BR102017003199A2 - nano e microssistemas lipossomares contendo ácidos triterpênicos (ácido betulínico e oleanólico) para aplicação farmacéutica e cosmética - Google Patents

Abstract

a presente invenção refere-se à produção de nano e microssistemas constituídos de lecitina de soja (lipossomas) em formato de esferas contendo uma combinação dos ácidos triterpênicos (ácido betulinico e ácido oleanólico) extraídos de plantas do gênero eriope, visando o aumento das suas propriedades anti-inflamatória, analgésica, cardiovascular e antitumoral. os lipossomas foram obtidos pelo método de extrusão, a partir da aplicação de pressão por meio de seringas conectadas. os resultados demonstraram que ocorre encapsulação dos ácidos triterpênicos por conta da formação de vesículas em formato de esferas de tamanhos dentro das escalas nano e micro. portanto, pode se inferir que ocorre o aumento da biodisponibilidade seguido do pronunciamento da bioatividade das moléculas dos ácidos triterpênicos. os nano e microssistemas foram veiculados em duas bases galênicas que melhoraram a biodisponibilidade e aumentaram as propriedades antioxidantes dos ácidos betulínico e oleanólico, sendo portanto, formulações com finalidades farmacológicas, cosmética e uso nutricional.

Description

ΝΑΝΟ Ε MICROSSISTEMAS LIPOSSOMARES CONTENDO ÁCIDOS TRITERPÊNICOS (ÁCIDO BETULÍNICO E OLEANÓLICO) PARA APLICAÇÃO FARMACÊUTICA E COSMÉTICA

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se ao processo de produção de estruturas lipossomares contendo ácidos triterpênicos. Outro aspecto dessa invenção é o desenvolvimento de nanoestruturas e microssistemas contendo uma combinação dos ácidos betulínico e ácido oleanólico obtidos de extratos vegetais de plantas do gênero Eriope e sua incorporação a duas bases galênicas.

[0002] Mais especificamente, trata-se de da otimização a aplicação dos ácidos triterpênicos insolúveis visando o aperfeiçoamento de produtos dentro das áreas farmacêuticas e cosmética com a geração de nano e microssistemas lipossomares incorporados a uma emulsão e gel. Portanto, essa produção é feita através de uma série de etapas sequenciais e uso de concentrações específicas dos constituintes para criação das nano e microestruturas lipossomares intensificando as propriedades biológicas, físicas e químicas dos ácidos betulínico e oleanólico.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0003] Os triterpenos provavelmente são o grupo de moléculas mais importante dentre a classe dos terpenóides. Eles apresentam diversas propriedades medicinais, destacando-se os efeitos anti-inflamatórios, analgésicos, cardiovasculares e antitumorais. (NIERO, R.; MALHEIROS, A. Principais Aspectos Químicos e Biológicos de Terpenos. In Cechinel Filho, V.; Yunes, R. A. Química de produtos naturais, novos fármacos e moderna farmacognosia, Editora Univali, 2007).

[0004] Na área farmacêutica e cosmética o melhoramento do potencial da atividade biológica de uma molécula é uma busca constante e incessante, a obtenção de sistemas micro e nanoencapsulados, a exemplo do lipossoma, é uma alternativa viável para o melhoramento dos resultados na administração de princípios ativos no organismo humano. Os terpenóides são compostos encontrados em todas as plantas e compreendem uma classe de metabólitos secundários com uma grande variedade estrutural apresentando importantes funções biológicas e fisiológicas e, por isso, muitos são utilizados na área farmacêutica.

[0005] Os terpenóides constituem uma grande família de metabólitos secundários, compreendendo cerca de 30.000 terpenos, classificados de acordo com o número de unidades isoprênicas, ou seja, de cinco carbonos, que vão se ligando entre si, formando as seguintes classes: hemiterpenoides (C5), monoterpenoides (CIO), sesquiterpenoides (Cl 5), diterpenoides (C20), triterpenoides (C30), tetraterpenoides (C40) e politerpenoides (>C40) (DUBEY, V. S.: BHALLA, R.; LUTHRA, R. An overview of the non-mevalonate pathway for terpenoid biosynthesis in plants. Journal of Biosciences, 28: 637-646, 2003.). O isopreno é produzido naturalmente, mas não está envolvido diretamente na formação dos produtos pertencentes a estas classes. As unidades bioquimicamente ativas de isopreno são na realidade o dimetilalil pirofosfato (DMAPP) e o isopentenil pirofosfato (ΓΡΡ) (NIERO, R.; MALHEIROS, A. Principais Aspectos Químicos e Biológicos de Terpenos. In Cechinel Filho, V.; Yunes, R. A. Química de produtos naturais, novos fármacos e moderna farmacognosia, Editora Univali, 2007).

