BR112015012824B1

BR112015012824B1 - Composição para cuidado oral e uso de álcool sesquiterpênico e de um aminoácido básico

Info

Publication number: BR112015012824B1
Application number: BR112015012824-6A
Authority: BR
Inventors: Peter Santarpia Ralph Iii; Pappas Iraklis; Gittins Elizabeth
Original assignee: Colgate-Palmolive Company
Priority date: 2012-12-03
Filing date: 2012-12-03
Publication date: 2018-08-07
Also published as: IN2015DN04074A; IL238846A0; TW201434486A; CA2891204A1; ZA201503844B; US9526681B2; JP2016501217A; TWI519315B; MX2015006914A; EP2925412A1; AR093717A1; MX351254B; AU2012396257B2; BR112015012824A2; IL238846B; PH12015501251A1; CN104822422B; WO2014088535A1; EP2925412B1; RU2641593C2

Abstract

resumo composições e métodos para tratar cáries dentárias aqui descritas estão as composições orais compreendendo um aminoácido básico, em forma livre ou de sal e um álcool sesquiterpênico; e métodos para produzir e utilizar as mesmas.

Description

(54) Título: COMPOSIÇÃO PARA CUIDADO ORAL E USO DE ÁLCOOL SESQUITERPÊNICO E DE UM AMINOÁCIDO BÁSICO (51) Int.CI.: A61K 8/34; A61K 8/44; A61K 8/19; A61Q 11/00 (73) Titular(es): COLGATE-PALMOLIVE COMPANY (72) Inventor(es): IRAKLIS PAPPAS; RALPH PETER SANTARPIA III; ELIZABETH GITTINS (85) Data do Início da Fase Nacional: 02/06/2015

1/25

COMPOSIÇÃO PARA CUIDADO ORAL E USO DE ÁLCOOL SESQUITERPÊNICO E DE UM AMINOÁCIDO BÁSICO FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [001] As cáries dentárias são exemplificadas por desmineralização e deterioração das estruturas dentais duras e tecidos, incluindo o esmalte, dentina e cemento. A principal causa da cárie dentária é a produção de ácido por fermentação bacteriana de restos de comida acumulados na superfície do dente. Entende-se que a frequência, pela qual os dentes estão expostos aos ambientes ácidos (pH baixo), afeta a probabilidade de desenvolvimento da cárie.

[002] Assim, continua a existir uma necessidade de composições para cuidados orais que são eficazes na manutenção do pH adequado na cavidade oral e reduzir a ocorrência e/ou progressão da cárie dentária. As modalidades da presente invenção são direcionadas para esses fins.

SUMÁRIO [003] Algumas modalidades da presente invenção são direcionadas para composições para cuidados orais compreendendo um aminoácido básico, em forma livre ou de sal, e um álcool sesquiterpênico. Outras modalidades da presente invenção estão direcionadas para os métodos de tratamento ou prevenção de cáries dentárias, utilizando as composições aqui descritas.

DESCRIÇÃO DETALHADA [004] Tal como utilizado ao longo do relatório, faixas são utilizadas como abreviatura para descrever cada e todos os valores que estão dentro da faixa. Qualquer valor dentro da faixa pode ser selecionado como o término

2/25 da faixa. Além disso, todas as referências aqui citadas são aqui incorporadas por referência na sua totalidade. Em caso de um conflito em uma definição na presente divulgação, e de uma referência citada, a presente divulgação deve predominar. Entende-se que quando as formulações estão descritas, elas podem ser descritas em termos dos seus ingredientes, como é comum na técnica, não obstante, que esses ingredientes podem reagir um com o outro na formulação real, uma vez que é preparado, armazenado e utilizado, e tais produtos destinam-se a ser abrangidos pelas formulações descritas.

[005] Algumas modalidades da presente invenção referem-se às composições para cuidados orais compreendendo um álcool sesquiterpênico e um aminoácido básico, em forma livre ou de sal. Em algumas modalidades, o álcool sesquiterpênico compreende um álcool sesquiterpênico monocíclico. Em algumas modalidades, o álcool sesquiterpênico monocíclico compreende bisabolol. Em algumas modalidades, o álcool sesquiterpênico monocíclico compreende um a-(-)-bisabolol. Em algumas modalidades, o álcool sesquiterpênico monocíclico compreende uma mistura de um a-(-)-bisabolol e um a-(+)-bisabolol. Em algumas modalidades, o aminoácido básico é arginina. Em algumas modalidades, a arginina é L-arginina.

[006] Em algumas modalidades, o álcool sesquiterpênico é bisabolol e o aminoácido é a arginina. Em algumas modalidades, o bisabolol e a arginina estão presentes em uma razão entre 1:2 e 2:1 p/p de bisabolol para arginina.

[007]

Em algumas modalidades, a concentração total

3/25 da combinação do álcool sesquiterpênico e do aminoácido básico é de 1% em peso ou menos.

[008] Em algumas modalidades, a composição está em uma forma selecionada a partir de uma pasta, uma goma, um líquido (por exemplo, um enxaguante bucal) e um gel.

[009] Algumas modalidades da presente invenção proporcionam um método de tratamento ou prevenção de cáries dentárias, compreendendo a administração de qualquer uma das composições aqui descritas para a cavidade oral de um paciente em necessidade das mesmas.

[010] Os aminoácidos básicos, os quais podem ser utilizados nas composições e métodos da presente invenção incluem não só os aminoácidos básicos de ocorrência natural, tais como arginina, lisina e histidina, mas também quaisquer aminoácidos básicos possuindo um grupo carboxil e um grupo amino na molécula, os quais são solúveis em água e proporcionam uma solução aquosa com um pH de cerca de 7 ou superior.

