BR112013024606B1 - Composição compreendendo um composto de diindolilmetano (dim) - Google Patents

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Abstract

composição, kit farmacêutico, e, métodos para o tratamento de uma condição de pele, e para preparar uma composição é fornecida uma composição para uso em tratamento de uma condição de pele, a composição compreendendo: (a) um primeiro componente compreendendo um composto de diindolilmetano substituído ou não substituído; e (b) um segundo componente compreendendo um composto retinóide substituído ou não substituído.

Description

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica ou um kit farmacêutico compreendendo um composto de diindolilmetano (DIM) para uso em tratamento de uma condição de pele, tal como acne. A composição compreende um outro componente em adição ao DIM com o propósito de intensificar o efeito farmacêutico do DIM.
Os compostos de DIM têm sido conhecidos há algum tempo como agentes farmaceuticamente ativos. Em particular, tem sido mostrado que DIM de ocorrência natural é útil para o tratamento contra o Vírus do Papiloma Humano (HPV, Human Papilloma Virus). WO 03/034992 revela o uso de DIM no tratamento de excrescências epidérmicas de origem viral e verrugas, condições causadas por infecção com HPV. O DIM é utilizado quer sozinho, quer em combinação com esteróides imunopotencializadores.
DIM também tem sido usado no tratamento de certas outras condições de pele, e também de uma ampla variedade de outras doenças. US 2005/0058600 A descreve a utilização de DIM para o tratamento de acne, alopecia, hirsutismo e até mesmo de câncer de próstata. É particularmente preferido que o DIM seja combinado com outros agentes antiandrogênicos, como bicalutamida, ciproterona, finasterida, dutasterida, cetoconazol, nilutamida, e espironolactona. O artigo de Kim et al. em Molecular Carcinogenesis (vol. 49, pp. 672-683, 2010) revela que DIM pode ser usado para tratar tumores em camundongos. CN 101428016 A revela que DIM pode ser útil em tratamento de acne, artrite reumatóide e câncer. WO 2009/103754 revela uso de DIM para tratar manchas de envelhecimento. Também revela que outros aditivos podem ser utilizados, como vitamina B, para melhorar a nutrição. Entretanto, ainda é necessário melhorar a atividade e a efetividade de tratamento dom DIM, especialmente em relação às condições de pele.
Também tem sido descoberto o uso de DIM em combinação com vitamina A no tratamento de numerosas outras doenças. Por exemplo, WO 05/089412 revela o uso de DIM em combinação com vitamina A para o tratamento de câncer. WO 07/096886 revela o uso de DIM e vitamina A para o tratamento de doenças oculares. WO 06/083458 revela uma combinação similar para o tratamento de doenças respiratórias. WO 06/047716 revela outra combinação similar para o tratamento contra citomegalovírus humano.
Os presentes inventores têm se ocupado com o aprimoramento do tratamento de condições de pele por algum tempo, e têm tido um interesse específico em acne, inflamação e manchas de envelhecimento. Embora DIM tenha encontrado uso no tratamento de numerosas condições, como discutidas acima, até o presente o seu uso no tratamento de condições de pele, como aquelas de interesse para os inventores, não tem sido tão efetivo quanto desejado. Entretanto, nos dois aspectos da invenção os inventores têm surpreendentemente descoberto que DIM, quando combinado com certos componentes sinergistas cuidadosamente selecionados, tem eficácia significativa em cura e prevenção de tais condições de pele. Os inventores também têm se ocupado com a redução dos efeitos colaterais dos tratamentos conhecidos, e têm descoberto que as combinações surpreendentes de cada aspecto da invenção têm aprimorado os perfis de efeito colateral em comparação com os tratamentos conhecidos.
Consequentemente, em um primeiro aspecto a presente invenção fornece uma composição para uso em cura de uma condição de pele, a composição compreendendo:(a) um primeiro componente compreendendo um composto de diindolilmetano substituído ou não substituído; e(b) um segundo componente compreendendo um composto retinóide substituído ou não substituído.
Os inventores têm descoberto em particular que surpreendentemente DIM, quando combinado com o segundo componente sinergista selecionado acima, tem eficácia significativa no tratamento e na prevenção de acne, inflamação, e/ou os efeitos de envelhecimento em pele.
A invenção adicionalmente fornece um kit farmacêutico para administração separada, simultânea ou sequencial para uso em tratamento de uma condição de pele, cujo kit compreende um primeiro componente e um segundo componente, em que os primeiro e segundo componentes são definidos acima.
Tem sido mostrado em testes clínicos que a composição da presente invenção, quer em composição quer na forma de kit, tem vantagens significativas sobre os tratamentos conhecidos. Os resultados dos testes serão discutidos com mais detalhes nos Exemplos.
A invenção será agora explanada com mais detalhes apenas à guisa de exemplo, com referência às seguintes Figures:
A Figura 1 mostra um paciente de Grupo A com Acne vulgar antes do tratamento com uma composição da presente invenção compreendendo DIM BioResponse e vitamina A.
A Figura 2 mostra o paciente de Figura 1 após o tratamento com uma composição da presente invenção compreendendo DIM BioResponse e vitamina A.
