BR112013023021B1 - Aparelho e dispositivo para modular um nervo vago em um corpo de um paciente - Google Patents

Abstract

APARELHO PARA MODULAR UM OU MAIS NERVOS DENTRO DE UM CORPO DE UM PACIENTE, DISPOSITIVO PARA O MESMO, KIT, SISTEMA PARA INSTRUIR UM INDIVÍDUO A TRATAR CONDIÇÕES MÉDICAS E MÉTODO PARA INSTRUIR UM INDIVÍDUO NO USO DE UM DISPOSITIVO PARA TRATAR CONSTRIÇÃO BRÔNQUICA EM UM PACIENTE Um dispositivo de estímulo elétrico não invasivo formata um campo elétrico alongado de efeito que pode ser orientado paralelo a um nervo longo, tal como um nervo vago em um pescoço do paciente, produzindo uma resposta fisiológica desejada no paciente. O estimulador compreende uma fonte de potência elétrica, pelo menos um eletrodo e um meio condutor eletricamente contínuo em que os eletrodos estão em contato. O dispositivo de estímulo é configurado para produzir uma voltagem de pulso de pico que é suficiente para produzir um campo elétrico efetivo fisiologicamente no arredor de um nervo alvo, mas não para estimular substancialmente outros nervos e músculos que repousam entre os arredores do nervo alvo e pele do paciente. Corrente é passada através dos eletrodos em explosões de preferencialmente cinco pulsos sinusoidais, em que cada pulso dentro de uma explosão tem uma duração de preferencialmente 200 microssegundos, e explosões se repetem preferencialmente em 15 -- 50 explosões por segundo.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA À PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o beneficio de prioridade de Pedido de Patente US No. 13/075.746 depositado em 30 de Março de 2011 que reivindica o beneficio de prioridade de pedido de patente provisório US 61/451.259 depositado em 10 de Março de 2011 e este pedido também reivindica o beneficio de prioridade de Pedido de Patente US No. 13/13.765 depositado em 15 de Julho de 2011 que reivindica o beneficio de prioridade de Pedido de Patente Provisória US No. 61/488.208 depositado em 20 de Maio de 2011, cujas inteiras divulgações são por meio deste incorporadas por referência.

ESTADO DA TÉCNICA

[002] O campo da presente invenção se refere à distribuição de impulsos de energia (e/ou campos) a tecidos corporais para propósitos terapêuticos. Diz respeito mais especificamente ao uso de métodos e dispositivos não invasivos, particularmente dispositivos de estímulos de nervo elétricos trancutâneos que fazem uso de acoplamento elétrico capacitivo, bem como métodos para tratar pacientes usando energia que é distribuída por tais dispositivos. Os métodos e dispositivos divulgados podem ser usados para estimular o nervo vago de um paciente para tratar muitas condições, tais como: cefaléias incluindo migrânea e cefaléias em salvas, renites e sinusites, distúrbio de ansiedade e depressão, ileo pós-operatório, disfunção associada com TNF alfa em doença de Alzheimer, disfunção cognitiva pós-operatória, delirio pós-operatório, artrite reumatóide, broncoconstrição asmática, incontinência urinária e/ou bexiga hiperativa, e disfunção de esfincter de Oddi, bem como doenças neurodegenerativas mais geralmente, incluindo doença de Alzheimer e seu precursor comprometimento cognitivo leve (MCI), doença de Parkinson (incluindo demência de doença de Parkinson) e esclerose múltipla.

[003] Tratamentos para várias enfermidades algumas vezes exigem a destruição de tecido de outro modo saudável a fim de produzir um efeito benéfico. Tecido com mau funcionamento é identificado e então lesionado ou de outro modo comprometido a fim de produzir um resultado benéfico, ao invés de tentar reparar o tecido para sua funcionalidade normal. Uma variedade de técnicas e mecanismos foram projetados para produzir lesões focadas diretamente em tecido de nervo alvo, mas dano colateral é inevitável.

[004] Outros tratamentos para tecido com mau funcionamento podem ser medicamentos na natureza, mas em muitos casos os pacientes se tornam dependentes mediante quimicos sintetizados artificialmente. Em muitos casos, estas abordagens de medicamentos têm efeitos colaterais que são ou desconhecidos ou muito significantes. Infelizmente, os resultados benéficos de cirurgias e medicamentos são frequentemente percebidos no custo de função de outros tecidos, ou riscos de efeitos colaterais.

[005] O uso de estimulo elétrico para tratamento de condições médicas é bem conhecido na técnica há quase dois mil anos. Foi reconhecido que estimulo elétrico do cérebro e/ou do sistema nervoso periférico e/ou estimulo direto do tecido com mau funcionamento mantêm promessas significantes para o tratamento de muitas doenças, porque tal estimulo é geralmente um tratamento totalmente reversível e não destrutivo.

[006] Acredita-se que estímulo de nervo seja realizado diretamente ou indiretamente ao depolarizar uma membrana de nervo, causando a descarga de uma potencial ação; ou por hiperpolarização de uma membrana de nervo, impedindo a descarga de uma potencial ação. Tal estímulo pode ocorrer após energia elétrica, ou também outras formas de energia, são transmitidas aos arredores de um nervo [F. RATTAY. The basic mechanism for the electrical stimulation of the nervous system. Neuroscience 89 (2, 1999): 335-346; Thomas HEIMBURG e Andrew D. Jackson. On soliton propagation in biomembranes and nerves. PNAS 102 (28, 2005): 9790-9795]. Estímulo de nervo pode ser medido diretamente como um aumento, diminuição, ou modulação da atividade de fibras de nervo, ou pode ser inferido a partir de efeitos psicológicos que seguem a transmissão de energia para as fibras de nervo.

[007] Uma das aplicações com mais sucesso de entendimento moderno da relação eletrofisiológica entre músculo e nervos é o marcapasso cardíaco. Embora as origens do marcapasso cardíaco se estendam de volta aos anos de 1800, não foi até 1950 que o primeiro marcapasso prático, apesar de externo e volumoso, foi desenvolvido. O primeiro verdadeiramente funcional, marcapasso vestível apareceu em 1957, e em 1960, o primeiro marcapasso verdadeiramente implantável foi desenvolvido.

[008] Por volta deste tempo, também foi descoberto que transmissões elétricas poderiam ser conectadas ao coração através de veias, que eliminam a necessidade de abrir a cavidade torácica e ligar a transmissão à parede do coração. Em 1975 a introdução da bateria de litio iodeto prolongou o tempo de vida de urn marcapasso de poucos meses para mais do que uma década. 0 marcapasso moderno pode tratar uma variedade de patologias sinalizantes diferentes no músculo cardiaco, e podem servir bem como um desfibrilador (ver Número de Patente U.S. 6.738.667 para DENO, et al., cuja divulgação é incorporada aqui por referência).

[009] Outra aplicação do estimulo elétrico de nervos foi o tratamento de dor irradiada nas extremidades inferiores ao estimular a raiz do nervo sacral no fundo do cordão espinhal (ver Número de Patente U.S. 6.871.099 para WHITEHURST, et al., cuja divulgação é incorporada aqui por referência).

[010] Estimulo elétrico do cérebro com eletrodos implantados também foram aprovados para uso no tratamento de várias condições, incluindo distúrbios de movimento tais como tremor essencial e doença de Parkinson. O principio subjacente a essas abordagens envolve interrupção e modulação de transmissão de circuito neuronal hiperativo em locais especificos no cérebro. Procedimentos lesionantes de outro modo potencialmente perigosos em que porções anormais do cérebro são fisicamente destruidas, estimulo elétrico é atingido ao implantar eletrodos nesses locais. Os eletrodos são usados primeiro para detectar sinais elétricos anormais e então para enviar pulsos elétricos para interromper localmente transmissão neuronal patológica, acionando-a de volta na faixa normal de atividade. Estes procedimentos de estimulo elétrico, embora invasivos, são geralmente conduzidos com o paciente consciente e um participante na cirurgia.

[011] No entanto, estímulo de cérebro, e estímulo profundo de cérebro em particular, não é sem alguma desvantagem. 0 procedimento exige penetrar o crânio e inserir um eletrodo na massa encefálica usando uma transmissão em formato de cateter, ou similar. Enquanto monitorando a condição do paciente (tal como atividade de tremor, etc.), a posição do eletrodo é ajustada para atingir potencial terapêutico significante. Depois, ajustes são feitos para os sinais de estímulos elétricos, tal como frequência, periodicidade, tensão, corrente, etc., novamente para atingir resultados terapêuticos. 0 eletrodo é, então, permanentemente implantado, e fios são direcionados a partir do eletrodo para o local de um marcapasso implantado cirurgicamente. 0 marcapasso provê os sinais de estímulos elétricos para o eletrodo para manter o efeito terapêutico. Enquanto os resultados terapêuticos de estímulo profundo de cérebro são promissores, complicações significantes podem surgir a partir do procedimento de implantação, incluindo acidente vascular cerebral induzido por dano a tecidos circundantes e a neurovasculatura.

[012] A maioria das aplicações citadas acima de estímulo elétrico envolve a implantação cirúrgica de eletrodos dentro de um paciente. Em contraste, para modalidades da presente invenção, os dispositivos divulgados e procedimentos médicos estimulam nervos ao transmitir energia para nervos e tecido não invasivamente. Eles podem oferecer ao paciente uma alternativa que não envolve cirurgia. Um procedimento médico é definido como sendo não invasivo quando nenhuma ruptura na pele (ou outra superfície do corpo, tal como um leito de ferida) é criada através do uso do método, e quando há contato nenhum com uma cavidade do corpo interna além de um orificio de corpo (por exemplo, além da boca ou além do meato auditivo externo do ouvido). Tais procedimentos não invasivos são distinguidos dos procedimentos invasivos (incluindo procedimentos minimamente invasivos) em que procedimentos invasivos envolvem inserir uma substância ou dispositivo em ou através da ou em uma pele ou em uma cavidade do corpo interna além de um orificio do corpo. Por exemplo, estimulo de nervo elétrico transcutâneo (TENS) é não invasivo porque envolve ligar eletrodos à superficie da pele (ou usar um vestuário condutor de ajuste de forma) sem romper a pele. Em contraste, estimulo elétrico percutâneo de um nervo é minimamente invasivo porque envolve a introdução de um eletrodo sob a pele, por meio de uma punção de agulha da pele (ver Pedido de Patente US copendente cedido comumente 2010/0241188, entitulado Percutaneous Electrical Treatment of Tissue para ERRICO et al, que é por meio deste incorporado por referência em sua totalidade).

[013] Vantagens potenciais de métodos e dispositivos médicos não invasivos em relação a procedimentos invasivos comparáveis são como a seguir. O paciente pode ser mais psicologicamente preparado para experimentar um procedimento que não é invasivo e pode, portanto, ser mais cooperativo, resultando em melhor resultado. Procedimentos não invasivos podem evitar dano de tecidos biológicos, tais como aqueles devido a sangramento, infecção, lesão de órgão interno ou pele, lesão de vaso sanguineo, e coagulação de sangue de pulmão ou veia. Procedimentos não invasivos geralmente apresentam menos problemas com biocompatibilidade. Em casos envolvendo a ligação dos eletrodos, métodos não invasivos têm menos de uma tendência para ruptura de transmissões, e os eletrodos podem ser facilmente reposicionados se necessário. Métodos não invasivos algumas vezes são indolores ou apenas minimamente dolorosos e podem ser desempenhados sem a necessidade mesmo para anestesia local. Menos treinamento pode ser exigido para uso de procedimentos não invasivos por profissionais médicos. Em vista do risco reduzido normalmente associado com procedimentos não invasivos, alguns de tais procedimentos podem ser adequados para uso pelo paciente ou membros da familia em casa ou por socorristas em casa ou em um ambiente de trabalho, e o custo de procedimentos não invasivos pode ser reduzido em relação a procedimentos invasivos comparáveis.

[014] Eletrodos que são aplicados não invasivamente à superfície do corpo têm uma longa história, incluindo eletrodos que foram usados para estimular nervos subjacentes [L. A. GEDDES. Historical Evolution of Circuit Models for the Electrode-Electrolyte Interface. Annals of Biomedical Engineering 25 (1997):1-14]. No entanto, estimulo elétrico de nervos em geral perdeu influência na metade do século XX, até que a "teoria do portão da dor" foi introduzida por Melzack e Wall em 1965. Esta teoria, juntamente com os avanços em eletrônica, despertou novamente interesse no uso de eletrodos implantados para estimular nervos, inicialmente para controlar dor. Procedimentos de triagem foram então desenvolvidos para determinar candidatos adequados para implantação de eletrodo, que envolveu primeiro determinar se o paciente respondeu quando estimulado com eletrodos aplicados à superfície do corpo nos arredores do possivel implante. Foi subsequentemente constatado que o estimulo de superfície muitas vezes controlou dor tão bem que não havia a necessidade de implantar um eletrodo estimulante [Charles Burton e Donald D. Maurer. Pain Suppression by Transcutaneous Electronic Stimulation. IEEE Transactions on Biomedical Engineering BME-21{2, 1974): 81-88]. Tal estímulo de nervo elétrico transcutâneo não invasivo (TENS) foi então desenvolvido para tratar diferentes tipos de dor, incluindo dor em uma articulação ou parte inferior das costas, dor de câncer, dor pós-operatória, dor pós-traumática, e dor associada com trabalho de parto [Steven E. ABRAM. Transcutaneous Electrical Nerve Stimulation, pp 1-10 in: Joel B. Myklebust, ed. Neural stimulation (Volume 2). Boca Raton, Fla. CRC Press 1985; WALSH DM, Lowe AS, McCormack K. Wilier J-C, Baxter GD, Allen JM. Transcutaneous electrical nerve stimulation: effect on peripheral nerve conduction, mechanical pain threshold, and tactile threshold in humans. Arch Phys Med Rehabil 79 (1998):1051-1058; J A CAMPBELL. A critical appraisal of the electrical output characteristics of ten transcutaneous nerve stimulators. Clin. phys. Physiol. Meas. 3(2,1982): 141-150; Patentes US3817254, entitulada Transcutaneous estimulador and stimulation method, para Maurer; US4324253, entitulada Transcutaneous pain control and/du muscle stimulating apparatus, para Greene et al; US4503863, entitulada Method and apparatus for transcutaneous electrical stimulation, para Katims; US5052391, entitulada High freguency high intensity transcutaneous electrical nerve estimulator and method of treatment, para Silberstone et al; US6351674, entitulada Method for inducing electroanesthesia using high frequency, high intensity transcutaneous electrical nerve stimulation, para Silverstone].

[015] Na medida em que TENS foi desenvolvido para tratar dor, estimulo elétrico não invasivo usando eletrodos de superfície foi simultaneamente desenvolvido para propósitos terapêuticos adicionais ou diagnósticos, que são conhecidos coletivamente como eletroterapia. Estimulo elétrico neuromuscular (NMES) estimula músculo normalmente inervado em um esforço para aumentar resistência e tolerância de músculo normal (por exemplo, atlético) ou danificado (por exemplo, convulsivo). Estimulo elétrico funcional (FES) é usado para ativar nervos inervando músculo afetado por paralisia resultante a partir de lesão de cordão espinhal, lesão de cabeça, acidente vascular cerebral e outros distúrbios neurológicos, ou músculo afetado por gota de pé e distúrbios da marcha. FES também é usado para estimular músculo com um substituto ortóptico, por exemplo, repor um braço ou suporte em gestão de escoliose. Outra aplicação de estimulo elétrico de superfície é estímulo do peito para as costas do tecido, tal como desfibrilação de emergência e estímulo cardíaco. Estímulo elétrico de superfície também tem sido usado para reparar tecido, ao aumentar circulação a através de vasodilatação, ao controlar edema, ao curar ferimentos, e ao induzir crescimento de osso. Estímulo elétrico de superfície também é usado para iontoforese, em que correntes elétricas acionam drogas carregadas eletricamente ou outros ions na pele, habitualmente para tratar inflamação e dor, artrites, ferimentos ou cicatrizes. Estímulo com eletrodos de superfície também é usado para evocar uma resposta para propósito de diagnóstico, por exemplo, em estimulo de nervo periférico (PNS) que avalia a habilidade de nervos motores e sensoriais para conduzir e produzir reflexos. Estimulo elétrico de superfície também é usado em terapia eletroconvulsiva para tratar distúrbios psiquiátricos; eletroanestesia, por exemplo, para impedir dor a partir de procedimentos dentais; e processamento de fala eletrotátil para converter som em sensação tátil para os deficientes auditivos. Todas as aplicações acima mencionadas de estimulo de eletrodo de superfície são destinadas para não ser danoso ao paciente, mas se correntes mais altas são usadas com eletrodos especiais, eletrocirurgia pode ser desempenhada como um meio para cortar, coagular, dessecar, ou fulgurar tecido [Mark R. Prausnitz. The effects of electric current applied to skin: A review for transdermal drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews 18 (1996) 395-425].

[016] Apesar de sua atratividade, estimulo elétrico não invasive de um nervo não é sempre possível ou prático. Isso é primeiramente porque o estado de corrente da técnica pode não ser capaz de estimular um nervo profundo seletivamente ou sem produzir dor excessiva, visto que estimulo pode estimular não intencionalmente nervos outros que não o nervo de interesse, incluindo nervos que causam dor. Por esta razão, formas de estimulo elétrico outras que TENS podem ser mais bem adequadas para o tratamento de tipos particulares de dor [Paul F. WHITE, Shitong Li e Jen W. Chiu. Electroanalgesia: Its Role in Acute and Chronic Pain Management. Anesth Analg 92(2001):505-13].

[017] Para algumas outras aplicações eletroterapêuticas, também tem sido dificil desempenhar estimulo não invasivo de um nervo, em vez de estimular aquele nervo invasivamente. As terapias mais relevantes para a presente invenção envolvem estimulo elétrico do nervo vago no pescoço, a fim de tratar epilepsia, depressão, e outras condição médicas. Para estas terapias, o nervo vago esquerdo é normalmente estimulado em um local dentro do pescoço primeiro ao implantar cirurgicamente um eletrodo lá, então conectando o eletrodo à um estimulador elétrico [Números de patentes US4702254 entitulada Neurocybernetic prosthesis, para ZABARA; US6341236 entitulada Vagal nerve stimulation techniques for treatment of epileptic seizures, para OSORIO et al e US5299569 entitulada Treatment of neuropsychiatric disorders by nerve stimulation, para WERNICKE et al; G.C. ALBERT, C.M. Cook, F.S. Prato, A.W. Thomas. Deep brain stimulation, vagal nerve stimulation and transcranial stimulation: An overview of stimulation parameters and neurotransmitter release. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 33 (2009) 1042-1060; GROVES DA, Brown VJ. Vagal nerve stimulation: a review of its applications and potential mechanisms that mediate its clinical effects. Neurosci Biobehav Rev (2005) 29:493-500; Reese TERRY, Jr. Vagus nerve stimulation: a proven therapy for treatment of epilepsy strives to improve efficacy and expand applications. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 2009; 2009:4631-4634; Timothy B. MAPSTONE. Vagus nerve stimulation: current concepts. Neurosurg Focus 25 (3,2008): E9, pp. 1-4].

