGACTTCT GCAAAAACATTTACCAGACAAAGAAGATGCGTTTTGGTCGATGGTT TCAGAATAATCTAG SEQ ID No: 28 MQINETDIKKMVEQVLKQLGQTEAAGAPIAPQNDVSLGDGVFATVDE AAAAARVAWEKLRKLPLASRRQMIDNMREVSCAQANELAQLAVDET GLGRVEDKVAKILLAANKTPGVEDLVSTSYSGDDGLTLVEYAPIGVFG SITPSTNPAATVINNSISLIAAGNTVVYNPHPSAKRVSLKTLKLLNQAIV AAGGPENALTSVAAPNLETSAQVMNHPKVNALVVTGGGPVVKAAMA VGKKVIAAGPGNPPVVVDETAIISQAAAHIVQGASFDNNVLCTAEKEV FVVDKAANALKAEMVKNGAIELKGFQFEKLLEKVLVKKNDKFYPNRD FIGKDASVILQAAGIQVSPNVKLIIAETTKDHPLVMTEMLMPILPIVRVP DVDKAIELAVIAEKGNRHTAIMHSQNITNLTKMAQEIQATIFVKNGPSV AGLGFESEGFTTLTIAGPTGEGLTSAKTFTRQRRCVLVDGFRII SEQ ID No: 29 ATGGGTTTATCAGAAATCGAACAATTAGTCAAGCAAATCTTATCAG AAGACATATTAGAAAGTCAAGAATCCGCACAATACAGTCAATCCTT GGTTGGTACAAAGGAAATCCAAGGTGATATCTTAGAAGGCAAGGA AACAGAATCTGGTGTCTTTTCAACCGTAGATCAAGCAGTTCAAGCT GCAAAGATAGCCCAAAAGAAATACTTCGACACTTCTATCGAAAGAA GAAAAAAGATTATCGCCGCTATAAGATCAAGATTGTTACCAGAAGT TGAAGAAATAGCTAAAAGAGCATTGGAAGAAACCGGTATGGGTAA CTTCCAAGATAAGATAGCTAAGAACAGATTGGCCTTAGAAGCTACT CCAGGTGTCGAAGATTTGATGTATGCAACCAGAGCCTTAACTGGT GACAATGGTTTGACTTTATATGAAATGTGTCCTTACGGTGTTATCG GTGCAATTGCCCCATCAACAAACCCTACTGAAACAATCATCAATAA CTCCATCAGTATGTTGGCAGCCGGTAACACAATTTACTTCGCTCCA CATCCTGGTGCAAGAGAAACTACAATCTGGTTGATCAGAAAGATA AACAAGATAGCTAAAGATGCATCCGGTATAGACAACTTGATCGTCA CCATAGAAAACCCAAGTATACAAGCTGCACAAGAAATGATGGTAC ACCCAGATATTGCTATATTAGTTGTCACTGGTGGTCCTGGTGTAGT TGCTCAAGCAATGAAATCTGGTAAAAAGGTTATTGGTGCCGGTGC TGGTAATCCACCTGCAATCGTCGATGAAACTGCCAACATTGAAAA GGCTGGTCAAGATATAGTTGACGGTGCCTCATTTGACAATAACATT CCTTGTACTGCTGAAAAGAATATAATCGTCGTATCTTCAGTTGCTG AATACTTGATCTTCAACATGCAAAAGGCAGGTGCCTTCTACGTCAA AGATATCGAAGACATCAAAAAGTTAGAAAACTTGTGCTTGACAGAA AAGGGTACCACTAACAAAAAGTATGTTGGTAAGTCTGCTGAAAAAA TCTTGACCGATGCAGGTGTTACCTATACTGGTCATCCAAGATTAGT AATTGTTGAAGGTTACCCAGATATGCCTTTTGCTGTTGAAGAAATG TTGATGCCAGTTGTCCCTTTAATTAGAGTCCCTGATTTCGACACTG CCTTGGAAGTAGCTTTGGAATTAGAACATGGTTACAAACACACAG CTACCATTCACTCCCAAAATGTAAGTAGATTAAACAAGGCCGCTAG AGCTATGGAAACATCTATCTTCGTTAAGAACGGTCCATCATTCGCA GGTTTGGGTTTAAGAGGTGAAGGTCCAACAACCTTTACTATTGCTA CTCCTACAGGTGAAGGTACTACAACCGCAAGATCCTTTGCCAGAA TAAGAAGATGCGTTTTAAGTGATGCATTCATGATCAGATAG SEQ ID No: 30 MGLSEIEQLVKQILSEDILESQESAQYSQSLVGTKEIQGDILEGKETES GVFSTVDQAVQAAKIAQKKYFDTSIERRKKIIAAIRSRLLPEVEEIAKRA LEETGMGNFQDKIAKNRLALEATPGVEDLMYATRALTGDNGLTLYEM CPYGVIGAIAPSTNPTETIINNSISMLAAGNTIYFAPHPGARETTIWLIRK INKIAKDASGIDNLIVTIENPSIQAAQEMMVHPDIAILVVTGGPGVVAQA MKSGKKVIGAGAGNPPAIVDETANIEKAGQDIVDGASFDNNIPCTAEK NIIVVSSVAEYLIFNMQKAGAFYVKDIEDIKKLENLCLTEKGTTNKKYV GKSAEKILTDAGVTYTGHPRLVIVEGYPDMPFAVEEMLMPVVPLIRVP DFDTALEVALELEHGYKHTATIHSQNVSRLNKAARAMETSIFVKNGPS FAGLGLRGEGPTTFTIATPTGEGTTTARSFARIRRCVLSDAFMIR SEQ ID No: 31 ATGGCTGACGTATTGGAAAAAGACATAGAAGCTATCGTAACAGAA GTATTAAAGAAGATGACATTGCCAACCTCCTCTCCTAACGGTTCTT CACCTCAAGAAACTTTGTTAGATTCTGACGGTGATTGGGGTGTCTT TCCAGGTTTAGATCAAGCTGTAGCTGCAGCCTCAGCTGCACAAAA AAGAATACCAACAATAGCTGTTAGAGAACAAGTTGTCAGAATGGTC AGAAGAGCCGCTAGAGCAAATGCCAGAAGATTAGCCGAAATGGCT GTTGATGAAACCGGTATGGGTAGAGTCGAAGACAAGGTAAAAAAG AATTTGTTAGTTGCCAACAGAACACCAGGTCCTGAAATTTTGTCTC CTGCAGCCGCTACTGGTGATGCTGGTTTAACATTGTTTGAAAATG CCCCATGGGGTGTTATTGCTTCTGTCACTCCTTCAACAAACCCAG CAGCCACAATCTTCAATAACACCATTTCCATGGTCTCTGGTGGTAA