A Figura 3 mostra um paciente de Grupo B com Acne vulgar antes do tratamento com uma composição da presente invenção compreendendo DIM BioResponse e vitamina A.
A Figura 4 mostra o paciente de Figura 3 após o tratamento com uma composição da presente invenção compreendendo DIM BioResponse e vitamina A.
Os componentes da composição serão agora explanados com mais detalhes. Como mencionado acima, o primeiro componente compreende um composto de diindolilmetano (DIM). O primeiro componente não é especialmente limitado desde que ele compreenda um composto de DIM, e assim também possa compreender um ou mais outros compostos de DIM do tipo descrito abaixo.
O composto de DIM pode ser qualquer composto compreendendo um grupo diindolilmetano, mas é preferencialmente um composto tendo a seguinte estrutura:
Figure img0001
na qual os grupos R podem ser substituintes iguais ou diferentes.O substituintes não são particularmente limitados e podem compreender qualquer grupo orgânico e/ou um ou mais átomos de qualquer um dos grupos IIIA, IVA, VA, VIA ou VIIA da Tabela Periódica, como átomo de B, Si, N, P, O, ou S ou um átomo de halogênio (por exemplo, F, Cl, Br ou I).
Quando o substituinte compreende um grupo orgânico, o grupo orgânico preferencialmente compreende um grupo hidrocarboneto. O grupo hidrocarboneto pode compreender um grupo de cadeia linear, um grupo de cadeia ramificada ou um grupo cíclico. Independentemente, o grupo hidrocarboneto pode compreender um grupo alifático ou aromático. Também independentemente, o grupo hidrocarboneto pode compreender um grupo saturado ou insaturado.
Quando o grupo hidrocarboneto compreende um grupo insaturado, ele pode compreender uma ou mais funcionalidades alqueno e/ou uma ou mais funcionalidades alquino. Quando o grupo hidrocarboneto compreende um grupo de cadeia linear ou ramificada, ele pode compreender um ou mais grupos alquila primária, secundária e/ou terciária. Quando o grupo hidrocarboneto compreende um grupo cíclico, ele pode compreender um anel aromático, um anel alifático, um grupo heterocíclico, e/ou derivados de anéis fusionados destes grupos. O grupo cíclico pode, por conseguinte, compreender um grupo benzeno, naftaleno, antraceno, indeno, fluoreno, piridina, quinolina, tiofeno, benzotiofeno, furano, benzofurano, pirrol, indol, imidazol, tiazol, e/ou oxazol, e também regioisômeros dos grupos acima.
O número de átomos de carbono no grupo hidrocarboneto não é especialmente limitado, mas preferencialmente o grupo hidrocarboneto compreende de 1-40 átomos de C. O grupo hidrocarboneto pode, por conseguinte, ser um hidrogênio inferior (1-6 átomos de C) ou um hidrocarboneto superior (7 átomos de C ou mais, por exemplo, 7-40 átomos de C). O número de átomos no anel do grupo cíclico não é especialmente limitado, mas preferencialmente o anel do grupo cíclico compreende de 3-10 átomos, como 3, 4, 5, 6 ou 7 átomos.
Os grupos compreendendo heteroátomos descritos acima, e também qualquer um dos outros grupos definidos acima, podem compreender um ou mais heteroátomos de qualquer um dos grupos IIIA, IVA, VA, VIA ou VIIA da Tabela Periódica, como um átomo de B, Si, N, P, O, ou S ou um átomo de halogênio (por exemplo, F, Cl, Br ou I). Assim o substituinte pode compreender um ou mais de qualquer um dos grupos funcionais comuns em química orgânica, como grupos hidroxila, grupos ácido carboxílico, grupos éster, grupos éter, grupos aldeído, grupos cetona, grupos amina, grupos amida, grupos imina, grupos tiol, grupos tioéter, grupos sulfato, grupos ácido sulfônico, e grupos fosfato etc. O substituinte também pode compreender derivados destes grupos, como anidridos de ácido carboxílico e haletos de ácido carboxílico.
Em adição, qualquer substituinte pode compreender uma combinação de dois ou mais dos substituintes e/ou grupos funcionais definidos acima.
Preferencialmente os substituintes são selecionados de átomos de hidrogênio e substituintes hidrocarboneto C1-C6 como grupos alquila C1-C6 (por exemplo, grupos metila, etila, propila, isopropila, e butila). Mais preferencialmente ambos os substituintes R são átomos de hidrogênio.
Os grupos indolila na fórmula acima não são especialmente limitados e podem ser iguais ou diferentes. Preferencialmente ambos são grupo indol-3-ila, mas alternativamente ambos podem ser grupos indol-2-ila ou um pode ser indol-3-ila e o outro indol-2-ila. Os grupos indolila podem ter substituintes iguais ou diferentes e pode não estar substituídos de modo que todos os substituintes são átomos de hidrogênio, ou podem estar substituídos com um ou mais de qualquer um do substituintes definidos acima. Preferencialmente os substituintes são selecionados de átomos de hidrogênio e substituintes hidrocarboneto C1-C6 como grupos alquila C1-C6 (por exemplo, grupos metila, etila, propila, isopropila, e butila). Mais preferencialmente todos os substituintes são átomos de hidrogênio, i.e. os grupos indolila estão não substituídos.
