KR20150090136A - 치아 우식증을 치료하는 조성물 및 방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 유리 형태 또는 염 형태의 염기성 아미노산 및 세스퀴테르펜 알코올을 함유하는 구강 조성물; 및 이를 제조하는 방법 및 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

치아 우식증을 치료하는 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING DENTAL CARIES}

치아 우식증은 법랑질, 상아질 및 백악질을 포함하는 딱딱한 치아 구조 및 조직의 탈무기질화 및 악화를 예로 들 수 있다. 치아 우식증의 주요 원인은 치아 표면에 축적된 음식 찌꺼기가 세균 발효에 의해 산이 됨에 의한 것이다. 치아가 산성 환경(낮은 pH)에 노출되는 빈도는 우식증 발달의 가능성에 영향을 미치는 것으로 생각된다.

따라서, 구강에서 적당한 pH를 유지하고 치아 우식증의 발생 및/또는 발전을 감소시키는데 효과적인 구강 관리 조성물은 여전히 필요한 실정이다. 본 발명의 양태들은 이러한 목적들에 관한 것이다.

본 발명의 일부 양태들은 유리 형태 또는 염 형태의 염기성 아미노산 및 세스퀴테르펜 알코올을 함유하는 구강 관리 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 다른 양태들은 본원에 기술된 조성물을 사용하여 치아 우식증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

본원 전반에 사용된 바와 같이 범위는 이 범위 내의 각각의 값 및 모든 값을 나타내기 위한 약기로서 사용된다. 이 범위 내의 임의의 값은 범위의 말단 값으로서 선택할 수 있다. 또한, 본원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 참고 인용된다. 본 명세서의 정의와 인용 문헌의 정의가 충돌이 있는 경우, 본 명세서에 따른다. 포뮬레이션들이 기술될 때, 제조, 보관 및 사용되는 실제 포뮬레이션 내에서 성분들이 서로 반응할 수 있고 이러한 산물들이 기술된 포뮬레이션들에 의해 커버되는 것으로 생각되어야 하지만, 각각의 성분들로서 기술되기도 한다는 것을 이해하기 바란다.

본 발명의 일부 양태들은 세스퀴테르펜 알코올(sesquiterpene alcohol) 및 유리 형태 또는 염 형태의 염기성 아미노산을 함유하는 구강 관리 조성물에 관한 것이다. 일부 양태들에 따르면, 세스퀴테르펜 알코올은 일환형(monocyclic) 세스퀴테르펜 알코올을 함유한다. 일부 양태들에 따르면, 일환형 세스퀴테르펜 알코올은 비스아볼롤(bisabolol)을 함유한다. 일부 양태들에 따르면, 일환형 세스퀴테르펜 알코올은 α-(-)-비스아볼롤을 함유한다. 일부 양태들에 따르면, 일환형 세스퀴테르펜 알코올은 α-(-)-비스아볼롤 및 α-(+)-비스아볼롤의 혼합물을 함유한다. 일부 양태들에 따르면, 염기성 아미노산은 아르기닌이다. 일부 양태들에 따르면, 아르기닌은 L-아르기닌이다.

일부 양태들에서, 세스퀴테르펜 알코올은 비스아볼롤이고 아미노산은 아르기닌이다. 일부 양태들에서, 비스아볼롤과 아르기닌은 1:2 내지 2:1 사이의 비스아볼롤 대 아르기닌 w/w의 비로 존재한다.

일부 양태들에서, 세스퀴테르펜 알코올과 염기성 아미노산 배합물의 총 농도는 1중량% 이하이다.

일부 양태들에서, 조성물은 페이스트, 검, 액체(예, 구강세정제) 및 겔 중에서 선택되는 형태로 존재한다.

본 발명의 일부 양태들은 본원에 기술된 조성물 중 어느 하나를 이를 필요로 하는 검체의 구강에 투여하는 것을 포함하여, 치아 우식증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.

본 발명의 조성물 및 방법에 사용될 수 있는 염기성 아미노산으로는 천연 발생의 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 및 히스티딘뿐만 아니라 분자 내에 카르복시 기와 아미노 기를 보유하는 임의의 염기성 아미노산으로서, 수용성이며 pH가 약 7 이상인 수용액을 제공하는 임의의 염기성 아미노산을 포함한다.

따라서, 염기성 아미노산으로는 비제한적으로 아르기닌, 리신, 시트룰린, 오르니틴, 크레아틴, 히스티딘, 디아미노부탄산, 디아미노프로피온산, 이의 염 또는 이의 배합물을 포함한다. 특정 양태에 따르면, 염기성 아미노산은 아르기닌, 시트룰린 및 오르니틴 중에서 선택된다.

특정 양태들에서, 염기성 아미노산은 아르기닌, 예컨대 l-아르기닌 또는 이의 염이다.

본 발명의 조성물은 구강에 국소 사용하기 위한 것으로, 따라서 본 발명에 사용하기 위한 염들은 제공된 양 및 농도에서 그러한 사용에 안전해야 한다. 적당한 염으로는 제공된 양 및 농도가 생리학적 허용성인 것으로 일반적으로 간주되는 약학적 허용성 염인 것으로 당업계에 공지된 염을 포함한다. 생리학적 허용성 염은 약학적 허용성 무기 또는 유기 산 또는 염기 유래의 염, 예컨대 생리학적 허용성 음이온을 형성하는 산에 의해 형성된 산 부가 염, 예컨대 염산염 또는 브롬화수소산염, 및 생리학적 허용성 양이온을 형성하는 염기에 의해 형성된 염기 부가 염, 예컨대 칼륨 및 나트륨과 같은 알칼리 금속 또는 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 유래의 염을 포함한다. 생리학적 허용성 염은 당업계에 공지된 표준 절차를 사용하여, 예컨대 생리학적 허용성 음이온을 제공하는 적당한 산과 아민 같은 충분한 염기성 화합물을 반응시켜 수득할 수 있다.