[018] Quando é desejado evitar a implantação cirúrgica de um eletrodo, estimulo de nervo vago (VNS) pode ser desempenhado menos invasivamente ao posicionar um ou mais eletrodos no esôfago, traqueia, ou veia jugular, mas com um eletrodo posicionado na superficie do corpo [Patente No. US7340299, entitulada Methods of indirectly stimulating the vagus nerve to achieve controlled asystole, para PUSKAS; e US7869884, entitulada Non-surgical device and methods for trans-esophageal vagus nerve stimulation, para SCOTT et al] . Apesar terem como vantagem serem não cirúrgicos, tais métodos, todavia exibem outras desvantagens associadas com procedimentos invasivos.

[019] Em outras patentes, VNS não invasivo é divulgado, mas um local outro que o pescoço [por exemplo, US4865048, entitulada Method and apparatus for drug free neurostimulation, para ECKERSON; US6609025 entitulada Treatment of obesity by bilateral sub-diaphragmatic nerve stimulation para BARRETT et al; US5458625, entitulada Transcutaneous nerve stimulation device and method for using same, para KENDALL; US7386347 entitulada Electric estimulador for alpha-wave derivation, para Chung et al.; US7797042, entitulada Device for applying a transcutaneous stimulus or for transcutaneous measuring of a parameter, para Dietrich et al.; pedido de patente US2010/0057154, entitulada Device and Method for the Transdermal Stimulation of a Nerve of the Human Body, para Dietrich et al; US2006/0122675, entitulada Stimulator for auricular branch of vagus nerve, para Libbus et al; US2008/0288016, entitulada Systems and Methods for Stimulating Neural Targets, para Amurthur et al] . No entanto, porque tal VNS não invasivo ocorre em uma localização outra que o pescoço, não é diretamente comparável ao VNS invasivo no pescoço, para qual resultados terapêuticos são bem documentados. Entre outras patentes e pedidos de patentes, VNS não invasivo é algumas vezes mencionado juntamente com métodos de VNS invasivo, mas sem abordar o problema de estimulo não intencional de nervos outro que o nervo vago, particularmente nervos que causam dor [por exemplo, US20080208266, entitulada System and Method for Treating Nausea and Vomiting by Vagus Nerve Stimulation, para LESSER et al]. Outras patentes são imprecisas em como estimulo elétrico não invasivo nos arredores do nervo vago no pescoço deve ser realizado [por exemplo, US7499747, entitulada External baroreflex activation, para KIEVAL et al].

[020] Em vista do estado da técnica, há uma necessidade há muito sentida, mas não resolvida para estimular o nervo vago eletricamente no pescoço, totalmente não invasivamente, seletivamente, e essencialmente sem produzir dor. Na medida em que comparado com o que teria sido experienciado por um paciente submetido a estímulo não invasivo com métodos TENS convencionais, o estimulador de nervo vago deveria produzir relativamente pouca dor para uma dada profundidade de penetração de estímulo. Ou inversamente, para uma dada quantidade de dor ou desconforto na parte do paciente (por exemplo, o limiar em que tal desconforto ou dor se inicia), um objetivo da presente invenção é atingir uma maior profundidade de penetração do estímulo sob a pele. Além disso, um objetivo não é estimular outros nervos e músculo que repousam perto do nervo vago no pescoço, mas para, todavia estimular o nervo vago para atingir resultados terapêuticos.

RESUMO DA INVENÇÃO

[021] Em um aspecto da invenção, dispositivos e métodos são descritos para produzir efeitos terapêuticos em um paciente ao utilizar uma fonte de energia que transmita energia não invasivamente para tecidos nervosos. Em particular, os dispositivos divulgados podem transmitir energia para, ou em proximidade intima a, um nervo vago no pescoço do paciente, a fim de estimular temporariamente, bloquear e/ou modular sinais eletrofisiológicos naquele nervo. Os métodos que são divulgados aqui compreendem estimular o nervo vago com parâmetros de forma de onda de estimulo particular, preferencialmente usando os dispositivos estimuladores de nervo que também são decsritos aqui.

[022] Em um aspecto da invenção, um dispositivo estimulador novo é usado para modular atividade elétrica de um nervo vago ou outros nervos ou tecido. O estimulador compreende uma fonte de potência elétrica e um ou mais eletrodos remotos que são configurados para estimular um nervo profundo em relação ao eixo de nervo. O dispositivo também compreende meio -condutor eletricamente continuo com o qual os eletrodos estão em contato. O meio condutor também está em contato com um elemento de interface que faz contato fisico com a pele do paciente. O elemento de interface pode ser material eletricamente isolado (dielétrico), tal como uma folha de Mylar, em cujo caso acoplamento elétrico do dispositivo ao paciente é capacitivo. Em outras modalidades, o elemento de interface é material eletricamente condutor, tal como uma membrana eletricamente condutora ou permeável, em cujo caso acoplamento elétrico do dispositivo ao paciente é ôhmico. O elemento de interface pode ter um formato que se conforma ao contorno de uma superfície de corpo alvo de um paciente quando o meio é aplicado à superfície de corpo alvo.

[023] Em outro aspecto da invenção, um dispositivo estimulador novo é usado para modular atividade elétrica de um nervo vago ou outros nervos ou tecido. O estimulador compreende uma fonte de potência elétrica e um ou mais eletrodos que são configurados para estimular um nervo profundo em relação ao eixo do nervo. O dispositivo também compreende meio condutor eletricamente continuo no qual eletrodos estão em contato. O meio de condução provê eletricamente comunicação entre o(s) eletrodo(s) e o tecido do paciente tal que os eletrodos não estão em contato direto com o tecido. O meio condutor preferencialmente tem um formato que se conforma ao contorno de uma superficie de corpo alvo de um paciente quando o meio é aplicado à superficie de corpo alvo.

[024] Para as aplicações médicas presentes, o dispositivo é normalmente aplicado ao pescoço de paciente. Em uma modalidade preferencial da invenção, o estimulador compreende dois eletrodos que repousam lado a lado dentro de cabeças de estimulador separadas, em que os eletrodos são separados por material eletricamente isolante. Cada eletrodo e a pele do paciente estão em contato continuo com um meio eletricamente condutor que se estende a partir do elemento de interface do estimulador ao eletrodo. O elemento de interface também contata a pele do paciente quando o dispositivo está em operação. Os meios condutores para diferentes eletrodos também são separados por material eletricamnete isolante.

[025] A fonte de potência fornece um pulso de carga elétrica aos eletrodos, tal que os eletrodos produzem uma corrente elétrica e/ou um campo elétrico dentro do paciente. 0 estimulador é configurado para induzir uma tensão de pulso de pico suficiente para produzir um campo elétrico nos arredores de um nervo tal como um nervo vago, para causar ao nervo depolarização e alcance de um limiar para propagação de potencial de ação. Para vias de exemplo, o campo elétrico de limiar para estimulo do nervo pode ser de cerca de 8 V/m em 1000 Hz. Por exemplo, o dispositivo pode produzir um campo elétrico dentro do paciente de cerca de 10 até 600 V/m e um gradiente de campo elétrico maior do que 2 V/m/mm.

[026] Corrente passando através de um eletrodo pode ser de cerca de 0 até 40 mA, com tensão ao longo dos eletrodos de 0 até 30 volts. A corrente é passada através dos eletrodos em explosões de pulsos. Pode haver 0 até 30 pulsos por explosão, preferencialmente cerca de 4 até 10 pulsos e mais preferencialmente cinco pulsos. Cada pulso dentro de uma explosão tem uma duração de 20 até 1000 microssegundos, preferencialmente 100-400 microssegundos e mais preferencialmente cerca de 200 microssegundos. Uma explosão seguida por um intervalo entre explosão silencioso se repete em 1 até 5000 explosões por segundo (bps), preferencialmente em 15 - 50 bps. O formado preferido de cada pulso é uma onda sinusoidal completa. O estimulador preferido formata um campo elétrico alongado de efeito que pode ser orientado paralelo a um nervo longo, tal como um nervo vago no pescoço de paciente. Ao selecionar uma forma de onda adequada para estimular o nervo, juntamente com parâmetros adequados tais como corrente, tensão, largura de pulso, pulsos por explosão, intervalo entre explosão, etc., o estimulador produz uma resposta fisiológica correspondentemente seletiva em um indivíduo paciente. Tal onda de forma adequada e parâmetros são simultaneamente selecionados para evitar substancialmente estimular nervos e tecido outro que o nervo alvo, particularmente evitando o estimulo de nervos que produzem dor.

[027] Ensinamentos da presente invenção demonstram como os estimuladores não invasivos divulgados podem ser posicionados e usados contra superficies de corpo, particularmente em uma localização no pescoço de paciente sob o qual um nervo vago é situado. Aqueles ensinamentos também descrevem a produção de certos efeitos terapêuticos benéficos em um paciente. No entanto, deve ser entendido que aplicação dos métodos e dispositivos não é limitada aos exemplos que são dados.

[028] Os sistemas, dispositivos e métodos novos para tratar condições usando o estimulador divulgado ou outros dispositivos de estimulos não invasivos são descritos mais completamente na descrição detalhada a seguir da invenção, com referência aos desenhos providos com este, e revindicações anexas sobre estes. Outros aspectos, traços, vantagens, etc. se tornarão aparentes para um versado na técnica quando a descrição da invenção com este é considerada em conjunto com os desenhos anexos.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

[029] Por meio deste, todas as patentes emitidas, pedidos de patente publicados, e publicações de não patente que são mencionadas nesta especificação são aqui incorporadas por referência em suas totalidades para todos os propósitos, à mesma extensão como se cada patente emitida individual, pedido de patente publicado, ou publicação de não patente fosse especificamente ou individualmente indicado a ser incorporado por referência.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[030] Para o propósito de ilustrar os vários aspectos da invenção, foi mostrado nas formas de desenho que são presentemente preferidas, senso entendido, no entanto, que a invenção não é limitada por ou para os presentes dados, metodologias, arranjos e instrumentos mostrados, mas sim apenas pelas reivindicações.

[031] A FIG. 1 é uma vista esquemática de um dispositivo de modulação de nervo ou tecido de acordo com a presente invenção, que fornece pulsos controlados de corrente elétrica para eletrodos que estão continuamente em contato com um volume depositado com material eletricamente condutor.

[032] A FIG. 2A ilustra um perfil de corrente/tensão elétrica exemplar para impulsos de bloqueio e/ou modulantes que são aplicados a uma porção ou porções de um nervo, em conformidade com uma modalidade da presente invenção.

[033] A FIG. 2B ilustra uma única explosão de pulsos por um impulso elétrico de acordo com a presente invenção.

[034] A FIG. 2C ilustra um padrão liga/desliga para uma explosão de pulsos de acordo com a presente invenção.

[035] A FIG. 3A é uma vista em perspectiva de um estimulador de duplo eletrodo de acordo com uma modalidade da presente invenção.

[036] A FIG. 3B é uma vista de corte do estimulador de duplo eletrodo da FIG. 3A ilustrando os eletrodos do estimulador e os componentes eletrônicos.

[037] A FIG. 4A é uma vista explodida de uma modalidade da cabeça do estimulador de duplo eletrodo que é mostrado na FIG. 3A.

[038] A FIG. 4B é uma vista de corte transversal da cabeça da FIG. 4A.

[039] A FIG. 4C é uma vista explodida de uma modalidade alternativa de uma cabeça para o estimulador de duplo eletrodo mostrado na FIG. 3A.

[040] A FIG. 4D é uma vista de corte transversal da cabeça da FIG 4C.

[041] A FIG. 4E é uma vista explodida de outra modalidade alternativa de uma cabeça para o estimulador de duplo eletrodo mostrado na FIG 3A.

[042] A FIG. 4F é uma vista de corte transversal da cabeça da FIG. 4E.

[043] A FIG. 5A é uma vista em perspectiva do topo de uma modalidade alternativa de um estimulador de duplo eletrodo de acordo com a presente invenção.

[044] A FIG. 5B é uma vista em perspectiva do fundo do estimulador de duplo eletrodo da FIG 5A.

[045] A FIG 5C é uma vista de corte transversal do estimulador de duplo eletrodo da FIG 5A.

[046] A FIG. 6 ilustra a posição aproximada do alojamento do estimulador de duplo eletrodo de acordo com uma modalidade da presente invenção, quando os eletrodos usados para estimular o nervo vago no pescoço de um paciente.

[047] A FIG. 7 ilustra o alojamento do estimulador de duplo eletrodo de acordo com uma modalidade da presente invenção, na medida em que os eletrodos são posicionados para estimular o nervo vago em um pescoço de paciente, que é aplicado à superfície do pescoço nos arredores das estruturas anatômicas identificadas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERENCIAIS

[048] Na presente invenção, energia é transmitida não invasivamente a um paciente. A invenção é particularmente útil para produzir impulsos elétricos aplicados que interagem com os sinais de um ou mais nervos para atingir um resultado terapêutico. Em particular, a presente divulgação descreve dispositivos e métodos para estimular um nervo vago não invasivamente em uma localização no pescoço de paciente.

[049] Existe uma necessidade há muito sentida, mas não resolvida para estimular o nervo vago eletricamente no pescoço, totalmente não invasivamente, seletivamente, e essencialmente sem produzir dor. Como descrito abaixo, isso é evidenciado pela falha de outros para resolver o problema que é resolvido pela presente invenção, tal que investigadores abandonaram a tentativa de estimular eletricamente não invasivamente no pescoço, em favor de estimular o nervo vago em outras localizações anatômicas, ou em favor de estimular o nervo vago não eletricamente. Pedido de patente japonesa JP2009233024A com um dado de depósito de 26 de Março de 2008, entitulada Vagus Nerve Stimulation System, para Fukui YOSHIHITO, diz respeito a estímulo do nervo vago na superfície do pescoço para controlar frequência cardíaca, ao invés de epilepsia, depressão, ou outras enfermidades que estímulo de nervo vago (VNS) é normalmente destinado a tratar. Todavia, a bordagem que é considerada por Yoshihito ilustra as difculdades encontradas com estímulo elétrico não invasivo do nervo vago. Yoshihito nota que porque o estímulo elétrico na superfície do pescoço pode coestimular o nervo frênico que é envolvido com o controle de respiração, o paciente soluça e não respira normalmente, resultando em um sentido pelo paciente de incongruência e desprazer. A solução proposta do Yoshihito ao problema é modular a temporização e intensidade do estimulo elétrico no pescoço como uma função da fase respiratória, de tal maneira que os efeitos respiratórios indesejáveis são minimizados. Assim, abordagem do Yoshihito é compensar para estimulo de nervo não seletivo, ao invés de procurar uma maneira de estimular o nervo vago seletivamente. No entanto, tal modulação compensatória também pode impedir o estimulo de atingir um efeito benéfico em tratamento de epilepsia, depressão, e outras enfermidades que são normalmente tratadas com VNS. Além disso, Yoshihito não aborda o problema de dor nos arredores dos eletrodos de estimulo. Pontos similares poderiam concebivelmente surgir em conexão com possivel co-estimulo do nervo do sieo carótico [Ingrid J. M. Scheffers, Abraham A. Kroon, Peter W. de Leeuw. Carotid Baroreflex Activation: Past, Present, and Future. Curr Hypertens Rep 12(2010):61-66] . Efeitos colaterais devido à coativação de músculo que é controlada pelo próprio nervo vago também podem ocorrer, o que exemplificam outro tipo de estimulo não seletivo [M Tosato, K Yoshida, E Toft e J J Struijk. Quasi-trapezoidal pulses to selectively block the activation of intrinsic laryngeal muscles during vagal nerve stimulation. J. Neural Eng. 4 (2007): 205-212].

[050] Uma evasão do problema que a presente invenção resolve é estimular não invasivamente o nervo vago em uma localização anatômica outra que o pescoço, onde o nervo repousa perto da pele. Uma localização alternativa preferida é em ou perto da orelha (trago, meato e/ou concha) embora outras localizações tenham sido propostas [Manuel L. KARELL. TENS em Treatment of Heroin Dependency. The Western Journal of Medicine 125 (5, 1976):397-398; Enrique C.G. VENTUREYRA. Transcutaneous vagus nerve stimulation for partial onset seizure therapy. A new concept. Child's Nerv Syst 16 (2000):101-102; T. KRAUS, K. Hosl, 0. Kiess, A. Schanze, J. Kornhuber, C. Forster. BOLD fMRI deactivation of limbic and temporal brain structures and mood enhancing effect by transcutaneous vagus nerve stimulation. J Neural Transm 114 (2007): 1485-1493; POLAK T, Markulin F, Ehlis AC, Langer JB, Ringel TM, Fallgatter AJ. Far field potentials from brain stem after transcutaneous nervo vago stimulation: optimization of stimulation and recording parameters. J Neural Transm 116(10,2009) :1237-1242; Patente US5458625, entitulada Transcutaneous nerve stimulation device and method for using same, para KENDALL; US7797042, entitulada Device for applying a transcutaneous stimulus or for transcutaneous measuring of a parameter, para Dietrich et al.; pedido de patente US2010/0057154, entitulada Device and Method for the Transdermal Stimulation of a Nerve of the Human Body, para Dietrich et al; Ver também os métodos e dispositivos não invasivos que Requerente divulgado em pedido de patente US co-pendente cedida comumente No. 12/859,568 entitulada Non-invasive Treatment of Bronchial Constriction, para SIMON]. No entanto, não é certo que estimulo neste ramo menor do nervo vago terá o mesmo efeito como estimulo de um nervo vago principal no pescoço, onde eletrodos VNS são normalmente implantados, e para que procedimentos terapêuticos VNS produzam resultados bem documentados.