Tipicamente, mas não exclusivamente, o primeiro componente compreende um composto de 3,3'-diindolilmetano substituído ou não substituído e/ou um composto de 2,2'-diindolilmetano substituído ou não substituído selecionados da seguintes estruturas:
Figure img0002
nas quais os grupos R podem ser iguais ou diferentes e são selecionados dentre átomos de hidrogênio, ou dentre substituintes hidrocarboneto C1-C6.
Mais preferencialmente o primeiro componente compreende um composto de 3,3'-diindolilmetano e/ou um composto de 2,2'- diindolilmetano selecionados das seguintes estruturas:
Figure img0003
Como tem sido mencionado acima, as composições e os kits da presente invenção compreendem um segundo componente compreendendo um composto retinóide substituído ou não substituído. O segundo componente tipicamente tem um efeito benéfico suplementar ao e/ou complementar ao efeito do primeiro componente. No presente contexto, o efeito do segundo componente pode ser, portanto, complementar àquele do primeiro componente (i.e. seu efeito pode diferir daquele do primeiro componente, mas pode ser adicionalmente benéfico para o tratamento da condição de pele em questão) ou pode ser suplementar ao efeito do primeiro componente (i.e. ele pode ter o mesmo efeito que o do primeiro componente, produzindo um efeito aditivo ou intensificando o efeito farmacêutico do primeiro componente). Os componentes que têm um efeito sinergista ou qualquer outra relação benéfica são, por conseguinte, intencionados para serem incluídos nesta definição.
A composição também pode compreender um ou mais outros componentes. Os outros componentes não são especialmente limitados, e tipicamente fornecem um efeito benéfico como explicado acima. Em algumas modalidades os outros componentes são selecionados dentre um ou mais de: um outro composto retinóide substituído ou não substituído, um composto antibiótico, um composto de ácido azeláico substituído ou não substituído, um composto contraceptivo oral, enxofre, um composto contendo enxofre, um composto de ácido salicílico substituído ou não substituído, um composto de resorcinol substituído ou não substituído, um produto de planta, um mineral, uma vitamina (tipicamente não vitamina A que em vez dela pode estar presente como um composto retinóide), e um produto nutracêutico.
O outro componente pode compreender quer um tal composto descrito acima quer dois ou mais destes compostos, dependendo das exigências da formulação.
O composto de retinóide do segundo componente não é especialmente limitado, e pode ser qualquer um de tal composto conhecido na técnica que é adequado para uso com a pele. Por exemplo, pode ser selecionado dentre um retinóide de primeira geração substituído ou não substituído, um retinóide de segunda geração substituído ou não substituído e um retinóide de terceira geração substituído ou não substituído. Mais preferencialmente o retinóide é um retinóide de primeira geração substituído ou não substituído. Tipicamente, o retinóide de primeira geração é selecionado dentre um retinol substituído ou não substituído, um retinal substituído ou não substituído, uma tretinoína substituída ou não substituída (por exemplo, ácido retinóico ou Retin A), uma isotretinoína substituída ou não substituída (por exemplo, Accutane™), e uma alitretinoína substituída ou não substituída. Mais preferencialmente o retinóide compreende vitamina A. Quando o retinóide é um retinóide de segunda geração, ele é tipicamente selecionado dentre um etretinato substituído ou não substituído, e uma acitretina substituída ou não substituída. Quando o retinóide é um retinóide de terceira geração, ele é tipicamente selecionado dentre um tazaroteno substituído ou não substituído, um bexaroteno substituído ou não substituído, e um adapaleno substituído ou não substituído.
Quando o outro componente compreende um composto antibiótico, o composto antibiótico não é especialmente limitado, e pode ser qualquer um de tal composto conhecido na técnica que é adequado para uso com a pele. Tipicamente o composto antibiótico é adequado para aplicação oral e/ou ortotópica e é selecionado dentre: tetraciclina, oxitetraciclina, minociclina, doxiciclina, eritromicina e trimetoprim.
Quando o outro componente compreende um composto de ácido azeláico, o composto de ácido azeláico não é especialmente limitado, e pode ser qualquer um de tal composto conhecido na técnica que é adequado para uso com a pele. Tipicamente o composto de ácido azeláico compreende uma propriedade antibacteriana e/ou anti-inflamatória.
Quando o outro componente compreende um composto contraceptivo oral, o composto contraceptivo oral não é especialmente limitado, e pode ser qualquer um de tal composto conhecido na técnica que é adequado para uso com a pele. Tipicamente o contraceptivo oral compreende um hormônio feminino e/ou um composto com atividade de hormônio feminino, capaz de neutralizar o efeito de um hormônio masculino. Em algumas modalidades, o hormônio feminino é estrogênio e o hormônio masculino é testosterona.
Quando o outro componente compreende enxofre, ou um composto contendo enxofre, o enxofre ou composto contendo enxofre não é especialmente limitado, e pode ser qualquer um de tal composto conhecido na técnica que é adequado para uso com a pele. Tipicamente o enxofre ou composto contendo enxofre compreende enxofre quer sozinho quer em combinação com outras substâncias como álcool, ácido salicílico e/ou resorcinol.