[0006] O ácido betulinico que é um triterpenóide pentacíclico pertence ao grupo dos lupanos e ocorre em muitas plantas, porém quase sempre encontrado em pequenas concentrações nas espécies vegetais. É conhecido pelas suas propriedades anti-inflamatórias, porém as mais estudadas nos últimos anos são as anticancerígenas. Através das investigações decorridas descobriu-se o potencial citotóxico do ácido betulinico para as células de melanomas cancerígenos, não só em ratos como em células humanas. O triterpeno não só inibe o crescimento das células malignas, como provoca sua autodestruição, ou seja, uma morte “programada” (apoptose) (PEZZUTO, Patente Americana, n° 5 862 527, 1999 apud SILVA, M.L. Obtenção de derivados químicos de produtos naturais empregando catalise convencional e enzimática. Tese (Doutorado em química). Universidade Federal da Bahia. Bahia. 2012).

[0007] O aumento da bioatividade destes ácidos pode apresentar um avanço na medicina como alternativa na terapia de diversas doenças. A inserção de novas tecnologias para produção fármacos é de essencial importância na química de produtos naturais, a fim de tomar viável terapeuticamente algumas moléculas que possuem pouca expressão na natureza.

[0008] A nanotecnologia é um campo multidisciplinar que tem avançado rapidamente nos últimos anos, encontrando aplicações nas mais diversas áreas, desde setores de energia e eletrônica até a indústria farmacêutica. Tem o potencial de revolucionar amplamente vários campos tecnológicos e científicos.

[0009] Os lipossomas são estruturas nanotecnológicas que apresentam grande similaridade as membranas. Uma propriedade dos lipossomas, com relação a outros sistemas transportadores de medicamento, é a sua elevada biocompatibilidade, especialmente quando estes são formados de lipídeos pertencentes às famílias de lipídeos naturais. A encapsulação dos ácidos triterpênicos tem como objetivo potencializar a ação destes constituintes químicos a fim de obter melhores resultados. Combatendo os radicais livres dentro das células, produtos finais da respiração celular. TÉCNICA RELACIONADA

[0010] Os lipossomas são cada vez mais aplicados no desenvolvimento de drogas mais eficazes (DRAGICEVIC-CURIC, N. Temoporfin-loaded invasomes: Development, characterization and in vitro skin penetration studies. Journal of Controlled Release 127: 59-69. 2008; SUBONGKOT, T. et al., Investigation of the mechanism of enhanced skin penetration by ultradeformable liposomes. International Journal of Nanomedicine. 2014). Ácidos triterpênicos estão sendo bastante explorados devido as suas propriedades biológicas, porém apresentam um problema no que diz respeito a sua solubilidade, como por exemplo, sua difusão no trato gastrointestinal humano, estrategicamente os lipossomas são soluções viáveis para utilização desses ácidos como fármacos (GAO, D.; TANG, S.; TONG, Q. Oleanolic acid liposomes with polyethylene glycol modification: promising antitumor drug delivery. International Journal of Nanomedicine 7: 3517— 3526. 2012).

[0011] A patente de número US 2004/0180082 Al com título “Submicron-liposome containing triterpenoid and a method for preparing the same” reporta a produção de lipossomas contendo grupos de ácidos triterpênicos para criar uma composição para cuidados com pele.

[0012] Ainda no que se refere ao uso de ácidos triterpênicos a patente de número US 6,982,284 BI e título “Compositions and methods for modification of skin lipid content” refere-se ao processo de utilização de lipossomas contendo ácido ursólico para melhoramento do aspecto de pele de mamíferos.

[0013] A patente de número US 2004/0180082 Al e título “Disclosed herein is submicron-liposome containing highly concentrated triterpenoid prepared by using nontoxic solvent Without intense mechanical treatment and a method forpreparing the same” refere-se a criação de lipossomas contendo altas concentrações de ácidos triterpênicos para aplicação em produtos cosméticos.

