CN103501772B - 用于治疗皮肤病症的包含二吲哚基甲烷和类视黄醇的组合物 - Google Patents

用于治疗皮肤病症的包含二吲哚基甲烷和类视黄醇的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103501772B
CN103501772B CN201280022059.XA CN201280022059A CN103501772B CN 103501772 B CN103501772 B CN 103501772B CN 201280022059 A CN201280022059 A CN 201280022059A CN 103501772 B CN103501772 B CN 103501772B
Authority
CN
China
Prior art keywords
purposes
component
compound
unsubstituted
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201280022059.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN103501772A (zh
Inventor
戴维·阿尔珀特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Skin Science And Technology Life Science Co Ltd
Original Assignee
Skin Science And Technology Life Science Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Skin Science And Technology Life Science Co Ltd filed Critical Skin Science And Technology Life Science Co Ltd
Priority to CN201810603413.7A priority Critical patent/CN108498803B/zh
Publication of CN103501772A publication Critical patent/CN103501772A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103501772B publication Critical patent/CN103501772B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/07—Retinol compounds, e.g. vitamin A
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

本文提供了用于治疗皮肤病症的组合物，所述组合物包含：(a)第一组分，所述第一组分包含取代或未取代的二吲哚基甲烷化合物；以及(b)第二组分，所述第二组分包含取代或未取代的类视黄醇化合物。