다양한 양태들에 따르면, 염기성 아미노산은 총 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5 wt% 내지 약 20 wt%, 총 조성물의 중량을 기준으로 약 1 wt% 내지 약 10wt%, 예컨대 총 조성물의 중량을 기준으로 약 1.5wt%, 약 3.75wt%, 약 5wt% 또는 약 7.5wt%의 양으로 존재한다.

구강 관리 조성물은 추가로 하나 이상의 플루오르화물 이온 급원, 예컨대 용해성 플루오르화 염을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물에서 용해성 플루오르화물 급원으로는 매우 다양한 플루오르화물 이온 산출 물질이 사용될 수 있다. 적당한 플루오르화물 이온 산출 물질의 예는 본원에 참고 인용된 미국 특허 3,535,421(Briner et al.); 미국 특허 4,885,155(Parran, Jr. et al.) 및 미국 특허 3,678,154(Widder et al.)에서 찾아볼 수 있다.

대표적인 플루오르화물 이온 급원으로는 비제한적으로 플루오르화 주석, 플루오르화 나트륨, 플루오르화 칼륨, 모노플루오로인산나트륨, 소듐 플루오로실리케이트, 암모늄 플루오로실리케이트, 플루오르화 아민, 플루오르화 암모늄 및 이의 배합물을 포함한다. 특정 양태들에 따르면, 플루오르화물 이온 급원으로는 플루오르화 주석, 플루오르화 나트륨, 모노플루오로인산나트륨 뿐 아니라 이의 혼합물을 포함한다.

특정 양태들에 따르면, 본 발명의 구강 관리 조성물은 또한 플루오르화물 이온 또는 플루오르-제공 성분의 급원을, 약 25ppm 내지 약 5,000 ppm의 플루오르화물 이온, 일반적으로 적어도 약 500 ppm, 예컨대 약 500 내지 약 2000 ppm, 예컨대 약 1000 내지 약 1600 ppm, 예컨대 약 1450 ppm을 공급하기에 충분한 양으로 함유할 수 있다.

플루오르화물 이온 급원은 본 발명의 조성물에, 한 양태에서는 약 0.01 wt% 내지 약 10 wt%의 수준으로, 다른 양태에서는 약 0.03 wt% 내지 약 5 wt%의 수준으로, 또 다른 양태에서는 조성물 중량을 기준으로 약 0.1 wt% 내지 약 1 wt%의 수준으로 첨가될 수 있다. 적당한 수준의 플루오르화물 이온을 제공하는 플루오르화 염의 중량은 염에 존재하는 반대 이온의 중량에 따라 분명하게 다양할 것이다.

조성물이 중탄산칼슘을 함유하는 경우, 모노플루오로인산나트륨은 안정성 측면에서 플루오르화 나트륨보다 바람직하다.

본 발명의 일부 양태들은 상아질 민감성을 감소시키기에 효과적인 양의 생리학적 허용성 칼륨 염을 추가로 함유한다. 일부 양태들에서, 칼륨 염은 질산칼륨 및 염화칼륨 중에서 선택된다.

본 발명의 조성물은 침강 탄산칼슘(PCC) 연마제, 인산칼슘 연마제, 예컨대 인산3칼슘(Ca₃(PO₄)₂), 하이드록시아파타이트(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂), 또는 인산2칼슘 2수화물(CaHPO₄·2H₂O, 때로 여기서 DiCal이라 지칭되기도 함)을 함유할 수 있다.

조성물은 하나 이상의 추가 연마제, 예컨대 실리카 연마제, 예컨대 평균 입자 크기가 약 20 미크론 이하인 침강 실리카, 예를 들면 J.M.Huber가 판매하는 Zeodent 115^®을 포함할 수 있다. 또한, 다른 유용한 연마제로는 소듐 메타포스페이트, 포타슘 메타포스페이트, 알루미늄 실리케이트, 소성(calcined) 알루미나, 벤토나이트 또는 다른 규산(siliceous) 물질, 또는 이의 배합물을 포함한다.

본원에 유용한 연마제 연마 물질은 일반적으로 평균입자크기가 약 0.1 내지 약 30 미크론, 약 5 미크론 및 약 15 미크론이다. 실리카 연마제는 미국 특허 3,538,230(Pader et al.) 및 미국 특허 3,862,307(Digiulio)(둘 모두 본원에 참고 인용됨)에 기술된 실리카 제로겔(xerogel)과 같은 실리카 겔 또는 침강 실리카 중에서 선택될 수 있다. 특별한 실리카 제로겔은 상표명 Syloid^®(W.R. Grace & Co., Davison Chemical Division)으로 판매되는 것이다. 침강 실리카 물질은 J.M. Huber Corp.에 의해 상표명 Zeodent^® 으로 판매되는 것, 예컨대 명칭 Zeodent 115 및 119로 표시되는 실리카를 포함한다. 이러한 실리카 연마제는 본원에 참고 인용되는 미국 특허 4,340,583 (Wason)에 기술되어 있다.

특정 양태에 따르면, 본 발명에 따른 구강 관리 조성물의 실시에 유용한 연마제 물질은 흡유도(oil absorption value)가 약 100 cc/100g 실리카 미만 및 약 45 cc/100g 내지 약 70 cc/100g 실리카 범위인 침강 무정형 실리카 및 실리카겔을 포함한다. 흡유도는 ASTA Rub-Out Method D281을 사용하여 측정한다. 특정 양태들에 따르면, 실리카는 평균 입자 크기가 약 3 미크론 내지 약 12 미크론, 및 약 5 내지 약 10 미크론인 콜로이드성 입자이다.

