TWI538676B - 非晶(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸 - Google Patents

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Description

非晶(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸
本發明有關於一種新穎的穩定非晶形式化合物，其對於用以製備此非晶形式的方法而言，有用於作為含有它的組成物，以及其在治療以及預防過敏疾病的用途，例如氣喘、過敏性鼻炎與異位性皮膚炎，以及由前列腺素D2(PGD2)或作用在包括嗜酸性白血球、嗜鹼性白血球以及Th2淋巴球細胞上的CRTH2受體的其他促效劑所媒介的其他發炎疾病。
PGD2是一種類花生酸，一種對局部組織損害、一般刺激物或荷爾蒙刺激物作出反應，或經由細胞活化路徑而由細胞合成的化學媒介物種類。類花生酸在整個體內廣泛變化的組織上結合至特定的細胞表面受體，並在這些組織中媒介各種效果。PGD2已知由肥大細胞、巨噬細胞以及Th2淋巴球製造，並已在以抗原刺激的氣喘病患氣道中偵測到高濃度(Murray et al.,(1986),N.Engl.J.Med.315：800-804)。將PGD2滴注入氣道中可誘導氣喘反應的許多特徵，包括支氣管收縮(Hardy et al.,(1984)N.Engl.J.Med.311：209-213；Sampson et al.,(1997)Thorax 52：513-518)以及嗜酸性白血球的累積(Emery et al.,(1989)J.Appl.Physiol.67：959-962)。
外生性施加PGD2以誘導發炎反應的潛力已藉由使用過度表現人類PGD2合成酶的基因轉殖小鼠來確認，該小鼠對抗原做出反應而展現出誇張的嗜酸性白血球肺發炎以及Th2細胞介素產生(Fujitani et al.,(2002) J.Immunol.168：443-449)。
發現對PGD2具特異性的第一個受體是DP受體，其與cAMP的細胞內之量的提升有關。然而，PGD2被認為是用以經由與稱為CRTH2(表現在Th2細胞上的化學引誘物受體同型分子)的G蛋白質耦合受體的交互作用來媒介許多其促發炎活性，該CRTH2是由Th2淋巴球、嗜酸性白血球以及嗜鹼性白血球表現(Hirai et al.,(2001)J.Exp.Med.193：255-261，以及EP0851030以及EP-A-1211513以及Bauer et al.,EP-A-1170594)。似乎很清楚的是，PGD2對於Th2淋巴球以及嗜酸性白血球活化的效果是經由CRTH2媒介，因為選擇性的CRTH2促效劑13,14二氫-15-酮-PGD2(DK-PGD2)以及15R-甲基-PGD2可引起此反應，且PGD2的效果是藉由抗CRTH2抗體來阻斷(Hirai et al.,2001；Monneret et al.,(2003)J.Pharmacol.Exp.Ther.304：349-355)。相對比之下，選擇性的DP促效劑BW245C不促進Th2淋巴球或嗜酸性白血球的移行(Hirai et al.,2001；Gervais et al.,(2001)J.Allergy Clin.Immunol.108：982-988)。基於此證據，在CRTH2受體處對抗PGD2是吸引人的方式，以治療Th2依賴型過敏疾病(例如氣喘、過敏性鼻炎以及異位性皮膚炎)的發炎要素。
EP-A-1170594建議，其有關的方法可用以鑑別在治療過敏性氣喘、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、自體免疫、再灌注性損傷以及許多發炎病症中使用的化合物，其全部是由在CRTH2受體處的PGD2或其他促效劑作用來媒介。
由於EP-A-1170594的公開，已有許多公開刊物與具有CRTH2拮抗劑活性的化合物有關。例如，在我們較早的申請案WO-A-2005/044260、WO2006/095183、WO2008/012511以及WO2009/090414中，我們描述了在CRTH2受體處為PGD2拮抗劑的化合物。這些化合物是在位置3以CH2-芳基取代的吲哚-1-乙酸衍生物，該CH2-芳基可由一或更多個進一步的取代基取代。在這些文件中所描述的化合物為試管內在CRTH2受體 的PGD2強力拮抗劑。
本發明特別有關於(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸，其為WO-A-2005/044260中所描述的一個化合物。已證明此化合物為特別有用的CRTH2拮抗劑，且已證明在試管內以及在活體內都有效。在我們較早的申請案WO 2009/063202以及WO 2009/063215中描述了在人類對抗過敏性鼻炎中試驗此化合物的實驗。此外，已測試並發現此化合物在氣喘的動物模型以及人類氣喘病患的臨床試驗中都有效(Neil Barnes,Ian Pavord,Alexander Chuchalin,John Bell,Michael Hunter,Mark Payton,Lisa Pearce Collins,Roy Pettipher,Jan Steiner,Michael Perkins；“A randomised,double-blind,placebo-controlled study of the CRTH2 antagonist OC000459 on moderate persistent asthma”；European Respiratory Journal,34,supplement 53,September 2009,564-565s)。
然而，5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸(化合物1)只略溶於大部分的藥學上可接受溶劑中。化合物1立即可溶的唯一溶劑是鹼性水溶劑，例如氫氧化鈉溶液，因為在這些條件下，化合物1轉變成其鹽類形式。
因為在配製非立即可溶於傳統溶劑中的化合物的困難度，本發明人開始發展具有較高溶解度的化合物形式。