[011] Por conseguinte, os aminoácidos básicos incluem, mas não se limitam a, arginina, lisina, citrulina, ornitina, creatina, histidina, ácido diaminobutanóico, ácido diaminopropriónico, seus sais ou suas combinações. Em uma modalidade particular, os aminoácidos básicos são selecionados a partir de arginina, citrulina, e ornitina.

[012] Em certas modalidades, o aminoácido básico é arginina, por exemplo, 1-arginina, ou um sal deste.

[013] As composições da invenção destinam-se a utilização tópica na boca e, assim, sais para utilização na presente invenção devem ser seguros para a sua utilização, nas quantidades e nas concentrações previstas. Os sais

4/25 adequados incluem os sais conhecidos na técnica como sendo sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais são, geralmente, considerados como fisiologicamente aceitáveis nas quantidades e nas concentrações previstas. Sais fisiologicamente aceitáveis incluem aqueles derivados de bases ou ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sais de adição de ácido formados por ácidos, os quais formam um ânion fisiológico aceitável, por exemplo, sal de cloridrato ou brometo, e os sais de adição de base formados por bases, as quais formam um cátion fisiologicamente aceitável, por exemplo, aqueles derivados de metais alcalinos, tais como metal de potássio e metal de sódio ou metais alcalinos terrosos, tais como cálcio e magnésio. Os sais fisiologicamente aceitáveis podem ser obtidos utilizando procedimentos padrões conhecidos na técnica, por exemplo, por reação de um composto suficientemente básico, tal como uma amina com um ácido adequado proporcionando um ânion fisiologicamente aceitável.

[014] Em várias modalidades, o aminoácido básico está presente em uma quantidade de cerca de 0,5% em peso a cerca de 20% em peso do peso total da composição, de cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso do peso total da composição, por exemplo, cerca de 1,5% em peso, cerca de 3,75% em peso, cerca de 5% em peso, ou cerca de 7,5% em peso do peso total da composição.

[015] As composições para cuidados orais podem ainda incluir uma ou mais fontes de íons de fluoreto, por exemplo, sais solúveis de fluoreto. Uma grande variedade de materiais de rendimento de íons de fluoreto pode ser

5/25 empregada como fontes de fluoreto solúvel nas presentes composições. Exemplos de materiais adequados cedendo íon

fluoreto são	encontrados	na Patente Americana US	No.
3,535,421,	de	Briner et al.	; na Patente Americana US	No.
4,885,155,	de	Parran, Jr. et	al. e Patente Americana US	No.
3,678,154,	de Widder et	al., aqui incorporadas	por
referência.
[016]		As fontes	representativas de íons	de

fluoreto incluem, mas não estão limitados a, fluoreto estanhoso, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofosfato de sódio, fluorosilicato de sódio, fluorosilicato de amônio, fluoreto de amina, fluoreto de amônio, e suas combinações. Em certas modalidades, a fonte de íon de fluoreto inclui fluoreto estanhoso, fluoreto de sódio, monofluorofosfato de sódio, bem como suas misturas.

[017] Em certas modalidades, a composição para cuidado oral da invenção pode também conter uma fonte de íons fluoreto ou ingrediente fornecedor de flúor em quantidades suficientes para fornecer cerca de 25 ppm a cerca de 5000 ppm de íons fluoreto, geralmente, pelo menos cerca de 500 ppm, por exemplo, cerca de 500 a cerca de 2000 ppm, por exemplo, cerca de 1000 - cerca de 1600 ppm, por exemplo, cerca de 1450 ppm.

[018] As fontes de íon de fluoreto podem ser adicionadas às composições da invenção a um nível de cerca de 0,01% em peso a cerca de 10% em peso em uma modalidade ou cerca de 0,03% em peso a cerca de 5% em peso, e em outra modalidade cerca de 0,1% em peso a cerca de 1% em peso da composição em outra modalidade. Os pesos de sais de fluoreto para proporcionar o nível adequado de íon fluoreto

6/25 irão, obviamente, variar de acordo com o peso do contraíon no sal.

[019] Quando a composição compreende bicarbonato de cálcio, o monofluorofosfato de sódio é preferido para fluoreto de sódio por razões de estabilidade.

[020] Algumas modalidades da presente invenção proporcionam composições para cuidados orais que compreendem ainda um sal de potássio fisiologicamente aceitável em uma quantidade eficaz para reduzir a sensibilidade da dentina. Em algumas modalidades, o sal de potássio é selecionado a partir de nitrato de potássio e cloreto de potássio.

[021] As composições da invenção podem compreender um abrasivo de carbonato de cálcio precipitado (PCC), abrasivo de fosfato de cálcio, por exemplo, fosfato tricálcico (Ca₃(PO₄)₂), hidroxiapatita (Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂), ou dihidrato de fosfato dicálcico (CaHPO₄»2H₂O, também por vezes referido aqui como DiCal).

[022] As composições podem incluir um ou mais abrasivos, por exemplo, abrasivos de sílica, tais como sílicas precipitadas tendo um tamanho médio de partícula de até cerca de 20 mícrons, tal como Zeodent115®, comercializado por J.M. Huber. Outros abrasivos úteis também incluem metafosfato de sódio, metafosfato de potássio, silicato de alumínio, alumina calcinada, bentonita ou outros materiais siliciosos ou combinações destes.