[051] Outra evasão do problema é substituir estimulo elétrico do nervo vago no pescoço com alguma outra forma de estimulo. Por exemplo, estimulo mecânico do nervo vago no pescoço tem sido proposto como uma alternativa para estimulo elétrico [Jared M. HUSTON, Margot Gallowitsch-Puerta, Mahendar Ochani, Kanta Ochani, Renqi Yuan, Mauricio Rosas- Ballina, Mala Ashok, Richard S. Goldstein, Sangeeta Chavan, Valentin A. Pavlov, Christine N. Metz, Huan Yang, Christopher J. Czura, Haichao Wang, Kevin J. Tracey. Transcutaneous vagus nerve stimulation reduces serum high mobility group box 1 levels and improves survival in murine sepsis. Crit Care Med 35 (12,2007):2762-2768 ; Artur BAUHOFER e Alexander Torossian. Mechanical vagus nerve stimulation—A new adjunct in sepsis prophylaxis and treatment? Crit Care Med 35 (12,2007):2868-2869; Hendrik SCHMIDT, Ursula Muller-Werdan, Karl Werdan. Assessment of vagal activity during transcutaneous vagus nerve stimulation in mice. Crit Care Med 36 (6,2008):1990; ver também os métodos e dispositivos não invasivos que a Requerente divulgou em pedido de patente US co-pendente cedido comumente No. 12/859.568, entitulado Não-invasive Treatment of Bronchial Constriction, para SIMON]. No entanto, tal VNS mecânico tem sido apenas desempenhado em modelos de animais, e há nenhuma evidência que tal VNS mecânico seria funcionalmente equivalente à VNS elétrico.

[052] Outra evasão do problema é usar estimulo magnético ao invés de puramente elétrico do nervo vago no pescoço [Q. AZIZ et al. Estímulo Magnético of Efferent Neural Pathways to the Human Oesophagus. Gut 33: S53-S70 (Poster Session F218) (1992); AZIZ, Q., J. C. Rothwell, J. Barlow, A. Hobson, S. Alani, J. Bancewicz, e D. G. Thompson. Esophageal myoelectric responses to magnetic stimulation of the human cortex and the extracranial vagus nerve. Am. J. Physiol. 267 {Gastrointest. Liver Physiol. 30): G827-G835, 1994; Shaheen HAMDY, Qasim Aziz, John C. Rothwell, Anthony Hobson, Josephine Barlow, e David G. Thompson. Cranial nerve modulation of human cortical swallowing motor pathways. Am. J. Physiol. 272 {Gastrointest. Liver Physiol. 35): G802- G808, 1997; Shaheen HAMDY, John C. Rothwell, Qasim Aziz, Krishna D. Singh, e David G. Thompson. Long-term reorganization of human motor cortex driven by short-term sensory stimulation. Nature Neuroscience 1 (ponto 1, Maio de 1998): 64-68; A. SHAFIK. Functional magnetic stimulation of the vagus nerve enhances colonic transit time in healthy volunteers. Tech Coloproctol (1999) 3:123-12; ver também os dispositivos e métodos não invasivos que Requerente divulgou em pedido de patente US co-pendente No. 12/859.568, entitulada Non-invasive Treatment of Bronchial Constriction, para SIMON, bem como pedido de patente US co-pendente No. 12/964.050, entitulada Magnetic Stimulation Devices and Methods of Therapy, para SIMON et al] . Estimulo magnético pode funcionalmente aproximar estimulo elétrico. No entanto, estimulo magnético tem a desvantagem que nromalmente exige equipamento complexo e caro, e a duração de estimulo pode ser limitada por superaquecimento do estimulador magnético. Além disso, em alguns casos, estimulo mecânico no pescoço também pode inadvertidamente estimular nervos outros que o nervo vago, tal como o nervo frênico [SIMILOWSKI, T., B. Fleury, S. Launois, H.P. Cathala, P. Bouche, e J.P. Derenne. Cervical magnetic stimulation: a new painless method for bilateral phrenic nerve stimulation in conscious humans. J. Appl. Physiol. 67(4): 1311-1318, 1989; Gerrard F. RAFFERTY, Anne Greenough, Terezia Manczur, Michael I. Polkey, M. Lou Harris, Nigel D. Heaton, Mohamed Rela, e John Moxham. Magnetic phrenic nerve stimulation to assess diaphragm função in children following liver transplantation. Pediatr Crit Care Med 2001, 2:122-126; W.D-C. MAN, J. Moxham, e M.I. Polkey. Estímulo magnético for the measurement of respiratory and skeletal muscle function. Eur Respir J 2004; 24: 846-860]. Além disso, estimulo magnético também pode estimular nervos que causam dor. Outros estimuladores que fazem uso de campos magnéticos também podem ser usados, mas eles também são complexos e caros e podem partilhar outras desvantagens com mais simuladores magnéticos convencionais [Patente US7699768, entitulada Device and method for non- invasive, localized neural stimulation utilizing hall effect phenomenon, para Kishawi et al].

[053] Estimulo elétrico transcutâneo (bem como estimulo magnético) pode ser desprazeroso ou doloroso, a experiência de pacientes que se submetem a tais procedimentos. A qualidade de sensação causada por estimulo depende fortemente de corrente e frequência, tal que correntes muito pouco maiores do que o limiar de percepção geralmente causam sensações dolorosas descritas como fomigamento, irritação na pele, vibração, zumbido, toque, pressão, ou aperto, mas correntes mais altas podem causar dor aguda ou queimante. Na medida em que a profundidade de penetração dos estimulos sob a pele é aumentada (por exemplo, nervos tão profundos tal como o nervo vago), qualquer dor geralmente se iniciará ou aumentará. Estratégias para reduzir a dor incluem: uso de anestésicos colocados em ou injetados na pele perto do estimulo e colocação de almofadas de espuma na pele na lateral de estimulo [Jeffrey J. BORCKARDT, Arthur R. Smith, Kelby Hutcheson, Kevin Johnson, Ziad Nahas, Berry Anderson, M. Bret Schneider, Scott T. Reeves, e Mark S. George. Reducing Pain and Unpleasantness During Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation. Journal of ECT 2006; 22:259-264], uso de obstruções de nervo [V. HAKKINEN, H. Eskola, A. Yli-Hankala, T. Nurmikko e S. Kolehmainen. Which structures are sensitive to painful transcranial stimulation? Electromyogr. din. Neurophysiol. 1995, 35:377383] , o uso de pulsos de estimulo muito curtos [V. SUIHKO. Modelling the response of scalp sensory receptors to transcranial electrical stimulation. Med. Biol. Eng. Comput., 2002, 40, 395-401], densidade de corrente diminuindo ao aumentar tamanho de eletrodo [Kristof VERHOEVEN e J. Gert van Dijk. Decreasing pain in electrical nerve stimulation. Clinical Neurophysiology 117 (2006) 972978], usando um eletrodo de alta impedância [N. SHA, L.P.J. Kenney, B.W. Heller, A.T. Barker, D. Howard e W. Wang. The effect of the impedance of a thin hydrogel electrode on sensation during functional electrical stimulation. Medical Engineering & Physics 30 (2008): 739-746] e prover pacientes com a quantidade de informação que adequa suas personalidades [Anthony DELITTO, Michael J Strube, Arthur D Shulman, Scott D Minor. A Study of Discomfort with Electrical Stimulation. Phys. Ther. 1992; 72:410-424]. Patente US7614996, entitulada Reducing discomfort caused by electrical stimulation, para RIEHL divulga o pedido de um estimulo secundário para contrariar o que seria de outra forma um estimulo primário desconfortável. Outros métodos de reduzir dor são destinados a serem usados com estimulo de nervo invasivo [Patente US7904176, entitulada Techniques for reducing pain associated with nerve stimulation, para Ben-Ezra et al].

[054] Considerações adicionais relacionadas à dor resultando a partir do estimulo são como a seguir. Quando estimulo é repetido ao longo do curso de sessões múltiplas, pacientes podem se adaptar a dor e exibir progressivamente menos desconforto. Pacientes podem ser heterogêneos com relação aos seus limiares de dor causada por estimulo, incluindo heterogeneidade relacionada à gênero e idade. Propriedades elétricas de uma pele do individuo varia de dia para dia e podem ser afetadas por limpeza, abrasão, e a aplicação de vários géis e pastas de eletrodo. Propriedades da pele também podem ser afetadas pelo próprio estimulo, como uma função da duração de estimulo, o tempo de recuperação entre sessões de estimulo, a tensão transdérmica, a densidade de corrente, e a densidade de potência. A aplicação de pulsos elétricos múltiplos pode resultar em diferentes limiares de dor ou percepção e niveis de sensação, dependendo do espaçamento e taxa em que pulsos são aplicados. A distância de separação entre dois eletrodos determina se sensações a partir dos eletrodos são separadas, superpostas ou unidas. O limite para sensação tolerável é algumas vezes referido para corresponder a uma densidade de corrente de 0,5 mA/cm2, mas em realidade a relação funcional entre dor e densidade de corrente é muito complicada. Densidade de corrente local máxima pode ser mais importante em produzir dor do que densidade de corrente média, e densidade de corrente local geralmente varia sob um eletrodo, por exemplo, com maiores densidades de corrente ao longo de bordas do eletrodo ou em "pontos ativos." Além disso, limiares de dor podem ter um componente térmico e/ou eletroquimico, bem como um componente de densidade de corrente. Frequência de pulso exerce um papel significativo na percepção de dor, com contração de músculo sendo envolvida e algumas frequências e não outras, e com a extensão espacial da sensação de dor também sendo uma função de frequência. A sensação também é uma função da forma de onda (onda quadrada, sinusoidal, trapezoidal, etc.), especialmente se pulsos são de menos que um milisegundo em duração [Mark R. PRAUSNITZ. The effects of electrical current applied to skin: A review for transdermal drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews 18 (1996) : 395-425] .

[055] Considerando que existem tantas variáveis que podem influenciar a probabilidade de durar estimulo elétrico não invasivo (forma de onda de estimulo detalhado, frequência, densidade de corrente, tipo e geometria de eletrodo, preparação de pele, etc.), considerando que estas mesmas variáveis devem ser simultaneamente selecionadas a fim de produzir independentemente uma consequência terapêutica desejada por estimulo de nervo vago, e considerando também que um deseja estimular seletivamente o nervo vago (por exemplo, evitar estimular o nervo frênico), é indesejável que anteriormente à presente invenção, ninguém tenha descrito dispositivos e métodos para estimular o nervo vago electricamente no pescoço, totalmente não invasivamente, seletivamente, e sem causar dor substancial.

[056] A Requerente inventou os dispositivos e métodos divulgados no curso de experimentação com um dispositivo de estimulo magnético que foi divulgado em pedido de patente U.S. copendente cedida comumente do Requerente No. 12/964.050, entitulada Magnetic Stimulation Devices and Methods of Therapy, para SIMON et al. Este estimulador usou uma bobina magnética, embutida em um meio condutor seguro e prático que estava em contato direto com pele do paciente orientada arbitrariamente, que não foi descrita na sua técnica mais próxima [Rafael CARBUNARU e Dominique M. Durand. Toroidal coil models for transcutaneous magnetic stimulation of nerves. IEEE Transactions on Biomedical Engineering 48 (4, 2001): 434-441; Rafael Carbunaru FAIERSTEIN, Coil Designs for Localized and Efficient Magnetic Stimulation of the Nervous System. Dissertação de Ph.D., Department of Biomedical Engineering, Case Western Reserve, Maio de 1999. (UMI Microform Number: 9940153, UMI Company, Ann Arbor MI)]. Tal projeto, que é adaptado aqui para uso com eletrodos de superfície, torna possivel formatar o campo elétrico que é usado para estimular seletivamente um nervo profundo tal como um nervo vago no pescoço. Além disso, o projeto produz significantemente menos dor ou desconforto (se houver) para um paciente do que dispositivos de estimuladores que são correntemente conhecidas na técnica. Reciprocamente, para uma dada quantidade de dor ou desconforto na parte do paciente (por exemplo, o limiar em que tal desconforto ou dor se inicia), o projeto atinge uma profundidade maior de penetração do estimulo sob a pele.

[057] A FIG. 1 é um diagrama esquemático de um dispositivo de modulação/ estimulo de nervo 300 para distribuir impulsos de energia para nervos para o tratamento de condição médicas. Como mostrado, dispositivo 300 pode incluir um gerador de impulso 310; uma fonte de potência 320 acoplada ao gerador de impulso 310; uma unidade de controle 330 em comunicação com o gerador de impulso 310 e acoplado à fonte de potência 320; e eletrodos 340 acoplados por meio de fios 345 para gerador de impulso 310.

[058] Embora um par de eletrodos 340 seja mostrado na FIG. 1, em prática os eletrodos também podem compreender três ou mais elementos de eletrodo distintos, cada um dos quais é conectado em série ou em paralelo ao gerador de impulso 310. Assim, os eletrodos 340 que são mostradas na FIG. 1 representam todos os eletrodos do dispositivo coletivamente.

[059] O item classificado na FIG. 1 como 350 é um volume, contiguo com um eletrodo 340, que é depositado com meio eletricamente condutor. Como mostrado na modalidade preferida, o meio também é deformável tal que é anatômico quando aplicado à superficie do corpo. Assim, a sinuosidade ou curvatura mostrada na superficie externa do meio eletronicamente condutor 350 corresponde também à sinuosidade ou curvatura na superficie do corpo, contra a qual meio condutor 350 é aplicado, de modo a fazer a superficie de meio e corpo contigua. Como descrito abaixo em conexão com uma modalidade preferida, o volume 350 é eletricamente conectado ao paciente em uma superficie de pele alvo a fim de formatar a densidade de corrente passada através de um eletrodo 340 que é necessitada para realizar estimulo do nervo ou tecido do paciente. Como também descrito abaixo em conexão com modalidades exemplares da invenção, o meio condutor em que o eletrodo 340 é embutido não necessita cercar completamente um eletrodo.

[060] A unidade de controle 330 controla o gerador de impulso 310 para gerar um sinal para cada dos eletrodos do dispositivo. Os sinais são selecionados para serem adequados para aprimoramente de uma condição médica particular, quando os sinais são aplicados não invasivamente a um nervo ou tecido alvo por meio dos eletrodos 340. Nota-se que dispositivo de modulação/estimulo de nervo 300 pode ser referenciado pelas suas funções como um gerador de pulso. Divulgações de pedidos de patente US2005/0075701 e US2005/0075702, ambos para SHAFER, ambas as quais são incorporadas aqui por referência, relacionando ao estimulo de neurônios do sistema nervoso simpático para atenuar uma resposta imune, contém descrições de geradores de pulso que podem ser aplicáveis a presente invenção. Para vias de exemplo, um gerador de pulso 300 também é comercialmente disponível, tal como Agilent 33522A Function/Arbitrary Waveform Generator, Agilent Technologies, Inc., 5301 Stevens Creek Blvd Santa Clara CA 95051.

[061] A unidade de controle 330 também pode compreender um computador de propósito geral, compreendendo um ou mais CPU, memórias de computador para os programas de computador executável para armazenamento (incluindo o sistema de operação do sistema) e o armazenamento e restauração de dados, dispositivos de armazenamento em disco, dispositivos de comunicação (tal como portas seriais e USB) para aceitar sinais externos a partir do teclado do sistema e mouse do computador bem como quaisquer sinais fisiológicos fornecidos externamente, conversores de analógico para digital para digitalizar externamente sinais analógicos fornecidos, dispositivos de comunicação para a transmissão e recebimento de dados para e a partir de dispositivos externos tal como impressoras e modens que compreendem parte do sistema, hardware para gerar a visualização de informação em monitores que compreendem parte do sistema, e barramento para conectar os componentes acima mencionados. Assim, o usuário pode operar o sistema as instruções de digitação para a unidade de controle 330 em um dispositivo tal como um teclado e ver os resultados em um dispositivo tal como o monitor de computador do sistema, ou direcionar os resultados para uma impressora, modem, e/ou disco de armazenamento. Controle do sistema pode ser baseado mediante retroalimentação medida a partir de sinais ambientais ou fisiológicos externamente fornecidos. Alternativamente, a unidade de controle 330 pode ter uma estrutura rápida e simples, por exemplo, em que o usuário pode operar o sistema usando apenas uma troca liga/desliga e roda ou botão de controle de potência.

[062] Parâmetros para estimulo de nervo ou tecido inclui nivel de potência, frequência e duração de trem (ou número de pulso). As características de estímulo de cada pulso, tal como profundidade de penetração, resistência e seletividade dependem do tempo de elevação e energia elétrica de pico transferida aos eletrodos, bem como a distribuição espacial do campo elétrico que é produzido pelos eletrodos. O tempo de elevação e energia de pico são governados pelas características elétricas do estimulador e eletrodos, bem como pela anatomia da regiaão de fluxo de corrente dentro do paciente. Em uma modalidade da invenção, parâmetros de pulso são estabelecidos de tal modo a ter em conta a anatomia detalhada cercando o nervo que está sendo estimulado [Bartosz SAWICKI, Robert Szmurlo, Przemysiaw Plonecki, Jacek Starzynski, Stanislaw Wincenciak, Andrzej Rysz. Mathematical Modelling of Vagus Nerve Stimulation, pp. 92-97 em: Krawczyk, A. Electromagnetic Field, Health and Environment: Proceedings of EHE'07. Amsterdam, IOS Press, 2008]. Pulsos podem ser monofásicos, bifásicos ou polifásicos. Modalidades da invenção incluem aqueles que são frequências fixas, onde cada pulso em um trem tem o mesmo intervalo entre estimulo, e aqueles que têm frequência modulada, onde os intervalos entre cada pulso em um trem podem ser variados.

[063] A FIG. 2A ilustra um perfil de corrente/tensão eletricamente exemplar para um impulso de bloqueio e/ou modulação estimulante aplicado a uma porção ou porções de nervos selecioandos em conformidade com uma modalidade da presente invenção. Para a modalidade preferencial, a tensão e corrente se referem àqueles que são produzidos não invasivamente dentro do paciente pelos eletrodos. Como mostrado, um perfil de corrente/tensão elétrica adequada 400 para o impulso de modulação e/ou bloqueio 410 para a porção ou porções de um nervo pode ser atingido usando gerador de pulso 310. Em uma modalidade preferencial, o gerador de pulso 310 pode ser implementado usando uma fonte de potência 320 e uma unidade de controle 330 tendo, por exemplo, um processador, um relógio, uma memória, etc., para produzir um trem de pulso 420 aos eletrodos 340 que distribuem o estimulante impulso de modulação e/ou bloqueio 410 ao nervo. Dispositivo de modulação/ estimulo de nervo 300 que pode ser externamente potencializado e/ou recarregado pode ter sua própria fonte de potência 320. Os parâmetros do sinal de modulação 400, tal como a frequência, amplitude, ciclo de trabalho, largura de pulso, formato de pulso, etc., são preferencialmente programáveis. Um dispositivo de comunicação externa pode modificar o gerador de pulso programando para melhorar tratamento.