특정 양태들에 따르면, 연마제 물질은 d50이 약 5 미크론 미만인 매우 작은 입자를 함유한다. 예를 들어, d50이 약 3 내지 약 4 미크론인 작은 입자 실리카(SPS), 예컨대 Sorbosil AC43®(Ineos)을 포함한다. 이러한 작은 입자는 특히 과민증 감소를 목표로 하는 포뮬레이션들에 유용하다. 이 작은 입자 성분은 제2의 더 큰 입자 연마제와 함께 존재할 수 있다. 특정 양태들에서, 예컨대 포뮬레이션은 약 5 내지 약 25% 작은 입자, 예컨대 SPS 및 약 10 내지 약 30%의 종래의 연마제를 함유한다.

특히 본 발명의 실시에 유용한 저 흡유도 실리카 연마제는 상표명 Sylodent XWA^® (Davison Chemical Division of W.R. Grace & Co., Baltimore, Md. 21203)으로 판매된다. 수분 함량이 약 29중량%이고 평균 직경이 약 7 내지 약 10 미크론이며 흡유도가 약 70 cc/100g 실리카 미만인 콜로이드 실리카 입자로 구성된 실리카 하이드로겔인, Sylodent 650 XWA^®는 본 발명의 실시에 유용한 저 흡유도 실리카 연마제의 한 예이다. 이 연마제는 본 발명의 구강 관리 조성물에 약 10 내지 약 60중량%, 다른 양태에 따르면 약 20 내지 약 45중량%, 다른 양태에 따르면 약 30 내지 약 50중량%의 농도로 존재한다.

또한, 본 발명의 구강 관리 조성물은 구강이 솔질될 때 생산되는 거품의 양을 증가시키는 제제를 포함할 수 있다.

거품의 양을 증가시키는 제제의 예시적 예로는 비제한적으로 폴리옥시에틸렌을 포함하고, 알긴산염 중합체를 비제한적으로 포함하는 특정 중합체를 포함한다.

폴리옥시에틸렌은 본 발명의 구강 관리 운반체 성분에 의해 발생되는 거품의 두께 및 거품의 양을 증가시킬 수 있다. 또한, 폴리옥시에틸렌은 폴리에틸렌 글리콜("PEG") 또는 폴리에틸렌 옥사이드로도 일반적으로 알려져 있다. 본 발명에 적당한 폴리옥시에틸렌은 분자량이 약 200,000 내지 약 7,000,000인 것이다. 한 양태에 따르면, 분자량은 약 600,000 내지 약 2,000,000일 것이고, 다른 양태에 따르면 약 800,000 내지 약 1,000,000이다. Polyox^®는 유니온 카바이드에서 생산한 고분자량의 폴리옥시에틸렌의 상표명이다.

폴리옥시에틸렌은 본 발명의 구강 관리 조성물의 구강 관리 운반체 성분의 약 1 내지 약 90중량%, 한 양태에 따르면 약 5 내지 약 50중량%, 다른 양태에 따르면 약 10 내지 약 20중량%의 양으로 존재할 수 있다. 구강 관리 조성물에 존재하는 발포제의 정량(dosage)(즉, 1회 용량)은 약 0.01 내지 약 0.9중량%, 약 0.05 내지 약 0.5중량%, 다른 양태에 따르면 약 0.1 내지 약 0.2중량%이다.

본 발명의 구강 관리 조성물에 경우에 따라 포함되는 다른 제제는 계면활성제 또는 융화성 계면활성제들의 혼합물이다. 적당한 계면활성제는 넓은 pH 범위에서 적당히 안정한 것으로, 예컨대 음이온성, 양이온성, 비이온성 또는 양쪽이온성 계면활성제이다.

적당한 계면활성제는 예컨대 미국 특허 3,959,458(Agricola et al.); 미국 특허 3,937,807(Haefele); 및 미국 특허 4,051,234(Gieske et al.)(모두 참고 인용됨)에 더 상세하게 설명되어 있다.

특정 양태들에서, 본원에 유용한 음이온성 계면활성제로는 알킬 라디칼에 탄소 원자가 약 10 내지 약 18개인 알킬 설페이트의 수용성 염 및 탄소 원자가 약 10 내지 약 18개인 지방산의 설폰화된 모노글리세라이드의 수용성 염을 포함한다. 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 라우로일 사르코시네이트 및 소듐 코코넛 모노글리세라이드 설포네이트는 이러한 종류의 음이온성 계면활성제의 예이다. 음이온성 계면활성제의 혼합물도 이용할 수 있다.

다른 양태에 따르면, 본 발명에 유용한 양이온성 계면활성제는 라우릴 트리메틸암모늄 클로라이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 세틸 트리메틸암모늄 브로마이드, 디이소부틸페녹시에틸디메틸벤질암모늄 클로라이드, 코코넛 알킬트리메틸암모늄 니트라이트, 세틸 피리디늄 플루오라이드 및 이의 혼합물과 같이 약 8 내지 약 18개의 탄소 원자를 함유하는 하나의 장쇄 알킬을 보유한 지방족 4차 암모늄 화합물의 유도체로서 광범위하게 정의될 수 있다.

예시적인 양이온성 계면활성제는 본원에 참고 인용된 미국 특허 3,535,421(Briner et al.)에 기술된 4차 암모늄 플루오라이드이다. 특정 양이온성 계면활성제도 당해 조성물에 살균제(germicide)로서 작용할 수 있다.