[023] Os materiais de polimento abrasivos úteis na presente invenção têm, geralmente, um tamanho médio de partícula de cerca de 0,1 e cerca de 30 mícrons, cerca de 5

7/25

3,862,307, referência e cerca de 15 mícrons. Os abrasivos de sílica podem ser a partir de sílica precipitada ou sílica géis, tais como os xerogéis de sílica descritos na Patente Americana U.S. No. 3,538,230, de Pader et al. e Patente Americana U.S. No.

de Digiulio, ambas aqui incorporadas por Xerogéis de sílica particulares são comercializados sob o nome comercial Syloid^® de W.R. Grace & Co., Davison Chemical Division. Os materiais de sílica precipitada incluem os comercializados pela JM Huber Corporation sob o nome comercial Zeodent^®, incluindo a sílica carregando com a designação Zeodent 115 e 119. Estes abrasivos de sílica são descritos na Patente Americana U.S. No. 4,340,583, de Wason, aqui incorporada por referência.

[024] Em certas modalidades, os materiais abrasivos úteis na prática das composições para cuidados orais de acordo com a invenção incluem géis de sílica e precipitado de sílica amorfa tendo um valor de absorção de óleo de menos de cerca de 100 cm³/100 g de sílica e na faixa de cerca de 45 cm³/100 g a cerca de 70 cm³/100 g de sílica. Os valores de absorção de óleo são medidos utilizando o Método ASTA Rub-out D281. Em certas modalidades, as sílicas são partículas coloidais tendo um tamanho médio de partícula de cerca de 3 mícrons a cerca de 12 mícrons e cerca de 5 mícrons a cerca de 10 mícrons.

[025] Em modalidades particulares, os materiais abrasivos compreendem partículas muito pequenas, por exemplo, tendo um d50 inferior a cerca de 5 mícrons. Por exemplo, pequena partícula de sílica (SPS) tendo um d50 de cerca de 3 - cerca de 4 mícrons, por exemplo, Sorbosil AC43^® (Ineos). Estas pequenas partículas são,

8/25 particularmente, úteis em formulações direcionadas à redução da hipersensibilidade. O componente de partículas pequenas pode estar presente em combinação com uma segunda partícula maior abrasiva. Em certas modalidades, por exemplo, a formulação compreende cerca de 5 a cerca de 25% pequenas partículas, por exemplo, SPS e cerca de 10% a cerca de 30% de um abrasivo convencional.

[026] Os abrasivos de sílica com baixa absorção de óleo, particularmente, úteis na prática da invenção são comercializados sob a designação comercial Sylodent XWA^®por Davison Chemical Division de W.R. Grace & Co., Baltimore, Md. 21203. Sylodent 650 XWA^®, um hidrogel de sílica composto de partículas de sílica coloidal tendo um teor de água de cerca de 29% em peso nivelando em média de cerca de 7 a cerca de 10 mícrons de diâmetro, e uma absorção de óleo de menos do que cerca de 70 cm³/100 g de sílica é um exemplo de um abrasivo de sílica de baixa absorção de óleo útil na prática da presente invenção. O abrasivo está presente na composição para cuidado oral da presente invenção a uma concentração de cerca de 10 a cerca de 60% em peso, em outra modalidade, de cerca de 20 a cerca de 45% em peso, e em outra modalidade cerca de 30 a cerca de 50% em peso.

[027] As composições para cuidados orais da invenção podem também incluir um agente para aumentar a quantidade de espuma que é produzida quando a cavidade oral é escovada.

[028] Os exemplos ilustrativos de agentes que aumentam a quantidade de espuma incluem, mas não estão limitados ao polioxietileno e certos polímeros, incluindo,

9/25 mas não limitados aos polímeros de alginato.

[029] O polioxietileno pode aumentar a quantidade de espuma e a espessura da espuma gerada pelo componente condutor para cuidado oral da presente invenção. Polioxietileno também é comumente conhecido como o polietileno glicol (PEG) ou óxido de polietileno. Os polioxietilenos adequados para esta invenção terão um peso molecular de cerca de 200.000 a cerca de 7.000.000. Em uma modalidade, o peso molecular será de cerca de 600.000 a cerca de 2.000.000 e em outra modalidade cerca de 800.000 a cerca de 1.000.000. Polyox® é o nome comercial para o polioxietileno de elevado peso molecular produzido pela Union Carbide.

[030] A polioxietileno pode estar presente em uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 90%, em uma modalidade de cerca de 5% a cerca de 50% e em outra modalidade de cerca de 10% a cerca de 20% em peso do componente condutor para cuidado oral das composições para cuidado oral da presente invenção. A dosagem do agente de formação de espuma na composição para cuidado oral (isto é, uma dose única) é de cerca de 0,01 a cerca de 0,9% em peso, cerca de 0,05 a cerca de 0,5% em peso, e em outra modalidade cerca de 0,1 a cerca de 0,2% em peso.

[031] Outro agente, opcionalmente, incluído na composição para cuidado oral da invenção é um tensoativo ou uma mistura de tensoativos compatíveis. Os tensoativos adequados são aqueles que são razoavelmente estáveis ao longo de uma larga faixa de pH, por exemplo, agentes tensoativos aniônicos, catiônicos, não iônicos ou tensoativos zwitteriônicos.

10/25 [032] Os tensoativos adequados são descritos mais detalhadamente, por exemplo, na Patente Americana US No. 3,959,458, de Agricola et al.; Patente Americana US No. 3,937,807, de Haefele; e Patente Americana US No. 4,051,234, de Gieske et al., as quais são aqui incorporadas por referência.