Description

用于治疗皮肤病症的包含二吲哚基甲烷和类视黄醇的组合物
技术领域
本发明涉及包含二吲哚基甲烷(DIM)化合物的药物组合物或试剂盒，所述药物组合物或试剂盒用于治疗皮肤病症、如痤疮。所述组合物进一步包含DIM以外的组分，从而增强DIM的药效。
背景技术
一段时间以来，已知DIM化合物可作为药物活性剂。特别而言，天然存在的DIM已经显出对人乳头状瘤病毒(HPV)起有效的治疗作用。WO03/034992公开了DIM在治疗疣(verrucae and warts)方面的用途，所述疣是由HPV感染所引起的病症。DIM单独使用，或与免疫增强类固醇组合使用。
DIM还被用于治疗某些其它皮肤病症以及各种各样的其它疾病。US2005/0058600A描述了DIM用于治疗痤疮、脱发、多毛症(hirsuitism)以及甚至前列腺癌方面的用途。特别优选将DIM与其它抗雄激素组合使用，所述抗雄激素如比卡鲁胺(bicalutamide)、环丙孕酮(cyproterone)、非那雄胺(finasteride)、度他雄胺(dutasteride)、酮康唑(ketoconazole)、尼鲁米特(nilutamide)、以及螺内酯(spironolactone)。Kim等在Molecular Carcinogenesis(第49卷，672-683页，2010)中的论文公开了DIM可用于在小鼠中治疗肿瘤。CN101428016A公开了DIM可能在治疗痤疮、类风湿性关节炎和癌症方面有效。WO2009/103754公开了DIM在治疗衰老迹象方面的用途。其还公开了可使用其它添加剂、如维生素B，以改善营养。然而，仍然需要改善DIM治疗的活性和效力，特别是在涉及皮肤病症方面。
还发现了DIM与维生素A组合时在治疗许多其它疾病方面的用途。例如，WO05/089412公开了DIM与维生素A组合时在治疗癌症方面的用途。WO07/096886公开了DIM和维生素A在治疗眼病方面的用途。WO06/083458公开了用于治疗呼吸疾病的类似组合。WO06/047716公开了用于治疗人巨细胞病毒的另一类似组合。
发明内容
本发明人已经在一段时间内关注对皮肤病症治疗的改进，并已对痤疮、炎症以及衰老迹象方面产生特别兴趣。尽管如上所述，DIM已发现在治疗许多病症方面具有用途，然而迄今为止DIM在治疗皮肤病症、例如发明人感兴趣的皮肤病症方面仍未达到期望的有效性。然而，在本发明的两个方面中，发明人出人意料地发现：当DIM与某些仔细挑选的协同组分相组合时，在治疗和预防此类皮肤病症方面具有显著的效力。发明人还关注降低已知治疗的副作用，并发现与已知治疗相比，本发明各方面的出人意料的组合改善了副作用特征。
因此，在本发明的第一方面，提供了用于治疗皮肤病症的组合物，所述组合物包含：
(a)第一组分，所述第一组分包含取代或未取代的二吲哚基甲烷化合物；以及
(b)第二组分，所述第二组分包含取代或未取代的类视黄醇(retinoid)化合物。
发明人特别发现，出乎意料的是，当DIM与上述选定的、具有协同作用的第二组分进行组合时，在治疗和预防皮肤中的痤疮、炎症和/或衰老迹象方面具有显著的效力。
本发明进一步提供了用于治疗皮肤病症的药物试剂盒，所述试剂盒用于单独给药、同时给药或连续给药，并且包含第一组分和第二组分，其中，所述第一组分和第二组分如上文所定义。
与已知的治疗作用相比，处于组合物或试剂盒形式的本发明的组合物已经在临床试验中显出具有显著优势。试验结果将在实施例中详细论述。
附图说明
现在将依据下列附图，通过仅为示例的方式详细解释本发明：
图1显示在用本发明的组合物治疗前患有寻常性痤疮(Acne vulgaris)的A组患者，所述组合物包含BioResponse DIM以及维生素A。
图2显示用本发明的组合物治疗后的图1的患者，所述组合物包含BioResponseDIM以及维生素A。
图3显示在用本发明的组合物治疗前患有寻常痤疮的B组患者，所述组合物包含BioResponse DIM以及维生素A。
图4显示用本发明的组合物治疗后的图3的患者，所述组合物包含BioResponseDIM以及维生素A。
具体实施方式
现在将进一步详细描述所述组合物的组分。
如上所述，第一组分包含二吲哚基甲烷(DIM)化合物。所述第一组分只要包含DIM化合物，就不受特定限制，并因此还可包含一种或多种下述类型的其它DIM化合物。
DIM化合物可以是任何包含二吲哚基甲烷基团的化合物，但优选为具有下列结构的化合物：
其中R基团可以是相同或不同的取代基。所述取代基并不受特定限制，并可包含任何有机基团和/或一个或多个来自周期表IIIA族、IVA族、VA族、VIA族或VIIA族的原子，如B、Si、N、P、O、或S原子或卤素原子(例如F、Cl、Br或I)。
当所述取代基包含有机基团时，所述有机基团优选包含烃基团。所述烃基团可包含直链、支链或环状基团。所述烃基团可各自包含脂肪族或芳香族基团。所述烃基团也可同样各自包含饱和或不饱和基团。
当所述烃基团包含不饱和基团时，其可包含一个或多个烯烃官能团和/或一个或多个炔烃官能团。当所述烃包含直链或支链基团时，其可包含一个或多个一级、二级和/或三级烷基基团。当所述烃包含环状基团时，其可包含芳香环、脂肪环、杂环基团、和/或这些基团的稠环衍生物。所述环状基团因此可包含苯、萘、蒽、茚、芴、吡啶、喹啉、噻吩、苯并噻吩、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吲哚、咪唑、噻唑和/或噁唑基团，以及上述基团的区域异构体(regioisomers)。
所述烃基团中的碳原子数量并未特别限定，但所述烃基团优选包含1-40个C原子。所述烃基团因此可以是低级烃(1-6个C原子)或高级烃(7个以上的C原子，例如7-40个C原子)。环状基团的环中原子的数量并未特别限定，但所述环状基团的环优选包含3-10个原子，如3、4、5、6或7个原子。
对于包含上述杂原子的基团以及任何上述限定的其它基团，可包含一个或多个来自周期表IIOA族、IVA族、VA族、VIA族或VIIA族的杂原子，如B、Si、N、P、O或S原子或卤素原子(例如F、Cl、Br或I)。因此所述取代基可包含一个或多个有机化学中常见的官能团，如羟基基团、羧酸基团、酯基团、醚基团、醛基团、酮基团、胺基团、酰胺基团、亚胺基团、硫醇基团、硫醚基团、硫酸根基团、磺酸基团、以及磷酸根基团等。所述取代基还可包含这些基团的衍生物，如羧酸酸酐和羧酸酰卤。
另外，任何取代基可包含两个或多个上述限定的取代基和/或官能团的组合。
所述取代基优选选自于由氢原子和C1-C6烃取代基所组成的组，所述C1-C6烃取代基例如C1-C6烷基基团(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基以及丁基基团)。最优选两个R取代基均为氢原子。