Quando o outro componente compreende a resorcinol composto, o composto de resorcinol não é especialmente limitado, e pode ser qualquer um de tal composto conhecido na técnica que é adequado para uso com a pele. Tipicamente o composto de resorcinol compreende uma propriedade antibacteriana e/ou anti-inflamatória.
Quando o outro componente compreende um produto de planta, ele tipicamente mas não exclusivamente compreende um extrato de um ou mais dentre os seguintes:• Urtica dioica (urtiga) - tem efeitos anti-inflamatórios significativos que ajudam a reduzir a vermelhidão e a inchação em acne• Ribes nigrum (groselha negra) - tem propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes significativas• Echinacea purpurea e/ou Echinacea angustifolia - contêm substâncias ativas que intensificam a atividade do sistema imune, reduz a inflamação e os efeitos antioxidantes• Cnidium monnieri - atua por intermédio de suas propriedadesantibacterianas, antifúngicas, e adstringentes• Berberis aquafolium (bérberis) - pode decrescer a produção desebo, e reduzir as infeção e inflamação• Chamomile matricaria (camomila-da-Alemanha) - tempropriedades antibacterianas e inativa as toxinas bacterianas. Pode reduzir inflamação, e acelerar a cicatrização de ferimento• Phytolacca decandra (fitolaca-americana)• Hortaliças crucíferas - efeitos sinergísticos podem ser alcançados pela adição de extratos, concentrados e extratos processados de hortaliças crucíferas como brócolis, couves etc. Estes podem fornecer produtos ativos com efeitos antioxidantes e anti- inflamatórios adicionais significativos.
Quando o outro componente compreende um mineral, ele tipicamente mas não exclusivamente compreende um ou mais dentre: • Zinco - pode promover a redução de inflamação e curar pele danificada• Cromo - pode ajudar a reforçar a capacidade do corpo para decompor glicose• Selênio - pode ajudar a equilibrar os níveis decrescidos de enzimas antioxidantes e pode reduzir acne persistente e ajudar a minorar o surgimento de cicatrizes
Quando o outro componente compreende uma vitamina, ele tipicamente mas não exclusivamente compreende uma ou mais dentre:• Complexo de Vitaminas B - combinações de vitaminas B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B9 e B12 - pode equilibrar o metabolismo de hormônios, que têm uma função significativa na condição de Acne• Vitamina C - um antioxidante elevadamente efetivo, que estimula os reparo e crescimento de tecidos. Pode contribuir para o processo de cicatrização de acne• Vitamina E - um antioxidante potente
Quando o outro componente compreende um outro produto nutracêutico, ele compreende um produto que tem alguma propriedade nutricional ou farmacêutica adicional que é complementar ou suplementar ao efeito dos primeiro e/ou segundo componentes. Tipicamente mas não exclusivamente outros produtos nutracêuticos podem ser selecionados de um ou mais dentre• Óleo de onagrácea - contém ácidos graxos, que podem ajudar a decrescer a inflamação relacionada com condições de pele• Isoflavonas de plantas - de alimentos incluindo feijão de soja e trevo-dos-prados- têm propriedades antioxidantes naturais significativas e um efeito equilibrador sobre os hormônios estrogênicos• Açafroeira - tem propriedades anti-inflamatórias do componente ativo primário curcimina• Óleos ômega 3 - ácidos graxos ®-3 de cadeia longa podem ter atividade anti-inflamatória
O composto do segundo (e/ou outro) componente pode estar substituído ou não substituído. Quando os compostos estão substituídos, eles podem estar substituídos com qualquer um dos substituintes definidos acima. Preferencialmente os substituintes são selecionados dentre átomos de hidrogênio e substituintes hidrocarboneto C1-C6 como grupo alquila C1-C6 (por exemplo, grupos metila, etila, propila, isopropila, e butila). Mais preferencialmente todos os substituintes são átomos de hidrogênio, i.e. os compostos estão não substituídos.
Uma modalidade particularmente vantajosa da invenção é uma composição ou um kit em que o primeiro componente compreende 3,3’- diindolilmetano não substituído e o segundo componente compreende um composto de vitamina A (por exemplo, palmitato de vitamina A). Outros compostos excipientes e aditivos vantajosos para inclusão em tais modalidades vantajosas incluem um ou mais dentre vitamina E, vitamina C, fosfatidilcolina, celulose microcristalina (fibra de planta), estearato de magnésio e sílica (explanação adicional sobre aditivos e excipientes é fornecida abaixo).
A condição de pele que as(os) presentes composições e kits podem ser usadas(os) para o tratamento não é especialmente limitada, mas é tipicamente selecionada dentre acne, inflamação da pele e efeitos de envelhecimento da pele (como rugas e outros manchas relacionadas com a idade). Nas modalidades mais preferidas da invenção, a acne compreende acne vulgar, seborreia, comedões, pápulas, pústulas, nódulos, cistos, bolhas e/ou cicatriz.
A formulação da composição (e os componente de kit) usada na presente invenção não é especialmente limitada, e qualquer formulação adequada para administração a um humano ou outro indivíduo pode ser utilizada. Entretanto, tipicamente a composição (e os componentes de kit) é formulada para administração oral ou tópica. Assim, a composição (e os componentes de kit) pode ser fornecida na forma de um tablete, uma cápsula, um gel, um creme ou um unguento.