[033] Em certas modalidades, os agentes tensoativos aniônicos úteis para esta invenção incluem os sais solúveis em água de sulfatos de alquil tendo de cerca de 10 a cerca de 18 átomos de carbono no radical alquil; e os sais solúveis em água de monoglicerídeos sulfonados de ácidos graxos tendo de cerca de 10 a cerca de 18 átomos de carbono. Lauril sulfato de sódio, lauroil sarcosinato de sódio e monoglicerídeos sulfonato de sódio de coco são exemplos de tensoativos aniônico deste tipo. Podem também ser utilizadas misturas de tensoativos aniônicos.

[034] Em outra modalidade, os tensoativos catiônicos úteis na presente invenção podem ser genericamente definidos como derivados de compostos de amônio quaternário alifáticos possuindo uma cadeia longa de alquil contendo cerca de 8 a cerca de 18 átomos de carbono, tais como lauril cloreto de trimetilamônio, cetil cloreto de piridínio, cetil brometo de trimetilamônio, cloreto de di-isobutilfenoxietildimetilbenzilamônio, nitrito de alquiltrimetilamônio de coco, cetil fluoreto de piridínio, e suas misturas.

[035] Os tensoativos catiônicos ilustrativos são os fluoretos de amônio quaternário descritos na Patente Americana US No. 3,535,421, de Briner et al., aqui incorporada por referência. Certos tensoativos catiônicos

11/25 podem também atuar como germicidas nas composições.

[036] Os tensoativos não iônicos ilustrativos que podem ser usados nas composições da invenção podem ser genericamente definidos como compostos produzidos pela condensação de grupos óxido de alquileno (natureza hidrofílica) com um composto hidrofóbico orgânico, o qual pode ser alifático ou alquilaromático na natureza. Exemplos de tensoativos não iônicos adequados incluem, mas não estão limitados a, os Plurônicos, os condensados de óxido de polietileno de fenóis de alquil, produtos derivados a partir da condensação de óxido de etileno com o produto da reação de óxido de propileno e etileno diamina, condensados de óxido de etileno de álcoois alifáticos, óxidos de amina terciária de cadeia longa, óxidos de fosfina terciária de cadeia longa, dialquil sulfóxidos de cadeia longa e misturas destes materiais.

[037] Em certas modalidades, os tensoativos zwitteriônicos sintéticos úteis na presente invenção podem ser genericamente descritos como derivados de compostos de amônio quaternário alifático, fosfônio, e compostos de sulfônio, em que os radicais alifáticos podem ser de cadeia linear ou ramificada, e em que um dos alifáticos substituintes contém cerca de 8 a cerca de 18 átomos de carbono e um contém um grupo aniônico solubilizante em água, por exemplo, carbóxi, sulfonato, sulfato, fosfato ou fosfonato. Exemplos ilustrativos dos agentes tensoativos adequados para inclusão na composição incluem, mas não estão limitados ao alquil sulfato de sódio, lauroil sarcosinato de sódio, cocoamidopropil betaína e polissorbato 20, e suas combinações.

12/25 [038] Em uma modalidade particular, a composição da invenção compreende um tensoativo aniônico, por exemplo, lauril sulfato de sódio.

[039] O agente tensoativo ou misturas de tensoativos compatíveis podem estar presentes nas composições da presente invenção em cerca de 0,1% a cerca de 5,0%, em outra modalidade, cerca de 0,3% a cerca de 3,0% e, em outra modalidade, cerca de 0,5% a cerca de 2,0% em peso da composição total.

[040] As composições para cuidados orais da invenção podem também incluir um agente aromatizante. Os agentes aromatizantes, os quais são utilizados na prática da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, óleos essenciais, assim como vários aldeídos aromatizantes, ésteres, álcoois, e materiais semelhantes. Exemplos de óleos essenciais incluem os óleos de hortelã, hortelãpimenta, gaultéria, sassafrás, cravo, sálvia, eucalipto, manjerona, canela, limão, limão, toronja e laranja. Também úteis são os produtos químicos como o mentol, carvona e anetol. Certas modalidades empregam os óleos de hortelãpimenta e hortelã.

[041] O agente aromatizante é incorporado na composição oral em uma concentração de cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso e cerca de 0,5 a cerca de 1,5% em peso. A dosagem do agente aromatizante na composição para cuidado oral de dosagem individual (isto é, uma dose única) é cerca de 0,001 a cerca de 0,05% em peso e em outra modalidade cerca de 0,005 a cerca de 0,015% em peso.

[042] As composições para cuidados orais da invenção podem também incluir, opcionalmente, um ou mais

13/25 agentes quelantes capazes de complexar o cálcio encontrado nas paredes celulares das bactérias. A ligação deste cálcio enfraquece a parede celular bacteriana e aumenta a lise bacteriana.

[043] Outro grupo de agentes adequados para utilização como agentes quelantes na presente invenção são os pirofosfatos solúveis. Os sais pirofosfato usados nas presentes composições podem ser qualquer um dos sais de pirofosfato de metal alcalino. Em certas modalidades, sais incluem pirofosfato de tetra metal alcalino, pirofosfato diácido de metal dialcalino, pirofosfato monoácido de metal trialcalino e suas misturas, em que os metais alcalinos são sódio ou potássio. Os sais são úteis tanto nas suas formas hidratadas e não hidratadas. Uma quantidade eficaz de sal de pirofosfato útil na presente composição é, geralmente, suficiente para fornecer pelo menos cerca de 1,0% em peso de íons de pirofosfato, cerca de 1,5% em peso a cerca de 6% em peso, cerca de 3,5% em peso a cerca de 6% em peso destes íons.