上述式中的吲哚基基团并未特别限定，并可以相同或不同。优选二者均为吲哚-3-基基团；或者，二者也可均为吲哚-2-基基团；或者可以其一为吲哚-3-基，另一个为吲哚-2-基。所述吲哚基基团可具有相同或不同的取代基，也可以是未取代的(全部取代基均为氢原子)，或可以用一个或多个上述定义的取代基取代。所述取代基优选选自于由氢原子和C1-C6烃取代基所组成的组，所述C1-C6烃取代基例如C1-C6烷基基团(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基以及丁基基团)。最优选的是，全部取代基均为氢原子，即，所述吲哚基基团是未取代的。
通常而言(但并非唯一情况)，所述第一组分包含取代或未取代的3，3′二吲哚基甲烷化合物和/或取代或未取代的2，2′二吲哚基甲烷化合物，上述化合物选自下列结构：
其中，R基团可以相同或不同，并选自氢原子或C1-C6烃取代基。
最优选的是，所述第一组分包含3，3′二吲哚基甲烷化合物和/或2，2′二吲哚基甲烷化合物，上述化合物选自下列结构：
如上所述，本发明的组合物和试剂盒包含第二组分，所述第二组分包含取代或未取代的类视黄醇化合物。所述第二组分通常对于第一组分的效果具有补充(supplementary)或补足(complementary)的有益效果。因此在本文的上下文中，第二组分的效果可以补充第一组分的效果(即，第二组分的效果可以与第一组分不同，但对于治疗所讨论的皮肤病症有额外益处)或可以补足第一组分的效果(即，第二组分可以具有与第一组分相同的效果，产生额外的效果或增强第一组分的药物效果)。因此，这一定义旨在涵盖与第一组分具有协同效应或任何其它有益联系的组分。
所述组合物还可包含一种或多种额外组分(further component)。所述额外组分并未特别限定，并通常提供如上所述的有益效果。在一些实施方式中，所述额外组分选自下列物质中的一种或多种：进一步取代或未取代的类视黄醇化合物、抗生素化合物、取代或未取代的壬二酸化合物、口服避孕药化合物、硫、含硫化合物、取代或未取代的水杨酸化合物、取代或未取代的间苯二酚化合物、植物产品、矿物质、维生素(通常并非维生素A，维生素A可作为类视黄醇化合物存在)、以及营养产品。
根据制剂的要求，所述额外组分可包含一种上述此类化合物或两种以上的这些化合物。
第二组分的类视黄醇化合物并未特别限定，并可以为任何本领域已知适合用于皮肤的此类化合物。例如，其可以选自取代或未取代的一代(generation)类视黄醇、取代或未取代的二代类视黄醇以及取代或未取代的三代类视黄醇。更优选地，所述类视黄醇为取代或未取代的一代类视黄醇。通常，所述一代类视黄醇选自取代或未取代的视黄醇、取代或未取代的视黄醛、取代或未取代的维甲酸(例如视黄酸或Retin A)、取代或未取代的异维甲酸(例如AccutaneTM)、以及取代或未取代的阿利维A酸(alitretinoin)。更优选地，所述类视黄醇包含维生素A。当所述类视黄醇为二代类视黄醇时，其通常选自取代或未取代的依曲替酯(etretinate)以及取代或未取代的阿维A酸(acitretin)。当所述类视黄醇为三代类视黄醇时，其通常选自取代或未取代的他扎罗汀(tazarotene)、取代或未取代的贝沙罗汀(bexarotene)以及取代或未取代的阿达帕林(adapalene)。
当额外组分包含抗生素化合物时，所述抗生素化合物并未特别限定，并可以为任何本领域已知适合用于皮肤的此类化合物。通常，所述抗生素化合物适合用于口服给药和/或局部给药，并选自：四环素、氧四环素(oxytetracycline)、二甲胺四环素(minocycline)、强力霉素(doxycycline)、红霉素(erythromycin)以及甲氧苄胺嘧啶(trimethoprim)。
当额外组分包含壬二酸化合物时，所述壬二酸化合物并未特别限定，并可以为任何本领域已知适合用于皮肤的此类化合物。通常，所述壬二酸化合物包含抗细菌和/或抗炎特性。
当额外组分包含口服避孕药化合物时，所述口服避孕药化合物并未特别限定，并可以为任何本领域已知适合用于皮肤的此类化合物。通常，所述口服避孕药包含雌性激素(female hormone)和/或具有雌性激素活性、能抵消雄性激素作用的化合物。在一些实施方式中，所述雌性激素为雌激素(oestrogen)且所述雄性激素为睾酮。
当额外组分包含硫或含硫化合物时，所述硫或含硫化合物并未特别限定，并可以为任何本领域已知适合用于皮肤的此类化合物。通常，所述硫或含硫化合物包含单独或与其它物质(如醇、水杨酸和/或间苯二酚)组合使用的硫。
当额外组分包含间苯二酚化合物时，所述间苯二酚化合物并未特别限定，并可以为任何本领域已知适合用于皮肤的此类化合物。通常，所述间苯二酚化合物包含抗细菌和/或抗炎特性。
当额外组分包含植物产品时，通常而言(但并非唯一情况)，其包含下列一种或多种物质的提取物：
·大荨麻(Urtica dioica)(stinging nettle)——具有显著抗炎作用，帮助减轻痤疮中的红肿；
·黑加仑(Ribes nigrum)(blackcurrant)——具有显著的抗炎和抗氧化特性；
·松果菊(Echinacea purpurea)和/或狭叶松果菊(Echinaceaangustifolia)——含有增强免疫系统活性、减少炎症和抗氧化效果的活性物质；
·蛇床子(Cnidium monnieri)——通过其抗细菌、抗真菌以及收敛(astringent)特性起效；
·冬青叶小檗(Berberis aquafolium)(Oregon grape)——可减少皮脂生成、并减少感染和炎症；
·洋甘菊(Chamom ile Matricaria)(German chamomile)——具有抗细菌特性并使细菌毒素灭活。可减少炎症并加速伤口愈合；
·垂序商陆(Phytolacca decandra)(poke root)；
·十字花科(Cruciferous)蔬菜——可通过添加十字花科蔬菜(如西兰花、豆芽等)的提取物、浓缩物和加工提取物来实现协同效应。这些物质可提供活性产品，具有显著的外加抗氧化和抗炎作用。
当额外组分包含矿物质时，通常而言(但并非唯一情况)，其包含下列一种或多种物质：
·锌——可促进炎症的减少以及受损皮肤的愈合；
·铬——可有助于提高身体降解葡萄糖的能力；
·硒——可有助于平衡低水平的抗氧化酶，可减少顽固性痤疮并有助于减少疤痕出现。
当额外组分包含维生素时，通常而言(但并非唯—情况)，其包含下列一种或多种物质：
·维生素B复合物——B族维生素B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B9以及B12的组合——可使在痤疮病症中具有显著作用的激素的代谢得以平衡；