Explanação adicional será agora dada sobre a biodisponibilidade do componente DIM. Diindolilmetano (DIM) é um composto natural formado durante a decomposição autolítica de glicobrassicina presente em plantas alimentícias do gênero Brassica, incluindo brócolis, repolho, couve-de-bruxelas, couve-flor e couve crespa. A decomposição autolítica de glicobrassicina exige a reação catalítica da enzima mirosinase, que é endógena para estas plantas liberada durante a ruptura da parede celular. O composto é normalmente fabricado por síntese química mas também pode ser preparado por meio natural a partir dos extratos de hortaliças Brassica, como as listadas acima, particularmente a partir de broto de brócolis de sementes de brócolis. Como tem sido mencionado, qualquer composto de DIM, ou combinação de compostos de DIM pode ser utilizado na invenção. Assim, o composto de DIM pode ser sintético, ou pode ser um produto natural obtido de uma planta Brassica, como discutido acima.
Tipicamente, entretanto, o composto de diindolilmetano está adaptado para biodisponibilidade aumentada, com o propósito de reduzir a dosagem exigida. Um tal DIM útil com biodisponibilidade aumentada é Diindolilmetano BioResponse (da BioResponse LLC).
A dosagem do componente DIM não é especialmente limitada, desde que ela seja suficientemente baixa para evitar toxicidade, enquanto que ainda mantenha o efeito farmacêutico exigido. A dosagem pode depender da biodisponibilidade do DIM, que pode variar dependendo de se ele é um produto natural ou sintético, e se ele tem sido adaptado para melhorar a biodisponibilidade. Tipicamente o primeiro componente está em uma forma adequada para fornecer uma dosagem diária de DIM de 500 mg ou menor, preferencialmente de 10-500 mg. Mais preferencialmente cerca de 150 mg ou cerca de 350 mg. As dosagens mais altas são preferidas para DIM que não tem sido adaptado para melhorar a biodisponibilidade. Mais preferencialmente o primeiro componente está em uma forma adequada para fornecer uma dosagem diária de DIM de 15-100 mg, preferencialmente 18-75 mg. As dosagens mais baixas são preferidas para DIM que tem sido adaptado para melhorar a biodisponibilidade.
A dosagem do componente composto retinóide substituído ou não substituído não é especialmente limitada, desde que ela seja suficientemente baixa para evitar toxicidade, enquanto ainda mantenha o efeito farmacêutico exigido. A dosagem pode ser dependente da biodisponibilidade do composto retinóide, que pode variar dependendo de se ele é um produto natural ou sintético, e se ele tem sido adaptado para melhorar a biodisponibilidade. Tipicamente o segundo componente está em uma forma adequada para fornecer uma dosagem diária de 5.000 μg ou menor, preferencialmente 3000 μg ou menor, preferencialmente 50 μg ou maior, 100 μg ou maior, ou 200 μg ou maior, e mais preferencialmente ainda de 200-3.000 μg.
Nas modalidades mais típicas, a dosagem diária é fornecida na forma de um(a) ou mais cápsulas ou tabletes, preferencialmente na forma de 2 ou 4 cápsulas ou tabletes. Nestas modalidades as cápsulas ou tabletes são planejados para serem ingeridos durante o curso de um único dia, tal como um(a) na manhã ou um(a) à noite, ou quatro divididos uniformemente durante o dia, ou dois tabletes simultaneamente duas vezes ao dia.
O primeiro componente e/ou o segundo componente nas composições e nos kits podem compreender um ou mais outros aditivos, excipientes e/ou adjuvantes. Estes aditivos, excipientes e adjuvantes não são especialmente limitados, desde que intensifiquem a efetividade dos primeiro e/ou segundo componentes, ou são vantajosos na formação de uma formulação de trabalho para o fármaco. Diindolilmetano é um composto lipofílico solúvel em óleo. Similar a outros compostos fitoquímicos solúveis em óleo, a presença de óleo e de outros compostos lipofílicos, como fosfatidilcolina e vitamina E, aumenta muito a absorção e a biodisponibilidade de DIM sob administração oral. Assim, o primeiro componente tipicamente compreende um ou mais outros compostos lipofílicos e/ou solúveis em óleo, como vitamina E e/ou fosfatidilcolina. Outros aditivos vantajosos também podem ser adicionados nos primeiro e/ou segundo componentes. Estes incluem, mas não são limitados a, celulose microcristalina (fibra de planta), estearato de magnésio e sílica.
A invenção adicionalmente fornece um método para preparar a composição da invenção. O método não é especialmente limitado, e qualquer um dos métodos conhecidos na técnica para mesclar ou misturar tais componentes pode ser utilizado, especialmente os métodos para mesclar e/ou misturar pós. Assim, o método compreende misturar o primeiro componente com o segundo componente para formar a composição. Em algumas modalidades, os primeiro e segundo componentes são cada um, separadamente um do outro, misturados com um ou mais excipientes e/ou aditivos antes de serem misturados juntos para formar a composição. Em outras modalidades, os componentes, aditivos, e/ou excipientes podem ser sequencialmente adicionados na mistura durante o processo de misturar.