본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 예시적인 비이온성 계면활성제는 지방족 또는 알킬방향족 성질일 수 있는 유기 소수성 화합물과 알킬렌 옥사이드 기(친수성 성질)의 축합에 의해 생산된 화합물로서 광범위하게 정의될 수 있다. 적당한 비이온성 계면활성제의 예로는 비제한적으로 Pluronics, 알킬 페놀의 폴리에틸렌 옥사이드 축합물, 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 디아민의 반응 산물과 에틸렌 옥사이드의 축합에서 유래된 산물, 지방족 알코올의 에틸렌 옥사이드 축합물, 장쇄 3차 아민 옥사이드, 장쇄 3차 포스핀 옥사이드, 장쇄 디알킬 설폭사이드 및 이러한 물질들의 혼합물을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.

특정 양태에 따르면, 본 발명에 유용한 양쪽이온성 합성 계면활성제는 지방족 4차 암모늄, 포스포늄 및 설포늄 화합물들의 유도체들로서 광범위하게 설명될 수 있고, 여기서 지방족 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있으며, 지방족 치환체들 중 하나는 탄소 원자 약 8 내지 약 18개를 함유하고, 하나는 음이온성 수용해성 기, 예컨대 카르복시, 설포네이트, 설페이트, 포스페이트 또는 포스포네이트를 함유한다. 조성물에 포함되기에 적당한 계면활성제의 예시적 예로는 비제한적으로 소듐 알킬 설페이트, 소듐 라우로일 사르코시네이트, 코코아미도프로필 베타인 및 폴리소르베이트 20 및 이의 배합물을 포함한다.

특정 양태에 따르면, 본 발명의 조성물은 음이온성 계면활성제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트를 함유한다.

계면활성제 또는 융화성 계면활성제의 혼합물은 본 발명의 조성물에 총 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 5.0%, 다른 양태에 따르면, 약 0.3% 내지 약 3.0%, 다른 양태에 따르면 약 0.5% 내지 약 2.0%로 존재할 수 있다.

또한, 본 발명의 구강 관리 조성물은 향미제를 포함할 수도 있다. 본 발명의 실시에 사용되는 향미제로는 비제한적으로 에센셜 오일뿐 아니라 다양한 향미성 알데하이드, 에스테르, 알코올 및 유사 물질을 포함한다. 에센셜 오일의 예로는 스피어민트, 페퍼민트, 윈터그린(wintergreen), 사사프라스(sassafras), 정향(clove), 살비아(sage), 유칼립투스, 마조람(marjoram), 신나몬(cinnamon), 레몬, 라임(lime), 자몽 및 오렌지의 오일을 포함한다. 또한, 멘톨, 카본(carvone) 및 아네톨(anethole)과 같은 화학물질도 유용하다. 특정 양태들은 페퍼민트 및 스피어민트의 오일을 이용한다.

향미제는 구강 조성물에 약 0.1 내지 약 5중량% 및 약 0.5 내지 약 1.5중량%의 농도로 포함된다. 개별 구강 관리 조성물 정량(즉, 1회 용량)에 존재하는 향미제의 정량은 약 0.001 내지 약 0.05중량%, 다른 양태에 따르면 약 0.005 내지 약 0.015중량%이다.

본 발명의 구강 관리 조성물은 또한 경우에 따라 세균의 세포벽에서 발견되는 칼슘에 복합체화할 수 있는 하나 이상의 킬레이트화제를 포함할 수 있다. 이 칼슘의 결합은 세균 세포벽을 약화시키고 세균의 용해를 증대시킨다.

본 발명에 킬레이트화제로서 사용하기에 적당한 다른 그룹의 제제는 용해성 파이로포스페이트(pyrophosphate)이다. 본 발명의 조성물에 사용되는 파이로포스페이트 염은 임의의 알칼리 금속 파이로포스페이트 염일 수 있다. 특정 양태들에서, 염은 테트라 알칼리 금속 파이로포스페이트, 디알칼리 금속 디애시드(diacid) 파이로포스페이트, 트리알칼리 금속 모노애시드(monoacid) 파이로포스페이트 및 이의 혼합물을 포함하고, 알칼리 금속은 나트륨 또는 칼륨이다. 염은 수화된 형태 및 미수화된 형태 모두가 유용하다. 본 발명의 조성물에 유용한 파이로포스페이트 염의 유효량은 일반적으로 적어도 약 1.0wt% 파이로포스페이트 이온, 약 1.5wt% 내지 약 6wt%, 약 3.5wt% 내지 약 6wt%의 파이로포스페이트 이온을 제공하기에 충분한 것이다.

또한, 본 발명의 구강 관리 조성물은 경우에 따라 하나 이상의 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐메틸 에테르 말레산 공중합체, 폴리사카라이드(예, 셀룰로오스 유도체, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 폴리사카라이드 검, 예컨대 잔탄 검 또는 카라기난 검)을 포함한다. 산성 중합체, 예컨대 폴리아크릴레이트 겔은 이들의 유리 산 또는 부분 또는 완전 중화된 수용성 알칼리 금속(예, 칼륨 및 나트륨) 또는 암모늄 염의 형태로 제공될 수 있다. 특정 양태들로는 말레산 무수물 또는 말레산과 다른 중합성 에틸렌계 불포화 단량체, 예컨대 메틸 비닐 에테르(메톡시에틸렌)으로, 분자량(M.W.)이 약 30,000 내지 약 1,000,000인 것과의 1:4 내지 4:1 공중합체를 포함한다. 이 공중합체들은 예컨대 GAF Chemicals Corporation의 Gantrez AN 139(M.W. 500,000), AN 119(M.W. 250,000) 및 S-97 Pharmaceutical Grade(M.W. 70,000)로서 입수용이하다.