· 维生素C——高度有效的抗氧化剂，刺激组织生长和修复。可促进痤疮愈合过程；
·维生素E——强效的抗氧化剂。
当额外组分包含额外的营养产品时，其包含具有某些额外营养特性或药物特性的产品，所述特性对于第一和/或第二组分的效果具有补足或补充作用。通常而言(但并非唯一情况)，额外的营养产品可选自下列物质中的一种或多种：
·月见草油(Evening primrose oil)——含有脂肪酸，可有助于减少涉及皮肤病症的炎症；
·植物异黄酮(Plant isoflavones)——来自包括大豆和红三叶草在内的食物——具有显著的天然抗氧化特性，并对雌激素具有平衡作用；
·姜黄(Turmeric)——具有来自主要活性组分姜黄素(curcumin)的抗炎特性；
·ω3油——长链n-3脂肪酸可具有抗炎活性。
第二组分(和/或额外组分)的化合物可以是取代或未取代的。当所述化合物是取代化合物时，其可以用任何上述限定的取代基取代。所述取代基优选选自于由氢原子和C1-C6烃取代基所组成的组，所述C1-C6烃取代基例如C1-C6烷基基团(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、以及丁基基团)。最优选的是，全部取代基为氢原子，即，所述化合物是未取代化合物。
本发明特别有利的实施方式为组合物或试剂盒，其中所述第一组分包含未取代的3，3′二吲哚基甲烷，且第二成分包含维生素A化合物(例如，维生素A棕榈酸酯)。在此类有利的实施例中包含的额外的有利的添加剂和赋形剂化合物包括维生素E、维生素C、磷脂酰胆碱、微晶纤维素(植物纤维)、硬脂酸镁和二氧化硅中的一种或多种(下文提供对于添加剂和赋形剂的进一步说明)。
本发明的组合物和试剂盒可用于治疗皮肤病症，所述皮肤病症并未特别限制，但通常是选自痤疮、皮肤炎症、皮肤衰老迹象(如皱纹和其它与年龄有关的瑕疵)。在本发明更优选的实施方式中，所述痤疮包括寻常性痤疮、皮脂溢(seborrhoea)、粉刺(comedones)、丘疹(papules)、脓疱(pustules)、结节(nodules)、囊肿(cysts)、疖子(boils)和/或疤痕(scarring)。
本发明中使用的组合物(以及试剂盒组分)的制剂并未特别限定，且可以使用对于人或其它受试者适合于给药的任何制剂。然而，所述组合物(试剂盒组分)通常被配制用于口服给药或局部给药。因此，该组合物(试剂盒组分)可以作为片剂、胶囊剂、凝胶剂、乳膏剂(cream)或软膏剂(ointment)的形式提供。
现在将对上述DIM组分的生物利用度给出进一步说明。二吲哚基甲烷(DIM)是一种天然化合物，在芸苔属(Brassica genus)的食用植物(包括西兰花、卷心菜、抱子甘蓝(Brussels sprouts)、花椰菜(cauliflower)和羽衣甘蓝(kale))中存在的芸苔葡糖硫苷(glucobrassicin)发生自溶分解的过程中形成。芸苔葡糖硫苷的自溶分解需要黑芥子硫苷酸酶(enzyme myrosinase)的催化反应，黑芥子硫苷酸酶对于这些植物而言是内源性的，并在细胞壁破裂后释放。所述化合物通常通过化学合成来制造，但也可以通过自然方法由如上所列的芸苔属植物的提取物进行制备，特别是来自嫩茎花椰菜(sprouting broccoli)或来自西兰花种子。正如所提到的，在本发明中可以采用任何DIM化合物、或DIM化合物的组合。因此，DIM化合物可以是合成的，或可以是从如上所述的芸苔属植物得到的天然产物。
然而通常而言，对二吲哚基甲烷化合物进行调整，以增加生物利用度，从而减少所需的剂量。生物利用度增加的一种此类可用的DIM为BioResponse二吲哚基甲烷(来自BioResponse LLC)。
DIM组分的剂量并未特别限定，只要其足够低以避免毒性、同时仍保持所需的药物效果即可。所述剂量可取决于DIM的生物利用度，可视其为天然产品还是合成产品、以及是否已经进行调整以提高生物利用度而定。通常情况下，所述第一组分处于适于提供DIM日剂量为500mg以下、优选10-500mg的形式。最优选约150mg或约350mg。对于尚未调整以提高生物利用度的DIM而言，优选较高的剂量。更优选地，第一组分处于适于提供DIM日剂量为15-100mg、优选18-75mg的形式。对于已进行调整以提高生物利用度的DIM而言，较低的剂量是优选的。
取代或未取代的类视黄醇化合物成分的剂量并无特别限制，只要其足够低以避免毒性、同时仍保持所需的药物效果即可。所述剂量可取决于类视黄醇化合物的生物利用度，可视其为天然产品或合成产品、以及是否已进行调整以提高生物利用度而定。通常情况下，所述第二组分处于适于提供日剂量为5000μg以下、优选3000μg以下、优选50μg以上、100μg以上、或200μg以上、更优选200-3000μg的形式。
在更典型的实施方式中，日剂量以一颗或多颗胶囊剂或片剂的形式、优选以2颗或4颗胶囊剂或片剂的形式提供。在这些实施方式中，将胶囊剂或片剂设计为在一天期间内摄取，例如：早晚各一次；或每天均匀间隔摄取四次；或每天两次，每次同时摄取两片。
所述组合物和试剂盒中的第一组分和/或第二组分可包含一种或多种额外的添加剂、赋形剂和/或佐剂。这些添加剂、赋形剂和佐剂并未特别限定，只要其增强第一组分和/或第二组分的效力，或者有利于形成药物的有效制剂即可。二吲哚基甲烷是亲脂性的油溶性化合物。与其它油溶性植物化学物质相类似，油和其它亲脂性化合物(如磷脂酰胆碱和维生素E)的存在大大增加DIM口服时的吸收度和生物利用度。因此，第一组分通常包含一种或多种另外的油溶性和/或亲脂性化合物，如维生素E和/或磷脂酰胆碱。其它有利的添加剂也可以加入到所述第一组分和/或第二组分中。所述添加剂包括但不仅限于：微晶纤维素(植物纤维)、硬脂酸镁和二氧化硅。
本发明进一步提供了用于制备本发明的组合物的方法。所述方法并未特别限制，且任何共混或混合(blending or mixing)此类组分的本领域中已知方法都可以使用，特别是对粉末进行共混和/或混合的方法。因此，所述方法包含将第一组分与第二组分混合以形成组合物。在一些实施方式中，在混合在一起形成组合物之前，第一组分和第二组分各自独立地与一种或多种赋形剂和/或添加剂混合。在其它实施方式中，所述组分、添加剂和/或赋形剂可以在混合过程中依次加入到混合物中。
对赋形剂和共混方法的选择可进行调整，以克服组合物的任何混合、流动和填充问题或冲压(punch)问题。BioResponse DIM以微胶囊形式提供，因而粉末颗粒具有聚集在一起的倾向。在此类情况下，对共混方法进行调整以避免产生活性成分浓度发生增加的热点。此外，所述组合物是吸湿且光敏的情况下，加工/共混时间应保持在最低限度，且在存贮时粉末应与光线和空气隔离。