[044] As composições para cuidados orais da presente invenção também incluem, opcionalmente, um ou mais polímeros, tais como polietilenoglicóis, copolímeros de polivinilmetil éter de ácido maléico, polissacarídeos (por exemplo, derivados de celulose, por exemplo, carboximetilcelulose, ou gomas de polissacarídeos, por exemplo, goma de xantano ou goma de carragenano). Polímeros ácidos, por exemplo, géis de poliacrilato, podem ser fornecidos na forma dos seus ácidos livres ou parcialmente ou totalmente neutralizados com metais alcalinos solúveis em água (por exemplo, potássio e sódio) ou sais de amônio.

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Certas modalidades, incluem 1:4 a 4:1 copolímeros de anidrido maléico ou ácido com outro monômero insaturado etilenicamente polimerizável, por exemplo, metil vinil éter (metoxietileno) tendo um peso molecular (P.M.) de cerca de 30.000 a cerca de 1.000.000. Estes copolímeros estão disponíveis, por exemplo, como Gantrez AN 139 (P.M. 500.000), AN 119 (P.M. 250.000) e Grau Farmacêutico S-97 (P.M. 70.000), de GAF Chemicals Corporation.

[045] Outros polímeros operativos incluem aqueles como os copolímeros 1:1 de anidrido maléico com acrilato de etil, metacrilato de hidroxietil, N-vinil-2-pirrolidona, ou etileno, sendo este último disponível, por exemplo, como Monsanto EMA No. 1103, P.M. 10000 e EMA Grade 61, e 1:1 copolímeros de ácido acrílico com metacrilato de metil ou hidroxietil, acrilato de metil ou etil, isobutil vinil éter ou N-vinil-2-pirrolidona.

[046] Os ácidos carboxílicos insaturados olefinicamente ou etilenicamente polimerizados, geralmente, são adequados contendo uma ligação dupla olefínica de carbono-a-carbono ativado e, pelo menos, um grupo carboxil, isto é, um ácido contendo uma ligação dupla olefínica, a qual prontamente funciona na polimerização devido à sua presença na molécula do monômero, quer na posição alfa-beta com respeito a um grupo carboxil ou como parte de um agrupamento metileno terminal. Ilustrativos de tais ácidos são ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido etacrílico, ácido alfa-cloroacrílico, ácido crotônico, ácido betaacrilóxi propiônico, ácido sórbico, ácido alfaclorosórbico, ácido cinâmico, ácido beta-estirilacrílico, ácido mucônico, ácido itacônico, ácido citracônico, ácido

15/25 mesacônico, ácido glutacônico, ácido aconítico, ácido alfafenilacrílico, ácido 2-benzil acrílico, ácido 2ciclohexilacrílico, ácido umbélico, ácido fumárico, e ácido maléico e anidridos. Outros monômeros olefínicos diferentes copolimerizáveis com tais monômeros carboxílicos incluem acetato de vinil, cloreto de vinil, maleato de dimetil e similares. Copolímeros contêm grupos de sais carboxílicos suficientes para solubilidade em água.

[047] Outra classe de agentes poliméricos inclui uma composição contendo os homopolímeros de acrilamidas substituídas e/ou homopolímeros de ácidos sulfônicos insaturados e sais dos mesmos, em particular, onde os polímeros são baseados em ácidos sulfônicos insaturados selecionados a partir de ácidos sulfônicos de acrilamidoalcano, tais como o ácido 2-acrilamida 2metilpropano sulfônico possuindo um peso molecular de cerca de 1.000 a cerca de 2.000.000, descrito na Patente Americana US No. 4,842,847, 27 de junho de 1989 de Zahid, aqui incorporada por referência.

[048] Outra classe útil de agentes poliméricos inclui poliaminoácidos, especialmente, aqueles contendo proporções de aminoácidos de superfície ativa aniônica, tais como ácido aspártico, ácido glutâmico e fosfoserina, como descrito na Patente Americana US No. 4,866,161 de Sikes et al., aqui incorporada por referência.

[049] Na preparação de composições para cuidados orais é, por vezes, necessário adicionar algum material espessante para proporcionar uma consistência desejável ou para estabilizar ou aumentar o desempenho da formulação. Em certas modalidades, os agentes espessantes são polímeros

16/25 carboxivinil, carragenano, hidroxietil celulose e sais solúveis em água de éteres de celulose, tais como carboximetil celulose de sódio e carboximetil hidroxietil celulose de sódio. As gomas naturais, tais como goma karaya, goma arábica, e goma de tragacanto podem também ser incorporadas. Silicato de alumínio e magnésio coloidal ou sílica finamente dividida podem ser utilizados como componente da composição de espessamento para melhorar ainda mais a textura da composição. Em certas modalidades, os agentes espessantes, em uma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 5,0% em peso da composição total, são utilizados.