對於溶解度問題的一個可能解決方案是化合物1的非晶形式。然而，雖然非晶形式有時候比結晶形式更可溶，它們通常與它們本身的問題有關。一個這種問題是非晶形式常是不穩定的，且在一段短時期之後會回復成結晶形式。不穩定的非晶形式，例如這因此不適合用於製藥用途，所以其必需具有穩定的化合物物理形式。
然而，令人驚訝的是，本發明人能夠發展出化合物1的非晶 形式，該非晶形式是穩定的，且在延長的儲存之後不會回復成結晶形式。
因此，在本發明的第一方面中，提供有穩定非晶形式的(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸(化合物1)或其藥學上或獸醫上可接受的鹽類。
此穩定非晶形式的製備決非直接了當的，且在獲得它之前，嘗試了許多方法。可能已預期導致非晶形式的化合物1的噴霧乾燥不能這樣做，而且本發明人因此研究了具有各種油脂賦形劑以及聚合物的化合物1組合。再次地，這並非直接了當且傳統的方法，例如在油脂賦形劑中或在聚合物中的熱熔分散物製備並不導致非晶產物的產生。
化合物1的穩定非晶形式最終藉由形成該化合物與聚合物的混合物來達成，該聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)以及羥丙基甲基纖维素琥珀酸醋酸鹽(HPMCAS)。已知要製備化合物非晶形式為具有聚合物之混合物，但在此例子中，其證明了極難找到提供具有必要穩定性的化合物1非晶形式的聚合物。確實，這些是以可獲得穩定非晶形式進行測試的唯一聚合物。
因此，本發明更提供了一種穩定組成物，該穩定組成物包含非晶(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸(化合物1)或其藥學上或獸醫上可接受的鹽類以及一聚合物，該聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖维素琥珀酸醋酸鹽(HPMCAS)以及其混合物。
此組成物，除了令人驚訝的非晶化合物1穩定性之外，也被發現具有遠優於可能已被預期的溶解度特性。化合物1組成物在模擬的胃液中為高度可溶的，且這確實是令人驚訝的，因為該化合物是酸性的，且雖然它們在鹼性pH下具有相對高的溶解度，已發現結晶形式不可溶於酸水中。
在本發明的上下文中，用語「非晶(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基 甲基-吲哚-1-基)-乙酸」與(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸有關，其中少於大約10%、且較佳地少於大約5%的該化合物是以結晶形式存在。結晶材料的存在可藉由X射線粉末繞射(XRPD)偵測。
用語「穩定的」與化合物有關，當受保護避免濕氣時，在25℃以及60%相對濕度、40℃以及75%相對濕度或在50℃以及環境濕度下，該化合物在儲存高達2週，更適合為高達4週，仍更適合為高達12週或至少12週，且尤其是高達6個月，特別是至少6個月之後為：至少95%在化學上相同於起始樣本，且保持非晶形式。
適合的是，在25℃以及60%相對濕度、40℃以及75%相對濕度或50℃以及環境濕度下來保護避免濕氣，在儲存高達12週，更適合為至少12週之後，穩定的化合物將為至少96%，以及更適合為至少97%在化學上相同於保持非晶形式的起始樣本。
特別是，當受保護避免濕氣時，在25℃以及60%相對濕度或40℃以及75%相對濕度下，在儲存高達6個月，尤其是至少6個月之後，穩定化合物可為至少95%、至少96%、至少97%或甚至至少98%在化學上相同於保持非晶形式的起始樣本。
在一些例子中，當受保護避免濕氣時，在25℃以及60%相對濕度下，在儲存高達6個月，尤其是至少6個月之後，穩定的化合物可為至少99%在化學上相同於起始樣本，並保持非晶形式。
起始材料的化學特性可使用高效能液相層析(HPLC)來決定。
一般分子式(I)以及(II)的化合物的適當的藥學上以及獸醫上可接受的鹽類包括鹼加成鹽類，例如鈉、鉀、鈣、鋁、鋅、鎂以及其他金屬鹽類，以及膽鹼、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、葡甲胺以及如Paulekuhn et al.,(2007)J.Med.Chem.50：6665-6672中所摘要的及/或本領域技術人員 已知的其他熟知鹼加成鹽類。
鈉以及鉀鹽特別適合用於本發明中的用途，更尤其是鈉鹽。
在一些情況中，使用為游離酸而非為鹽形式的化合物1而獲得更穩定的組成物。
適合的是，聚合物對化合物1或其鹽類的重量比為至少1.5：1，例如1.5：1至15：1，雖然更通常的是從1.5：1至12：1。最適合的是，聚合物對化合物1或其鹽類的重量比是從大約1.5：1至9：1。
雖然PVP、PVP-VA、HPMC、HPMCAS以及這些聚合物的混合物都可用以形成本發明的組成物，PVP、HPMC、PVP-VA以及其混合物是特別適合的。仍更適合的組成物可使用PVP以及PVP-VA來形成，且最穩定的非晶組成物是使用PVP來形成。
當在本發明的組成物使用PVP-VA時，特別適合的形式是質量比6：4的1-乙烯基-2-吡咯烷酮與乙酸乙烯酯共聚物。適合的聚合物在商標Kollidon VA 64下是固體。
任何聚乙烯吡咯烷酮(PVP)適合在本發明的組成物中使用，例如PVP K12、PVP K17、PVP K25或PVP K30。特別適合的材料是PVP K30，即使使用其他PVP材料(例如PVP K12)也已成功地製備出適合的組成物。
本發明的組成物典型為在聚合物中的化合物1或其藥學上或獸醫上可接受的鹽類固體的分散物，且可藉由傳統的方法來形成，例如混合，接著以溶劑蒸發作用，或更通常是藉由噴霧乾燥。
根據本發明的固體分散物可藉由包含下述的製程來製備：ia.在50-110g/L的濃度下將聚合物溶解於第一溶劑中；iia.將固體結晶化合物1或其藥學上或獸醫上可接受的鹽類加至該溶液中，以形成懸浮液，其中聚合物對化合物1或其鹽類的重量比為至少1.5：1，典型為從大約1.5：1至15：1； iiia.加入第二溶劑，其中選擇該第二溶劑，使得其適合溶解化合物1或其鹽類，以及其中第二溶劑對第一溶劑的體積比是從0.1：1至0.5：1；iva.在大約5至60℃下攪拌該混合物，直到獲得溶液；va.移除溶劑，直到剩餘的溶劑體積是原本加入溶劑的總體積的大約20-50%；以及via.蒸發該溶液至乾燥；或viia加入第三溶劑，其中選擇該第三溶劑，使得其適合用以溶解化合物1或其鹽類，以及其中該第三溶劑的量使得該溶液中的總固體濃度(即聚合物+化合物1的濃度)是從5至15%；以及viiia.將在(viia)中所獲得的溶液進行噴霧乾燥，以獲得根據本發明在聚合物中的化合物1或其鹽類的固體分散物。