TACTGTAGTTTATGCAGTTCATCCAGGTGCCAAGAGAACTACATTA GAAACAGTTAAGGTCGTAAACAAGGCAGTCTACGAAGAATTGGGT ATAAACAACATAATCACTTGTGTTAAGGAACCTTCTATCGAAACCG CTCAAAAGTTATTCACTTATCCAGGTATCAACTTGTTAGTTGTTACT GGTGGTGAAGCAGTAGTTGATGCTGCAAAAAAGATAACTGACAAG AGATTGATCGCCGCTGGTGCTGGTAACCCACCTGTCGTTGTTGAT GACACTGCAGATTTGGCCAGAGCAGCCCAATCTATCTACGATGGT GCTTCATTCGACAACAACATCGTTTGTTGCGATGAAAAGGAAATCA TAGCTTTAGACACAGTTGCAGATAAATTGAAGGACGAATTGAAGAA 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FVKNGPHIAGLGAGGEGWTSMTISTPTGEGVSNARTFVRLRRCTLV GSFRIA SEQ ID No: 33 ATGGACGTTAGACAACAAGATGTAGAAAGAATCGTAGTCGAAGTA TTAAAGAAAATGATGAGTGACCAACCAACAGCCGCAGCAACCACA GTTGTCGCTGCATCCGGTTGTGATTGCGGTGACTTTGGTTTGTTC GATAGATTAGAAGACGCTGTCCAAGCCGCTGAAGCAGCCCAAAAG AAAATTAGTACAGTAGCAATGAGAGATAAGATAATCGCTGCAATAA GAAAGGCTGGTTTGGAAAATGCCAAAGCATTTGCAGAAATTGCAC ATAACGAAACCGGTATGGGTAGAGTCTCTGATAAGATCGCTAAGA ACATCTTGGTATGCGAAAGAACTCCTGGTACAGAATGCTTATCCC CAATGGCAATTAGTGGTGACATGGGTTTGACTTTAATAGAAAATGC ACCATGGGGTGTAATCGCCTCTGTTACCCCTTCAACTAACCCAAC CGCTACTGTTATAAATAACGCCATCTCCATGATTGCTGGTGGTAAT AGTGTTATCTTTGCTCCACATCCTAACGCTAAGAGAGCATCTCAAA CTGCAATTCAAGTATTGAACAAGGCTATCATCGAAGCAACAGGTG TTGCCAACTTGTTAGTCGCTGTAAAAGAACCTACCATTGAAGTTGC ACAAGAATTATTCTCACACCCAAGAATAAAGTTGTTAGTAGTTACT GGTGGTGAAGCCGTCGTAGCCCAAGCTAGAAAAGTTGCTACAATG AGATTGATTGCCGCTGGTGCAGGTAATCCACCTGTTGTCGTAGAT GAAACAGCCAACATTGCTAGAGCAGCCAGATCTATATATGATGGT GCCTCATTCGACAATAACATCATCTGTGCTGACGAAAAGGAAATCA TCGCAGTTGATTCTATAGCCGACCAATTAAAAGCTGAAATGAAGG CAATTGGTGCCGTTGAAATATCATTGGAACAAGCAGATGCCGTCG CTAGAGTTGTCTTAAGAAATTACCCTCAAGTTGAAGGTGGCAAGG CTCCAAATCCTAACCCAAAATGGGTCGGTAGAGATGCTGCATTGA TAGCAAAGGCCGCTGGTATCGATGTTCCAGACTCCTGCAGATTGT TGATCGTTGATGTCAAGAGAGACATAAACCATGTCTTTGCTAGAGT AGAACAATTGATGCCTGTAATTCCATTGTTAAGAGCAGCCAACGTT GATGAAGCTATCGAATGGGCATTGATTTTAGAAAGAGGTTTGTCTC ATACCGCTGGTATGCACTCAAGAAATATTGATAACATGGACAAGAT GGCAAGAGCCATGAACACTTCATTATTCGTTAAGAACGGTCCTCA CTTGGCTGCATTAGGTGCTGGTGGTGAAGGTTGGACTACAATGAC AATTTCCACACCAACCGGTGAAGGTGTTACCTGTGCTAGAAGTTTT GTCAGATTGAGAAGATGTTGCGTAGTTGATAATTTCAGAATAGTTT AG SEQ ID No: 34 MDVRQQDVERIVVEVLKKMMSDQPTAAATTVVAASGCDCGDFGLFD RLEDAVQAAEAAQKKISTVAMRDKIIAAIRKAGLENAKAFAEIAHNETG MGRVSDKIAKNILVCERTPGTECLSPMAISGDMGLTLIENAPWGVIAS VTPSTNPTATVINNAISMIAGGNSVIFAPHPNAKRASQTAIQVLNKAIIE ATGVANLLVAVKEPTIEVAQELFSHPRIKLLVVTGGEAVVAQARKVAT MRLIAAGAGNPPVVVDETANIARAARSIYDGASFDNNIICADEKEIIAVD SIADQLKAEMKAIGAVEISLEQADAVARVVLRNYPQVEGGKAPNPNP KWVGRDAALIAKAAGIDVPDSCRLLIVDVKRDINHVFARVEQLMPVIPL LRAANVDEAIEWALILERGLSHTAGMHSRNIDNMDKMARAMNTSLFV KNGPHLAALGAGGEGWTTMTISTPTGEGVTCARSFVRLRRCCVVDN FRIV SEQ ID No: 35 ATGAACTTGGATGCTAACAACTTGAACAACATAGTCTCCTTAATAA TGAAAGAATTGGACAAAAATAACAACATAGATGACACTGGTCAAG GTTGTGGTGGTGAAGAAGGCAAGAACGGTATTTTCTCTTCTATGG ACACTGCTGTTTCTAAAGCCAAGGAAGCTCAAGTAACATTGTTCGC CTCTAAATTGGAATTAAGAGAAAGAATCATCAAGGCTATCAGAGAA GATGTTAGAGAAGCTGCAGCCGAATTGGCAGAAATCGCCGTTGAA GAAACCGGTATGGGTAGAGTCGATGACAAGACTTTGAAGCATTAC GTCACTGTAGATAAAACACCAGGTGTTGAAGACTTGAGAGCATTT GCCTATAGTGGTGATAACGGTTTAACTGTAATGGAATTGTCTCCTT ACGGTGTTATTGGTTCTATAACACCATCAACCAATCCTTCCGAAAC AATTGTTTGCAACGCTATCGGTATGATTGCTGCAGGTAATTCAGTT GTCTTTGCCCCACACCCTGGTGCTAAAAAGACATCCTTAAGAGCA GTTGAAATTTTGAACAAAGCTGTCGCAAGAGCCGGTGGTCCAAAC