A seleção dos excipientes e o método de mesclar podem ser adaptados com o propósito de suplantar quaisquer problemas de misturação, fluxo e enchimento, ou problemas de punção com a composição. O DIM BioResponse é fornecido em forma microencapsulada, de tal modo que as partículas de pó tenham uma tendência para se agruparem. Em tais circunstâncias o método de mesclar é adaptado para evitar a criação de pontos de tensão de concentrações aumentadas dos ingredientes ativos. Em adição, a composição é higroscópica e sensível à luz de tal modo que os tempos de processamento/mescla devem ser mantidos em um mínimo, e na armazenagem o pó deve ser protegida de ambos da luz e do ar.
Como aditivos e excipientes, celulose microcristalina, silicato de magnésio, fosfato de tricálcio e estearato de magnésio (um lubrificante tradicional) são preferidos para ajudar com as características de fluxo e/ou a lubrificação. Entretanto, outro aditivos e excipientes conhecidos na técnica podem ser utilizados se desejados. Em algumas modalidades, é desejável que a composição compreenda 55-60% em peso de fosfato de tricálcio.
A mescla correta de todos os ingredientes é importante na obtenção de enchimentos de cápsula uniformes do ingrediente ativo. Um misturador em V é elevadamente efetivo para misturação bem sucedida. Preferencialmente, no mínimo um vaso de aço inoxidável de grau 316 é usado para este propósito. Peneiração é preferida em uma ou mais etapas inicial, intermediária e final do processo. Estudos de blenda para confirmar a uniformidade de blenda devem ser completados para validar o método e a formulação. Tais métodos e técnicas são conhecidos na técnica.
A invenção também fornece um segundo aspecto, que compreende uma composição para uso em tratamento de uma condição de pele, a composição compreendendo:(a) um primeiro componente compreendendo um composto de diindolilmetano substituído ou não substituído; e(b) um segundo componente diferente de o primeiro componente, em que o segundo componente tem um efeito benéfico suplementar ao e/ou complementar ao efeito do primeiro componente,em que o segundo componente é selecionado dentre um composto antibiótico, um composto de ácido azeláico substituído ou não substituído, um composto contraceptivo oral, enxofre, um composto contendo enxofre, um composto de ácido salicílico substituído ou não substituído, um composto de resorcinol substituído ou não substituído, um produto de planta, um mineral, uma vitamina, e um produto nutracêutico.
Neste segundo aspecto, o composto antibiótico, composto de ácido azeláico substituído ou não substituído, composto contraceptivo oral, enxofre, composto contendo enxofre, composto de ácido salicílico substituído ou não substituído, composto de resorcinol substituído ou não substituído, produto de planta, mineral, vitamina, e produto nutracêutico podem ser qualquer um de tal composto ou produto como já descrito em relação ao outro componente usado no primeiro aspecto da invenção. Consequentemente, no segundo aspecto da invenção, o segundo componente não é um composto retinóide, mas ao contrário é selecionado dentre os compostos listados acima.
Qualquer uma das características preferidas apresentadas nas reivindicações e na descrição em relação ao primeiro aspecto da invenção também podem ser aplicadas ao segundo aspecto da invenção. Os métodos, usos e kits do primeiro aspecto também se aplicam ao segundo aspecto.
A invenção será agora descrita com mais detalhes apenas à guisa de exemplo, com referência às seguintes modalidades específicas.
EXEMPLOS Fabricação da composição
Foram fabricadas duas bateladas diferentes de formaldeído de DIM e vitamina A. Os detalhes de fabricação e formulação são especificados abaixo.Formulação 11 cápsula contém:• 75 mg de DIM (BioResponse LLC)• 200 μg de palmitato de vitamina A equivalentes de retinol(366,4 μg de palmitato de retinila). Isto é equivalente a 2,666 mg de 250.000 UI/g de palmitato de vitamina A (BASF)• 175 mg de fosfato de tricálcio • 20 mg de celulose microcristalina• 10 mg de vitamina C (ácido ascórbico)• 10 mg dióxido de silício pirolisado (ou uma sílica precipitadacomo partícula fina)• 6 mg de estearato de magnésio
Método de combinação para a formulação 1
A misturação foi realizada em um processo sequencial de acordo como seguinte protocolo:1. O DIM foi peneirado através de uma peneira fina e então misturado com o estearato de magnésio, metade do fosfato de tricálcio e o dióxido de silício durante 10 min em um misturador em V. O pó misturado foi transferido para dentro de um saco grande de alimento.2. Separadamente, a vitamina C e o palmitato de retinila foram misturados com a segunda metade do fosfato de tricálcio e a celulose microcristalina durante 10 min em um misturador em V.3. Os pós misturados obtidos de 1 e 2 foram combinados juntos durante 20 min em um misturador em V, então foram peneirados, e misturados durante mais 1 hora e 10 minutos em um misturador em V.4. O pó combinado foi transferido para um recipiente opaco hermético ao ar para garantir o mínimo contato com luz e oxigênio.5. Uma amostra foi retirada do topo e do fundo da batelada para testar a uniformidade da mistura.