在上述的(ia)中，該第一溶劑選自適合的有機溶劑，例如甲醇、二氯甲烷或其混合物。特別適合在(ia)中使用的第一溶劑是甲醇以及二氯甲烷的1：1混合物(體積)。對於該溶液更適合的濃度是60-100g/L，典型為70-90g/L。
在上述(iia)中，適合地選擇出化合物1或其鹽類的量，使得聚合物對化合物1或其鹽類的重量比是從1.5：1至12：1，最適合的是從大約1.5：1至9：1。
在上述(iiia)中，DMSO是特別適合的第二溶劑，以及第二溶劑對第一溶劑的體積比更通常是從0.2：1至0.4：1，且典型為大約0.3：1。
在(iva)中，通常攪拌一段大約20-90分鐘的時間，更典型為大約25-70分鐘，且尤其是大約30-60分鐘。一般在大約5-30℃下進行攪拌，更通常是在室溫下，即大約16-25℃。
在(va)中，通常藉由蒸發作用來移除溶劑，該蒸發作用可藉由直接加熱而達成，其中溫度典型地從室溫增加至大約100至120℃的溫 度。或者，可藉由在100℃的水浴中加熱該溶液而部分地移除該溶劑。該溶液的加熱可持續直到已移除適合量的溶劑，且這通常是當剩餘的溶劑體積是加入溶劑總體積(即第一以及第二溶劑總體積)的大約20-50%，適合的是，加入溶劑總體積的25-45%，以及尤其是加入溶劑總體積的大約30-40%。達成這個所花費的時間可取決於溶劑的起始體積而不同。
在(va)之後，可藉由將溶液蒸發至乾燥，藉由簡單地移除溶劑的剩餘物而獲得固體分散物。然而，較佳的是藉由如(viia)以及(viiia)中所提出的噴霧乾燥來獲得該固體分散物。在(viia)中，適合的第三溶劑包括DMSO、丙酮以及其混合物，尤其是DMSO或DMSO與丙酮的混合物，DMSO對丙酮的比例是1：1至1：3，更通常是大約1：2的DMSO對丙酮，例如大約1.8：1至1：1。最終溶液的總固體濃度更通常是7-12%，以及典型為8-10%(w/v)。
在替代性的製程中，可藉由包含下述的製程來製備根據本發明的固體分散物：ib.在適合的溶劑中製備化合物1以及聚合物的溶液，其中：聚合物對化合物1或其鹽類的重量比為至少1.5：1，典型為從大約1.5：1至15：1；以及化合物1：溶劑的比例是從大約1：35至1：65(w/v)；以及iib.將在(i)中所獲得的溶液進行噴霧乾燥，以獲得根據本發明在聚合物中的化合物1或其鹽類的固體分散物。
典型地，在步驟(ib)中使用的溶劑是DMSO以及丙酮的混合物，DMSO對丙酮的比例從大約25：75至45：55，更通常是從大約30：70以及40：60，以及典型為大約35：65。
因此，化合物1：DMSO的比例將從大約1：12.5至1：22.5(w/v)而不同，通常為大約1：15至1：20，以及典型為大約1：17.5(w/v)；以及 化合物1：丙酮的比例將從大約1：37.5至1：27.5(w/v)而不同，通常為大約1：35至1：30，以及典型為大約1：32.5(w/v)。
當溶劑是DMSO以及丙酮的混合物時，步驟(ib)的溶液可藉由將聚合物以及化合物1或其藥學上或獸醫上可接受的鹽類加至適當量的DMSO以及隨後加入丙酮來製備。
一般而言，在加入丙酮之前，通常將DMSO溶液加熱至大約90-110℃的溫度，通常為大約100℃。可在迴流下加入丙酮，並允許該溶液冷卻至大約50-70℃，更通常是55-60℃。典型地在噴霧乾燥步驟(iib)期間維持此溫度。
使用氮氣作為霧化氣體(atomisation gas)以及空氣作為乾燥氣體而在標準條件下執行步驟(viiia)以及(iib)的噴霧乾燥。典型地，當在如同下述範例中描繪的實驗室規模下執行時，氮氣流速大約為465-480L/h，例如大約為473L/h，以及空氣流速為90-100%(相應於大約35-40m3/小時)。適合的噴嘴大小為1-2mm，且使用的給料速率可為約3-15mL/分鐘。入口溫度的範圍為從大約140至230℃，以及出口溫度為從大約75至130℃。噴霧乾燥領域的技術人員對於選擇用於較大批次的適當條件上不會有困難。
在本發明的進一步方面中，提供有穩定的非晶化合物1或其藥學上或獸醫上可接受的鹽類或如上述定義的組成物，包含用於在醫療中使用之非晶化合物1或其藥學上或獸醫上可接受的鹽類，特別是氣喘、氣喘發作、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎、結膜炎、鼻息肉、異位性皮膚炎、接觸性過敏(包括接觸性皮膚炎)、嗜酸性白血球型咳嗽、嗜酸性白血球型支氣管炎、嗜酸性白血球型腸胃炎、嗜酸性白血球型食道炎、食物過敏、發炎性腸道疾病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、肥大細胞增多症、蕁麻疹、嗜酸性白血球增高症候群、IgE增高症候群、纖維化疾病、Churg-Strauss症候群以及多發性硬化症的治療或預防。
該化合物也用於治療感染。
用語「氣喘」包括所有類型的氣喘，例如過敏性氣喘、非過敏性氣喘、嗜酸性白血球型氣喘、抗類固醇型氣喘、Th2依賴型氣喘、非Th2依賴型氣喘以及阿斯匹靈誘導的氣喘。在一個具體實施例中，氣喘是過敏性氣喘以及在另一個具體實施例中，該氣喘是嗜酸性白血球型氣喘。
「氣喘發作」包括由病毒感染所誘導的發作，尤其是呼吸融合病毒(RSV)或鼻病毒的感染。
過敏性鼻炎包括常年性過敏性鼻炎以及季節性過敏性鼻炎。
「結膜炎」包括，特別是，過敏性結膜炎、春季型角膜結膜炎以及異位性角膜結膜炎。
「感染」包括細菌性、病毒性或真菌性感染。該感染可發生在為過敏性或具變成過敏性的風險的病患中，且可為，例如鼻病毒、流行性感冒或RSV感染，尤其是在氣喘性病患中。或者，該感染可為細菌性感染，例如金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)感染，特別是在患有異位性皮膚炎的病患中。
用語「纖維化疾病」包括，特別是，由Th2免疫反應造成/惡化的纖維化疾病，例如特發性肺纖維化、硬皮症以及肥厚性疤痕。