AACTTGGTAGTTACAATCTTCGAACCTTCAATCGAAAACACCAACA AGATGGTCAAGAACCCAGATATAAAGATGGTCGTAGCTACCGGTG GTCCTGGTGTTGTCAAGTCCGTTATGTCCAGTGGTAAAAAGGCTA TAGGTGCTGGTGCAGGTAATCCACCTGTTTTGGTCGATGAAACTG CAGACATCGAAAAAGCCGCTAAGGATATAGTTAACGGTTGTAGTTT CGACAACAACTTACCATGCATTACCGAAAAAGAAGTAGTTGCCGT AGATTCTATCACTGACTACTTGATCTTCGAAATGCAAAAGAATGGT GCATACTTGGTTCAAGATTCAAAGACAATAAAAAAGTTGTGTGAAA TGGTCATCAATGACGGTTCACCAAACAGAGCTTATGTAGGTAAAAA CGCATCCTACATCTTGAAGGATTTAGGTATTGATGTTGGTGACGAA ATAAAGGTCATCATTGTAGAAACTGATGCAGGTCATCCTTTGGCC GTATTAGAAATGTTGATGCCAGTTTTGCCTATAGTAAGAGTTAAGG ATGCTTTGGAAGGTATAAAGGTTTGCAAAAAGTTAGAAGACGGTTT GAGACATACAGCAATGATACACTCTAAGAACATCGATATCTTAACC AAGTACGCCAGAGACATGGAAACTACAATCTTGGTTAAAAACGGT CCATCTTATTCAGGTATTGGTGTCGGTGGTGAAGGTTACACCACTT TTACCATTGCTGGTCCTACTGGTGAAGGTTTAACATCCGCTAAAAG TTTCGCAAGAAATAGAAGATGTGCATTAGTTGGTGGTTTGTCTATT AAGTAG SEQ ID No: 36 MNLDANNLNNIVSLIMKELDKNNNIDDTGQGCGGEEGKNGIFSSMDT AVSKAKEAQVTLFASKLELRERIIKAIREDVREAAAELAEIAVEETGMG RVDDKTLKHYVTVDKTPGVEDLRAFAYSGDNGLTVMELSPYGVIGSI TPSTNPSETIVCNAIGMIAAGNSVVFAPHPGAKKTSLRAVEILNKAVAR AGGPNNLVVTIFEPSIENTNKMVKNPDIKMVVATGGPGVVKSVMSSG KKAIGAGAGNPPVLVDETADIEKAAKDIVNGCSFDNNLPCITEKEVVA VDSITDYLIFEMQKNGAYLVQDSKTIKKLCEMVINDGSPNRAYVGKNA SYILKDLGIDVGDEIKVIIVETDAGHPLAVLEMLMPVLPIVRVKDALEGI KVCKKLEDGLRHTAMIHSKNIDILTKYARDMETTILVKNGPSYSGIGVG GEGYTTFTIAGPTGEGLTSAKSFARNRRCALVGGLSIK SEQ ID No: 37 MTNPVIGTPWQKLDRPVSEEAIEGMDKYWRVANYMSIGQIYLRSNPL MKEPFTRDDVKHRLVGHWGTTPGLNFLLAHINRLIADHQQNTVFIMG PGHGGPAGTAQSYIDGTYTEYYPNITKDEAGLQKFFRQFSYPGGIPS HFAPETPGSIHEGGELGYALSHAYGAIMDNPSLFVPCIIGDGEAETGP LATGWQSNKLVNPRTDGIVLPILHLNGYKIANPTILARISDEELHDFFR GMGYHPYEFVAGFDNEDHLSIHRRFAELFETIFDEICDIKAAAQTDDM TRPFYPMLIFRTPKGWTCPKFIDGKKTEGSWRAHQVPLASARDTEAH FEVLKGWMESYKPEELFNADGSIKEDVTAFMPKGELRIGANPNANG GRIREDLKLPELDQYEITGVKEYGHGWGQVEAPRSLGAYCRDIIKNN PDSFRVFGPDETASNRLNATYEVTKKQWDNGYLSALVDENMAVTGQ VVEQLSEHQCEGFLEAYLLTGRHGIWSSYESFVHVIDSMLNQHAKWL EATVREIPWRKPISSVNLLVSSHVWRQDHNGFSHQDPGVTSVLLNKT FNNDHVTNIYFATDANMLLAIAEKCFKSTNKINAIFAGKQPAATWITLD EVRAELEAGAAEWKWASNAKSNDEVQVVLAAAGDVPTQEIMAASDA LNKMGIKFKVVNVVDLIKLQSSKENDEAMSDEDFADLFTADKPVLFAY HSYAQDVRGLIYDRPNHDNFTVVGYKEQGSTTTPFDMVRVNDMDRY ALQAKALELIDADKYADKINELNEFRKTAFQFAVDNGYDIPEFTDWVY PDVKVDETSMLSATAATAGDNE SEQ ID No: 38 ATGGCTACTCAAAACGATATCCCTAACTCGACTCCCGAGGATTTA GCGAAACAAGTTGAAATTGCCGAAAAACACCCCGATCCTCCTGCT ATGCCCTCGCGTCTTCCTGACTCTTTAAAAACCCTCGAAGCTAAAA TCGACACTTCAAAGATTACCGACGAAGAGGTTGCCAATGTCCATC GTTTTCAACGTGCATGTGATTACCTCGCAGCTTCCCTGATTTTCCT TTCCAACGGTCTCTACACCGGCGGTGACCTAGAGGAAAAAGATAT CAAAACTAGACTGCTAGGCCATTGGGGTACTTGTCCCGGCTTGAG CATCGTTTACTCTCACTGTAATCGTATCATTAATAAATATGATCTCA ACATGCTCTTTGTCGTAGGCCCTGGCCATGGTGCTCCTGCCATTT TATCGGCTCTTTTCCTTGAAGATTCTTTGGGCCCCTTTTACCCTCG ATACCAATTTACCAAGGAAGGCTTGAACAACCTTATTAACACCTTC TCCCTTCCCGGTGGTTTTCCTTCTCATGTCAACGCCGAGGTCCCT GGTGCCATTCACGAGGGCGGTGAATTGGGTTATGCGTTGTCCGT CAGTTACGGTGCAGTTCTTGATCGTCCCGACCTGATTGTAACTTG CGTTGTCGGTGATGGTGAGGCAGAGACCGGCCCCACTGCCACTT CTTGGCATGCTCATAAATTCTTGGATCCTGCTGAATCGGGTGCTG TGATTCCTGTTTTGGAACTTAATGGTTACAAGATTTCCGAGCGTAC CATTTACGGTTGCATGGATGATAGTGAGCTTCTCTCTTTGTTTAGC GGTTTTGGCTATGAAGTTGCCATTGTAAACGATACCCCCGACCAA