다른 작동성 중합체로는 말레산 무수물과 에틸 아크릴레이트, 하이드록시에틸 메타크릴레이트, N-비닐-2-피롤리돈 또는 에틸렌과의 1:1 공중합체(후자는, 예컨대 Monsanto EMA No.1103, M.W. 10,000 및 EMA Grade 61로서 입수용이), 및 아크릴산과 메틸 또는 하이드록시에틸 메타크릴레이트, 메틸 또는 에틸 아크릴레이트, 이소부틸 비닐 에테르 또는 N-비닐-2-피롤리돈과의 1:1 공중합체를 포함한다.

적당한 것은 일반적으로 활성화된 탄소 대 탄소 올레핀계 이중 결합과 적어도 하나의 카르복시 기를 함유하는 중합된 올레핀계 또는 에틸렌계 불포화 카르복시산, 즉 카르복시 기에 대해 알파-베타 위치에 존재하거나 또는 말단 메틸렌 그룹화(gruping)의 일부로서 단량체 분자에 존재함으로 인해 중합에 쉽게 작용하는 올레핀계 이중 결합을 함유하는 산이다. 이러한 산의 예로는 아크릴산, 메타크릴산, 에타크릴산, 알파-클로로아크릴산, 크로톤산, 베타-아크릴옥시 프로피온산, 소르브산, 알파-클로르소르브산, 신남산, 베타-스티릴아크릴산, 뮤코산, 이타콘산, 시트라콘산, 메사콘산, 글루타콘산, 아코니트산, 알파-페닐아크릴산, 2-벤질 아크릴산, 2-사이클로헥실아크릴산, 안젤산, 움벨산, 푸마르산, 말레산 및 무수물이 있다. 이러한 카르복시 단량체와 공중합할 수 있는 다른 여러 올레핀계 단량체로는 비닐아세테이트, 비닐클로라이드, 디메틸 말리에이트 및 이의 유사물을 포함한다. 공중합체는 수용성에 충분한 카르복시 염 기를 함유한다.

중합체 제제의 추가 클래스는 치환된 아크릴아미드의 단독중합체 및/또는 불포화 설폰산 및 이의 염의 단독중합체, 특히 본원에 참고 인용되는 미국 특허 4,842,847(1989.6.27., Zahid)에 기술된, 분자량이 약 1,000 내지 약 2,000,000인 2-아크릴아미드 2-메틸프로판 설폰산과 같은 아크릴아미도알칸 설폰산 중에서 선택되는 불포화 설폰산을 기반으로 하는 중합체를 함유하는 조성물을 포함한다.

중합체 제제의 또 다른 유용한 클래스는 폴리아미노산, 특히, 본원에 참고 인용된 미국 특허 4,866,161(Sikes et al.)에 개시된 바와 같은 아스파르트산, 글루탐산 및 포스포세린과 같은 음이온성 표면 활성 아미노산의 비율을 함유하는 폴리아미노산을 포함한다.

구강 관리 조성물의 제조에 있어서, 때로는 바람직한 점조도를 제공하거나 또는 포뮬레이션의 성능을 안정화 또는 증대시키기 위해 약간의 증점 물질을 첨가하는 것이 필요하다. 특정 양태들에서, 증점제는 카르복시비닐 중합체, 카라기난, 하이드록시에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 에테르의 수용성 염, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 하이드록시에틸 셀룰로오스이다. 천연 검, 예컨대 카라야, 검 아라빅 및 검 트라가칸트도 혼입될 수 있다. 콜로이드성 마그네슘 알루미늄 실리케이트 또는 미분 실리카는 조성물의 질감을 더욱 향상시키기 위해 증점 조성물의 성분으로서 사용될 수 있다. 특정 양태들에서, 증점제는 총 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5 내지 약 5.0중량%의 양으로 사용된다.

또한, 물은 본 발명의 구강 조성물에 존재할 수 있다. 시판 구강 조성물의 제조에 사용되는 물은 탈이온수이고 유기 불순물이 없어야 한다. 물은 일반적으로 조성물의 잔여량을 구성하며, 구강 조성물의 약 10중량% 내지 약 90중량%, 약 20중량% 내지 약 60중량% 또는 약 10중량% 내지 약 30중량%를 포함한다. 이러한 물의 양은 첨가된 유리수와 본 발명의 소르비톨 또는 임의의 성분과 같은 다른 물질에 의해 도입되는 양을 포함한다.

구강 조성물의 특정 양태들에는 추가로 공기에 노출 시 조성물이 경화되지 않게 하는 습윤제를 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 특정 습윤제는 치약 조성물에 바람직한 감미도 또는 향을 부여할 수 있다. 습윤제는 순수 습윤제 기준으로, 일반적으로 한 양태에 따르면 치약 조성물의 중량을 기준으로 약 15% 내지 약 70%를 포함하고, 다른 양태에 따르면 치약 조성물의 중량을 기준으로 약 30% 내지 약 65%를 포함한다.

적당한 습윤제로는 먹어도 되는 다가 알코올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 자일리톨, 프로필렌 글리콜뿐만 아니라 다른 폴리올 및 이러한 습윤제들의 혼합물도 포함한다. 글리세린 및 소르비톨의 혼합물은 본원의 크림치약(toothpaste) 조성물의 습윤제 성분으로서 특정 양태들에 사용될 수 있다.

전술한 성분들 외에도, 본 발명의 양태들은 이하에 일부가 기술되는 다양한 선택적 치약 성분들을 함유할 수 있다. 선택적 성분으로는 예컨대 비제한적으로 접착제, 비누거품제, 향미제, 감미제, 추가 플라그방지제, 연마제 및 착색제를 포함한다. 이러한 성분 및 여타 다른 선택적 성분들은 미국 특허 5,004,597(Majeti); 미국 특허 3,959,458(Agricola et al.) 및 미국 특허 3,937,807(Haefele)(이들 모두 본원에 참고 인용됨)에 상세하게 설명되어 있다.