本發明的化合物1非晶形式或組成物也可用於治療其他PGD2-媒介的疾病。可由PGD2媒介的疾病包括自體免疫疾病，例如系統性紅斑狼瘡、牛皮癬(乾癬)、青春痘、同種異體移植排斥、類風濕性關節炎、乾癬性關節炎以及骨關節炎。
本發明更提供了一種用於治療或預防選自上述列出的疾病或病症的方法，該方法包含將有效量的穩定非晶化合物1或其藥學上或獸醫上可接受的鹽類或如上述定義包含非晶化合物1的組成物投藥至需要這種治療的病患。
也有提供了在製備用於治療或預防選自上述列出的疾病或 病症的藥劑中如上述定義的穩定非晶化合物1或其藥學上或獸醫上可接受的鹽類或組成物的用途。
上述定義的穩定非晶化合物1或組成物包含了取決於所需治療的疾病或病症，而必須以適當的方式配製之非晶化合物1。
該病患將為哺乳動物，例如人類。
因此，在本發明的進一步方面，提供有藥學或獸醫的組成物，包含含有非晶化合物1或其藥學上或獸醫上可接受的鹽類或如上述定義並具有藥學上可接受的賦形劑的組成物。當其他活性材料可被認為用於要被治療或預防的疾病或病症是適當的或可取的，也可存在該其他活性材料。
賦形劑，或如果多於一種存在的話，每種賦形劑必須在與配方之其他成分相容的概念上為可接受的，且對接受者無害。
配方包括適合用於口服(包括黏稠的口服配方)、直腸的、鼻腔的、支氣管的(吸入的)、局部的(包括眼藥水、臉頰的、口服黏稠的以及舌下的)、陰道的或非口服的(包括皮下的、肌肉內的、靜脈內的以及皮膚內的)投藥的配方，以及可藉由藥學領域中所熟知的任何方法來製備。
投藥途徑將取決於要被治療的病症，但是較佳的組成物被配製成用於口服、鼻腔的、支氣管的或局部的投藥。
組成物可藉由將非晶化合物1或其鹽類與賦形劑相關聯而製備。一般而言，該配方是藉由將活性劑與液體載體均勻且密切地相關聯，或將固體載體細分或者是兩者而製備，然後如果需要的話，將產物定型。本發明延伸至用於製備藥學組成物的方法，包含將上述定義包含非晶化合物1的組成物與藥學上或獸醫上可接受的載體或媒劑結合或相關聯。
在本發明中用於口服投藥的配方可表示為：分離的單位，例如膠囊、小袋或藥片，每個含有預定量的非晶化合物1或其鹽類；粉末或顆粒；在水性液體或非水性液體中的非晶化合物1的溶液或懸浮液；或水包油的液體乳狀液或油包水的液體乳狀液；或大丸藥等等。
對於用於口服投藥的組成物(例如藥片、膠囊、包含黏膜吸附劑的配方等等)，用語「可接受的載體」包括媒劑，例如常見的賦形劑，例如黏結劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、龍膠、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、蔗糖以及澱粉；填充劑以及載體，例如玉米澱粉、明膠、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、高嶺土、甘露糖醇、磷酸二鈣、氯化鈉以及藻酸；濕潤劑/界面活性劑，例如泊洛沙姆、聚山梨醇酯、多庫酯鈉以及月桂基硫酸鈉；崩解劑，例如澱粉或羧甲基澱粉鈉；以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈉以及其他硬脂酸金屬鹽、硬脂酸甘油、硬脂酸、聚矽氧流體、滑石蠟、油以及矽溶膠。也可使用甜味劑以及調味劑，例如薄荷、冬青樹油、櫻桃香料以及諸如此類。可能想要加入調色劑，使劑型為可立即識別的。也可藉由本技術領域已知的方法將藥片塗層。
藥片可藉由壓縮或製模來製成，隨選地具有一或更多種輔助成分。壓縮的藥片可藉由在適合的機器中壓縮將自由流動形式的非晶化合物1壓縮而製備，自由流動形式例如粉末或顆粒，隨選地與黏結劑、潤滑劑、鈍性稀釋液、防腐劑、表面活性或分散劑。製模的藥片可藉由在適合的機器中將以鈍性液體稀釋液濕潤的粉末化合物的混合物製模而製造。可隨選地塗層或刻痕出該藥片，並可配製該藥片，以提供活性劑的緩釋或控制的釋放。
一些配方可包含黏膜吸附劑，例如黏多醣，例如玻尿酸鈉。這種組成物可被配製成例如液體、液體糖漿、軟膠、液體膠、可流動的膠或水性懸浮液，且除了活性劑以及該黏膜吸附劑之外，也含有一或更多種上述提及的額外賦形劑。液體配方也將通常含有可為溶劑或懸浮劑的液體載體，例如水或食鹽水溶液，且也可含有用以增加它們黏性的物質，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或類糊精。
適合用於口服投藥的其他配方包括菱形錠，該菱形錠包含在 香料基礎中的活性劑，通常是蔗糖以及阿拉伯膠或龍膠；錠劑包含在鈍性基礎中的非晶化合物1，例如明膠以及甘油，或蔗糖以及阿拉伯膠；以及漱口水包含在適合液體載體中的活性劑。
對於皮膚的局部敷用而言，可將組成物組成為乳霜、軟膏、膠狀物、溶液或懸浮液等等。可用於藥物的乳霜或軟膏配方是本技術領域熟知的傳統配方，例如，如同製藥學標準教科書(例如英國藥典(British Pharmacopoeia))中所述。
上述定義的組成物可用於藉由，例如，氣霧劑或噴霧劑的鼻腔、支氣管或臉頰投藥來治療呼吸道，該氣霧劑或噴霧劑可分散以粉末形式或為以溶液或懸浮液滴液形式的藥理學活性成分。除了該活性成分之外，具有粉末分散特性的藥學組成物(例如，乾粉吸入劑)通常含有適合載體(例如乳糖)以及，如果想要的話，添加劑(例如界面活性劑及/或稀釋液及/或助流劑及/或潤滑劑)。除了該活性成分之外，具有粉末分散特性的藥學組成物(例如，計量劑量吸入劑)通常含有具有沸點低於室溫的液體推進劑，以及，如果想要的話，添加劑(例如液體或固體非離子或陰離子界面活性劑及/或稀釋液)。除此之外，藥理學活性成分存在於溶液中的藥學組成物(例如，用於霧化的溶液或計量劑量吸入劑)含有適合的推進劑，以及此外，如果需要的話，額外的溶劑及/或安定劑。代替該推進劑，也可使用壓縮空氣，對此可能利用適合的壓縮以及膨脹裝置而如所需要來產生。
非口服的配方一般將是無菌的。
典型地，化合物1的劑量將為大約每天1至400mg，更通常是每天10至400mg。將選擇該劑量，以至於維持在血漿中的藥物濃度在有效於抑制在CRTH2受體的PGD2的程度。化合物1的精確量是醫療上有效的，且以這種化合物被最佳投藥的途徑是由本領域具一般技藝人員藉由比較該藥劑的血液含量以及具有醫療效果的所需濃度而立即決定。