AACAGGGTTATGGCTGCAACTATGGATTGGGCCGTTGAACGCATT CATGACATCCAACATCGCGCTCGTGTTAACAGAGAAGAAATCAAA CCCAGATGGCCCATGATTATCCTTCGTACCCCTAAGGGTAAAGGA TGTCCCAAGTATTTGAATGGCAAATTTTTAGAAGGTACCTTCCGTG CTCACCAAGTTCCTTTGAAATTGGCTCGCACCGATACCAACCAGC GCAATCTTCTAAAGGATTGGCTGAACAGCTACAACTGCCAAGACT TCTTAGACGAACATGGACTTCCTACTAAGGGCATCACCGAGCATC TTCCGCCTCGTGAGAAGCGCATGGGTCAGCGTCATGAGACATACA ATTCTTATCTACCTTTGAAGGTACCTGATTGGAAAAAATACGGTGT CAAGAAGGGAGAAACCACTAGTGCCACTTCGGTCGTTGGTCAATA TCTTGATGAACTCCTCGTAACCAACGATTCAACCCTTAGAATTTTC TCACCCGATGAGTTGGAAAGTAATAAATTAGATGGCGCTTTGAAG CACTCATATCGTACCATGCAAACTGATCCAGAGCTCATGGCAAAG CGTGGTCGCGTTACCGAAGTCCTTTCAGAGCACCTTTGCCAAGGT TTCATGCAGGGTTATACTTTAACTGGACGTACCGCGATTTTCCCCT CATATGAAGCCTTTATGACTATTGTTGTTAGTATGCTTGTTCAGTAC TCCAAATTTTTGAAGATGGGCTTGGAGACCGGATGGCATGGAAAA TTTGGTAGCTTGAACTATGTTACTTCCAGTACTTGGGCAAGACAAG AGCATAACGGTTTCTCCCATCAATCACCCAGGTTTATCACCACTAT GCTCTCTCTGAAACCTGGTGTTAGCCGCGTATACTTCCCACCGGA TGCCAATTGCTTCTTAGCAACCGTCGCCCGATGCATGAAGTCTGA GAATACTATCAACCTTATGGTTTCTAGTAAAAATCCACAACCAGCC TACCTATCTGTTGAAGAGGCCGAACATCATTGCAAGGCCGGTGCT AGTGTTTGGAAGTTTGCTAGTACAGATAATGGCGAAAATCCTGATG TTGTTATTGCCGGCGTCGGAAATGAGATTATGTTTGAAGTAGTTAA AGCCGCAGAGATGCTTCAAAATGACATTCCTGAGCTCCGAGTGCG TGTCATTAACGTCACTGACTTGATGGTACTTTCGAGCTTACATCCC CATGGTATGAATCCTGCGGAATTTGATTCTTTGTTTACCAAAGATC GCCATGTTCATTTCAACTATCACGGTTATGTGATGGACTTGAAGGC TCTCTTGTTTGATCGCATACAAGGTACACGGGTCACTATGGAGGG CTATCGAGAGGAAGGTACTACTACCACTCCTTTTAATATGATGATG TGTAACAATACCTCTCGTTATCATGTTGCAAGAATGGCTTTGCAAC ATGCTTTACACAATCCTACCGTGGCCGTTAATTGTAACATGTTGTG TGCCAAATATGCTTGGAAGCTCGAAGAGATTGAAAATTATATTATG GAAAACAAGGATGATCCTCCTGAAATTTATGCTGCTCCTGTCTTTA AAAATAAGACTTCCACATTATAG SEQ ID No: 39 MATQNDIPNSTPEDLAKQVEIAEKHPDPPAMPSRLPDSLKTLEAKIDT SKITDEEVANVHRFQRACDYLAASLIFLSNGLYTGGDLEEKDIKTRLL GHWGTCPGLSIVYSHCNRIINKYDLNMLFVVGPGHGAPAILSALFLED SLGPFYPRYQFTKEGLNNLINTFSLPGGFPSHVNAEVPGAIHEGGEL GYALSVSYGAVLDRPDLIVTCVVGDGEAETGPTATSWHAHKFLDPAE SGAVIPVLELNGYKISERTIYGCMDDSELLSLFSGFGYEVAIVNDTPD QNRVMAATMDWAVERIHDIQHRARVNREEIKPRWPMIILRTPKGKGC PKYLNGKFLEGTFRAHQVPLKLARTDTNQRNLLKDWLNSYNCQDFL DEHGLPTKGITEHLPPREKRMGQRHETYNSYLPLKVPDWKKYGVKK GETTSATSVVGQYLDELLVTNDSTLRIFSPDELESNKLDGALKHSYRT MQTDPELMAKRGRVTEVLSEHLCQGFMQGYTLTGRTAIFPSYEAFM TIVVSMLVQYSKFLKMGLETGWHGKFGSLNYVTSSTWARQEHNGFS HQSPRFITTMLSLKPGVSRVYFPPDANCFLATVARCMKSENTINLMV SSKNPQPAYLSVEEAEHHCKAGASVWKFASTDNGENPDVVIAGVGN EIMFEVVKAAEMLQNDIPELRVRVINVTDLMVLSSLHPHGMNPAEFDS LFTKDRHVHFNYHGYVMDLKALLFDRIQGTRVTMEGYREEGTTTTPF NMMMCNNTSRYHVARMALQHALHNPTVAVNCNMLCAKYAWKLEEI ENYIMENKDDPPEIYAAPVFKNKTSTL SEQ ID No: 40 ATGCCTGGTGAAGTCATAGAAAGACCTAACCCTGCTCCTAAGCCA TCCCACGTTCCTGATTTGGTAGAAAAGTTGATTATCCCTGCCCAAA AGACTAAGTTGGAAAAGTCAGATTGTGACGCTTTACATAAATATAG AAGAGCTGCAGCCTACATTGCTGCAGGTCACTGGGGTACTTGCCC AGGTTTGATCTTAGTTTACTCTCATTTGAACTACTTAATTAAAAAGC AAAACTTGGATATGTTATATGTTGTCGGTCCAGGTCACGGTGCCC CTGGTTTGTTAGCTTCATTGTGGTTAGAAGGTTCCTTGGGTAAATT CTACCCACAATACACAAAGGATAAGGAAGGTTTGCATAATTTGATA TCAACCTTCTCTACTTCAGCAGGTTTACCATCCCATATAAACGCAG AAACTCCTGGTGCCATCCACGAAGGTGGTGAATTGGGTTATGCCT TATCCGTTAGTTTTGGTGCTGTCATGGACAATCCAGATTTGATTGT TACATGTGTAGTTGGTGACGGTGAAGCTGAAACCGGTCCTACCGC TACTTCATGGCACGCTATTAAATATATCGATCCAGCCGAATCCGGT