[064] Em adição, ou como uma alternativa aos dispositivos para implementar a unidade de modulação para produzir o perfil de corrente/tensão elétrica do estimulo, impulso de modulação e/ou bloqueio aos eletrodos, o dispositivo divulgado na publicação de patente No. US2005/0216062 (cuja toda a divulgação é incorporada aqui por referência) pode ser empregada. Essa publicação de patente divulga um sistema de estimulo elétrico multifuncional (ES) adaptado para render sinais de saida para efetuar eletromagnético ou outras formas de estimulo elétrico para um espectro amplo de aplicações biológicas e biomédicas diferentes, que produzem um pulso de campo elétrico a fim de estimular não invasivamente nervos. O sistema inclui um estágio de sinal ES tendo um acoplamento seletor a uma pluralidade de diferentes geradores de sinais, cada produzindo um sinal tendo um formato distinto, tal como uma onda senoidal, uma onda quadrada ou uma onda dente de serra, ou pulso simples ou complexo, cujos parâmetros são ajustáveis em relação à amplitude, duração, taxa de repetição e outras variáveis. Exemplos dos sinais que podem ser gerados por tal sistema são descritos em uma publicação por LIBOFF [A.R. LIBOFF. Signal shapes in electromagnetic therapies: a primer, pp. 17-37 em: Bioelectromagnetic Medicine (Paul J. Rosch e Marko S. Markov, eds.). Nova Iorque: Marcel Dekker (2004)]. O sinal a partir do gerador selecionado no estágio ES é alimentado para pelo menos um estágio de saida onde é processado para produzir uma saida de alta ou baixa tensão ou corrente de uma polaridade desejada pela qual o estágio de saida é capaz de render um sinal de estimulo elétrico apropriado para sua aplicação pretendida. Também é incluido no sistema um estágio de medição que mede e expõem o sinal de estimulo elétrico operando na substância sendo tratada bem como as saidas de vários detectores que detectam condições prevalecentes nesta substância pelo qual o usuário do sistema pode ajustá-las manualmente ou tê-las automaticamnete ajustadas por retroalimentação para prover um sinal de estimulo elétrico de qualquer tipo que o usuário quiser, que pode então observar o efeito deste sinal em uma substância sendo tratada.

[065] O sinal de impulso modulação e/ou bloqueio estimulante 410 preferencialmente tem uma frequência, uma amplitude, um ciclo de trabalho, uma largura de pulso, um formato de pulso, etc. selecionados para influenciar o resultado terapêutico, quer dizer, estimulando, bloqueando e/ou modulando alguma ou todas as transmissões do nervo selecionado. Por exemplo, a frequência pode ser de cerca de 1 Hz ou maior, tal como entre cerca de 15 Hz até 50 Hz, mais preferencialmente cerca de 25 Hz. O sinal de modulação pode ter uma largura de pulso slecionada para influenciar o resultado terapêutico, tal como cerca de 20 microssegundos ou maior, tal como cerca de 20 microssegundos até cerca de 1000 microssegundos. Por exemplo, o campo elétrico induzido pelo dispositivo em tecido nos arredores de um nervo é 10 até 600 V/m, preferencialmente em torno de 300 V/m. O gradiente do campo elétrico pode ser maior do que 2 V/m/mm. Mais geralmente, o dispositivo de estimulo produz um campo elétrico nos arredores do nervo que é suficiente para fazer com que o nervo depolarize e atinja um limiar para propagação de ação potencial, que é aproximadamente 8 V/m em 1000 Hz.

[066] Um objetivo do estimulador divulgado é prover seletividade de fibra de nervo e seletividade espacial. Seletividade espacial pode ser atingida em parte através do projeto da configuração do eletrodo, e seletividade de fibra de nervo pode ser atingida em parte através do projeto da forma de onda de estimulo, mas projetos para os dois tipos de seletividade são mesclados. Isso é porque, por exemplo, uma forma de onda pode estimular seletivamente apenas um dos dois nervos se eles se encontram perto um do outro ou não, obviando a necessidade de focar o sinal estimulante em apenas um dos nervos [GRILL W e Mortimer J T. Stimulus waveforms for selective neural stimulation. IEEE Eng. Med. Biol. 14 (1995): 375-385]. Estes métodos complementam ou se sobrepõem a outros que são usados para atingir estimulo de nervo seletivo, tal como o uso de anestesia local, aplicação de pressão, indução de isquemia, arrefecimento, uso de ultrasom, aumentos graduados em intensidade de estimulo, explorando o periodo refratário absoluto de axônios, e a aplicação de blocos de estímulos [John E. SWETT e Charles M. Bourassa. Electrical Stimulation of peripheral nerve. Em: Electrical Stimulation Research Techniques, Michael M. Patterson e Raymond P. Kesner, eds. Academic Press. (Nova Iorque, 1981) pp. 243-295].

[067] Para dados, a seleção de parâmetros de forma de onda de simulação para estimulo de nervo vago (VNS) foi altamente empírica, em que os parâmetros são variados em torno de alguns conjuntos, inicialmente bem-sucedidos, de parâmetros, em um esforço para encontrar um conjunto aprimorado de parâmetros para cada paciente. Uma abordagem mais eficiente para selecionar parâmetros de estimulo pode ser selecionar uma forma de onda de estimulo que imita atividade elétrica nas regiões do cérebro que um está tentando estimular diretamente, em um esforço para carregar a forma de onda elétrica ocorrendo naturalmente, como sugerido em patente número US6234953, entitulada Electrotherapy device using low frequency magnetic pulses, para THOMAS et al. E o pedido número US20090299435, entitulado Systems and methods for enhancing ou affecting neural stimulation efficiency and/or efficacy, para GLINER et al. Um pode variar padrões de estimulo repetidamente, em busca de um estabelecimento ótimo [Patente US7869885, entitulada Threshold optimization for tissue stimulation therapy, para Begnaud , et al]. No entanto, algumas formas de ondas de estimulo VNS, tal como aquelas descritas aqui, são descobertas por teste e erro, e então deliberadamente aprimoradas.

[068] Estimulo de nervo vago invasivo usa tipicamente sinais de pulso de onda quadrado. Os valores de parâmetro de forma de onda tipico para terapia VNS para epilepsia e depressão são: uma corrente entre 1 e 2 mA, uma frequência dentre 20 e 30 Hz, uma largura de pulso de 250-500 microssegundos, e um ciclo de trabalho de 10% (tempo de sinal LIGADO de 30 s, e um tempo de sinal DESLIGADO para 5 min). Corrente de saida é gradualmente aumentada a partir de 0,25 mA para o nivel tolerável máximo (máximo, 3,5 mA), com estabelecimentos terapêuticos tipico variando de 1,0 para 1,5 mA. Corrente de saida maior é associada com efeitos colaterais aumentados, incluindo alteração de voz, tosse, uma sensação de aperto na garganta, e dispnéia. Frequência é tipicamente 20 Hz em depressão e 30 Hz em epilepsia. A terapia é ajustada em um modelo sistemático gradual para individualizar terapia para cada paciente. Para tratar cefaléia migrânea, parâmetros VNS tipicos são uma corrente de 0,25 para 1 mA, uma frequência de 30 Hz, uma largura de pulso de 500 microssegundos, e um tempo 'LIGADO' de 30 s a cada 5 min. Para tratar migrânea mais epilepsia, parâmetros tipicos são 1,75 mA, uma frequência de 20 Hz, uma largura de pulso de 250 microssegundos, e tempo 'LIGADO' de 7 s seguido por um tempo 'DESLIGADO' de 12 s. Para tratar Doença de Alzheimer ligeira a moderada, parâmetros de onda de forma VNS tipicos são: uma corrente de 0,25 até 0,5 mA, uma frequência de 20 Hz, uma largura de pulso de 500 microssegundos, e um tempo 'LIGADO' de 30 s a cada 5 min. [ANDREWS, A.J., 2003. Neuromodulation. I. Techniques-deep brain stimulation, vagus nerve stimulation, and transcranial magnetic stimulation. Ann. N. Y. Acad. Sci. 993, 1-13; LABINER, D.M., Ahern, G.L., 2007. Vagus nerve stimulation therapy in depression and epilepsy: therapeutic parameter settings. Acta. Neurol. Scand. 115, 23-33; G.C. ALBERT, C.M. Cook, F.S. Prato, A.W. Thomas. Deep brain stimulation, vagus nerve stimulation and transcranial stimulation: An overview of stimulation parameters and neurotransmitter release. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 33 (2009) 1042-1060]. Requerente constatou que essas formas de ondas quadradas não são ideais para estimulo não invasivo VNS na medida em que produzem dor excessiva.

[069] Pré-pulsos e modificações de forma de onda similares foram sugeridos como métodos para aprimorar seletividade de forma de onda de estimulo vago e outros nervos, mas Requerente não os constatou ideais [Aleksandra VUCKOVIC, Marco Tosato e Johannes J Struijk. A comparative study of three techniques for diameter selective fiber activation in the vagal nerve: anodal block, depolarizing prepulses and slowly rising pulses. J. Neural Eng. 5 (2008): 275-286; Aleksandra VUCKOVIC, Nico J. M. Rijkhoff, e Johannes J. Struijk. Different Pulse Shapes to Obtain Small Fiber Selective Activation by Anodal Blocking— A Simulation Study. IEEE Transactions on Biomedical Engineering 51(5,2004) :698- 706; Kristian HENNINGS. Selective Electrical Stimulation of Peripheral Nerve Fibers: Accommodation Based Methods. Tese de Ph.D., Center for Sensory-Motor Interaction, Aalborg University, Aalborg, Dinamarca, 2004].

[070] A Requerente também constatou que formas de onda de estimulo consistindo de explosões de pulsos quadrados não são ideiais para estimulo não invasivo VNS [M.I. JOHNSON, C.H. Ashton, D.R. Bousfield e J.W. Thompson. Analgesic effects of different pulse patterns of transcutaneous electrical nerve stimulation on cold-induced pain in normal subjects. Journal of Psychosomatic Research 35 (2/3, 1991):313-321; Patente US7734340, entitulada Stimulation design for neuromodulation, para De Ridder]. No entanto, explosões de pulsos sinusoidais são formas de onda de estimulo preferidas, como mostrado na FIG. 2B e 2C. Como visto nelas, pulsos sinusoidais individuais têm um periodo de Ti, e uma explosão consiste de N de tais pulsos. Isso é seguido por um periodo com nenhum sinal (o periodo entre explosão). O padrão de uma explosão seguida mais por periodo entre explosões silencioso se repete com um periodo T. Por exemplo, o periodo sinusoidal T pode ser entre cerca de 50 us até cerca de 1 ms, preferencialmente entre cerca de 100 us até 400 us, e mais preferencialmente cerca de 200 microssegundos; o número de pulsos por explosão (N) talvez seja entre cerca de 2 até 20 pulsos, preferencialmente cerca de 4 até 10 pulsos e mais preferencialmente 5 pulsos; e todo o padrão de explosão seguido por periodo entre explosões silencioso pode ter um periodo (T) de cerca de 1 até 100 Hz, preferencialmente cerca de 10 até 35 Hz e mais preferencialmente cerca de 25 Hz ou 40000 microssegundos (um valor muito menor de T é mostrado na FIG. 2C para fazer a explosões discernivel). Requerente é alheio de tal forma de onda tendo sido usada com estimulo de nervo vago, mas uma forma de onda similar tem sido usada para estimular músculo como um meio de aumentar resistência de músculo em atletas de elite. No entanto, para a aplicação em resistência de músculo, as correntes usadas (200 mA) podem ser muito dolorosas e duas ordens de magnitude maiores do que é divulgado aqui para VNS.

[071] Quando esses valores exemplares são usados para T e T3, a forma de onda contém componentes de Fourier significantes em frequências mais altas (1/200 microssegundos = 5000/sec), na medida em que comparada com aqueles em forma de onda de estimulo de nervo transcutâneo, como correntemente praticado. Além disso, o sinal usado para resistência de músculo pode ser outro que sinusoidal (por exemplo, triangular) , e os parâmetros TS, N, e T também podem ser diferenciados dos valores exemplificados acima [A. DELITTO, M. Brown, M.J. Strube, S.J. Rose, e R.C. Lehman. Eletrical stimulation of the quadriceps femoris in an elite weight lifter: a single subject experiment. Int J Sports Med 10 (1989):187-191; Alex R WARD, Nataliya Shkuratova. Russian Electrical Stimulation: The Early Experiments. Physical Therapy 82 (10,2002): 1019-1030; Yocheved LAUFER e Michal Elboim. Effect of Burst Frequency and Duration of Kilohertz-Frequency Alternating Currents and of Low- Frequency Pulsed Currents on Strength of Contraction, Muscle Fatigue, and Perceived Discomfort. Physical Therapy 88 (10,2008):1167- 1176; Alex R WARD. Electrical Stimulation Using KilohertzFrequency Alternating Current. Physical Therapy 89 (2,2009):181-190; J. PETROFSKY, M. Laymon, M. Prowse, S. Gunda, e J. Batt. The transfer of current through skin and muscle during lectrical stimulus with sine, square, Russian and interferential waveforms. Journal of Medical Engineering and Technology 33 (2,2009): 170-181; Patente US4177819, entitulada Muscle stimulating apparatus, para KOFSKY et al] . Para vias de exemplo, o campo elétrico mostrado nas FIGs. 2B e 2C podem ter um valor Emax de 17 V/m, que é suficiente para estimular o nervo vago mas é significantemente menor do que o limiar necessário para estimular músculo circundante.

[072] A fim de comparar o estimulador que é divulgado aqui com eletrodos existentes e estimuladores usados para estimulo elétrico não invasivo, é útil primeiramente resumir as fisicas relevantes de campos elétricos e correntes que são produzidas pelos eletrodos. De acordo com a equação de Maxwell (lei de Ampere com correção de Maxwell) : V XB = J + E (dE/ dt), onde B é o campo magnético, J é a densidade de corrente elétrica, E é o campo elétrico, e é a permissividade, e t é o tempo [Richard P. FEYNMAN, Robert B. Leighton, e Matthew Sands. The Feynman Lectures on Physics. Volume II. Addison-Wesley Publ. Co. {Reading MA, 1964), página 15-15].

[073] De acordo com a lei de Faraday, V xE = —dB/dt. No entanto, para os presentes propósitos, mudanças no campo magnético B podem ser ignoradas, assim V X E = 0, e E pode, portanto, ser originado a partir do gradiente de um potencial escalar Φ: E = —V Φ. Em geral, o potencial escalar Φ e o campo elétrico E são funções de posição (r) e tempo (t).

[074] A densidade de corrente elétrica J também é uma função de posição (r) e tempo (t), e é determinada pelo campo elétrico e condutividade como segue, onde a condutividade o é geralmente um tensor e uma função de posição (r): J = cr E = — α V ®.

[075] Porque V- V XB = 0, Lei de Ampere com correção de Maxwell pode ser escrita como: V- J+ V- E fB(dE/ dt) = 0..

[076] Se o fluxo de corrente em material que é essencialmente impolarizável (isto é, presume-se não ser um dielétrico de modo que E = 0) , substituição da expressão para J na expressão acima para lei de Ampere dá -(α VΦ) =0 qUe é uma forma de equação de Laplace. Se a condutividade de material no material (ou paciente) é ela mesma uma função do potencial ou campo elétrico, então a equação se torna não linear, o que poderia exibir soluções múltiplas, multiplicação de frequência, e outro comportamento não linear. A equação foi resolvida analiticamente para configurações de eletrodos especiais, mas para configurações de eletrodos gerais, deve ser resolvida numericamente [Petrus J. CILLIERS. Analysis of the current density distribution due to surface electrode stimulation of the human body. Dissertação de Ph.D., Ohio State University, 1988. (UMI Microform Number: 8820270, UMI Company, Ann Arbor MI) ; Martin REICHEL, Teresa Breyer, Winfried Mayr, e Frank Rattay. Simulation of the Three-Dimensional Electrical Field in the Course of Functional Electrical Stimulation. Artificial Organs 26(3,2002) :252-255; Cameron C. McINTYRE e Warren M. Grill. Finite Element Analysis of the CurrentDensity and Electrical Field Generated by Metal Microelectrodes. Annals of Biomedical Engineering 29 (2001): 227-235; A. PATRICIU, T. P. DeMonte, M. L. G. Joy, J. J. Struijk. Investigation of current densities produced by surface electrodes using finite element modeling and current density imaging. Procedendo de 23rd Annual EMBS International Conference, 25-28 de Outubro de 2001, Istanbul, Turquia: 2403-2406; Yong HU, XB Xie, LY Pang, XH Li KDK Luk. Current Density Distribution Under Surface Electrode on Posterior Tibial Nerve Electrical Stimulation. Procedendo de 2005 IEEE Engineering in Medicine and Biology 27th Annual Conference Shanghai, China, 1-4 de Setembro de 2005: 3650-3652]. A equação também foi resolvida numericamente a fim de comparar números e formatos de eletrodos diferentes [Abhishek DATTA, Maged Elwassif, Fortunato Battaglia e Marom Bikson. Transcranial current stimulation focality using disco and ring electrode configurations: FEM analysis. J. Neural Eng. 5 (2008) 16317 4; Jay T. RUBENSTEIN, Francis A. Spelman, Mani Soma e Michael F. Suesserman. Current Density Profiles of Surface Mounted and Recessed Electrodes for Neural Prostheses. IEEE Transactions on Biomedical Engineering BME-34 (11,1987): 864-875; David A. KSIENSKI. A Minimum Profile Uniform Current Density Electrode. IEEE Transactions on Biomedical Engineering 39 (7,1992): 682-692; Andreas KUHN, Thierry- Keller, Silvestro Micera, Manfred Morari. Array electrode design for transcutaneous electrical stimulation: A simulation study. Medical Engineering & Physics 31 (2009) 945-951]. Os campos elétricos calculados podem ser confirmados usando medições usando um simulador [A. M. SAGI_DOLEV, D. Prutchi e R.H. Nathan. Three-dimensional current density distribution under surface stimulation electrodes. Med. and Biol. Eng. and Comput. 33(1995): 403408] .