藥學組成物最適合被配製成一天一次投藥，雖然在一些例子 中可使用更頻繁的給藥，例如每日給藥兩次、三次或四次。另一方面，有時候可能給予比一天一次更不頻繁的劑量，例如每兩天一次。在一些情況中，可使用劑量療法，其中在第一期間投藥該組成物，然後，在第二時期，投藥停止，或者，以較低劑量投藥該組成物。這種劑量療法描述於WO 2009/063202中。
如上述定義的組成物可被使用於與一或更多的活性劑組合，該一或更多的活性劑有用於治療上述列出的疾病以及病症，雖然這些活性劑不一定是在CRTH2受體的PGD2抑制劑。
因此，以上描述的藥學組成物可額外地含有一或更多的這些活性劑。
在製備用於治療由CRTH2受體促效劑(尤其是PGD2)媒介的疾病以及病症的藥劑中，也有提供如上述定義的組成物的用途，其中該藥劑也包含有用於治療相同疾病以及病症的額外活性劑。
這些額外的活性劑可為其他的CRTH2受體拮抗劑，或可具有完全不同的作用模式。它們包括用於過敏以及其他發炎疾病的現有療法，包括：甲磺司特以及類似的化合物；β2腎上腺素受體促效劑(例如奧西那林、異丙基腎上腺素(isoproterenol)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(albuterol)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅、沙美特羅、茚達特羅、博利康尼、酚丙喘定、甲磺酸比托特羅以及吡布特羅)或甲基黃嘌呤(例如茶鹼、茶鹼膽鹼(oxitriphylline)以及氨茶鹼)、肥大細胞安定劑(例如色甘酸鈉)或毒蕈鹼受體拮抗劑(例如噻托溴銨、阿地溴銨以及異丙托溴銨)；抗組織胺，例如組織胺H1受體拮抗劑，例如氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、左旋西替利嗪、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、奥洛他定以及氯苯那敏或H4受體拮抗劑； α1以及α2腎上腺素受體促效劑，例如丙己君脫羥腎上腺素、苯基丙醇胺、假麻黃鹼、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸賽洛唑啉以及乙基正腎上腺素鹽酸鹽；趨化素受體功能的調節劑，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10以及CCR11(用於C-C家族)或CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4以及CXCR5(用於C-X-C家族)以及用於C-X3-C家族的CX3CR1；白三烯素拮抗劑，例如孟魯司特、普侖司特以及扎魯司特白三烯素生物合成抑制劑，例如5-脂加氧酶抑制劑或5-脂加氧酶活化蛋白(FLAP)抑制劑，例如齊留通、阿曲流頓(Atreleuton，ABT-761)、芬留頓、替泊沙林、1-[4-[5-(4-氟苯氧基)呋喃-2-基]丁-3-炔-2-基]-1-羥基尿素(1-[4-[5-(4-fluorophenoxy)furan-2-yl]but-3-yn-2-yl]-1-hydroxyurea，亞培-79175)、N-(5-取代)-噻吩-2-烷基磺胺、2,6-二-叔丁基酚腙、甲氧基四氫吡喃，例如6-[[3-氟-5-(4-甲氧基惡烷-4-基)苯氧基]甲基]-1-甲基喹啉-2-酮(6-[[3-fluoro-5-(4-methoxyoxan-4-yl)phenoxy]methyl]-1-methylquinolin-2-one，ZD2138)、1-[(3S)-6-[(2,6-二氟苯基)甲氧基]-2,3-二氫-1-苯並呋喃-3-基]-1-羥基尿素(1-[(3S)-6-[(2,6-difluorophenyl)methoxy]-2,3-dihydro-1-benzofuran-3-yl]-1-hydroxyurea，SB-210661)、吡啶基取代之2-氰基萘化合物，例如[1S,5R]-3-氰基-1-(3-呋喃基)-6-{6-[3-(3α-羥基-6,8-二惡二環[3.2.1]辛烷基)]吡啶-2-基-甲氧基}-萘([1S,5R]-3-cyano-1-(3-furyl)-6-{6-[3-(3α-hydroxy-6,8-dioxabicyclo-[3.2.1]octanyl)]pyridine-2-yl-methoxyl}-naphthalene，L-739010)、2-氰基喹啉化合物，例如[1S,5R]-2-氰基-4-(3-呋喃基)-7-3-氟基-5-[3-(3α-羥基-6,8-二惡二環[3.2.1]-辛烷基)]苯氧甲基喹啉([1S,5R]-2-cyano-4-(3-furyl)-7-3-fluoro-5-[3-(3α-hydroxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]-octanyl)]phenoxymethylquinoline，L-746,530)、吲哚以及喹啉化合物，例如唑夫拉朋鈉(quiflapon sodium，MK-591)、3-[3-叔丁硫基-1-(4-氯苯基)-5- 異丙基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸(3-[3-tert-Butylthio-1-(4-chlorobenzyl)-5-isopropyl-1H-indol-2-yl]-2,2-dimethylpropionic acid，MK-886)以及Velifapon(BAY x 1005)；磷酸二酯酶抑制劑，包括PDE4抑制劑，例如羅氟司特；抗IgE抗體療法，例如奥馬珠單抗；抗傳染劑，例如夫西地酸(特別是用於治療異位性皮膚炎)；抗真菌劑，例如克霉唑(特別是用於治療異位性皮膚炎)；免疫抑制劑，例如他克莫司，以及特別是在發炎性皮膚病中的匹美莫司，或者是FK-506、雷帕黴素、環孢靈、硫唑嘌呤或甲氨蝶呤；免疫治療劑，包括過敏原免疫療法，例如Grazax；皮質類固醇，例如潑尼松、潑尼松龍、氟尼縮松、環索奈德、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、氟替卡松丙酸酯糠酸莫米他松以及糠酸氟替卡松；促進Th1細胞介素反應的藥物，例如干擾素、TNF或GM-CSF。