GCTGTTTTGCCTATATTGCATGTCAACGGTTTTAAAATCTCAGAAA GAACCATATTCGGTTGTATGGACAACAGAGAAATAGTTTGCTTGTT TACTGGTTATGGTTACCAAGTTAGAATTGTCGAAGATTTGGAAGAT ATCGACAACGATTTGCATTCTGCAATGTCATGGGCCGTCGAAGAA ATTAGAAACATACAAAAAGCCGCTAGAAGTGGTAAACCAATTATGA AACCACAATGGCCTATGATAGTTTTGAGAACACCAAAGGGTTGGT CTGGTCCTAAAGAATTACATGGTCAATTCATTGAAGGTTCCTTCCA TAGTCACCAAGTTCCATTGCCTAATGCTAAAAAGGATGACGAAGAA TTGCAAGCATTACAAAAGTGGTTGTCTTCATACAAGCCAGATGAAT TGTTTACTGAATCTGGTGACGTTATCGATGAAATATTGTCCATAAT CCCAAGTGATGACAAAAAGTTGGGTATGAGACCTGAAGCATACAA AACTCATTTGCCACCTGACTTACCAGATTGGAGACAATTTTGTGTT AAAAAGGGTGACCAATTCAGTGCTATGAAGGCAATTGGTTCTTTTA TAGATCAAGTATTCGTTAAAAATCCACACACAGTTAGATTGTTTTCA CCTGATGAATTAGAATCTAACAAGTTGTCAGCAGCCTTATCCCATA CCGGTAGAAACTTCCAATGGGATGAATTTTCTAACGCTAAAGGTG GTAGAGTAATCGAAGTTTTGTCTGAACACTTATGCCAAGGTTTTAT GCAAGGTTATACATTGACCGGTAGAACAGGTATTTTTCCATCTTAC GAATCATTCTTAGGTATCATTCATACCATGATGGTACAATATGCCA AATTCGCTAAGATGGCAAAAGAAACTGCCTGGCATCACGATGTTT CCAGTATAAATTACATCGAAACTTCTACATGGGCTAGACAAGAACA TAATGGTTTTAGTCACCAAAACCCATCTTTCATTGGTGCAGTCTTG AAATTAAAGCCTTATGCTGCAAGAGTATACTTGCCACCTGATGCTA ACACATTTTTGACTACATTGCATCACTGTTTGAAGAGTAAGAATTA CATAAACTTAATGGTTGGTTCTAAGCAACCAACACCTGTTTACTTA AGTCCAGAAGAAGCTGAATCTCATTGTAGAGCAGGTGCCTCAATT TTTAAGTTCTGCTCCACCGACGGTGGTTTGAGACCTGATGTCGTA TTAGTTGGTATCGGTGTCGAAGTAATGTTTGAAGTCATAAAAGCCG CTGCAATCTTGAGAGAAAGATGCCCAGAATTAAGAGTAAGAGTTG TCAACGTTACTGATTTGTTCATATTAGAAAACGAAGGTGCTCATCC TCACGCATTGAAGCATGAAGCATTCGACAATTTGTTTACTGAAGAT AGATCTATCCATTTCAACTACCACGGTTACGTTAACGAATTGCAAG GTTTGTTATTCGGTAGACCAAGATTAGACAGAGCTACAATTAAGGG TTATAAAGAAGAAGGTTCAACCACTACACCTTTCGATATGATGTTG GTCAACGAAGTATCCAGATACCATGTCGCAAAGGCCGCTGTAACT GGTGGTGCCAGATTCAATGAAAAGGTTAAGTTGAGACATCAAGAA TTGTGTTCAGAATTTGATCACAACATCGCTGAAACTAGAAAGTACA TAATGAACAACCATCAAGACCCAGAAGATACATACAATATGCCTTC CTTCAACTAG SEQ ID No: 41 MPSDSNDQSISAYGAARSTVKGQNLDPEEVRKMDAYFRASMYLCLG MLYLRENVLLKQPLKVEHLKARLLGHWGSDAGQSFTWIHMNRLIKKY DLDVLFISGPGHGAPGILSQSYLEGVYSEVYPDKSEDERGMQRFFKQ FSFPGGIGSHATPETPGSLHEGGELGYSISHAFGTVFDHPNLITLTMV GDGEAETGPLATSWHSTKYLNPCTDGAVLPVLHLNGYKINNPTLLARI SHDELSALMKGYGWTPYFVEGSDRETMHQAMAATLEHCVLEIRKFQ KKARESKEPFRPHWPMIILRSPKGWSAPREVDGKLLEGFWRAHQIPI TDVLTNPSHLQLLESWMKSYKPEELFTHDGRLISELKALAPTGNSRM SANPVGNGGLLRRPLDLPDFRKYALTSIDPGATIRGSMVNMSHYLRD VVAFNQTNFRVFGPDETESNKLSEIYKAGKKVWLAEYFPEDNNGGNL SMAGRVMEMLSEHTCEGWLEGYVLSGRHGLLNSYEPFIHIIDSMVNQ HCKWIEKCLEVEWRAKVASLNILLTATVWRQDHNGFTHQDPGFLDV VANKSPEVVRIYLPPDGNSLLSVMDHCFRSANYVNVIVADKQDHIQF MDMDAAIAHCTKGVGIWDWASNDQGAEPDVVMAACGDVPTHEALA ATALLREHLPQLKVRFVNVVDLFKLMSKIHHPHGMSDREWKAIFTAD RPIVFNFHSYPWLIHRLTYKRPGQENIHVRGYKEKGNIDTPFELAVRN QTDRYSLAVDAIDHARGLGNTASGVREKFLNMQLLAKQKAYDDGIDP DYIRNWTWQYPRKKGEGV SEQ ID No: 42 ATGACCACAGAACACGATGCTGCCTGCGAAGGTGAAAGTATATCC GCTTACGGTACAGCCAGAGCCACAGTCGAAGATCAACCATTAAAT ACTGATGACTTGAGAAAAATCGATGCCTATTGGAGAGCTTCTTTGT ACTTATGTTTGGGCATGTTGTATTTGAGAGATAACCCATTGTTAAG AGACCCATTAAAGCCTGAACATATAAAGCCTAGATTGTTAGGTCAC TGGGGTTCTGATGCTGGTCAATGCTTCACATACATCCATTTCAACA GATTAATTAACAAATATGACTTGAATGCCATATACATCTCCGGTCC AGGTCACGGTGCTCCTGCAATATTATCTCAAGCATATTTGGAAGGT ACATATTCCGAAACCTACCCAGATAAAAGTCAAGACATCGCTGGTA TGAGAAGATTTTTCAAGCAATTTTCTTTCCCTGGTGGTATTGGTTC