Formulação 21 cápsula (297 mg) contém:• 75 mg de DIM (BioResponse LLC)• 200 μg de palmitato de vitamina A equivalentes de retinol(366,4 μg de palmitato de retinila). Isto é equivalente a 1,333 mg de 500.000 UI/g de palmitato de vitamina A (BASF)• 175 mg de fosfato de tricálcio• 20 mg de fibra de celulose• 10 mg vitamina C (ácido ascórbico)• 10 mg de dióxido de silício (Neosyl)• 6 mg de estearato de magnésio
Método de combinação para formulação 2
1. O DIM foi peneirado totalmente através de uma peneira de malha (mesh) fina para dentro de um saco plástico, estéril, limpo. O DIM peneirado, a vitamina C, e o palmitato de retinila foram primeiro pré-misturados com o dióxido de silício no saco plástico vedado durante 5 minutos.
2. O fosfato de tricálcio e a celulose microcristalina foram então adicionados na pré-mistura e totalmente misturados durante 5 minutos adicionais. A mistura resultante foi adicionada em um misturador em V e misturada durante 10 minutos.
3. O estearato de magnésio foi então adicionado, e o pó foi misturado durante 10 minutos adicionais.
4. O pó misturado resultante foi removido e passado através de uma peneira de grau fino. Ele foi então transferido de volta para o misturador em V e misturado durante 30 minutos.
5. A mistura resultante foi transferida para um recipiente opaco e hermético ao ar adequado para garantir o contato mínimo com a luz e o oxigênio.
6. Uma amostra foi retirada do topo, do centro, e do fundo da batelada para testar a uniformidade da mistura.
Encapsulação
As formulações referidas acima podem ser encapsuladas. O DIM é seco por aspersão em partículas de aproximadamente 8 a 12 micrômetros de diâmetro. As propriedades de fluxo de pó das partículas neste tamanho são muito desafiadoras. O pó, por causa dos ingredientes específicos que são usados para se alcançarem as exigências de biodisponibilidade, são um pouco coesivos. Por causa disto, certos tipos de equipamento de encapsulação podem ter dificuldade com a operação continuada sem interrupção para a limpeza das faces de punção e para ajustar os volumes de enchimento.
É sabido que DIM é sensível à luz. Portanto, cápsulas opacas são preferidas, tipicamente, cápsulas de tamanho "0". Recipientes resistentes à luz são preferidos.
Teste em pacientes
O objetivo deste estudo foi averiguar a eficácia do uso de DIM oral junto com Vitamina A com o propósito de tratar acne ativa de Graus II a IV. Os resultados mostraram melhorias impressionantes na condição durante um período de 3 meses sem efeitos colaterais ou piora da condição.
O estudo foi conduzido usando 2 grupos de teste, Grupo A e Grupo B. A composição utilizada compreendeu DIM BioResponse (75 mg por cápsula) junto com Vitamina A Solgar (palmitato de retinila) (5.000 UI por tablete).
Grupo A tomou diariamente entre 150 mg e 300 mg de DIM junto com entre 5.000 UI e 10.000 IU de vitamina A. Os resultados foram medidos usando:- Equipamento de análise de pele Visia- Fotografias- Autoavaliação: Grupo A classificou sua acne em uma escala de 1 a 10 com 1 sendo bom e 10 sendo ruim antes do início com os suplementos e então de novo no término de três meses. Os resultados (marcas de10 em percentagem) são mostrados em Tabela 1.Grupo B tomou diariamente 300 mg de DIM junto com 2,500 UI de Vitamina A. Os resultados foram medidos usando:- Equipamento de análise de pele Visia- Fotografias- Autoavaliação: No início do teste, os indivíduos classificaram sua acne em uma escala de 1 a 10 com 1 sendo bom e 10 sendo ruim. Subsequentemente eles foram solicitados para classificarem sua pele de novo após 1, 2 e 3 meses (final do teste). Foi usada uma escala de classificação diferente. Desta vez os indivíduos foram solicitados para classificarem sua acne em uma escala entre 1 e 6 com 1 sendo o melhor de sua pele e 6 sendo o pior. Os resultados (marcas de 10, ou de 6 em percentagem) são mostrados em Tabela 2.ResultadosTabela 1 - Autoavaliação do Grupo A
Figure img0004
A classificação média para o Grupo A antes do tratamento foi67%, enquanto que a classificação média após o tratamento foi 29%, indicando uma melhoria muito grande. As fotografias mostrando as condições antes e depois para a paciente 12 do grupo A são mostradas em Figura 1 e Figura 2 respectivamente.Tabela 2 - Autoavaliação do Grupo B
Figure img0005
A classificação média para o Grupo B antes do tratamento foi69%, enquanto que a classificação média após o tratamento foi 46%, de novo indicando uma melhoria muito grande. As fotografias mostrando as condições antes e depois para a paciente 11 do grupo B são mostradas em Figura 3 e Figura 4 respectivamente.
Os resultados mostram que dos 23 pacientes que completaram o estudo, 18 mostraram melhoria em sua condição (pacientes A7, B1, B4, B9, B10 não mostraram mudança significativa na condição). A média dos 18 pacientes foi uma redução de 41%, que representa uma melhoria de 59% em relação à classificação original.
