BR112013022779B1

BR112013022779B1 - Composição, processo para preparar uma composição, composição farmacêutica ou veterinária, e, medicamento

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Publication number: BR112013022779B1
Application number: BR112013022779-6A
Authority: BR
Inventors: Aimesther BETANCOURT; Marc Lemieux; Roch Thibert
Original assignee: Atopix Therapeutics Limited
Priority date: 2011-03-07
Filing date: 2012-02-14
Publication date: 2021-11-09
Also published as: CN103502236A; US8980918B2; CA2829801A1; BR112013022779A2; EP2697215B1; KR20140022816A; NZ614852A; MX2013010245A; AU2012224809B2; US20120282223A1; GB201103837D0; RU2013140619A; US8703956B2; CN103502236B; ES2659938T3; MX346907B; KR101907712B1; RU2616000C2; TR201802206T4; TWI538676B

Abstract

composto, composição estável, processo para preparar uma composição estável, forma amorfa estável, método para o tratamento ou a prevenção de uma doença ou condição, uso de uma forma amorfa estável, composição farmacêutica ou veterinária, produto, e, kit. a invenção se refere a uma forma amorfa estável de ácido (5-fluoro-2-metil-3-quinolin- 2-itmetil-indol-1-il) acético e ao seu uso no tratamento de condições mediadas pela ação de pgd2 no receptor de crth2.

Description

[001] A presente invenção se refere a uma nova forma amorfa estável de um composto que é útil como um fármaco, aos métodos para a preparação desta forma amorfa, às composições contendo-a e ao seu uso no tratamento e na prevenção de doenças alérgicas como asma, rinite alérgica e dermatite atópica e outras doenças inflamatórias mediadas por prostaglandina D2 (PGD2) ou outros agonistas atuando no receptor de CRTH2 sobre células incluindo eosinófilos, basófilos e linfócitos Th2.

[002] PGD2 é um eicosanóide, uma classe de mediador químico sintetizado por células em respostas ao dano de tecido local, aos estímulos normais ou estímulos hormonais ou via vias de ativação celular. Eicosanóides se ligam em receptores de superfície de célula específicos em uma ampla variedade de tecidos através do corpo e medeiam vários efeitos nestes tecidos. Sabe-se que PGD2 é produzida por mastócitos, macrófagos e linfócitos Th2 e tem sido detectada em concentrações altas nas vias aéreas de pacientes asmáticos desafiados com antígeno (Murray et al., (1986), N. Engl. J. Med. 315: 800-804). Instilação de PGD2 para dentro das vias aéreas pode provocar muitas características da resposta asmática incluindo broncoconstrição (Hardy et al., (1984) N. Engl. J. Med. 311: 209-213; Sampson et al., (1997) Thorax 52: 513-518) e acúmulo de eosinófilos (Emery et al., (1989) J. Appl. Physiol. 67: 959-962).

[003] O potencial de PGD2 exogenamente aplicada para induzir respostas inflamatórias tem sido confirmado pelo uso de camundongos transgênicos sobreexpressando PGD2 sintase de humano que exibem inflamação pulmonar eosinofílica exagerada e produção de citocina Th2 em resposta ao antígeno (Fujitani et al., (2002) J. Immunol. 168: 443-449).

[004] O primeiro receptor específico para PGD2 descoberto foi o receptor de DP que está ligado à elevação dos níveis intracelulares de cAMP. Entretanto, é considerado que PGD2 medeia muito de sua atividade pró- inflamatória através da interação com um receptor acoplado à proteína G chamado de CRTH2 (molécula homóloga a receptor quimioatraente expressada sobre células Th2) que é expressado por linfócitos Th2, eosinófilos e basófilos (Hirai et al., (2001) J. Exp. Med. 193: 255-261, e EP0851030 e EP-A- 1211513 e Bauer et al., EP-A-1170594). Parece claro que o efeito de PGD2 sobre a ativação de eosinófilos e linfócitos Th2 é mediado através de CRTH2 porque os agonistas seletivos de CRTH2 - 13,14 di-hidro-15-ceto-PGD2 (DK-PGD2) e 15R- metil-PGD2 - podem induzir esta resposta e os efeitos de PGD2 são bloqueados por um anticorpo anti-CRTH2 (Hirai et al., 2001; Monneret et al., (2003) J. Pharmacol. Exp. Ther. 304: 349-355). Em contraste, o agonista seletivo de DP, BW245C, não promove a migração dos eosinófilos ou linfócitos Th2 (Hirai et al., 2001; Gervais et al., (2001) J. Allergy Clin. Immunol. 108: 982-988). Com base nesta evidência, o antagonismo de PGD2 no receptor de CRTH2 é uma abordagem atrativa para tratar o componente inflamatório de doenças alérgicas dependentes de Th2 como asma, rinite alérgica e dermatite atópica.

[005] A EP-A-1170594 sugere que o método ao qual ela se refere pode ser usado para identificar compostos que são utilizados no tratamento de asma alérgica, dermatite atópica, rinite alérgica, doença autoimune, lesão por reperfusão e numerosas condições inflamatórias, todas as quais são mediadas pela ação de PGD2 ou outros agonistas no receptor de CRTH2.

[006] Desde a publicação de EP-A-1170594, têm havido muitas publicações relacionadas com compostos tendo atividade antagonista de CRTH2. Por exemplo, em nossos pedidos mais antigos WO-A-2005/044260, W02006/095183, W02008/012511 e W02009/090414, descrevemos compostos que são antagonistas de PGD2 no receptor de CRTH2. Estes compostos são derivados de ácido indol-1-acético substituídos na posição 3 com um grupo CH2-arila que pode estar substituído com um ou mais outros substituintes. Os compostos descritos nestes documentos são antagonistas potentes in vitro de PGD2 no receptor de CRTH2.

[007] A presente invenção se refere, em particular, ao ácido (5- Fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)-acético, que é um dos compostos descritos em WO-A- 2005/044260. Tem sido provado que este composto é antagonista de CRTH2 particularmente útil e tem sido demonstrado que é efetivo tanto in vitro quanto in vivo. Experimentos nos quais este composto foi testado em ser humano contra rinite alérgica são descritos em nossos pedidos mais antigos WO 2009/063202 e WO 2009/063215. Ademais, o composto tem sido testado e foi verificado que é efetivo tanto em modelos animais de asma quando em um teste clínico com pacientes humanos asmáticos (Neil Barnes, Ian Pavord, Alexander Chuchalin, John Bell, Michael Hunter, Mark Payton, Lisa Pearce Collins, Roy Pettipher, Jan Steiner, Michael Perkins; “A randomised, double-blind, placebo- controlled study of the CRTH2 antagonist OC000459 on moderate persistent asthma”; European Respiratory Journal, 34, supplement 53, September 2009, 564- 565s).

[008] Entretanto, o ácido (5-Fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil- indol-1-il)-acético (Composto 1) é apenas muito pouco solúvel na maioria dos solventes farmaceuticamente aceitáveis. Os únicos solventes nos quais o Composto 1 é prontamente solúvel são solventes alcalinos aquosos como solução de hidróxido de sódio porque, sob estas condições, o Composto 1 é convertido em sua forma de sal.

[009] Por causa das dificuldades em formular compostos que não são prontamente solúveis em solventes convencionais, os presentes inventores planejaram desenvolver uma forma do composto que tem solubilidade mais alta.

[0010] Uma solução possível para o problema de solubilidade foi desenvolver uma forma amorfa de Composto 1. Entretanto, embora as formas amorfas sejam algumas vezes mais solúveis do que as formas cristalinas, elas estão habitualmente associadas com seus próprios problemas. Um tal problema é que as formas amorfas são muitas vezes instáveis e revertem para uma forma cristalina após períodos curtos. Uma forma amorfa instável como esta é por conseguinte inadequada para uso farmacêutico, onde é essencial que se tenha uma forma física estável do composto.

[0011] Surpreendentemente, entretanto, os inventores foram capazes de desenvolver uma forma amorfa de Composto 1 que é estável e não reverte para a forma cristalina após armazenagem prolongada.

[0012] Portanto, em um primeiro aspecto da invenção, é fornecida uma forma amorfa estável de ácido (5-Fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil- indol-1-il)-acético (Composto 1) ou um sal farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável do mesmo.

[0013] A preparação desta forma amorfa estável não foi de forma alguma fácil e numerosos métodos foram tentados antes de ela ser obtida. Secagem por pulverização de Composto 1, que pode ter sido suposta em produzir uma forma amorfa não foi bem sucedida e os inventores por conseguinte investigaram combinações de Composto 1 com vários polímeros e excipientes lipídicos. De novo, isto não foi fácil e métodos convencionais como a preparação de dispersões de massa fundida em excipientes lipídicos ou em polímeros não resultou na produção de um produto amorfo.

[0014] Uma forma amorfa estável de Composto 1 foi finalmente obtida pela formação de uma mistura do composto com um polímero selecionado dentre polivinilpirrolidona (PVP), um copoli(vinilpirrolidona - acetato de vinila) (PVP-VA, polyvinylpyrrolidone-vinylacetate), hidroxi- propil-metil-celulose (HPMC) e acetato-succinato de hipromelose (HPMCAS, hypromellose-acetate-succinate). É conhecida a preparação de formas amorfas de um composto como uma mistura com um polímero mas neste caso, provou-se que é extremamente difícil encontrar um polímero que fornecesse uma forma amorfa de Composto 1 que tivesse a estabilidade necessária. De fato, estes foram os únicos polímeros testados com os quais a forma amorfa estável pôde ser obtida.

[0015] Portanto, a invenção adicionalmente fornece uma composição estável compreendendo ácido (5-Fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1- il)-acético amorfo (Composto 1) ou um sal farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável do mesmo e um polímero selecionado dentre polivinilpirrolidona (PVP), um copoli(vinilpirrolidona-acetato de vinila) (PVP-VA), hidroxi-propil-metil-celulose (HPMC), acetato-succinato de hipromelose (HPMCAS) e misturas dos mesmos.

[0016] Também verificou-se que esta composição, em adição à estabilidade surpreendente do Composto I amorfo, tem propriedades de solubilidade que foram extremamente superiores às que têm sido supostas. A composição de Composto 1 foi elevadamente solúvel em fluido gástrico simulado e isto foi de fato surpreendente porque o Composto 1 é ácido e tem sido verificado que as formas cristalinas são insolúveis em ácidos aquosos, embora tenham solubilidade alta em pH alcalino.

[0017] No contexto da presente invenção, o termo “ácido (5-Fluoro-2- metil-3-quinolin-2-ilmetil-1-indol-1-il)acético amorfo” se refere ao ácido (5- Fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil-indol-1-il)-acético no qual menor do que cerca de 10%, e preferencialmente menos do que cerca de 5% do Composto 1 está presente em uma forma cristalina. A presença de material cristalino pode ser detectada por difração de raios-X em pó (XRPD, X-ray powder diffraction).

[0018] O termo “estável” se refere a um composto que após armazenagem durante até 2 semanas, mais adequadamente até 4 semanas, ainda mais adequadamente até 12 semanas, ou pelo menos 12 semanas e especialmente até 6 meses, particularmente pelo menos 6 meses a 25°C e umidade relativa de 60%, 40°C e umidade relativa de 75% ou a 50°C e umidade ambiental, quando protegido da umidade é pelo menos 95% quimicamente idêntico à amostra inicial e retém uma forma amorfa.

[0019] Adequadamente, um composto estável será pelo menos 96% e mais adequadamente pelo menos 97% quimicamente idêntico à amostra inicial e que retém uma forma amorfa após armazenagem durante até 12 semanas, mais adequadamente pelo menos 12 semanas, protegido da umidade a 25°C e umidade relativa de 60%, 40°C e umidade relativa de 75% ou a 50°C e umidade ambiente.

[0020] Em particular, um composto estável pode ser pelo menos 95%, pelo menos 96%, pelo menos 97% ou mesmo pelo menos 98% quimicamente idêntico à amostra inicial e que retém uma forma amorfa após armazenagem durante até 6 meses, especialmente pelo menos 6 meses, a 25°C e umidade relativa de 60% ou a 40°C e umidade relativa de 75% quando protegido da umidade.

[0021] Em alguns casos, o composto estável pode ser pelo menos 99% quimicamente idêntico à amostra inicial e reter uma forma amorfa após armazenagem durante até 6 meses, especialmente pelo menos 6 meses, a 25°C e umidade relativa de 60% quando protegido da umidade.

[0022] A identidade química ao material inicial pode ser determinada usando cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC, high performance liquid chromatography).

[0023] Os sais farmaceuticamente e veterinariamente apropriados dos compostos de fórmulas gerais (I) e (II) incluem sais de adição de base como sais de sódio, potássio, cálcio, alumínio, zinco, magnésio e outros metais e também colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, megulmina e outros sais de adição de base como resumidos em Paulekuhn et al., (2007) J. Med. Chem. 50: 6665-6672 e/ou conhecidos por aquelas pessoas versadas na técnica.

[0024] Os sais de sódio e potássio são particularmente adequados para uso na presente invenção, mais especialmente o sal de sódio.

[0025] Em algumas circunstâncias, as composições mais estáveis são obtidas usando o Composto 1 como o ácido livre no lugar da forma de um sal.

[0026] Adequadamente, a razão em peso entre polímero e Composto 1 ou sal do mesmo é pelo menos 1,5:1, por exemplo de 1,5:1 a 15:1, embora mais habitualmente, seja de 1,5:1 a 12:1. Mais adequadamente, a razão em peso entre o polímero e o Composto 1 ou sal do mesmo é de cerca de 1,5:1 a 9:1.

[0027] Embora PVP, PVP-VA, HPMC, HPMCAS e misturas destes polímeros possam ser todos usados para formar as composições da presente invenção, PVP, HPMC, PVP-VA e misturas dos mesmos são particularmente adequada. Composições ainda mais adequadas podem ser formadas usando PVP e PVP-VA, e as composições amorfas mais estáveis são formadas utilizando PVP.

[0028] Quando PVP-VA é usado na composição da presente invenção, uma forma particularmente adequada é um copolímero de 1-vinil-2- pirrolidona e acetato de vinila em uma razão em massa de 6:4. Um polímero adequado é vendido sob a marca comercial Kollidon VA 64.

[0029] Qualquer polivinilpirrolidona (PVP) é adequada para uso na composição da invenção, por exemplo PVP K12, PVP K17, PVP K25 ou PVP K30. Um material particularmente adequado é PVP K30, embora composições apropriadas também tenham sido bem sucedidamente preparadas usando outros materiais de PVP como PVP K12.

[0030] As composições da invenção são tipicamente dispersões sólidas de Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável do mesmo em polímero e podem ser formadas por métodos convencionais como misturação seguida por evaporação de solvente ou, mais habitualmente, por secagem por pulverização.