[077] Se efeitos capacitivos não podem ser ignorados, um termo adicional envolvendo o derivado de tempo do gradiente do potencial aparece na expressão mais geral, na medida em que obtido ao substituir as expressões para J e E na divergência de Lei de Ampere com correção de Maxwell: -V ■ (o’ V V ■ (6 V (d */ dt)) = 0

[078] A permissividade e é uma função de posição (r) e é geralmente um tensor. Isso pode resultar a partir de propriedades do corpo e também podem ser uma propriedade do projeto do eletrodo [L.A. GEDDES, M. Hinds e K.S. Foster. Stimulation with capacitor electrodes. Med. and Biol. Eng. and Comput. 25(1987):359-360]. Como uma consequência de tai termo, as formas de onda do potencial elétrico em pontos dentro do corpo geralmente serão alteradas em relação à forma de onda do sinal de tensão aplicada ao(s) eletrodo(s). Além disso, se a permissividade de um material no próprio dispositivo (ou paciente) é uma função do potencial ou campo elétrico, então a equação se torna não linear, o que poderia exibir múltiplas soluções, multiplicação de frequência, e outro comportamento não linear. Esta equação dependente de tempo foi resolvida numericamente [KUHN A, Keller T. A 3D transient model for transcutaneous functional electrical stimulation. Proc. 10th Annual Conference of the International FES Society. Julho de 2005 - Montreal, Canadá: pp.1-3; Andreas KUHN, Thierry Keller, Marc Lawrence, Manfred Morari. A model for transcutaneous current stimulation: simulations and experiments. Med Biol Eng Comput 47 (2009) :279-289; N. FILIPOVIC, M. Nedeljkovic, A. Peulic. Finite Element Modeling of a Transient Functional Electrical Stimulation. Journal of the Serbian Society for Computational Mechanics 1 (1, 2007):154-163; Todd A. KUIKEN, Nikolay S. Stoykov, Milica Popovic, Madeleine Lowery e Allen Taflove. Finite Element Modeling of Electromagnetic Signal Propagation in a Phantom Arm. IEEE Transactions on Neural Systems and Rehabilitation Engineering 9 (4,2001): 346-354].

[079] Em qualquer caso, condições de limite de Dirichlet (D) definem fontes de tensão, e condições de limite de Neumann (N) descrevem o comportamento do campo elétrico no limite cruzado a partir da pele até ar, como a seguir: N : d Φ/ dn = <j(r) e D : Φ = V(t)

[080] onden estipula o vetor normal apontando exterior, isto é, o vetor ortogonal à curva de limite; e V(t) estipula a tensão aplicada a um eletrodo. Assim, nenhuma corrente de condução pode fluir ao longo de uma interface ar/condutor, assim de acordo com as condições de limite interfacial, o componente de qualquer corrente normal para uma interface ar/condutor deve ser zero. Em construção da equação diferencial acima para Φ como uma função de tempo, a divergência de J é considerada, o que satisfaz a equação de continuidade: V- J = — ÕP/ dt, onde p é a densidade de carga. Conservação de carga exige que laterais desta equação se iguale a zero em qualquer lugar exceto na superficie do eletrodo onde carga é impressa mediante o sistema (injetado ou recebido).

[081] É um objetivo da presente invenção formatar um campo elétrico alongado de efeito que pode ser orientado paralelo a um nervo longo tal como o nervo vago no pescoço. O termo "formatar um campo elétrico" como usado aqui significa criar um campo elétrico ou seu gradiente que não é geralmente simétrico radialmente em uma dada profundidade de estimulo no paciente, especialmente um campo que é caracterizado como sendo alongado ou semelhante a dedo, e especialmente também um campo em que a magnitude do campo em alguma direção pode exibir mais do que um máximo espacial (isto é, pode ser bimodal ou multimodal) tal que o tecido entre a máxima pode conter uma área através da qual fluxo de corrente é restrito. Formatação do campo elétrico se refere a ambos circunscrever regiões dentro das quais há um campo elétrico significante e configurar as regiões do campo elétrico dentro daquelas regiões. Nossa invenção faz isso configurando elementos que estão presentes dentro das equações que são resumidas acima, compreendendo (mas não limitada a) as seguintes configurações exemplares que podem ser usadas sozinhas ou em combinação.

[082] Primeiro, diferentes contornos ou formatos dos eletrodos afetam . Por exemplo, carga é impressa mediante sistema (injetado ou recebido) diferentemente se um eletrodo é curvado versus achatado, ou se há mais do que dois eletrodos no sistema.

[083] Segundo valores da tensão V(t) na condição de limite acima é manipulada a formatar o campo elétrico. Por exemplo, se o dispositivo contém dois pares de eletrodos que são perpendiculares ou em um ângulo variável com relação um ao outro, a forma de onda da tensão além de um par de eletrodos pode ser diferente da forma de onda da tensão além do segundo par, de modo que os campos elétricos sobrepostos que eles produzem possam exibir frequências de batida, como foi empreendido com simuladores baseados em eletrodo [Patente US5512057, entitulada Interferential stimulator for applying localized stimulation, para REISS et al.], e estimuladores acústicos [Patente No. US5903516, entitulada Acoustic force generator for detection, imaging and information transmission using the beat signal of multiple intersecting sonic beams, para GREENLEAF et al].

[084] Terceiro, a potencial escalar Φ na equação acima d Φ / dn = o-(r) pode ser manipulada para formatar campo elétrico. Por exemplo, isso é realizado ao mudar os limites de interfaces condutor/ar (ou não condutor), com isso criando diferentes condições de limite. Por exemplo, o material conductor pode passar através de aberturas condutoras em uma malha isolada antes de contatar a pele do paciente, criando com isso uma série de máximas de campo elétrico. Como outro exemplo, um eletrodo pode ser disposto no fim de um tubo longo que é depositado com material condutor, ou o eletrodo pode ser situado no fundo de um copo curvado que é depositado com material condutor. Naqueles casos as dimensões do tubo ou copo afetariam os campos elétricos e correntes resultantes.

[085] Quarto, a condutividade ° (na equação J = a E) pode ser variada espacialmente dentro do dispositivo ao usar dois ou mais materiais condutores diferentes que estão em contato um com o outro, para dadas condições de limites. A condutividade também pode ser variada ao construir alguns materiais condutores a partir de um semicondutor, que permite ajuste da condutividade em espaço e em tempo por exposição do semicondutor à agentes ao qual são sensiveis, tal como campos elétricos, luz em comprimentos de onda particulares, temperatura, ou alguma outra variável ambiental sobre a qual o usuário do dispositivo tem controle. Para caso especial em que a condutividade dos semicondutores pode ser feita para abordar zero, que aproximaria a imposição de uma condição de limite interfacial como descrito nos parágrafos prévios.

[086] Quinto, um material dielétrico tendo uma alta permissividade e, tal como Mylar, neoprene, dióxido de titânio, ou titanato de estrôncio, pode ser usado no dispositivo, por exemplo, a fim de permitir acoplamento elétrico capacitativo à pele do paciente. Mudando a permissividade em conjunto juntamente com mudança na forma de onda V(t) afetaria especialmente operação do dispositivo, porque a permissividade aparece em um termo que é uma função do derivado de tempo do potencial elétrico: V ■ (r V (d Φ / dtj).

[087] Em configurações da presente invenção, um eletrodo é situado em um contentor que é depositado com material condutor. Em uma modalidade, o contentor contém orificios de modo que o material condutor (por exemplo, um gel condutor) pode fazer contato fisico com a pele do paciente através dos orifícios. Por exemplo, o meio condutor 350 na FIG. 1, pode compreender uma câmara cercando o eletrodo, depositada com um gel condutor que tem a viscosidade aproximada e consistência mecânica de gel desodorante (por exemplo, Right Guard Clear Gel de Dial Corporation, 15501 N. Dial Boulevard, Scottsdale AZ 85260, cuja uma composição compreende cloridrato de alumínio, sorbitol, propileno glicol, óleos de silício polidimetilsiloxanos, ciclometicona, álcool 40 etanol/SD, dimeticona copoliol, tetraclorohidrex de aluminio/zircδnio gly, e água) . O gel, que é menos viscoso do que gel de eletrodo convencional, é mantido na câmara com uma malha de passagens no fim onde o dispositivo deve contatar a pele do paciente. O gel não vaza e pode ser dispensado com um simples pistão de acionamento por parafuso.

[088] Em outra modalidade, o próprio contentor é feito de um elastômero condutor (por exemplo, elastômero se silicone depositado com carbono seco), um contato elétrico com o paciente é através do próprio elastômero, possivelmente através de um revestimento externo adicional de material condutor. Em algumas modalidades da invenção, o meio condutor pode ser um balão depositado com um gel condutor ou pós condutores, ou o balão pode ser construído estensivamente a partir de elastômeros condutores deformáveis. O balão se conforma à superfície da pele, removendo qualquer ar, assim permitindo correspondência e condução de alta impedância de campos elétricos grandes no tecido.

[089] Agar também pode ser usado como parte do meio condutor, mas não é preferido, porque agar se degrada em tempo, não é ideal para se usar contra a pele, e apresenta dificuldade com limpeza do paciente. Ao invés de usar agar como o meio condutor, um eletrodo pode estar em contato em uma solução condutora tal como 1 - 10% de NaCl que também contata uma interface eletricamente condutora ao tecido humano. Tal interface é útil na medida em que permite corrente fluir a partir do eletrodo no tecido e suporta o meio condutor, em que o dispositivo pode ser completamente selado. Assim, a interface é material, sobreposto entre o meio condutor e pele do paciente, que permite o meio condutor (por exemplo, solução salina) vazar devagar através dele, permitindo que corrente flua pela pele. Diversas interfaces (351 na FIG. 1) são divulgadas como a seguir.

[090] Uma interface compreende material condutor que é hidrofilico, tal como Tecophlic de The Lubrizol Corporation, 29400 Lakeland Boulevard, Wickliffe, Ohio 44092. Este absorve de 10 - 100% de seu peso em água, fazendo-o altamente eletricamente condutor, enquanto permitindo apenas minimo fluxo de fluido de volume.

[091] Outro material pode ser usado como uma interface é um hidrogel, tal como aquele usado em eletrodos EEG, EKG e TENS padrões [Rylie A GREEN, Sungchul Baek, Laura A Poole- Warren e Penny J Martens. Conducting polymer-hydrogels for medical electrode applications. Sci. Technol. Adv. Mater. 11 (2010) 014107 (13pp)]. Por exemplo, pode ser o seguinte gel de eletrodo bacteriostático hipoalergênico: Gel Eletrodo SIGNAGEL de Parker Laboratories, Inc., 286 Eldridge Rd., Fairfield NJ 07004. Outro exemplo é o hidrogel KM10T de Katecho Inc., 4020 Gannett Ave., Des Moines IA 50321.

[092] Um terceiro tipo de interface pode ser feita de um material muito fino com uma alta constante dielétrica, tal como aqueles usados para fazer capacitores. Por exemplo, Mylar pode ser feito em espessura de submicron e tem uma constante dielétrica de cerca de 3. Assim, em frequências de estimulo de diversos quilo-hertz ou maiores, o Mylar acoplará capacitivamente o sinal através deste porquê terá uma impedância comparável àquela da própria pele. Assim, isolará o eletrodo e solução condutora a partir do tecido, mesm assim permite que a corrente passe.

[093] O estimulador 340 na FIG. 1 mostra dois eletrodos equivalentes, lado a lado, em que corrente elétrica passaria através de dois eletrodos e direções opostas. Assim, a corrente fluirá a partir de um eletrodo, através do tecido e de volta através do outro eletrodo, completando o circuito dentro dos meios condutores dos eletrodos que são separados um do outro. Uma vantagem de usar dois eletrodos equivalentes nesta configuração é que o projeto aumentará a magnitude do gradiente de campo elétrico entre eles, o que é crucial para excitar axônios esticados longos tal como o nervo vago no pescoço e outros nervos periféricos profundos.

[094] Uma modalidade preferida do estimulador é mostrada na FIG. 3A. Uma vista em corte transversal do estimulador ao longo de seu eixo longo é mostrada na FIG. 3B. Como mostrado, o estimulador (30) compreende duas cabeças (31) e um corpo (32) que as articula. Cada cabeça (31) contém um eletrodo estimulante. 0 corpo do estimulador (32) contém os components eletrônicos e bateria (não mostrada) que são usados para gerar os sinais que acionam os eletrodos, que são localizados atrás do painel isolante (33) que é mostrado na FIG. 3B. No entanto, em outras modalidades da invenção, os components eletrônicos que geram os sinais que são aplicados aos eletrodos podem ser separados, mas conectados à cabeça de eletrodo (31) usando fios. Além disso, outras modalidades da invenção podem conter apenas uma única cabeça ou mais do que duas cabeças.

[095] Cabeças do estimulador (31) são aplicadas a uma superficie do corpo do paciente, durante cujo tempo o estimulador pode ser mantido no lugar por tiras ou molduras (não mostradas), ou o estimulador pode ser mantido contra o corpo do paciente por mão. Em qualquer caso, o nivel de potência de estimulo pode ser ajustado com uma roda (34) que também serve como comutador ligado/desligado. Uma luz (35) é iluminada quando a potência está sendo fornecida ao estimulador. Uma tampa opcional pode ser provida para cobrir cada das cabeças de estimulador (31), para proteger o dispositivo quando não está em uso, para evitar estimulo acidental, e impedir que material dentro da cabeça vaze ou seque. Assim, nesta modalidade da invenção, componentes mecânicos e eletrônicos do estimulador (gerador de impulso, unidade de controle, e fonte de potência) são compactos, portáteis, e simples de operar.

[096] Construção de diferentes modalidades da cabeça de estimulador é mostrada em mais detalhe na FIG. 4. Em referência, agora, à vista ampliada mostrada na FIG. 4A, a cabeça de eletrodo é montada a partir de tampa de pressão (41) que serve como um tambor para uma membrana condutora ou dielétrica (42), um disco sem fenestração (43) ou alternativamente com fenestração (43'), o copo de cabeça (44) , e o eletrodo que também é um parafuso (45) . Duas modalidades do disco (43) são mostradas. A modalidade preferida (43) é um disco conductor normalmente uniformemente sólido (por exemplo, metal tal como aço inoxidável) , que é possivelmente flexivel em algumas modalidades. 0 material para a interface condutora pode geralmente ser qualquer material eletricamente conductor biocompativel que permanece sólido em temperaturas de corpo e não reage quimicamente à água ou fluidos condutores, tal como aço inoxidável, germânio, titânio e similares. Uma modalidade alternativa do disco (43') também é mostrada, que é uma tela de abertura não condutora (por exemplo, plástico) que permite que corrente elétrica passe através de suas aberturas. 0 eletrodo (45, também 340 na FIG. 1) visto em cada cabeça de estimulador tem o formato de um parafuso que é achatado na ponta. Apontamento da ponta faria o eletrodo mais de uma fonte pontual, tal que as equações acima mencionadas para o potencial elétrico podem ter uma solução correspondente mais intimamente a uma aproximação de campo distante. Arredondando a superfície de eletrodo ou fazendo a superfície com outro formato afetará da mesma forma as condições de limite. Montagem completa da cabeça de estimulador é mostrada na FIG. 4B, que também mostra como a cabeça é ligada ao corpo do estimulador (47).

[097] A membrana (42) serve normalmente como a interface mostrada como 351 na FIG. 1. Por exemplo, a membrana (42) pode ser feita de um material dielétrico (não condutor), tal como uma folha fina de Mylar (tereftalato de polietileno biaxialmente orientado, também conhecido como BoPET). Em outras modalidades, pode ser feito de material condutor, tal como uma folha de material Tecophlic de Lubrizol Corporation, 29400 Lakeland Boulevard, Wickliffe, Ohio 44092. Em uma modalidade mostrada na FIG. 4A, aberturas do disco alternativo (43') podem ser abertas, ou elas podem ser arrolhadas com material condutor, por exemplo, hidrogel KM10T de Katecho Inc., 4020 Gannett Ave., Des Moines IA 50321. Se as aberturas estiverem muito arrolhadas, e a membrana (42) é feita de material condutor, a membrana se torna opcional, e a rolha serve como a interface 351 mostrada na FIG. 1.

[098] O copo de cabeça (44) é depositado com material condutor (350 na FIG. 1), por exemplo, SIGNAGEL Eletrodo Gel de Parker Laboratories, Inc., 286 Eldridge Rd., Fairfield NJ 07004. A tampa de pressão (41), disco de tela de abertura (43'), copo de cabeça (44) e corpo do estimulador são feitos de um material não condutor, tal como acrilonitrila- butadieno-estireno. A profundidade do copo de cabeça a partir de sua surface de topo até o eletrodo pode ser entre um e seis centímetros. O copo de cabeça pode ter uma curvatura diferente do que é mostrado na FIG. 4, ou pode ser tubular ou cônico ou ter alguma outra geometria de superficie interna que afetará as condições de limite de Neumann.

[099] A modalidade alternativa da cabeça de estimulador que é mostrada na FIG. 4C também contém uma tampa de pressão (41) , membrana (42) que é feita de um material condutor ou dielétrico, o copo de cabeça (44) , e o eletrodo que também é um parafuso (45). Esta modalidade alternativa se difere da modalidade mostrada nas FIGs. 4A e 4B em relação ao suporte mecânico que é provido à membrana (42). Embora o disco (43) ou (43') tenham provido suporte mecânico à membrana em outra modalidade, na modalidade alternativa um anel de reforço (40) é provido à membrana. Este anel de reforço repousa sobre escoras não condutoras (49) que são colocadas no copo de cabeça (44) , e um anel de escora não condutora (48) é colocada dentro de fendas nas escoras (49) para manter as escoras no lugar. Uma vantagem da modalidade alternativa é que sem um disco (43) ou (43') , fluxo de corrente pode ser menos restringido através da membrana (42), especialmente se a membrana é feita de um material condutor. Além disso, embora as escoras e anéis de escora sejam feitos de material não condutor nesta modalidade alternativa, o projeto pode ser adaptado para posicionar eletrodo adicional ou outros elementos condutores dentro do copo de cabeça para outras configurações mais especializadas da cabeça de estimulador, cuja inclusão influenciará os campos elétricos que são gerados pelos dispositivos. A Montagem completa da cabeça de estimulador alternativo é mostrada na FIG. 4D, sem mostrar sua ligação ao corpo do estimulador. Em fato, é possivel inserir uma transmissão sob a cabeça do eletrodo (45), e muitos outros métodos de ligar o eletrodo aos eletrônicos geradores de sinal do estimulador são conhecidos na técnica.

[100] Se a membrana (42) é feita de materiais condutores, e o disco (43) na FIG. 4A é feito de materiais condutores sólidos tal como aço inoxidável, a membrana se torna opcional, e o disco serve como a interface 351 mostrada na FIG. 1. Assim, uma modalidade sem a membrana é mostrada nas FIGs. 4E e 4F. A FIG. 4E mostra que esta versão do dispositivo compreende um disco condutor sólido (mas possivelmente flexivel em algumas modalidades) que não pode absorver fluido (43) , a cabeça de estimulador não estimuladora (44) em ou sobre a qual o disco é colocado, e o eletrodo (45) , que também é um parafuso. Como visto na FIG. 4F, estes itens são montados para se tornarem cabeça de estimulador selada que é ligada ao corpo do estimulador (47) . O disco (43) pode se parafusar na cabeça de estimulador (44), pode ser ligado à cabeça com adesivo, ou pode ser ligado por outros métodos que são conhecidos na técnica. A câmara da cabeça de copo de estimulador é depositada com um gel condutor, fluido, ou pasta, e porque o disco (43) e eletrodo (45) são firmemente selados contra a cabeça de copo de estimulador (44) , o material condutor dentro da cabeça de estimulador não pode vazar.

[101] Em uma modalidade preferencial da presente invenção, a interface (351 na FIG. 1, ou 42 na FIG. 4) é feita de um material muito fino com uma alta constante dielétrica, tal como material usado para fazer capacitores. Por exemplo, pode ser Mylar tendo uma espessura de submicron (preferencialmente na faixa 0,5 até 1,5 microns) tendo uam constante dielétrica de cerca de 3. Porque uma lateral de Mylar é lisa, e a outra lateral é rugosa microscopicamente, a presente invenção contempla duas configurações diferentes: uma em que a lateral lisa é orientada em direção à pele do paciente, e a outra em que a lateral rugosa é assim orientada. Assim, em frequências de Fourier de estimulo de diversos quilo-hertz ou maior, a interface dielétrica acoplará capacitivamente o sinal através dele mesmo, porque terá uma impedância comparável àquela da pele. Assim, a interface dielétrica isolará o eletrodo do estimulador a partir do tecido, apesar de permitir que a corrente passe. Em uma modalidade preferencial da presente invenção, estimulo elétrico não invasivo de um nervo é realizado essencialmente substancialmente capacitivamente, o que reduz a capacidade de estimulo ôhmico, com isso reduzindo a sensação que o paciente sente na superfície de tecido. Isso corresponderia a uma situação, por exemplo, em que pelo menos 30%, preferencialmente pelo menos 50%, da energia estimulando o nervo vem a partir de acoplamento capacitivo através de interface de estimulador, ao invés de a partir de acoplamento ôhmico. Em outras palavras, uma porção substancial (por exemplo, 50%) da queda de tensão é ao longo da interface dielétrica, enquanto a porção remanescente é através do tecido.

[102] Em certas modalidades exemplares, a interface e/ou seu suporte mecânico subjacente compreendem materiais que também proverão um selamento completo ou substancial do interior do dispositivo. Isso inibe qualquer vazamento de material condutor, tal como gel, a partir do interior do dispositivo e também inibe quaisquer fluidos de entrarem no dispositivo. Em adição, esse traço permite que o usuário limpe facilmente a superfície do material dielétrico (por exemplo, com isopropil álcool ou desinfetante similar), evitando potencial contaminação durante usos subsequentes do dispositivo. Tal material é uma folha fina de Mylar, suportada por um disco de aço inoxidável, como descrito acima.

[103] A seleção do material para a constante dielétrica envolve pelo menos duas variáveis importantes: (1) a espessura da interface; e (2) a constante dielétrica do material. Quanto mais fina a interface e/ou mais alta a contante dielétrica do material, menor a queda de tensão ao longo da interface dielétrica (e assim, menor a tensão de acionamento exigida). Por exemplo, com Mylar, a espessura pode ser de cerca de 0,5 até 5 microns (preferencialmente cerca de 1 micron) com uma constante dielétrica de cerca de 3. Para um material piezoelétrico como titanato de bário ou PZT (titanato zirconato de chumbo), a espessura poderia ser de cerca de 100-400 microns (preferencialmente cerca de 200 microns ou 0,2 mm) porque a constante dielétrica é >1000.

[104] Em outra modalidade, a interface compreende um material permeável por fluido que permite a passagem de corrente através das porções permeáveis do material. Nesta modalidade, um meio condutor (tal como um gel) é preferencialmente situado entre o(s) eletrodo(s) e a interface permeável. O meio condutor provê um caminho condutor para elétrons passarem através da interface permeável para a superficie externa da interface e para a pele do paciente.

[105] Uma das novidades do estimulador capacitivo não invasivo estimulante divulgado (doravante referido mais geralmente como um eletrodo capacitivo) surge em que usa uma fonte de potência de baixa tensão (geralmente menos do que 100 volts), que é feita possivelmente pelo uso de uma forma de onda de estimulo adequada, tal como a forma de onda que é divulgada aqui (FIG. 2B e 20) . Em adição, o eletrodo capacitivo permite o uso de uma interface que provê uma selagem mais adequada do interior do dispositivo. O eletrodo capacitivo pode ser usado ao aplicar uma pequena quantidade de material condutor (por exemplo, gel condutor como descrito acima) para sua superficie externa. Em algumas modalidades, também podem ser usadas ao contatar pele seca, com isso evitando a inconveniência de aplicar um gel eletrodo, pasta, ou outro material eletrolitico à pele do paciente e evitando os problemas associados com o acionamento de pastas e géis de eletrodos. Tal eletrodo seco seria particularmente adequado para uso com um paciente que exibe dermatites após o qel de eletrodo ser colocado em contato com a pele [Ralph J. COSKEY. Contact dermatitis caused by ECG electrode jelly. Arch Dermatol 113(1977): 839-840]. O eletrodo capacitivo também pode ser usado para contatar pele que foi umidecida (por exemplo, com água de torneira ou um material eletrólito mais convencional) para fazer o contato eletrodo-pele (aqui a constante dielétrica) mais uniforme [A L ALEXELONESCU, G Barbero, F C M Freire, e R Merletti. Effect of composition on the dielectric properties of hydrogels for biomedical applications. Physiol. Meas. 31 (2010) S169-S182].

[106] Como descrito acima, eletrodos biomédicos capacitivos são conhecidos na técnica, mas quando usados para estimular um nervo não invasimente, um fornecimento de potência de alta tensão é correntemente usado para desempenhar o estimulo. De outra forma, uso prévio de eletrodos biomédicos capacitivos foi limitado às aplicações implantadas invasivas; para aplicações não invasivas que envolvem monitoramento ou registro de um sinal, mas não estimulo de tecido; para aplicações não invasivas que envolvem o estimulo de algum outro que um nervo (por exemplo, tumor); ou como o eletrodo dispersivo em eletrocirurgia.

[107] Evidências de uma necessidade há muito sentida, mas sem solução, e evidência de falha de outros para resolver o problema que é resolvido pela invenção (baixa tensão, estimulo capacitivo não invasivo de um nervo), é provido por KELLER e Kuhn, que revê o eletrodo de estimulo capacitivo de alta tensão prévio de GEDDES et al e escreve que "Estimulo capacitivo seria um modo preferencial de ativar nervos de músculo e fibras, quando o perigo inerente de colapso de tensão de alta tensão do material dielétrico pode ser eliminado. Objetivo de pesquisa futura pode ser o desenvolvimento de folhas metálicas dielétricas aprimoradas e ultrafinas, tal que o estimulo de alta tensão pode ser diminuido." [L.A. GEDDES, M. Hinds, e K.S. Foster. Tradução nossa. Stimulation with capacitor electrodes. Medical and Biological Engineering and Computing 25(1987): 359-360, tradução nossa; Thierry KELLER e Andreas Kuhn. Electrodes for transcutaneous (surface) electrical stimulation. Journal of Automatic Control, University of Belgrade 18 (2,2008) :35- 45, em página 39] . Entende-se que, nos Estados Unidos, de acordo com o Código Elétrico Nacional 2005 (2005 National Electrical Code), alta tensão é qualquer tensão acima de 600 V. Patentes US3077884, entitulada Electro-physiotherapy apparatus, para BARTROW et al, e US4144893, entitulada Neuromuscular therapy device, para HICKEY, também descrevem eletrodos de estimulo capacitivo de alta tensão. Patente US7904180, entitulada Capacitive medical electrode, para JUOLA et al, descreve um eletrodo capacitivo que inclui estimulo de nervo transcutâneo como uma aplicação pretendida, mas esta patente não descreve voltagens de estimulo ou formas de onda de estimulo e frequências que devem ser usadas para o estimulo transcutâneo. Patente US7715921, entitulada Electrodes for applying an electric field in-vivo over an extended period of time, para PALTI, e US7805201, entitulada Treating a tumor or the like with an electric field, para PALTI, também descreve elestrodos de estimulo capacitivo, mas são destinados ao tratamento de tumores, não divulga usos envolvendo nervos, e ensina frequência de estimulo na faixa de 50 kHz até cerca de 500 kHz.

[108] A presente invenção usa um método diferente para diminuir a tensão de estimulo alta do que desenvolver folhas metálicas dielétricas ultrafinas, ou seja, usar uma forma de onda de estimulo adequada, tal como a forma de onda que é divulqada aqui (FIG. 2B e 2C) . Esta forma de onda tem componentes de Fourier siqnificantes em frequências mais altas do que formas de onda usadas para estimulo de nervo transcutâneo como praticado correntemente. Assim, um versado na técnica não teria combinado os elementos reivindicados, porque estimulo de nervo transcutâneo é desempenhado com formas de onda tendo componentes de Fourier significantes apenas nas frequências mais baixas, e estimulo de nervo capacitivo não invasivo é desempenhado em voltagens mais altas. Em fato, os elementos em combinação não desempenham meramente a função que cada elemento desempenha separadamente. O material dielétrico sozinho pode ser substituído em contato com a pele a fim de desempenhar estímulo não pastoso ou seco, com uma densidade de corrente mais uniforme do que é associada com estímulo ôhmico, embora com voltagens de estímulo altas [L.A. GEDDES, M. Hinds, e K.S. Foster. Stimulation with capacitor electrodes. Medical and Biological Engineering and Computing 25(1987): 359-360; Yongmin KIM, H. Gunter Zieber, e Frank A. Yang. Uniformity of current density under stimulating electrodes. Critical Reviews in Biomedical Engineering 17(1990,6): 585-619]. Com relação ao elemento de forma de onda, uma forma de onda que tem componentes de Fourier significantes em frequências mais altas do que formas de onda correntemente usadas para estimulo de nervo transcutâneo, pode ser usada para seletivamente estimular um nervo profundo e evitar estimular outros nervos, como divulgado aqui para ambos os eletrodos não capacitivo e capacitivo. Mas, é a combinação de dois elementos (forma de onda e interface dielétrica) que torna possivel estimular um nervo capacitivamente sem usar a tensão de estimulo alta como é correntemente praticado.

[109] O uso de material de constante dielétrica alta para cobrir um eletrodo biomédico de metal foi aparentemente primeiro divulgado por PATZOLD et al em 1940 para aplicações de diatermia [Patente US2220269, entitulada Electrode means, para PATZOLD et al]. Nos anos de 1960 e inicio dos anos 1970, divulgações de eletrodos capacitivos foram motivadas pelo fato de que outros eletrodos (não capacitivos, ôhmicos) usados invasivamente como implantes de próteses exibiam polarização eletroquimica indesejável. Se o eletrodo é feito de um metal nobre, então a polarização desperdiça energia de estimulo, o que é um problema quando o eletrodo é usado como um implante potencializado por bateria (por exemplo, marcapasso cardiaco). Se o eletrodo é feito de um metal não nobre, reações de corrosão eletrolitica também ocorrem na superfície do eletrodo, tal que o eletrodo pode ser destruído, e substâncias potencialmente tóxicas podem ser depositadas dentro do corpo do paciente. Além disso, para eletrodos polarizáveis, a natureza da interação eletrodo- eletrólito é tal que não linearidades eletrônicas indesejáveis surgem. Uso de um eletrodo Ag/AgCl não polarizável para estimular invasivamente não é uma solução para estes problemas, por causa da toxicidade da prata [Wilson GREATBATCH, Bernard Piersma, Frederick D. Shannon e Stephen W. Calhoun, Jr. Polarization phenomena relating to physiological electrodes. Annals New York Academy of Science 167(1969,2): 722-44].

[110] Em vista das considerações acima, diversos investigadores descrevem eletrodos capacitivos que não gerariam produtos tóxicos onde suas implantações contatariam fluidos corporais. Tais produtos eletroliticos tóxicos são evitados com eletrodos capacitivos, porque o metal do eletrodo é circundado por material dielétrico de isolamento. MAURO descreveu um eletrodo capacitivo em que um fio isolado é cercado por uma solução salina, que é, por sua vez, em comunicação direta com eletrólito que contata um nervo ou tecido. A comunicação da solução eletrolitica foi provida por tubagem de plástico ou um único orificio de conduite para o fluido. Em 1971, SCHALDACH descreveu um eletrodo de medição de passo cardiaco implantado em que uma camada dielétrica fina de óxido de tântalo cobre a superficie de uma ponta de eletrodo metálica. Em 1973 e 1974, GUYTON e Hambrecht consideraram usar outros materiais dielétricos para revestir um eletrodo estimulante implantado, incluindo titanato de bário e cerâmicas dielétricas, materiais dielétricos orgânicos relacionados tal como Teflon, Parylene e Mylar, e Parylene C. [Alexander MAURO. Capacity electrode for chronic stimulation. Science 132 (1960): 356; Max SCHALDACH. New pacemarker electodes. Transactionsactions of the American Society for Artificial Internal Organs 17(1971): 29-35; David L. GUYTON e F. Terry Hambrecht. Capacitor electrode stimulates nerve or muscle without oxidation-reduction reaction. Science 181(1973, 4094):74-76; David L. GUYTON e F. Terry Hambrecht. Theory and design of capacitor electrodes for chronic stimulation. Medical and Biological Engineering 12 (1974,5):613-620] . No entanto, uso de tais eletrodos capacitivos implantados foi limitado, na medida em que eles podem oferecer pouco aprimoramento sobre alguns eletrodos implantados não capacitivos, em relação à corrosão e a geração de produtos tóxicos. Isso é porque para eletrodos de metal nobre, particularmente aqueles feitos de platina e ligas de platinio-iridio, reações faradaicas são confinadas a uma monocamada de superficie, tal que aqueles eletrodos são frequentemente descritos como pseudocapacitivos, apesar do fato que transferência de elétron ocorre através da interface de eletrodo de metal nobre [Stuart F. Cogan. Neural Stimulation and Recording Electrodes. Annu. Rev. Biomed. Eng. 10 (2008):275-309] .

[111] Durante o inicio dos anos de 1970, na medida em que eletrodos capacitivos implementados foram sendo desenvolvidos para estimulo, eletrodos não capacitivos invasivos foram simultaneamente desenvolvidos para monitorar ou registrar propósitos, com o objetivo de evitar o uso de gelatina ou pasta de eletrodo. Tais eletrodos não pastosos seriam desejados para situações envolvendo o monitoramento ou registro em longo prazo de sinais fisiológicos a partir de pacientes ambulatoriais, pacientes de cuidado critico, pilotos ou astronautas. LOPEZ e Richardson (1969) descrevem um eletrodo capacitivo para registrar um ECG. POTTER (1970) descreveu um eletrodo capacitivo com um verniz de pira dielétrico, para registrar um EMG. POTTER e Portnoy (1972) descreveram um eletrodo capacitivo com um transformador de impedância integrado. MATSUO et al (1973) descreveu um eletrodo capacitivo para medir um EEG. Patentes para eletrodos capacitivos ou sistemas foram emitidas para EVERETT et al, para KAUFMAN, e para FLETCHER et al. [Alfredo LOPEZ, Jr. e Philip C. Richardson. Capacitive electrocardiographic and bioelectric electrodes. IEEE Trans Biomed Eng. 16(1969,1):99; Allan POTTER. Capacitive type of biomedical electrode. IEEE Trans Biomed Eng. 17 (1970,4):350 - 351; Patente US3568662, entitulada Method and apparatus for sensing bioelectric potentials, para EVERETT et al; R. M. DAVID e W. M. Portnoy. Insulated electrocardiogram electrodes. Med Biol Eng. 10(1972,6):742-51; Patente US3744482, entitulada Dry contact electrode with amplifier for physiological signals, para KAUFMAN et al; MATSUO T, linuma K, Esashi M. A barium-titanate-ceramics capacitive- type EEG electrode. IEEE Trans Biomed Eng 20 (1973,4):299- 300; Patente US3882846, entitulada Insulated electrocardiographic electrodes, para FLETCHER et al].

[112] É entendido que embora eletrodos capacitivos não invasivos possam ser usados como eletrodos não pastosos secos, eles também podem ser usados para contatar pele que foi umedecida (por exemplo, com água de torneira ou um material eletrolitico mais convencional) para fazer o contato eletrodo-pele (aqui a constante dielétrica) mais uniforme. Em fato, perspiração da pele proverá um pocuo de umidade para o limite entre interface de pele e eletrodo. Além disso, nem todos os eletrodos não pastosos não invasivos são eletrodos capacitivos [BERGEY, George E., Squires, Russell D., e Sipple, William C. Electrocardiogram recording with pasteless electrodes. IEEE Trans Biomed Eng. 18 (1971,3) :206-211; GEDDES LA, Valentinuzzi ME. Temporal changes in electrode impedance while recording the electrocardiogram with "dry" electrodes. Ann Biomed Eng. 1(1973,3): 356-67; DELUCA CJ, Le Fever RS, Stulen FB. Pasteless electrode for clinical use. Med Biol Eng Comput. 17 (1979,3) :387-90; GONDRAN C, Siebert E, Fabry P, Novakov E, Gumery PY. Non-polarisable dry electrode based on NASICON ceramic. Med Biol Eng Comput. 33(1995,3 Spec No):452-457; Yu Mike CHI, Tzyy-Ping Jung, e Gert Cauwenberghs. Dry-Contact and noncontact biopotential electrodes: methodological review. IEEE Reviews in Biomedical Engineering 3(2010) :106- 119; Benjamin BLANKERTZ, Michael Tangermann, Carmen Vidaurre, Siamac Fazli, Claudia Sannelli, Stefan Haufe, Cecilia Maeder, Lenny Ramsey, Irene Sturm, Gabriel Curio e Klaus-Robert Muller. The Berlin brain-computer interface: non-medical uses of BCI technology. Front Neurosci. 4(2010):198. doi: 10.3389/fnins.2010.00198, pp 1-17]. Além disso, nota-se que alguns eletrodos secos que têm o propósito de serem não invasivos são na verdade minimamente invasivos, porque eles têm micropontas que espetam a pele [N.S. DIAS, J.P. Carmo, A. Ferreir da Silva, P.M. Mendes, J.H. Correia. New dry electrodes based on iridium oxide (IrO) for non invasive biopotential recordings and stimulation. Sensors and Actuators A 164 (2010): 28-34; Patentes US4458696, entitulada T.E.N. S. Electrode, para LARIMORE; US5003978, entitulada Non-polarizable dry biomedical electrode, para DUNSEATH Jr.].

[113] Desvantagens dos eletrodos capacitivos não invasivos incluem susceptibilidade a artefato de movimento, urn alto nivel de ruido inerente, e susceptibilidade a mudar com a presence de perspuração, que em prática tendeu a prevalecer sobre suas vantagens de ser não apstoso ou seco, e exibição de densidade de corrente uniforme. No entanto, recenetemente, tais eletrodos foram aprimorados com o objetivo de serem usados mesmo sem contatr a pele, em que lês podem registrar um ECG ou EEG do individuo quando o eletrodo é colocado dentro de vestuário, bandas de cabeça e peito, cadeiras, camas, e similares [Yu Mike CHI, Tzyy-Ping Jung, e Gert Cauwenberghs. Dry-Contact and noncontact biopotential electrodes: methodological review. IEEE Reviews in Biomedical Engineering 3 (2010) :106-119; Jaime M. LEE, Frederick Pearce, Andrew D. Hibbs, Robert Matthews, e Craig Morrissette. Evaluation of a Capacitively-Coupled, NonContact (through Clothing) Electrode ou ECG Monitoring and Life Signs Detection for the Objective Force Warfighter. Trabalaho apresentado em RTO HEM Symposium em "Combat Casualty Care in Ground Based Tactical Situations: Trauma Technology and Emergency Procedimento médicos", em St. Pete Beach, EUA, 16-18 de Agosto de 2004, e publicado em RTO-MP- HFM-109: pp 25-1 até 25-10; HEUER S., Martinez, D.R., Fuhrhop, S., Ottenbacher, J. Motion artefact correction for capacitive ECG measurement. Biomedical Circuits and Systems Conference (BioCAS) Procedendo em 26-28 de Nov. 2009, pp 113-116; Enrique SPINELLI e Marcelo Haberman. Insulating eletrodos: a review on biopotential front ends for dieletric skin-electrode interfaces. Physiol. Meas. 31 (2010) S183- S198; A SEARLE e L Kirkup. A direct comparison of wet, dry and insulating bioelectric recording electrodes. Physiol. Meas. 21 (2000): 271-283; Patente US7173437, entitulada Garment incorporating embedded physiological sensors, to HERVIEUX et al; US7245956 entitulada Unobtrusive measurement system for bioelectric signals, to MATTHEWS et al]. Aquelas divulgações tratam dos problems de artefato de movimento e ruido. Para contatar eletrodos capacitivos, o tecido de perspiração pode ser tratado ao colocar canais recuados na superfície lateral de pele do material dielétrico, paralelo à superfície de eletrodo, colocando material absorvente em torno da periferia do eletrodo, então drenando o suor através dos canais no material absorvente.

[114] Eletrodos capacitivos também têm sido usados para estimular tecido outro que nervos. Eles são usados como o eletrodo dispersivo em eletrocirurgia [Patentes US4304235, entitulada Electrosurgical electrode, para KAUFMAN; US4387714, entitulada Electrosurgical dispersive electrode, para GEDDES et al; US4669468, entitulada Capacitively coupled indifferent electrode para CARTMELL et al; Yongmin KIM, H. Gunter Zieber, e Frank A. Yang. Uniformity of current density under stimulating electrodes. Critical Reviews in Biomedical Engineering 17(1990,6) 585-619]. Eletrodos capacitivos também têm sido usados invasivamente para tartar tumores, ao implanter um par de fios isolados nos arredores do tumor [Eilon D. Kirson, Zoya Gurvich, Rosa Schneiderman, Erez Dekel, Aviran Itzhaki, Yoram Wasserman, Rachel Schatzberger, e Yoram Palti. Disruption of cancer cell replication by alternating electric fields. Cancer Research 64(2004): 3288-3295]. De maneira similar, eles também têm sido usados para tratar tumores não invasivamente [Patentes US7715921, entitulada Electrodes for applying an lectric field in-vivo over an extended period of time, para PALTI; US7805201, entitulada Treating a tumor ou the like with an electric field, para PALTI]. No entanto, nenhuma dessas aplicações que envolvem estimular o tecido outro que nervos, e nenhuma de outras aplicações de registro não invasivo, e nenhuma das aplicações invasivas divulga métodos ou dispositivos que demonstariam como usar eletrodos capacitivos para estimular nervos não invasivamente usando um estimulador de baixa tensão.

[115] Outra modalidade do estimulador divulgado é mostrada na FIG. 5, ostrando um dispositivo em que o material eletricamente condutor é dispensando a partir do dispositivo na pele do paciente. Nesta modalidade, a interface (351 na FIG. 1) é o próprio material condutor. FIGs. 5A e 5B respectivamente provêem vistas de topo e de fundo da superficie externa do estimulador elétrico 50. FIG. 50 provê uma vista de fundo do estimulador 50, após seccionar ao longo de seu eixo longo para revelar o interior do estimulador.

[116] As FIGs. 5A e 5C mostram uma malha 51 com aberturas que permitem um gel condutor passar do interior do estimulador até a superficie da pele do paciente na posição de estimulo de nervo ou tecido. Assim, a malha com passagens 51 é a parte do estimulador que é aplicada à pele do paciente, através do qual material condutor pode ser dispensado. Em qualquer dado estimulador, a distância entre as duas passagens de malha 51 na FIG. 5A é constante, mas é entendido que diferentes estimuladores podem ser fabricados com diferentes distâncias entre malhas, a fim de acomodar a anatomia e fisiologia de pacientes individuais. Alternativamente, a distância entre malhas pode ser feita variável como nas oculares de um pare de binóculos. Uma tampa de cobertura (não mostrada) também é provida para se encaixar suavemente sobre o topo do estimulador alojando as passagens de malha 51, a fim de manter o meio condutor de alojamento sem vazar ou secar quando o dispositivo não está em uso.

[117] As FIGs. 5B e 5C mostram o fundo do estimulador autocontido 50. Um comutador ligado/desligado 52 é ligado através de uma porta 54, e um controlador de nivel de potência 53 é ligado através de outra porta 54. O comutador é conectado a uma fonte de potência de bateria (320 na FIG. 1), e o controlador de nivel de potência é ligado à unidade de controle (330 na FIG. 1) do dispositivo. A bateria de fonte de potência e controlador de nivel de potência, bem como o gerador de impulso (310 na FIG. 1), é localizada (mas não mostrada) no compartimento posterior 55 do alojamento do estimulador 50.

[118] Fios individuais (não mostrados) conectam o gerador de impulso (310 na FIG. 1) aos eletrodos de estimulador 56. Os dois eletrodos 56 são mostrados aqui para serem discos de metal elipticos situados entre o compartimento de cabeça 57 e compartimento posterior 55 do estimulador 50. Uma partição 58 separa cada dos dois compartimentos de cabeça 57 um do outro e do único compartimento posterior 55. Cada partição 58 também mantém seu eletrodo correspondente no lugar. No entanto, cada eletrodo 56 pode ser removido para adicionar gel eletricamente condutor (350 na FIG. 1) para cada compartimento de cabeça 57. Cada partição 58 também pode escorregare m direção à cabeça do dispositivo a fim de dispensar gel condutor através das passagens de malha 51. A posição de cada partição 58, portanto, determina a distância 59 entre seu eletrodo 56 e passagens de malha 51, que é variável a fim de obter a densidade de corrente uniforme de modo ótimo através das passagens de malha 51. 0 alojamento exterior do estimulador 50, bem como cada alojamento de compartimento de cabeça 57 e sua partição 58, são feitos de material eletricamente isolado, tal como acrilonitrila butadiene estireno, de modo que dois compartimentos de cabeça são eletricamente isolados um do outro.

[119] Embora a modalidade na FIG. 5 seja mostrada para ser um estimulador não capacitivo, entende-ser que possa ser convertido em um estimulador capacitivo ao substituir as passagens de malha 51 com um material dielétrico, tal como uma folha de Mylar, ou ao cobrir as passagens de malha 51 com uma folha de tal material dielétrico.

[120] Nas modalidades preferenciais, eletrodos são feitos de um metal, tal como aço inoxidável. No entanto, em outras modalidades, os eletrodos podem ter muitos outros tamanhos e formatos, e elespodem ser feitos de outros materiais [Thierry KELLER e Andreas Kuhn. Electrodes for transcutaneous (surface) electrical stimulation. Journal of Automatic Control, University of Belgrade, 18(2,2008):35-45; G.M. LYONS, G.E. Leane, M. Clarke-Moloney, J.V. O'Brien, P.A. Grace. An investigation of the effect of electrode size and electrode location on comfort during stimulation of the gastrocnemius muscle. Medical Engineering & Physics 26 (2004) 873-878; Bonnie J. FORRESTER e Jerrold S. Petrofsky. Effect of Electrode Size, Shape, and Placement During Electrical Stimulation. The Journal of Applied Research 4, (2, 2004): 346-354; Gad ALON, Gideon Kantor e Henry S. Ho. Effects of Electrode Size on Basic Excitatory Responses and on Selected Stimulus Parameters. Journal of Orthopaedic and Sports Physical Therapy. 20(1,1994) :29-35.

[121] Por exemplo, pode haver mais do que dois eletrodos; os eletrodos podem compreender anéis múltiplos concêntricos; e os eletrodos podem ser em formato de disco ou ter uma geometria não plana. Eles podem ser feitos de outros metais ou materiais resistentes, tal como borracha de silicio impregnada com carbono que tem propriedades condutoras diferentes [Stuart F. COGAN. Neural Stimulation and Recording Electrodes. Annu. Rev. Biomed. Eng. 2008. 10:275309; Michael F. NOLAN. Conductive differences in electrodes used with transcutaneous electrical nerve stimulation devices. Physical Therapy 71(1991) : 746-751] .

[122] Embora o eletrodo possa consistir de séries de material condutor, as modalidades mostradas nas FIGs. 3 até 5 evitam a complexidade e desperdício de eletrodos de série ou grade [Ana POPOVIC-BIJELIC, Goran Bijelic, Nikola Jorgovanovic, Dubravka Bojanic, Mirjana B. Popovic, e Dejan B. Popovic. Multi-Field Surface Electrode for Selective Electrical Stimulation. Artificial Organs 29 (6,2005):448- 452; Dejan B. POPOVIC e Mirjana B. Popovic. Automatic determination of the optimal shape of a surface electrode: Selective stimulation. Journal of Neuroscience Methods 178 (2009) 174-181; Thierry KELLER, Marc Lawrence, Andreas Kuhn, e Manfred Morari. New Multi-Channel Transcutaneous Electrical Stimulation Technology for Rehabilitation. Procedendo de 28th IEEE EMBS Annual International Conference, Cidade de Nova Iorque, EUA, 30 de Ago - 3 de Set de 2006 (WeC14.5): 194-197]. Isso porque os projetos mostrados nas FIGs. 3 até 5 provêem densidade de corrente de superficie uniforme, que de outra forma seria uma vantagem potencial de séries de eletrodo, e que é um atributo que não é compartilhado pela maioria dos projetos de eletrodo [Kenneth R. BRENNEN. The Characterization of Transcutaneous Stimulating Eletrodos. IEEE Transactions on Biomedical Engineering BME-23 (4, 1976): 337-340; Andrei PATRICIU, Ken Yoshida, Johannes J. Struijk, Tim P. DeMonte, Michael L. G. Joy, e Hans Stodkilde-Jorgensen. Current Density Imaging and Electrically Induced Skin Burns Under Surface Electrodes. IEEE Transactions on Biomedical Engineering 52 (12,2005): 2024-2031; R.H. GEUZE. Two methods for homogeneous field defibrillation and stimulation. Med. and Biol. Eng. and Comput. 21(1983), 518-520; J. PETROFSKY, E. Schwab, M. Cuneo, J. George, J. Kim, A. Almalty, D. Lawson, E. Johnson e W. Remigo. Current distribution under electrodes in relation to stimulation current and skin blood flow: are modern electrodes really providing the current distribution during stimulation we believe they are? Journal of Medical Engineering and Technology 30 (6,2006): 368-381; Russell G. MAUS, Erin M. McDonald, e R. Mark Wightman. Imaging of Nonuniform Current Density at Microelectrodes by Electrogenerated Chemiluminescence. Anal. Chem. 71(1999): 4944-4950]. Em fato, pacientes consideraram o projeto mostrado na FIG. 3 até 5 sendo menos dolorosos emu ma comparação direta com um eletrodo de padrão de grade disponível comercialmente [eletrodo de padrão de grade UltraStim, Axelggard Manufacturing Company, 520 Industrial Way, Fallbrook CA, 2011]. A modalidade do eletrodo que usa acoplamento capacitivo é particularmente adequada para a geração de correntes de estimulo uniforme [Yongmin KIM, H. Gunter Zieber, e Frank A. Yang. Uniformity of current density under stimulating electrodes. Critical Reviews in Biomedical Engineering 17(1990,6): 585-619].

[123] Os projetos de estimuladores mostrados nas FIGs. 3 até 5 situam o eletrodo remotamente a partir da superfície da pele dentro de uma câmara, com material condutor colocado na câmara entre a pele e o eletrodo. Tal projeto de câmara foi usado previamente a disponibilidade de eletrodos flexíveis, achatados, descartáveis [Patente US3659614, entitulada Adjustable headband carrying electrodes for electrically stimulating the facial and mandibular nerves, para Jankelson; US3590810, entitulada Biomedical body electode, para Kopecky; US3279468, entitulada Electrotherapeutic facial mask apparatus, para Le Vine; US6757556, entitulada Electrode sensor, para Gopinathan et al; US4383529, entitulada lontophoretic electrode device, method and gel insert, to Webster; US4220159, entitulada Electrode, para Francis et al. US3862633, US4182346, e US3973557, entitulada Electrode, para Allison et al; US4215696, entitulada Biomedical electrode with pressurized skin contact, para Bremer et al; e US4166457, entitulada Fluid self-sealing bioelectrode, para Jacobsen et al.] Os projetos de estimuladores mostrados nas FIGs. 3 até 5 também são unidades autocontidas, alojando os eletrodos, eletrônicos de sinais, e fornecimento de potência. Estimuladores portáteis também são conhecidos na técnica, por exemplo, patente US7171266, entitulada Electroacupuncture device with stimulation electrode assembly, para Gruzdowich] . Uma das novidades da presente invenção é que dois ou mais eletrodos remotes são configurados para colocação em relação a um eixo de um nervo longo profundo, tal que o estimulador juntamente com uma forma de onda adequada correspondentemente formata o campo elétrico, produzindo uma resposta seletiva fisiológica ao estmular este nervo, mas evitando estimulo substancial de nervos e tecido outro que o nervo alvo, particularmente evitando o estimulo de nervos qe produzem dor.

[124] Exemplos na divulgação remanescente será direcionada para métodos para usar o dispositivo de estímulos elétrico divulgado para tratar um paciente. Estas aplicações envolvem estimular o paciente em e em torno do pescoço de paciente. No entanto, sera apreciado que os sistemas e métodos da presente invenção podem ser aplicados igualmente bem à outros nervos do corpo, incluindo mas não limitados a vervos parassimpático, nervos simpáticos, e nervos espinhais ou craniais. Como exemplos, os dispositivos divulgados podem ser usados para tratar condição médicas particulares, ao substituir os dispositivos divulgados aqui para os estimuladores divulgados nos seguintes pedidos de patente.

[125] Pedido de patente copendente comumente cedido do Requerente, No. 12/964,050, entitulado Toroidal Magnetic Stimulation Devices and Methods of Therapy, divulgou métodos para usar o dispositivo para tratar condições como ileo pós- operatório, disfunção associada com TNF alfa em Doença de Alzheimer, disfunção cognitiva pós-operatória, artrite reumatóide, broncoconstrição, incontinência urinária e/ou bexiga hiperativa, e disfunção de esfincter de Oddi.

[126] Outro pedido copendente cedido comumente, No. 13/005.005, entitulado Non-invasive Treatment of Neurodegenerative Diseases, divulgou métodos e dispositivos para tratar doenças neurodegenerativas mais geralmente, incluindo Doença de Alzheimer e seu precursor comprometimento cognitivo leve (MCI), Doença de Parkinson (incluindo demência de Doença de Parkinson) e esclerose múltipla, bem como disfunção cognitiva pós-operatória e delirio pós-operatório. Os dispositivos e métodos também podem ser usados para tratar condições que não foram divulgadas naqueles pedidos de patente, tal como renite alérgica, cefaléia, cefaléia particularmente de tensão, cefaléia em salvas, sinusite e cefaléias migrâneas [Alberto Proietti CECCHINI, Eliana Mea, Vincenzo Tullo, Marcella Curone, Angelo Franzini, Giovanni Broggi, Mario Savino, Gennaro Bussone, Massimo Leone. Vagus nerve stimulation in drug-resistant daily chronic migraine with depression: preliminary data. Neurol Sci (2009) 30 {Suppl 1) :S101-S104] .

[127] Outro pedido copendente cedido comumente, No. 13/024,727, entitulado Non-invasive methods and devices for inducing euphoria in a patient and their therapeutic application, disclosed methods and devices for treating depression, premenstrual symptoms, behavioral disorders, insomnia, and usage to perform anesthesia.

[128] Outro pedido copendente cedido comumente, No. 13/109,250, entitulado Electrical and magnetic stimulators used to treat migraine/sinus headache and comorbid disorders, disclosed methods and devices used to treat headaches including migraine e cluster headaches, as well as anxiety disorders.

[129] Outro pedido copendente cedido comumente, No. 13/109,250, entitulado Electrical and magnetic stimulators used to treat migraine/sinus headache, rhinitis, sinusitis, rhinosinusitis, and comorbid disorders, disclosed methods for treating rhinitis, sinusitis and rhinosinusitis.

[130] Fibras de nervo selecionadas são estimuladas em diferentes modalidades de métodos que fazem uso do dispositivo de estimulos elétricos divulgado, incluindo estimulo do nervo vago em um local no pescoço do paciente. Neste local, o nervo vago é situado dentro da bainha carotidea, perto da artéria carótida e a veia jugular interior. A bainha carotidea localizada no limite lateral do espaço retrofaringeo em cada lateral do pescoço e profunda no músculo esternocleidomastóideo. O nervo vago esuqerdo é algumas vezes selecionado para estimulo porque estimulo do nervo vago direito pode produzir efeitos indesejados no coração, mas dependendo da aplicação, o nervo vago direito ou ambos os nervos vagos direito e esquerdo podem ser estimulados em vez.

[131] As três estruturas maiores dentro da bainha carotidea são a artéria carótida comum, a veia jugular interna e o nervo vago. A artéria carótida repousa em veia jugular medial para interna, e o nervo vago é situado posteriormente entre os dois vasos. Tipicamente, a localização da bainha carotidea ou veia jugular interior em um paciente (e, portanto, a localização do nervo vago) será verificada em qualquer maneira conhecida na técnica, por exemplo, ao sentir ou representar por ultrassom. Procedendo a partir da pele do pescoço acima do músculo esternocleidomastóideo até o nervo vago, uma linha pode passer sucessivamente através do músculo esternocleidomastóideo, a bainha carotidea e a veia jugular interna, a menos que a posição da pele seja imediatamente para qualquer lateral da veia juqular externa. Neste último caso, a linha pode passar sucessivamente através apenas do músculo esternocleidomastóideo e da bainha carotidea antes de encontrar o nervo vago, perdendo a veia jugular interior. Consequentemente, um ponto no pescoço adjacente à veia jugular externa pode ser preferido para estimulo não invasivo do nervo vago. A bobina magnética estimuladora pode ser centrada em tal ponto, no nivel de cerca da quinta ou sexta vértebra cervical.

[132] A FIG. 6 ilustra uso dos dispositivos mostrado nas FIGs. 3 até 5 para estimular o nervo vago na localização no pescoço, em que o dispositivo estimulador 50 na FIG. 5 é mostrado para ser aplicado à localização alvo no pescoço de paciente como descrito acima. Para referência, lozalizações das seguintes vertebras também são mostradas: primeira vértebra cervical 71, a quinta vértebra cervical 75, a sexta vértebra cervical 76, e a sétima vértebra cervical 77.

[133] A FIG. 7 provê uma vista mais detalhada de uso do estimulador elétrico, quando posicionado para estimular o nervo vago na localização de pescoço que é indicada na FIG. 6. Como mostrado, o estimulador 50 na FIG. 5 toca o pescoço indiretamente, ao fazer contato elétrico através de gel condutor 29 (ou outro material condutor) que pode ser dispensado através de passagens de malha (identificada como 51 na FIG. 5) do estimulador ou aplicado como um gel de eletrodo ou pasta. A camada de gel condutor 29 na FIG. 7 é mostrada para conectar o dispositivo à pele do paciente, mas é entendido que a localização atual da(s) camada(s) de gel pode ser geralmente determinada pela localização da malha 51 mostrada na FIG. 5. Além disso, é entendido que para outras modalidades da invenção, a cabeça condutora do dispositivo pode não necessitar o uso de material condutor adicional sendo aplicado à pele. 0 nervo vago 60 é identificado na FIG. 7, junatmente com a bainha carotidea 61 que é identificada em linhas externas periféricas em negrito. A bainha carotidea engloba não apenas o nervo vago, mas também a veia jugular interna 62 e a artéria carótida comum 63. Traços que podem ser identificados perto da superfície do pescoço incluem a veia jugular externa 64 e o músculo esternocleidomastóideo 65. Órgãos adicionais nos arredores do nervo vago incluem a traquéia 66, glândula tireoide 67, esôfago 68, músculo anterior escaleno 69, e músculo médio escaleno 70. A sexta vertebra cervical 76 também é mostrada na FIG. 7, com estrutura óssea indicada por marcas hachuradas.

[134] Se é desejado manter uma intensidade constante de estimulo nos arredores do nervo vago (ou qualquer outro nervo ou tecido que está sendo estimulado), métodos também podem ser empregados para modular a potência do estimulador a fim de compensar o movimento do paciente ou outros mecanismos que de outra forma dariam origem a variabilidade na intensidade de estimulo. No caso de estimulo do nervo vago, tal variabilidade pode ser atribuída à respiração do paciente, que pode envolver contração e mudança associada na geometria do músculo esternocleidomastóideo que é situado perto do nervo vago (odentifiçado como 65 na FIG. 7) . Métodos para compensar movimentos e outros fatores de confusão foram divulgados pelo presente requerente em pedido copendente cedido comumente US12/859,568, entitulado Non-Invasive Treatment of Bronchial Constriction, para SIMON, que é por meio deste incorporado por referência.

[135] Métodos para tratar um paciente compreendem estimular um nervo vago como indicado nas FIGs. 6 e 7, usando os dispositivos de estimulos elétricos que são divulgados aqui. A posição e orientação angular do dispositivo são ajustadas em torno da localização até o paciente perceber estimulo quando corrente é passada através dos eletrodos de estimulador. Acorrente aplicada é aumentada gradualmente, primeiro para um nivel em que o paciente sente sensação a partir do estimulo. A potência é então aumentada, mas é estabelecida em um nivel que é menos que um em que o paciente indica primeiro qualquer desconforto. Tiras, arreios, ou molduras são usadas para manter o estimulador em posição (não mostrada na FIG. 6 ou 7) . O sinal de estimulador pode ter uma frequência e outros parâmetros que são selecionados para produzir um resultado terapêutico no paciente. Parâmetros de estimulo para cada paciente são ajustados em uma base individualizada. Ordinariamente, a amplitude do sinal de estimulo é estabelecida para o máximo que é confortável para o paciente, e então os outros parâmetros de estimulo são estabelecidos.

[136] Em outras modalidades da invenção, emparelhamento de estimulo de nervo vago pode ser com um estimulo sensorial de tempo variante. O estimulo sensorial emparelhado pode ser estimulo de luz brilhante, som, tátil ou estimulo elétrico da lingua para estimular odor/paladar, por exemplo, pulsando com a mesma frequência como o estimulo elétrico de nervo vago. A justificativa para estimulo sensorial emparelhado é a mesma que estimulo emparelhado simultâneo de ambos os nervos vagos esquerdo e direito, ou seja, que o par de sinais interagindo um com o outro no cérebro pode resultar na formação de agrupamentos neurais mais coerentes e maiores do que os agrupamentos neurais associados com os sinais individuais, com isso aumentando o efeito terapêutico. Por exemplo, o hipotálamo é bem conhecido para ser responsável para a presença de luz brilhante, assim expondo paciente à luz brilhante que é instável com a mesma frequência de estimulo que o nervo vago (ou um múltiplo dessa frequência) pode ser desempenhada em uma tentativa de melhorar a função do hipotálamo em produzir o efeito terapêutico desejado. Tal estimulo emparelhado não depende de plasticidade neuronal e é nesse sentido diferente dos outros registros de estimulo emparelhado [Navzer D. ENGINEER, Jonathan R. Riley, Jonathan D. Seale, Will A. Vrana, Jai A. Shetake, Sindhu P. Sudanagunta, Michael S. Borland and Michael P. Kilgard. Reversing pathological neural activity using targeted plasticity. Nature (2011) : publicado online doi:10.1038/nature09656].

Kits

[137] Os dispositivos descritos aqui podem ser embalados em forma de kit. Em u ma modalidade, o kit inclui um dispositivo estimulador portátil potencializada pr bateria de mão útil para estimular um nervo em um sujeito e instruções para seu uso. Kits da invenção podem incluir qualquer dos seguintes, separadamente iu em combinação: estimulador de nervo, gel condutor ou fluido e instruções.

[138] Cada kit de estimulador é fornecido com um estimulador em um estato totalmente operacional e é adequado para armazenar ou uso imediato. Um kit pode opcionalmente prover componentes adicionais que são úteis em prática de método, treino e procedimentos da modalidade, tal como soluções condutoras ou geis.

[139] Um exemplo de um kit inclui um dispositivo estimulador e instruções para como usar o dispositivo. As instruções são geralmente registradas em um meio de registro adequado. Por exemplo, as instruções podem ser impressas em um substrato, tal como papel ou plástico. Tal como, as instruções podem estar presentes nos kits como um acréscimo na embalagem, no etiquetamento do contentor do kit ou componentes do mesmo (isto é, associadas com a embalagem ou subembalagem). Em outras modalidades, as instruções estão presentes em um arquivo de dados de armazenamento eletrônico presente em um meio de armazenamento legivel por computador adequado, por exemplo, CD-ROM, disquete, etc. As instruções podem tomar qualquer forma, incluindo informações completas em como usar o dispositivo, ou referências, direcionando um usuário para usar fontes adicionais para instruções, tal como, por exemplo, um endereço de website com instruções postadas na rede de alcance mundial).

[140] As instruções exemplars a seguir são oferecidas para vias de ilustração e não para vias de limitação.

Instruções

[141] Um dispositivo estimulador adaptado para uso no nervo vago pode ser colocado não invasivamente sobre a lateral direita de um pescoço do sujeito pelo pessoal médico, pelo sujeito, ou por um administrador de terceiros. Em algumas modalidades, O dispositivo funciona como a seguir. Pessoal médico, o sujeito, ou o admisnitrador de terceiros remove tampas protetoras de duas superficies de estímulo localizadas no estimulador. Se o estimulador está sendo usado pela primeira vez, coberturas plásticas protetoras ou filmes também podem ter que ser removidas das superficies de estimulo.

[142] 0 sujeito deveria ser colocado emu ma posição sentada com sua cabeça inclinada para cima e para a esquerda, com isso expondo a lateral esquerda do pescoço do sujeito. Todas as jóias na região da cabeça e pescoço do sujeito deveriam ser retiradas. 0 dispositivo estimulador deveria ser alinhado com as seguintes estruturas antômicas do sujeito: na frente do músculo esternocleidomastóideo; logo abaixo da linha da mandibula, e paralelo à traquéia. Previamente à colocação atual do simulador no sujeito, uma pequena quantidade, (aproximadamente 1 cc), de gel eletrodo adequado deveria ser colcoada em cada das superficies de estimulo.

[143] Depois, o dispositivo estimulador está pronto para ser ligado. Pessoal médico, o seujeito, ou o administrator deveriam trocar devagar a roda de acionamento manual em direção às superficies de estimulador até um click audivel ser escutado. Quando o estimulador está pronto para uso, isto é, operacional, um ilumindor de LED se tornará verde e o dispositivo emitirá um tom ou bip audivel. 0 pessoal médico, sujeito ou administrator deveria posicionar o estimulador na lateral direita do pescoço do sujeito na região descrita acima. Com o estimulador no lugar, o usuário aumenta devagar a intensidade de estimulo ao rotacionar gradualmente a roda de acionamento manual em direção ao pescoço do sujeito até o nivel tolerado máximo de conformto ser atingido pelo sujeito. 0 sujeito pode experienciar um leve tremor dos músculos sob as superfícies de estimulo. Se as contrações de músculos são muito fortes ou inconfortáveis, p nível de esrímulo pode ser reduzido ao ajustar a roda de acionamento manual.

[144] Porque as diferenças anatômicas entre pacientes e o posicionamento do estimulador, pode ser apropriado ajustar a intensidade de estímulo aoestabelecimetno mais alto que é confortavelmente tolerado pelo sujeito. Tratamento pode, no entanto, ser efetiva mesmo em níveis em ou antes de um sujeito sentir um leve tremor dos músculos sob a pele. Uma vez que a intensidade correta é estabelecida, o estimulador deveria ser mantido no luqar para todo o período de tratamento, (90 segundos em uma modalidade). Nota-se que, o estimulador pode estar ativo por até 120 segundos após ter sido ligado para dar ao sujeito, pessoal médico, ou administrador de terceiros, tempo suficiente para posicionar o dispositivo e estabelecer a intensidade de estímulo apropriada.

[145] Se sensações de pele ou músculo desagradáveis persistirem, tal que o sujeito não pode tolerar o tratamento por 90 segundos, então o seguinte procedimento deveria ser seguido: (a) remover o estimulador do pescoço do seujeito, (b) diminuir a intensidade de estímulo ao rotacionar a roda de acionamento manual fora das superfícies de estímulo; (c) reposicionar o estimulador no pescoço do sujeito; e (d) se o estómulo ainda for intolerável, desligar o estimulador e interrimper o tratamento.

[146] Após o tratamento ser completo, o estimulador deve ser desligado ao rotacionar a roda de acionamento manual até seu click. Qualquer gel em excess deve ser limpo das superficies de estimulo com urn pano seco macio. As tampas protetoras devem ser substituídas, e o estimulador armazenado em um local seco e limpo para o próximo uso.

[147] Em várias modalidades para todo o periodo de tratamento pode ser um periodo de tempo fixo, tal como, por exemplo, 30 segundos, 40 segundos, 50 segundos, 60 segundos, 70 segundos, 80 segundos, 90 segundos, 100 segundos, 110 segundos, 120 segundos, ou maior do que 120 segundos, ou para todo o periodo de tratamento pode ser um periodo de tempo variável dependendo da variedade de fatores, tal como, por exemplo, o peso do paciente, a condição médica do paciente, incluindo baseado em pulso, pressão de sangue, niveis de oxigênio de sangue, etc., tipo de condição sendo tratada, ou qualquer outro fator. O estimulador pode estar ativo para todo o periodo de tratamento ou um periodo de tempo maior do que para todo o periodo de tratamento.

[148] Embora a invenção tenha sido descrita aqui com referência a modalidades particulares, deve ser entendido que essas modalidades são meramente ilustrativas dos princípios e aplicações da presente invenção. É, portanto, para ser entendido que numerosas modificações podem ser feitas às modalidades ilustrativas e que outros arranjos podem ser planejados sem se afastar do espirito e do escopo da presente invenção como definido pelas reivindicações anexas.

Claims (27)

1. Aparelho para modular um nervo vago em um corpo de um paciente caracterizado pelo fato de que compreende: uma fonte de energia para gerar um ou mais impulsos elétricos compreendendo uma frequência entre 1-20 KHz; um ou mais eletrodos acoplados à fonte de energia; uma interface acoplada aos eletrodos e posicionável contra uma superfície de pele externa do pescoço de um paciente; em que a fonte de energia é configurada para distribuir os impulsos elétricos a partir dos eletrodos através da interface e da superfície de pele externa para o nervo vago suficiente para modular o nervo vago, em que o um ou mais impulsos elétricos são a partir de 50 microssegundos até 1000 microssegundos de duração, em que o um ou mais impulsos elétricos compreendem explosões de pulsos com um intervalo interexplosão silencioso entre cada uma das explosões.

2. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os impulsos elétricos compreendem explosões de pulsos com cada explosão tendo uma frequência de 1 Hz a 100 Hz e com cada pulso tendo uma frequência entre 1-20 KHz.

3. Aparelho, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que cada explosão tem uma frequência entre aproximadamente 10 Hz a 35 Hz.

4. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um meio de condução em contato elétrico com os eletrodos e a interface de tal modo que os impulsos elétricos passam dos eletrodos através do meio de condução para a interface.

5. Aparelho, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o meio de condução compreende um volume de gel condutivo.

6. Aparelho, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um alojamento tendo um invólucro externo que encerra os eletrodos e o meio de condução, em que pelo menos uma porção do invólucro externo compreende a interface e em que a fonte de energia é posicionada no alojamento.

7. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a interface compreende um material que é permeável a partículas carregadas.

8. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a interface compreende um material dielétrico.

9. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a interface compreende um material poroso.

10. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a interface compreende aço inoxidável.

11. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os impulsos elétricos têm uma frequência entre aproximadamente 1-10 KHz.

12. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os impulsos elétricos têm uma frequência de aproximadamente 5 KHz.

13. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os impulsos elétricos compreendem explosões entre 1 e 20 pulsos com cada pulso tendo de 50-1000 microssegundos de duração.

14. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a interface compreende duas membranas e o aparelho compreendendo ainda dois eletrodos correspondentes, e em que os eletrodos são espaçados de cada membrana em aproximadamente 0,25 a 4 vezes o diâmetro da membrana correspondente.

15. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a interface é posicionável em uma superfície externa do pescoço do paciente e a fonte de energia é configurada para distribuir os impulsos elétricos para o nervo vago do paciente, em que os impulsos elétricos são suficientes para estimular atividade de fibras de nervo aferente no nervo vago.

16. Aparelho, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que os impulsos elétricos são insuficientes para bloquear ou inibir atividade de fibras de nervo eferente no nervo vago.

17. Dispositivo para modular um nervo vago em um corpo de um paciente, caracterizado pelo fato de que compreende: um dispositivo portátil compreendendo um invólucro com um interior e uma interface configurada para contato com uma superfície de pele externa do pescoço de um paciente; um ou mais eletrodos acondicionados dentro do invólucro; uma fonte de energia acondicionada dentro do interior do invólucro acoplada aos eletrodos para gerar um impulso elétrico; em que a fonte de energia é configurada para aplicar o impulso elétrico através da interface do invólucro por meio transcutâneo através de uma superfície de pele externa do paciente para o nervo vago suficiente para modular o nervo vago, em que o um ou mais impulsos elétricos são a partir de 50 microssegundos até 1000 microssegundos de duração, em que o um ou mais impulsos elétricos compreendem explosões de pulsos com um intervalo interexplosão silencioso entre cada uma das explosões.

18. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um meio de condução dentro do invólucro e acoplando eletricamente os eletrodos com a interface, em que o meio de condução compreende um volume de gel condutivo que enche um espaço entre os eletrodos e a interface no invólucro.

19. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a interface compreende duas membranas e o dispositivo compreende ainda dois eletrodos correspondentes, e em que os eletrodos são espaçados a partir de cada membrana em 0,25 a 4 vezes o diâmetro da membrana correspondente, em que o meio de condução acopla eletricamente as membranas com os eletrodos.

20. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o impulso elétrico é suficiente para modular um nervo compreendido na região alvo e insuficiente para substancialmente modular nervo(s) nas proximidades da superfície de revestimento externa.

21. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o impulso elétrico tem uma frequência de aproximadamente 1 a 20 KHz.

22. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o impulso elétrico compreende explosões de pulsos com uma frequência de 5 a 100 explosões por segundo.

23. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o impulso elétrico compreende explosões entre 1 e 20 pulsos com cada pulso entre 50-1000 microssegundos de duração.

24. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o impulso elétrico tem uma amplitude maior do que 10 V/m.

25. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o impulso elétrico compreende explosões de pulsos sinusoidais seguidas por um período entre explosões silencioso que se repete durante um período de tempo de 1 a 100 Hz.

26. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o período de tempo é 10 a 35 Hz.

27. Dispositivo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a interface é posicionável em uma superfície externa do pescoço do paciente e a fonte de energia é configurada para distribuir o impulso elétrico para o nervo vago do paciente, em que o impulso elétrico é suficiente para estimular a atividade das fibras de nervo aferente no nervo vago.

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