본 발명에 따른 조성물 및 방법은, 예컨대 정량적 광유도 형광(QLF) 또는 전자 우식증 모니터(ECM)로 검출되는 바와 같이, 수복 및 재무기질화를 촉진하여 치아를 보호하고, 특히 치아 우식증의 형성을 감소 또는 억제하고, 치아의 탈무기질화를 감소 또는 억제하고 재무기질화를 촉진하며, 치아의 과민증을 감소시키고, 법랑질의 우식전 병변을 감소, 수복 또는 억제하는 방법에 유용하다.

정량적 광유도 형광(Quantitative Light-induced Fluorescence)은 조기 병변을 검출할 수 있고 진행 또는 퇴행을 경시적으로 모니터할 수 있는 가시광 형광이다. 정상 치아는 가시광에서 형광을 띠나; 탈무기질화된 치아는 형광을 띠지 않거나 더 적은 정도로만 형광을 띤다. 탈무기질화된 영역은 정량분석할 수 있고, 그 진행을 모니터했다. 청색 레이저 광은 치아가 자가형광하도록 하는데 사용된다. 무기질을 상실한 영역은 형광이 적어지고 건강한 치아 표면에 비해 더 어둡게 나타난다. 이 형광을 백색 반점 또는 병변과 관련된 영역/체적으로부터 정량분석하기 위해 소프트웨어가 사용된다. 일반적으로, 기존 백색 반점 병변을 가진 검체를 패널리스트로서 모집한다. 측정은 실제 치아를 가지고 생체내 수행한다. 병변 영역/체적은 진료 초기에 측정된다. 병변 영역/체적의 감소(개선)는 제품 사용 6개월 말에 측정한다. 데이터는 종종 기준선 대비 개선율로 기록한다.

전기 우식증 모니터링은 전기 저항을 기반으로 하여 치아의 무기질 함량을 측정하는데 사용되는 기술이다. 전기전도도 측정은 법랑질의 탈무기질화 및 침식 시 노출된 유체-충전된 세관이 전기를 전도한다는 사실을 이용한다. 치아가 무기질을 상실하면, 다공성 증가로 인해 전기 전류에 대해 덜 저항성이 된다. 따라서, 환자 치아의 전도도의 증가는 탈무기질화를 나타낼 수 있다. 일반적으로, 기존 병변을 가진 뿌리 표면의 연구가 수행된다. 측정은 실제 치아를 가지고 생체내 수행한다. 치료 전과 치료 6개월 후의 전기 저항의 변화가 이루어진다. 또한, 뿌리 표면에 대한 고전적인 우식증은 촉각 프로브를 사용하여 점수를 매긴다. 경도는 3가지 등급으로 분류한다: 강성, 가죽같음 또는 연성. 이러한 종류의 연구에서, 일반적으로 결과는 ECM 측정에 대한 전기 저항(높은 수가 더 좋은 것이다) 및 촉감 프로브를 기반으로 하는 병변의 경도 개선을 점수로 매겨 기록한다.

따라서, 본 발명의 조성물은 플루오르 및/또는 아르기닌의 유효량이 부족한 조성물에 비해 법랑질의 우식증전 병변(QLF 또는 ECM에 의해 측정되듯이)을 감소시키는 방법에 유용하다.

본 발명의 조성물은 또한 구강의 유해균을 감소시키는 방법, 예컨대 치은염을 감소 또는 억제하는 방법, 산 생성균의 수준을 감소시키는 방법, 아르기닌 분해균의 상대적 수준을 증가시키는 방법, 구강내 미생물의 생물막 형성을 억제하는 방법, 당 공격 후 적어도 pH 5.5 수준으로 플라그 pH를 상승 및/또는 유지시키는 방법, 플라그 축적을 감소시키는 방법 및/또는 치아 및 구강을 세척하는 방법에 유용하다.

마지막으로, 구강내 pH를 상승시키고 병원균을 저지함으로써, 본 발명의 조성물은 구강내 궤양 또는 파열(cut)의 치유를 촉진하는데 유용하다.

또한, 구강 건강의 증진은 구강 조직이 전신 감염의 관문일 수 있는 바, 전신 건강의 유익을 제공하기도 한다. 양호한 구강 건강은 심혈관 건강을 비롯한 전신 건강과 관련이 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 염기성 아미노산, 특히 아르기닌이 NO 합성 경로를 공급하는 질소의 근원이어서 구강 조직의 미세순환을 증진시키기 때문에 특별한 이익을 제공한다. 또한, 덜 산성인 구강 환경의 제공은 위장 질환을 감소시키는데 도움이 되고 위궤양과 관련이 있는 헬리코박터에게 덜 유리한 환경을 산출한다. 아르기닌은 특히 T 세포 수용체와 같은 특정 면역세포 수용체의 높은 발현에 필요한 것으로, 아르기닌은 효과적인 면역 반응을 증진시킬 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 심혈관 건강을 비롯한 전신 건강을 증진시키는데 유용하다.

본 발명의 일부 양태들에서, 구강 관리 조성물은 비스아볼롤(bisabolol) 및 아르기닌의 혼합물을 포함한다. 본원에서 비스아볼롤은 α-(-)-비스아볼롤, α-(+)-비스아볼롤 및/또는 이의 혼합물을 의미한다. 본원에서 비스아볼롤은 β-비스아볼롤로 알려진 덜 일반적인 형태의 비스아볼롤을 의미하기도 하며, 이 비스아볼롤은 알코올 작용기의 위치만이 α-비스아볼롤과 상이하다.