ACATGCTACCCCAGAAACTCCTGGTTCTATACACGAAGGTGGTGA ATTGGGTTATTCCGTAAGTCATGCCTTTGGTACTGTTTACGATAAT CCAGACTTAATTGCTTTGGTCATGGTTGGTGACGGTGAAGCTGAA ACTGGTCCTTTAGCAACATCTTGGCATTCAAATAAGTTCTTGAACC CAATCACAGATGGTGCTGTATTGCCTGTTTTGCATTTGAACGGTTA CAAGATTAATAACCCAACCATTTTGGCTAGAATAACTCACGAAGAA TTAGAAGCATTGTTTATAGGTTACGGTTACACTCCATACTTCGTCG AAGGTTCCGATCCTGCCAGTATGCATCAAGCTATGGCTGCAACAA TGGAAAGATGTGTATTGAAAATTAGAGAATTTCAAGATAAGGCCAG ACACACTGGTACAGCTTTCAGACCAAGATGGCCTATGATTATATTG AGATCCCCAAAAGGTTGGACTGCTCCTAGAAAGGTTGATGGTCAT TATTTGGAAGGTTTTTGGAGAGCACATCAAATTCCAATACCTGACG TTGTCTCAAATCCAGCACATTTGCAATTGTTAGAATCTTGGATGAG ATCATACAGACCTGAAGAATTATTTGATGCACAAGGTAGATTGATT CCAGAATTACATGAATTGGCCCCTAAAGGTAAAAGAAGAATGTCC GCAAATCCAGTTGCCAACGGTGGTTTGTTAAGAAGACCATTAGAT ATGCCTGACTTTAGAGTTTTCAGTATTGCTGTCCAAGATGCAGGTG GTACAAGAGCAGACAATGTTCCAACCTTAGGTCATTTCTTGAGAGA AATCACTAGAAGAAACATGCAAAACTTTAGAATTTTCGGTCCTGAT GAAACCCAATCTAACAAATTAGATGCTATCTATGACGTCACTCAAA AAGTATGGTTGGGTGCATACTTTCCAGAAGATGCCGACGGTGGTG CCTTAGCTTTGTCCGGTAGAGTTATGGAAATGTTGAGTGAACATAC ATTAGAAGGTTGGTTGGAAGGTTATTTGTTATCTGGTAGACATGGT TTGATTAATTCATACGAAGCCTTTATCCATATCATAGATTCTATGTT CAACCAACACGCTAAATGGTTAGAAAAGTGTAACGAATTGCCATG GAGAGCAAAAGTAGCCTCATTAAATTTGTTGATCACAGGTTTGGTT TGGAGACAAGATCATAACGGTTTTACCCACCAAGATCCAGGTTTCT TAGACGTAGTTGCTAATAAGTCACCTAACGTCGTAAGAATATATTT GCCACCTGATGCAAATTGTTTGTTATCCGTCACCGACCATTGCTTG AGAAGTGTAAACTACATCAACGTTATCGTCGCTGATAAGCAAACTC ATTTGCAATACTTGGATATGGACGCCGCTATGGCTCACTGTGCAA AGGGTGCCGGTATTTGGGAATGGGCATCTAATGATATGGGTGAAG AACCAGACGTTGTCATGGCCTCTTGCGGTGACGTTCCTACTATGG AATCATTAGCAGCCACAGCATTGTTGAGACAACATTTGCCAGATAT CAAGATCAGATTCGTTAACGTAGTTGACTTATTCAAGTTGGTCCCA CACACCGAACATCCTCACGGTATGACTGATAGAGAATTTGAAGCA 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EHELLSLMRGYGHTPYLVSGGFDGEDPAAVHRRFAKTLDTVLNQIAE IKASAAAGTLEGRPAWPMIILRTPKGWTCPEEIDGLPAENSWRSHQV PLASARDTPEHLGVLDGWLRSYRPEELFDAAGAPMPVATALAPDGE LRMSANPVANGGILKRDLVLPDFRDYAVDVPVPGATVNEATRVLGQ WLADVIRANPDTFRIFGPDETASNRLGAVLEVTDKQWNAEYLPTDEH LARRGRVIEMLSEHQCQGWLEGYLLTGRHGLFNTYEAFVHIVGSMF NQHAKWLKVSKEIPWRRPIASLNYLLTSHVWRQDHNGLSHQDPGFID HVVNKKADVVRVYLPFDANTLLSAYDHCLRSVDYVNVVVAGKQPTF NWLSMDRAIAHMTRGLGIFEWAGTEVEGEEPDVVLACAGDVPTLEV LAAASILRQAIPDLKVRVVNVVDLMRLVSEGEHPHGMSDREYDAVFT KDRPVIFAYHGYPWLIHRLTYRRNGHANLHVRGYKEEGTTTTPFDMV MLNDIDRYHLVVDVVDRVPGLGERYAGLRQRMLDARVRARAYTREH GEDIPEVADWTWTAGPERQAREVNTGVGQVNTGAAATGGDNES SEQ ID No: 60 ATGACTAATAAGACACAATTTGACACCCCTGAATACTTGGGTAAAG TCGATGCTTGGTGGAGAGCCGCTAACTACATTTCCGTCGCTCAAA TGTATTTGAAGGATAACCCATTGTTGAAGACACCTTTAGTAGCAAA CGACGTTAAAGCCCATCCAATTGGTCATTGGGGTACTGTTCCTGG TCAAAACTTCATCTATGCTCATTTGAATAGAGCAATCAACAAGTAT GATGTTGACATGTTCTACATAGAAGGTCCAGGTCACGGTGGTCAA GTCATGGTATCTAATTCATACTTAGATGGTTCTTACACTGAAATCTA CCCAGATATTACACAAGACACCGCAGGTTTGAAAAAGTTATGCAA 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ASLLFDRKHSVGRSRMRIFAYSEQGTTTTPFAMMCCNNTDRFNLAA EALEMVTLNLTTQHNITGEEKRHRVGSVVARAHERMSFYKHKKVVM MRYAAETQKDHPEIGEVATLAEQ SEQ ID No: 72 ATGACATCTCCTGTAATTGGTACCCCATGGAAGAAGTTGGATAGA CCTGTAACCGACGAAGCATTGGAAGGTGTTGATAAGTATTGGAGA GCTGCAAACTATATGTCCATCGGTCAAATATATTTGAGAAGTAATC CATTAATGAAGGAACCTTTTACAAGAGAAGATGTAAAGCATAGATT GGTTGGTCACTGGGGTACTACACCAGGTTTGAACTTTTTATTCGGT