作为添加剂和赋形剂，优选微晶纤维素、硅酸镁、磷酸三钙和硬脂酸镁(传统润滑剂)，以有助于流动特性和/或润滑。然而，如果期望的话，也可以采用本领域中已知的其它添加剂和赋形剂。在一些实施方式中，期望的是所述组合物包含55wt％-60wt％的磷酸三钙。
在实现以活性成分均匀填充胶囊方面，重要的是使所有成分得以正确地共混。V型共混器(V-blender)对于成功混合是高度有效的。优选地，将最低316级不锈钢容器用于这一工序。优选在所述工序开始、中间和结束中的一个或多个时间点进行过筛。应完成用以确定共混均匀度的共混研究，从而验证所述方法和制剂。此类方法和技术在本领域中是已知的。
本发明还提供了第二方面，其包含用于治疗皮肤病症的组合物，所述组合物包含：
(a)第一组分，所述第一组分包含取代或未取代的二吲哚基甲烷化合物；以及
(b)与所述第一组分不同的第二组分，其中，所述第二组分对于第一组分的效果具有补充或补足的有益效果；
其中，所述第二组分选自抗生素化合物、取代或未取代的壬二酸化合物、口服避孕药化合物、硫、含硫化合物、取代或未取代的水杨酸化合物、取代或未取代的间苯二酚化合物、植物产品、矿物质、维生素、以及营养产品。
在该第二方面中，所述抗生素化合物、取代或未取代的壬二酸化合物、口服避孕药化合物、硫、含硫化合物、取代或未取代的水杨酸化合物、取代或未取代的间苯二酚化合物、植物产品、矿物质、维生素、以及营养产品可以是以上关于本发明第一方面中使用的额外组分中已经描述的任何此类化合物或产品。因此，在本发明的第二方面，所述第二组分并非类视黄醇化合物，而是选自上述化合物。
本发明第一方面的权利要求和说明书中阐明的任何优选特征也可适用于本发明的第二方面。第一方面的方法、用途和试剂盒也适用于第二方面。
现在将参考下列具体的实施方式，通过仅为示例的方式进一步详细描述本发明。
实施例
组合物的制造
制造了两个不同批次的DIM和维生素A制剂。以下对制造和制剂的细节进行阐述。
制剂1
1颗胶囊含有：
·75mg DIM(BioResponse LLC)
·200μg维生素A棕榈酸酯视黄醇当量(366.4μg视黄醇棕榈酸酯)。等价于2.666mg的250,000 IU/g维生素A棕榈酸酯(BASF)
·175mg磷酸三钙
·20mg微晶纤维素
·10mg维生素C(抗坏血酸)
·10mg气相二氧化硅(或细颗粒沉淀二氧化硅)
·6mg硬脂酸镁
制剂1的共混方法
根据以下方案以连续工序进行混合：
1.将DIM通过细筛进行过筛，然后与硬脂酸镁、磷酸三钙的一半和二氧化硅在V型混合器(V mixer)中混合10min。将该混合粉末转移至食品级的袋中。
2.将维生素C和视黄醇棕榈酸酯分别与另一半磷酸三钙和微晶纤维素在V型混合器中混合10min。
3.在V型混合器中将由1和2获得的混合粉末共混20min，然后过筛，并在V型共混器中进一步混合1小时10分钟。
4.将共混的粉末转移至合适的不透明气密容器中，以确保同光线和氧气的接触最小。
5.由该批样品顶部和底部取样，测试混合的均匀性。
制剂2
1颗胶囊(297mg)含有：
·75mg DIM(BioResponse LC)
·200μg维生素A棕榈酸酯视黄醇当量(366.4μg视黄醇棕榈酸酯)。等价于1.333mg的500,000 IU/g维生素A棕榈酸酯(BASF)
·175mg磷酸三钙
·20mg纤维素纤维
·10mg维生素C(抗坏血酸)
·10mg二氧化硅(Neosyl)
·6mg硬脂酸镁
制剂2的共混方法
1.将DIM通过细筛彻底过筛进入干净、无菌的塑料袋中。首先将过筛后的DIM、维生素C及视黄醇棕榈酸酯在密封的塑料袋中与二氧化硅预混5分钟。
2.随后将磷酸三钙和微晶纤维素添加至预混物中，并且再彻底混合5分钟。将产生的混合物添加至V型混合器中，混合10分钟。
3.随后添加硬脂酸镁，再将粉末混合10分钟。
4.移出所得的混合粉末并通过细筛进行过筛。随后将其转移回V型混合器中并混合30分钟。
5.将所得的混合物转移至合适的不透明气密容器中，以确保同光线和氧气的接触最小。
6.由该批样品顶部、中心和底部取样，测试混合的均匀性。
封装
可以对上述制剂进行封装。将DIM喷雾干燥为直径约8-12微米的颗粒。这一大小的颗粒的粉末流动性非常具有挑战性。由于为实现生物利用度的要求所使用的具体成分，因此所述粉末略微具有粘性。正因如此，某些类型的封装设备在连续运行而不停下来清洁冲压面或调整填充容积方面是有困难的。
已知DIM对光敏感。因此，不透明的胶囊是优选的，通常为“0”号胶囊。优选使用遮光容器。
患者测试
这一调查的目的是确定为了治疗II级至IV级活动性痤疮(active acne)，使用与维生素一起口服的DIM的效力。结果表明病症在3个月期间具有令人印象深刻的改善，没有出现副作用或病情恶化。
这项调查使用A组和B组这2个试验组进行。所使用的组合物包含BioResponse DIM(75mg/胶囊)以及Solgar维生素A(视黄醇棕榈酸酯)(5,000 IU/片)。
A组每日摄入150mg-300mg的DIM与5,000IU-10,000IU的维生素A。使用下列方法对结果进行测量：
-Visia皮肤分析装置
-照相
-自我报告：A组在开始补充之前对其痤疮按照1-10分的量表进行评分(1分表示好，10表示差)，然后在三个月后再次进行评价。结果(以占1 0分的百分比计)示于表1。
B组每日摄入300mg的DIM与2,500IU的维生素A。使用下列方法对结果进行测量：
-Visia皮肤分析装置
-照相
-自我报告：在试验开始时，受试者对其痤疮按照1-10分的量表进行评分(1分表示好。10分表示差)。随后要求他们在1个月、2个月及3个月(试验结束)后再次对其皮肤进行评分。使用了不同的评分量表。这次要求受试者用1-6分的量表对其痤疮进行评价(1表示其皮肤达到最好，6表示最差)。结果(以占10分或6分的百分比计)示于表2。
结果
表1：A组自我评分
治疗之前A组的平均分数为67％，而治疗之后的平均分数为29％，表明产生了非常大的改善。显示A组第12号患者在病症前后的照片分别示于图1和图2。
表2：B组自我评分
治疗之前B组的平均分数为69％，而治疗之后的平均分数为46％，再次表明产生了非常大的改善。显示B组第11号患者病症前后的照片分别示于图3和图4。
结果表明，完成了这项研究的23名患者中，有18例改善了其病症(患者A7、B1、B4、B9、B10显示出病症没有显著变化)。这18例的平均值降低了41％，表明对于原分数有59％的改善。
以本发明的试剂进行治疗的患者中表现出的痤疮典型减少的证据在图1-4中以“之前和之后”的照片的形式提供。显著的改善是明显可见的。
这些结果证明，所提出的组合制剂在治疗痤疮和相关病症方面具有显著潜力，尤其是对于采用具有改善的生物利用度(与纯DIM相比)的DIM的情况。