[050] A água pode também estar presente nas composições orais da presente invenção. Água, empregada na preparação de composições orais comerciais, deve ser deionizada e livre de impurezas orgânicas. A água, geralmente, constitui o equilíbrio das composições e inclui cerca de 10% a cerca de 90%, cerca de 20% a cerca de 60% ou cerca de 10% a cerca de 30% em peso das composições orais. Esta quantidade de água inclui a água livre, a qual é adicionada mais a quantidade que é introduzida com outros

materiais como o	sorbitol ou	quaisquer	componentes	da
presente invenção.
[051] No	âmbito de	certas modalidades	das
composições orais,	é também	desejável	incorporar	um

umectante para evitar o endurecimento da composição devido à exposição ao ar. Certos umectantes também podem conferir doçura desejável ou sabor a composições dentífricas. O umectante, em uma base umectante pura, geralmente, inclui cerca de 15% a cerca de 70% em uma modalidade ou cerca de

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30% a cerca de 65% em outra modalidade em peso da composição dentífrica.

[052] Os umectantes adequados incluem álcoois polihídricos comestíveis, tais como glicerina, sorbitol, xilitol, propileno glicol, bem como outros polióis e misturas destes umectantes. As misturas de glicerina e sorbitol podem ser usadas em certas modalidades como o componente umectante das composições de pasta de dentes aqui descritas.

[053] Em adição aos componentes acima descritos, as modalidades desta invenção podem conter uma variedade de ingredientes opcionais dentífricos, alguns dos quais são descritos abaixo. Os ingredientes opcionais incluem, por exemplo, mas não estão limitados aos adesivos, agentes de formação de espuma, agentes aromatizantes, agentes adoçantes, agentes adicionais antiplacas, abrasivos e agentes corantes. Estes e outros componentes opcionais são descritos adicionalmente na Patente Americana US. No. 5,004,597, de Majeti; Patente Americana US. No. 3,959,458 de Agricola et al. e Patente Americana US. No. 3,937,807, de Haefele, sendo todas aqui incorporadas por referência.

[054] As composições e os métodos de acordo com a invenção são úteis para um método para proteger os dentes facilitando a reparação e a remineralização, em particular, para reduzir ou inibir a formação de cáries dentárias, reduzir ou inibir a desmineralização e promover a remineralização dos dentes, reduzir a hipersensibilidade dos dentes, e reduzir, reparar ou inibir as lesões précárie do esmalte, por exemplo, como detectado por fluorescência induzida por luz quantitativa (QLF) ou

18/25 monitor eletrônico de cárie (ECM).

[055] A fluorescência induzida por luz quantitativa é uma fluorescência de luz visível, a qual pode detectar lesões precoces e monitorar longitudinalmente a progressão ou regressão. A fluorescência de dentes normais na luz visível; dentes desmineralizados não podem ou não podem apenas fazê-lo em um grau menor. A área de desmineralização pode ser quantificada e o seu progresso monitorado. Luz laser azul é usada para fazer a fluorescência automática dos dentes. As áreas que perderam minerais têm menor fluorescência e aparecem mais escuras em comparação com uma superfície de dente sadios. O software é utilizado para quantificar a fluorescência a partir de uma mancha branca ou a área associada/o volume associado com a lesão. Geralmente, os indivíduos com lesões de manchas brancas existentes são recrutados como panelistas. As medições são efetuadas in vivo com dentes reais. A área/o volume da lesão é medida no começo clínico. A redução (melhoria) na área/no volume da lesão é medida no final de 6 meses de utilização do produto. Os dados são muitas vezes classificados como um aperfeiçoamento percentual versus o valor parâmetro.

[056] O monitoramento elétrico da cárie é uma técnica usada para medir o teor mineral do dente com base na resistência elétrica. A medição da condutância elétrica explora o fato de que os tubos carregados de fluido expostos em cima da desmineralização e erosão do esmalte conduzem eletricidade. À medida que um dente perde mineral, torna-se menos resistivo à corrente elétrica devido ao aumento da porosidade. Um aumento na condutância dos dentes

19/25 do paciente, portanto, pode indicar a desmineralização. Em geral, os estudos são realizados em superfícies com raízes com uma lesão existente. As medições são efetuadas in vivo com dentes reais. As alterações na resistência elétrica antes e após 6 meses dos tratamentos são feitos. Além disso, contagem clássica de cáries de superfícies com raízes é feita através de uma sonda tátil. A dureza é classificada em uma escala de três pontos: duro, dureza intermediária, ou suave. Neste tipo de estudo, tipicamente, os resultados são relatados como a resistência elétrica (número maior é melhor) para as medições de ECM e uma melhoria na dureza da lesão com base na pontuação da sonda tátil.

[057] As composições da invenção são, portanto, úteis em um método para reduzir as lesões pré-cárie do esmalte (conforme medido por QLF ou ECM) em relação a uma composição sem quantidades eficazes de flúor e/ou arginina.

[058] As composições da invenção são, adicionalmente, úteis em métodos para reduzir bactérias nocivas na cavidade oral, por exemplo, métodos para reduzir ou inibir a gengivite, reduzir os níveis de bactérias produtoras de ácido, para aumentar os níveis relativos de bactérias arginolíticas, inibir a formação de biofilmes microbianos na cavidade oral, aumentar e/ou manter o pH da placa em níveis de pelo menos pH 5,5 após o desafio do açúcar, reduzir o acúmulo de placa, e/ou limpar os dentes e cavidade oral.

[059] Por fim, através do aumento do pH na boca e desencorajamento das bactérias patogênicas, as composições da invenção são úteis para promover a cicatrização de

20/25 feridas ou cortes na boca.

[060] Melhorar a saúde oral também proporciona benefícios na saúde sistêmica, como os tecidos orais podem ser passagens para infecções sistêmicas. Boa saúde bucal está associada à saúde sistêmica, incluindo a saúde cardiovascular. As composições e os métodos da invenção proporcionam benefícios particulares porque os aminoácidos básicos, especialmente arginina, são fontes de nitrogênio, as quais não informam vias de síntese e, assim, melhoram a microcirculação nos tecidos orais. Fornecimento de um ambiente oral menos ácido também é útil para reduzir desconforto gástrico e cria um ambiente menos favorável para Heliobacter, que está associada com úlceras gástricas. A arginina, em particular, é necessária para a expressão elevada de receptores de células imunes específicas, por exemplo, receptores de células T, de modo que a arginina pode aumentar uma resposta imune eficaz. As composições e métodos da invenção são, assim, úteis para melhorar a saúde sistémica, incluindo a saúde cardiovascular.

[061] Em algumas modalidades da invenção, a composição para cuidado oral inclui uma mistura de bisabolol e arginina. Bisabolol aqui refere-se a α-(-)bisabolol, a-(+)-bisabolol e/ou suas misturas. Bisabolol, aqui, também se refere a uma forma menos comum de bisabolol conhecido como β-bisabolol, que só difere de a-bisabolol pela posição do grupo funcional do álcool.

[062] De acordo com outras modalidades, uma composição para cuidado oral é feita por formação de uma mistura de um álcool sesquiterpênico e um aminoácido básico e combinando esses com um veículo adequado.

21/25 [063] Em algumas modalidades, a composição para cuidado oral é aplicada aos dentes e gengivas no interior da cavidade oral utilizando uma escova de dente, uma escova elétrica, e sistema de irrigação, tiras de gel ou quaisquer outros meios apropriados de distribuição. Em seguida, depois de um período de tempo, pelo menos, uma porção da composição para cuidado oral é enxaguada para longe da cavidade oral utilizando, por exemplo, água.

[064] As composições da presente invenção podem ser fabricadas de acordo com vários métodos conhecidos no campo dos cuidados orais.

[065] Algumas modalidades da presente invenção proporcionam métodos para preparar as composições para cuidados orais aqui descritas. Em algumas modalidades, estes métodos compreendem: a) formar uma mistura de um álcool sesquiterpênico e um aminoácido básico; e b) combinar a mistura de álcool sesquiterpênico e o aminoácido básico com um veículo.

[066] Algumas modalidades da presente invenção proporcionam métodos de tratamento ou prevenção da cárie dentária dentro de uma cavidade oral, compreendendo: a) aplicar uma composição para cuidado oral para os dentes no interior da cavidade oral, em que a composição para cuidado oral inclui uma mistura de um álcool sesquiterpênico e um aminoácido e um veículo que inclui um ou mais de uma pasta, uma goma, um líquido e um gel; e b) remover uma porção da composição para cuidado oral a partir da cavidade oral com um enxague, em que a composição para cuidado oral reduz o pH dentro da cavidade oral para controlar as cáries dentárias.

22/25 [067] Algumas modalidades proporcionam um método compreendendo aplicar uma quantidade eficaz da composição para cuidado oral, tal como aqui descrito para a cavidade oral de um paciente que dela necessite, para reduzir, inibir ou reparar lesões de pré-cárie do esmalte, reduzir ou inibir a desmineralização e promover a remineralização dos dentes, reduzir a hipersensibilidade dos dentes, reduzir ou inibir a gengivite, promover a cura de feridas

ou cortes	na boca,	reduzir	os	níveis	de	bactérias
produtoras	de ácido,	aumentar	os	níveis	relativos de
bactérias	arginolítica,	inibir	a	formação	de	biofilmes

microbianos na cavidade oral, levantar e/ou manter o pH da placa em níveis de pelo menos pH 5,5 seguindo o desafio do açúcar, reduzir o acúmulo de placa bacteriana, tratar, aliviar ou reduzir a boca seca, limpar os dentes e reduzir a erosão na cavidade oral, imunizar os dentes contra bactérias cariogênicas; e/ou promover a saúde sistêmica, incluindo a saúde cardiovascular.

[068] Os exemplos seguintes descrevem e demonstram modalidades ilustrativas, dentro do escopo da presente invenção. Os exemplos são dados somente para ilustração e não são para ser interpretados como limitações da presente invenção, uma vez que muitas variações são possíveis sem nos afastarmos do âmbito e escopo das mesmas. Várias modificações da invenção em adição aquelas aqui mostradas e descritas devem ser evidentes para os peritos na técnica e destinam-se a estar dentro das reivindicações anexas.

EXEMPLOS [069] A fim de investigar os efeitos da arginina apenas, misturas de arginina e bisabolol e bisabolol

23/25 apenas, na produção de amônia na bactéria presente ou oral, os seguintes procedimentos são realizados. Toda a saliva estimulada é coletada em gelo e centrifugada durante 15 minutos em 4.000 rpm para obter um pélete e sobrenadante salivar. O pélete, o qual é chamado o sedimento salivar, contém um conjunto representativo dos micróbios orais encontrados na cavidade oral. Este pélete é lavado duas vezes com água fria desionizada esterilizada por filtro por centrifugação durante 10 minutos em 4.000 rpm.

[070] O sedimento salivar é, então, diluído para 50% com água fria desionizada esterilizada por filtro. As soluções padrões de 1% de arginina e 1% de sacarose em água desionizada esterilizada por filtro são feitas, e uma solução padrão de 1% bisabolol em etanol também é feita. As misturas de reação testadas contêm sedimento salivar de concentração final de 16,7%, sacarose de concentração final de 0,1% e arginina de concentração final de 0,0871%. A mistura de reação de controle contém apenas sedimento salivar, sacarose e arginina na base sobrenadante salivar. As soluções de ensaio tenha uma concentração final de 0,05 e 0,1 de bisabolol, respectivamente. As misturas de reação estão, então, incubadas em 37 graus Celsius durante 30 minutos com agitação suave, antes de determinar a produção de amônia. Um kit de ensaio de diagnóstico padrão de amônia é utilizado para quantificar amônia produzida.

[071] Tabela 1 (abaixo) descreve os resultados dos procedimentos descritos acima, em que a produção de amônia é medida em termos de nanomols por miligrama (nm/mg).

Tabela 1

A

B

C

D

E

24/25

	Arginina (controle)	0,05% de Bisabol + Arginina	0,05% de Bisabol	0,1% de Bisabol + Arginina	0,1% de Bisabol
Ensaio 1 (nm/mg)	1532,40	2106,36	200,61	2028,34	133,74
Ensaio 2 (nm/mg)	1799,88	2524,28	27,86	3298,84	562,81
Ensaio 3 (nm/mg)	986,31	1861,17	66,87	2658,02	228,47
Média	1439,53	2163,94	98,45	2661,74	308,34

[072] A Coluna na Tabela 1 descreve os dados coletados para três ensaios de misturas de reação de Larginina (Controle) que contêm sedimentos salivares e sobrenadante salivar com concentrações finais de 0,1% de sacarose e 0,0871% de L-arginina. A Coluna B na Tabela 1 descreve os dados coletados por três ensaios de 0,05% de bisabolol mais misturas de reação de arginina que contêm sedimento salivar e sobrenadante salivar com concentrações finais de 0,1% de sacarose, 0,05% de bisabolol e 0,0871% de L-arginina. A Coluna C na Tabela 1 descreve os dados coletados por três ensaios de misturas de reação de 0,05% bisabolol que contêm sedimento salivar e sobrenadante salivar com concentrações finais de 0,1% de sacarose e 0,05% bisabolol. Coluna D na Tabela 1 descreve os dados coletados por três ensaios de misturas de reação de 0,1% bisabolol mais arginina que contêm sedimento salivar e sobrenadante salivar com concentrações finais de 0,1% de sacarose, 0,1% Bisabolol e 0,0871% de L-arginina. Coluna E na Tabela 1 descreve os dados coletados por três ensaios de

25/25 misturas de reação 0,1% bisabolol que contêm sedimento salivar e sobrenadante salivar com concentrações finais de 0,1% de sacarose e 0,1% bisabolol.

[073] Os dados descritos na Tabela 1 demonstram que a combinação de um aminoácido básico (por exemplo, arginina) e um álcool sesquiterpênico (por exemplo, bisabolol) proporciona um aumento sinergético na produção de amônia a partir de bactérias na cavidade oral.

1/3

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição para cuidado oral CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um álcool sesquiterpênico e um aminoácido básico, em forma livre ou de sal, em que o álcool sesquiterpênico está presente em uma concentração de 0,01 a 0,5% em peso, em que o álcool sesquiterpênico compreende bisabolol e o aminoácido é arginina, e em que o bisabolol e a arginina estão presentes em uma razão entre 1:2 e 2:1 p/p de bisabolol para arginina.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o bisabolol compreende a-(-)-bisabolol.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o bisabolol compreende uma mistura de a-(-)-bisabolol e a-(+)-bisabolol.
4. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que a arginina é selecionada de L-arginina, bicarbonato de arginina, fosfato de arginina e uma combinação de dois ou mais destes.
5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADA pelo fato de que o aminoácido básico está presente em uma concentração de 0,01 a 10% em peso.
6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição está em uma forma selecionada de uma pasta, uma goma, um líquido e um gel.
7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADA pelo fato de que

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2/3 compreende ainda um abrasivo, opcionalmente em que o abrasivo é selecionado de: sílica, alumina, pirofosfato de cálcio, carbonato de cálcio, e fosfato dicálcico, e ainda opcionalmente em que o abrasivo é selecionado de carbonato de cálcio e fosfato dicálcico, e ainda opcionalmente em que o abrasivo é carbonato de cálcio.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que o abrasivo é carbonato de cálcio, e em que o carbonato de cálcio é selecionado de carbonato de cálcio natural e carbonato de cálcio precipitado.
9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um agente modificador de pH, opcionalmente em que o agente modificador de pH compreende bicarbonato de sódio.
10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende pelo menos 5% em peso da formulação de uma fração de partículas pequenas de abrasivo, em que as partículas da fração de partículas pequenas têm um d50 menor do que 5 pm.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que a fração de partículas pequenas compreende carbonato de cálcio, sílica ou uma combinação destes, opcionalmente em que a fração de partículas pequenas compreende carbonato de cálcio.
12. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda um tensoativo aniônico, opcionalmente em

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3/3 que o tensoativo aniônico compreende lauril sulfato de sódio.
13. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende ainda uma fonte de íon fluoreto, opcionalmente em que a fonte de íon fluoreto é selecionada a partir de fluoreto estanhoso, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofosfato de sódio, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amônio, fluoreto de amina, fluoreto de amônio, e uma combinação de dois ou mais destes, ainda opcionalmente em que a fonte de íon fluoreto compreende monofluorofosfato de sódio.
14. Uso de álcool sesquiterpênico e de um aminoácido básico, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de uma composição, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, para o tratamento ou prevenção de cáries dentárias, tratamento este que compreende a administração da composição na cavidade oral de um indivíduo em necessidade da mesma.

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