[0031] Uma dispersão sólida de acordo com a invenção pode ser preparada por um processo compreendendo: ia. dissolver o polímero em um primeiro solvente em uma concentração de 50-110 g/L; iia. adicionar o Composto 1 cristalino sólido ou um sal farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável do mesmo na solução para formar uma suspensão, sendo que a razão em peso entre o polímero e o Composto 1 ou sal do mesmo é pelo menos 1,5:1, tipicamente de cerca de 1,5:1 a 15:1; iiia. adicionar um segundo solvente, sendo que o segundo solvente é selecionado de tal modo que ele seja adequado para solubilizar o Composto 1 ou o seu sal e sendo que a razão em volume entre o segundo solvente e o primeiro solvente é de 0,1:1 a 0,5:1; iva. agitar a mistura a de cerca de 5 a 60°C até uma solução ser obtida; va. remover o solvente até que o volume de solvente restando seja de cerca de 20- 50% do volume total de solvente originalmente adicionado; e quer via. evaporar a solução até a secura; quer viia. adicionar um terceiro solvente, sendo que o terceiro solvente é selecionado de tal modo que ele seja adequado para solubilizar o Composto 1 ou o seu sal e sendo que a quantidade do terceiro solvente seja tal que a concentração de sólidos totais na solução (i.e. a concentração de polímero + Composto 1) seja de 5 a 15%; e viiia. secar por pulverização a solução obtida em (viia) para obter uma dispersão sólida de Composto 1 ou o seu sal em polímero de acordo com a invenção.

[0032] Em (ia) acima, o primeiro solvente é selecionado dentre solventes orgânicos adequados, por exemplo metanol, diclorometano ou uma sua mistura. Um primeiro solvente particularmente adequado para uso e (ia) é uma mistura 1:1 (em volume) de metanol e diclorometano. Uma concentração mais adequada para a solução é de 60-100g/L, tipicamente 70-90g/L.

[0033] Em (iia) acima, a quantidade de Composto 1 ou o seu sal é adequadamente selecionada de tal modo que a razão em peso entre o polímero e o Composto 1 ou o seu sal seja de 1,5:1 a 12:1, mais adequadamente e cerca de 1,5:1 a 9:1.

[0034] Em (iiia) acima, DMSO é um segundo solvente particularmente adequado e a razão em volume entre o segundo solvente e o primeiro solvente é mais habitualmente de 0,2:1 a 0,4:1 e tipicamente cerca de 0,3:1.

[0035] Em (iva), a agitação habitualmente ocorre durante um período de cerca de 20-90 minutos, mais tipicamente cerca de 25-70 minutos e especialmente cerca de 30-60 minutos. A agitação é em geral realizada a cerca de 5-30°C, mais habitualmente na temperatura ambiente, i.e. cerca de 16-25°C.

[0036] Em (va), o solvente é habitualmente removido por evaporação, que pode ser realizada por aquecimento direto no qual a temperatura é tipicamente aumentada da temperatura ambiente para uma temperatura de cerca de 100 a 120°C. Alternativamente, o solvente pode ser parcialmente removido por aquecimento da solução em um banho de água a 100°C. O aquecimento da solução pode ser continuado até que uma quantidade adequada de solvente tenha sido removida e isto é geralmente quando o volume de solvente restando é de cerca de 20-50% do volume total de solvente adicionado (i.e. o volume total de os primeiro e segundo solventes), adequadamente 25-45% do volume total de solvente adicionado e especialmente cerca de 30-40% do volume total de solvente adicionado. O tempo necessário para realizar isto pode variar dependendo do volume inicial de solvente.

[0037] Após (va), uma dispersão sólida pode ser obtida por simples remoção do restante do solvente por evaporação da solução até a secura. Entretanto, é preferível obter a dispersão sólida por secagem por pulverização como planejado em (viia) e (viiia). Em (viia) os terceiros solventes adequados incluem DMSO, acetona e misturas dos mesmos, especialmente DMSO ou uma mistura de DMSO e acetona que está em uma razão de 1:1 a 1:3 DMSO para acetona, mais habitualmente cerca de 1:2 DMSO para acetona, p.ex. cerca de 1,8:1 a 1:1. A concentração de sólidos totais da solução final é mais habitualmente 7-12% e tipicamente 8-10% p/v.

[0038] Em um processo alternativo, uma dispersão sólida de acordo com a invenção pode ser preparada por um processo compreendendo: ib. preparar uma solução de Composto 1 e um polímero em um solvente adequado, sendo que: a razão em peso entre o polímero e o Composto 1 ou sal do mesmo é pelo menos 1,5:1, tipicamente de cerca de 1,5:1 a 15:1; e a razão de Composto 1 : solvente é de cerca de 1:35 a 1:65 p/v; e iib. secar por pulverização a solução obtida em (i) para obter uma dispersão sólida de Composto 1 ou o seu sal em polímero de acordo com a invenção.

[0039] Tipicamente, o solvente usado em etapa (ib) é uma mistura de DMSO e acetona, com a razão entre DMSO e acetona sendo de cerca de 25:75 a 45:55, mais habitualmente de cerca de 30:70 e 40:60 e tipicamente cerca de 35:65.

[0040] Desta forma, a razão de Composto 1: DMSO variará de cerca de 1:12,5 a 1:22,5 p/v, habitualmente cerca de 1: 15 a 1:20 e tipicamente cerca de 1:17,5 p/v; e a razão de Composto 1: acetona variará de cerca de 1:37,5 a 1:27,5 p/v, habitualmente cerca de 1:35 a 1:30 e tipicamente cerca de 1:32,5 p/v.

[0041] Quando o solvente é uma mistura de DMSO e acetona, a solução de etapa (ib) pode ser preparada pela adição do polímero e do Composto 1 ou de um sal farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável do mesmo na quantidade apropriada de DMSO e subsequentemente pela adição de acetona.

[0042] Em geral, a solução em DMSO será aquecida, habitualmente para uma temperatura de cerca de 90-110°C, habitualmente cerca de 100°C antes da adição de acetona. A acetona pode ser adicionada sob refluxo e a solução por der permitida esfriar para cerca de 50-70°C, mais habitualmente 55- 60°C. Esta temperatura é tipicamente mantida durante a etapa de secagem por pulverização (iib).

[0043] A secagem por pulverização de etapas (viiia) e (iib) é realizada sob condições padrão usando nitrogênio como o gás de atomização e ar como o gás de secagem. Tipicamente, quando conduzida em uma escala de laboratório como ilustrada nos exemplos abaixo, a taxa de fluxo de nitrogênio é cerca de 465-480L/h, por exemplo cerca de 473L/h e o fluxo de ar é 90100% (correspondendo a cerca de 35-40m3/h). Um tamanho de bocal adequado é 1-2mm e a taxa de alimentação usada pode ser cerca de 3- 15mL/minuto. A temperatura de entrada pode variar de cerca de 140 a 230°C e a temperatura de saída de cerca de 75 a 130°C. Uma pessoa versada na técnica de secagem por pulverização não teria dificuldade para selecionar as condições apropriadas para bateladas maiores.

[0044] Em um outro aspecto da invenção é fornecido um Composto 1 amorfo estável ou um sal farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável do mesmo ou uma composição como definida acima compreendendo o Composto 1 amorfo ou um sal farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável do mesmo para uso em medicina, particularmente no tratamento ou na prevenção de asma, exacerbações de asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinite alérgica, conjuntivite, pólipos nasais, dermatite atópica, hipersensibilidade de contato (incluindo dermatite de contato), tosse eosinofílica, bronquite eosinofílica, gastroenterite eosinofílica, esofagite eosinofílica, alergias alimentares, doença intestinal inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, mastocitose, urticária, síndrome hipereosinofílica, síndrome de hiper-IgE, doenças fibróticas, síndrome de Churg-Strauss e esclerose múltipla.

[0045] O Composto 1 também é usado no tratamento de infecção.

[0046] O termo “asma” inclui todos os tipos de asma, por exemplo asma alérgica, asma não alérgica, asma eosinofílica, asma resistente a esteróide, Asma dependente de Th2, asma não dependente de Th2 e asma induzida por aspirina. Em uma modalidade, a asma é asma alérgica e em outra modalidade a asma é asma eosinofílica.

[0047] “Exacerbações de asma” incluem exacerbações induzidas por infecções virais, especialmente infecção com o vírus sincicial respiratório (RSV, respiratory syncytial virus) ou rinovírus.

[0048] Rinite alérgica inclui ambas rinite alérgica perene e rinite alérgica sazonal.

[0049] “Conjuntivite” inclui, em particular, conjuntivite alérgica, e ceratoconjuntivite atópica.

[0050] “Infecção” inclui infecção bacteriana, viral ou fúngica. A infecção pode ocorrer em pacientes que são atópicos ou estão sob risco de se tornarem atópicos e pode ser, por exemplo uma infecção por rinovírus, vírus da influenza (gripe) ou RSV, especialmente em pacientes asmáticos. Alternativamente, a infecção pode ser uma infecção bacteriana por exemplo uma infecção por Staphylococcus aureus, particularmente em pacientes sofrendo de dermatite atópica.

[0051] O termo “doenças fibróticas” inclui, em particular, doenças fibróticas causadas/exacerbadas por respostas imunes Th2, por exemplo fibrose pulmonar idiopática, escleroderma e cicatrizes hipertróficas.

[0052] A forma amorfa de Composto 1 ou a composição da invenção também podem ser usadas no tratamento de outras doenças mediadas por PGD2. Doenças que podem ser mediadas por PGD2 incluem doenças autoimunes como lúpus eritematoso sistêmico, psoríase, acne, rejeição de aloenxerto, artrite reumatóide, artrite psoriática e osteoartrite.

[0053] A invenção adicionalmente fornece um método para o tratamento ou a prevenção de uma doença ou condição selecionadas dentre aquelas listadas acima, o método compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantidade efetiva de Composto 1 amorfo estável ou de um sal farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável do mesmo ou de uma composição como definida acima compreendendo o Composto 1 amorfo.

[0054] Também é fornecido o uso de Composto 1 amorfo estável ou de um sal farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável do mesmo ou de uma composição como definida acima na preparação de um agente para o tratamento ou a prevenção de uma doença ou condição selecionada dentre aquelas listadas acima.

[0055] O Composto 1 amorfo estável ou a composição definida acima compreendendo o Composto 1 amorfo precisa ser formulado(a) em uma maneira apropriada dependendo das doenças ou condições que exigem tratamento.

[0056] O paciente será um mamífero, por exemplo um humano.

[0057] Portanto, em um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica ou veterinária compreendendo uma composição compreendendo o Composto 1 amorfo ou um sal farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável do mesmo ou uma composição como definida acima juntamente com um excipiente farmaceuticamente aceitável. Outros materiais ativos também podem estar presentes, porque podem ser considerados apropriados ou aconselháveis para a doença ou condição sendo tratada ou prevenida.

[0058] O excipiente, ou, se mais do que um estiver presente, cada um dos excipientes, precisa ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudiciais para o paciente recipiente.

[0059] As formulações incluem aquelas adequadas para administração oral (incluindo formulações orais viscosas), retal, nasal, bronquial (inalada), tópica (incluindo gotas oculares, bucal, oral viscosa e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradermal) e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica da farmácia.

[0060] A via de administração dependerá da condição a ser tratada mas as composições preferidas são formuladas para administração oral, nasal, bronquial ou tópica.

[0061] A composição pode ser preparada pela associação do Composto I amorfo ou do sal do mesmo com o excipiente. Em geral, as formulações são preparadas por associação uniforme e íntima do agente ativo com veículos líquidos ou veículos sólidos finamente divididos ou ambos, e então se necessário por moldagem do produto. A invenção se estende aos métodos para preparar uma composição farmacêutica compreendendo combinar ou associar a composição definida acima compreendendo o Composto 1 amorfo com um veículo ou agente de transporte farmaceuticamente ou veterinariamente aceitável.

[0062] As formulações para administração oral na presente invenção podem ser apresentadas como: unidades discretas como cápsulas, sachês ou tabletes cada um contendo uma quantidade predeterminada do Composto I amorfo ou do sal do mesmo; como um pó ou grânulos; como uma solução ou uma suspensão de Composto I amorfo em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou uma emulsão líquida de água-em-óleo; ou como um bolo etc.

[0063] Para as composições para administração oral (p.ex. tabletes, cápsulas, formulações compreendendo um agente mucoaderente etc.), o termo “veículo ou agente de transporte aceitável” inclui veículos como excipientes comuns p.ex. agentes aglutinantes, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona (povidona), metil-celulose, etil- celulose, carbóxi-metil-celulose de sódio, hidroxi-propil-metil-celulose, sacarose e amido; cargas e agentes de transporte, por exemplo amido de milho, gelatina, lactose, sacarose, celulose microcristalina, caulim, manitol, fosfato de dicálcio, cloreto de sódio e ácido algínico; agentes umectantes/tensoativos como poloxâmeros, polissorbatos, docusato de sódio e laurilsulfato de sódio; desintegrantes como amido ou amido-glicolato de sódio; e lubrificantes como estearato de magnésio, estearato de sódio e outros estearatos de metal, estearato de glicerol, ácido esteárico, fluido de silicone, talco, ceras, óleos e sílica coloidal. Agentes edulcorantes e agentes aromatizantes como óleo de hortelã-pimenta, óleo de gaultéria, aromatizante de cereja e similares também podem ser usados. Pode ser desejável adicionar um agente colorante para tornar a forma de dosagem prontamente identificável. Tabletes também podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica.

[0064] Um tablete pode ser preparado por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os tabletes comprimidos podem ser preparados por compressão em uma máquina adequada do Composto I amorfo em uma forma de fluidez livre como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um agente aglutinante, diluente inerte, conservante, tensoativo ou dispersante. Os tabletes moldados podem ser preparados por moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquido inerte. Os tabletes podem ser opcionalmente revestidos ou sulcados e podem ser formulados de modo a fornecer uma liberação lenta ou controlada do agente ativo.

[0065] Algumas formulações podem compreender um agente mucoaderente, por exemplo um mucopolissacarídeo como hialuronato de sódio. Tais composições podem ser formuladas como, por exemplo, líquidos, xaropes líquidos, geles moles, geles líquidos, geles fluídos ou suspensões aquosas e podem, em adição ao agente ativo e ao agente mucoaderente, também conter um ou mais excipientes adicionais como descrito acima. Formulações líquidas habitualmente também conterão um veículo líquido, que podem ser um solvente ou agente de suspensão, por exemplo água ou solução salina e também podem conter uma substância para aumentar sua viscosidade, por exemplo carbóxi-metil-celulose de sódio, sorbitol ou dextrano.

[0066] Outras formulações adequadas para administração oral incluem pastilhas rômbicas compreendendo o agente ativo em uma base aromatizada, habitualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o Composto I amorfo em uma base inerte como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia; e enxaguatórios bucais compreendendo o agente ativo em um veículo líquido adequado.

[0067] Para aplicação tópica na pele, a composição pode ser composta em um creme, um unguento, uma geleia, uma solução ou uma suspensão etc. Formulações de creme ou unguento que podem ser usadas para o medicamento são formulações convencionais bem conhecidas na técnica, por exemplo, como descritas em livros-texto padrão de farmácia como a “British Pharmacopoeia”.

[0068] A composição definida acima pode ser usada para o tratamento do trato respiratório por administração nasal, bronquial ou bucal de, por exemplo, aerossóis ou aspersões que podem dispersar o ingrediente ativo farmacológico na forma de um pó ou na forma de gotas de uma solução ou suspensão. As composições farmacêuticas com propriedades de dispersão de pó (p.ex., inaladores de pó seco) habitualmente contêm, em adição ao ingrediente ativo, um veículo adequado com lactose e, se desejados, suplementos, como tensoativos e/ou diluentes e/ou auxiliares de fluidez e/ou lubrificantes. As composições farmacêuticas com propriedades de dispersão de pó (p.ex., inaladores de dose medida) habitualmente contêm, em adição ao ingrediente ativo, um propelente líquido com um ponto de ebulição abaixo da temperatura ambiente e, se desejado, suplementos, como diluentes e/ou tensoativos aniônicos ou não iônicos sólidos ou líquidos. As composições farmacêuticas nas quais o ingrediente ativo farmacológico está em solução (p.ex., quer solução para nebulização ou inaladores de dose medida) contêm, em adição ao ingrediente ativo, um propelente adequado, e adicionalmente, se necessário, um solvente adicional e/ou um estabilizador. No lugar do propelente, ar comprimido também pode ser usado, sendo possível para isto que seja produzido como exigido por meio de um dispositivo de compressão e expansão adequado.

[0069] Formulações parenterais em geral serão estéreis.

[0070] Tipicamente, a dose de Composto 1 será cerca de 1 a 400 mg por dia, mais habitualmente 10 a 400 mg por dia. A dose será selecionada de modo a manter a concentração do medicamento no plasma em um nível efetivo para inibir PGD2 no receptor de CRTH2. A quantidade precisa de Composto 1 que é terapeuticamente efetiva, e a via pela qual tal Composto 1 é melhor administrado, são prontamente determinadas por uma pessoas comumente versadas na técnica pela comparação do nível sanguíneo do agente com a concentração exigida para se ter um efeito terapêutico.

[0071] A composição farmacêutica é muito mais adequadamente formulada como uma adicionalmente uma vez ao dia, embora dosagem mais frequente possa ser usada em alguns cacos, por exemplo dosagem de duas, três vezes ou quatro vezes por dia. Por outro lado, pode ser algumas vezes possível dosar menos frequentemente do que uma vez por dia, por exemplo uma vez a cada dois dias. Em algumas circunstâncias um regime de dosagem pode ser usado no qual a composição é administrada por um primeiro período e então, durante um segundo período, a administração cessa ou, alternativamente, a composição é administrada em uma dose mais baixa. Um tal regime de dosagem é descrito em WO 2009/063202.

[0072] A composição como definida acima pode ser usada em combinação com um ou mais agentes ativos que são úteis no tratamento de doenças e condições listadas acima, embora estes agentes ativos não sejam necessariamente inibidores de PGD2 no receptor de CRTH2.

[0073] Portanto, a composição farmacêutica descrita acima pode adicionalmente conter um ou mais destes agentes ativos.

[0074] Também é fornecido o uso da na preparação de um agente para o tratamento de doenças e condições mediadas por agonistas de receptor de CRTH2, especialmente PGD2, sendo que o agente também compreende um agente ativo adicional útil para o tratamento das mesmas doenças e condições.

[0075] Estes agentes ativos adicionais podem ser outros antagonistas de receptor de CRTH2 ou podem ter um modo de ação completamente diferente. Incluem as terapias existentes para doenças alérgicas e outras doenças inflamatórias incluindo: tosilato de suplatast e compostos similares; agonistas de adrenorreceptor β2 como metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, indacaterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol e pirbuterol ou metilxantinas como teofilina, oxitrifilina e aminofilina, estabilizadores de mastócitos como cromoglicato de sódio ou agonistas de receptor muscarínico tiotrópio, aclidínio e ipratrópio; agentes anti-histamínicos, por exemplo antagonistas de receptor de histamina H1 como loratadina, cetirizina, desloratadina, levocetirizina, fexofenadina, astemizol, azelastina, olopatadina e clorfeniramina ou antagonistas de receptor de H4; agonistas de adrenorreceptores α1 e α2 como propil-hexedrina fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, cloridrato de nafazolina, cloridrato de oximetazolina, cloridrato de tetra-hidrozolina, cloridrato de xilometazolina e cloridrato de etilnorepinefrina; moduladores da função de receptor de quimiocina, por exemplo CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 e CCR11 (para a família C-C) ou CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 e CXCR5 (para a família C-X-C) e CX3CR1 para a família C-X3-C; antagonistas de leucotrieno como montelukast, pranlukast e zafirlukast inibidores da biossíntese de leucotrieno como inibidores de 5- lipoxigenase ou inibidores da proteína ativadora de 5-lipoxigenase (FLAP, 5- lipoxygenase activating protein) como zileuton, ABT-761, fenleuton, tepoxalin, Abbott-79175, N-(5-substituída)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas, 2,6- di-terc-butilfenol-hidrazonas, metoxitetra-hidropiranos como ZD2138, SB- 210661, compostos de piridinil-substituído-2-cianonaftaleno como L-739010, compostos de 2-cianoquinolina como L-746,530, compostos de indol e quinolina como MK-591, MK-886 e BAY x 1005; inibidores de fosfodiesterase, incluindo inibidores de PDE4 como roflumilast; terapias com anticorpo anti-IgE como omalizumab; agentes antiinfecciosos como ácido fusídico (particularmente para o tratamento de dermatite atópica); agentes antifúngicos como clotrimazol (particularmente para o tratamento de dermatite atópica); agentes imunossupressores como tacrolimus e particularmente pimecrolimus no caso de doença inflamatória da pele ou alternativamente FK- 506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina ou metotrexato; agentes de imunoterapia incluindo imunoterapia com alérgeno como Grazax; corticosteróides como prednisona, prednisolona, flunisolida, ciclesonida, triancinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, furoato de mometasona e furoato de fluticasona; medicamentos que promovem a resposta de citocina Th1 como interferons, TNF ou GM-CSF.

[0076] Antagonistas de CRTH2 também podem ser combinados com terapias que estão em desenvolvimento para indicações inflamatórias incluindo: outros antagonistas de PGD2 atuando em outros receptores como antagonistas de DP; medicamentos que modulam a produção de citocina como inibidores de enzima conversora de TNFα (TACE, TNFα converting enzyme), anticorpos monoclonais anti-TNF, moléculas de imunoglobulina anti-receptor de TNF, inibidores de outras isoformas de TNF, inibidores não seletivos de COX-1/COX-2 como piroxicam, diclofenac, ácidos propiônicos como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos como ácido mefanâmico, indometacina, sulindac e apazona, pirazolonas como fenilbutazona, salicilatos como aspirina; inibidores de COX-2 como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib e etoricoxib, metotrexato em dose baixa, lefunomida, ciclesonida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina ou ouro parenteral ou oral; medicamentos que modulam a atividade de citocinas Th2 incluindo IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 e seus receptores, por exemplo anticorpos monoclonais bloqueadores (p.ex. mepolizumab) e receptores solúveis; agonistas de PPAR-Y como rosiglitazona, piaglitazona; ou com anticorpos anti-RSV como Synagis (palivizumab) e agentes que podem ser usados no futuro para tratar infecção por rinovírus p.ex. interferon-alfa, interferon-beta ou outros interferons.

[0077] Combinações de Composto 1 amorfo estável ou da composição como definida acima com antagonistas de leucotrieno como montelukast, pranlukast e zafirlukast são particularmente adequadas, especialmente combinações com montelukast.

[0078] Outras combinações particularmente adequadas de Composto 1 amorfo estável ou da composição como definida acima são aquelas com antagonistas de receptor de histamina H1 como loratadina, cetirizina, desloratadina, levocetirizina, fexofenadina, astemizol, azelastina, olopatadina e clorfeniramina.

[0079] Em ainda um outro aspecto da invenção, é fornecido um produto compreendendo o Composto 1 amorfo estável ou a composição como definida acima e um ou mais dos outros agentes listados acima como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de uma doença ou condição mediada pela ação de PGD2 no receptor de CRTH2.

[0080] Em ainda outro aspecto da invenção, é fornecido um kit para o tratamento de uma doença ou condição mediada pela ação de PGD2 no receptor de CRTH2 compreendendo um primeiro recipiente compreendendo a composição como definida acima e um segundo recipiente compreendendo um ou mais dos agentes ativos listados acima.

[0081] A invenção agora será descrita com mais detalhe com referência aos exemplos e às figuras nos(as) quais:

[0082] A FIGURA 1 mostra padrões de XRPD de Composto 1 como recebido, após peneiração através de uma peneira de 60 mesh e misturado com celulose microcristalina (MCC) (1, 5 e 20% de Composto 1).

[0083] A FIGURA 2 mostra padrões de XRPD de Composto 1 em lotes 001 a 007 e 012.

[0084] A FIGURA 3 mostra padrões de XRPD de Composto 1 em lotes 014 to 017 e 019.

[0085] A FIGURA 4 mostra padrões de XRPD de Composto 1 em lotes 020 a 023 de secagem por pulverização/dispersão sólida.

[0086] A FIGURA 5 mostra padrões de XRPD de Composto 1 em lotes 027 a 030 de secagem por pulverização/dispersão sólida.

[0087] A FIGURA 6 mostra padrões de XRPD de Composto 1 em lotes 031 a 033 de secagem por pulverização/dispersão sólida.

[0088] A FIGURA 7 mostra padrões de XRPD de amostras inicial e de estabilidade de intermediários de secagem por pulverização de HPMC carregados com 30% de medicamento.

[0089] A FIGURA 8 mostra padrões de XRPD de amostras inicial e de estabilidade de intermediários de secagem por pulverização de PVP carregados com 30% de medicamento.

[0090] A FIGURA 9 mostra dados de XPRD para Lotes 031 e 033 de PVP SDI após 2, 4 e 12 semanas.

[0091] A FIGURA 10 mostra dados de XPRD para Lote 031 de PVP SDI após 6 meses.

[0092] A FIGURA 11 é uma plotagem de solubilidade de Composto 1 cristalino, Lote 031 e Lote 033 em fluido gástrico simulado USP em pH 1,2; os resultados são expressados no eixo Y primário como uma percentagem de material em solução com respeito ao padrão a 0,1209 mg/ml, e no eixo Y secundário como quantidade absoluta de material dissolvido em mg/ml. Em Figura 11: representa Lote 031 r^pr representa Lote 033 representa Composto 1 cristalino

[0093] A FIGURA 12 é uma plotagem de solubilidade de Composto 1 cristalino, Lote 031 e Lote 033 em fluido intestinal simulado USP em pH 6,8; os resultados são expressados no eixo Y primário como uma percentagem de material em solução com respeito ao padrão a 0,1209 mg/ml, e no eixo Y secundário como quantidade absoluta de material dissolvido em mg/ml. Em Figura 12: representa Lote 031 repr representa Lote 033 *“ representa Composto 1 cristalino

[0094] A FIGURA 13 mostra difratogramas de XRPD para Lotes C007, C008 e C010 em T=0 no teste de estabilidade.

[0095] A FIGURA 14 mostra difratogramas de XRPD para Lote C008 em T=0 (traço preto) após 1 mês a 25°C/U.R. 60% (traço vermelho) e após 1 mês a 40°C/U.R. 75% (traço verde).

[0096] A FIGURA 15 mostra difratogramas de XRPD para Lote C010 em T=0 (traço preto) após 1 mês a 25°C/U.R. 60% (traço vermelho) e após 1 mês a 40°C/U.R. 75% (traço verde).

[0097] A FIGURA 16 mostra difratogramas de XRPD para Lotes C008 e C010 após 3 meses de armazenagem para teste de estabilidade.

[0098] A FIGURA 17 mostra difratogramas de XRPD para Lote C008 após 6 meses de armazenagem para teste de estabilidade.

[0099] Nos Exemplos, são usadas as seguintes abreviações:

[00100] Kollidon® YA 64 é um copoli(vinilpirrolidona/acetato de vinila) fornecido pela BASF.

[00101] Nos Exemplos, os seguintes métodos foram usados.

Difração de raios-X

[00102] A estrutura do cristal do composto foi estudada por difração de raios-X em pó (XRPD) usando um difratômetro de raios-X Siemens D-5000 com Radiação Kα de Co (X=1,7890 Â) em uma velocidade de varredura de 0,02° 2θ s-1com um tempo de passo (step time) de 1 s sobre uma faixa de 240° 2θ. Os difratogramas Figura 16 foram obtidos usando um Phillips X’PERT com radiação Kα de Cu (X = 1,54056 Â) em uma velocidade de varredura de 0,02° s-12θ sobre uma faixa de 5-46° 2θ. Métodos de HPLC

* Usado para estudos de solubilização (Figuras 11 e 12) t Ácido orto-fosfórico 0,1% (v/v) ajustado para pH 6,5 com trietilamina

Exemplo 1 - Preparação de ácido (5-Fluoro-2-metil-3-quinolin-2-ilmetil- indol-1-il)-acético (Composto 1)

[00103] Composto 1 foi preparado de acordo com um método similar àquele descrito em WO-A- 2006/092579. O método para a síntese pode ser resumido em Esquema 1 e Etapa 2 pode ser realizada de acordo com o processo descrito em Pedido de Patente UK n° 1121557.1, depositado em 15 e dezembro de 2011.

Exemplo 2 - Triagem de solubilidade

[00104] Antes de realizar os experimentos de secagem por pulverização, foi realizada uma triagem de solubilidade para determinar o solvente potencial que permitirá concentração suficiente de Composto 1 em solução de secagem por pulverização. Aproximadamente 50 mg de Composto 1 foram adicionados em 100 ml de cada solvente avaliado até a observação visual de saturação de solução. As soluções foram mantidas em recipiente fechado durante 12 h na temperatura ambiente sob condições de agitação. Os resultados são mostrados em Tabela 1. Tabela 1

[00105] Os resultados da triagem de solubilidade mostram que o Composto 1 é particularmente solúvel em hidróxido de sódio. Contudo, acredita-se que esta solubilidade alta ocorre porque em hidróxido de sódio, o Composto 1 é convertido em seu sal de sódio. A solução contendo 90 g/L de Composto 1 foi esfriada para a temperatura ambiente o que resultou na formação de um precipitado sólido. Este precipitado foi filtrado e lavado 5 vezes com água fria (1-2°C). O sólido foi seco durante 36 a 45°C sob vácuo (15 mm Hg [-2,0 kPa]) e o bolo seco foi moído com um almofariz/pistilo e peneirado através de uma peneira de 50 mesh. O material foi identificado como o sal de sódio de Composto 1.

[00106] Além do hidróxido de sódio, o solvente no qual o Composto 1 é mais solúvel é DMSO e este é também um solvente adequado para o Composto 1. Desta forma, de acordo com os resultados de triagem de solvente (Tabela 1), DMSO e hidróxido de sódio foram selecionados como solvente para a secagem por pulverização de Composto 1.

Exemplo Comparativo 3 - Secagem por pulverização de Composto 1 Exemplo Comparativo 3 A - Secagem por pulverização de Composto 1 em DMSO (Lote 001):

[00107] 1 g de Composto 1 foi dissolvido em 200 mL de DMSO. A solução foi seca por pulverização usando um Mini Spray Dryer model B-290 (Buchi, Zurique, Suíça) com os seguintes parâmetros operacionais: bocal de 1,5 mm; taxa de pulverização 3,81±0,1 mL/min; temperatura de entrada 220±4°C; temperatura de saída 120±3°C; fluxo de atomização 550±20 NL/h, e fluxo de ar 90% (~35 m3/h). Sob estas condições, 311 mg de material seco por pulverização foram colhidos (rendimento = 31%).

Exemplo Comparativo 3B - Secagem por pulverização de Composto 1 em hidróxido de sódio (Lote 002):

[00108] 1,74 g de Composto 1 foram dissolvido em 100 mL de NaOH 0,05 N (17,4 g/L) (razão molar de Composto 1: NaOH, 1:1) por aquecimento da solução a 45°C. A solução foi esfriada para a temperatura ambiente e a solução foi seca por pulverização usando o Buchi B- 290 com os seguintes parâmetros operacionais: bocal de 1,5 mm; taxa de pulverização 3,3±0,1 mL/min; temperatura de entrada 140±2°C; temperatura de saída 71±1°C; fluxo de atomização 350±20 NL/h, e fluxo de ar de 95% (~37 m3/h). Sob estas condições, 1,066 g de material seco por pulverização foram colhidos (rendimento = 61%).

Exemplo Comparativo 3 C - Secagem por pulverização de Composto 1 em DMSO (Lote 017):

[00109] 0,25 g de Composto 1 foi dissolvido em 500 mL de DMSO. A solução foi seca por pulverização usando um Mini Spray Dryer model B-290 (Buchi, Zurique, Suíça) usando ar comprimido como o gás de secagem e com os seguintes parâmetros operacionais: bocal de 1,5 mm; taxa de pulverização (taxa de alimentação) 4,0±0,1 mL/min; temperatura de entrada 210±7°C; temperatura de saída 119±3°C; fluxo de atomização 473 NL/h, e fluxo de ar 90% (~35 m3/h). Sob estas condições, 86,5 mg de material seco por pulverização foram colhidos (rendimento = 35%).

Exemplo Comparativo 4 - Dispersões de massa fundida em polímeros hidrofílicos Exemplo Comparativo 4A (Lote 003):

[00110] Dispersão sólida de Composto 1 (0,4 g)/ Kollidon VA 64 (BASF, lote: 43962047G0) (1,6 g) foi preparada por misturação física. A mistura foi fundida usando uma caçarola de alumínio aberta (30 mL). A mistura foi mantida na temperatura de 60-70°C durante 30 minutos. Após solidificação na RT, o material resultante foi moído usando almofariz/pistilo e passado através de peneira de 40 mesh para formar grânulos.

Exemplo Comparativo 4B (Lote 006):

[00111] Dispersão sólida de Composto 1 (0,2 g)/ Kollidon VA 64 (BASF, lote: 43962047G0) (1,8 g) foi preparada por misturação física. A mistura foi fundida usando uma caçarola de alumínio aberta (30 mL). A mistura foi mantida na temperatura de 60-70°C durante 30 minutos. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente. O material resultante foi moído usando almofariz/pistilo e passado através de peneira de 40 mesh para formar grânulos.

Exemplo Comparativo 4C (Lote 007):

[00112] Dispersão sólida de Composto 1 (0,4 g)/ Acetato-succinato de hipromelose (HPMCAS) (Biddle Sawyer Corp, lote: 6093192) foi preparada por misturação física. A mistura foi fundida usando uma caçarola de alumínio aberta (30 mL). A mistura foi mantida na temperatura de 50-60°C durante 30 minutos. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente. O material resultante foi triturado usando almofariz/pistilo e passado através de peneira de 40 mesh para formar grânulos.

Exemplo Comparativo 5 - Dispersões sólidas de Composto 1 em Gelucire Exemplo Comparativo 5A (Lote 004):

[00113] O Composto 1 (0,4 g) foi dispersado no Gelucire 44/14 fundido (Gattefossé, lote: 115489) (1,6 g). A mistura foi mantida sob agitação durante 30 minutos na temperatura de 60°C usando um banho de água.

Exemplo Comparativo 5B (Lote 005):

[00114] O Composto 1 (0,1 g) foi dispersado no Gelucire 44/14 fundido (Gattefossé, lote: 115489) (1,4 g) contendo Polietilenoglicol 400 (PEG 400) (A&C, lote: TL0801AAJC/78022/02M02CA) (0,5 g). A mistura foi mantida sob agitação durante 30 minutos na temperatura de 60°C usando um banho de água.

Exemplo Comparativo 5C (Lote 008):

[00115] O Composto 1 (0,2 g) foi dispersado no Gelucire 44/14 fundido (Gattefossé, lote: 115489) (1,7 g) contendo Laurilsulfato de sódio (SLS) (BioShop, lote 7M6316) (0,1 g). A mistura foi mantida sob agitação durante 30 minutos na temperatura de 60°C usando um banho de água.

Exemplo Comparativo 5D (Lote 009):

[00116] O Composto 1 (0,2 g) foi dispersado no Gelucire 44/14 fundido (Gattefossé, lote: 115489) (1,7 g) contendo Poloxâmero 407 (BASF, lote: WO40222) (0,1 g). A mistura foi mantida sob agitação durante 30 minutos na temperatura de 600C usando um banho de água.

Exemplo Comparativo 5E (Lote 010):

[00117] O Composto 1 (0,05 g) foi dispersado no Gelucire 44/14 fundido (Gattefossé, lote: 115489) (1,4 g) contendo Polietilenoglicol 400 (PEG 400) (A&C, lote: TL0801AAJC/78022/02M02CA) (0,55 g). A mistura foi mantida sob agitação durante 30 minutos na temperatura de 60°C usando um banho de água.

Exemplo Comparativo 5F (Lote 011):

[00118] O Composto 1 (0,05 g) foi dispersado no Gelucire 44/14 fundido (Gattefossé, lote: 115489) (0,99 g) contendo Polietilenoglicol 200 (PEG 200) (A&C, lote: 20700603) (0,94 g) e 0,02 g de SLS (BioShop, lote 7M6316). A mistura foi mantida sob agitação durante 30 minutos na temperatura de 60°C usando um banho de água.

Exemplo Comparativo 5G (Lote 0012):

[00119] O Composto 1 (0,2 g) foi dispersado no Gelucire 50/13 fundido (Gattefossé, lote: 104818) (3,8 g). A mistura foi mantida sob agitação durante 30 minutos na temperatura de 60°C usando um banho de água.

Exemplo Comparativo 5H (Lote 013):

[00120] O Composto 1 (0,18 g) foi dispersado no Gelucire 50/13 fundido (Gattefossé, lote: 104818) (1,66 g) contendo Poloxâmero 407 (BASF, lote: WO40222) (0,16 g). A mistura foi mantida sob agitação durante 30 minutos na temperatura de 60°C usando um banho de água.

Exemplo Comparativo 5I (Lote 024):

[00121] O Composto 1 (2,0 g) foi dispersado no Gelucire 44/14 fundido (Gattefossé, lote: 115489) (8,0 g). A mistura foi mantida sob agitação durante 30 minutos na temperatura de 60-80°C. A formulação de massa fundida foi encapsulada em cápsulas de gelatina dura opaca branca de tamanho “1” (Capsugel, lote: 70292091) para um equivalente de 100 mg de Composto 1/cápsula.

Exemplo Comparativo 5J (Lote 025):

[00122] O Composto 1 (2,0 g) foi dispersado no Gelucire 44/14 fundido (Gattefossé, lote: 115489) (7,88 g) contendo SLS (BioShop, lote 7M6316) (0,12 g). A mistura foi mantida sob agitação durante 30 minutos na temperatura de 60-80°C. A formulação de massa fundida foi encapsulada em cápsulas de gelatina dura opaca branca de tamanho “1” (Capsugel, lote: 70292091) para um equivalente de 100 mg de Composto 1/cápsula.

Exemplo Comparativo 5K (Lote 026):

[00123] O Composto 1 (2,0 g) foi dispersado no Gelucire 44/14 fundido (Gattefossé, lote: 115489) (7,88 g) contendo Poloxâmero 407 (BASF, lote: WO40222) (0,12 g). A mistura foi mantida sob agitação durante 30 minutos na temperatura de 60-80°C. A formulação de massa fundida foi encapsulada em cápsulas de gelatina dura opaca branca de tamanho “1” (Capsugel, lote: 70292091) para um equivalente de 100 mg de Composto 1/cápsula.

Exemplo Comparativo 5L (Lote 027):

[00124] O Composto 1 (2,0 g) foi dispersado no Gelucire 44/14 fundido (Gattefossé, lote: 115489) (5,0 g) contendo PEG 400 (A&C, lote: TL0801AAJC/78022/02M02CA) (3,0 g). A mistura foi mantida sob agitação durante 30 minutos na temperatura de 60- 80°C. A formulação de massa fundida foi encapsulada em cápsulas de gelatina dura opaca branca de tamanho “1” (Capsugel, lote: 70292091) para um equivalente de 100 mg de Composto 1/cápsula.

Exemplo Comparativo 5M (Lote 034):

[00125] O Composto 1 (6,07 g) foi dispersado no Gelucire 44/14 fundido (Gattefossé, lote: 115489) (14,70 g) contendo PEG 400 (A&C, lote: TL0801AAJC/78022/02M02CA) (8,94 g) e SLS (BioShop, lote 9E11662) (0,30 g). A mistura foi mantida sob agitação durante 30 minutos na temperatura de 60-80°C. A formulação de massa fundida foi encapsulada em cápsulas de gelatina dura opaca branca de tamanho “1” (Capsugel, lote: 70292091) para um equivalente de 100 mg de Composto 1/cápsula.

Exemplo 6 - Dispersões sólidas de Composto 1

[00126] Durante a preparação de todas as bateladas, o Composto 1 foi primeiro peneirado com uma peneira de 60 mesh (250μm).

Exemplo 6A - Dispersão sólida em HPMC por misturação física (Lote 014)

[00127] A dispersão sólida de Composto 1/HPMC foi preparada por misturação física e evaporação de solvente. 0,9 g de HPMC E5 (grau de viscosidade baixa) (Dow, lote: TL08012407 (014-1 e 014-2) e UF16012412 (014-3)) foi dissolvido em 10 mL de metanol (MeOH)/diclorometano (DCM) (50/50 v/v) sob agitação na temperatura ambiente (RT). 0,1 g de Composto 1 foi adicionado na solução polimérica. Após adição de API, 3 mL de dimetilsulfóxido (DMSO) foram adicionados e a suspensão foi agitada durante 30 minutos (014-1 e 014-2) e 1 hora (014-3) na RT. a mistura foi preparada em frasco de vidro transparente e agitada com um agitador magnético. O solvente foi evaporado como segue: • lote 014-1: por aquecimento direto; • lote 014-2: usando um banho de água a 100°C com um jato de ar durante um período de tempo de 7 horas e sob agitação; • lote 014-3A: usando um banho de água a 100°C durante aproximadamente 1,5 horas sob agitação e 64 horas em um sistema a vácuo (um dessecador pequeno contendo sulfato de cálcio anidro) deixado no forno a 50°C; • lote 014-3B: usando um banho de água a 100°C durante aproximadamente 1,5 horas sob agitação e 64 horas na capela na RT; • lote 014-3C: usando um banho de água a 100°C durante aproximadamente 1,5 horas sob agitação e 64 horas na capela na RT. Após, 5 mL de MeOH foram adicionados e a amostra foi seca sob jato de ar até evaporação total de solvente.

Exemplo 6B-1 - Dispersão sólida em HPMC por secagem por pulverização (Lote 015-1):

[00128] A solução foi preparada como lote 014. 9,0 g de HPMC E5 (grau de viscosidade baixa) (Dow, lote: UF16012412) foram dissolvidos em 100 mL de MeOH/DCM (50/50 v/v) sob agitação (38 minutos) na RT. Mais tarde, 30 mL de DMSO e 1,0 g de Composto 1 foram adicionados na solução polimérica. A suspensão foi agitada durante 1 hora na RT. A mistura foi preparada em um frasco de vidro transparente e agitada com uma barra magnética. Evaporação parcial do solvente foi realizada por aquecimento direto na temperatura de 70-90°C até que fosse obtida uma solução transparente (volume 50 mL). Esta solução foi viscosa nas temperaturas de 70-90°C e formou um gel transparente na RT. Antes do processo de secagem por pulverização enquanto se mantinha a solução na mesma temperatura, 22 mL de MeOH/DCM (50/50 v/v) foram adicionados para teor de sólidos totais na solução de secagem por pulverização de ~14% p/v. A adição de solvente foi necessária com o propósito de reduzir a viscosidade e para facilitar o processo de secagem por pulverização. Esta solução foi seca por pulverização usando o Buchi B-290 com os seguintes parâmetros operacionais: bocal de 1,5 mm; taxa de pulverização ~7,5 mL/min; temperatura de entrada 194±2°C; temperatura de saída 109±1°C; fluxo de atomização 473 NL/h, e fluxo de ar de 95% (~37 m3/h).

Exemplo 6B-2 - Dispersão sólida em HPMC por secagem por pulverização (Lote 015-2):

[00129] A solução foi preparada como lote 015. 9,0 g de HPMC ES (grau de viscosidade baixa) (Dow, lote: UF16012412) foram dissolvidos em 100 mL de MeOH/DCM (50/50 v/v) sob agitação na RT. Mais tarde, 30 mL de DMSO e 1,0 g de Composto 1 foram adicionados na solução polimérica. A suspensão foi agitada durante 1 hora na RT. A mistura foi preparada em um frasco de vidro transparente e agitada com uma barra magnética. Evaporação parcial do solvente foi realizada usando um banho de água a 100°C até que fosse obtida uma solução transparente (volume 60 mL). A solução foi viscosa em temperaturas de 70-90°C e formou um gel transparente na RT. 1 hora mais tarde, o gel formado foi aquecido usando um banho de água a 100°C e 115 mL de MeOH/DCM (50/50 v/v) foram adicionados para teor de sólidos totais na solução de secagem por pulverização de ~5,7% p/v. A adição de solvente formou uma suspensão opaca. Esta suspensão foi transferida para um frasco de vidro âmbar e mantida entre 4 e 8°C até a etapa de secagem por pulverização. A suspensão foi seca por pulverização usando o Buchi B-290 com os seguintes parâmetros operacionais: bocal de 1,5 mm; taxa de pulverização ~3,9 mL/min; temperatura de entrada 169±2°C; temperatura de saída 96±3°C; fluxo de atomização 473 NL/h, e fluxo de ar de 95% (~37 m3/h). A agitação foi mantida durante a secagem por pulverização para evitar precipitação.

Exemplo 6B-3 - Dispersão sólida em HPMC por secagem por pulverização (Lote 015-3):

[00130] A solução foi preparada como lote 015. 9,0 g de HPMC E5 (grau de viscosidade baixa) (Dow, lote: UF16012412) foram dissolvidos em 100 mL de MeOH/DCM (50/50 v/v) sob agitação na RT. Mais tarde, 30 mL de DMSO e 1,0 g de Composto 1 foram adicionados na solução polimérica. A suspensão foi agitada durante 1 hora na RT. A mistura foi preparada em um frasco de vidro transparente e agitada com uma barra magnética. Evaporação parcial do solvente foi realizada usando um banho de água a 100°C até que fosse obtida uma solução transparente (volume ~50 mL). A solução transparente foi viscosa em temperaturas de 70-90°C. 50 mL de DMSO foram adicionados para teor de sólidos totais na solução de secagem por pulverização de 10% p/v. A solução foi mantida sob agitação/aquecimento e foi seca por pulverização usando o Buchi B-290 com os seguintes parâmetros operacionais: bocal de 1,5 mm; taxa de pulverização ~4 mL/min; temperatura de entrada 212±2°C; temperatura de saída 106±5°C; fluxo de atomização 473 NL/h, e fluxo de ar de 95% (~37 m3/h).

Exemplo Comparativo 6C - Dispersão sólida em HPβCD por misturação física (Lote 016):

[00131] A dispersão sólida de Composto 1/HPβCD foi preparada por misturação física e evaporação de solvente. 0,9 g de HPβCD (Cavasol® W7 HP Pharma, ISP lote: 73Lot 024) foram dissolvidos em 10 mL de MeOH/DCM (50/50 v/v) sob agitação na RT. 0,1 g de Composto 1 foi adicionado na solução. Após adição de API, 3 mL de DMSO foram adicionados e a suspensão foi agitada durante 30 minutos na RT. A mistura foi preparada em frascos de vidro transparentes e agitada com barra magnética. O solvente foi evaporado como lote 014-3C mas com a adição de 10 mL de MeOH, 24 h de secagem foram necessárias.

Exemplo 6D - Dispersão sólida em PVPK30 por misturação física (Lote 018):

[00132] A dispersão sólida de Composto 1/PVPK30 foi preparada por misturação física e evaporação de solvente. 0,9 g de PVPK30 (ISP, lote: 05700181648) foram dissolvidos em 10 mL de metanol/diclorometano (50/50 v/v) sob agitação na RT. 0,1 g de Composto 1 foi adicionado na solução. Após adição de API, 3 mL de DMSO foram adicionados e a suspensão foi agitada durante 1 h na RT. A mistura foi preparada em frascos de vidro transparentes e agitada com barra magnética. Após evaporação parcial dos solventes usando um banho de água a 100°C, o Composto 1 foi completamente dissolvido (volume final ~5 mL). O solvente foi evaporado como lote 014-3C.

Exemplo 6E - Dispersão sólida em PVPK30 por secagem por pulverização (Lote 019):

[00133] A dispersão sólida de Composto 1/PVPK30 foi preparada por misturação física e evaporação de solvente. 9,0 g de PVPK30 (ISP, lote: 05700181648) foram dissolvidos em 100 mL de MeOH/DCM (50/50 v/v) sob agitação na RT. 1,0 g de Composto 1 foi adicionado na solução. Após adição de API, 30 mL de DMSO foram adicionados e a suspensão foi agitada durante 1 h na RT. A solução foi preparada em frascos de vidro transparente e agitada com barra magnética. Evaporação parcial do solvente foi realizada usando um banho de água a 100°C. Uma solução transparente não viscosa foi obtida após 1h 55min (volume final ~50 mL). A solução foi esfriada para a temperatura ambiente e transferida para um frasco de vidro âmbar que foi mantido entre 4 e 8°C até a etapa de secagem por pulverização. Antes da etapa de secagem por pulverização, 50 mL de DMSO foram adicionados para teor de sólidos totais na solução de secagem por pulverização de 10%. A solução foi mantida sob agitação/aquecimento e foi seca por pulverização usando o Buchi B-290 com os seguintes parâmetros operacionais: bocal de 1,5 mm; taxa de pulverização ~4 mL/min; temperatura de entrada 214±1°C; temperatura de saída 114±5°C; fluxo de atomização 473 NL/h, e fluxo de ar de 90% (~35 m3/h).

Exemplo 6F-1- Dispersão sólida em HPMC por secagem por pulverização (Lote 020-1):

[00134] 6,0 g de HPMC E5 (Dow, lote: UF16012412) foram dissolvidos em 100 mL de MeOH/DCM (50/50 v/v) sob agitação na RT. Mais tarde, 30 mL de DMSO e 4,0 g de Composto 1 foram adicionados na solução polimérica. A suspensão foi agitada durante 1 h na RT. A mistura foi preparada em um frasco de vidro transparente e agitada com uma barra magnética. Evaporação parcial do solvente foi realizada por aquecimento direto até que fosse obtida uma solução transparente (volume 50 mL). A solução transparente foi muito pouco viscosa. 50 mL de DMSO foram adicionados para teor de sólidos totais na solução de secagem por pulverização de 10%. A solução foi mantida sob agitação/aquecimento e foi seca por pulverização usando o Buchi B-290 com os seguintes parâmetros operacionais: bocal de 1,5 mm; taxa de pulverização ~5 mL/min; temperatura de entrada 200±2°C; temperatura de saída 110±3°C; fluxo de atomização 473 NL/h, e fluxo de ar de 95% (~37 m3/h).

Exemplo 6F-2 - Dispersão sólida em HPMC por secagem por pulverização (Lote 020-2):

[00135] 6,0 g de HPMC ES (Dow, lote: UF16012412) foram dissolvidos em 100 mL de MeOH/DCM (50/50 v/v) sob agitação na RT. Mais tarde, 30 mL de DMSO e 4,0 g de Composto 1 foram adicionados na solução polimérica. A suspensão foi agitada durante 1 h na RT. A mistura foi preparada em frasco de vidro transparente protegido da luz e agitada com uma barra magnética. Evaporação parcial do solvente foi realizada usando um banho de água a 100°C. Quando um volume de 50 mL foi alcançado, a solução foi diretamente aquecida sob agitação contínua até que fosse obtida uma solução transparente (5-7 minutos). A solução transparente foi muito pouco viscosa. 50 mL de DMSO foram adicionados para teor de sólidos totais na solução de secagem por pulverização de 10%. A solução foi diretamente seca por pulverização usando o Buchi B-290 com os seguintes parâmetros operacionais: bocal de 1,5 mm; taxa de pulverização 2,5 mL/min; temperatura de entrada 200±2°C; temperatura de saída 106±3°C; fluxo de atomização 473 NL/h, e fluxo de ar de 90% (~35 m3/h).

Exemplo 6G-1 - Dispersão sólida em PVPK30 por secagem por pulverização (Lote 021-1):

[00136] 6,0 g de PVPK30 (ISP, lote: 05700181648) foram dissolvidos em 100 mL de MeOH/DCM (50/50 v/v) sob agitação na RT. Mais tarde, 30 mL de DMSO e 4,0 g de Composto 1 foram adicionados na solução polimérica. A suspensão foi agitada durante 1 h na RT. A mistura foi preparada em um frasco de vidro transparente e agitada com uma barra magnética. Evaporação parcial do solvente foi realizada usando por aquecimento direto até que fosse obtida uma solução transparente (volume 50 mL). A solução transparente foi não viscosa. 50 mL de DMSO foram adicionados para teor de sólidos totais na solução de secagem por pulverização de 10%. Esta solução foi diretamente introduzida no secador por pulverização e seca por pulverização usando os seguintes parâmetros operacionais: bocal de 1,5 mm; taxa de pulverização ~ 4 mL/min; temperatura de entrada 200±2°C; temperatura de saída 94±1°C; fluxo de atomização 473 NL/h, e fluxo de ar de 90% (~35 m3/h).

Exemplo 6G-2 - Dispersão sólida em PVPK30 por secagem por pulverização (Lote 021-2):

[00137] 6,0 g de PVPK30 (ISP, lote: 05700181648) foram dissolvidos em 100 mL de MeOH/DCM (50/50 v/v) sob agitação na RT. Mais tarde, 30 mL de DMSO e 4,0 g de Composto 1 foram adicionados na solução polimérica. A suspensão foi agitada durante 1 h na RT. A mistura foi preparada em frasco de vidro transparente protegido da luz e agitada com uma barra magnética. Evaporação parcial do solvente foi realizada usando um banho de água a 100°C. Quando um volume de 50 mL foi alcançado, a solução foi diretamente aquecida sob agitação contínua até que fosse obtida uma solução transparente (5-7 minutos). A solução transparente foi não viscosa. 50 mL de DMSO foram adicionados para teor de sólidos totais na solução de secagem por pulverização de 10%. Não foi observada precipitação após aproximadamente 24 h na RT. Esta solução foi diretamente introduzida no secador por pulverização e seca por pulverização usando os seguintes parâmetros operacionais: bocal de 1,5 mm; taxa de pulverização ~3 mL/min; temperatura de entrada 200±2°C; temperatura de saída 105±5°C; fluxo de atomização 473 NL/h, e fluxo de ar de 90% (~35 m3/h).

Exemplo 6H - Dispersão sólida em HPMC por secagem por pulverização (Lote 022):

[00138] 7,0 g de HPMC E5 (Dow, lote: UF16012412) foram dissolvidos em 100 mL de MeOH/DCM (50/50 v/v) sob agitação na RT. Mais tarde, 30 mL de DMSO e 3,0 g de Composto 1 foram adicionados na solução polimérica. A suspensão foi agitada durante 1 h na RT. A mistura foi preparada em frasco de vidro transparente protegido da luz e agitada com uma barra magnética. Evaporação parcial do solvente foi realizada usando um banho de água a 100°C. Quando um volume de 50 mL foi alcançado, a solução foi diretamente aquecida sob agitação contínua até que fosse obtida uma solução transparente (5-7 minutos). A solução transparente foi muito pouco viscosa. 50 mL de DMSO foram adicionados para teor de sólidos totais na solução de secagem por pulverização de 10%. Após aproximadamente 24 h na RT foi observada uma pequena precipitação. Quando esta solução foi deixada no banho de água durante uns poucos minutos, o precipitado desapareceu e não foi observada precipitação de novo. A solução foi diretamente introduzida no secador por pulverização e seca por pulverização usando os seguintes parâmetros operacionais: bocal de 1,5 mm; taxa de pulverização ~3 mL/min; temperatura de entrada 202±2°C; temperatura de saída 102±2°C; fluxo de atomização 473 NL/h, e fluxo de ar de 90% (~35 m3/h).

Exemplo 61 - Dispersão sólida em PVPK30 por secagem por pulverização (Lote 023):

[00139] 7,0 g de PVPK30 (ISP, lote: 05700181648) foram dissolvidos em 100 mL de MeOH/DCM (50/50 v/v) sob agitação na RT. Mais tarde, 30 mL de DMSO e 3,0 g de Composto 1 foram adicionados na solução polimérica. A suspensão foi agitada durante 1 h na RT. A mistura foi preparada em frasco de vidro transparente protegido da luz e agitada com uma barra magnética. Evaporação parcial do solvente foi realizada usando um banho de água a 100°C. Quando um volume de 50 mL foi alcançado, a solução foi diretamente aquecida sob agitação contínua até que fosse obtida uma solução transparente (5-7 minutos). A solução transparente foi não viscosa. 50 mL de DMSO foram adicionados para teor de sólidos totais na solução de secagem por pulverização de 10%. A solução foi introduzida no secador por pulverização e seca por pulverização usando os seguintes parâmetros operacionais: bocal de 1,5 mm; taxa de pulverização ~3 mL/min temperatura de entrada; 202±2°C; temperatura de saída 96±8°C; fluxo de atomização 473 NL/h, e fluxo de ar de 90% (~35 m3/h).

Exemplo 6J - Dispersão sólida em HPMC por secagem por pulverização (Lote 028):

[00140] 17,5 g de HPMC E5 (Dow, lote: UF16012412) foram dissolvidos em 250 mL de MeOH/DCM (50/50 v/v) sob agitação na RT. Mais tarde, 75 mL de DMSO e 7,5 g de Composto 1 foram adicionados na solução polimérica. A suspensão foi agitada durante 30 minutos na RT. A mistura foi preparada em um frasco de vidro transparente e agitada com uma barra magnética. Evaporação parcial do solvente foi realizada por aquecimento direto de 25°C (T0) a 109°C (Tf (100 min)) até que fossem obtidos aproximadamente 1,20 mL de uma solução transparente (após 100 minutos de aquecimento). Após isto o aquecimento foi interrompido e 130 mL de DMSO foram adicionados para teor de sólidos totais na solução de secagem por pulverização de 10%. Esta solução foi diretamente introduzida no secador por pulverização e seca por pulverização usando os seguintes parâmetros operacionais: bocal de 1,5 mm; taxa de pulverização 4,0 mL/min; temperatura de entrada 210±1°C; temperatura de saída 112±7°C; fluxo de atomização 473 NL/h, e fluxo de ar de 90% (~35 m3/h). O produto do vaso coletor (Figura 1) foi identificado L028A e o produto foi recuperado do cilindro (câmara de secagem por pulverização) como L028B.

Exemplo 6K - Dispersão sólida em PVPK30 por secagem por pulverização (Lote 029):

[00141] 17,5 g de PVPK30 (ISP, lote: 05700181648) foram dissolvidos em 250 mL de MeOH/DCM (50/50 v/v) sob agitação na RT. Mais tarde, 75 mL de DMSO e 7,5 g de Composto 1 foram adicionados na solução polimérica. A suspensão foi agitada durante 30 minutos na RT. A mistura foi preparada em um frasco de vidro transparente e agitada com uma barra magnética. Evaporação parcial do solvente foi realizada por aquecimento direto de 25°C (T0) a 110°C (Tf (66 min)) até que fossem obtidos aproximadamente 120 mL de uma solução transparente (após 66 minutos de aquecimento). Após isto o aquecimento foi interrompido e 130 mL de DMSO foram adicionados para teor de sólidos totais na solução de secagem por pulverização de 10%. Esta solução foi diretamente introduzida no secador por pulverização e seca por pulverização usando os seguintes parâmetros operacionais: bocal de 1,5 mm; taxa de pulverização 3,5 mL/min; temperatura de entrada 220±1°C; temperatura de saída 128±2°C; fluxo de atomização 473 NL/h, e fluxo de ar de 95-100% (~38 m3/h). O produto do vaso coletor (Figura 1) foi identificado L029A e o produto foi recuperado do cilindro (câmara de secagem por pulverização) como L029B.

Exemplo 6L - Dispersão sólida em HPMCAS por secagem por pulverização (Lote 030):

[00142] 7,0 g de Acetato-succinato de hipromelose LG grade (HPMCAS) (Shin-Etsu Chemical, lote: 8113240) foram dissolvidos em 100 mL de MeOH/DCM (50/50 v/v) sob agitação na RT. Mais tarde, 30 mL de DMSO e 3,0 g de Composto 1 foram adicionados na solução polimérica. A suspensão foi agitada durante 30 minutos na RT. A mistura foi preparada em um frasco de vidro transparente e agitada com uma barra magnética. Evaporação parcial do solvente foi realizada por aquecimento direto de 25 °C (T0) a 119°C (Tf (69 min)) até que fossem obtidos aproximadamente 50 mL de uma solução transparente (após 69 minutos de aquecimento). Após isto o aquecimento foi interrompido e 50 mL de DMSO foram adicionados para teor de sólidos totais na solução de secagem por pulverização de 10%. Esta solução foi diretamente introduzida no secador por pulverização e seca por pulverização usando os seguintes parâmetros operacionais: bocal de 1,5 mm; taxa de pulverização2,5 mL/min; temperatura de entrada 219±2°C; temperatura de saída 120±3°C; fluxo de atomização 473 NL/h, e fluxo de ar de 95-100% (~38 m3/h). O produto do vaso coletor (Figura 1) foi identificado L030A e o produto foi recuperado do cilindro (câmara de secagem por pulverização) como L030B.

Exemplo 6M - Dispersão sólida em PVPK30 por secagem por pulverização (Lote 031):

[00143] 10,4 g de PVPK30 (ISP, lote: 05700181648) foram dissolvidos em 130 mL de MeOH/DCM (50/50 v/v) sob agitação na RT. Mais tarde, 39 mL de DMSO e 2,6 g de Composto 1 foram adicionados na solução polimérica. A suspensão foi agitada durante 30 minutos na RT. A mistura foi preparada em um frasco de vidro transparente e agitada com uma barra magnética. Evaporação parcial do solvente foi realizada por aquecimento direto de 23°C (T0) a 113°C (Tf (90 min)) até que fossem obtidos aproximadamente 65 mL de uma solução transparente (após 90 minutos de aquecimento). Após isto o aquecimento foi interrompido e 30 mL de DMSO e 60 mL de acetona foram adicionados para teor de sólidos totais na solução de secagem por pulverização de 8,4%. Esta solução foi diretamente introduzida no secador por pulverização e seca por pulverização usando os seguintes parâmetros operacionais: bocal de 1,5 mm; taxa de pulverização 4,1 mL/min; temperatura de entrada 148±5°C; temperatura de saída 83±3°C; fluxo de atomização 473 NL/h, e fluxo de ar de 95% (~37 m3/h).

Exemplo 6N - Dispersão sólida em HPMCE5 por secagem por pulverização (Lote 032):

[00144] 10,4 g de HPMC E5 (Dow, lote: UF16012412) foram dissolvidos em 130 mL de MeOH/DCM (50/50 v/v) sob agitação na RT. Mais tarde, 39 mL de DMSO e 2,6 g de Composto 1 foram adicionados na solução polimérica. A suspensão foi agitada durante 30 minutos na RT. A mistura foi preparada em um frasco de vidro transparente e agitada com uma barra magnética. Evaporação parcial do solvente foi realizada por aquecimento direto de 25°C a 130°C até que fossem obtidos aproximadamente 65 mL de uma solução transparente (após 80 minutos de aquecimento). Após isto o aquecimento foi interrompido e 30 mL de DMSO e 60 mL de acetona foram adicionados para teor de sólidos totais na solução de secagem por pulverização de 8,4%. Esta solução foi diretamente introduzida no secador por pulverização e seca por pulverização usando os seguintes parâmetros operacionais: bocal de 1,5 mm; taxa de pulverização 4,2 mL/min; temperatura de entrada 160±1°C; temperatura de saída 92±1°C; fluxo de atomização 473 NL/h, e fluxo de ar de 95% (~37 m3/h).

Exemplo 6O - Dispersão sólida em PVPK30 por secagem por pulverização (Lote 033):

[00145] 19,95 g de PVPK30 (ISP, lote: 05700181648) foram dissolvidos em 250 mL de MeOH/DCM (50/50 v/v) sob agitação na RT. 5,06 g de Composto 1 foram adicionados na solução polimérica. A suspensão foi agitada durante 60 minutos na RT. 75 mL de DMSO foram adicionados sob agitação contínua. A mistura foi preparada em um frasco de vidro transparente e agitada com uma barra magnética. Evaporação parcial do solvente foi realizada por aquecimento direto de 23°C a 103°C até que fossem obtidos aproximadamente 1,10 mL de uma solução transparente (após 92 minutos de aquecimento). Após isto, o aquecimento foi interrompido e 25 mL de DMSO e 90 mL de acetona foram adicionados para teor de sólidos totais na solução de secagem por pulverização de 11%. Esta solução foi diretamente introduzida no secador por pulverização e seca por pulverização usando os seguintes parâmetros operacionais: bocal de 1,5 mm; taxa de pulverização 4,6 mL/min; temperatura de entrada 159±4°C; temperatura de saída 97±2°C; fluxo de atomização 473 NL/h, e fluxo de ar de 95% (~37 m3/h).

Exemplo 7 - Avaliação da estrutura do cristal

[00146] A sensibilidade do método de XRPD foi avaliada em um experimento de reforço no qual 1, 5 e 20% de Composto 1 foi misturado com celulose microcristalina (MCC) (Avicel PH101, FMC, lote: P105815404) e os resultados são mostrados em Figura 1.

[00147] Os difratogramas de XRPD de misturas de 1, 5 e 20% de Composto 1 : MCC foram comparados com aqueles de Composto 1 puro e de misturas de MCC e Composto 1. A difração de raios-X de picos maiores de cristal de Composto 1, situados a aproximadamente 13,6 e 17,7°2θ, pode ser observada em padrão de difração de raios-X da mistura contendo 5% de Composto 1 cristalino que confirma que o limite de detecção de XRPD de Composto 1 cristalino é aproximadamente 5% (Figura 1).

[00148] Os padrões de XRPD de Composto 1 antes e após a etapa de peneiramento foram idênticos (Figura 1), indicando que o peneiramento com uma 60 mesh não afetou a estrutura do cristal deste material.

[00149] As formulações testadas por XRPD são resumidas em Tabela 2. Exceto a amostra 014-2, todas as amostras foram analisadas imediatamente após a preparação. Tabela 2

Figuras 1 a 5 mostram difratogramas de XRP distintos das amostras como recebidas e formuladas de Composto 1.

[00150] Como mostrado em Figura 2, a estrutura cristalina de Composto 1 manteve-se estável após secagem por pulverização (lote 001) e dispersão em Gelucire 44/14 (lote 004) e Gelucire 50/13 (lote 012). Entretanto, um aumento evidente de teor amorfo foi observado após a dispersão em PVP-VA (lotes 003 e 006). O interessante é que, uma conversão em uma forma amorfa foi observada no material seco por pulverização dissolvido usando hidróxido de sódio (lote 002).

[00151] Os dados de XRPD obtidos para o lote 014 (Figura 3) também sugerem que uma dispersão sólida de 10% de API/90% de HPMC após dissolução em DCM-MeOH-DMSO como sistema de solventes resultou em formação amorfa de medicamento. Foi observado que a evaporação de solvente DMSO foi um problema na dispersão sólida em HPMC (lote 014) e em PVPK30 (lote 018). Apenas a amostra 014-3 C mostrou uma secagem apropriada do material. Dispersão de 10% de API em HPβCD (lote 016) apenas proporcionou formação amorfa parcial de Composto 1. Em lote 018, DMSO não pôde ser completamente removido com a técnica usada e, consequentemente, este lote não foi testado por XRPD.

[00152] Os resultados obtidos para os lotes 015 e 019 (Figura 3) confirmaram a formação amorfa de Composto 1 após dispersão sólida/secagem por pulverização deste API (10%) em HPMC e em PVPK30 usando DCM-MeOH-DMSO como sistema de solventes. Solução de lotes 015 e 019 tornou-se transparente com o volume final de 50 mL onde 1 g de API e 9 g de polímero foram completamente dissolvidos (20% p/v de sólidos). Estas soluções foram viscosas. Com o propósito de preparar uma solução que fosse adequada para secagem por pulverização, foi necessário adicionar mais solvente para reduzir a viscosidade. Em lote 015-1, 22 mL de MeOH/DCM (50/50 v/v) foram adicionados. Quando o solvente foi adicionado foram observada partículas minúsculas suspensas. Isto pôde ser devido à HPMC. Em lote 015-2, a adição de 115 mL de MeOH/DCM (50/50 v/v) resultou em uma suspensão estável (5,7% p/v de sólidos). Esta suspensão foi pulverizada na RT sob agitação. A solução de lote 015-3 resultou em um líquido transparente muito pouco viscoso quando 50 mL de DMSO foram adicionados. Soluções de lote 015-1 (14% p/v de sólidos) e 015-3 (10% p/v de sólidos) foram mantidas sob aquecimento durante a secagem por pulverização. A solução de lote 019 resultou em uma solução transparente não viscosa quando 50 mL de DMSO foram adicionados (10% p/v de sólidos). Esta solução pôde ser pulverizada na RT e sem agitação.

[00153] Sob condições não otimizadas, os rendimentos de secagem por pulverização de lotes 015-2, 015-3 e 019 foram 49, 59 e 65%, respectivamente. O rendimento percentual se refere à percentagem das quantidades recuperadas no vaso coletor a partir da quantidade de sólidos dissolvida. A preparação da solução será otimizada em outros estudos para melhor definir os parâmetros operacionais.

[00154] Para as amostras contendo 40% de Composto 1 dispersados com HPMC e PVPK30 (lotes 020 e 021 respectivamente), cerca de 5% ou menos do medicamento permanece na forma cristalina, o restante estando no estado amorfo (Figura 4). 30% de Composto 1 coprecipitado com PVP por secagem por pulverização levou à conversão completa para a forma amorfa (lote 023). Entretanto, usando HPMC como polímero uma quantidade muito pequena do medicamento (provavelmente menor do que 5%) permaneceu cristalina (lote 022).

[00155] 50-54% de material de material de lotes 020 a 023 seco por pulverização foram recuperados no coletor. Para lote 021-2 foi obtido um rendimento de 72%. Para estes lotes os pós não foram pegajosos e mostraram uma fluxibilidade aceitável. Os coprecipitados de PVP apresentaram um tamanho de partícula mais fino.

[00156] De acordo com os estudos prévios de XRPD, o Composto 1 dispersado em Gelucire (lote 027) permaneceu na forma cristalina (Figura 5) mesmo na presença de PEG400.

[00157] Para as amostras preparadas por dispersão sólida/secagem por pulverização com HPMC (lote 028) e com PVPK30 (lote 029) em uma carga de medicamento de 30%, os resultados foram similares àqueles observados para os lotes 022 e 023 (Figura 5). Entretanto, a intensidade dos picos de cristal característicos em 2θ ~13,5, ~17,5 e ~27,5 decresce muito pouco para o lote 028B em comparação com o lote 028A. As diferenças maiores entre 028A e 028B foram o tempo de exposição ao ar de secagem (~210°C) e o tamanho de partícula, ambos foram maiores em lote 028B do que em 028A (produto do vaso coletor). O aumento da tensão e a diferença em tamanho de cristal podem produzir distúrbio na estrutura de cristal correspondente. Os arranjos de cristal diferentes podem levar a um número infinito de possíveis estruturas amorfas locais.

[00158] O rendimento para o lote 028 foi 68% (46% das quantidades foram recuperados no vaso coletor), para o lote 029 foi 75% (61% no vaso coletor) e para o lote 030 32% (11% no vaso coletor). Sob estas condições operacionais os rendimentos para os lotes 028 e 029 foram melhorados mas apenas 32% do material seco por pulverização foi recuperado do lote 030. Isto foi devido à natureza pegajosa de HPMCAS sob as condições usadas (DMSO como solvente e temperaturas de 219±2°C).

[00159] Para PVP (lotes 031 e 033) e HPMC (lote 032) SDI (API 20%), uma mistura de DMSO/acetona foi usada como solvente para o processo de secagem por pulverização. Portanto, a temperatura de entrada pôde ser reduzida de 220°C para 150-160°C. Estas amostras também foram testadas por medição por XRPD. Os difratogramas podem ser encontrados em Figura 6. Os resultados mostram que os lotes contendo 20% de API e preparados com uma mistura de DMSO/acetona foram convertidos para a forma amorfa. Para estes lotes (031, 032 e 033), os rendimentos de secagem por pulverização foram 65, 47 e 49%, respectivamente. Durante o processo de secagem por pulverização de lotes 032 e 033 uma quantidade importante de material acumulou na câmara de secagem. Isto pode ser provavelmente atribuído aos problemas durante atomização. De fato, a razão entre a taxa de fluxo do gás de atomização e a taxa de alimentação influencia o rendimento e o tamanho de partícula. Uma razão mais baixa leva à umectação da câmara de secagem pelas gotículas pulverizadas resultando em um rendimento mais baixo. Também, quando a taxa de fluxo de atomização é baixa, a gota saindo do bocal tende a ser maior de modo que a partícula seca resultante será maior. Em adição, a concentração de sólidos na solução de secagem por pulverização afeta o tamanho de partícula. Concentração de sólido baixa diminui a quantidade de sólido em cada gotícula saindo do bocal. Por conseguinte, quando o solvente na gotícula evapora, permanece uma partícula menor. Para o lote 031 o teor de sólidos totais na solução de secagem por pulverização foi cerca de 8% e 11% para o lote 033.

[00160] Em resumo, foi verificado que os lotes que têm caráter amorfo são os lotes 002 (Exemplo Comparativo 3B), 014 (Exemplo 6A), 015 (Exemplo 6B), 019-023 (Exemplo 6E, Exemplo 6F, Exemplo 6G, Exemplo 6H, Exemplo 61) e 028-033 (Exemplo 6J, Exemplo 6K, Exemplo 6L, Exemplo 6M, Exemplo 6N, Exemplo 6O). Também é provável que o lote 018 (Exemplo 6D) seja um produto amorfo mas houve dificuldades na remoção de solvente.

[00161] O produto de Exemplo Comparativo 3 B foi o sal de sódio de Composto 1 em vez de o ácido livre.

[00162] Portanto, o Composto 1 amorfo estava presente em dispersões sólidas do Composto em:

Exemplo 8 - Resultados do teste analítico

[00163] Com o propósito de determinar se a secagem por pulverização acarretou a decomposição de Composto 1, teste analítico foi realizado nas soluções antes da secagem por pulverização e no pó seco por pulverização. Em cada caso, o teor de Composto 1 na amostra foi medido, e também foi medido o teor de produtos de degradação.

[00164] Foi realizada análise por HPLC usando o método analítico descrito acima.

[00165] Os resultados do teste analítico para as composições secas por pulverização de lotes 020 e 021 (Exemplos 6F e 6G) são apresentados em Tabela 3, aqueles para os lotes 022 e 023 (Exemplos 6H e 61) em Tabela 4 e aqueles para os lotes 031 a 033 (Exemplos 6L, 6M, 6N e 6O) em Tabela 5.

[00166] Nas tabelas, a “solução” é a solução antes secagem por pulverização e o teor de Composto 1 foi medido por HPLC e é apresentado na tabela como uma percentagem do teor calculado de Composto 1.

[00167] O teor de Composto 1 no pó seco por pulverização também foi medido. Com o propósito de realizar isto, o pó foi recolhido em uma mistura 30:70 de tampão fosfato (pH 8,0) e acetonitrila e a solução foi analisada por HPLC para determina a quantidade de Composto 1 presente.

[00168] Nas tabelas, as “substâncias relacionadas” são produtos de degradação de Composto 1 e “máximo” se refere ao pico máximo de HPLC. Tabela 3 - Resultados analíticos para os lotes 020 e 021

Tabela 4 - Resultados analíticos para os lotes 022 e 023

Tabela 5 - Resultados analíticos para os lotes 031 a 033

[00169] Das Tabelas 3 a 5, parece que HPMC SDI a 40% (Tabela 3), 30% (Tabela 4), ou 20% de API (Tabela 5) em geral tem um ensaio mais baixo e substâncias relacionadas totais mais altas quando comparado com PVP SDI em carga de medicamento comparável.

Exemplo 9 - Estabilidade sob condições de armazenagem controladas

[00170] Amostras de lotes 022 (Exemplo 6H; HPMC SDI 30% de Composto 1) e 023 (Exemplo 61; PVP SDI 30% de Composto 1) foram incubadas sob condições de estabilidade diferentes: longa duração (25°C/U.R. 60%), acelerada (40°C/U.R. 75%) e a 50°C/condições de estabilidade ambientes para a verificação da estabilidade do estado amorfo. O pó a granel foi embalado em frascos de HDPE de 50 cm3abertos e fechados. O estudo de estabilidade de prazo curto foi conduzido de acordo com o protocolo de estabilidade descrito em Tabela 6. As amostras foram avaliadas por XRPD para o estado amorfo e por HPLC para produtos de degradação/ensaio em instantes de tempo zero e de tempo subsequente. Tabela 6 - Protocolo de estabilidade, Composto 1 seco por pulverização, Lotes 022 e 023

[00171] Os padrões de XRPD de amostras inicial e de estabilidade de HPMC e PVP SDI com carga de medicamento de 30% são mostrados em Figuras 7 e 8 respectivamente. As amostras de estabilidade de 2 semanas mostraram picos característicos de OC000459 cristalino sob todas as condições testadas para o HPMC SDI o que indicou recristalização parcial da forma amorfa durante a armazenagem (Figura 7). Entretanto, os padrões de XRPD de amostras de estabilidade inicial e de 2 semanas de PVP SDI em frasco tampado não mostraram sinais de recristalização em amostras de estabilidade (Figura 8). Para ambas, as amostras HPMC e PVP SDI expostas ao calor e/ou à umidade (condição em tampa aberta), foi observada conversão em forma cristalina.

[00172] Os dados de XRPD para amostras de estabilidade de PVP SDI (lote 023) de 5 semanas são mostrados em Figura 8. Não houve modificação em padrão de XRPD para a amostra armazenada a 25°C/U.R. 60% (frasco tampado) durante 5 semanas. Isto confirma a estabilidade da forma amorfa sob estas condições. Os dados de XRPD para a amostra a 50°C mostraram difração similar em comparação com a amostra de estabilidade de 2 semanas com aumento menor em intensidade de pico. Este aumento foi menor do que aquele observado para amostra em frasco tampado a 40°C/U.R. 75% sugerindo que o teor de umidade contribui para a recristalização da forma amorfa.

[00173] Triagem/Substâncias relacionadas de amostras inicial e de estabilidade de HPMC e PVP SDI com carga de medicamento de 30% (lotes 022 e 023) são tabulados em Tabelas 7 e 8, respectivamente. Tabela 7 - Composto 1 HPMC SDI, Lote 022, resultados de teste analítico de amostras de estabilidade

[00174] Como observado previamente, HPMC SDI parece ter um ensaio menor e valores de substâncias relacionadas totais mais altos quando comparado com PVP SDI. Ensaios de amostras de HPMC de 2 semanas armazenadas a 25°C/U.R. 60% e 40°C/7UR 75% (tampa aberta) foram similares ao da amostra inicial (T=0). Para as amostras em tampa fechada os valores de ensaio foram menores. Substâncias relacionadas aumentaram em todas as amostras. Os ensaios de amostras de PVP SDI foram bastante estáveis e após 2 semanas de armazenagem em recipiente fechado. Substâncias relacionadas aumentaram em todas as amostras.

[00175] O instante de tempo de 4 semanas não foi analisado para HMPC SDI (lote 022). Os valores de ensaio de teste de estabilidade de 4 semanas de PVP SDI armazenado a 25°C/U.R. 60% e 50°C/U.R. <10% em tampa de HPDE fechado foram comparados com T=0 mas foram menores para a amostra armazenada a 40°C/U.R. 75%. As substâncias relacionadas não aumentaram em nenhuma condição quando comparadas com os valores no instante de tempo de 2 semanas. Tabela 8 - Composto 1 PVP SDI, Lote 023, resultados de teste analítico de amostras de estabilidade

[00176] Também, amostras de lote 031 (Exemplo 6M; PVP SDI 20% de Composto 1) foram incubadas durante condições de estabilidade de ICH de tempo longo (25°C/U.R. 60%) e aceleradas (40°C/U.R.75%). Amostras de lote 033 (Exemplo 6O; PVP SDI 20% de Composto 1) foram incubadas a 4°C e 50°C. O pó a granel foi embalado em sacos de PE duplo com um agente dessecante em saco de alumínio selado dentro de frasco de HDPE. O estudo de estabilidade de duração curta foi conduzido de acordo com o protocolo de estabilidade descrito em Tabela 9. Tabela 9 - Protocolo de estabilidade, Composto 1 seco por pulverização, Lotes 031 e 033

[00177] Como mostrado em Figura 9, a estabilidade da forma amorfa de Composto 1 (20% com PVP) após 2, 4 e 12 semanas a 25°C/U.R. 60%, 40°C/U.R.75% e a 50°C foi verificada por XRPD e não foram observadas mudanças em seu caráter amorfo. A estabilidade química também foi verificada. O ensaio para ambos lote 031 e lote 033 e substâncias relacionadas para o lote 031 permaneceu para T=0 durante até 12 semanas. A quantidade de substâncias relacionadas aumentando muito pouco para o lote 033 mas decrescendo para o lote 031. O teor de água nas amostras de estabilidade foi aumentado em aproximadamente 2-3%.

[00178] Após 6 meses, foi testado apenas o lote 031. Quando armazenado durante 6 meses a 25°C/U.R. 60% e 40°C/U.R. 75% o lote 31 permaneceu estável conforme julgado pelo teor amorfo, teor de ensaio e teor de impureza, embora houvesse um aumento muito pequeno em impurezas totais na condição acelerada (0,71% a 0,97% área). Valores de ensaio não foram significativamente mudados do inicial e não houve mudança em teor amorfo por raios-X (Figura 10). Os resultados mostram que o Composto I amorfo estabilizado com PVP é capaz de suportar condições de armazenagem aceleradas durante pelo menos 6 meses quando protegido contra o ingresso de umidade. Tabela 10: Resultados de estabilidade de Composto 1/ PVP Lotes 031 e 033

Exemplo 10 -Solubilidade em soluções aquosas

[00179] A solubilidade da formulação de Composto I amorfo e cristalino/polímero foi determinada em diferentes meios aquosos (Tabelas 8A e 8B).

[00180] Como mostrado em Tabela 11 A, as concentrações mais altas foram observadas para sal de sódio de Composto 1 não seco por pulverização. Como mencionado anteriormente, a solubilidade alta do sal de sódio de Composto 1 maior provavelmente resultou da conversão de Composto 1 para a sua forma ionizada. Em relação ao Composto 1 cristalino (como recebido amostra), as formulações contendo a forma amorfa (Tabelas 11A e 11B) foram mais estáveis do que a forma cristalina sob todas as condições estudadas. As concentrações mais altas foram observadas em tampão de sódio de pH 8,0 com 2% de SDS. Tabela 11A: Resultados de teste e solubilidade de Composto 1 (mg/mL)

Tabela 11B: Resultados de teste de solubilidade de Composto 1 (mg/mL)

[00181] Os dados em Tabela 12 mostram que a solubilidade em água aumenta dramaticamente para o sal de sódio de Composto 1 em relação ao Composto 1 como recebido. No todo, as formas amorfas de Composto 1 também mostraram um aumento em solubilidade em água em comparação com a forma cristalina. Dado o número limitado de experimentos realizados, o lote 019 de PVP SDI (razão em peso entre medicamento e polímero de 10:90) mostrou o aumento mais alto em solubilidade em água. Em uma carga de medicamento de 20% ou maior, HPMC pareceu aperfeiçoar melhor a solubilidade quando comparada com PVP. Também, pareceu que uma proporção mais alta de polímero em geral aperfeiçoou a solubilidade de Composto 1.

[00182] A formulação contendo Gelucire 44/14 (50%)/PEG400 (30%) (lote 027) não aperfeiçoou a solubilidade de Composto 1 em água (Tabela 12) o que está consistente com o fato de que o API permaneceu cristalino. Tabela 12: Aumentos de solubilidade em água para Composto 1

Exemplo 11 - Solubilidade em fluidos intestinal e gástrico simulados

[00183] O perfil de solubilização foi obtido de várias composições em Fluido gástrico simulado USP (fluido gástrico simulado, simulated gastric fluid) (SGF) e Fluido intestinal simulado USP (fluido intestinal simulado, simulated intestinal fluid) (SIF) com pH 1,2 e 6,8, respectivamente. Embora nenhuns deles sejam reproduções exatas de meios fisiológicos, foi decidido avaliar a solubilidade com os meios mantidos a 37°C, com agitação suave, e amostragem em vários instantes de tempo até 60 minutos. A concentração da solução foi baseada na hipótese de que o teste deve simular um teste de dissolução para uma cápsula ou um tablete de concentração de dose de 100 mg em 900 ml de meio de dissolução.

[00184] A solubilidade foi testada para o Composto 1 cristalino com uma pureza de 98,9%, e para as composições amorfas de Exemplos 6M e 6O (Lotes 031 e 033).

[00185] Foi realizado o seguinte procedimento: • Um banho de água de agitação foi cheio e a temperatura da água foi deixada equilibrar a 37°C durante 24 horas. • Fluido gástrico simulado USP (fluido gástrico simulado) foi preparado como descrito na UPS 31, Solutions: Test solutions(Soluções: Soluções de Teste). • Fluido intestina simulado USP (fluido intestinal simulado) foi preparado como descrito em UPS 31, Solutions: Test solutions (Soluções: Soluções de Teste). • O equivalente de 12,5 mg de Composto 1 foi pesado e transferido para dentro de um frasco Erlenmeyer de 125 mL, com 100 mL de meio. Isto é equivalente a 1 x concentração de dose de tablete de 100 mg em 900 mL de meio de dissolução. • Os frascos foram montados no agitador submerso. • O agitador foi ajustado para um movimento linear equivalente a 1 movimento direcional por segundo. • Com o uso de uma sonda com um filtro de 45 μm, amostras foram retiradas após 5, 10, 15, 30 e 60 min e injetadas no HPLC.

[00186] A quantidade de material dissolvido foi determinada com respeito a um padrão e é relatada como a percentagem de material dissolvido com respeito ao padrão e também em mg/ml absoluto. As concentrações teóricas do padrão e das amostras são apresentadas em Tabela 13. Tabela 13: Concentrações teóricas de padrão e de amostra

[00187] Os perfis de solubilidade das amostras são apresentados em Figuras 10 e 11 representando SGF e SIF respectivamente. Como previsto o API mostra solubilidade muito insatisfatória sob estas condições de pH. Isto tem sido demonstrado previamente. Entretanto, o material amorfo seco por pulverização mostra solubilidade significativamente melhor, com ambos os lotes alcançando dissolução próxima a 90% em SGF. Entretanto, é curioso, que o Lote 031 (Exemplo 6M) mostrou dissolução de apenas 50% em SIF. Isto é surpreendente devido a várias razões: 1) ambos Lotes 031 e 033 são de naturezas muito similares, usando os mesmos polímero e solvente durante o processo de manufatura, e 2) teria sido suposto que a solubilidade seria mais alta no nível de pH mais elevado.

[00188] Visualmente, as soluções não foram transparentes, e ainda continham material em suspensão. No caso do API puro, é suposto que isto é o próprio API em suspensão. No caso do SDI, o material em suspensão é predominantemente polímero. Isto torna extremamente difícil determinar visualmente se o agente ativo inteiro tem sido solubilizado ou não. Entretanto, o filtrado injetado no HPLC estava límpido, embora pudesse ser possível que uma quantidade pequena do material SDI pudesse ter passado pelo filtro de 45 μm. Não foi realizada diluição adicional da amostra antes da injeção.

[00189] Como resultado, é bastante possível que os resultados de solubilidade baixa para o lote 031 em SIF pudessem ser um erro de manipulação. Também é interessante notar que a solubilidade completa parece ser alcançada muito rapidamente. Os perfis mostram uma queda pequena em solubilidade após 60 minutos, o que pode sugerir alguma precipitação.

Exemplo 12 - Outras composições amorfas

[00190] Em uma tentativa para investigar o uso de outros polímeros e para ajustar o protocolo de reação a fim de minimizar a quantidade de solvente usada, outros experimentos são conduzidos e Lotes C005 a C010 foram preparados por secagem por pulverização de soluções produzidas pelo método planejado abaixo.

[00191] Soluções de Composto 1 foram preparadas usando frascos de três bocas apropriadamente dimensionados equipados com uma coluna de refluxo, um funil de adição e um termômetro. DMSO foi adicionado no frasco me mantido sob agitação magnética contínua. Polímero e Composto 1 foram subsequentemente adicionados no frasco. Usando um banho de areia seca, a solução foi lentamente aquecida para cerca de 100°C e mantida esta temperatura até que fosse obtida uma solução transparente. Mantendo a solução sob aquecimento, acetona foi lentamente adicionada no frasco. A solução sob refluxo foi esfriada para entre 55 e 60°C e mantida nesta temperatura durante o processo de secagem por pulverização. A solução foi seca por pulverização usando um Mini Spray Dryer model B-290 (Buchi) equipado com bocal de 1,5 mm e os parâmetros operacionais apresentados abaixo. Após a secagem por pulverização da solução, o aquecedor foi desligado mas o fluxo de ar foi mantido até que fosse alcançada uma temperatura final de saída de 30-40°C (cerca de 15 min). Os intermediários de Composto 1 secos por pulverização colhidos foram imediatamente armazenados em frasco de vidro âmbar hermeticamente fechado. Notar que para os lotes C009 e C010, a unidade de filtração do secador por pulverização foi modificada para se evitar decréscimo na taxa de fluxo de ar (induzindo uma temperatura de saída mais baixa) associado com o acúmulo de pó sobre o filtro. A montagem de ciclone e vaso coletor de produto também foi isolada com lã de vidro.

Lote C005

[00192] Preparado a partir de 10 g de Composto 1 e 40 g de PVP K30, seco por pulverização de uma mistura de 325 ml de acetona e 175 ml de DMSO.

[00193] Parâmetros operacionais do secador por pulverização:

Lote C006

[00194] Preparado a partir de 5g de Composto 1 e 20g de PVP K30, seco por pulverização de uma mistura de 162,5 ml de acetona e 87,5 ml de DMSO.

[00195] Parâmetros operacionais do secador por pulverização:

Lote C007

[00196] Preparado a partir de 5 g de Composto 1 e 20 g de Kollidon® VA64 seco por pulverização de uma mistura de 162,5 ml de acetona e 87,5 ml de DMSO.

[00197] Parâmetros operacionais do secador por pulverização:

Lote C008

[00198] Preparado a partir de 10 g de Composto 1 e 15g de PVP K30, seco por pulverização de uma mistura de 325 ml de acetona e 175 ml de DMSO.

[00199] Parâmetros operacionais do secador por pulverização:

Lote C009

[00200] Preparado a partir de 22 g de Composto 1 e 33g de PVP K30, seco por pulverização de uma mistura de 715 ml de acetona e 385 ml de DMSO.

[00201] Parâmetros operacionais do secador por pulverização:

Lote C010

[00202] Preparado a partir de 20 g de Composto 1 e 30 g de Kollidon® VA64 seco por pulverização de uma mistura de 650 ml de acetona e 35 0ml de DMSO.

[00203] Parâmetros operacionais do secador por pulverização:

[00204] Estudos de XRPD mostraram que em todas estas composições, o Composto 1 estava presente em uma forma amorfa.

Exemplo 13 - Estudo de estabilidade

[00205] Para avaliar a estabilidade das composições de Exemplo 12, foram selecionadas três formulações secas por pulverização: • Lote C007 (OC000459/Kollidon VA64 20/80 p/p); • Lote C008 (OC000459/PVP K30 40/60 p/p); • Lote C010 (OC000459/ Kollidon VA64 40/60 p/p).

[00206] Todos os lotes foram secos a vácuo a 50°C, -20 mmHg [-2,7 kPa] durante 72 h antes do início do estudo de estabilidade. Para o lote C007, as amostras foram apenas incubadas a 5°C e 40°C/U.R.75% devido à quantidade pequena de material disponível. Para os lotes C008 e C010 as amostras foram incubadas a 5°C/U.R. ambiente, 25°C/U.R. 60%, 40°C/U.R. 75% e 50°C/U.R. ambiente. Todas as amostras foram armazenadas em sacos de polietileno (PER) duplos com um sachê dessecante entre os dois sacos, vedados dentro com um saco de alumínio colocado dentro de frascos de HDPE de 250 cm3. Os frascos foram tampados com tampas de polipropileno seguido por vedação por indução e foram deixados dentro de câmaras de ambiente controlado.

[00207] A Figura 13 apresenta a XRPD dos três lotes em T=0. Em T=1 mês, apenas os XRPD de lotes C008 e C010 foram realizados e os seus resultados são mostrados em Figuras 14 e 15, respectivamente. Após 1 mês, não foram observadas mudanças significativas de difratogramas em comparação com T=0 em ambas as condições de estabilidade acelerada e de longa duração.

[00208] Entretanto, os dados de XRPD revelaram que após 3 meses a 40°C/U.R.75% o lote C010 mostrou sinais definitivos de recristalização quando comparado com o lote C008 (Figura 16). Parece que, sob estas condições, Kollidon VA64 (lote C010) é menos adequado como um estabilizador quando comparado com PVP K30 (lote C008) para o Composto 1 amorfo. Amostras em outras condições de armazenagem não pareceram recristalizar e permaneceram amorfas.

[00209] Tabela 14 mostra os dados analíticos de resultados de estabilidade para todos os lotes em T=0 e também os data para os lotes C008 e C010 a 1 e 3 meses, e dados para o lote C008 em 6 meses sob várias condições de armazenagem. Os valores de ensaio permaneceram constantes para ambos os lotes C008 e C010 em todas as condições durante o instante de tempo de 3 meses. Em 6 meses, os resultados de ensaio (não corrigidos para teor de água ou solvente residual, Tabela 14) estiverem na faixa de 90,0% - 96,3%. Em T=1-mês, foi observado um aumento de 2-2,5% em teor de água para os lotes C008 e C010 em comparação com os resultados em T=0. Foi formulada a hipótese de que estas observações podem ter sido uma característica analítica não natural devido ao fato de a amostra não ter sido analisada imediatamente. Entretanto, após a análise imediata as amostras de instante de tempo de 3 meses também mostraram um aumento quando comparadas com T=0 (0,5-3,5%). Este fenômeno também foi observado no estudo de estabilidade descrito em Exemplo 9 com lotes 031 e 033, o que revelou que apesar das precauções similares para prevenir o ingresso de umidade o SDI é um material muito higroscópico. A natureza higroscópica do SDI também foi observável em T=6 meses, onde foi observado um aumento de 7,7% em teor de água para o lote C008 a 40°C/U.R. 75% em comparação com os resultados em T=0. Tabela 14: Resultados de estabilidade de OC000459 SDI Lotes C007, C008 e C010

[00210] A impureza única máxima detectada em RRT 0,83 para todos os lotes não mostrou nenhumas mudanças notáveis sob as condições de estabilidade testadas após 3 meses (lote C010) ou 6 meses (lote C008). Houve um aumento evidente em teor de Impureza Total após 3 meses quando comparado com T=0 em ambos os lotes C008 e 010 de todas as condições testadas. Também foi observado um aumento no lote C008 em T=6 meses em todas as condições, embora a magnitude do aumento a 5°C fosse menor. Entretanto, no lote C008 não houve aumento significativo em nenhuma impureza individual quer a 25°C/U.R. 60% quer a 40°C/U.R.75%. No lote C010 em 3 meses houve evidência de um aumento em duas impurezas em RRT 1,74 e 2,01 quando comparado com os instantes de tempo prévios. O nível destas duas impurezas em 3 meses foi essencialmente igual em todas as três condições de armazenagem. Portanto é concluído que a degradação da amostra não havia ocorrido porque o nível das duas impurezas não mostrou evidência de aumento com a temperatura de armazenagem. Em adição, este aumento em teor de Impureza Total não pareceu estar ligado a nenhum decréscimo em ensaio. Para ambos os lotes o teor de Impureza Total permaneceu abaixo do valor de especificação putativo de 2%.

[00211] Os Exemplos demonstram que uma forma amorfa de Composto 1 pôde ser obtida por secagem por pulverização com HPMC PVP, PVP-VA; ou HPMCAS.

[00212] As formas amorfas obtidas por secagem por pulverização com PVP e HPMC tiveram solubilidade enormemente aperfeiçoada em solvente aquosos em comparação com a forma cristalina. Solubilidade mais alta foi obtida para formulações com concentrações mais altas de polímero. A formulação contendo 10% de Composto 1 e 90% de PVP (Exemplo 6E) teve a solubilidade mais alta em solventes aquosos do que a formulação equivalente contendo HPMC (Exemplo 6B) mas para concentrações mais altas de Composto 1, as formulações contendo HPMC em geral tiveram solubilidade um pouco mais alta em solventes aquosos do que as formulações contendo PVP.

[00213] Desta forma, tanto a forma com PVP e quanto a forma com HPMC tiveram solubilidade aumentada em meios aquosos.

[00214] Finalmente, a dispersão amorfa de Composto 1 em PVP provou ter solubilidade significativamente maior em fluido gástrico simulado (fluido gástrico simulado) e em fluido intestinal do que poderia ter sido suposto.

[00215] Tem sido demonstrado que as formas amorfas são estáveis durante períodos de até 6 meses, dependendo das condições de armazenagem e, de fato, pode-se demonstrar que são mais estáveis durante períodos mais longos do que este.

[00216] A estabilidade mais alta é alcançada com composições compreendendo o Composto 1 e PVP, especialmente PVP K30.

Claims

1. Composição, caracterizadapelo fato de compreender uma dispersão sólida do ácido (5-Fluoro-2-metil-3-quinolin- 2-ilmetil-indol-1- il)acético (Composto 1) amorfo em um polímero selecionado dentre polivinilpirrolidona (PVP), um copoli(vinilpirrolidona-acetato de vinila) (PVP-VA), hidroxi-propil-metil-celulose (HPMC) e acetato-succinato de hipromelose (HPMCAS) e misturas dos mesmos, em que a razão em peso entre o polímero e o Composto 1 ou sal do mesmo é de 1,5:1 a 15:1.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão em peso entre o polímero e o Composto 1 é de 1,5:1 a 9:1.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o polímero é PVP, HMPC, PVP-VA ou misturas dos mesmos.

4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o polímero é PVP-VA.

5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o PVP-VA é um copolímero de 1-vinil-2-pirrolidona e acetato de vinila em uma razão de 6:4 em massa.

6. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o polímero é PVP.

7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o PVP é PVP K30.

8. Processo para preparar uma composição como definida na reivindicação 1, caracterizadopelo fato de compreender: . dissolver o polímero em um primeiro solvente em uma concentração de 50-110g/L; . adicionar o Composto 1 na solução para formar uma suspensão, sendo que a razão em peso entre o polímero e o Composto 1 é de 1,5:1 a 15:1; iiia. adicionar um segundo solvente, sendo que o segundo solvente é selecionado de tal modo que ele seja adequado para solubilizar o Composto 1 e sendo que a razão em volume entre o segundo solvente e o primeiro solvente é de 0,1:1 a 0,5:1; iva. agitar a mistura de 5 a 60°C até uma solução ser obtida; va. remover o solvente até que o volume de solvente restando seja de 20-50% do volume total de solvente originalmente adicionado; e quer via. evaporar a solução até a secura; quer viia adicionar um terceiro solvente, sendo que o terceiro solvente é selecionado de tal modo que ele seja adequado para solubilizar o Composto 1 e sendo que a quantidade do terceiro solvente seja tal que a concentração de sólidos totais na solução (i.e. a concentração de polímero + Composto 1) seja de 5 a 15%; e viiia. secar por pulverização a solução obtida em (viia) para obter uma dispersão sólida de Composto 1 ou o seu sal em polímero.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que, em (ia), o primeiro solvente é selecionado dentre metanol, diclorometano ou uma sua mistura.

10. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o solvente é uma mistura 1:1 (em volume) de metanol e diclorometano.

11. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que, em (iia), a quantidade de Composto 1 é selecionada de tal modo que a razão em peso entre o polímero e o Composto 1 seja de 1,5:1 a 9:1.

12. Processo de acordo coma reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que, em (iiia), o segundo solvente é DMSO.

13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a razão em volume entre o segundo solvente e o primeiro solvente é de 0,3:1.

14. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que, em (va), o solvente é removido até o volume de solvente restando seja de 20-50% do volume total de solvente adicionado (i.e. o volume total dos primeiro e segundo solventes).

15. Processo para preparar uma composição como definida na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender: ib. preparar uma solução de Composto 1 e um polímero em um solvente adequado, sendo que: a razão em peso entre o polímero e o Composto 1 é pelo menos 1,5:1, tipicamente de 1,5:1 a 15:1; e a razão de Composto 1 : solvente é de 1:35 a 1:65 p/v; e iib. secar por pulverização a solução obtida em (ib) para obter uma dispersão sólida.

16. Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o solvente usado em etapa (ib) é uma mistura de DMSO e acetona, com a razão entre DMSO e acetona sendo de 25:75 a 45:55 v/v.

17. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a razão entre DMSO e acetona é 35:65 v/v.

18. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para uso em medicina.

19. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento ou na prevenção de asma, exacerbações de asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinite alérgica conjuntivite, pólipos nasais, dermatite atópica, hipersensibilidade de contato (incluindo dermatite de contato), tosse eosinofílica, bronquite eosinofílica, gastroenterite eosinofílica, esofagite eosinofílica, alergias alimentares, doença intestinal inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, mastocitose, urticária, síndrome hipereosinofílica, síndrome de hiper- IgE, infecção, doenças fibróticas, síndrome de Churg-Strauss ou esclerose múltipla.

20. Medicamento, caracterizadopelo fato de compreender, como um ingrediente, uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 na preparação de um agente para o tratamento ou prevenção de asma, exacerbações de asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinite alérgica conjuntivite, pólipos nasais, dermatite atópica, hipersensibilidade de contato (incluindo dermatite de contato), tosse eosinofílica, bronquite eosinofílica, gastroenterite eosinofílica, esofagite eosinofílica, alergias alimentares, doença intestinal inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, mastocitose, urticária, síndrome hipereosinofílica, síndrome de hiper-IgE, infecção, doenças fibróticas, síndrome de Churg-Strauss e esclerose múltipla.

21. Composição farmacêutica ou veterinária, caracterizada pelo fato de compreender uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 juntamente com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, para o tratamento ou a prevenção de asma, exacerbações de asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinite alérgica conjuntivite, pólipos nasais, dermatite atópica, hipersensibilidade de contato (incluindo dermatite de contato), tosse eosinofílica, bronquite eosinofílica, gastroenterite eosinofílica, esofagite eosinofílica, alergias alimentares, doença intestinal inflamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, mastocitose, urticária, síndrome hipereosinofílica, síndrome de hiper-IgE, infecção, doenças fibróticas, síndrome de Churg-Strauss e esclerose múltipla.