Claims (50)

1.组合物在制备用于治疗皮肤病症的药物中的用途，所述皮肤病症选自：痤疮以及衰老，其中所述组合物包含：
(a)第一组分，所述第一组分包含取代或未取代的3,3′二吲哚基甲烷化合物或取代或未取代的2,2′二吲哚基甲烷化合物，所述化合物选自下列结构：
其中，R基团可以相同或不同，并选自氢原子或C1-C6烃取代基；以及
(b)第二组分，所述第二组分包含类视黄醇化合物，所述类视黄醇化合物选自：取代或未取代的一代类视黄醇、取代或未取代的二代类视黄醇、以及取代或未取代的三代类视黄醇，
其中，所述一代类视黄醇选自：取代或未取代的视黄醇、取代或未取代的视黄醛、取代或未取代的维甲酸(视黄酸或Retin A)、取代或未取代的异维甲酸、以及取代或未取代的阿利维A酸，
所述二代类视黄醇选自：取代或未取代的依曲替酯、以及取代或未取代的阿维A酸，且
所述三代类视黄醇选自：取代或未取代的他扎罗汀、取代或未取代的贝沙罗汀、以及取代或未取代的阿达帕林，
其中，所述组合物配制用于口服给药。
2.如权利要求1所述的用途，其中，所述组合物包含额外组分，所述额外组分选自下列物质中的一种或多种：额外的取代或未取代的类视黄醇化合物、抗生素化合物、取代或未取代的壬二酸化合物、口服避孕药化合物、含硫化合物、取代或未取代的水杨酸化合物、取代或未取代的间苯二酚化合物、植物产品、以及营养产品。
3.如权利要求2所述的用途，其中，所述组合物包含额外组分，所述额外组分选自矿物质和维生素。
4.如权利要求3所述的用途，其中所述矿物质是硫。
5.如权利要求1所述的用途，其中，所述第一组分包含3,3′二吲哚基甲烷化合物或2,2′二吲哚基甲烷化合物，所述化合物选自下列结构：
6.如权利要求1所述的用途，其中，所述一代类视黄醇包含维生素A化合物。
7.如权利要求2所述的用途，其中，所述抗生素化合物适于口服给药或局部给药，并选自：四环素、氧四环素、二甲胺四环素、强力霉素、红霉素和甲氧苄胺嘧啶。
8.如权利要求2所述的用途，其中，所述壬二酸化合物包含抗细菌或抗炎特性。
9.如权利要求2所述的用途，其中，所述口服避孕药包含雌性激素和/或具有雌性激素活性、能够抵消雄性激素作用的化合物。
10.如权利要求9所述的用途，其中，所述雌性激素为雌激素，所述雄性激素为睾酮。
11.如权利要求2所述的用途，其中，所述间苯二酚化合物包含抗细菌或抗炎特性。
12.如权利要求1所述的用途，其中，未取代的化合物仅包含氢原子取代基；并且其中，取代的化合物包含一个或多个C1-C6烃取代基。
13.如权利要求1所述的用途，其中，所述痤疮包括寻常痤疮、皮脂溢、粉刺、丘疹、脓疱、结节、囊肿、疖子、疤痕，或其组合。
14.如权利要求1所述的用途，其中，所述组合物处于片剂、胶囊剂、或凝胶剂的形式。
15.如权利要求1所述的用途，其中，所述组合物处于药物试剂盒的形式，所述试剂盒用于单独给药、同时给药或连续给药。
16.如权利要求1所述的用途，其中，所述二吲哚基甲烷化合物为合成的，或者为由芸苔属植物获得的天然产物。
17.如权利要求15或16所述的用途，其中，对所述二吲哚基甲烷化合物进行调整，从而提高生物利用度。
18.如权利要求17所述的用途，其中，所述二吲哚基甲烷化合物包含来自BioResponseLLC的BioResponse二吲哚基甲烷。
19.如权利要求1所述的用途，其中，所述第一组分或所述第二组分还包含赋形剂、佐剂、或两者。
20.如权利要求19所述的用途，其中，所述第一组分还包含一种或多种额外的亲脂性化合物。
21.如权利要求20所述的用途，其中，所述第一组分还包含维生素E和磷脂酰胆碱中的至少一种。
22.如权利要求1所述的用途，其中，所述第一组分处于适合提供500mg以下的二吲哚基甲烷日剂量的形式。
23.如权利要求22所述的用途，其中，所述第一组分处于适合提供10-500mg的二吲哚基甲烷日剂量的形式。
24.如权利要求1所述的用途，其中，所述第一组分用于治疗皮肤病症，日剂量为50-350mg。
25.如权利要求1所述的用途，其中，所述第一组分用于治疗皮肤病症，日剂量为100-200mg。
26.如权利要求1所述的用途，其中，所述第一组分用于治疗皮肤病症，日剂量为140-160mg。
27.如权利要求1所述的用途，其中，所述第一组分用于治疗皮肤病症，日剂量为150mg。
28.如权利要求1所述的用途，其中，所述第一组分用于治疗皮肤病症，日剂量为250-350mg。
29.如权利要求1所述的用途，其中，所述第一组分用于治疗皮肤病症，日剂量为290-310mg。
30.如权利要求1所述的用途，其中，所述第一组分用于治疗皮肤病症，日剂量为300mg。
31.如权利要求22或24所述的用途，其中，所述第一组分以所述日剂量的一部分存在。
32.如权利要求31所述的用途，其中，所述第一组分以所述日剂量的一半存在。
33.如权利要求31所述的用途，其中，所述第一组分以所述日剂量的四分之一存在。
34.如权利要求31所述的用途，其中，所述第一组分的量为100-200mg。
35.如权利要求31所述的用途，其中，所述第一组分的量为140-160mg。
36.如权利要求31所述的用途，其中，所述第一组分的量为150mg。
37.如权利要求31所述的用途，其中，所述第一组分的量为50-100mg。
38.如权利要求31所述的用途，其中，所述第一组分的量为70-80mg。
39.如权利要求31所述的用途，其中，所述第一组分的量为75mg。
40.如权利要求31所述的用途，其中，所述第一组分的量为15-100mg。
41.如权利要求31所述的用途，其中，所述第一组分的量为18-75mg。
42.如权利要求1所述的用途，其中，所述第二组分处于适合提供200-3000μg的类视黄醇化合物日剂量的形式。
43.如权利要求1所述的用途，其中，以一颗或多颗胶囊剂或片剂的形式提供日剂量。
44.如权利要求43所述的用途，其中，所述日剂量以2颗或4颗胶囊剂或片剂的形式提供。
45.如权利要求6所述的用途，其中所述维生素A化合物是棕榈酸酯视黄醇。
46.如权利要求1所述的用途，其中所述第一组分和所述第二组分之比(mg:μg)为10:3000至500:200。
47.如权利要求1所述的用途，其中所述第一组分和所述第二组分之比(mg:IU)为150:10000至300:5000。
48.如权利要求2所述的用途，其中，所述第一组分，所述第二组分，或所述额外组分还包含赋形剂、佐剂、或两者。
49.如权利要求48所述的用途，其中，所述第一组分还包含一种或多种额外的亲脂性化合物。
50.如权利要求49所述的用途，其中，所述第一组分还包含维生素E和磷脂酰胆碱中的至少一种。
CN201280022059.XA 2011-03-25 2012-03-21 用于治疗皮肤病症的包含二吲哚基甲烷和类视黄醇的组合物 Active CN103501772B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810603413.7A CN108498803B (zh) 2011-03-25 2012-03-21 用于治疗皮肤病症的包含二吲哚基甲烷和类视黄醇的组合物