CATATCAACAGATTGATCGCAGATCACCAACAAAACACTGTTTTCA TTATGGGTCCAGGTCATGGTGGTCCTGCTGGTACTTCTCAATCTTA TTTGGATGGTACCTACACTGAATACTACCCAAAGATAACAAACGAC GAAGCTGGTTTGCAAAAGTTTTTCAGACAATTTTCCTACCCAGGTG GTATCCCTAGTCATTACGCACCAGAAACTCCTGGTTCAATTCACGA AGGTGGTGAATTGGGTTATGCTTTATCTCATGCCTACGGTGCTATC ATGAATAACCCATCATTGTTTGTAGCCGCTATTGTTGGTGACGGTG AAGCTGAAACTGGTCCTTTAGCAACAGGTTGGCAATCTAACAAGTT GGTCAATCCAAGAACAGATGGTATCGTATTGCCTATATTGCATTTG AATGGTTACAAGATTGCCAATCCAACCATATTGGCTAGAATCTCTG ACGAAGAATTACACGATTTCTTTAGAGGTATGGGTTATAATCCTTA CGAATTTGTTGCAGGTTTCGATGACGAAGACCATATGTCTATTCAC AGAAGATTCGCTGATTTGTTAGAAACTGTATTCGACGAAATCTGTG 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GTGCAGCCAGATCTGGTAACCCTATTACCAAGCCAAGATGGCCTA TGATTATATTGAGAACTCCTAAAGGTTGGACCGGTCCAAGAACTGT TGATGACAAGATCATTGAAGGTTCTTTCCATGCACACCAAGTACCA GTTACAAAAGCCAATAAGGATGAAGGTCATTTGAGAATTTTACAAG ATTGGTTGAAGAGTTACGACGTTAGAGGTTTGTTACCAGATGGTAA ACCTTCTGGTGACTTTTTGGACATTTTACCACCTGATCCTCATAAA AGATTAGGTCAATCTAAGTTGGCTTACGACTGTCATCAACCATTGG ATTTGCCTGACTGGAGACCACACTCAGTTGATAAATTTGAAGAAGC CTCCAGTATGCAACAATCCGGTAAATTCTTGGATGTAGTTGCTAGA CAAAACATGAAGACTTTTAGAATTTTCTCTCCAGATGAATTAGAATC AAATAAGTTATCCGCAGTATTGGATCATTCTTCAAGAAACTTCCAA TGGGACCAATATTCTAGAGCACAAGGTGGTAGAGTTATAGAAATC TTGTCCGAACACTGTTGCCAAGGTTTCTTGCAAGGTTATACTTTGA CAGGTAGAACTGCTATTTTTCCTTCTTACGAATCATTCTTAGGTATC ATCCATACAATGATGATACAATACTCCAAATTCAGTAAGATATCTA GAAAATTGCCATGGAGAGGTGACTTGTCTTCTATTAATTACATCGA AACCTCTACTTGGGCAAGACAAGAACATAATGGTTTTTCACACCAA AACCCATCCTTCATAGGTGCTGTCTTGAATTTGAAAGCAGAAATCG CCAGAGTATACTTGCCACCTGATGCAAACTGTTTCTTGTCTACTTT GCATCACTGCTTGCAATCCAAAAATTACGTCAACTTGATGATAGGT AGTAAGCAACCAACCCCTGTATACTTGTCTGCTGAAGATGCACAA 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Várias modificações e variações dos métodos e sistema da presente invenção descritos serão evidentes aos versados na técnica sem que se desvie do escopo e espírito da presente invenção. Embora a presente invenção tenha sido descrita em conexão com modalidades preferenciais específicas, deve-se compreender que a invenção, tal como reivindicada, não deve ficar indevidamente limitada a essas modalidades específicas. De fato, várias modificações dos modos de realização da invenção descritos, que são óbvias para os versados em bioquímica e biotecnologia ou campos relacionados, destinam-se a estar dentro do escopo das reivindicações a seguir.

Claims

1. Célula de levedura recombinante, caracterizada pelo fato de que compreende ao menos um ácido nucleico heterólogo que codifica polipeptídeos tendo: (i) atividade de fosfocetolase, em que a atividade de fosfocetolase é codificada por um ácido nucleico selecionado de ao menos um dentre o grupo consistindo de um ácido nucleico codificando SEQ ID NO: 56, SEQ ID NO: 54, SEQ ID NO: 48, SEQ ID NO: 3, SEQ ID NO: 44, SEQ ID NO: 60, SEQ ID NO: 62, SEQ ID NO: 64, SEQ ID NO: 66, e SEQ ID NO: 72; e (ii) atividade de fosfotransacetilase, em que a atividade de fosfotransacetilase é codificada por um ácido nucleico compreendendo SEQ ID NO: 4; e (iii) a atividade de acetilação de acetaldeído desidrogenase, em que a atividade de acetaldeído desidrogenase acetilante é codificada por um ácido nucleico ccodificando SEQ ID NO: 31; em que a referida célula não compreende um gene de xilose redutase modificado heterólogo, em que a referida célula é capaz de produção aumentada de etanol em um processo de fermentação quando comparada a uma célula de levedura que não tem os ácidos nucleicos heterólogos, e em que a referida célula de levedura é Saccharomyces cerevisiae.