CRTH2拮抗劑也可與發展用於發炎指示的療法結合，包括：作用在其他受體的PGD2的其他拮抗劑，例如DP拮抗劑；調節細胞介素製造的藥物，例如TNFα轉換酵素(TACE)的抑制劑、抗TNF單株抗體、TNF受體免疫球蛋白分子、其他TNF異構物的抑制劑、非選擇性COX-1/COX-2抑制劑，例如吡羅昔康、雙氯酚酸、丙酸，例如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛酚以及布洛芬、芬那酸，例如甲芬那酸、吲哚美辛、蘇林達克以及阿扎丙宗、吡唑啉酮，例如苯丁唑酮、水楊酸鹽類，例如阿斯匹靈；COX-2抑制劑，例如美洛昔康、塞來昔布、羅非昔布、伐地考昔以及依托考昔、低劑量的甲氨蝶呤、來氟米特、環索奈德、羥氯奎寧、d-青霉胺、金諾芬或非口服的或口服的金；調節Th2細胞介素活性的藥物，包括IL-4、IL-5、IL-9、IL-13以及它們的受體，例如阻斷單株抗體(例如，美泊利單抗)以及可溶受體； PPAR-γ促效劑，例如羅格列酮、吡格列酮；或具有抗RSV抗體，例如西那吉斯(帕利珠單抗)以及在未來可用以治療鼻病毒感染的藥劑，例如甲型(alpha)-干擾素、乙型(beta)-干擾素或其他干擾素。
穩定非晶化合物1或如上述定義的組成物與白三烯素拮抗劑(例如孟魯司特、普侖司特以及扎魯司特)的組合是特別適合的，尤其是與孟魯司特組合。
穩定非晶化合物1或如上述定義的組成物的其他特別適合的組合是與組織胺H1受體拮抗劑(例如氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、左旋西替利嗪、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、奥洛他定以及氯苯那敏)的組合。
在本發明的更進一步方面中，提供有包含穩定非晶化合物1或如上述定義的組成物以及一或更多種上述列出的藥劑的產物，作為用以同時、分開或連續使用於治療由在CRTH2受體的PGD2作用而媒介的疾病或病症的組合製備品。
在本發明的更另一方面，提供用於治療由在CRTH2受體的PGD2作用而媒介的疾病或病症的套組，包含含有如上述定義的組成物的第一容器，以及包含上面列出的一或更多種活性劑的第二容器。
現在將參照範例以及圖式而更詳細地描述本發明，其中：
第1圖示出了如所接收的在經由60孔篩的篩選並與微晶纖維素(MCC)混合的化合物1(1、5以及20%的化合物1)的XRPD圖案。
第2圖示出了在批次001至007以及012中的化合物1的XRPD圖案。
第3圖示出了在批次014至017以及019中的化合物1的XRPD圖案。
第4圖示出了在固體分散物/噴霧乾燥批次020至023中的化合物1的XRPD圖案。
第5圖示出了在固體分散物/噴霧乾燥批次027至030中的化合物1的XRPD圖案。
第6圖示出了在固體分散物/噴霧乾燥批次031至033中的化合物1的XRPD圖案。
第7圖示出了30%藥物裝載量的HPMC噴霧乾燥的中間產物的起始以及穩定性樣本的XRPD圖案。
第8圖示出了30%藥物裝載量的PVP噴霧乾燥的中間產物的起始以及穩定性樣本的XRPD圖案。
第9圖示出了PVP SDI批次031以及033在2、4以及12週之後的XRPD資料。
第10圖示出了PVP SDI批次031在6個月之後的XRPD資料。
第11圖是在pH 1.2、在USP模擬胃液中結晶化合物1、批次031以及批次033的溶解度標繪圖；表示於主要Y軸上的結果為溶液中相對於0.1209mg/ml標準品的材料百分比，以及表示在次要Y軸上的結果為mg/ml的溶解材料之絕對量。在第11圖中：代表批次031代表批次033代表結晶化合物1
第12圖是在pH 6.8、在USP模擬腸液中結晶化合物1、批次031以及批次033的溶解度標繪圖；表示在主要Y軸上的結果為溶液中相對於0.1209mg/ml標準品的材料百分比，以及表示在次要Y軸上的結果為mg/ml的溶解材料之絕對量。在第12圖中：代表批次031代表批次033 代表結晶化合物1
第13圖示出了批次C007、C008以及C010在穩定性試驗中在T=0時的XRPD繞射圖。
第14圖示出了批次C008在T=0時(黑色軌跡)、在1個月之後在25℃/60% RH(紅色軌跡)以及在1個月之後在40℃/75% RH(綠色軌跡)的XRPD繞射圖。
第15圖示出了批次C010在T=0時(黑色軌跡)、在1個月之後在25℃/60% RH(紅色軌跡)以及在1個月之後在40℃/75% RH(綠色軌跡)的XRPD繞射圖。
第16圖示出了批次C008以及C010在3個月穩定性儲存之後的XRPD繞射圖。
第17圖示出了批次C008在6個月穩定性儲存之後的XRPD繞射圖。
在範例中，使用了下述縮寫：
Kollidon® VA 64是由BASF供應的聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。
在範例中，使用了下述方法。
X射線繞射
使用具有Co Kα輻射(λ=1.7890Å)的Siemens D-5000 X射線繞射儀，在2-40° 2θ的範圍以1s的步驟時間以0.02° 2θ s-1的掃瞄速度藉由X射線粉末繞射(XRPD)來研究化合物的晶體結構。使用具有Cu αK輻射(λ=1.54056Å)的Phillips X’PERT，在5-46° 2θ的範圍以0.02° s-1 2θ的掃瞄速度完成第16圖的繞射圖。
HPLC方法
範例1-(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸(化合物1)的製備
根據於WO-A-2006/092579中所提出的類似方法來製備化合物1。可將合成方法摘要於方案1中，且可根據於2011年12月15日所申請的英國專利申請案第1121557.1號中所描述的製程來執行步驟2。
方案1
範例2-溶解度篩選
在進行噴霧乾燥實驗之前，進行溶劑篩選，以決定將允許噴霧乾燥溶液中足夠濃度之化合物1的潛在溶劑。將接近50mg的化合物1加至100mL的每個評估溶劑中，直到視覺觀察到溶液飽和。在室溫連續攪拌下，將溶液留在封密的容器達12小時。結果示於表1中。
溶解度篩選的結果顯示，化合物1特別可溶於氫氧化鈉中。然而，相信此高溶解度會發生是因為在氫氧化鈉中，化合物1轉變成其鈉鹽。將含有90g/L的化合物1的溶液冷卻至室溫，其導致固體沉澱物的形成。將此沉澱物過濾，並以冷水(1-2℃)沖洗5次。在真空下(-15mm Hg)45℃乾燥該固體36小時，並將乾燥的濾餅以研缽/杵磨碎，並經由50孔篩過篩。該材料被鑑定為化合物1的鈉鹽。
除了氫氧化鈉之外，化合物1最可溶的溶劑是DMSO，且此也為用於化合物1的適合溶劑。因此，根據溶劑篩選結果(表1)，DMSO以及氫氧化鈉被選為用於噴霧乾燥化合物1的溶劑。
比較性範例3-化合物1的噴霧乾燥
比較性範例3A-化合物1在DMSO中的噴霧乾燥(批次001)：
將1g的化合物1溶解於200mL的DMSO中。使用迷你噴霧乾燥機型號B-290(Buchi,Zurich，瑞士)，以下述操作參數將該溶液噴霧乾燥：1.5mm 噴嘴；3.8±0.1mL/min噴霧速率；220±4℃入口溫度；120±3℃出口溫度；550±20NL/h霧化流以及90%氣流(~35m3/h)。在這些條件下，收集了311mg的噴霧乾燥材料(產率=31%)。
比較性範例3B-化合物1在氫氧化鈉中的噴霧乾燥(批次002)：
藉由於45℃加熱溶液而將1.74g的化合物1溶解於100mL的0.05N NaOH(17.4g/L)中(化合物1：NaOH莫耳比，1：1)。將該溶液冷卻至室溫，並以下述操作參數使用該Buchi B-290將溶液噴霧乾燥：1.5mm噴嘴；3.3±0.1mL/min噴霧速率；140±2℃入口溫度；71±1℃出口溫度；350±20NL/h霧化流以及95%氣流(~37m3/h)。在這些條件下，收集了1.066g的噴霧乾燥材料(產率=61%)。
比較性範例3C-化合物1在DMSO中的噴霧乾燥(批次017)：
將0.25g的化合物1溶解於500mL的DMSO中。使用壓縮空氣作為乾燥氣體，使用迷你噴霧乾燥機型號B-290(Buchi,Zurich，瑞士)，並以下述操作參數將該溶液噴霧乾燥：1.5mm噴嘴；4.0±0.1mL/min噴霧速率(進料速率)；210±7℃入口溫度；119±3℃出口溫度；473NL/h霧化流以及90%氣流(~35m3/h)。在這些條件下，收集了86.5mg的噴霧乾燥材料(產率=35%)。
比較性範例4-親水性聚合物中的熱熔分散物
比較性範例4A(批次003)：
藉由物理混合而製備化合物1(0.4g)/Kollidon VA 64(BASF，批號：43962047G0)(1.6g)固體分散物。使用開放式的鋁盆(30mL)將該混合物熔化。將該混合物維持在60-70℃的溫度達30分鐘。在RT下固化之後，使用研缽/杵將所產生的材料磨碎，並通過40篩孔的篩子，以形成顆粒。
比較性範例4B(批次006)：
藉由物理混合而製備化合物1(0.2g)/Kollidon VA 64(BASF，批號：43962047G0)(1.8g)固體分散物。使用開放式的鋁盆(30mL)將該混合 物熔化。將該混合物維持在60-70℃的溫度達30分鐘。將該混合物冷卻至室溫。使用研缽/杵將所產生的材料磨碎，並通過40篩孔的篩子，以形成顆粒。
比較性範例4C(批次007)：
藉由物理混合而製備化合物1(0.4g)/羥丙基甲基纖维素琥珀酸醋酸鹽(HPMCAS)(Biddle Sawyer Corp.，批號：6093192)固體分散物。使用開放式的鋁盆(30mL)將該混合物熔化。將該混合物維持在50-60℃的溫度達30分鐘。將該混合物冷卻至室溫。使用研缽/杵將所產生的材料碾碎，並通過40篩孔的篩子，以形成顆粒。
比較性範例5-在聚乙二醇脂肪酸甘油酯(Gelucire)中的化合物1固體分散物
比較性範例5A(批次004)：
將化合物1(0.4g)分散於熔化的月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire 44/14)(Gattefossé，批號：115489)(1.6g)。使用水浴在60℃的溫度下將該混合物維持攪拌30分鐘。
比較性範例5B(批次005)：
將化合物1(0.1g)分散於含有聚乙二醇400(PEG 400)(A&C，批號：TL0801AAJC/78022/02M02CA)(0.5g)的熔化的月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gattefossé，批號：115489)(1.4g)中。使用水浴在60℃的溫度下將該混合物維持攪拌30分鐘。
比較性範例5C(批次008)：
將化合物1(0.2g)分散於含有月桂基硫酸鈉(SLS)(BioShop，批次7M6316)(0.1g)的熔化的月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gattefossé，批號：115489)(1.7g)中。使用水浴在60℃的溫度下將該混合物維持攪拌30分鐘。
比較性範例5D(批次009)：
將化合物1(0.2g)分散於含有泊洛沙姆407(BASF，批號：WO40222)(0.1g)的熔化的月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gattefossé，批號：115489)(1.7 g)中。使用水浴在60℃的溫度下將該混合物維持攪拌30分鐘。
比較性範例5E(批次010)：
將化合物1(0.05g)分散於含有聚乙二醇400(PEG 400)(A&C，批號：TL0801AAJC/78022/02M02CA)(0.55g)的熔化的月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gattefossé，批號：115489)(1.4g)中。使用水浴在60℃的溫度下將該混合物維持攪拌30分鐘。
比較性範例5F(批次011)：
將化合物1(0.05g)分散於含有聚乙二醇200(PEG 200)(A&C，批號：20700603)(0.94g)以及0.02g的SLS(BioShop，批次7M6316)的熔化的月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gattefossé，批號：115489)(0.99g)中。使用水浴在60℃的溫度下將該混合物維持攪拌30分鐘。
比較性範例5G(批次0012)：