[0014] Todas as patentes reportadas tratam da criação de lipossomas contendo ácidos triterpênicos para formulações cosméticas. A inovação desse trabalho consiste na produção de lipossomas contendo uma combinação de ácidos triterpênicos obtidos de planta do gênero Eriope. Além disso, os lipossomas foram incorporados a duas bases galênicas, uma emulsão e um gel, esse processo otimizou as propriedades dos ácidos, sendo útil essas formulações para produção de cosméticos assim como os trabalhos reportados, porém apresenta outro relevante aspecto, sua aplicação na indústria farmacêutica.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0015] A requerente desenvolveu e otimizou o processo de produção de nanoestruturas e microssistemas lipossomais contendo combinação de ácidos triterpênicos. Nesta invenção desenvolveram-se formulações tópicas (emulsão e gel) contendo lipossomas com combinação dos ácidos betulínico e ácido oleanólico extraídos de plantas do gênero Eriope. Dessa forma, suas propriedades biológicas, físicas e químicas otimizadas visando aplicações na indústria farmacêutica e cosmética.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0016] Os lipossomas foram obtidos pelo método de extrusão, a partir da aplicação de pressão por meio de seringas conectadas. Utilizou-se na preparação uma fase A (oleosa) contendo uma microemulsão de lecitina granulada (LECITHIN), palmitato de Isopropila (ISOPROPYL PALMITATE) e ácido ascórbico (ASCORBIC ACID) nas quantidades de 50g, 50g e lg, respectivamente, em 20 ml desta fase foi incorporado 4,4ml de ácidos triterpênicos (ácido betulínico e oleanólico) obtendo uma solução a 5% de própolis (LIPS). A fase B (gel de polaxamer) é composta de lOg de HMPC (HYDROXYPROPYL METHYLCELLULOSE), 0,lg de Sorbato de potássio (POTASSIUM SORBATE) e completado até 50ml de água destilada.

[0017] As fases A e B, separadamente foram transferidas para seringas e acopladas com auxilio de um conector formando um eixo em ângulo de 90 graus, aplicou-se uma pressão em um dos êmbolos para a fusão das fases, repetindo-se este movimento por 110 vezes, até total homogeneização. Depois de obtidos os lipossomas de tamanho entre 100-450nm, contendo ácidos triterpênicos (ácido betulínico e oleanólico) obtidos de plantas do gênero Eriope, estes foram conservados sob refrigeração à temperatura de 8°C.

[0018] Foram utilizadas duas bases galênicas (creme, obtido a partir da cera autoemulsificante Polawax - Emulsifying wax NF), e gel de carbômero ácido (CARBOMER) para a incorporação do lipossoma. A técnica de incorporação dos lipossomas às bases foi por espatulação em superfície lisa (vidro de 20 mm). Foi usada lg de lipossoma para cada 9g da base galênica.

REINVIDICAÇÕES

Claims (10)

1. NANO E MICROSSISTEMAS LIPOSSOMARES CONTENDO ÁCIDOS TRITERPÊNICOS (ÁCIDO BETULÍNICO E OLEANÓLICO) PARA APLICAÇÃO FARMACÊUTICA E COSMÉTICA caracterizado por a produção de cápsulas com dimensões nano e micrométricas, de membranas constituídas por lecitina de soja, contendo uma combinação de ácidos triterpênicos (ácido betulinico e oleanólico) extraídos de planta do gênero Eriope na face interior da partícula.

2. NANO E MICROSSISTEMAS LIPOSSOMARES CONTENDO ÁCIDOS TRITERPÊNICOS (ÁCIDO BETULÍNICO E OLEANÓLICO) PARA APLICAÇÃO FARMACÊUTICA E COSMÉTICA de acordo com a reivindicação 1 e 2 caracterizado por obter duas formulações tópicas, creme e gel, contendo lipossomas com uma combinação de ácidos triterpênicos (ácido betulinico e oleanólico) extraídos de planta do gênero Eriope.

3. NANO E MICROSSISTEMAS LIPOSSOMARES CONTENDO ÁCIDOS TRITERPÊNICOS (ÁCIDO BETULÍNICO E OLEANÓLICO) PARA APLICAÇÃO FARMACÊUTICA E COSMÉTICA caracterizado por lipossomas de tamanho entre 100-450nm, contendo ácidos triterpênicos (ácido betulinico e oleanólico) obtidos de plantas do gênero Eriope incorporados em duas formulações tópicas, uma emulsão e um gel.