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1105050.7 2011-03-25
GBGB1105050.7A GB201105050D0 (en) 2011-03-25 2011-03-25 Pharmaceutical agent
PCT/EP2012/055032 WO2012130698A1 (en) 2011-03-25 2012-03-21 Composition comprising a diindolylmethane and a retinoid to treat a skin condition

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810603413.7A Division CN108498803B (zh) 2011-03-25 2012-03-21 用于治疗皮肤病症的包含二吲哚基甲烷和类视黄醇的组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103501772A CN103501772A (zh) 2014-01-08
CN103501772B true CN103501772B (zh) 2018-06-01

Family

ID=44067371

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810603413.7A Active CN108498803B (zh) 2011-03-25 2012-03-21 用于治疗皮肤病症的包含二吲哚基甲烷和类视黄醇的组合物
CN201280022059.XA Active CN103501772B (zh) 2011-03-25 2012-03-21 用于治疗皮肤病症的包含二吲哚基甲烷和类视黄醇的组合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810603413.7A Active CN108498803B (zh) 2011-03-25 2012-03-21 用于治疗皮肤病症的包含二吲哚基甲烷和类视黄醇的组合物

Country Status (11)

Country Link
US (6) US9180117B2 (zh)
EP (1) EP2685970A1 (zh)
JP (3) JP6132360B2 (zh)
CN (2) CN108498803B (zh)
AU (2) AU2012234462B2 (zh)
BR (1) BR112013024606B1 (zh)
CA (2) CA2831185C (zh)
GB (2) GB201105050D0 (zh)
HK (2) HK1215788A1 (zh)
RU (1) RU2619851C2 (zh)
WO (1) WO2012130698A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201105050D0 (en) 2011-03-25 2011-05-11 Iiaa Ltd Pharmaceutical agent
GB2528482A (en) * 2014-07-23 2016-01-27 Skintech Life Science Ltd Pharmaceutical agent
US9918965B2 (en) 2015-04-10 2018-03-20 Bioresponse, L.L.C. Self-emulsifying formulations of DIM-related indoles
WO2017006331A1 (en) * 2015-07-07 2017-01-12 Ariel Kushmaro Quorum sensing inhibitors for biofilm inhibition
US11331303B2 (en) * 2016-09-15 2022-05-17 Skintech Life Science Limited Sublingual or buccal administration of dim for treatment of skin diseases
EP3570889A1 (en) 2017-01-20 2019-11-27 Skintech Life Science Limited Combination therapy for treatment of skin diseases

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007096886A2 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 Lycored Ltd. Composition and methods for treating and preventing age-related macular degeneration
CN101428016A (zh) * 2008-12-23 2009-05-13 南京大学 二吲哚甲烷及其衍生物在类风湿关节炎治疗中的应用
CN101884642A (zh) * 2010-07-30 2010-11-17 哈尔滨乐泰药业有限公司 一种治疗痤疮的复方乳膏及其制备方法