2. Método para produzir etanol a partir de glicose, caracterizado pelo fato de que compreende o uso da célula de levedura recombinante como definida na reivindicação 1 em um processo de fermentação empregando matéria-prima de glicose.

3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a referida célula de levedura tem uma atividade de glicerol fosfato desidrogenase (GPD) NAD-dependente reduzida quando comparada a uma célula de levedura sem os ácidos nucleicos heterólogos.

4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 3, caracterizado pelo fato de que o etanol é produzido em um nível ao menos 0,5% mais alto do que aquele produzido em uma célula de levedura sem os ácidos nulceicos heterólogos.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de o referido etanol é produzido em um nível pelo menos 15% mais alto do que o produzido em uma célula de levedura sem os ácidos nucleicos heterólogos.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 5, caracterizado pelo fato de que o referido processo de fermentação é selecionado dentre o grupo que consiste em fermentação por sacarificação e por pós-liquefação, fermentação e sacarificação simultâneas (SSF), e fermentação com enzima de hidrólise de amido granular (GSHE).

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, caracterizado pelo fato de que a célula de levedura expressa ainda glicoamilase.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a referida glicoamilase é codificada por um gene recombinante compreendendo a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 11.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 8, caracterizado pelo fato de que a célula de levedura compreende ainda ao menos um gene recombinante adicional, em que ao menos um gene recombinante adicional codifica uma ou mais de uma enzima selecionada dentre o grupo que consiste em uma desidrogenase, uma transcetolase, uma fosfocetolase, uma transaldolase, uma epimerase, uma fitase, uma xilanase, uma β-glucanase, uma fosfatase, uma protease, uma alfa-amilase, uma beta-amilase, uma glicoamilase diferente, uma pululanase, uma isoamilase, uma celulase, uma trealase, uma lipase, uma pectinase, uma poliesterase, uma cutinase, uma oxidase, uma transferase, uma redutase, uma hemicelulase, uma mananase, uma esterase, uma isomerase, pectinases, uma lactase, uma peroxidase e uma lacase.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de que ao menos um gene recombinante adicional codifica uma alfa-amilase, uma glicoamilase, uma cutinase, uma trealase ou combinações das mesmas.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 10, caracterizado pelo fato de que ao menos um gene recombinante adicional codifica uma alfa-amilase.