4. NANO E MICROSSISTEMAS LIPOSSOMARES CONTENDO ÁCIDOS TRITERPÊNICOS (ÁCIDO BETULÍNICO E OLEANÓLICO) PARA APLICAÇÃO FARMACÊUTICA E COSMÉTICA de acordo com a reivindicação 1 e 2 é caracterizado por a fase A ser composta de uma microemulsão de lecitina granulada, palmitato de isopropila e ácido ascórbico nas quantidades de 50g, 50g e lg, respectivamente, em 20 ml desta fase foi incorporado 4,4ml de ácidos triterpênicos (ácido betulinico e oleanólico) obtidos de plantas do gênero Eriope obtendo uma solução a 5% de própolis (LIPS)

5. NANO E MICROSSISTEMAS LIPOSSOMARES CONTENDO ÁCIDOS TRITERPÊNICOS (ÁCIDO BETULÍNICO E OLEANÓLICO) PARA APLICAÇÃO FARMACÊUTICA E COSMÉTICA de acordo com a reivindicação 1 e 2 caracterizado por incorporar entre 3-5mL de ácidos triterpênicos (ácido betulinico e oleanólico) de plantas do gênero Eriope obtendo uma solução a 5% de própolis.

6. NANO E MICROSSISTEMAS LIPOSSOMARES CONTENDO ÁCIDOS TRITERPÊNICOS (ÁCIDO BETULÍNICO E OLEANÓLICO) PARA APLICAÇÃO FARMACÊUTICA E COSMÉTICA de acordo com a reivindicação 1 e 2 caracterizado por otimizar o perfil de encapsulação entre 4-6%.

7. NANO E MICROSSISTEMAS LIPOSSOMARES CONTENDO ÁCIDOS TRITERPÊNICOS (ÁCIDO BETULÍNICO E OLEANÓLICO) PARA APLICAÇÃO FARMACÊUTICA E COSMÉTICA de acordo com a reivindicação 1 e 2 caracterizado por incorporar os lipossomas contendo uma combinação de ácidos triterpênicos (ácido betulinico e oleanólico) extraídos de planta do gênero Eriope na emulsão (creme) com a composição contendo na fase oleosa, cera autoemulsionante 15g, vaselina liquida 2g, propilparabeno 0,015g, na fase aquosa, propilenoglicol 2g, metilparabeno 0.05g e água destilada q.s.p. lOOg

8. NANO E MICROSSISTEMAS LIPOSSOMARES CONTENDO ÁCIDOS TRITERPÊNICOS (ÁCIDO BETULÍNICO E OLEANÓLICO) PARA APLICAÇÃO FARMACÊUTICA E COSMÉTICA de acordo com a reivindicação 1 e 2 caracterizado por incorporar os lipossomas contendo uma combinação de ácidos triterpênicos (ácido betulinico e oleanólico) extraídos de planta do gênero Eriope no gel de composição contendo, carbômero ácido lg, metilparabeno 0,005g, trietanolamina 0,6g, água destilada q.s.p. lOOg.

9. NANO E MICROSSISTEMAS LIPOSSOMARES CONTENDO ÁCIDOS TRITERPÊNICOS (ÁCIDO BETULÍNICO E OLEANÓLICO) PARA APLICAÇÃO FARMACÊUTICA E COSMÉTICA de acordo com a reivindicação 1 e 2 caracterizado por aumentar a bioatividade, consequentemente potencializando o efeito no organismo humano e animal, destacando-se os efeitos anti-inflamatórios, analgésicos, cardiovasculares e antitumorais, e aplicações farmacêuticas, cosméticas, cosmecêuticas e alimentares.

10. NANO E MICROSSISTEMAS LIPOSSOMARES CONTENDO ÁCIDOS TRITERPÊNICOS (ÁCIDO BETULÍNICO E OLEANÓLICO) PARA APLICAÇÃO FARMACÊUTICA E COSMÉTICA de acordo com a reivindicação 1 e 2 caracterizado por obter creme e gel que melhoram a absorção e eficácia dos ativos encapsulados, além de apresentar a melhor biodisponibilidade e preservação da integridade da pele e aumenta as propriedades antioxidantes dos ácidos betulinico e oleanólico.