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU605772B2 (en) * 1987-06-12 1991-01-24 Molecular Design International, Inc. Topical prodrugs for treatment of acne and skin diseases
US5962517A (en) * 1997-01-31 1999-10-05 Murad; Howard Pharmaceutical compositions and methods for treating acne
US7348352B2 (en) 2001-10-23 2008-03-25 Bioresponse L.L.C. Diindolylmethane for the treatment of HPV infection
WO2003055456A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Rhodia Inc. Stable surfactant compositions for suspending components
CN1463636A (zh) * 2002-06-27 2003-12-31 胡佐满 多功能蔬菜汁及其制备方法
US20050058600A1 (en) * 2003-09-16 2005-03-17 Bjeldanes Leonard F. 3,3'-Diindolylmethane antiandrogenic compositions
BRPI0508914A (pt) 2004-03-17 2007-08-14 Arnold C Takemoto desintoxicação de tecidos e suplementos para a saúde e processos de obtenção e de utilização dos mesmos
WO2006047716A2 (en) 2004-10-26 2006-05-04 Bioresponse Llc Use of diindolylmethane-related indoles and growth factor receptor inhibitors for the treatment of human cytomegalovirus associated disease
EP1838303B1 (en) 2004-12-30 2011-02-09 Bioresponse LLC Use of diindolylmethane-related indoles for the treatment and prevention of respiratory syncytial virus associates conditions
BRPI0717753B1 (pt) * 2006-10-27 2022-04-12 Bioresponse, Llc Uso de uma composição compreendendo 50-250 mg de um ou mais indóis relacionados com dim e um ou mais agentes anti-protozoários, e, composição
JP4835411B2 (ja) * 2006-12-01 2011-12-14 大正製薬株式会社 アダパレン含有外用剤組成物
US20090068190A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-12 Drugtech Corporation Anti-proliferative combinations
WO2009103754A2 (en) 2008-02-19 2009-08-27 Dsm Ip Assets B.V. Novel use of 3,3'-diindolylmethane
US20100029765A1 (en) * 2008-07-30 2010-02-04 Ranbaxy Labortories Limited Topical aqueous composition comprising tretinoin
US9387160B2 (en) * 2008-12-22 2016-07-12 Johnson & Johnson Consumer Holdings France Composition and method of treating skin conditions
CN102438590B (zh) * 2009-02-25 2013-07-10 施泰福研究澳大利亚有限公司 局部泡沫组合物
JP5635090B2 (ja) * 2009-07-16 2014-12-03 スティーフェル ラボラトリーズ インコーポレイテッド タザロテン誘導体
RU2409363C9 (ru) * 2009-09-18 2013-12-10 Всеволод Иванович Киселев Фармацевтические композиции для пероральной доставки дииндолилметана (dim) и способы применения этих композиций
RU2419426C1 (ru) 2010-04-26 2011-05-27 Всеволод Иванович Киселев Лекарственное средство на основе дииндолилметана (dim) с повышенной биодоступностью и его использование в лечении гиперпластических и воспалительных заболеваний человека
GB201105050D0 (en) * 2011-03-25 2011-05-11 Iiaa Ltd Pharmaceutical agent

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007096886A2 (en) * 2006-02-27 2007-08-30 Lycored Ltd. Composition and methods for treating and preventing age-related macular degeneration
CN101428016A (zh) * 2008-12-23 2009-05-13 南京大学 二吲哚甲烷及其衍生物在类风湿关节炎治疗中的应用
CN101884642A (zh) * 2010-07-30 2010-11-17 哈尔滨乐泰药业有限公司 一种治疗痤疮的复方乳膏及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
HK1215788A1 (zh) 2016-09-15
US20190000800A1 (en) 2019-01-03
RU2619851C2 (ru) 2017-05-18
US20160074362A1 (en) 2016-03-17
CN103501772A (zh) 2014-01-08
GB2525835B (en) 2017-06-07
WO2012130698A1 (en) 2012-10-04
AU2016273929A1 (en) 2017-01-12
AU2012234462B2 (en) 2016-09-22
BR112013024606A2 (pt) 2016-12-27
AU2016273929B2 (en) 2017-12-14
US20140142072A1 (en) 2014-05-22
US11911365B2 (en) 2024-02-27
AU2012234462A1 (en) 2013-10-24
CA2831185A1 (en) 2012-10-04
EP2685970A1 (en) 2014-01-22
JP2020063272A (ja) 2020-04-23
BR112013024606B1 (pt) 2021-08-24
US20160367528A1 (en) 2016-12-22
RU2013147651A (ru) 2015-04-27
US20210260028A1 (en) 2021-08-26
US9180117B2 (en) 2015-11-10
CN108498803A (zh) 2018-09-07
US9351958B2 (en) 2016-05-31
GB201316955D0 (en) 2013-11-06
JP6994492B2 (ja) 2022-02-04
GB201105050D0 (en) 2011-05-11
CN108498803B (zh) 2022-07-12
CA3011732A1 (en) 2012-10-04
US10500189B2 (en) 2019-12-10
HK1255668A1 (zh) 2019-08-23
JP2017178944A (ja) 2017-10-05
RU2017116680A (ru) 2018-10-19
US10966958B2 (en) 2021-04-06
US9907785B2 (en) 2018-03-06
JP6630310B2 (ja) 2020-01-15
RU2017116680A3 (zh) 2020-09-25
CA2831185C (en) 2018-08-28
US20200147043A1 (en) 2020-05-14
CA3011732C (en) 2021-08-31
JP6132360B2 (ja) 2017-05-24
GB2525835A (en) 2015-11-11
JP2014508793A (ja) 2014-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6994492B2 (ja) ジインドリルメタン及びレチノイドを含む皮膚症状を治療するための組成物
Venugopal et al. Phytochemicals in diets for breast cancer prevention: The importance of resveratrol and ursolic acid
JP5198858B2 (ja) 腸内投与のための担体
US6605605B2 (en) Estrogenic substances combined with cruciferous indole compounds
CN105748529A (zh) 一种具有抑制前列腺增生的组合物及其用途
WO2010132021A1 (en) Lycopene and resveratrol dietary supplement
CN106714788A (zh) 药物制剂
RU2779195C2 (ru) Композиция, включающая дииндолилметан и ретиноид для лечения кожной патологии
CA3185451A1 (en) Nutraceutic composition containing limonene and a dry extract of cocoa fibre for the treatment of obesity

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20151110

Address after: British Meader Sykes

Applicant after: Skin science and Technology Life Science Co Ltd

Address before: British Meader Sykes

Applicant before: The IIAA company limited

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant