JP6970704B2 - 非侵襲的容量性電気刺激のためのデバイスおよび方法、ならびに患者の頸部の迷走神経刺激のためのそれらの使用 - Google Patents

非侵襲的容量性電気刺激のためのデバイスおよび方法、ならびに患者の頸部の迷走神経刺激のためのそれらの使用 Download PDF

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本出願は、２０１１年３月１０日に出願された米国特許仮出願第６１／４５１，２５９号の優先権の利益を主張する、２０１１年３月３０日に出願された米国特許出願第１３／０７５，７４６号の優先権の利益を主張するものであり、本出願はまた、２０１１年５月２０日に出願された米国特許仮出願第６１／４８８，２０８号の優先権の利益を主張する、２０１１年７月１５日に出願された米国特許出願第１３／１８３，７６５号の優先権の利益も主張するものであり、これらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明の分野は、治療目的での身体組織へのエネルギーインパルス（および／または場）の送達に関する。より具体的には、非侵襲的デバイスおよび方法の使用、特に、容量性電気的結合を使用する経皮電気神経刺激デバイス、ならびにそのようなデバイスによって送達されるエネルギーを使用して患者を治療する方法に関する。開示された方法およびデバイスは、患者の迷走神経を刺激して多くの疾患を治療するために使用され得、そのような疾患としては、片頭痛および群発性頭痛を含む頭痛、鼻炎および副鼻腔炎、鬱病および不安障害、術後の腸閉塞、アルツハイマー病におけるＴＮＦ−アルファと関連する機能障害、術後の認知機能障害、術後の譫妄、関節リウマチ、喘息性気管支収縮、尿失禁および／または過活動性膀胱、ならびにオッジ括約筋機能障害、が挙げられ、ならびに、神経変性疾患、より一般的には、アルツハイマー病およびその前兆的な軽度認知障害（ＭＣＩ）、パーキンソン病（パーキンソン病認知症を含む）、および多発性硬化症、が挙げられる。
種々の虚弱質に対する治療は、有益な効果を生じさせるために、他の健常組織の破壊を必要とする場合がある。該組織をその正常な機能に修復することを試みるのではなく、有益な結果を生じさせるために、機能不全組織を識別し、次いで、損傷させるか、または別様にはそれに障害を生じさせる。集中した損傷部を標的神経組織の中に直接的に生じさせるために、様々な技術および機構が設計されてきたが、副次的損傷は回避不能である。
機能不全組織に対する他の治療は、現実には薬物であり得るが、多くの場合において、患者は、人工的に合成した化学薬品に依存するようになる。多くの場合において、これらの薬物的手法は、未知または非常に顕著である、副作用を有する。残念なことに、手術および薬剤の有益な結果は、しばしば、他の組織の機能を犠牲にして、または副作用の危険性とともに実現される。
病状の治療に対する電気刺激の使用は、約２，０００年にわたって当技術分野でよく知られている。脳および／もしくは末梢神経系の電気刺激、ならびに／または機能不全組織の直接刺激は、そのような刺激が、一般に、全体として可逆的かつ非破壊的治療であるので、多くの病気の治療に対してかなり期待できることが認識された。
神経刺激は、活動電位の放電を引き起こす、神経膜の脱分極によって、または活動電位の放電を防ぐ、神経膜の過分極によって、直接的または間接的に達成されると考えられる。そのような刺激は、電気エネルギーまたは同様に他の形態のエネルギーが、神経の近くに伝達された後に起こり得る［Ｆ．ＲＡＴＴＡＹ．Ｔｈｅ ｂａｓｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ８９（２，１９９９）：３３５−３４６、Ｔｈｏｍａｓ ＨＥＩＭＢＵＲＧ ａｎｄ Ａｎｄｒｅｗ Ｄ．Ｊａｃｋｓｏｎ．Ｏｎ ｓｏｌｉｔｏｎ ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ ｉｎ ｂｉｏｍｅｍｂｒａｎｅｓ ａｎｄ ｎｅｒｖｅｓ．ＰＮＡＳ １０２（２８，２００５）：９７９０−９７９５］。神経刺激は、神経繊維の活動の増加、減少、もしくは変調として直接測定され得、または神経繊維へのエネルギーの伝達に従う生理的効果から推定され得る。
筋肉と神経との間の電気生理学的関係の現代の理解で最も成功した応用例の１つは、心臓ペースメーカーである。心臓ペースメーカーの起源は、１８００年代にさかのぼるが、１９５０年になってから、最初の実用的な外付けの巨大なペースメーカーが開発された。１９５７年に、最初の実際に機能的で装着可能なペースメーカーが出現し、１９６０年には、最初の全移植可能なペースメーカーが開発された。
このころ、電気リード線を静脈を通して心臓に接続できることも発見され、これは、胸腔を開いてリード線を心臓壁に取り付ける必要性を排除した。１９７５年には、ヨウ化リチウム電池の導入により、ペースメーカーの電池寿命が数ヶ月から１０年を超えるまでに延長された。現代のペースメーカーは、心筋における様々な異なる信号伝達病理を治療することができ、また、除細動器としての役割を果たすこともできる（ＤＥＮＯらに対する米国特許第６，７３８，６６７号を参照されたい。その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。）。
神経の電気刺激の他の応用例は、脊髄の底部で仙髄神経根を刺激することによって下肢放散痛を治療するものであった（ＷＨＩＴＥＨＵＲＳＴらに対する米国特許第６，８７１，０９９号を参照されたい。その開示は、参照により本明細書に組み込まれる。）。
本態性振戦およびパーキンソン病等の運動障害を含む、種々の疾患の治療で使用するための、移植型電極による脳の電気刺激も承認された。これらの手法の基礎を成す原理は、脳の中の特定の部位での多動的ニューロン回路伝達の途絶および変調を伴う。脳の異常部分が物理的に破壊される、潜在的に危険な障害を生じさせる処置とは異なり、電気刺激は、これらの部位に電極を移植することによって達成される。電極は、最初に、異常な電気信号を検出するために使用され、次いで、病的ニューロン伝達を局所的に途絶させるために電気パルスを送り、それを正常な活動範囲に戻すために使用される。これらの電気刺激処置は、侵襲とともに、一般に、意識のある患者および手術の関係者によって行われる。
しかしながら、脳刺激、および特に脳深部刺激は、何らかの欠点がないわけではない。この処置は、カテーテル形状のリード線等を使用して、頭蓋骨を貫通し、電極を脳物質の中に挿入することを必要とする。患者の状態（振戦活動等）を監視しながら、顕著な治療可能性を達成するように電極の位置を調整する。次に、同じく治療結果を達成するために、周波数、周期性、電圧、電流等の、電気刺激信号の調整を行う。次いで、電極を恒久的に移植し、電極から外科的に移植されたペースメーカーの部位にワイヤを方向付ける。ペースメーカーは、治療効果を維持するために、電気刺激信号を電極に提供する。脳深部刺激の治療結果は有望であるが、周囲組織およびニューロ脈管構造に対する損傷によって誘導される脳卒中を含む、顕著な合併症が移植処置によって生じ得る。
上述した電気刺激の応用例の大部分は、患者の体内での電極の外科的な移植を伴う。これに対して、本発明の実施形態の場合、開示されたデバイスおよび医療処置は、神経および組織にエネルギーを非侵襲的に伝達することによって神経を刺激する。それらは、手術を伴わない代替案を患者に提供し得る。医療処置は、方法の使用を通して皮膚（または創傷床等の他の身体表面）にいかなる切り傷も生じないとき、および体開口部を超えて（例えば、口腔を超えて、または耳の外耳道を超えて）体内腔とのいかなる接触もないときに、非侵襲的であると定義される。そのような非侵襲的処置は、侵襲的処置が物質またはデバイスを皮膚の中へもしくはそれを通して、または体開口部を超えて体内腔の中へ挿入することを伴うという点で、侵襲的処置（最小の侵襲的処置を含む）から区別される。例えば、経皮電気神経刺激（ＴＥＮＳ）は、皮膚に切り傷を生じさせることなく、皮膚の表面に電極を取り付けること（または体形に合う導電性の衣服を使用すること）を含むので、非侵襲的である。対照的に、神経の経皮的電気刺激は、皮膚の針穿刺を介して皮下に電極を挿入することを伴うので、最小侵襲的である（ＥＲＲＩＣＯらに対する名称Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｉｓｓｕｅの本発明の譲受人に譲渡された同時係属の米国特許出願第２０１０／０２４１１８８号を参照されたい。参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
同等の侵襲的処置と比較した、非侵襲的医療方法およびデバイスの潜在的利点は、以下の通りである。患者は、非侵襲的である処置を受けることに対して、より心理的に準備ができ、したがって、より協調的であり得、より良好な結果をもたらす。非侵襲的処置は、出血、感染、皮膚もしくは内蔵損傷、血管損傷、および静脈もしくは肺の血液凝固等の、生物組織の損傷を回避し得る。非侵襲的処置は、一般に、生体適合性に関する問題がより少ない。電極の取り付けを伴う場合において、非侵襲的方法は、リード線が破損する傾向がより少なく、電極は、必要に応じて容易に再配置することができる。非侵襲的方法は、あるときには、痛みを伴わず、または最小の痛みしか伴わず、また、局所麻酔さえ必要とすることなく行われ得る。医療専門家による非侵襲的処置の使用に必要とされる訓練が、より少なくなり得る。普通は、非侵襲的処置と関連する低減された危険を考慮して、いくつかのそのような処置は、自宅での患者もしくは家族による使用、または自宅もしくは職場での初期対応者による使用に好適であり得、同等の侵襲的処置と比較して、非侵襲的処置のコストが低減され得る。
下層の神経を刺激するために使用された電極を含む、非侵襲的に身体の表面に適用される電極には、長い歴史がある［Ｌ．Ａ．ＧＥＤＤＥＳ．Ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｉｒｃｕｉｔ Ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ−Ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ２５（１９９７）：１−１４］。しかしながら、神経の電気刺激は、１９６５年にＭｅｌｚａｃｋおよびＷａｌｌによって「痛みのゲート理論」が紹介されるまで、２０世紀の中頃には総じて嫌われていた。この理論は、エレクトロニクスの進歩とともに、神経を刺激して、最初に痛みを制御するために、移植型電極の使用に対する関心を再び喚起した。次いで、電極を移植するための好適な候補を決定するために、スクリーニング処置が開発されたが、この処置は、最初に、可能な移植片の近傍で身体表面に適用される電極によって刺激したときに、患者が応答したかどうかを判定することを伴う。その後、表面刺激が、しばしば、非常に良好に痛みを制御したので、刺激電極を移植する必要がなかったことを発見した［Ｃｈａｒｌｅｓ Ｂｕｒｔｏｎ ａｎｄ Ｄｏｎａｌｄ Ｄ．Ｍａｕｒｅｒ．Ｐａｉｎ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ Ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ＢＭＥ−２１（２，１９７４）：８１−８８］。そのような非侵襲的経皮電気神経刺激（ＴＥＮＳ）は、次いで、異なる種類の痛みを治療するように開発され、痛みとしては、関節もしくは腰背部の痛み、癌の痛み、術後の痛み、外傷後の痛み、ならびに陣痛および出産と関連する痛みが挙げられる。［Ｓｔｅｖｅｎ Ｅ．ＡＢＲＡＭ．Ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｎｅｒｖｅ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ，ｐｐ１−１０ ｉｎ：Ｊｏｅｌ Ｂ．Ｍｙｋｌｅｂｕｓｔ，ｅｄ．Ｎｅｕｒａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ（Ｖｏｌｕｍｅ ２）．Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ １９８５、ＷＡＬＳＨ ＤＭ，Ｌｏｗｅ ＡＳ，ＭｃＣｏｒｍａｃｋ Ｋ．Ｗｉｌｌｅｒ Ｊ−Ｃ，Ｂａｘｔｅｒ ＧＤ，Ａｌｌｅｎ ＪＭ．Ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｅ ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ，ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｐａｉｎ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ，ａｎｄ ｔａｃｔｉｌｅ ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ａｒｃｈ Ｐｈｙｓ Ｍｅｄ Ｒｅｈａｂｉｌ ７９（１９９８）：１０５１−１０５８、Ｊ Ａ ＣＡＭＰＢＥＬＬ．Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ａｐｐｒａｉｓａｌ ｏｆ ｔｈｅ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｏｕｔｐｕｔ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ｏｆ ｔｅｎ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｓ．Ｃｌｉｎ．ｐｈｙｓ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｍｅａｓ．３（２，１９８２）：１４１−１５０、Ｍａｕｒｅｒに対する名称Ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ａｎｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄの米国特許第ＵＳ３８１７２５４号、Ｇｒｅｅｎｅらに対する名称Ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｐａｉｎ ｃｏｎｔｒｏｌ ａｎｄ／ｏｒ ｍｕｓｃｌｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ａｐｐａｒａｔｕｓの米国特許第ＵＳ４３２４２５３号、Ｋａｔｉｍｓに対する名称Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎの米国特許第ＵＳ４５０３８６３号、Ｓｉｌｂｅｒｓｔｏｎｅらに対する名称Ｈｉｇｈ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｈｉｇｈ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔの米国特許第ＵＳ５０５２３９１号、Ｓｉｌｖｅｒｓｔｏｎｅに対する名称Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏａｎｅｓｔｈｅｓｉａ ｕｓｉｎｇ ｈｉｇｈ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ，ｈｉｇｈ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎの米国特許第ＵＳ６３５１６７４号］。
痛みを治療するためにＴＥＮＳが開発されていたときに、追加的な治療または診断の目的で、表面電極を使用した非侵襲的電気刺激も同時に開発され、これは、集合的に電気療法として知られている。神経筋電気刺激（ＮＭＥＳ）は、正常な（例えば、運動）筋肉または損傷を受けた（例えば、痙攣）筋肉の強さおよび持久性を増強させるために、正常に神経支配された筋肉を刺激する。機能的電気刺激（ＦＥＳ）は、脊髄損傷、頭部外傷、脳卒中、および他の神経障害に起因する麻痺によって影響を受ける筋肉、または下垂足および歩行障害によって影響を受ける筋肉を神経支配する神経を活動させるために使用される。ＦＥＳはまた、矯正器具の代用物として筋肉を刺激するために、例えば、装具を置き換える、または脊柱側弯症の管理を支援するために使用される。表面電気刺激の他の応用例は、緊急除細動および心臓ペーシング等の、胸部から背部への組織の刺激である。表面電気刺激はまた、血管拡張を通して循環を増加させることによって、浮腫を制御することによって、創傷を治癒させることによって、および骨の成長を誘発することによって、組織を修復するためにも使用されてきた。表面電気刺激はまた、イオン導入法にも使用され、該方法では、通常、炎症および痛み、関節炎、損傷、または傷跡を治療するために、電流が、帯電した薬物または他のイオンを皮膚の中へ送り込む。表面電極による刺激はまた、例えば、反射を導いて生じさせるための運動神経および感覚神経の能力を評価する末梢神経刺激（ＰＮＳ）において、診断の目的で反応を引き起こすためにも使用される。表面電気刺激はまた、精神障害を治療するための電気痙攣療法、例えば歯科学的処置による痛みを防ぐための電気麻酔法、および聴覚障害者のために音声を触覚に変換するための電気触覚発話処理にも使用される。上述した表面電極刺激の応用例の全ては、患者に損傷を与えないことが意図されるが、特殊な電極とともにより高い電流が使用される場合には、組織を切断する、凝固させる、乾燥する、または放電治療するための手段として、電気外科が行われ得る［Ｍａｒｋ Ｒ．Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｃｕｒｒｅｎｔ ａｐｐｌｉｅｄ ｔｏ ｓｋｉｎ：Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ １８（１９９６）３９５−４２５］。
その魅力にもかかわらず、神経の非侵襲的電気刺激は、必ずしも使用可能であるとも、実用的であるとも限らない。これは主に、刺激作用が、痛みを起こす神経を含む、対象となる神経以外の神経を意図せずに刺激してしまうため、現在の最高水準の技術では、選択的に、または過剰な痛みを生じさせることなく、深部神経を刺激することができない場合があるからである。このため、特定の種類の痛みの治療には、ＴＥＮＳ以外の電気刺激の形態が最適であり得る［Ｐａｕｌ Ｆ．ＷＨＩＴＥ，Ｓｈｉｔｏｎｇ Ｌｉ ａｎｄ Ｊｅｎ Ｗ．Ｃｈｉｕ．Ｅｌｅｃｔｒｏａｎａｌｇｅｓｉａ：Ｉｔｓ Ｒｏｌｅ ｉｎ Ａｃｕｔｅ ａｎｄ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐａｉｎ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ．Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ ９２（２００１）：５０５−１３］。
他の何らかの電気治療法の応用例についても、神経を侵襲的に刺激する代わりに、その神経を非侵襲的に刺激することが困難であった。本発明に最も関連する治療法は、癲癇、鬱病、および他の病状を治療するために、頸部の迷走神経の電気刺激を含む。これらの治療法の場合、左迷走神経は、普通は、最初に、頸部内のある場所に電極を外科的に移植し、次いで、その電極を電気刺激器に接続することによって、その場所で刺激される［ＺＡＢＡＲＡに対する名称Ｎｅｕｒｏｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃ ｐｒｏｓｔｈｅｓｉｓの米国特許第ＵＳ４７０２２５４号、ＯＳＯＲＩＯらに対する名称Ｖａｇａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｓｅｉｚｕｒｅｓの米国特許第ＵＳ６３４１２３６号、およびＷＥＲＮＩＣＫＥらに対する名称Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ ｂｙ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎの米国特許第ＵＳ５２９９５６９号、Ｇ．Ｃ．ＡＬＢＥＲＴ，Ｃ．Ｍ．Ｃｏｏｋ，Ｆ．Ｓ．Ｐｒａｔｏ，Ａ．Ｗ．Ｔｈｏｍａｓ．Ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ，ｖａｇａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：Ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ｒｅｌｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ３３（２００９）１０４２−１０６０、ＧＲＯＶＥＳ ＤＡ，Ｂｒｏｗｎ ＶＪ．Ｖａｇａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｉｔｓ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｔｈａｔ ｍｅｄｉａｔｅ ｉｔｓ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｂｉｏｂｅｈａｖ Ｒｅｖ（２００５）２９：４９３−５００、Ｒｅｅｓｅ ＴＥＲＲＹ，Ｊｒ．Ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：ａ ｐｒｏｖｅｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｓｔｒｉｖｅｓ ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ ｅｘｐａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｃｏｎｆ Ｐｒｏｃ ＩＥＥＥ Ｅｎｇ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ Ｓｏｃ．２００９；２００９：４６３１−４６３４、Ｔｉｍｏｔｈｙ Ｂ．ＭＡＰＳＴＯＮＥ．Ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：ｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｆｏｃｕｓ ２５（３，２００８）：Ｅ９，ｐｐ．１−４］。
電極の外科的移植を回避することが望ましいときには、迷走神経刺激（ＶＮＳ）が行われ得、これは、１つ以上の電極を食道、気管、または頸静脈に位置付けるが、１つの電極を身体表面に位置付けることによって、侵襲性がより少なくなり得る［ＰＵＳＫＡＳに対する名称Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ｉｎｄｉｒｅｃｔｌｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｔｏ ａｃｈｉｅｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ａｓｙｓｔｏｌｅの米国特許第ＵＳ７３４０２９９号、およびＳＣＯＴＴらに対する名称Ｎｏｎ−ｓｕｒｇｉｃａｌ ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｒａｎｓ−ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎの米国特許第ＵＳ７８６９８８４号］。非外科的であるというそれらの利点にもかかわらず、そのような方法は、それでも、侵襲的処置と関連する他の不利な点を呈する。
他の特許では、非侵襲的ＶＮＳが開示されているが、頸部以外の他の場所でのものである［例えば、ＥＣＫＥＲＳＯＮに対する名称Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｆｒｅｅ ｎｅｕｒｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎの米国特許第ＵＳ４８６５０４８号、ＢＡＲＲＥＴＴらに対する名称Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ ｂｙ ｂｉｌａｔｅｒａｌ ｓｕｂ−ｄｉａｐｈｒａｇｍａｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎの米国特許第ＵＳ６６０９０２５号、ＫＥＮＤＡＬＬに対する名称Ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｕｓｉｎｇ ｓａｍｅの米国特許第ＵＳ５４５８６２５号、Ｃｈｕｎｇらに対する名称Ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｆｏｒ ａｌｐｈａ−ｗａｖｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｏｎの米国特許第ＵＳ７３８６３４７号、Ｄｉｅｔｒｉｃｈらに対する名称Ｄｅｖｉｃｅ ｆｏｒ ａｐｐｌｙｉｎｇ ａ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｓｔｉｍｕｌｕｓ ｏｒ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｏｆ ａ ｐａｒａｍｅｔｅｒの米国特許第ＵＳ７７９７０４２号、Ｄｉｅｔｒｉｃｈらに対する名称Ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｎｅｒｖｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｂｏｄｙの米国特許出願第ＵＳ２０１０／００５７１５４号、Ｌｉｂｂｕｓらに対する名称Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｆｏｒ ａｕｒｉｃｕｌａｒ ｂｒａｎｃｈ ｏｆ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅの米国特許出願第ＵＳ２００６／０１２２６７５号、Ａｍｕｒｔｈｕｒらに対する名称Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ Ｎｅｕｒａｌ Ｔａｒｇｅｔｓの米国特許出願第ＵＳ２００８／０２８８０１６号］。しかしながら、そのような非侵襲的ＶＮＳは、頸部以外の場所で起こるので、治療結果が十分に立証されている頸部における侵襲的ＶＮＳとは直接比較できない。数ある特許および特許出願の中で、非侵襲的ＶＮＳは、あるときには、侵襲的ＶＮＳ法とともに言及されているが、迷走神経以外の神経、特に痛みを起こす神経の意図的でない刺激といった問題には対処していない［例えば、ＬＥＳＳＥＲらに対する名称Ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ Ｎａｕｓｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｉｎｇ ｂｙ Ｖａｇｕｓ Ｎｅｒｖｅ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎの米国特許出願第ＵＳ２００８０２０８２６６号］。他の特許は、頸部の迷走神経の近傍での非侵襲的電気刺激がどのように達成されるのかということに関して漠然としている［例えば、ＫＩＥＶＡＬらに対する名称Ｅｘｔｅｒｎａｌ ｂａｒｏｒｅｆｌｅｘ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎの米国特許第ＵＳ７４９９７４７号］。
上述の背景を考慮すれば、長年にわたって未解決であった、完全に非侵襲的に、選択的に、かつ基本的に痛みを生じさせることなく頸部の迷走神経を電気的に刺激することに対する必要性がある。従来のＴＥＮＳ法による非侵襲的刺激を受ける患者が経験したものと比較したときに、本迷走神経刺激器は、所与の刺激の浸透深さに対して比較的に小さい痛みしか生じさせないはずである。または逆に、患者側の所与の痛みまたは不快感の量（例えば、そのような不快感または痛みが始まる閾値）に対して、本発明の目的は、より大きい皮下の刺激の浸透深さを達成することである。さらに、目的は、頸部の迷走神経の近くにある他の神経および筋肉を刺激することではなく、そのような状況であっても、治療結果を達成するために迷走神経を刺激することである。
本発明の一態様では、神経組織にエネルギーを非侵襲的に伝達するエネルギー源を利用することによって、患者に治療効果を生じさせるためのデバイスおよび方法が説明される。具体的には、開示されたデバイスは、患者の頸部の迷走神経の中の電気生理学的信号を一時的に刺激、遮断、および／または調節するために、その神経に、またはその神経に近接してエネルギーを伝達することができる。本明細書で開示される方法は、特定の刺激波形パラメータで、好ましくは、同じく本明細書で開示される神経刺激器デバイスを使用して、迷走神経を刺激することを含む。
本発明の一態様において、新しい刺激器デバイスは、迷走神経もしくは他の神経または組織の電気的活動を調節するために使用される。刺激器は、電源と、神経軸に関連する深部神経を刺激するように構成される、１つ以上の遠隔電極とを備える。デバイスはまた、電極が接触している、連続的な導電性媒体も備える。導電性媒体は、患者の皮膚との物理的接触を成す、界面要素とも接触している。界面要素は、シート状のマイラー等の電気的絶縁（誘電体）材料であり得、その場合、患者に対するデバイスの電気的結合は、容量性である。他の実施形態において、界面要素は、導電性膜または透過性膜等の導電性材料であり、その場合、患者に対するデバイスの電気的結合は、オーミックである。界面要素は、媒体が患者の標的身体表面に適用されたときに、その標的身体表面の輪郭に合致する形状を有し得る。
本発明の別の態様において、新しい刺激器デバイスは、迷走神経もしくは他の神経または組織の電気的活動を調節するために使用される。刺激器は、電源と、神経軸に関連する深部神経を刺激するように構成される、１つ以上の電極とを備える。デバイスはまた、電極（複数可）が接触している、連続的な導電性媒体も備える。導電性媒体は、電極（複数可）と患者の組織との間の電気的通信を提供し、よって、電極（複数可）は、組織と直接接触しない。導電性媒体は、好ましくは、媒体が患者の標的身体表面に適用されたときに、その標的身体表面の輪郭に合致する形状を有する。
現在の医療用途の場合、デバイスは、普通は患者の頸部に適用される。本発明の好ましい実施形態において、刺激器は、別々の刺激器頭部内で並列する、２つの電極を備え、該電極は、電気的絶縁材料によって分離される。各電極および患者の皮膚は、刺激器の界面要素から電極まで延在する導電性媒体と連続的に接触する。界面要素はまた、デバイスが動作中であるときにも患者の皮膚に接触する。異なる電極の導電性媒体も、電気的絶縁材料によって分離される。
電源は、電極に電荷のパルスを供給し、よって、電極は、患者の体内で電流および／または電界を生じる。刺激器は、神経を脱分極させ、活動電位伝搬の閾値に到達させるために、迷走神経等の神経の近傍で電界を生じさせるのに十分なピークパルス電圧を誘導するように構成される。一例として、神経刺激のための閾値電界は、１０００Ｈｚで約８Ｖ／ｍであり得る。例えば、デバイスは、患者の体内で約１０〜６００Ｖ／ｍの電界を生じ得、かつ、２Ｖ／ｍ／ｍｍを超える電界勾配を生じ得る。
電極を通過する電流は、約０〜４０ｍＡであり得、電極全体の電圧は、０〜３０ボルトである。電流は、パルスのバーストで電極を通過する。バーストあたり０〜３０パルス、好ましくは、約４〜１０パルス、より好ましくは、５パルスであり得る。バースト内の各パルスは、２０〜１０００マイクロ秒、好ましくは１００〜４００マイクロ秒、より好ましくは、約２００マイクロ秒の持続時間を有する。バースト間沈黙期間がその後に続くバーストは、１秒あたり１〜５０００バースト（ｂｐｓ）、好ましくは、１５〜５０ｂｐｓで繰り返す。各パルスの好ましい形状は、全正弦波である。好適な刺激器は、患者の頸部の迷走神経等の長い神経に平行して配向することができる、細長い電界効果を形成する。電流、電圧、パルス幅、バーストあたりのパルス、バースト間隔等の好適なパラメータとともに、神経を刺激するための好適な波形を選択することによって、刺激器は、それに応じて選択する個々の患者の生理学的反応を生じさせる。そのような好適な波形およびパラメータは、標的神経以外の神経および組織を実質的に刺激することを回避するように、特に、痛みを生じさせる神経の刺激を回避するように、同時に選択される。
本発明の教示は、特にその下に迷走神経がある患者の頸部上のある場所で、開示された非侵襲的刺激器がどのように身体表面に対して位置付けられ、使用され得るのかを実証するものである。そのような教示はまた、患者における特定の有益な治療効果の生成も説明する。しかしながら、本方法およびデバイスの適用が、挙げられた実施例に限定されないことを理解されたい。
開示された刺激器または他の非侵襲的刺激デバイスを使用して疾患を治療するための、新しいシステム、デバイス、および方法は、以下の本発明の詳細な説明、それとともに提供される図面の参照、およびそれに添付される特許請求の範囲においてより完全に説明される。他の態様、特徴、利点等は、添付図面と併せて、本明細書において本発明の説明を考慮したときに、当業者に明らかになるであろう。
参照による組み込み
本明細書によって、この明細書に記載される全ての発行済み特許、特許出願公開、および非特許文献は、各個々の発行済み特許、特許出願公開、または非特許文献が、参照により組み込まれたように具体的かつ個別に示される場合と同程度に、全ての目的に対して参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
種々の本発明の態様を例示する目的で、図面には、現時点で好ましく、理解されている形態が示されているが、本発明は、示される正確なデータ、方法論、配設、および手段によって、またはそれらに限定されず、むしろ、特許請求の範囲だけによって限定される。
本発明による、神経または組織を調節するデバイスの概略図であり、該デバイスは、導電性材料が充填された容積と連続的に接触する電極に、制御された電流のパルスを供給する。 本発明の実施形態に従う、神経の１つまたは複数の部分に印加される遮断および／または変調インパルスの例示的な電圧／電流プロファイルを例示する図である。 本発明の実施形態による、二電極刺激器を例示する図であり、該刺激器は、刺 図３で示される二電極刺激器の頭部の好適で代替の実施形態を例示する図である。 図３で示される二電極刺激器の頭部の好適で代替の実施形態を例示する図である。 図３で示される二電極刺激器の頭部の好適で代替の実施形態を例示する図である。 二電極刺激器の代替の実施形態を例示する図である。 患者の頸部の迷走神経を刺激するために電極が使用されるときの、本発明の一実施形態による、二電極刺激器の筐体のおよその位置を例示する図である。 電極が、患者の頸部の迷走神経を刺激するように位置付けられ、識別された解剖学的構造の近傍で頸部の表面に適用されるときの、本発明の一実施形態による、二電極刺激器の筐体を例示する図である。
本発明において、エネルギーは、非侵襲的に患者に伝達される。本発明は、治療結果を達成するために１つ以上の神経の信号と相互作用する、印加される電気インパルスを生じさせるために特に有用である。具体的には、本開示は、患者の頸部の場所で非侵襲的に迷走神経を刺激するデバイスおよび方法を説明する。
長年にわたって未解決であった、完全に非侵襲的に、選択的に、かつ基本的に痛みを生じさせることなく頸部の迷走神経を電気的に刺激することに対する必要性がある。下で説明するように、これは、研究者らが、他の解剖学的な場所で迷走神経を刺激するために、または非電気的に迷走神経を刺激するために、頸部において非侵襲的に電気刺激するという試みを断念したように、他のものが問題を解決することに失敗したことによって証明され、この問題は、発明によって解決される。Ｆｕｋｕｉ ＹＯＳＨＩＨＩＴＯに対する名称Ｖａｇｕｓ Ｎｅｒｖｅ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍの２００８年３月２６日に出願された日本特許出願第ＪＰ２００９２３３０２４Ａ号は、迷走神経刺激（ＶＮＳ）が、普通は治療することが意図される癲癇、鬱病、または他の虚弱質ではなく、心拍数を制御するために頸部の表面での迷走神経の刺激に関する。それでも、Ｙｏｓｈｉｈｉｔｏによって成される手法は、迷走神経の非侵襲的電気刺激によって遭遇する難点を例示している。Ｙｏｓｈｉｈｉｔｏは、頸部の表面での電気刺激が、呼吸の制御と関連する横隔膜神経を共刺激し得るので、患者は、しゃっくりをし、正常に呼吸せず、結果として「患者が違和感および不快感を覚える」ことを強調している。この問題に対するＹｏｓｈｉｈｉｔｏの提案された解決策は、望ましくない呼吸作用が最小化されるような方法で、呼吸段階の関数として、頸部での電気刺激のタイミングおよび強度を調節することである。したがって、Ｙｏｓｈｉｈｉｔｏの手法は、迷走神経を選択的に刺激する方法を見出すものではなく、非選択的な神経刺激を補償するためのものである。しかしながら、そのような補償的な変調も、刺激が、普通はＶＮＳで治療される癲癇、鬱病、および他の虚弱質を治療する際に有益な効果を達成することを妨げ得る。さらに、Ｙｏｓｈｉｈｉｔｏは、刺激電極の近傍での痛みの問題に対処しない。おそらく、類似の課題が、頸動脈洞神経の可能な共刺激と関連して起こり得る［Ｉｎｇｒｉｄ Ｊ．Ｍ．Ｓｃｈｅｆｆｅｒｓ，Ａｂｒａｈａｍ Ａ．Ｋｒｏｏｎ，Ｐｅｔｅｒ Ｗ．ｄｅ Ｌｅｅｕｗ．Ｃａｒｏｔｉｄ Ｂａｒｏｒｅｆｌｅｘ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ：Ｐａｓｔ，Ｐｒｅｓｅｎｔ，ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ．Ｃｕｒｒ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ Ｒｅｐ １２（２０１０）：６１−６６］。迷走神経自体によって制御される筋肉の同時活動化による副作用も起こり得、これは、別の種類の非選択的な刺激を例示する［Ｍ．Ｔｏｓａｔｏ，Ｋ．Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｅ．Ｔｏｆｔ ａｎｄ Ｊ．Ｊ．Ｓｔｒｕｉｊｋ．Ｑｕａｓｉ−ｔｒａｐｅｚｏｉｄａｌ ｐｕｌｓｅｓ ｔｏ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｂｌｏｃｋ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｌａｒｙｎｇｅａｌ ｍｕｓｃｌｅｓ ｄｕｒｉｎｇ ｖａｇａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｅｎｇ．４（２００７）：２０５−２１２］。
本発明が解決する問題の１つの回避策は、皮膚のより近くに神経がある頸部以外の解剖学的な場所で、非侵襲的に迷走神経を刺激することである。好適な代替の場所は、他の場所も提案されているが、耳（耳珠、耳道、または耳甲介）の中、またはその周りである［Ｍａｎｕｅｌ Ｌ．ＫＡＲＥＬＬ．ＴＥＮＳ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｒｏｉｎ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ．Ｔｈｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １２５（５，１９７６）：３９７−３９８、Ｅｎｒｉｑｕｅ Ｃ．Ｇ．ＶＥＮＴＵＲＥＹＲＡ．Ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｐａｒｔｉａｌ ｏｎｓｅｔ ｓｅｉｚｕｒｅ ｔｈｅｒａｐｙ．Ａ ｎｅｗ ｃｏｎｃｅｐｔ．Ｃｈｉｌｄ’ｓ Ｎｅｒｖ Ｓｙｓｔ １６（２０００）：１０１−１０２、Ｔ．ＫＲＡＵＳ，Ｋ．Ｈｏｓｌ，Ｏ．Ｋｉｅｓｓ，Ａ．Ｓｃｈａｎｚｅ，Ｊ．Ｋｏｒｎｈｕｂｅｒ，Ｃ．Ｆｏｒｓｔｅｒ．ＢＯＬＤ ｆＭＲＩ ｄｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｍｂｉｃ ａｎｄ ｔｅｍｐｏｒａｌ ｂｒａｉｎ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｍｏｏｄ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｅｆｆｅｃｔ ｂｙ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ １１４（２００７）：１４８５−１４９３、ＰＯＬＡＫ Ｔ，Ｍａｒｋｕｌｉｎ Ｆ，Ｅｈｌｉｓ ＡＣ，Ｌａｎｇｅｒ ＪＢ，Ｒｉｎｇｅｌ ＴＭ，Ｆａｌｌｇａｔｔｅｒ ＡＪ．Ｆａｒ ｆｉｅｌｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｆｒｏｍ ｂｒａｉｎ ｓｔｅｍ ａｆｔｅｒ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ．Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ １１６（１０，２００９）：１２３７−１２４２、ＫＥＮＤＡＬＬに対する名称Ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｕｓｉｎｇ ｓａｍｅの米国特許第ＵＳ５４５８６２５号、Ｄｉｅｔｒｉｃｈらに対する名称Ｄｅｖｉｃｅ ｆｏｒ ａｐｐｌｙｉｎｇ ａ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｓｔｉｍｕｌｕｓ ｏｒ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｏｆ ａ ｐａｒａｍｅｔｅｒの米国特許第ＵＳ７７９７０４２号、Ｄｉｅｔｒｉｃｈらに対する名称Ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｎｅｒｖｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｂｏｄｙの米国特許出願第ＵＳ２０１０／００５７１５４号、また、ＳＩＭＯＮに対する名称Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ Ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎの本発明の譲受人に譲渡された同時継続の米国特許出願第１２／８５９，５６８号で出願人が開示した非侵襲的方法およびデバイスも参照されたい］。しかしながら、この迷走神経の微小枝における刺激が、普通はＶＮＳ電極が移植されてＶＮＳ治療処置が十分に立証された結果を生じる、頸部の主たる迷走神経の刺激と同じ効果を有するかどうかは確かではない。
別の問題の回避策は、頸部の迷走神経の電気刺激を他の何らかの形態の刺激と置き換えることである。例えば、頸部での迷走神経の機械刺激が、電気刺激に代わるものとして提案された［Ｊａｒｅｄ Ｍ．ＨＵＳＴＯＮ，Ｍａｒｇｏｔ Ｇａｌｌｏｗｉｔｓｃｈ−Ｐｕｅｒｔａ，Ｍａｈｅｎｄａｒ Ｏｃｈａｎｉ，Ｋａｎｔａ Ｏｃｈａｎｉ，Ｒｅｎｑｉ Ｙｕａｎ，Ｍａｕｒｉｃｉｏ Ｒｏｓａｓ−Ｂａｌｌｉｎａ，Ｍａｌａ Ａｓｈｏｋ，Ｒｉｃｈａｒｄ Ｓ．Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，Ｓａｎｇｅｅｔａ Ｃｈａｖａｎ，Ｖａｌｅｎｔｉｎ Ａ．Ｐａｖｌｏｖ，Ｃｈｒｉｓｔｉｎｅ Ｎ．Ｍｅｔｚ，Ｈｕａｎ Ｙａｎｇ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｊ．Ｃｚｕｒａ，Ｈａｉｃｈａｏ Ｗａｎｇ，Ｋｅｖｉｎ Ｊ．Ｔｒａｃｅｙ．Ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｒｅｄｕｃｅｓ ｓｅｒｕｍ ｈｉｇｈ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｇｒｏｕｐ ｂｏｘ １ ｌｅｖｅｌｓ ａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｍｕｒｉｎｅ ｓｅｐｓｉｓ．Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ３５（１２，２００７）：２７６２−２７６８、Ａｒｔｕｒ ＢＡＵＨＯＦＥＲ ａｎｄ Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｔｏｒｏｓｓｉａｎ．Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ−Ａ ｎｅｗ ａｄｊｕｎｃｔ ｉｎ ｓｅｐｓｉｓ ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ？ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ３５（１２，２００７）：２８６８−２８６９、Ｈｅｎｄｒｉｋ ＳＣＨＭＩＤＴ，Ｕｒｓｕｌａ Ｍｕｌｌｅｒ−Ｗｅｒｄａｎ，Ｋａｒｌ Ｗｅｒｄａｎ．Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｖａｇａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｄｕｒｉｎｇ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ３６（６，２００８）：１９９０、また、ＳＩＭＯＮに対する名称Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ Ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎの本発明の譲受人に譲渡された同時継続の米国特許出願第１２／８５９，５６８号で出願人が開示した非侵襲的方法およびデバイスも参照されたい］。しかしながら、そのような機械ＶＮＳは、動物モデルにおいて行われただけであり、また、そのような機械ＶＮＳが、電気ＶＮＳと機能的に同等であるといういかなる証拠もない。
別の問題の回避策は、単なる頸部の迷走神経の電気刺激ではなく、磁気を使用することである［Ｑ．ＡＺＩＺら．Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｆｆｅｒｅｎｔ Ｎｅｕｒａｌ Ｐａｔｈｗａｙｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｏｅｓｏｐｈａｇｕｓ．Ｇｕｔ ３３：Ｓ５３−Ｓ７０（Ｐｏｓｔｅｒ Ｓｅｓｓｉｏｎ Ｆ２１８）（１９９２）、ＡＺＩＺ，Ｑ．，Ｊ．Ｃ．Ｒｏｔｈｗｅｌｌ，Ｊ．Ｂａｒｌｏｗ，Ａ．Ｈｏｂｓｏｎ，Ｓ．Ａｌａｎｉ，Ｊ．Ｂａｎｃｅｗｉｃｚ，ａｎｄ Ｄ．Ｇ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ．Ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ ｍｙｏｅｌｅｃｔｒｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｔｏ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｃｏｒｔｅｘ ａｎｄ ｔｈｅ ｅｘｔｒａｃｒａｎｉａｌ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６７（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．３０）：Ｇ８２７−Ｇ８３５，１９９４、Ｓｈａｈｅｅｎ ＨＡＭＤＹ，Ｑａｓｉｍ Ａｚｉｚ，Ｊｏｈｎ Ｃ．Ｒｏｔｈｗｅｌｌ，Ａｎｔｈｏｎｙ Ｈｏｂｓｏｎ，Ｊｏｓｅｐｈｉｎｅ Ｂａｒｌｏｗ，ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｇ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ．Ｃｒａｎｉａｌ ｎｅｒｖｅ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃｏｒｔｉｃａｌ ｓｗａｌｌｏｗｉｎｇ ｍｏｔｏｒ ｐａｔｈｗａｙｓ．Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７２（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ．３５）：Ｇ８０２−Ｇ８０８，１９９７、Ｓｈａｈｅｅｎ ＨＡＭＤＹ，Ｊｏｈｎ Ｃ．Ｒｏｔｈｗｅｌｌ，Ｑａｓｉｍ Ａｚｉｚ，Ｋｒｉｓｈｎａ Ｄ．Ｓｉｎｇｈ，ａｎｄ Ｄａｖｉｄ Ｇ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ．Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｒｅｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｍｏｔｏｒ ｃｏｒｔｅｘ ｄｒｉｖｅｎ ｂｙ ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍ ｓｅｎｓｏｒｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １（ｉｓｓｕｅ １，Ｍａｙ １９９８）：６４−６８、Ａ．ＳＨＡＦＩＫ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｃｏｌｏｎｉｃ ｔｒａｎｓｉｔ ｔｉｍｅ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．Ｔｅｃｈ Ｃｏｌｏｐｒｏｃｔｏｌ（１９９９）３：１２３−１２、また、ＳＩＭＯＮに対する名称Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ Ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎの同時継続の米国特許出願第１２／８５９，５６８号、ならびにＳＩＭＯＮらに対する名称Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｙの同時継続の米国特許出願第１２／９６４，０５０号で出願人が開示した非侵襲的方法およびデバイスも参照されたい］。磁気刺激は、電気刺激に機能的に類似し得る。しかしながら、磁気刺激は、普通は複雑で高価な機器を必要とする、および磁気刺激器の過熱によって刺激の持続時間が制限され得る、といった不利な点を有する。さらに、一部の場合において、頸部の磁気刺激はまた、横隔神経等の、迷走神経以外の神経も不注意に刺激し得る［ＳＩＭＩＬＯＷＳＫＩ，Ｔ．，Ｂ．Ｆｌｅｕｒｙ，Ｓ．Ｌａｕｎｏｉｓ，Ｈ．Ｐ．Ｃａｔｈａｌａ，Ｐ．Ｂｏｕｃｈｅ，ａｎｄ Ｊ．Ｐ．Ｄｅｒｅｎｎｅ．Ｃｅｒｖｉｃａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：ａ ｎｅｗ ｐａｉｎｌｅｓｓ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｂｉｌａｔｅｒａｌ ｐｈｒｅｎｉｃ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ ｈｕｍａｎｓ．Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．６７（４）：１３１１−１３１８，１９８９、Ｇｅｒｒａｒｄ Ｆ．ＲＡＦＦＥＲＴＹ，Ａｎｎｅ Ｇｒｅｅｎｏｕｇｈ，Ｔｅｒｅｚｉａ Ｍａｎｃｚｕｒ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｉ．Ｐｏｌｋｅｙ，Ｍ．Ｌｏｕ Ｈａｒｒｉｓ，Ｎｉｇｅｌ Ｄ．Ｈｅａｔｏｎ，Ｍｏｈａｍｅｄ Ｒｅｌａ，ａｎｄ Ｊｏｈｎ Ｍｏｘｈａｍ．Ｍａｇｎｅｔｉｃ ｐｈｒｅｎｉｃ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｔｏ ａｓｓｅｓｓ ｄｉａｐｈｒａｇｍ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｌｉｖｅｒ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ ２００１，２：１２２−１２６、Ｗ．Ｄ−Ｃ．ＭＡＮ，Ｊ．Ｍｏｘｈａｍ，ａｎｄ Ｍ．Ｉ．Ｐｏｌｋｅｙ．Ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ａｎｄ ｓｋｅｌｅｔａｌ ｍｕｓｃｌｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ．Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ ２００４；２４：８４６−８６０］。さらに、磁気刺激は、痛みを生じさせる神経も刺激し得る。磁界を利用する他の刺激器も使用され得るが、それらも複雑かつ高価であり、また、他の不利な点を多くの従来の磁気刺激器と共有し得る［Ｋｉｓｈａｗｉらに対する名称Ｄｅｖｉｃｅ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ，ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ ｈａｌｌ ｅｆｆｅｃｔ ｐｈｅｎｏｍｅｎｏｎの米国特許第ＵＳ７６９９７６８号］。
経皮電気刺激（ならびに磁気刺激）は、そのような処置を受ける患者の経験において、不快を与えるか、または痛みを伴う可能性がある。刺激によって生じる知覚の質は、電流および周波数に強く依存し、よって、知覚閾値よりも僅かに大きい電流は、一般に、刺痛、痒み、振動、唸り、接触、圧力、またはつねりとして表される無痛感覚を生じさせるが、より高い電流は、鋭い、または焼けるような痛みを生じさせる可能性がある。皮下の刺激の浸透深さが（例えば、迷走神経等のより深部の神経まで）増加するにつれて、一般に、何らかの痛みが始まるか、または増加する。痛みを低減する方法としては、刺激部位の近くの皮膚に配置される、またはその中へ注射される麻酔薬の使用、および刺激部位の皮膚上へのフォームパッドの配置［Ｊｅｆｆｒｅｙ Ｊ．ＢＯＲＣＫＡＲＤＴ，Ａｒｔｈｕｒ Ｒ．Ｓｍｉｔｈ，Ｋｅｌｂｙ Ｈｕｔｃｈｅｓｏｎ，Ｋｅｖｉｎ Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｚｉａｄ Ｎａｈａｓ，Ｂｅｒｒｙ Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｍ．Ｂｒｅｔ Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｓｃｏｔｔ Ｔ．Ｒｅｅｖｅｓ，ａｎｄ Ｍａｒｋ Ｓ．Ｇｅｏｒｇｅ，Ｒｅｄｕｃｉｎｇ Ｐａｉｎ ａｎｄ Ｕｎｐｌｅａｓａｎｔｎｅｓｓ Ｄｕｒｉｎｇ Ｒｅｐｅｔｉｔｉｖｅ Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＥＣＴ ２００６；２２：２５９−２６４］、神経遮断の使用［Ｖ．ＨＡＫＫＩＮＥＮ，Ｈ．Ｅｓｋｏｌａ，Ａ．Ｙｌｉ−Ｈａｎｋａｌａ，Ｔ．Ｎｕｒｍｉｋｋｏ，ａｎｄ Ｓ．Ｋｏｌｅｈｍａｉｎｅｎ．Ｗｈｉｃｈ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｒｅ ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｔｏ ｐａｉｎｆｕｌ ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ？ Ｅｌｅｃｔｒｏｍｙｏｇｒ．ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．１９９５，３５：３７７−３８３］、非常に短い刺激パルスの使用［Ｖ．ＳＵＩＨＫＯ．Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ ｔｈｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｆ ｓｃａｌｐ ｓｅｎｓｏｒｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｔｏ ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．Ｅｎｇ．Ｃｏｍｐｕｔ．，２００２，４０，３９５−４０１］、電極サイズを増加させることによる電流密度の低減［Ｋｒｉｓｔｏｆ ＶＥＲＨＯＥＶＥＮ，ａｎｄ Ｊ．Ｇｅｒｔ ｖａｎ Ｄｉｊｋ．Ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ ｐａｉｎ ｉｎ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ １１７（２００６）９７２−９７８］、高インピーダンス電極の使用［Ｎ．ＳＨＡ，Ｌ．Ｐ．Ｊ．Ｋｅｎｎｅｙ，Ｂ．Ｗ．Ｈｅｌｌｅｒ，Ａ．Ｔ．Ｂａｒｋｅｒ，Ｄ．Ｈｏｗａｒｄ，ａｎｄ Ｗ．Ｗａｎｇ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｐｅｄａｎｃｅ ｏｆ ａ ｔｈｉｎ ｈｙｄｒｏｇｅｌ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｏｎ ｓｅｎｓａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ＆Ｐｈｙｓｉｃｓ ３０（２００８）：７３９−７４６］、および患者の個性に合わせた情報量の患者への提供［Ａｎｔｈｏｎｙ ＤＥＬＩＴＴＯ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｊ Ｓｔｒｕｂｅ，Ａｒｔｈｕｒ Ｄ Ｓｈｕｌｍａｎ，Ｓｃｏｔｔ Ｄ Ｍｉｎｏｒ．Ａ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｄｉｓｃｏｍｆｏｒｔ ｗｉｔｈ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｐｈｙｓ．Ｔｈｅｒ．１９９２；７２：４１０−４２４］が挙げられる。ＲＩＥＨＬに対する名称Ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｄｉｓｃｏｍｆｏｒｔ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎの米国特許第ＵＳ７６１４９９６号は、そうしなければ不快感を与える主な刺激を相殺するための第２の刺激の印加を開示している。痛みを低減する他の方法は、侵襲的神経刺激とともに使用されることが意図される。［Ｂｅｎ−Ｅｚｒａらに対する名称Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｐａｉｎ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎの米国特許第ＵＳ７９０４１７６号］。
刺激に起因する痛みに関連するさらなる考察は、以下の通りである。刺激が複数のセッションにわたって繰り返されると、患者は、痛みに適応し、段階的により少ない不快感を呈し得る。患者は、刺激によって起こる痛みに対するそれらの閾値に関して不均一であり得、性別および年齢に関連する不均一性を含む。個人の皮膚の電気的性質は、日毎に変動し、種々の電極ゲルおよびペーストの洗浄、摩耗、および塗布に影響を受け得る。皮膚の性質も、刺激の持続時間、刺激セッション間の回復時間、経皮電圧、電流密度、電力密度の関数として、刺激自体によって影響を及ぼされ得る。複数の電気パルスの印加は、パルスが印加される間隔および速度に応じて、異なる知覚閾値または痛み閾値、および感覚レベルをもたらすことができる。２つの電極の間の分離距離は、電極からの感覚が別々であるか、部分的に重なっているか、または融合しているかどうかを決定する。許容できる感覚の限度は、０．５ｍＡ／ｃｍ2の電流密度に相当すると言われているが、実際に、痛みと電流密度との間の機能的関係は、非常に複雑である。最大局所電流密度は、痛みを生じることにおいては平均電流密度よりも重要であり得、局所電流密度は、一般に、電極下で変動し、例えば、電極の縁部に沿って、または「ホットスポット」で電流密度がより大きくなる。さらにまた、痛み閾値は、熱成分および／または電気化学的成分、ならびに電流密度成分を有することができる。パルス周波数は、痛みの知覚において重要な役割を果たし、ある周波数では筋収縮を伴い、他の周波数では伴わず、また、痛み感覚の空間的広がりも周波数の関数である。感覚はまた、特にパルスが１ミリ秒未満の持続時間である場合に、波形（方形波、正弦波、台形波等）の関数でもある。［Ｍａｒｋ Ｒ．ＰＲＡＵＳＮＩＴＺ．Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｃｕｒｒｅｎｔ ａｐｐｌｉｅｄ ｔｏ ｓｋｉｎ：Ａ ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ １８（１９９６）：３９５−４２５］。
非侵襲的電気刺激中の痛みの可能性に影響を与え得る、非常に多くの変数（詳細な刺激波形、周波数、電流密度、電極の種類および幾何学形状、皮膚用調製物等）があることを考慮し、迷走神経の刺激による所望の治療結果を独立して生じさせるために、これらの同じ変数が同時に選択されなければならないことを考慮し、また、迷走神経を選択的に刺激することも望む（例えば、横隔神経を刺激することを回避する）ことを考慮すれば、本開示よりも前に、完全に非侵襲的に、選択的に、かつ基本的に痛みを生じさせることなく頸部の迷走神経を電気的に刺激するためのデバイスおよび方法を誰も開示していないことを理解することができる。
ＳＩＭＯＮらに対する名称Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｙの出願人の本発明の譲受人に譲渡された同時継続の米国特許出願第１２／９６４，０５０号で開示された磁気刺激デバイスによる実験過程で、出願人は、開示されたデバイスおよび方法を発見した。その刺激器は、磁気コイルを使用し、任意に配向された患者の皮膚と直接接触した安全かつ実用的な導電性媒体の中に埋め込まれたものであり、最近の技術では説明されていなかった［Ｒａｆａｅｌ ＣＡＲＢＵＮＡＲＵ，ａｎｄ Ｄｏｍｉｎｉｑｕｅ Ｍ．Ｄｕｒａｎｄ．Ｔｏｒｏｉｄａｌ ｃｏｉｌ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｒｖｅｓ．ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ４８（４，２００１）：４３４−４４１、Ｒａｆａｅｌ Ｃａｒｂｕｎａｒｕ ＦＡＩＥＲＳＴＥＩＮ，Ｃｏｉｌ Ｄｅｓｉｇｎｓ ｆｏｒ Ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ａｎｄ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｒｖｏｕｓ Ｓｙｓｔｅｍ．Ｐｈ．Ｄ．Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｃａｓｅ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｒｅｓｅｒｖｅ，Ｍａｙ，１９９９（ＵＭＩ Ｍｉｃｒｏｆｏｒｍ Ｎｕｍｂｅｒ：９９４０１５３，ＵＭＩ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ ＭＩ）］。本明細書で表面電極とともに使用するように適合されるそのような設計は、頸部の迷走神経等の深部神経を選択的に刺激するために使用される電界を形成することを可能にする。さらに、この設計は、現在当技術分野で知られている刺激器デバイスよりも、患者に生じる痛みまたは不快感（該当する場合）が大幅に少ない。その逆に、患者側の所与の量の痛みまたは不快感（例えば、そのような不快感または痛みが始まる閾値）について、この設計は、より大きい皮下の刺激の浸透深さを達成する。
図１は、病状の治療のためにエネルギーのインパルスを神経に送達するための、神経刺激／調節デバイス３００の概略図である。示されるように、デバイス３００は、インパルス発生器３１０と、インパルス発生器３１０に連結される、電源３２０と、インパルス発生器３１０と通信し、電源３２０に連結される、制御ユニット３３０と、ワイヤ３４５を介してインパルス発生器３１０に連結される、電極３４０と、含み得る。
図１には、１対の電極３４０が示されているが、実際には、電極はまた、３つ以上の別個の電極要素も備え得、該電極のそれぞれは、インパルス発生器３１０に直列で、または並列で接続される。このように、図１で示される電極３４０は、集合的にデバイスの全ての電極を表す。
図１において３５０で表記される品目は、導電性媒体が充填された、電極３４０に隣接する容積である。好ましい実施形態で示されるように、媒体はまた、身体表面に適用されたときに体形に合うように変形可能である。したがって、導電性媒体３５０の外面に示される波状または湾曲はまた、媒体および身体表面を隣接させるように、導電性媒体３５０が適用される身体表面上の波状または湾曲にも対応する。好ましい実施形態と関連して下で説明するように、容積３５０は、患者の神経または組織の刺激を達成するために必要である、電極３４０を通過する電流密度を形成するために、標的皮膚表面で患者に電気的に接続される。同じく本発明の例示的な実施形態と関連して下で説明するように、電極３４０が埋め込まれる導電性媒体は、電極を完全に取り囲む必要はない。
制御ユニット３３０は、インパルス発生器３１０を制御して、デバイスの電極のそれぞれの信号を発生させる。信号が電極３４０を介して標的神経または組織に非侵襲的に印加されたときに、信号は、特定の病状を改善するのに好適であるように選択される。神経刺激／調節デバイス３００は、その機能によってパルス発生器と称され得ることに留意されたい。どちらも参照により本明細書に組み込まれ、どちらもＳＨＡＦＥＲに対する米国特許出願公開第ＵＳ２００５／００７５７０１号および第ＵＳ２００５／００７５７０２号は、免疫反応を減弱させるための交感神経系のニューロンの刺激に関連し、本発明に適用可能であり得るパルス発生器の説明を含む。一例として、パルス発生器３００はまた、市販もされており、Ａｇｉｌｅｎｔ ３３５２２Ａ機能／任意波形発生器、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．，５３０１ Ｓｔｅｖｅｎｓ Ｃｒｅｅｋ Ｂｌｖｄ Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ ＣＡ ９５０５１等である。
制御ユニット３３０はまた、１つ以上のＣＰＵを備える汎用コンピュータと、実行可能なコンピュータプログラム（システムのオペレーティングシステムを含む）の記憶ならびにデータの記憶および読み出しのためのコンピュータメモリと、ディスク記憶デバイスと、システムのキーボードおよびコンピュータマウスから外部信号を、ならびに任意の外部供給された生理学的信号を受け取るための通信デバイス（シリアルポートおよびＵＳＢポート等）と、外部供給されたアナログ信号をデジタル化するためのアナログ−デジタル変換器と、システムの一部を構成するプリンタおよびモデム等の外部デバイスにデータを伝送し、そこからデータを受け取るための通信デバイスと、システムの一部を構成するモニタ上で情報の表示を発生させるためのハードウェアと、上で述べた構成要素を相互接続するためのバスと、を備え得る。したがって、ユーザは、キーボード等のデバイスで制御ユニット３３０に対する指示を入力することによってシステムを操作し得、システムのコンピュータモニタ等のデバイス上でその結果を閲覧し得、またはその結果をプリンタ、モデムおよび／もしくは記憶ディスクに導き得る。システムの制御は、外部供給された生理学的信号または環境信号から測定されるフィードバックに基づき得る。あるいは、制御ユニット３３０は、コンパクトで簡単な構造を有し得、例えば、ユーザは、オン／オフスイッチおよび出力制御ホイールまたはノブだけを使用して、システムを操作し得る。
神経刺激または組織刺激のパラメータとしては、電力レベル、周波数、およびトレイン持続時間（またはパルス数）が挙げられる。浸透深さ、強度、および選択性等の各パルスの刺激特性は、立ち上がり時間および電極に転送されるピーク電気エネルギー、ならびに電極によって生じる電界の空間分布に依存する。立ち上がり時間およびピークエネルギーは、刺激器および電極の電気特性によって、ならびに患者の体内の電流が流れる領域の解剖学的構造によって支配される。本発明の一実施形態において、パルスパラメータは、刺激されている神経を取り囲む詳細な解剖学的構造を補うような方法等で設定される［Ｂａｒｔｏｓｚ ＳＡＷＩＣＫＩ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｓｚｍｕｒｔｏ，Ｐｒｚｅｍｙｓｔａｗ Ｐｔｏｎｅｃｋｉ，Ｊａｃｅｋ Ｓｔａｒｚｙｎｓｋｉ，Ｓｔａｎｉｓｔａｗ Ｗｉｎｃｅｎｃｉａｋ，Ａｎｄｒｚｅｊ Ｒｙｓｚ．Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌ Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ ｏｆ Ｖａｇｕｓ Ｎｅｒｖｅ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ，ｐｐ．９２−９７ ｉｎ：Ｋｒａｗｃｚｙｋ，Ａ．Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ Ｆｉｅｌｄ，Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ＥＨＥ’０７，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，ＩＯＳ Ｐｒｅｓｓ，２００８］。パルスは、単相、２相、または多相であり得る。本発明の実施形態は、トレインの中の各パルスが同じ刺激間間隔を有する、固定周波数であるもの、および、トレインの中の各パルス間の間隔を変動させることができる、変調された周波数を有するものを含む。
図２Ａは、本発明の実施形態に従って、選択された神経の１つもしくは複数の部分に印加された刺激、遮断、および／または変調インパルスの例示的な電圧／電流プロファイルを例示する。好ましい実施形態について、電圧および電流は、電極によって患者の体内で非侵襲的に生じるものを指す。示されるように、神経の１つもしくは複数の部分に対する遮断および／または変調インパルス４１０の好適な電圧／電流プロファイル４００は、パルス発生器３１０を使用して達成され得る。好ましい実施形態において、パルス発生器３１０は、刺激、遮断、および／または変調インパルス４１０を神経に送達する電極３４０に対するパルストレイン４２０を生じさせるために、電源３２０、および、例えばプロセッサ、クロック、メモリ等を有する、制御ユニット３３０を使用して実装され得る。神経刺激／変調デバイス３００は、外部から電力を供給され得、再充電され得、および／またはそれ自体の電源３２０を有し得る。周波数、振幅、負荷サイクル、パルス幅、パルス形状等の、変調信号４００のパラメータは、好ましくは、プログラム可能である。外部通信デバイスは、治療を向上させるように、パルス発生器のプログラムを修正し得る。
電極に対する刺激、遮断、および／または変調インパルスの電圧／電流プロファイルを生じさせるための変調ユニットを実装するデバイスに加えて、またはこれに代わるものとして、米国特許公開第ＵＳ２００５／０２１６０６２号で開示されているデバイス（その開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる）が採用され得る。その特許公開は、広範囲の異なる生物学的および生医学的用途に対する電磁気刺激または他の形態の電気刺激をもたらすための出力信号を得るように適合され、神経を非侵襲的に刺激するために電界パルスを生じさせる、多機能電気刺激（ＥＳ）システムを開示している。このシステムは、複数の異なる信号発生器に連結されるセレクタを有するＥＳ信号ステージを含み、各発生する信号は、正弦波、方形波、もしくは鋸波等の異なる形状を有する信号、または単純もしくは複雑なパルスを生じ、そのパラメータは、振幅、持続時間、繰り返し率、および他の変数に関して調整可能である。そのようなシステムによって発生し得る信号の例は、ＬＩＢＯＦＦによる公報で説明されている［Ａ．Ｒ．ＬＩＢＯＦＦ．Ｓｉｇｎａｌ ｓｈａｐｅｓ ｉｎ ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ：ａ ｐｒｉｍｅｒ，ｐｐ．１７−３７ ｉｎ：Ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（Ｐａｕｌ Ｊ．Ｒｏｓｃｈ ａｎｄ Ｍａｒｋｏ Ｓ．Ｍａｒｋｏｖ，ｅｄｓ．）Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ（２００４）］。ＥＳ段における選択された発生器からの信号は、少なくとも１つの出力段に送給され、そこで、所望の極性の高電圧もしくは低電圧または高電流もしくは低電流の出力を生じるように処理され、それによって、出力段は、その意図する用途に適切な電気刺激信号を得ることができる。このシステムにはまた、治療されている物質上で動作する電気刺激信号、ならびにこの物質の中で支配的な状況を感知する種々のセンサの出力を測定および表示する測定段も含まれ、それによって、システムのユーザは、システムを手動で調整するか、フィードバックによってシステムを自動的に調整させて、ユーザが望むどのような電気刺激信号も提供し、ユーザは、次いで、治療されている物質に対するこの信号の効果を観察することができる。
刺激、遮断、および／または変調インパルス信号４１０は、好ましくは、治療結果、すなわち、選択された神経の伝達の一部もしくは全てを刺激、遮断、および／または変調することに影響を与えるように選択される、周波数、振幅、負荷サイクル、パルス幅、パルス形状等を有する。例えば、周波数は、約１５Ｈｚから５０Ｈｚ、より好ましくは、約２５Ｈｚ等の、約１Ｈｚ以上であり得る。変調信号は、約２０マイクロ秒以上等、約２０マイクロ秒〜約１０００マイクロ秒等の、治療結果に影響を与えるように選択される、パルス幅を有し得る。例えば、神経の近傍の組織内でデバイスによって誘導される電界は、１０〜６００Ｖ／ｍ、好ましくは、約３００Ｖ／ｍである。電界の勾配は、２Ｖ／ｍ／ｍｍより大きくなり得る。より一般には、刺激デバイスは、神経を脱分極し、活動電位伝搬の閾値に到達させるのに十分である電界を神経の近傍に生じさせ、この電界は、１０００Ｈｚで約８Ｖ／ｍである。
開示された刺激器の目的は、神経繊維選択性および空間選択性の双方を提供することである。空間選択性は、１つには、電極構成の設計を通して達成され得、また、神経繊維選択性は、１つには、刺激波形の設計を通して達成され得るが、これら２種類の選択性は、互いに関連し合っている。これは、例えば、２つの神経が互いの近くにあるかどうかに関わらず、波形が、２つの神経の１つだけを選択的に刺激し得るので、神経の１つだけに刺激信号を集中させる必要がなくなるからである［ＧＲＩＬＬ Ｗ，ａｎｄ Ｍｏｒｔｉｍｅｒ Ｊ Ｔ．Ｓｔｉｍｕｌｕｓ ｗａｖｅｆｏｒｍｓ ｆｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．ＩＥＥＥ Ｅｎｇ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．１４（１９９５）：３７５−３８５］。これらの方法は、局所麻酔薬の使用、圧力の印加、虚血の誘導、冷却、超音波の使用、刺激強度の段階的な増加、軸索の絶対不応期の利用、および刺激遮断物の適用等の、選択的神経刺激を達成するために使用される他のものを補足するか、またはそれらと部分的に重なる［Ｊｏｈｎ Ｅ．ＳＷＥＴＴ，ａｎｄ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｍ．Ｂｏｕｒａｓｓａ．Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｅ．Ｉｎ：Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｍ．Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ ａｎｄ Ｒａｙｍｏｎｄ Ｐ．Ｋｅｓｎｅｒ，ｅｄｓ．Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ．（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）ｐｐ．２４３−２９５］。
これまでのところ、迷走神経刺激（ＶＮＳ）のための刺激波形パラメータの選択は、極めて経験的であり、その中では、各患者について改善されたパラメータの組を見出す目的で、いくつかの最初に成功したパラメータの組に関してパラメータを変動させる。刺激パラメータを選択するためのより効率的な手法は、自然に起こる電気波形を同調させる目的で、間接的に刺激しようとする脳の領域における電気的活動を模倣する、刺激波形を選択することであり得、ＴＨＯＭＡＳらに対する名称Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒａｐｙ ｄｅｖｉｃｅ ｕｓｉｎｇ ｌｏｗ ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｐｕｌｓｅｓの米国特許第ＵＳ６２３４９５３号、およびＧＬＩＮＥＲらに対する名称Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｏｒ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｎｅｕｒａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｎｄ／ｏｒ ｅｆｆｉｃａｃｙの米国特許出願第ＵＳ２００９０２９９４３５号で提案されている。また、最適な設定を求めて、反復的に刺激パラメータを変動させることもできる［Ｂｅｇｎａｕｄらに対する名称Ｔｈｒｅｓｈｏｌｄ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｉｓｓｕｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙの米国特許第ＵＳ７８６９８８５号］。しかしながら、本明細書で説明されるもの等のいくつかのＶＮＳ刺激波形は、試行錯誤によって発見され、次いで、それに応じて慎重に改善される。
侵襲的迷走神経刺激は、一般的に、方形波パルス信号を使用する。癲癇および鬱病のＶＮＳ治療のための標準的な波形パラメータ値は、１から２ｍＡの電流、２０〜３０Ｈｚの周波数、２５０〜５００マイクロ秒のパルス幅、および１０％の負荷サイクル（３０秒の信号オン時間、および５分の信号オフ時間）である。出力電流は、０．２５ｍＡから最大許容レベル（最大３．５ｍＡ）まで段階的に増加され、一般的な治療設定では、１．０〜１．５ｍＡの範囲である。より大きい出力電流は、声の変質、咳、喉の締め付け感、および呼吸困難を含む、副作用の増加と関連する。周波数は、一般的に、鬱病では２０Ｈｚであり、癲癇では３０Ｈｚである。治療は、各患者の治療を個別化するために、段階的で系統的な方法で調整される。片頭痛を治療するために、一般的なＶＮＳパラメータは、０．２５〜１ｍＡの電流、３０Ｈｚの周波数、５００マイクロ秒のパルス幅、および５分毎に３０秒の「オン」時間である。片頭痛および癲癇を治療するために、一般的なパラメータは、１．７５ｍＡ、２０Ｈｚの周波数、２５０マイクロ秒のパルス幅、および７秒の「オン」時間と、それに続く１２秒の「オフ」時間である。軽度から中度のアルツハイマー病を治療するために、一般的なＶＮＳ波形パラメータは、０．２５〜０．５ｍＡの電流、２０Ｈｚの周波数、５００マイクロ秒のパルス幅、および５分毎に３０秒の「オン」時間である［ＡＮＤＲＥＷＳ，Ａ．Ｊ．，２００３．Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ．Ｉ，Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ−ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ，ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ，ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９９３，１−１３、ＬＡＢＩＮＥＲ，Ｄ．Ｍ．，Ａｈｅｒｎ，Ｇ．Ｌ．，２００７．Ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ：ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｓｅｔｔｉｎｇｓ．Ａｃｔａ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．１１５，２３−３３、Ｇ．Ｃ．ＡＬＢＥＲＴ，Ｃ．Ｍ．Ｃｏｏｋ，Ｆ．Ｓ．Ｐｒａｔｏ，Ａ．Ｗ．Ｔｈｏｍａｓ．Ｄｅｅｐ ｂｒａｉｎ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ，ｖａｇａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：Ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ｒｅｌｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｂｉｏｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ３３（２００９）１０４２−１０６０］。出願人は、これらの方形波形が、過剰な痛みを生じさせるため、非侵襲的ＶＮＳ刺激には理想的でないことを見出した。
プレパルスおよび類似の波形修正が、迷走神経および他の神経の刺激波形の選択性を改善するための方法として提案されてきたが、出願人は、それらが最適であることは見出せなかった［Ａｌｅｋｓａｎｄｒａ ＶＵＣＫＯＶＩＣ，Ｍａｒｃｏ Ｔｏｓａｔｏ，ａｎｄ Ｊｏｈａｎｎｅｓ Ｊ Ｓｔｒｕｉｊｋ．Ａ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｆｏｒ ｄｉａｍｅｔｅｒ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｆｉｂｅｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｖａｇａｌ ｎｅｒｖｅ：ａｎｏｄａｌ ｂｌｏｃｋ，ｄｅｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ ｐｒｅｐｕｌｓｅｓ ａｎｄ ｓｌｏｗｌｙ ｒｉｓｉｎｇ ｐｕｌｓｅｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｅｎｇ．５（２００８）：２７５−２８６、Ａｌｅｋｓａｎｄｒａ ＶＵＣＫＯＶＩＣ，Ｎｉｃｏ Ｊ．Ｍ．Ｒｉｊｋｈｏｆｆ，ａｎｄ Ｊｏｈａｎｎｅｓ Ｊ．Ｓｔｒｕｉｊｋ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ Ｐｕｌｓｅ Ｓｈａｐｅｓ ｔｏ Ｏｂｔａｉｎ Ｓｍａｌｌ Ｆｉｂｅｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ Ａｎｏｄａｌ Ｂｌｏｃｋｉｎｇ−Ａ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｙ．ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ５１（５，２００４）：６９８−７０６、Ｋｒｉｓｔｉａｎ ＨＥＮＮＩＮＧＳ，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｎｅｒｖｅ Ｆｉｂｅｒｓ：Ａｃｃｏｍｍｏｄａｔｉｏｎ Ｂａｓｅｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｐｈ．Ｄ．Ｔｈｅｓｉｓ，Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｓｅｎｓｏｒｙ−Ｍｏｔｏｒ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，Ａａｌｂｏｒｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ａａｌｂｏｒｇ，Ｄｅｎｍａｒｋ，２００４］。
出願人はまた、方形パルスのバーストから成る刺激波形が、非侵襲的ＶＮＳ刺激に理想的でないことも見出した［Ｍ．Ｉ．ＪＯＨＮＳＯＮ，Ｃ．Ｈ．Ａｓｈｔｏｎ，Ｄ．Ｒ．Ｂｏｕｓｆｉｅｌｄ ａｎｄ Ｊ．Ｗ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎ．Ａｎａｌｇｅｓｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｐｕｌｓｅ ｐａｔｔｅｒｎｓ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｎ ｃｏｌｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｐａｉｎ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｓｙｃｈｏｓｏｍａｔｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ３５（２／３，１９９１）：３１３−３２１、Ｄｅ Ｒｉｄｄｅｒに対する名称Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｄｅｓｉｇｎ ｆｏｒ ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎの米国特許第ＵＳ７７３４３４０号］。しかしながら、図２Ｂおよび２Ｃで示されるように、正弦波パルスのバーストは、好ましい刺激波形である。そこで見られるように、個々の正弦波パルスは、τの期間を有し、バーストは、Ｎ個のそのようなパルスから成る。この後には、いかなる信号も伴わない期間（バースト間期間）が続く。バーストの後にバースト間沈黙期間が続くパターンは、Ｔの周期でそれ自体を繰り返す。例えば、正弦波期間τは、約５０μｓから約１ｍｓ、好ましくは、約１００μｓから４００μｓ、より好ましくは、約２００マイクロ秒であり得、１バーストあたりのパルス数（Ｎ）は、約２〜２０パルス、好ましくは、約４〜１０パルス、より好ましくは、５パルスであり、バースト間沈黙期間がその後に続くバーストの全パターンは、約１〜１００Ｈｚ、好ましくは、約１０〜３５Ｈｚ、より好ましくは、約２５Ｈｚ、または４００００マイクロ秒の周期（Ｔ）を有し得る（バーストを識別できるようにするために、図２Ｃでは、非常に小さいＴの値が示されている）。出願人は、そのような波形が迷走神経刺激で使用されてきたことは知らないが、エリート運動選手の筋力を高める手段として筋肉を刺激するために、類似する波形が使用されていた。しかしながら、筋肉強化用途について、使用される電流（２００ｍＡ）は、非常に痛みを伴い得、ＶＮＳについて本明細書で開示される大きさよりも２桁大きくなり得る。
これらの例示的な値がＴおよびτに使用されると、波形は、現在実践されているような、経皮神経刺激波形に含まれるフーリエ成分と比較して、より高い周波数（１／２００マイクロ秒＝５０００／ｓｅｃ）でかなりのフーリエ成分を含む。さらに、筋肉強化のために使用される信号は、正弦波以外（例えば、三角波）であり得、パラメータτ、Ｎ、およびＴも、上で例示される値と異なり得る［Ａ．ＤＥＬＩＴＴＯ，Ｍ．Ｂｒｏｗｎ，Ｍ．Ｊ．Ｓｔｒｕｂｅ，Ｓ．Ｊ．Ｒｏｓｅ，ａｎｄ Ｒ．Ｃ．Ｌｅｈｍａｎ．Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｑｕａｄｒｉｃｅｐｓ ｆｅｍｏｒｉｓ ｉｎ ａｎ ｅｌｉｔｅ ｗｅｉｇｈｔ ｌｉｆｔｅｒ：ａ ｓｉｎｇｌｅ ｓｕｂｊｅｃｔ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ．Ｉｎｔ Ｊ Ｓｐｏｒｔｓ Ｍｅｄ １０（１９８９）：１８７−１９１、Ａｌｅｘ Ｒ ＷＡＲＤ，Ｎａｔａｌｉｙａ Ｓｈｋｕｒａｔｏｖａ．Ｒｕｓｓｉａｎ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：Ｔｈｅ Ｅａｒｌｙ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ８２（１０，２００２）：１０１９−１０３０、Ｙｏｃｈｅｖｅｄ ＬＡＵＦＥＲ ａｎｄ Ｍｉｃｈａｌ Ｅｌｂｏｉｍ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｂｕｒｓｔ Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ａｎｄ Ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｋｉｌｏｈｅｒｔｚ−Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ Ｃｕｒｒｅｎｔｓ ａｎｄ ｏｆ Ｌｏｗ−Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ Ｐｕｌｓｅｄ Ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｏｎ Ｓｔｒｅｎｇｔｈ ｏｆ Ｃｏｎｔｒａｃｔｉｏｎ，Ｍｕｓｃｌｅ Ｆａｔｉｇｕｅ，ａｎｄ Ｐｅｒｃｅｉｖｅｄ Ｄｉｓｃｏｍｆｏｒｔ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ８８（１０，２００８）：１１６７−１１７６、Ａｌｅｘ Ｒ ＷＡＲＤ．Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｋｉｌｏｈｅｒｔｚ−Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ Ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ Ｃｕｒｒｅｎｔ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ８９（２，２００９）：１８１−１９０、Ｊ．ＰＥＴＲＯＦＳＫＹ，Ｍ．Ｌａｙｍｏｎ，Ｍ．Ｐｒｏｗｓｅ，Ｓ．Ｇｕｎｄａ，ａｎｄ Ｊ．Ｂａｔｔ．Ｔｈｅ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｏｆ ｃｕｒｒｅｎｔ ｔｈｒｏｕｇｈ ｓｋｉｎ ａｎｄ ｍｕｓｃｌｅ ｄｕｒｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｓｉｎｅ，ｓｑｕａｒｅ，Ｒｕｓｓｉａｎ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｗａｖｅｆｏｒｍｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３３（２，２００９）：１７０−１８１、ＫＯＦＳＫＹらに対する名称Ｍｕｓｃｌｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ａｐｐａｒａｔｕｓの米国特許第ＵＳ４１７７８１９号］。一例として、図２Ｂおよび２Ｃで示される電界は、１７Ｖ／ｍのＥｍａｘ値を有し得、これは、迷走神経を刺激するのに十分であるが、周りの筋肉を刺激するために必要な閾値よりも大幅に低い。
既存の電極を有する本明細書で開示される刺激器を、非侵襲的電気刺激のために使用される刺激器と比較するために、最初に、電極によって生じる電界および電流の関連する物理的特性を要約することが有用である。マクスウェルの方程式（マクスウェル補正を伴うアンペールの法則）によれば、
Figure 0006970704
であり、式中、Ｂは、磁界であり、Ｊは、電流密度であり、Ｅは、電界であり、εは、誘電率であり、ｔは、時間である［Ｒｉｃｈａｒｄ Ｐ．ＦＥＹＮＭＡＮ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｂ．Ｌｅｉｇｈｔｏｎ，ａｎｄ Ｍａｔｔｈｅｗ Ｓａｎｄｓ．Ｔｈｅ Ｆｅｙｎｍａｎ Ｌｅｃｔｕｒｅｓ ｏｎ Ｐｈｙｓｉｃｓ．Ｖｏｌｕｍｅ ＩＩ．Ａｄｄｉｓｏｎ−Ｗｅｓｌｅｙ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．（Ｒｅａｄｉｎｇ ＭＡ，１９６４），ｐａｇｅ １５−１５］。
ファラデーの法則によれば、
Figure 0006970704
である。しかしながら、本目的の場合、磁界Ｂの変化は無視してもよいので、
Figure 0006970704
となり、したがって、Ｅは、スカラーポテンシャルΦの勾配から求められ得る
Figure 0006970704
一般に、スカラーポテンシャルΦおよび電界Ｅは、位置（ｒ）および時間（ｔ）の関数である。
電流密度Ｊも、位置（ｒ）および時間（ｔ）の関数であり、これは、以下のように、電界および導電率によって決定され、式中、導電率σは、一般に、テンソル量であり、位置（ｒ）の関数である。
Figure 0006970704
Figure 0006970704
なので、マクスウェル補正を伴うアンペールの法則は、次式のように表される。
Figure 0006970704
基本的に非分極性である材料の中を電流が流れる場合（すなわち、誘電体ではないと推定されるのでε＝０）、アンペールの法則に関する上式へのＪに関する式の代入は、
Figure 0006970704
を与え、この式は、ラプラスの方程式の形態である。デバイス（または患者）自体の材料の導電率が、電界または電位の関数である場合、方程式は、非線形になり、これは、複数解、周波数多重化、および他の当該の非線形挙動を呈し得る。方程式は、特別な電極構成に対して解析的に解かれているが、より一般的な電極構成の場合、数値的に解析されなければならない［Ｐｅｔｒｕｓ Ｊ．ＣＩＬＬＩＥＲＳ．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ｄｅｎｓｉｔｙ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｄｕｅ ｔｏ ｓｕｒｆａｃｅ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎ ｂｏｄｙ．Ｐｈ．Ｄ．Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ，Ｏｈｉｏ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，１９８８．（ＵＭＩ Ｍｉｃｒｏｆｏｒｍ Ｎｕｍｂｅｒ：８８２０２７０，ＵＭＩ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ ＭＩ）、Ｍａｒｔｉｎ ＲＥＩＣＨＥＬ，Ｔｅｒｅｓａ Ｂｒｅｙｅｒ，Ｗｉｎｆｒｉｅｄ Ｍａｙｒ，ａｎｄ Ｆｒａｎｋ Ｒａｔｔａｙ．Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｔｈｒｅｅ−Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｆｉｅｌｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｏｕｒｓｅ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｏｒｇａｎｓ ２６（３，２００２）：２５２−２５５、Ｃａｍｅｒｏｎ Ｃ．ＭｃＩＮＴＹＲＥ ａｎｄ Ｗａｒｒｅｎ Ｍ．Ｇｒｉｌｌ．Ｆｉｎｉｔｅ Ｅｌｅｍｅｎｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｕｒｒｅｎｔ−Ｄｅｎｓｉｔｙ ａｎｄ Ｅｌｅｃｔｒｉｃ Ｆｉｅｌｄ Ｇｅｎｅｒａｔｅｄ ｂｙ Ｍｅｔａｌ Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ．Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ２９（２００１）：２２７−２３５、Ａ．ＰＡＴＲＩＣＩＵ，Ｔ．Ｐ．ＤｅＭｏｎｔｅ，Ｍ．Ｌ．Ｇ．Ｊｏｙ，Ｊ．Ｊ．Ｓｔｒｕｉｊｋ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｕｒｒｅｎｔ ｄｅｎｓｉｔｉｅｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｓｕｒｆａｃｅ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｕｓｉｎｇ ｆｉｎｉｔｅ ｅｌｅｍｅｎｔ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ａｎｄ ｃｕｒｒｅｎｔ ｄｅｎｓｉｔｙ ｉｍａｇｉｎｇ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ２３ｒｄ Ａｎｎｕａｌ ＥＭＢＳ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２５−２８，２００１，Ｉｓｔａｎｂｕｌ，Ｔｕｒｋｅｙ：２４０３−２４０６、Ｙｏｎｇ ＨＵ，ＸＢ Ｘｉｅ，ＬＹ Ｐａｎｇ，ＸＨ Ｌｉ ＫＤＫ Ｌｕｋ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ Ｕｎｄｅｒ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｏｎ Ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ Ｔｉｂｉａｌ Ｎｅｒｖｅ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ２００５ ＩＥＥＥ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２７ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １−４，２００５：３６５０−３６５２］。方程式はまた、異なる電極形状および数を比較するために、数値的にも解析されている［Ａｂｈｉｓｈｅｋ ＤＡＴＴＡ，Ｍａｇｅｄ Ｅｌｗａｓｓｉｆ，Ｆｏｒｔｕｎａｔｏ Ｂａｔｔａｇｌｉａ ａｎｄ Ｍａｒｏｍ Ｂｉｋｓｏｎ．Ｔｒａｎｓｃｒａｎｉａｌ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｆｏｃａｌｉｔｙ ｕｓｉｎｇ ｄｉｓｃ ａｎｄ ｒｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ：ＦＥＭ ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｅｎｇ．５（２００８）１６３−１７４、Ｊａｙ Ｔ．ＲＵＢＥＮＳＴＥＩＮ，Ｆｒａｎｃｉｓ Ａ．Ｓｐｅｌｍａｎ，Ｍａｎｉ Ｓｏｍａ ａｎｄ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｆ．Ｓｕｅｓｓｅｒｍａｎ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｏｕｎｔｅｄ ａｎｄ Ｒｅｃｅｓｓｅｄ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｆｏｒ Ｎｅｕｒａｌ Ｐｒｏｓｔｈｅｓｅｓ．ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ＢＭＥ−３４（１１，１９８７）：８６４−８７５、Ｄａｖｉｄ Ａ．ＫＳＩＥＮＳＫＩ．Ａ Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｐｒｏｆｉｌｅ Ｕｎｉｆｏｒｍ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ．ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ３９（７，１９９２）：６８２−６９２、Ａｎｄｒｅａｓ ＫＵＨＮ，Ｔｈｉｅｒｒｙ Ｋｅｌｌｅｒ，Ｓｉｌｖｅｓｔｒｏ Ｍｉｃｅｒａ，Ｍａｎｆｒｅｄ Ｍｏｒａｒｉ．Ａｒｒａｙ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｄｅｓｉｇｎ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：Ａ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ．Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ＆Ｐｈｙｓｉｃｓ ３１（２００９）９４５−９５１］。計算された電界は、模型を使用した測定値を使用して確認され得る［Ａ．Ｍ．ＳＡＧＩ＿ＤＯＬＥＶ，Ｄ．Ｐｒｕｔｃｈｉ ａｎｄ Ｒ．Ｈ．Ｎａｔｈａｎ．Ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｃｕｒｒｅｎｔ ｄｅｎｓｉｔｙ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｕｎｄｅｒ ｓｕｒｆａｃｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ．Ｍｅｄ．ａｎｄ Ｂｉｏｌ．Ｅｎｇ．ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔ．３３（１９９５）：４０３−４０８］。
容量効果を無視することができない場合、ＪおよびＥに関する式をマクスウェルの修正を伴うアンペールの法則のダイバージェンスに代入することによって得られるように、電位の勾配の時間微分を含む追加的な項が、より一般的な式の中に現れる：
Figure 0006970704
誘電率εは、位置（ｒ）の関数であり、一般に、テンソル量である。それは、身体の性質に起因し得、また、電極設計の性質でもあり得る［Ｌ．Ａ．ＧＥＤＤＥＳ，Ｍ．Ｈｉｎｄｓ ａｎｄ Ｋ．Ｓ．Ｆｏｓｔｅｒ．Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃａｐａｃｉｔｏｒ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ．Ｍｅｄ．ａｎｄ Ｂｉｏｌ．Ｅｎｇ．ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔ．２５（１９８７）：３５９−３６０］。そのような項の結果として、体内の複数位置での電位の波形は、一般に、電極（複数可）に印加される電圧信号（複数可）の波形に対して相対的に変化する。さらに、デバイス（または患者）自体の材料の誘電率が、電界または電位の関数である場合、方程式は、非線形になり、これは、複数解、周波数多重化、および他のそのような非線形挙動を呈し得る。この時間依存方程式は、数値的に解かれている［ＫＵＨＮ Ａ，Ｋｅｌｌｅｒ Ｔ．Ａ ３Ｄ ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ．１０ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＦＥＳ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｊｕｌｙ ２００５−Ｍｏｎｔｒｅａｌ，Ｃａｎａｄａ：ｐｐ．１−３、Ａｎｄｒｅａｓ ＫＵＨＮ，Ｔｈｉｅｒｒｙ Ｋｅｌｌｅｒ，Ｍａｒｃ Ｌａｗｒｅｎｃｅ，Ｍａｎｆｒｅｄ Ｍｏｒａｒｉ．Ａ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ．Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ Ｅｎｇ Ｃｏｍｐｕｔ ４７（２００９）：２７９−２８９、Ｎ．ＦＩＬＩＰＯＶＩＣ，Ｍ．Ｎｅｄｅｌｊｋｏｖｉｃ，Ａ．Ｐｅｕｌｉｃ．Ｆｉｎｉｔｅ Ｅｌｅｍｅｎｔ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ ａ Ｔｒａｎｓｉｅｎｔ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｓｅｒｂｉａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｃｈａｎｉｃｓ １（１，２００７）：１５４−１６３、Ｔｏｄｄ Ａ．ＫＵＩＫＥＮ，Ｎｉｋｏｌａｙ Ｓ．Ｓｔｏｙｋｏｖ，Ｍｉｌｉｃａ Ｐｏｐｏｖｉｃ，Ｍａｄｅｌｅｉｎｅ Ｌｏｗｅｒｙ ａｎｄ Ａｌｌｅｎ Ｔａｆｌｏｖｅ．Ｆｉｎｉｔｅ Ｅｌｅｍｅｎｔ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｏｆ Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ Ｓｉｇｎａｌ Ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ ｉｎ ａ Ｐｈａｎｔｏｍ Ａｒｍ．ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｎｅｕｒａｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ａｎｄ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ９（４，２００１）：３４６−３５４］。
いずれの場合においても、ディリクレ（Ｄ）境界条件は、電源を定め、ノイマン（Ｎ）境界条件は、皮膚から空中への交差境界線での電界の挙動を表し、次式の通りである。
Figure 0006970704
および
Figure 0006970704
式中、ｎは、外向き法線ベクトル、すなわち、境界曲線に対して直角のベクトルを示し、Ｖ（ｔ）は、電極に印加される電圧を示す。したがって、いかなる導電電流も空気／導体界面を横断して流れることができないので、界面境界条件に従って、空気／導体界面に垂直な任意の電流の成分は、ゼロであるはずである。時間の関数として、Φについて上の微分方程式を構築する際には、Ｊのダイバージェンスを取り、これは、次の連続方程式を満たし
Figure 0006970704
式中、ρは、電荷密度である。電荷保存則は、電荷がシステムに加えられる（注入または受容される）電極の表面以外のどの場所でも、この方程式の両辺がゼロであることを必要とする。
本発明の目的は、頸部の迷走神経等の長い神経に平行に配向することができる、細長い電界効果を形成することである。本明細書で使用される「電界を形成する」という用語は、患者における所与の刺激の深さで一般に半径方向に対称でない電界またはその勾配、特に、細長いまたは指状のものとして特徴付けられる電界、また特に、電流の流れが制限される領域を最高点間の組織が含み得るように、いくつかの方向における電界の大きさが、２つ以上の空間最高点を呈し得る（すなわち、二峰性または多峰性であり得る）電界を作成することを意味する。電界を形成することは、その中に有意な電界がある領域の境界を形成すること、およびそのような領域内の電界の方向を構成することの双方を指す。本発明は、単独または組み合わせて使用され得る以下の例示的な構成（これに限定されない）を含む、上で要約した方程式内に存在する要素を構成することによって成される。
第１に、電極の異なる輪郭または形状は、
Figure 0006970704
に影響を及ぼす。例えば、電極が平面に対して湾曲している場合、またはシステムの中に2つ以上の電極がある場合、電荷は、システムに応じて異なって加えられる（注入または受容される）。
第２に、上の境界条件における電圧Ｖ（ｔ）の値が、電界を形成するように操作される。例えば、デバイスが、互いに垂直であるか、または互いに可変角度である、２対の電極を含む場合、一方の対の電極全体にわたる電圧の波形は、第２の対の全体にわたる電圧の波形とは異なり得、よって、それらが生じる重畳された電界は、ビート周波数を呈し、これは、電極に基づく刺激器［ＲＥＩＳＳらに対する名称Ｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｆｏｒ ａｐｐｌｙｉｎｇ ｌｏｃａｌｉｚｅｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎの米国特許第ＵＳ５５１２０５７号］、および音響刺激器［ＧＲＥＥＮＬＥＡＦらに対する名称Ａｃｏｕｓｔｉｃ ｆｏｒｃｅ ｇｅｎｅｒａｔｏｒ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｂｅａｔ ｓｉｇｎａｌ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｉｎｔｅｒｓｅｃｔｉｎｇ ｓｏｎｉｃ ｂｅａｍｓの米国特許第ＵＳ５９０３５１６号］で試みられている。
第３に、上の方程式
Figure 0006970704
におけるスカラーポテンシャルΦは、電界を形成するように操作され得る。例えば、これは、導体／空気（または不導体）界面の境界を変化させ、それによって、異なる境界条件を作成することによって達成される。例えば、導電性材料は、患者の皮膚に接触する前に、絶縁されたメッシュの導電性開口を通過し得、それによって、一連の電界最高点を作成する。別の例として、電極は、導電性材料が充填された長いチューブの端部に配置され得るか、または電極は、導電性材料が充填された湾曲したカップの底部に位置付けられ得る。そのような場合、チューブまたはカップの寸法は、結果として生じる電界および電流に影響を及ぼす。
第４に、（方程式
Figure 0006970704
における）導電率σは、所与の境界条件に対して互いに接触している２つ以上の異なる導電性材料を使用することによって、デバイス内で空間的に変動し得る。導電率はまた、半導体からいくつかの導電性材料を構築することによっても変動し得、これは、電界、特定の波長の光、温度、またはデバイスのユーザが制御を有する他の何らかの環境変数等の、それらの影響を受け易い作用物質に半導体を曝露することによって、空間的および時間的な導電率の調整を可能にする。半導体の導電率をゼロに到達させ得る特別な場合は、前の段落で説明したような界面境界条件の適用に近づく。
第５に、例えば、患者の皮膚に対する容量性電気的連結を可能にするために、マイラー、ネオプレン、二酸化チタン、またはチタン酸ストロンチウム等の高い誘電率εを有する誘電体材料が、デバイスで使用され得る。波形Ｖ（ｔ）を変化させることとともに、誘電率を変化させることは、電位の時間微分の関数である項に誘電率が現れるので、特に、デバイスの動作に影響を及ぼす。
Figure 0006970704
本発明の構成において、電極は、導電性材料が充填された容器の中に位置する。一実施形態において、容器は、孔を含み、よって、導電性材料（例えば、導電性ゲル）は、その孔を通して患者の皮膚と物理的接触を行うことができる。例えば、図１の導電性媒体３５０は、電極を取り囲み、ゲル脱臭剤（例えば、Ｄｉａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，１５５０１ Ｎ．Ｄｉａｌ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｓｃｏｔｔｓｄａｌｅ ＡＺ ８５２６０によるＲｉｇｈｔ Ｇｕａｒｄ Ｃｌｅａｒ Ｇｅｌであり、その１つの組成物は、アルミニウムクロロハイドレート、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリジメチルシロキサンシリコン油、シクロメチコン、エタノール／ＳＤアルコール４０、ジメチコーンコポリオール、アルミニウムジルコニウムテトラクロロハイドレックスグリシン、および水を含む）に近い粘性および機械的整合性を有する導電性ゲルが充填された、チャンバを備え得る。ゲルは、従来の電極ゲルよりも粘性が少なく、デバイスが患者の皮膚と接触する端部に開口部のメッシュを有するチャンバの中に保持される。ゲルは、漏出することがなく、また、簡単なねじ駆動ピストンで分与することができる。
別の実施形態において、容器自体は、導電性エラストマー（例えば、乾燥炭素充填シリコーンエラストマー）で作製され、患者との電気的接触は、エラストマー自体を通して成され、場合により、導電性材料の追加的な外側被覆を通して成される。本発明のいくつかの実施形態において、導電性媒体は、導電性ゲルもしくは導電性粉末が充填されたバルーンであり得、またはバルーンは、変形可能な導電性エラストマーから大規模に構成され得る。バルーンは、皮膚表面に合致し、いかなる空気も除去するので、高いインピーダンス整合、および組織の中への大きい電界の導電を可能にする。
寒天も導電性媒体の一部として使用することができるが、寒天は、時間的に劣化し、皮膚に対する使用に理想的でなく、また、患者が洗浄することが困難であるので好ましくない。導電性媒体として寒天を使用するのではなく、代わりに、電極を、１〜１０％のＮａＣｌ等の導電性溶液の中で接触させることができ、これも、導電性界面をヒトの組織に接触させる。そのような界面は、電流が電極から組織の中へ流れることを可能にし、導電性媒体を支持するので有用であり、デバイスを完全に密閉することができる。したがって、界面は、導電性媒体と患者の皮膚との間に間置され、導電性媒体（例えば、食塩水）が該界面を通してゆっくりと漏出することを可能にし、電流が皮膚に流れることを可能にする材料である。複数の界面（図１の３５１）は、以下のように開示される。
ある界面は、Ｔｈｅ Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，２９４００ Ｌａｋｅｌａｎｄ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｗｉｃｋｌｉｆｆｅ，Ｏｈｉｏ ４４０９２によるＴｅｃｏｐｈｌｉｃ等の、親水性である導電性材料を含む。この材料は、重量の１０〜１００％まで吸水し、それを極めて高い導電性にする一方で、最小量の流体の流れだけしか許容しない。
界面として使用され得る別の材料は、標準のＥＥＧ、ＥＫＧ、およびＴＥＮＳ電極で使用されるような、ヒドロゲルである［Ｒｙｌｉｅ Ａ ＧＲＥＥＮ，Ｓｕｎｇｃｈｕｌ Ｂａｅｋ，Ｌａｕｒａ Ａ Ｐｏｏｌｅ−Ｗａｒｒｅｎ ａｎｄ Ｐｅｎｎｙ Ｊ Ｍａｒｔｅｎｓ．Ｃｏｎｄｕｃｔｉｎｇ ｐｏｌｙｍｅｒ−ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ｆｏｒ ｍｅｄｉｃａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ａｄｖ．Ｍａｔｅｒ．１１（２０１０）０１４１０７（１３ｐｐ）］。例えば、Ｐａｒｋｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，２８６ Ｅｌｄｒｉｄｇｅ Ｒｄ．，Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ ＮＪ ０７００４によるＳＩＧＮＡＧＥＬ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ Ｇｅｌといった、低アレルギー性で静菌性の電極ゲルであり得る。別の例は、Ｋａｔｅｃｈｏ Ｉｎｃ．，４０２０ Ｇａｎｎｅｔｔ Ａｖｅ．，Ｄｅｓ Ｍｏｉｎｅｓ ＩＡ ５０３２１によるＫＭ１０Ｔヒドロゲルである。
第３の種類の界面は、コンデンサを作製するために使用される材料等の、高誘電率を有する非常に薄い材料から作製され得る。例えば、マイラーは、サブミクロンの厚さで作製することができ、約３の誘電率を有する。したがって、数キロヘルツ以上の刺激周波数で、マイラーは、皮膚自体のインピーダンスと同等のインピーダンスを有するので、それを通して信号を容量結合する。したがって、組織から電極およびその中の導電性溶液を隔離するが、電流は通過することができる。
図１の刺激器３４０は、２つの並列する同等の電極を示し、電流は、この２つに電極を反対方向に通過する。したがって、電流は、一方の電極から、組織を通り、もう一方の電極を通って戻り、互いに分離される電極の導電性媒体内で回路を完成する。この構成で２つの同等の電極を使用する利点は、この設計が、電極間の電界勾配の大きさを増加させることであり、これは、頸部の迷走神経および他の深部末梢神経等の、長くまっすぐな軸索を励起するために不可欠である。
刺激器の好ましい実施形態は、図３Ａで示される。その長軸に沿った刺激器の断面図は、図３Ｂで示される。示されるように、刺激器（３０）は、２つの頭部（３１）と、該頭部を接合する本体（３２）とを備える。各頭部（３１）は、刺激電極を含む。刺激器の本体（３２）は、電極を駆動する信号を発生させるために使用される、電子構成要素および電池（図示せず）を含み、これらは、図３Ｂで示される絶縁板（３３）の裏側に位置する。しかしながら、本発明の他の実施形態では、電極に印加される信号を発生させるための電子構成要素は、分離され得るが、ワイヤを使用して電極頭部（３１）に接続され得る。さらに、本発明の他の実施形態は、単一のそのような頭部、または2つ以上の頭部を含み得る。
刺激器の頭部（３１）は、患者の身体表面に適用され、その間、刺激器は、ストラップまたはフレーム（図示せず）によって適所に保持され得るか、または刺激器は、手によって患者の身体に対して保持され得る。いずれの場合も、刺激電力のレベルは、オン／オフスイッチとしての役割も果たすホイール（３４）で調整することができる。電力が刺激器に供給されているときには、照明（３５）が点灯する。刺激器の頭部（３１）のそれぞれを覆い、使用しないときにデバイスを保護し、偶発的な刺激を防止し、また、頭部内の材料が漏出または乾燥することを防止するために、任意選択のキャップが提供され得る。したがって、本発明のこの実施形態において、刺激器の機械および電子構成要素（インパルス発生器、制御装置、および電源）は、コンパクトで、可搬式で、操作し易い。
刺激器頭部の異なる実施形態の構成は、図４でさらに詳細に示される。ここで、図４Ａで示される分解図を参照すると、電極頭部は、誘電体膜または導電性膜（４２）のタンブールとしての役割を果たすスナップオン式キャップ（４１）、窓割りのない円板（４３）または代替として窓割りを有する円板（４３’）、頭部カップ（４４）、およびねじでもある電極（４５）から組み立てられる。円板（４３）の２つの実施形態が示される。好ましい実施形態（４３）は、固体で、普通は均一な導電性の円板（例えば、ステンレス鋼などの金属）であり、いくつかの実施形態では、場合により、可撓性である。導電性界面の材料は、一般に、ステンレス鋼、ゲルマニウム、チタン等の、体温で固体のままであり、かつ水または導電性流体に対して化学的に反応しない、任意の生体適合性の導電性材料とすることができる。円板の代替の実施形態（４３’）も示されており、これは、電流がその開口を通過することを可能にする、非導電性（例えば、プラスチック製）開口スクリーンである。各刺激器頭部の中に見られる電極（４５、また、図１の３４０）は、その先端部が扁平であるねじの形状を有する。先端部を尖らせることは、電極をより点源にし、よって、上で述べた電位に関する方程式は、遠方場近似により密接に対応する解を有し得る。電極表面を丸くすること、または電極を別の形状にすることも、同様に境界条件に影響を及ぼす。完成した刺激器頭部のアセンブリは、図４Ｂで示され、また、頭部が刺激器の本体（４７）にどのように取り付けられるのかも示す。
膜（４２）は、普通は、図１で３５１として示される界面としての役割を果たす。例えば、膜（４２）は、薄シート状のマイラー（２軸配向されたポリエチレンテレフタレート、ＢｏＰＥＴとしても知られている）等の、誘電体（非導電性）材料で作製され得る。他の実施形態において、この膜は、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，２９４００ Ｌａｋｅｌａｎｄ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ，Ｗｉｃｋｌｉｆｆｅ，Ｏｈｉｏ ４４０９２によるＴｅｃｏｐｈｌｉｃ材料のシート等の、導電性材料で作製され得る。図４Ａで示される一実施形態において、代替の円板（４３’）の開口は、開口され得るか、または導電性材料、例えばＫａｔｅｃｈｏ Ｉｎｃ．，４０２０ Ｇａｎｎｅｔｔ Ａｖｅ．，Ｄｅｓ Ｍｏｉｎｅｓ ＩＡ ５０３２１によるＫＭ１０Ｔヒドロゲルで塞がれ得る。開口がそのように塞がれ、膜（４２）が導電性材料で作製される場合、膜は、任意選択になり、プラグは、図１で示される界面３５１としての役割を果たす。
頭部カップ（４４）は、導電性材料（図１の３５０）、例えばＰａｒｋｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，２８６ Ｅｌｄｒｉｄｇｅ Ｒｄ．，Ｆａｉｒｆｉｅｌｄ ＮＪ ０７００４によるＳＩＧＮＡＧＥＬ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ Ｇｅｌが充填される。刺激器のスナップオン式キャップ（４１）、開口スクリーン円板（４３’）、頭部カップ（４４）、および本体は、アクリロニトリルブタジエンスチレン等の非導電性材料で作製される。その上面から電極までの頭部カップの深さは、１から６センチメートルであり得る。頭部カップは、図４で示される湾曲とは異なる湾曲を有し得、またはチューブ状もしくは円錐形であり得、またはノイマン境界条件に影響を及ぼす他の何らかの内面幾何学形状を有し得る。
図４Ｃで示される刺激器頭部の代替の実施形態はまた、スナップオン式キャップ（４１）、誘電体または導電性材料で作製される膜（４２）、頭部カップ（４４）、およびねじでもある電極（４５）も含む。この代替の実施形態は、膜（４２）に提供される機械的支持に関して、図４Ａおよび４Ｂで示される実施形態とは異なる。円板（４３）または（４３’）は、他の実施形態において、機械的支持を膜に提供したのに対して、代替の実施形態では、補強リング（４０）が膜に提供される。その補強リングは、頭部カップ（４４）の中に配置される非導電性ストラット（４９）上に静置され、非導電性ストラットリング（４８）は、ストラットを適所で保持するために、ストラット（４９）の切り欠き内に配置される。代替の実施形態の利点は、円板（４３）または（４３’）を伴わず、特に、膜が導電性材料で作成された場合に、膜（４２）を通して電流の流れがあまり制限され得ないことである。さらに、この代替の実施形態では、ストラットおよびストラットリングが非導電材料で作製されているが、本設計は、刺激器頭部のより特殊な構成に対して、追加的な電極または他の導電性要素を頭部カップ内に位置付けるように適合され得、これを含むことは、デバイスによって発生する電界に影響を与える。完成された代替の刺激器頭部のアセンブリは、図４Ｄに示されるが、刺激器の本体へのその取り付けは示されない。実際に、電極（４５）の頭部の下にリード線を挿入することができ、また、電極を刺激器の信号発生電子部品に取り付ける多くの他の方法が、当技術分野で知られている。
膜（４２）が導電性材料で作製され、図４Ａの円板（４３）がステンレス鋼等の固体導電性材料で作製された場合、膜は任意選択になり、円板は、図１で示される界面３５１としての役割を果たす。したがって、膜を伴わない実施形態は、図４Ｅおよび４Ｆで示される。このバージョンのデバイスが示される図４Ｅは、流体を吸収することができない固体の（しかし、いくつかの実施形態では、場合により、可撓性である）導電性円板（４３）と、その中またはその上に円板が配置される非導電性刺激器頭部（４４）と、ねじでもある電極（４５）とを備える。図４Ｆで明らかなように、これらの品目は、刺激器の本体（４７）に取り付けられる、密閉された刺激器頭部になるように組み立てられる。円板（４３）は、刺激器頭部（４４）の中へねじ込まれ得、接着剤で頭部に取り付けられ得るか、または当技術分野で知られている他の方法によって取り付けられ得る。刺激器頭部カップのチャンバは、導電性ゲル、流体、またはペーストが充填され、円板（４３）および電極（４５）が刺激器頭部カップ（４４）に対して緊密に密閉されるので、刺激器頭部内の導電性材料は、外に漏出することができない。
本発明の好ましい実施形態において、界面（図１の３５１または図４の４２）は、コンデンサを作製するために使用される材料等の、高誘電率を有する非常に薄い材料から作製される。例えば、この界面は、サブミクロンの厚さ（好ましくは、０．５〜１．５ミクロンの範囲）を有するマイラーであり得、約３の誘電率を有する。マイラーの片側が滑らかで、反対側が顕微鏡的に粗いので、本発明は、次の２つの異なる構成を目的とする。すなわち、その構成の１つは、滑らかな側が患者の皮膚に向かって配向され、もう１つは、粗い側が同じように配向されることである。したがって、数キロヘルツ以上の刺激フーリエ周波数で、誘電体界面は、皮膚のインピーダンスと同等のインピーダンスを有するので、それ自体を通して信号を容量結合する。したがって、誘電体界面は、組織から刺激器の電極を隔離するが、それでも電流は通過することができる。本発明の好ましい実施形態において、神経の非侵襲的電気刺激は、基本的に、実質的に容量的に達成され、オーミック刺激の量を低減し、それによって、患者が組織表面で感じる感覚を低減する。これは、例えば、神経を刺激するエネルギーの少なくとも３０％、好ましくは、少なくとも５０％が、オーミック結合ではなく、刺激器界面を通しての容量結合に由来する。換言すれば、電圧降下の実質部分（例えば、５０％）は、誘電体界面全体にわたる一方で、残りの部分は組織を通してのものである。
特定の例示的な実施形態において、界面および／またはその下側にある機械的支持は、デバイスの内部空間の実質的または完全な密閉も提供する。これは、ゲル等の導電性材料のデバイスの内部空間からのいかなる漏出も阻止し、また、デバイスへの流体のいかなる侵入も阻止する。加えて、この特徴は、ユーザが、（例えば、イソプロピルアルコールまたは類似する殺菌剤で）誘電体材料の表面を容易に清潔にすることを可能にし、デバイスのその後の使用中の潜在的な汚染を回避する。１つのそのような材料は、上で説明したように、ステンレス鋼円板によって支持される薄シート状のマイラーである。
誘電率に対する材料の選択は、次の少なくとも２つの重要な変数を伴う。すなわち、（１）界面の厚さ、および（２）材料の誘電率である。界面が薄くなるほど、および／または材料の誘電率が高くなるほど、誘電体界面全体の電圧降下が低くなる（したがって、必要とされる駆動電圧がより低くなる）。例えば、マイラーに関して、厚さは、約０．５〜５ミクロン（好ましくは、約１ミクロン）であり、誘電率は約３であり得る。チタン酸バリウムまたはＰＺＴ（ジルコン酸チタン酸鉛）のような圧電材料の場合、誘電率が１０００を超えるので、厚さは、約１００〜４００ミクロン（好ましくは、約２００ミクロン、または０．２ｍｍ）であり得る。
別の実施形態において、界面は、材料の透過性部分を通して電流が通過することを可能にする、流体透過性材料を含む。この実施形態において、導電性媒体（ゲル等）は、好ましくは、電極（複数可）と透過性界面との間に位置する。導電性媒体は、電子が透過性界面から界面の外面および患者の皮膚へ通過するための導電性経路を提供する。
開示された刺激する非侵襲的容量性刺激器（以下、より一般的に、容量性電極と称される）の新規性の１つは、それが低電圧（一般に１００ボルト未満）電源を使用することで生じ、これは、本明細書で開示される波形（図２Ｂおよび２Ｃ）等の好適な刺激波形の使用によって可能となる。加えて、容量性電極は、デバイスの内部空間のより十分な密閉を提供する界面の使用を可能にする。容量性電極は、その外面に少量の導電性材料（例えば、上で説明したような導電性ゲル）を適用することによって使用され得る。いくつかの実施形態において、容量性電極はまた、乾燥した皮膚に接触させることによっても使用され得、それによって、電極ゲル、ペースト、または他の電解材料を患者の皮膚に塗布するといった不便さを回避し、また、電極ペーストおよびゲルの乾燥と関連する問題を回避する。そのような乾燥電極は、特に、電極ゲルが皮膚と接触して配置された後に皮膚炎を呈する患者による使用に好適である。［Ｒａｌｐｈ Ｊ．ＣＯＳＫＥＹ．Ｃｏｎｔａｃｔ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ＥＣＧ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｊｅｌｌｙ．Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １１３（１９７７）：８３９−８４０］。容量性電極はまた、電極と皮膚との接触（ここでは、誘電率）をより均一にするために、（例えば、水道水またはより従来の電解質材料で）湿らせた皮膚に接触させるためにも使用され得る。［Ａ Ｌ ＡＬＥＸＥＬＯＮＥＳＣＵ，Ｇ Ｂａｒｂｅｒｏ，Ｆ Ｃ Ｍ Ｆｒｅｉｒｅ，ａｎｄ Ｒ Ｍｅｒｌｅｔｔｉ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｏｎ ｔｈｅ ｄｉｅｌｅｃｔｒｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ｆｏｒ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｍｅａｓ．３１（２０１０）Ｓ１６９−Ｓ１８２］。
下で説明するように、容量性生医学的電極は、当技術分野で知られているが、非侵襲的に神経を刺激するために使用されるときに、現在は、刺激を行うために高圧電源が使用される。それ以外の場合、容量性生医学的電極のこれまでの使用は、侵襲的移植型用途、信号の監視または記録を含むが組織の刺激は含まない非侵襲的用途、神経（例えば、腫瘍）以外の何らかの刺激を含む非侵襲的用途、または、電気外科の分散電極としての用途に限定されてきた。
長年にわたって未解決であった必要性の証拠、および本発明（神経の低電圧の非侵襲的容量性刺激）によって解決される課題を他の人が解決することに失敗したという証拠が、ＫＥＬＬＥＲおよびＫｕｈｎによって提供された。彼らは、ＧＥＤＤＥＳらの以前の高電圧容量性刺激電極を再検討し、「容量性刺激は、誘電体材料の高電圧破壊という固有の危険性を取り除くことができれば、筋肉神経および繊維を活動させる好ましい方法である。将来の研究の目的は、高い刺激電圧を下げることができるように、改良された超薄型誘電体箔の開発であり得る。」と記している。［Ｌ．Ａ．ＧＥＤＤＥＳ，Ｍ．Ｈｉｎｄｓ，ａｎｄ Ｋ．Ｓ．Ｆｏｓｔｅｒ．Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃａｐａｃｉｔｏｒ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ．Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ ２５（１９８７）：３５９−３６０、Ｔｈｉｅｒｒｙ ＫＥＬＬＥＲ ａｎｄ Ａｎｄｒｅａｓ Ｋｕｈｎ．Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ（ｓｕｒｆａｃｅ）ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｂｅｌｇｒａｄｅ １８（２，２００８）：３５−４５，ｏｎ ｐａｇｅ ３９］。米国において、２００５米国電気工事規程によれば、高電圧とは、６００Ｖを超える任意の電圧であることを理解されたい。ＢＡＲＴＲＯＷらに対する名称Ｅｌｅｃｔｒｏ−ｐｈｙｓｉｏｔｈｅｒａｐｙ ａｐｐａｒａｔｕｓの米国特許第ＵＳ３０７７８８４号、およびＨＩＣＫＥＹに対する名称Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｄｅｖｉｃｅの米国特許第ＵＳ４１４４８９３号も、高電圧容量性電極を説明している。ＪＵＯＬＡらに対する名称Ｃａｐａｃｉｔｉｖｅ ｍｅｄｉｃａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅの米国特許第ＵＳ７９０４１８０号は、１つの意図する用途として経皮神経刺激を含む、容量性電極を説明しているが、その特許は、経皮刺激に使用される刺激電圧または刺激波形、および周波数は説明していない。ＰＡＬＴＩに対する名称Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｆｏｒ ａｐｐｌｙｉｎｇ ａｎ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｆｉｅｌｄ ｉｎ−ｖｉｖｏ ｏｖｅｒ ａｎ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｐｅｒｉｏｄ ｏｆ ｔｉｍｅの米国特許第ＵＳ７７１５９２１号、およびＰＡＬＴＩに対する名称Ｔｒｅａｔｉｎｇ ａ ｔｕｍｏｒ ｏｒ ｔｈｅ ｌｉｋｅ ｗｉｔｈ ａｎ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｆｉｅｌｄの米国特許第ＵＳ７８０５２０１号も、容量性刺激電極を説明しているが、それらは、腫瘍の治療を意図したものであり、神経を含む使用は開示しておらず、また、５０ｋＨｚ〜約５００ｋＨｚの範囲の刺激周波数を教示していない。
本発明は、超薄型誘電体箔を開発するよりも、高い刺激電圧を下げるために、すなわち、本明細書で開示される波形（図２Ｂおよび２Ｃ）等の好適な刺激波形を使用するために、異なる方法を使用する。その波形は、現在実践されているような経皮神経刺激に使用される波形よりも、高い周波数でかなりのフーリエ成分を有する。したがって、当業者は、経皮神経刺激が、より低い周波数でのみ、かなりのフーリエ成分を有する波形で行われ、非侵襲的容量性神経刺激が、より高い電圧で行われるので、特許請求の範囲に記載された要素を組み合わせなかった。実際に、組み合わせた要素は、単に、各要素が別々に実行する機能を行うだけではない。誘電体材料は、無ペーストまたは乾燥刺激を行うために、単独で皮膚と接触して配置され得、オーミック刺激と関連する電流密度よりも均一な電流密度であるが、刺激電圧が高い［Ｌ．Ａ．ＧＥＤＤＥＳ，Ｍ．Ｈｉｎｄｓ，ａｎｄ Ｋ．Ｓ．Ｆｏｓｔｅｒ．Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｃａｐａｃｉｔｏｒ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ．Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ ２５（１９８７）：３５９−３６０、Ｙｏｎｇｍｉｎ ＫＩＭ，Ｈ．Ｇｕｎｔｅｒ Ｚｉｅｂｅｒ，ａｎｄ Ｆｒａｎｋ Ａ．Ｙａｎｇ．Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ ｏｆ ｃｕｒｒｅｎｔ ｄｅｎｓｉｔｙ ｕｎｄｅｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ １７（１９９０，６）：５８５−６１９］。波形要素に関しては、非容量性電極および容量性電極の双方について本明細書で開示するように、経皮神経刺激に現在使用されている波形よりも、高い周波数でかなりのフーリエ成分を有する波形が、深部神経を選択的に刺激し、他の神経を刺激することを回避するために使用され得る。しかし、それは、現在実践されているような高い刺激電圧を使用することなく神経を容量的に刺激することを可能にする、２つの要素（誘電体界面および波形）の組み合せである。
金属生医学的電極を覆うための高誘電率材料の使用は、ジアテルミー用途について１９４０年にＰＡＴＺＯＬＤらによって明らかに最初に開示された［ＰＡＴＺＯＬＤらに対する名称Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｍｅａｎｓの米国特許第ＵＳ２２２０２６９号］。１９６０年代および１９７０年代前半において、人工装具移植片として侵襲的に使用される他の（非容量性、オーミック）電極が、望ましくない電気化学的分極化を呈するという事実が、容量性電極の開示の動機となった。電極が貴金属で作製された場合、分極化は、刺激エネルギーを浪費し、これは、電極が電池式の移植片（例えば、心臓ペースメーカー）として使用されるときに問題となる。電極が非貴金属で作製された場合は、電解腐食反応も電極の表面で起こり、よって、電極が破壊され得、また、潜在的に毒性の物質が患者の体内に蓄積され得る。さらに、分極性電極の場合、電極と電解質との相互作用の性質は、望ましくない電子非線形性が起こる程度である。侵襲的に刺激するための非分極性Ａｇ／ＡｇＣｌ電極の使用は、銀の毒性のため、これらの課題の解決策ではない［Ｗｉｌｓｏｎ ＧＲＥＡＴＢＡＴＣＨ，Ｂｅｒｎａｒｄ Ｐｉｅｒｓｍａ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｄ．Ｓｈａｎｎｏｎ ａｎｄ Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｗ．Ｃａｌｈｏｕｎ，Ｊｒ．Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｐｈｅｎｏｍｅｎａ ｒｅｌａｔｉｎｇ ｔｏ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ．Ａｎｎａｌｓ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ １６７（１９６９，２）：７２２−４４］。
上の考慮すべき事柄を考えて、複数の研究者が、容量性電極の移植が体液と接触する場所で中毒性産物を発生させない、容量性電極を説明した。そのような中毒性電解産物は、電極の金属が誘電体材料を絶縁することによって取り囲まれるので、容量性電極で回避される。ＭＡＵＲＯは、絶縁ワイヤが食塩水によって取り囲まれ、その結果、該電極が神経または組織に接触する電解液と直接通信する、容量性電極を説明している。電解液の通信は、流体のためのプラスチックチューブ類または単一の導管の穴によって提供される。１９７１年に、ＳＣＨＡＬＤＡＣＨは、酸化タンタルの薄い誘電体層が金属電極先端部の表面を覆う、移植型心臓ペーシング電極を説明した。１９７３年および１９７４年に、ＧＵＹＴＯＮおよびＨａｍｂｒｅｃｈｔは、チタン酸バリウムおよび関連するセラミック誘電体、テフロン（登録商標）、パリレンおよびマイラー、ならびにパリレンＣ等の有機誘電体材料を含む、移植型刺激電極を被覆するために、他の誘電体材料を使用することを考えた［Ａｌｅｘａｎｄｅｒ ＭＡＵＲＯ．Ｃａｐａｃｉｔｙ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ １３２（１９６０）：３５６、Ｍａｘ ＳＣＨＡＬＤＡＣＨ．Ｎｅｗ ｐａｃｅｍａｋｅｒ ｅｌｅｃｔｏｄｅｓ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｏｒｇａｎｓ １７（１９７１）：２９−３５、Ｄａｖｉｄ Ｌ．ＧＵＹＴＯＮ ａｎｄ Ｆ．Ｔｅｒｒｙ Ｈａｍｂｒｅｃｈｔ．Ｃａｐａｃｉｔｏｒ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｎｅｒｖｅ ｏｒ ｍｕｓｃｌｅ ｗｉｔｈｏｕｔ ｏｘｉｄａｔｉｏｎ−ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ．Ｓｃｉｅｎｃｅ １８１（１９７３，４０９４）：７４−７６、Ｄａｖｉｄ Ｌ．ＧＵＹＴＯＮ ａｎｄ Ｆ．Ｔｅｒｒｙ Ｈａｍｂｒｅｃｈｔ．Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ ｃａｐａｃｉｔｏｒ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ １２（１９７４，５）：６１３−６２０］。しかしながら、そのような移植型容量性電極の使用は、腐食および中毒生産物の発生に関して、該電極がいくつかの非容量性移植型電極に勝る改善を殆ど提供し得ないので、限定されていた。これは、貴金属電極、特に、プラチナおよびプラチナ−イリジウム合金で作製された電極について、ファラデー反応が表面の単一層に制限されるからであり、よって、これらの電極は、しばしば、貴金属電極界面全体にわたって電子移動が起こるという事実にもかかわらず、擬似容量性として説明される［Ｓｔｕａｒｔ Ｆ．Ｃｏｇａｎ．Ｎｅｕｒａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１０（２００８）：２７５−３０９］。
１９７０年代前半の間、刺激に対して移植型容量性電極が開発されていたときに、電極ペーストまたはゼリーの使用を回避する目的で、監視または記録するための非侵襲的容量性電極も同時に開発された。そのような無ペースト電極は、外来患者、クリティカルケア患者、パイロット、または宇宙飛行士からの生理学的信号の長期的な監視または記録を含む状況に対して所望される。ＬＯＰＥＺおよびＲｉｃｈａｒｄｓｏｎ（１９６９）は、ＥＣＧを記録するための容量性電極を説明した。ＰＯＴＴＥＲ（１９７０）は、ＥＭＧを記録するための、ピレンワニス誘電体を伴う容量性電極を説明した。ＰＯＴＴＥＲおよびＰｏｒｔｎｏｙ（１９７２）は、統合インピーダンス変成器を伴う容量性電極を説明した。ＭＡＴＳＵＯら（１９７３）は、ＥＥＧを測定するための容量性電極を説明した。ＥＶＥＲＥＴＴら、ＫＡＵＦＭＡＮ、およびＦＬＥＴＣＨＥＲらに対して、容量性電極またはシステムに関する特許が発行された。［Ａｌｆｒｅｄｏ ＬＯＰＥＺ，Ｊｒ．ａｎｄ Ｐｈｉｌｉｐ Ｃ．Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ．Ｃａｐａｃｉｔｉｖｅ ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ ａｎｄ ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｉｃ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ．ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ Ｂｉｏｍｅｄ Ｅｎｇ．１６（１９６９，１）：９９、Ａｌｌａｎ ＰＯＴＴＥＲ．Ｃａｐａｃｉｔｉｖｅ ｔｙｐｅ ｏｆ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ．ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ Ｂｉｏｍｅｄ Ｅｎｇ．１７（１９７０，４）：３５０−３５１、ＥＶＥＲＥＴＴらに対する名称Ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ａｐｐａｒａｔｕｓ ｆｏｒ ｓｅｎｓｉｎｇ ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓの米国特許第ＵＳ３５６８６６２号、Ｒ．Ｍ．ＤＡＶＩＤ ａｎｄ Ｗ．Ｍ．Ｐｏｒｔｎｏｙ．Ｉｎｓｕｌａｔｅｄ ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｍ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ．Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ Ｅｎｇ．１０（１９７２，６）：７４２−５１、ＫＡＵＦＭＡＮらに対する名称Ｄｒｙ ｃｏｎｔａｃｔ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｗｉｔｈ ａｍｐｌｉｆｉｅｒ ｆｏｒ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｉｇｎａｌｓの米国特許第ＵＳ３７４４４８２号、ＭＡＴＳＵＯＴ，Ｉｉｎｕｍａ Ｋ，Ｅｓａｓｈｉ Ｍ．Ａ ｂａｒｉｕｍ−ｔｉｔａｎａｔｅ−ｃｅｒａｍｉｃｓ ｃａｐａｃｉｔｉｖｅ−ｔｙｐｅ ＥＥＧ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ．ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ Ｂｉｏｍｅｄ Ｅｎｇ ２０（１９７３，４）：２９９−３００、ＦＬＥＴＣＨＥＲらに対する名称Ｉｎｓｕｌａｔｅｄ ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓの米国特許第ＵＳ３８８２８４６号］。
非侵襲的容量性電極は、乾燥した無ペースト電極として使用することができるが、それらはまた、電極と皮膚との接触（ここでは、誘電率）をより均一にするために、（例えば、水道水またはより従来の電解質材料で）湿らせた皮膚に接触させるためにも使用され得ることを理解されたい。実際に、皮膚からの汗は、若干の水分を電極と皮膚界面との境界に提供する。さらに、全ての非侵襲的無ペースト電極が、容量性電極であるとは限らない［ＢＥＲＧＥＹ，Ｇｅｏｒｇｅ Ｅ．，Ｓｑｕｉｒｅｓ，Ｒｕｓｓｅｌｌ Ｄ．，ａｎｄ Ｓｉｐｐｌｅ，Ｗｉｌｌｉａｍ Ｃ．Ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｍ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ ｗｉｔｈ ｐａｓｔｅｌｅｓｓ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ．ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓ Ｂｉｏｍｅｄ Ｅｎｇ．１８（１９７１，３）：２０６−２１１、ＧＥＤＤＥＳ ＬＡ，Ｖａｌｅｎｔｉｎｕｚｚｉ ＭＥ．Ｔｅｍｐｏｒａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｉｍｐｅｄａｎｃｅ ｗｈｉｌｅ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ ｔｈｅ ｅｌｅｃｔｒｏｃａｒｄｉｏｇｒａｍ ｗｉｔｈ“ｄｒｙ”ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ．Ａｎｎ Ｂｉｏｍｅｄ Ｅｎｇ．１（１９７３，３）：３５６−６７、ＤＥＬＵＣＡ ＣＪ，Ｌｅ Ｆｅｖｅｒ ＲＳ，Ｓｔｕｌｅｎ ＦＢ．Ｐａｓｔｅｌｅｓｓ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｕｓｅ．Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ Ｅｎｇ Ｃｏｍｐｕｔ．１７（１９７９，３）：３８７−９０、ＧＯＮＤＲＡＮ Ｃ，Ｓｉｅｂｅｒｔ Ｅ，Ｆａｂｒｙ Ｐ，Ｎｏｖａｋｏｖ Ｅ，Ｇｕｍｅｒｙ ＰＹ．Ｎｏｎ−ｐｏｌａｒｉｓａｂｌｅ ｄｒｙ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｂａｓｅｄ ｏｎ ＮＡＳＩＣＯＮ ｃｅｒａｍｉｃ．Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ Ｅｎｇ Ｃｏｍｐｕｔ．３３（１９９５，３ Ｓｐｅｃ Ｎｏ）：４５２−４５７、Ｙｕ Ｍｉｋｅ ＣＨＩ，Ｔｚｙｙ−Ｐｉｎｇ Ｊｕｎｇ，ａｎｄ Ｇｅｒｔ Ｃａｕｗｅｎｂｅｒｇｈｓ．Ｄｒｙ−Ｃｏｎｔａｃｔ ａｎｄ ｎｏｎｃｏｎｔａｃｔ ｂｉｏｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ：ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ．ＩＥＥＥ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ３（２０１０）：１０６−１１９、Ｂｅｎｊａｍｉｎ ＢＬＡＮＫＥＲＴＺ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｔａｎｇｅｒｍａｎｎ，Ｃａｒｍｅｎ Ｖｉｄａｕｒｒｅ，Ｓｉａｍａｃ Ｆａｚｌｉ，Ｃｌａｕｄｉａ Ｓａｎｎｅｌｌｉ，Ｓｔｅｆａｎ Ｈａｕｆｅ，Ｃｅｃｉｌｉａ Ｍａｅｄｅｒ，Ｌｅｎｎｙ Ｒａｍｓｅｙ，Ｉｒｅｎｅ Ｓｔｕｒｍ，Ｇａｂｒｉｅｌ Ｃｕｒｉｏ ａｎｄ Ｋｌａｕｓ−Ｒｏｂｅｒｔ Ｍｕｌｌｅｒ．Ｔｈｅ Ｂｅｒｌｉｎ ｂｒａｉｎ−ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｉｎｔｅｒｆａｃｅ：ｎｏｎ−ｍｅｄｉｃａｌ ｕｓｅｓ ｏｆ ＢＣＩ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４（２０１０）：１９８．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｎｉｎｓ．２０１０．００１９８，ｐｐ１−１７］。さらに、非侵襲的であるとされるいくつかの乾燥電極は、それらが皮膚に突き刺す微小先端部を有するので、実際には最小侵襲的であることに留意されたい［Ｎ．Ｓ．ＤＩＡＳ，Ｊ．Ｐ．Ｃａｒｍｏ，Ａ．Ｆｅｒｒｅｉｒ ｄａ Ｓｉｌｖａ，Ｐ．Ｍ．Ｍｅｎｄｅｓ，Ｊ．Ｈ．Ｃｏｒｒｅｉａ．Ｎｅｗ ｄｒｙ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｉｒｉｄｉｕｍ ｏｘｉｄｅ（ＩｒＯ）ｆｏｒ ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｂｉｏｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇｓ ａｎｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｓｅｎｓｏｒｓ ａｎｄ Ａｃｔｕａｔｏｒｓ Ａ １６４（２０１０）：２８−３４、ＬＡＲＩＭＯＲＥに対する名称Ｔ．Ｅ．Ｎ．Ｓ．Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅの米国特許第ＵＳ４４５８６９６号、ＤＵＮＳＥＡＴＨ Ｊｒ．に対する名称Ｎｏｎ−ｐｏｌａｒｉｚａｂｌｅ ｄｒｙ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅの米国特許第ＵＳ５００３９７８号］。
上で述べた非侵襲的容量性電極の不利な点としては、モーションアーチファクトに影響されやすいこと、固有の雑音レベルが高いこと、および汗の存在による変化に影響されやすいことが挙げられ、実際には、無ペーストまたは乾燥状態であること、および均一な電流密度を呈するという該電極の利点を上回る傾向があった。しかしながら、近年、そのような電極は、皮膚に接触することがなくても使用されるという目的で改善され、該電極は、電極が衣服、頭部バンドおよび胸部バンド、椅子、ベッド等の中に配置されたときに、個人のＥＣＧまたはＥＥＧを記録し得る［Ｙｕ Ｍｉｋｅ ＣＨＩ，Ｔｚｙｙ−Ｐｉｎｇ Ｊｕｎｇ，ａｎｄ Ｇｅｒｔ Ｃａｕｗｅｎｂｅｒｇｈｓ．Ｄｒｙ−Ｃｏｎｔａｃｔ ａｎｄ ｎｏｎｃｏｎｔａｃｔ ｂｉｏｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ：ｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｖｉｅｗ．ＩＥＥＥ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ３（２０１０）：１０６−１１９、Ｊａｉｍｅ Ｍ．ＬＥＥ，Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ Ｐｅａｒｃｅ，Ａｎｄｒｅｗ Ｄ．Ｈｉｂｂｓ，Ｒｏｂｅｒｔ Ｍａｔｔｈｅｗｓ，ａｎｄ Ｃｒａｉｇ Ｍｏｒｒｉｓｓｅｔｔｅ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｃａｐａｃｉｔｉｖｅｌｙ−Ｃｏｕｐｌｅｄ，Ｎｏｎ−Ｃｏｎｔａｃｔ（ｔｈｒｏｕｇｈ Ｃｌｏｔｈｉｎｇ）Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｏｒ ＥＣＧ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ａｎｄ Ｌｉｆｅ Ｓｉｇｎｓ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｆｏｒｃｅ Ｗａｒｆｉｇｈｔｅｒ．Ｐａｐｅｒ ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ａｔ ｔｈｅ ＲＴＯ ＨＦＭ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ“Ｃｏｍｂａｔ Ｃａｓｕａｌｔｙ Ｃａｒｅ ｉｎ Ｇｒｏｕｎｄ Ｂａｓｅｄ Ｔａｃｔｉｃａｌ Ｓｉｔｕａｔｉｏｎｓ：Ｔｒａｕｍａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ”，ｈｅｌｄ ｉｎ Ｓｔ．Ｐｅｔｅ Ｂｅａｃｈ，ＵＳＡ，１６−１８ Ａｕｇｕｓｔ ２００４，ａｎｄ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｉｎ ＲＴＯ−ＭＰ−ＨＦＭ−１０９：ｐｐ ２５−１ ｔｏ ２５−１０、ＨＥＵＥＲ Ｓ．，Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｄ．Ｒ．，Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｓ．，Ｏｔｔｅｎｂａｃｈｅｒ，Ｊ．Ｍｏｔｉｏｎ ａｒｔｅｆａｃｔ ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ ｃａｐａｃｉｔｉｖｅ ＥＣＧ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ．Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｃｉｒｃｕｉｔｓ ａｎｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ（ＢｉｏＣＡＳ）Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ ２６−２８ Ｎｏｖ．２００９，ｐｐ１１３−１１６、Ｅｎｒｉｑｕｅ ＳＰＩＮＥＬＬＩ ａｎｄ Ｍａｒｃｅｌｏ Ｈａｂｅｒｍａｎ．Ｉｎｓｕｌａｔｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｎ ｂｉｏｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｆｒｏｎｔ ｅｎｄｓ ｆｏｒ ｄｉｅｌｅｃｔｒｉｃ ｓｋｉｎ−ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｍｅａｓ．３１（２０１０）Ｓ１８３−Ｓ１９８、Ａ ＳＥＡＲＬＥ ａｎｄ Ｌ Ｋｉｒｋｕｐ．Ａ ｄｉｒｅｃｔ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｗｅｔ，ｄｒｙ ａｎｄ ｉｎｓｕｌａｔｉｎｇ ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｉｃ ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｍｅａｓ．２１（２０００）：２７１−２８３、ＨＥＲＶＩＥＵＸらに対する名称Ｇａｒｍｅｎｔ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｎｇ ｅｍｂｅｄｄｅｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓｅｎｓｏｒｓの米国特許第ＵＳ７１７３４３７号、ＭＡＴＴＨＥＷＳらに対する名称Ｕｎｏｂｔｒｕｓｉｖｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｉｃ ｓｉｇｎａｌｓの米国特許第ＵＳ７２４５９５６号］。このような開示は、モーションアーチファクトおよびノイズの課題に対処する。容量性電極の接触について、発汗の問題は、電極表面に平行に誘電体材料の皮膚側表面に凸凹のあるチャネルを配置し、電極の周囲に吸収材料を配置し、そして、チャネルを通して汗を吸収材料の中へ吸い上げることによって、対処され得る。
容量性電極はまた、神経以外の組織を刺激するためにも使用されてきた。それらは、電気外科の分散電極として使用される［ＫＡＵＦＭＡＮに対する名称Ｅｌｅｃｔｒｏｓｕｒｇｉｃａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅの米国特許第ＵＳ４３０４２３５号、ＧＥＤＤＥＳらに対する名称Ｅｌｅｃｔｒｏｓｕｒｇｉｃａｌ ｄｉｓｐｅｒｓｉｖｅ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅの米国特許第ＵＳ４３８７７１４号、ＣＡＲＴＭＥＬＬらに対する名称Ｃａｐａｃｉｔｉｖｅｌｙ ｃｏｕｐｌｅｄ ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅの米国特許第ＵＳ４６６９４６８号、Ｙｏｎｇｍｉｎ ＫＩＭ，Ｈ．Ｇｕｎｔｅｒ Ｚｉｅｂｅｒ，ａｎｄ Ｆｒａｎｋ Ａ．Ｙａｎｇ．Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ ｏｆ ｃｕｒｒｅｎｔ ｄｅｎｓｉｔｙ ｕｎｄｅｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ １７（１９９０，６）５８５−６１９］。容量性電極はまた、腫瘍の近傍に一対の絶縁ワイヤを挿入することによって腫瘍を侵襲的に治療するためにも使用された［Ｅｉｌｏｎ Ｄ．Ｋｉｒｓｏｎ，Ｚｏｙａ Ｇｕｒｖｉｃｈ，Ｒｏｓａ Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒｍａｎ，Ｅｒｅｚ Ｄｅｋｅｌ，Ａｖｉｒａｎ Ｉｔｚｈａｋｉ，Ｙｏｒａｍ Ｗａｓｓｅｒｍａｎ，Ｒａｃｈｅｌ Ｓｃｈａｔｚｂｅｒｇｅｒ，ａｎｄ Ｙｏｒａｍ Ｐａｌｔｉ．Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ａｌｔｅｒｎａｔｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｆｉｅｌｄｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６４（２００４）：３２８８−３２９５］。同様に、容量性電極はまた、腫瘍を非侵襲的に治療するためにも使用された［ＰＡＬＴＩに対する名称Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｆｏｒ ａｐｐｌｙｉｎｇ ａｎ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｆｉｅｌｄ ｉｎ−ｖｉｖｏ ｏｖｅｒ ａｎ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｐｅｒｉｏｄ ｏｆ ｔｉｍｅの米国特許第ＵＳ７７１５９２１号、ＰＡＬＴＩに対する名称Ｔｒｅａｔｉｎｇ ａ ｔｕｍｏｒ ｏｒ ｔｈｅ ｌｉｋｅ ｗｉｔｈ ａｎ ｅｌｅｃｔｒｉｃ ｆｉｅｌｄの米国特許第ＵＳ７８０５２０１号］。しかしながら、神経以外の組織を刺激することを伴うこれらの応用例のいずれも、他の非侵襲的記録の応用例のいずれも、また、侵襲的応用例のいずれも、低電圧刺激器を使用して神経を非侵襲的に刺激するためにどのように容量性電極を使用するのかを実証する、方法またはデバイスを開示していない。
開示された刺激器の別の実施形態は、図５で示され、導電材料がデバイスから患者の皮膚に分与されるデバイスを示す。この実施形態において、界面（図１の３５１）は、導電性材料自体である。図５Ａおよび５Ｂは、それぞれ、電気刺激器５０の外面の上面図および底面図を提供する。図５Ｃは、刺激器の内部を明らかにするためにその長軸に沿って切断した後の、刺激器５０の底面図を提供する。
図５Ａおよび５Ｃは、神経または組織の刺激位置で、導電性ゲルが刺激器の内部から患者の皮膚の表面に通過することを可能にする開口部を有する、メッシュ５１を示す。したがって、開口部５１を有するメッシュは、患者の皮膚に適用される刺激器の一部であり、それを通して導電性材料が分与され得る。任意の所与の刺激器において、図５Ａにおける２つのメッシュ開口部５１の間の距離は一定であるが、異なる刺激器は、個々の患者の解剖学的構造および生理機能に適応させるために、異なるメッシュ間距離で構築され得ることを理解されたい。代替として、メッシュ間距離は、双眼鏡の接眼レンズのように可変的にされ得る。デバイスを使用しないときに筐体の導電性媒体が漏出または乾燥しないようにするために、刺激器の筐体およびメッシュ開口部５１の頂部にぴったりと合うように、カバーキャップ（図示せず）も提供される。
図５Ｂおよび５Ｃは、自己内蔵型刺激器５０の底部を示す。オン／オフスイッチ５２は、ポート５４を通して取り付けられ、電力レベルコントローラ５３は、別のポート５４を通して取り付けられる。スイッチは、電池電源（図１の３２０）に接続され、電力レベルコントローラは、デバイスの制御ユニット（図１の３３０）に取り付けられる。電池電源および電極レベルコントローラ、ならびにインパルス発生器（図１の３１０）は、刺激器５０の筐体の後部区画５５に位置する（図示せず）。
個々のワイヤ（図示せず）は、インパルス発生器（図１の３１０）を刺激器の電極５６に接続する。ここでは、２つの電極５６が、刺激器５０の頭部区画５７と後部区画５５との間に位置する楕円の金属円板であるように示される。仕切り５８は、２つの頭部区画５７のそれぞれを互いから、および１つの後部区画５５から分離する。各仕切り５８はまた、その対応する電極を適所に保持する。しかしながら、各電極５６は、導電ゲル（図１の３５０）を各頭部区画５７に追加するために取り外すことができる。各仕切り５８はまた、メッシュ開口５１を通して導電性ゲルを分与するために、デバイスの頭部に向かって摺動し得る。したがって、各仕切り５８の位置は、その電極５６とメッシュ開口部５１との間の距離５９を決定し、メッシュ開口部５１を通して最適に均一な電流密度を得るために可変的である。刺激器５０の筐体外側、ならびに筐体の各頭部区画５７およびその仕切り５８は、アクリロニトリルブタジエンスチレン等の電気絶縁材料で作製され、よって、２つの頭部区画は、互いから電気的に絶縁される。
図５の実施形態は、非容量性刺激器であるように示されているが、メッシュ開口部５１をシート状のマイラー等の誘電体材料と置き換えることによって、またはメッシュ開口部５１をシート状のそのような誘電体材料で覆うことによって、容量性刺激器に転換され得ることを理解されたい。
好ましい実施形態において、電極は、ステンレス鋼等の金属で作製される。しかしながら、他の実施形態において、電極は、多くの他のサイズおよび形状を有し得、また、電極は、他の材料で作製され得る［Ｔｈｉｅｒｒｙ ＫＥＬＬＥＲ ａｎｄ Ａｎｄｒｅａｓ Ｋｕｈｎ．Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｆｏｒ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ（ｓｕｒｆａｃｅ）ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｕｔｏｍａｔｉｃ Ｃｏｎｔｒｏｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｂｅｌｇｒａｄｅ，１８（２，２００８）：３５−４５、Ｇ．Ｍ．ＬＹＯＮＳ，Ｇ．Ｅ．Ｌｅａｎｅ，Ｍ．Ｃｌａｒｋｅ−Ｍｏｌｏｎｅｙ，Ｊ．Ｖ．Ｏ’Ｂｒｉｅｎ，Ｐ．Ａ．Ｇｒａｃｅ．Ａｎ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｓｉｚｅ ａｎｄ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｌｏｃａｔｉｏｎ ｏｎ ｃｏｍｆｏｒｔ ｄｕｒｉｎｇ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｇａｓｔｒｏｃｎｅｍｉｕｓ ｍｕｓｃｌｅ．Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ＆Ｐｈｙｓｉｃｓ ２６（２００４）８７３−８７８、Ｂｏｎｎｉｅ Ｊ．ＦＯＲＲＥＳＴＥＲ ａｎｄ Ｊｅｒｒｏｌｄ Ｓ．Ｐｅｔｒｏｆｓｋｙ．Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ Ｓｉｚｅ，Ｓｈａｐｅ，ａｎｄ Ｐｌａｃｅｍｅｎｔ Ｄｕｒｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４，（２，２００４）：３４６−３５４、Ｇａｄ ＡＬＯＮ，Ｇｉｄｅｏｎ Ｋａｎｔｏｒ ａｎｄ Ｈｅｎｒｙ Ｓ．Ｈｏ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ Ｓｉｚｅ ｏｎ Ｂａｓｉｃ Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ ｏｎ Ｓｅｌｅｃｔｅｄ Ｓｔｉｍｕｌｕｓ Ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃ ａｎｄ Ｓｐｏｒｔｓ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ．２０（１，１９９４）：２９−３５］。
例えば、2つ以上の電極があり得、電極は、複数の同心リングを備え得、電極は、円板形状であり得るか、または非平面幾何学形状を有し得る。電極は、異なる導電性質を有する炭素が含浸されたシリコンゴム等の、他の金属または抵抗性材料で作製され得る［Ｓｔｕａｒｔ Ｆ．ＣＯＧＡＮ．Ｎｅｕｒａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ．Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．２００８．１０：２７５−３０９、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｆ．ＮＯＬＡＮ．Ｃｏｎｄｕｃｔｉｖｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｕｓｅｄ ｗｉｔｈ ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｄｅｖｉｃｅｓ．Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ７１（１９９１）：７４６−７５１］。
電極は、導電性材料の列から成り得るが、図３〜図５で示される実施形態は、列またはグリッド電極の複雑さおよび出費を回避する［Ａｎａ ＰＯＰＯＶＩＣ−ＢＩＪＥＬＩＣ，Ｇｏｒａｎ Ｂｉｊｅｌｉｃ，Ｎｉｋｏｌａ Ｊｏｒｇｏｖａｎｏｖｉｃ，Ｄｕｂｒａｖｋａ Ｂｏｊａｎｉｃ，Ｍｉｒｊａｎａ Ｂ．Ｐｏｐｏｖｉｃ，ａｎｄ Ｄｅｊａｎ Ｂ．Ｐｏｐｏｖｉｃ．Ｍｕｌｔｉ−Ｆｉｅｌｄ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｆｏｒ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｏｒｇａｎｓ ２９（６，２００５）：４４８−４５２、Ｄｅｊａｎ Ｂ．ＰＯＰＯＶＩＣ ａｎｄ Ｍｉｒｊａｎａ Ｂ．Ｐｏｐｏｖｉｃ．Ａｕｔｏｍａｔｉｃ ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｏｐｔｉｍａｌ ｓｈａｐｅ ｏｆ ａ ｓｕｒｆａｃｅ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ：Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ １７８（２００９）１７４−１８１、Ｔｈｉｅｒｒｙ ＫＥＬＬＥＲ，Ｍａｒｃ Ｌａｗｒｅｎｃｅ，Ａｎｄｒｅａｓ Ｋｕｈｎ，ａｎｄ Ｍａｎｆｒｅｄ Ｍｏｒａｒｉ．Ｎｅｗ Ｍｕｌｔｉ−Ｃｈａｎｎｅｌ Ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ Ｒｅｈａｂｉｌｉｔａｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ２８ｔｈ ＩＥＥＥ ＥＭＢＳ Ａｎｎｕａｌ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｃｉｔｙ，ＵＳＡ，Ａｕｇ ３０−Ｓｅｐｔ ３，２００６（ＷｅＣ１４．５）：１９４−１９７］。これは、図３〜図５で示される設計が、均一な表面電流密度を提供するからであり、これは、別様には、電極アレイの潜在的利点であり、また、大部分の電極デザインに共通ではない特徴である［Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｒ．ＢＲＥＮＮＥＮ．Ｔｈｅ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ．ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ＢＭＥ−２３（４，１９７６）：３３７−３４０、Ａｎｄｒｅｉ ＰＡＴＲＩＣＩＵ，Ｋｅｎ Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｊｏｈａｎｎｅｓ Ｊ．Ｓｔｒｕｉｊｋ，Ｔｉｍ Ｐ．ＤｅＭｏｎｔｅ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｌ．Ｇ．Ｊｏｙ，ａｎｄ Ｈａｎｓ Ｓｔoｄｋｉｌｄｅ−Ｊoｒｇｅｎｓｅｎ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｅｎｓｉｔｙ Ｉｍａｇｉｎｇ ａｎｄ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｓｋｉｎ Ｂｕｒｎｓ Ｕｎｄｅｒ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ．ＩＥＥＥ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ｏｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ５２（１２，２００５）：２０２４−２０３１、Ｒ．Ｈ．ＧＥＵＺＥ．Ｔｗｏ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ ｆｉｅｌｄ ｄｅｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ．Ｍｅｄ．ａｎｄ Ｂｉｏｌ．Ｅｎｇ．ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔ．２１（１９８３），５１８−５２０、Ｊ．ＰＥＴＲＯＦＳＫＹ，Ｅ．Ｓｃｈｗａｂ，Ｍ．Ｃｕｎｅｏ，Ｊ．Ｇｅｏｒｇｅ，Ｊ．Ｋｉｍ，Ａ．Ａｌｍａｌｔｙ，Ｄ．Ｌａｗｓｏｎ，Ｅ．Ｊｏｈｎｓｏｎ ａｎｄ Ｗ．Ｒｅｍｉｇｏ．Ｃｕｒｒｅｎｔ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｕｎｄｅｒ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｉｎ ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ ｓｋｉｎ ｂｌｏｏｄ ｆｌｏｗ：ａｒｅ ｍｏｄｅｒｎ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｒｅａｌｌｙ ｐｒｏｖｉｄｉｎｇ ｔｈｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｗｅ ｂｅｌｉｅｖｅ ｔｈｅｙ ａｒｅ？ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ３０（６，２００６）：３６８−３８１、Ｒｕｓｓｅｌｌ Ｇ．ＭＡＵＳ，Ｅｒｉｎ Ｍ．ＭｃＤｏｎａｌｄ，ａｎｄ Ｒ．Ｍａｒｋ Ｗｉｇｈｔｍａｎ．Ｉｍａｇｉｎｇ ｏｆ Ｎｏｎｕｎｉｆｏｒｍ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｅｎｓｉｔｙ ａｔ Ｍｉｃｒｏｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｂｙ Ｅｌｅｃｔｒｏｇｅｎｅｒａｔｅｄ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．７１（１９９９）：４９４４−４９５０］。実際に、患者は、図３〜図５で示される設計が、市販の格子パターン電極との直接比較において、より痛みを伴わないことを見出した［ＵｌｔｒａＳｔｉｍ ｇｒｉｄ−ｐａｔｔｅｒｎ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ，Ａｘｅｌｇｇａｒｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，５２０ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｗａｙ，Ｆａｌｌｂｒｏｏｋ ＣＡ，２０１１］。容量結合を使用する電極の実施形態は、特に、均一な刺激電流の発生に適する［Ｙｏｎｇｍｉｎ ＫＩＭ，Ｈ．Ｇｕｎｔｅｒ Ｚｉｅｂｅｒ，ａｎｄ Ｆｒａｎｋ Ａ．Ｙａｎｇ．Ｕｎｉｆｏｒｍｉｔｙ ｏｆ ｃｕｒｒｅｎｔ ｄｅｎｓｉｔｙ ｕｎｄｅｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ １７（１９９０，６）：５８５−６１９］。
図３〜図５で示される刺激器設計は、チャンバ内で電極を皮膚の表面から離して位置させ、導電性材料は、皮膚と電極との間でチャンバの中に配置される。そのようなチャンバ設計は、柔軟で、平坦で、使い捨ての電極が利用できる以前に使用されていた［Ｊａｎｋｅｌｓｏｎに対する名称Ａｄｊｕｓｔａｂｌｅ ｈｅａｄｂａｎｄ ｃａｒｒｙｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ ｆｏｒ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｆａｃｉａｌ ａｎｄ ｍａｎｄｉｂｕｌａｒ ｎｅｒｖｅｓの米国特許第ＵＳ３６５９６１４号、Ｋｏｐｅｃｋｙに対する名称Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ｂｏｄｙ ｅｌｅｃｔｏｄｅの米国特許第ＵＳ３５９０８１０号、Ｌｅ Ｖｉｎｅに対する名称Ｅｌｅｃｔｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｆａｃｉａｌ ｍａｓｋ ａｐｐａｒａｔｕｓの米国特許第ＵＳ３２７９４６８号、Ｇｏｐｉｎａｔｈａｎらに対する名称Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｓｅｎｓｏｒの米国特許第ＵＳ６７５７５５６号、Ｗｅｂｓｔｅｒに対する名称Ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｄｅｖｉｃｅ，ｍｅｔｈｏｄ ａｎｄ ｇｅｌ ｉｎｓｅｒｔの米国特許第ＵＳ４３８３５２９号、Ｆｒａｎｃｉｓらに対する名称Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅの米国特許第ＵＳ４２２０１５９号、Ａｌｌｉｓｏｎらに対する名称Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅの米国特許第ＵＳ３８６２６３３号、第ＵＳ４１８２３４６号、および第ＵＳ３９７３５５７号、Ｂｒｅｍｅｒらに対する名称Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｗｉｔｈ ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ ｓｋｉｎ ｃｏｎｔａｃｔの米国特許第ＵＳ４２１５６９６号、ならびにＪａｃｏｂｓｅｎらに対する名称Ｆｌｕｉｄ ｓｅｌｆ−ｓｅａｌｉｎｇ ｂｉｏｅｌｅｃｔｒｏｄｅの米国特許第ＵＳ４１６６４５７号］。図３〜図５で示される刺激器設計はまた、自己内蔵型ユニットでもあり、電極と、信号電子部品と、電源とを格納する。可搬式刺激器も、当技術分野で知られており、例えば、Ｇｒｕｚｄｏｗｉｃｈに対する名称Ｅｌｅｃｔｒｏ−ａｃｕｐｕｎｃｔｕｒｅ ｄｅｖｉｃｅ ｗｉｔｈ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ａｓｓｅｍｂｌｙの米国特許第ＵＳ７１７１２６６号である。新規性の１つまたは本発明は、２つ以上の遠隔電極が深部の長い神経の軸に対して配置されるように構成され、よって、刺激器は、それに応じて好適な刺激波形とともに、電界を形成し、その神経を刺激することによって選択的な生理学的反応を生じさせるが、標的神経以外の神経および組織の実質的な刺激を回避し、特に、痛みを生じさせる神経の刺激を回避する。
残りの開示の実施例は、患者を治療するための開示された電気刺激デバイスを使用する方法を対象とする。これらの応用例は、患者の頸部の中およびその周りで患者を刺激することを含む。しかしながら、本発明のシステムおよび方法は、副交感神経、交感神経、および脊髄または頭蓋神経が挙げられるが、これらに限定されない、身体の他の神経にも同様に適切に適用され得ることを認識されたい。例として、開示されたデバイスは、以下の特許出願で開示される刺激器を、本明細書で開示されるデバイスで代用することによって、特定の病状を治療するために使用され得る。
名称Ｔｏｒｏｉｄａｌ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ Ｄｅｖｉｃｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｙの出願人の本発明の譲受人に譲渡された同時係属の米国特許出願第１２／９６４，０５０は、術後の腸閉塞、アルツハイマー病におけるＴＮＦ−アルファと関連する機能障害、術後の認知機能障害、関節リウマチ、気管支収縮、尿失禁および／または過活動性膀胱、ならびにオッジ括約筋機能障害等の疾患を治療するためにデバイスを使用するための方法を開示した。
別の、名称Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ Ｄｉｓｅａｓｅｓの本発明の譲受人に譲渡された同時係属の米国特許出願第１３／００５，００５号は、アルツハイマー病およびその前兆的な軽度認知障害（ＭＣＩ）、パーキンソン病（パーキンソン病認知症を含む）、および多発性硬化症、ならびに術後の認知機能障害および術後の譫妄を含む、より一般に神経変性疾患を治療するための方法およびデバイスを開示した。これらのデバイスおよび方法はまた、アレルギー性鼻炎、頭痛、特に緊張型頭痛、群発性頭痛、洞頭痛、および片頭痛等の、そのような特許出願で開示されていなかった疾患も治療するために使用され得る［Ａｌｂｅｒｔｏ Ｐｒｏｉｅｔｔｉ ＣＥＣＣＨＩＮＩ，Ｅｌｉａｎａ Ｍｅａ，Ｖｉｎｃｅｎｚｏ Ｔｕｌｌｏ，Ｍａｒｃｅｌｌａ Ｃｕｒｏｎｅ，Ａｎｇｅｌｏ Ｆｒａｎｚｉｎｉ，Ｇｉｏｖａｎｎｉ Ｂｒｏｇｇｉ，Ｍａｒｉｏ Ｓａｖｉｎｏ，Ｇｅｎｎａｒｏ Ｂｕｓｓｏｎｅ，Ｍａｓｓｉｍｏ Ｌｅｏｎｅ．Ｖａｇｕｓ ｎｅｒｖｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｄｒｕｇ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｄａｉｌｙ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｉｇｒａｉｎｅ ｗｉｔｈ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ：ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｄａｔａ．Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ（２００９）３０（Ｓｕｐｐｌ １）：Ｓ１０１−Ｓ１０４］。
別の、名称Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｄｅｖｉｃｅｓ ｆｏｒ ｉｎｄｕｃｉｎｇ ｅｕｐｈｏｒｉａ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎの本発明の譲受人に譲渡された同時係属の米国特許出願第１３／０２４，７２７号は、鬱病、月経前の症状、行動障害、不眠症の治療のための方法およびデバイス、ならびに麻酔を行うための使用を開示した。
別の、名称Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ａｎｄ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｍｉｇｒａｉｎｅ／ｓｉｎｕｓ ｈｅａｄａｃｈｅ ａｎｄ ｃｏｍｏｒｂｉｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの本発明の譲受人に譲渡された同時係属の米国特許出願第１３／１０９，２５０号は、片頭痛および群発性頭痛含む頭痛、ならびに不安障害を治療するために使用される方法およびデバイスを開示した。
別の、名称Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ ａｎｄ ｍａｇｎｅｔｉｃ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｓ ｕｓｅｄ ｔｏ ｔｒｅａｔ ｍｉｇｒａｉｎｅ／ｓｉｎｕｓ ｈｅａｄａｃｈｅ，ｒｈｉｎｉｔｉｓ，ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ，ｒｈｉｎｏｓｉｎｕｓｉｔｉｓ，ａｎｄ ｃｏｍｏｒｂｉｄ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓの本発明の譲受人に譲渡された同時係属の米国特許出願第１３／１０９，２５０号は、鼻炎、副鼻腔炎、および鼻副鼻腔炎を治療するための方法を開示した。
選択された神経繊維は、開示された電気刺激デバイスを使用する方法の異なる実施形態で刺激され、患者の頸部のある位置での迷走神経の刺激を含む。その場所において、迷走神経は、頸動脈鞘内、頸動脈の近く、および内頸静脈の近くにある。頸動脈鞘は、頸部の両側部上の咽頭後方の空間の側方境界で、胸鎖乳突筋の深部に位置する。右迷走神経の刺激は、心臓に対して望ましくない効果を生じ得るので、あるときには、左迷走神経が刺激のために選択されるが、用途に応じて、右迷走神経か、右迷走神経および左迷走神経の双方が代わりに刺激され得る。
頸動脈鞘内の３つの主な構造体は、総頸動脈、内頸静脈、および迷走神経である。頸動脈は内頸静脈の中間にあり、迷走神経は、２つの血管の間の後方に位置する。一般的に、患者の頸動脈鞘または内頸静脈の場所（したがって、迷走神経の場所）は、当技術分野で知られている任意の方法、例えば、感触または超音波撮像によって確認される。胸鎖乳突筋の上側の頸部の皮膚から迷走神経まで進むと、線は、皮膚上の位置が外頚静脈のどちらかの側に接近していない限り、胸鎖乳突筋、頸動脈鞘、および内頸静脈を連続して通過し得る。後者の場合、線は、迷走神経に遭遇する前に、胸鎖乳突筋および頸動脈鞘だけを連続して通過し得、内頸静脈は外し得る。故に、外頸静脈に隣接する頸部上の位置は、迷走神経の非侵襲的刺激に好ましいものであり得る。磁気刺激器コイルは、およそ第５〜第６頸椎のレベル等の位置を中心とし得る。
図６は、頸部のその位置で迷走神経を刺激するための、図３〜図５で示されるデバイスの使用を例示し、本図では、図５の刺激器デバイス５０が、上で説明したように、患者の頸部上の標的位置に適用されているように示されている。参考として、椎骨の場所も示される。すなわち、第１頸椎７１、第５頸椎７５、第６頸椎７６、および第７頸椎７７である。
図７は、図６で示される頸部の場所で迷走神経を刺激するように位置付けられたときの、電気刺激器の使用のより詳細な図を提供する。示されるように、図５の刺激器５０は、導電性ゲル２９（または他の導電性材料）を通して電気的に接触させることによって、頸部に間接的に接触し、該ゲルは、刺激器のメッシュ開口部（図５で５１として識別される）を通して分与され得るか、または電極ゲルまたはペーストとして塗布され得る。図７の導電性ゲル２９の層は、デバイスを患者の皮膚に接続するように示されているが、ゲル層（複数可）の実際の場所は、一般に、図５で示されるメッシュ５１の場所によって決定され得ることを理解されたい。さらに、本発明の他の実施形態の場合、デバイスの導電性頭部は、皮膚に塗布される追加的な導電性材料の使用を必要とし得ないことを理解されたい。迷走神経６０は、図７において太い囲み線で識別される頸動脈鞘６１とともに識別される。頸動脈鞘は、迷走神経だけでなく、内頸静脈６２および総頸動脈６３も囲む。頸部の表面近くで識別され得る特徴としては、外頸静脈６４および胸鎖乳突筋６５が挙げられる。迷走神経の近傍のさらなる臓器としては、気管６６、甲状腺６７、食道６８、前斜角筋６９、および中斜角筋７０が挙げられる。第６頸椎７６は、ハッチングマークによって示される骨構造によって、図７でも示される。
迷走神経（または刺激されている任意の他の神経または組織）の近傍で一定の強度の刺激を維持することが望ましい場合、本方法はまた、別様には刺激の強度における変動性を引き起こす、患者の運動または他の機構を補償するために、刺激器の電力を調整するためにも用いられ得る。迷走神経の刺激の場合、そのような変動性は、患者の呼吸に起因し得、これは、迷走神経の近くに位置する胸鎖乳突筋（図７で６５として識別される）の幾何学形状の収縮および関連する変化を含み得る。運動および他の交絡因子を補償するための方法は、ＳＩＭＯＮに対する名称Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｂｒｏｎｃｈｉａｌ Ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎの本発明の譲受人に譲渡された同時継続の米国特許出願第ＵＳ１２／８５９，５６８号で本出願人が開示しており、参照により本明細書に組み込まれる。
患者を治療する方法は、本明細書で開示される電気刺激デバイスを使用して、図６および図７で示されるように迷走神経を刺激することを含む。デバイスの位置および角度配向は、電流が刺激器の電極を通過したときに患者が刺激に気付くまで、その場所の周囲で調整される。印加される電流は、段階的に増加され、最初は、患者が刺激から感覚を感じるレベルである。次いで、電力が増加されるが、患者が何らかの不快感を最初に示すレベル未満であるレベルに設定される。ストラップ、ハーネス、またはフレーム（図６または図７で示されず）は、刺激器を適所で維持するために使用される。刺激器の信号は、患者に治療結果を生じさせるように選択される、周波数および他のパラメータを有し得る。各患者の刺激パラメータは、個人単位で調整される。普通は、刺激信号の振幅が患者にとって快適である最大値に設定され、次いで、他の刺激パラメータが調整される。
本発明の他の実施形態において、迷走神経の刺激は、時間的に変動する感覚刺激と対にされ得る。対感覚刺激は、明るい光、音、触覚刺激、または臭覚／味覚をシミュレーションするための舌の電気刺激であり得、例えば、迷走神経の電気刺激と同じ周波数で脈動する。対感覚刺激の理論的根拠は、左迷走神経および右迷走神経の双方の同時の対刺激と同じであり、すなわち、脳の中で互いに相互作用する信号対は、個々の信号と関連する神経集合よりも長くかつ整合的な神経集合の形成をもたらし得、それによって、治療効果が高まる。例えば、視床下部は、明るい光の存在に応答することがよく知られているので、所望の治療効果を生じさせる際に視床下部の役割を高めるために、迷走神経と同じ刺激周波数（または複数のその周波数）で変動する明るい光に患者を曝露することが行われ得る。そのような対刺激は、神経可塑性に依存せず、その意味合いでは、他の対刺激の報告と異なる［Ｎａｖｚｅｒ Ｄ．ＥＮＧＩＮＥＥＲ，Ｊｏｎａｔｈａｎ Ｒ．Ｒｉｌｅｙ，Ｊｏｎａｔｈａｎ Ｄ．Ｓｅａｌｅ，Ｗｉｌｌ Ａ．Ｖｒａｎａ，Ｊａｉ Ａ．Ｓｈｅｔａｋｅ，Ｓｉｎｄｈｕ Ｐ．Ｓｕｄａｎａｇｕｎｔａ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｓ．Ｂｏｒｌａｎｄ ａｎｄ Ｍｉｃｈａｅｌ Ｐ．Ｋｉｌｇａｒｄ．Ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ ｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｎｅｕｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｕｓｉｎｇ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ．Ｎａｔｕｒｅ（２０１１）：ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｏｎｌｉｎｅ ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ０９６５６］。
キット
本明細書で説明されるデバイスは、キットの形態でパッケージ化することができる。一実施形態において、キットは、対象の神経を刺激するのに有用な手持型電池式の可搬式刺激器デバイスと、それを使用するための指示とを含む。本発明のキットは、神経刺激器、導電性ゲルまたは流体、および指示のいずれかを別々にまたは組み合わせて含み得る。
各刺激器キットは、完全に動作可能な状態の刺激器が提供され、また、保管または即時の使用に好適である。キットは、随意に、導電性溶液またはゲル等の、本方法の実践、本実施形態の訓練および処置に有用である、追加的な構成要素を提供し得る。
キットの一例は、刺激器デバイスと、該デバイスの使用法に関する指示とを含む。指示は、一般に、好適な記録媒体に記録される。例えば、指示は、紙またはプラスチック等の基材上に印刷することができる。このように、指示は、添付文書としてキットの中に、キットの容器のラベルの中に、またはキットの構成要素（すなわち、関連する包装材、またはサブ包装材）の中に存在し得る。他の実施形態において、指示は、好適なコンピュータが読み出し可能な記憶媒体、例えば、ＣＤ−ＲＯＭ、ディスケット等に存在する電子記憶データファイルとして存在する。指示は、デバイスの使用法に関する完全な指示、または、例えばワールドワイドウェブに掲載される指示を有するウェブサイトアドレス等の、指示に関するさらなる情報源を使用することをユーザに教える参照先を含む、任意の形態を取り得る。
以下の例示的な指示は、例示の目的で提供され、限定の目的で提供されるものではない。
指示
迷走神経での使用に適合された刺激器デバイスは、医療関係者によって、対象によって、または第三者管理人によって、対象の頸部の右側に非侵襲的に配置され得る。いくつかの実施形態において、デバイスは、以下のように作業する。医療関係者、対象、第三者管理人は、刺激器上に位置する２つのシミュレーション面から保護キャップを取り外す。刺激器を初めて使用する場合、保護プラスチックカバーまたは保護フィルムも刺激面から取り外すことが必要であり得る。
対象は、対象の頭部を左上に傾斜させ、それによって、対象の頸部の右側を露出させた状態で、座った姿勢を取るものとする。対象の頭部および頸部領域にある全ての宝石類を取り外すものとする。刺激器デバイスは、対象の以下の解剖学的構造と位置を合わせるものとする。すなわち、胸鎖乳突筋の前方で、下顎輪郭の真下にあり、気管に平行である。実際にシミュレータを対象上に配置する前に、少量（約１ｃｃ）の好適な電極ゲルを刺激面のそれぞれに配置するものとする。
次に、刺激器デバイスをオンにするよう準備する。医療関係者、対象、または管理人は、クリック音が聞こえるまで、サムホイールを刺激器表面に向かってゆっくりと回転させるものとする。刺激器を使用する準備ができると、すなわち、動作可能になると、ＬＥＤ照明器が緑になり、デバイスは、可聴音またはビープ音を発する。医療関係者、対象、または管理人は、上で説明した領域の対象の頸部の右側に刺激器を位置付けるものとする。刺激器が適所にある状態で、ユーザは、対象が最大許容レベルの快適さに到達するまで、対象の頸部に向かってサムホイールを段階的に回転させることによって、刺激強度をゆっくりと増加させる。対象は、刺激面の下にある筋肉の僅かな振戦を経験し得る。筋収縮が強すぎる、または不快である場合は、サムホイールを調整することによって、刺激レベルを低減することができる。
患者と刺激器の位置取りとの間の解剖学的な差異のため、対象によって無理なく許容される最も高い設定に刺激強度を調整することが適切であり得る。しかしながら、治療は、対象が皮下の筋肉の僅かな振戦を感知するレベル、またはその前のレベルであっても有効であり得る。正しい強度が設定されたならば、刺激器を、全治療期間（一実施形態では、９０秒）にわたって、適所に保持するものとする。刺激器は、対象、医療関係者、または第三者の管理人に、デバイスを位置付け、そして、適切な刺激強度を設定するための十分な時間を与えるために、刺激器をオンにした後に、最高で１２０秒にわたって作動し得ることに留意されたい。
対象が９０秒にわたって治療を許容することができない程度に、不快な皮膚または筋肉の感覚が持続する場合、以下の処置に従うものとする。（ａ）対象の頸部から刺激器を取り外す、（ｂ）刺激面から離れるようにサムホイールを回転させることによって刺激強度を下げる、（ｃ）対象の頸部に刺激器を再度位置決めする、そして（ｄ）それでも刺激を許容できない場合は、刺激器をオフにし、治療を中断する。
治療が完了した後には、クリック音がするまでサムホイールを回転させることによって、刺激器をオフにするものとする。任意の過剰なゲルは、柔らかい乾燥した布で刺激面から除去するものとする。保護キャップは、交換し、刺激器は、次の使用のために清潔で乾燥した場所に格納するものとする。
種々の実施形態において、全治療期間は、例えば、３０秒、４０秒、５０秒、６０秒、７０秒、８０秒、９０秒、１００秒、１１０秒、１２０秒、または１２０秒を超える等の、固定期間であり得、または全治療期間は、例えば、患者の体重、患者の病状（脈拍、血圧、血中酸素レベル等に基づくもの物を含む）、治療する疾患の種類、もしくは任意の他の因子等の、種々の因子に依存する、可変期間であり得る。刺激器は、全治療期間にわたって、または全治療期間よりも長い期間にわたって作動し得る。
本発明を特定の実施形態に関して本明細書に記載したが、これらの実施形態は、本発明の原理および用途の単なる例示に過ぎないことを理解されたい。したがって、例示的な実施形態に対して数多くの変更が行われ得ること、および添付の特許請求の範囲によって定義されるような本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、他の構成が考案され得ることを理解されたい。

Claims (9)

  1. 患者の神経を調節するための装置であって、
    エンクロージャと、前記患者の外皮表面に対して位置付け可能である界面とを備える、手持型デバイスと、
    エネルギー源と、
    前記エンクロージャ内に格納され、前記エネルギー源に連結される電極と、を含み、
    前記電極は、２つの対応する電極を含み、
    前記エンクロージャは、２つの頭部を含み、
    前記２つの対応する電極の一方は、前記２つの頭部の一方に保持され、前記２つの対応する電極の他方は、前記２つの頭部の他方に保持されるように構成され、前記界面は、２つの膜を備え、前記電極は、各膜から離間され、
    前記エネルギー源は、前記電極から前記界面を介して、前記外皮表面を通って前記神経に電気インパルスを送達するように構成され、
    前記電気インパルスは、約２パルスから約２０パルスのバーストを含み、各バーストは、毎秒約１５バーストから毎秒約５０バーストの周波数を有し、各パルスは、約５０マイクロ秒から約１０００マイクロ秒の持続時間を有する、
    装置。
  2. 前記パルスは、約１００マイクロ秒から約４００マイクロ秒の持続時間を有する、請求項１に記載の装置。
  3. 前記パルスは、約２００マイクロ秒の持続時間を有する、請求項１に記載の装置。
  4. 前記バーストは、毎秒約１５バーストから毎秒約３５バーストの周波数を有する、請求項１に記載の装置。
  5. 前記バーストの各々は、バースト間沈黙期間がその後に続く、請求項１に記載の装置。
  6. 前記電極は、各膜から、対応する前記膜の直径の約０．２５〜４倍離間される、請求項１に記載の装置。
  7. 前記エネルギー源は、１０Ｖ／ｍを超える振幅を有する電界を発生させる、請求項１に記載の装置。
  8. 前記界面は、電子が透過できる材料を含む、請求項１に記載の装置。
  9. 前記界面は、ステンレス鋼を含む、請求項１に記載の装置。
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