Evidência da redução típica em acne mostrada pelos pacientes 5 tratados com o agente da invenção é fornecida em Figuras 1-4 na forma de fotografias 'Antes e Depois'. A melhoria significativa é claramente visível.
Estes resultados demonstram o potencial significativo da formulação combinada proposta no tratamento de acne e de condições associadas, especialmente quando é utilizado DIM tendo biodisponibilidade 10 melhorada (em comparação com DIM puro).

Claims (30)

1. Composição caracterizada por compreender:(a) um primeiro componente compreendendo um composto de3-3’-diindolilmetano e/ou um composto de 2,2'-diindolilmetano selecionadosdas seguintes estruturas:
Figure img0006
em que os grupos R são independentemente selecionadosdentre H ou hidrocarboneto C1-C6; e(b) um segundo componente compreendendo um retinóide de primeira geração;em que o retinóide de primeira geração é selecionado do grupo consistindo em: vitamina A, um retinol, um retinal, uma tretinoína (ácido retinóico ou Retin A), uma isotretinoína, e uma alitretinoína;em que a proporção (mg:μg) do primeiro e do segundo componentes está entre 10:3000 e 500:200.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do primeiro componente estar em forma não- microencapsulada.
3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato da proporção (mg:μg) do primeiro e do segundo componente estar entre 150:3000 e 350:200.
4. Composição, de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato do primeiro componente estar em formamicroencapsulada.
5. Composição, de acordo com a reivindicação 4,caracterizada pelo fato da proporção (mg:μg) do primeiro e do segundo componente estar entre 15:3000 e 100:200.
6. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato da proporção (mg:μg) do primeiro e do segundo componente estar entre 18:3000 e 75:200.
7. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do primeiro e do segundo componentes serem fornecidos em uma formulação única.
8. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do primeiro e do segundo componentes serem fornecidos em uma formulação oral única.
9. Composição, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato da formulação oral única estar na forma de comprimido ou cápsula.
10. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do primeiro e do segundo componentes serem fornecidos em formulações separadas.
11. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato do primeiro e do segundo componentes serem fornecidos em formulações orais separadas.
12. Composição, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato das formulações orais separadas estarem na forma de comprimido ou cápsula.
13. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que: o primeiro componente compreende um composto diindolilmetano, em que o composto diindolilmetano é 3,3’- diindolilmetano e/ou 2,2'-diindolilmetano; eo segundo componente compreende vitamina A.
14. Composição, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato do composto diindolilmetano ser 3,3’- diindolilmetano.
15. Composição, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato do 3,3’- diindolilmetano estar na forma microencapsulada para biodisponibilidade melhorada.
16. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que:a composição compreende um outro componente, em que o outro componente é um composto retinóide de segunda geração, um composto retinóide de terceira geração, um composto antibiótico, um composto de ácido azeláico, um composto contraceptivo oral, enxofre, um composto de ácido salicílico, um composto de resorcinol, um produto de planta, um mineral, uma vitamina, ou um produto nutracêutico; ouo outro componente compreende enxofre.
17. Composição caracterizada pelo fato de compreender:(a) um primeiro componente compreendendo um composto de um composto de 2,2'-diindolilmetano selecionados
Figure img0007
Figure img0008
em que os grupos R são independentemente selecionadosdentre H ou hidrocarboneto C1-C6; e(b) um segundo componente compreendendo um retinóide deprimeira geração, em que o retinóide de primeira geração é palmitato de retinila.
18. Composição, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato do primeiro componente estar em forma não- microencapsulada.
19. Composição, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato do primeiro componente estar em forma microencapsulada.
20. Composição, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato do primeiro e do segundo componentes serem fornecidos em uma formulação única.
21. Composição, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato do primeiro e do segundo componentes serem fornecidos em uma formulação oral única.
22. Composição, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato da formulação oral única estar na forma de comprimido ou cápsula.
23. Composição, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato do primeiro e do segundo componentes serem fornecidos em formulações orais separadas.
24. Composição, de acordo com a reivindicação 23,caracterizada pelo fato das formulações orais separadas estarem na forma de comprimido ou cápsula.
25. Composição, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato do primeiro componente compreender um composto diindolilmetano, em que o composto diindolilmetano é 3,3’- diindolilmetano e/ou 2,2'-diindolilmetano.
26. Composição, de acordo com a reivindicação 25,caracterizada pelo fato do composto diindolilmetano ser 3,3’-diindolilmetano.
27. Composição, de acordo com a reivindicação 26,caracterizada pelo fato do 3,3’-diindolilmetano estar na forma microencapsulada para biodisponibilidade melhorada.
28. Composição de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que a composição compreende um outro componente, em que:o outro componente é: um composto retinóide de segunda geração, um composto retinóide de terceira geração, um composto antibiótico, um composto de ácido azeláico, um composto contraceptivo oral, enxofre, um composto de ácido salicílico, um composto de resorcinol, um produto de planta, um mineral, uma vitamina, ou um produto nutracêutico; ouem que o outro componente compreende enxofre.
29. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o primeiro e o segundo componentes são fornecidos em uma única formulação tópica.
30. Composição, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o primeiro e o segundo componentes são fornecidos em uma única formulação tópica.
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