추가 양태에 따르면, 구강 관리 조성물은 세스퀴테르펜 알코올과 염기성 아미노산의 혼합물을 제조하고 이 혼합물을 적당한 운반체와 배합하여 제조한다.

일부 양태들에서, 구강 관리 조성물은 구강 내의 치아 및 치은에 칫솔, 전기칫솔, 및 관류세척(irrigation) 시스템, 겔 스트립 또는 임의의 다른 적당한 전달 수단을 이용하여 적용한다. 그 다음, 일정 시간 후, 구강 관리 조성물의 적어도 일부를 물 등을 이용하여 구강으로부터 세정해낸다.

본 발명의 조성물은 구강 관리 분야에 공지된 다양한 방법에 따라 제조할 수 있다.

본 발명의 일부 양태들은 본원에 기술된 구강 관리 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 양태에 따르면, 이 방법은 a) 세스퀴테르펜 알코올과 염기성 아미노산의 혼합물을 제조하는 단계; 및 b) 이 세스퀴테르펜 알코올과 염기성 아미노산의 혼합물을 운반체와 배합하는 단계를 함유한다.

본 발명의 일부 양태들은 a) 세스퀴테르펜 알코올과 아미노산의 혼합물 및 하나 이상의 페이스트, 검, 액체 및 겔을 포함하는 운반체를 함유하는 구강 관리 조성물을 구강 내의 치아에 적용하는 단계; 및 b) 세정에 의해 구강으로부터 구강 관리 조성물의 일부를 제거하는 단계를 포함하고, 상기 구강 관리 조성물은 구강 내의 pH를 저하시켜 치아 우식증을 제어하는 것인, 구강 내의 치아 우식증을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.

일부 양태들은 본원에 기술된 구강 관리 조성물의 유효량을 이를 필요로 하는 검체의 구강에 적용하여 법랑질의 우식전 병변을 감소, 수복 또는 억제하고, 치아의 탈무기질화를 저하 또는 억제하고 재무기질화를 촉진하며, 치아의 과민증을 감소시키고, 치은염을 감소 또는 억제하고, 구강내 궤양 또는 파열의 치유를 촉진하고, 산 생성균의 수준을 감소시키고, 아르기닌분해균의 상대적 수준을 증가시키며, 구강 내 미생물의 생물막 형성을 억제하고, 당 공격 후 플라그 pH를 적어도 pH 5.5의 수준으로 상승 및/또는 유지시키고, 플라그 축적을 감소시키며, 건조 구강을 치료, 경감 또는 감소시키고, 치아 및 구강을 세척하고, 침식을 감소시키고, 우식원성 세균에 대하여 치아를 면역화하고; 및/또는 심혈관 건강을 비롯한 전신 건강을 증진시키는 방법을 제공한다.

이하 실시예는 본 발명의 범위에 속하는 예시적 양태들을 추가로 설명하고 입증한 것이다. 이 실시예들은 단지 예시하기 위해 제공한 것으로, 본 발명의 취지 및 영역을 벗어남이 없이 많은 변형들이 가능한 바, 본 발명의 제한들로서 간주되지 아니하여야 한다. 여기에 제시되고 설명된 것 외에도 본 발명의 다양한 변형들은 당업자에게 자명한 것인 바, 후속 청구범위에 속하는 것으로 간주한다.

실시예

아르기닌 단독, 아르기닌과 비스아볼롤의 혼합물 및 비스아볼롤 단독이 현존 세균 또는 구강 세균의 암모니아 생산에 미치는 효과를 조사하기 위해, 다음과 같은 절차를 수행한다. 자극된 전체 타액을 얼음 위에 모아서 4000rpm으로 15분 동안 원심분리하여 펠릿 및 타액 상청액을 수득한다. 타액 침전물이라고 하는 펠릿은 구강에서 발견되는 구강 미생물의 대표적인 어레이(array)를 함유한다. 이 펠릿은 저온 필터 살균된 탈이온수에서 4000rpm 하에 10분 동안 원심분리하여 2회 세척한다.

타액 침전물은 그 다음 저온 필터 살균된 탈이온수로 50%로 희석한다. 필터 살균된 탈이온수 중의 1% 아르기닌과 1% 수크로오스의 스톡 용액을 제조하고, 에탄올 중의 1% 비스아볼롤 스톡 용액도 제조한다. 시험된 반응 혼합물은 16.7% 최종 농도의 타액 침전물, 0.1% 최종 농도의 수크로오스 및 0.0871% 최종 농도의 아르기닌을 함유한다. 대조용 반응 혼합물은 오로지 타액 침전물과 타액 상청액 베이스 중의 아르기닌 및 수크로오스를 함유한다. 시험 용액들은 각각 최종 농도가 0.05% 및 0.1%인 비스아볼롤을 보유한다. 이 반응 혼합물들을 그 다음 37℃에서 30분 동안 적당한 교반 하에 항온처리한 뒤, 암모니아 생산을 측정한다. 표준 진단 암모니아 분석 키트를 사용하여 생산된 암모니아를 정량한다.

표 1(이하)은 전술한 절차의 결과를 기술한 것으로, 여기서 암모니아 생산량은 nm/mg(나노몰/밀리그램)으로 측정된다.

	A	B	C	D	E
	아르기닌 (대조군)	0.05% 비스아볼롤 + 아르기닌	0.05% 비스아볼롤	0.1% 비스아볼롤 + 아르기닌	0.1% 비스아볼롤
실험 1(nm/mg)	1532.40	2106.36	200.61	2028.34	133.74
실험 2(nm/mg)	1799.88	2524.28	27.86	3298.84	562.81
실험 3(nm/mg)	986.31	1861.17	66.87	2658.02	228.47
평균(nm/mg)	1439.53	2163.94	98.45	2661.74	308.34

표 1의 컬럼 A는 0.1% 수크로오스 및 0.0871% L-아르기닌의 최종 농도를 보유하는 타액 상청액 및 타액 침전물을 함유하는 L-아르기닌(대조군) 반응 혼합물의 3회 실험에 대해 수집된 데이터를 나타낸다. 표 1의 컬럼 B는 0.1% 수크로오스, 0.05% 비스아볼롤 및 0.0871% L-아르기닌의 최종 농도를 가진 타액 상청액과 타액 침전물을 함유하는 0.05% 비스아볼롤 + 아르기닌 반응 혼합물의 3회 실험에 대해 수집된 데이터를 나타낸다. 표 1의 컬럼 C는 0.1% 수크로오스와 0.05% 비스아볼롤의 최종 농도를 가진 타액 상청액과 타액 침전물을 함유하는 0.05% 비스아볼롤 반응 혼합물의 3회 실험에 대해 수집된 데이터를 나타낸다. 표 1의 컬럼 D는 0.1% 수크로오스, 0.1% 비스아볼롤 및 0.0871% L-아르기닌의 최종 농도를 가진 타액 상청액과 타액 침전물을 함유하는 0.1% 비스아볼롤 + 아르기닌 반응 혼합물의 3회 실험에 대해 수집된 데이터를 나타낸다. 표 1의 컬럼 E는 0.1% 수크로오스와 0.1% 비스아볼롤의 최종 농도를 가진 타액 상청액과 타액 침전물을 함유하는 0.1% 비스아볼롤 반응 혼합물의 3회 실험에 대해 수집된 데이터를 나타낸다.

표 1에 기술된 데이터는 염기성 아미노산(예, 아르기닌)과 세스퀴테르펜 알코올(예, 비스아볼롤)의 배합물이 구강 세균 유래의 암모니아 생산을 상승작용적으로 증가시킨다는 것을 증명한다.

Claims (27)

1. 세스퀴테르펜 알코올(sesquiterpene alcohol)과 유리 형태 또는 염 형태의 염기성 아미노산을 함유하는 구강 관리 조성물.
2. 제1항에 있어서, 세스퀴테르펜 알코올이 일환형 세스퀴테르펜 알코올을 함유하는 조성물.
3. 제2항에 있어서, 일환형 세스퀴테르펜 알코올이 비스아볼롤(bisabolol)을 함유하는 조성물.
4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 일환형 세스퀴테르펜 알코올이 α-(-)-비스아볼롤을 함유하는 조성물.
5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 일환형 세스퀴테르펜 알코올이 α-(-)-비스아볼롤과 α-(+)-비스아볼롤의 혼합물을 함유하는 조성물.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 아미노산이 유리 형태 또는 염 형태의 아르기닌인 조성물.
7. 제6항에 있어서, 아르기닌이 L-아르기닌, 아르기닌 중탄산염, 아르기닌 인산염 및 이의 2 이상의 배합물 중에서 선택되는 조성물.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 세스퀴테르펜 알코올이 비스아볼롤이고, 아미노산이 아르기닌이며, 이 비스아볼롤과 아르기닌이 1:2 및 2:1의 비스아볼롤 대 아르기닌(w/w)의 비로 존재하는 조성물.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 세스퀴테르펜 알코올이 약 0.01 내지 약 0.5%의 농도로 존재하는 조성물.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 아미노산이 약 0.01 내지 약 10중량%의 농도로 존재하는 조성물.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 페이스트(paste), 검(gum), 액체 및 겔(gel) 중에서 선택되는 형태인 조성물.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 연마제를 함유하는 조성물.
13. 제12항에 있어서, 연마제가 실리카; 알루미나; 칼슘 파이로포스페이트; 탄산칼슘; 및 인산2칼슘 중에서 선택되는 조성물.
14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 연마제가 탄산칼슘 및 인산2칼슘 중에서 선택되는 조성물.
15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 연마제가 탄산칼슘인 조성물.
16. 제15항에 있어서, 탄산칼슘이 천연 탄산칼슘 및 침강 탄산칼슘 중에서 선택되는 조성물.
17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 pH 조정제를 함유하는 조성물.
18. 제17항에 있어서, pH 조정제가 중탄산나트륨을 함유하는 조성물.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 중량 기준으로 포뮬레이션의 적어도 약 5%를 구성하는 작은 입자 분획을 함유하고, 이 작은 입자 분획의 입자가 d50이 약 5㎛ 미만인 조성물.
20. 제19항에 있어서, 작은 입자 분획이 탄산칼슘, 실리카 또는 이의 배합물을 함유하는 조성물.
21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 작은 입자 분획이 탄산칼슘을 함유하는 조성물.
22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 음이온성 계면활성제를 함유하는 조성물.
23. 제22항에 있어서, 음이온성 계면활성제가 소듐 라우릴 설페이트를 함유하는 조성물.
24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 플루오르화물(fluoride) 이온 급원을 함유하는 조성물.
25. 제24항에 있어서, 플루오르화물 이온 급원이 플루오르화주석, 플루오르화나트륨, 플루오르화칼륨, 모노플로오로인산나트륨, 소듐 플로오로실리케이트, 암모늄 플루오로실리케이트, 플루오르화아민, 플루오르화암모늄 및 이의 2 이상의 배합물 중에서 선택되는 조성물.
26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 플루오르화물 이온 급원이 모노플루오로인산 나트륨을 함유하는 조성물.
27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 기재된 조성물을 이를 필요로 하는 검체의 구강에 투여하는 것을 포함하여 치아 우식증을 치료 또는 예방하는 방법.