將化合物1(0.2g)分散於熔化的硬脂酸聚乙二醇甘油酯(Gelucire 50/13)(Gattefossé，批號：104818)(3.8g)中。使用水浴在60℃的溫度下將該混合物維持攪拌30分鐘。
比較性範例5H(批次013)：
化合物1(0.18g)分散於含有泊洛沙姆407(BASF，批號：WO40222)(0.16g)的熔化的硬脂酸聚乙二醇甘油酯(Gattefossé，批號：104818)(1.66g)。使用水浴在60℃的溫度下將該混合物維持攪拌30分鐘。
比較性範例5I(批次024)：
化合物1(2.0g)分散於熔化的月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gattefossé，批號：115489)(8.0g)中。在60-80℃的溫度下將該混合物維持攪拌30分鐘。將熱熔的配方封裝於尺寸「1」的白色不透明硬明膠膠囊(Capsugel，批號：70292091)中，相當於100mg的化合物1/膠囊。
比較性範例5J(批次025)：
將化合物1(2.0g)分散於含有SLS(BioShop，批次7M6316)(0.12g) 的熔化的月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gattefossé，批號：115489)(7.88g)中。在60-80℃的溫度下將該混合物維持攪拌30分鐘。將熱熔的配方封裝於尺寸「1」的白色不透明硬明膠膠囊(Capsugel，批號：70292091)，相當於100mg的化合物1/膠囊。
比較性範例5K(批次026)：
將化合物1(2.0g)分散於含有泊洛沙姆407(BASF，批號：WO40222)(0.12g)的熔化的月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gattefossé，批號：115489)(7.88g)。在60-80℃的溫度下將該混合物維持攪拌30分鐘。將熱熔的配方封裝於尺寸「1」的白色不透明硬明膠膠囊(Capsugel，批號：70292091)，相當於100mg的化合物1/膠囊。
比較性範例5L(批次027)：
將化合物1(2.0g)分散於含有PEG 400(A&C，批號：TL0801AAJC/78022/02M02CA)(3.0g)的熔化的月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gattefossé，批號：115489)(5.0g)中。在60-80℃的溫度下將該混合物維持攪拌30分鐘。將熱熔的配方封裝於尺寸「1」的白色不透明硬明膠膠囊(Capsugel，批號：70292091)，相當於100mg的化合物1/膠囊。
比較性範例5M(批次034)：
將化合物1(6.07g)分散於含有PEG 400(A&C，批號：TL0801AAJC/78022/02M02CA)(8.94g)以及SLS(BioShop，批次9E11662)(0.30g)的熔化的月桂酸聚乙二醇甘油酯(Gattefossé，批號：115489)(14.70g)中。在60-80℃的溫度下將該混合物維持攪拌30分鐘。將熱熔的配方封裝於尺寸「1」的白色不透明硬明膠膠囊(Capsugel，批號：70292091)，相當於100mg的化合物1/膠囊。
範例6-化合物1的固體分散物
在製備所有批次的期間，先以60篩孔(250μm)的篩子將化合物1過篩。
範例6A-藉由物理混合在HPMC中的固體分散物(批次014)：
藉由物理混合以及溶劑蒸發作用而製備化合物1/HPMC固體分散物。於室溫(RT)攪拌下將0.9g的HPMC E5(低黏性等級)(Dow，批號：TL08012407(014-1以及014-2)以及UF16012412(014-3))溶解於10mL的甲醇(MeOH)/二氯甲烷(DCM)(50/50 v/v)中。將0.1g的化合物1加至聚合溶液中。在加入API之後，加入3mL的二甲基亞碸(DMSO)，並在RT下將懸浮液攪拌30分鐘(014-1以及014-2)以及1小時(014-3)。在透明玻璃瓶中製備該混合物，並以磁性攪拌來攪拌。如下述將溶劑蒸發：批次014-1：藉由直接加熱；批次014-2：使用100℃具有空氣噴射的水浴達一段7小時的時間並攪拌；批次014-3A：在接近1.5小時的期間使用100℃的水浴並攪拌，並在真空系統(含有無水硫酸鈣的乾燥箱)中放入50℃的烘箱中達64小時；批次014-3B：在接近1.5小時的期間使用100℃的水浴並攪拌，並在RT下於抽氣排煙櫃中達64小時；批次014-3C：在接近1.5小時的期間使用100℃的水浴並攪拌，並在RT下於抽氣排煙櫃中達64小時。之後，加入5mL的MeOH，並在空氣噴射下將樣本乾燥，直到全部的溶劑蒸發。
範例6B-1-藉由噴霧乾燥在HPMC中的固體分散物(批次015-1)：
如批次014來製備溶液。在室溫攪拌(38分鐘)下，將9.0g的HPMC E5(低黏性等級)(Dow，批號：UF16012412)溶解於100mL的MeOH/DCM(50/50 v/v)中。之後，將30mL的DMSO以及1.0g的化合物1加至聚合溶液中。在RT下將懸浮液攪拌1小時。在透明玻璃瓶中製備該混合物，並以磁性攪拌子攪拌。藉由在70-90℃的溫度直接加熱而達成溶劑的部分蒸發，直到獲得澄清的溶液(體積50mL)。此溶液在70-90℃的溫度下是黏稠的，並在 RT下形成透明的膠體。在噴霧乾燥過程之前，同時維持溶液於相同的溫度，加入22mL的MeOH/DCM(50/50 v/v)以得到該噴霧乾燥溶液中~14%(w/v)的總固體含量。為了減少黏性並促進噴霧乾燥過程，加入溶劑是必要的。以下述操作參數使用Buchi B-290來將此溶液噴霧乾燥：1.5mm噴嘴；~7.5mL/min噴霧速率；194±2℃入口溫度；109±1℃出口溫度；473NL/h霧化流以及95%氣流(~37m3/h)。
範例6B-2-藉由噴霧乾燥在HPMC中的固體分散物(批次015-2)：
如批次015來製備溶液。在室溫攪拌下將9.0g的HPMC E5(低黏性等級)(Dow，批號：UF16012412)溶解於100mL的MeOH/DCM(50/50 v/v)中。之後，將30mL的DMSO以及1.0g的化合物1加至聚合溶液中。在RT下將懸浮液攪拌1小時。在透明玻璃瓶中製備該混合物，並以磁性攪拌子攪拌。使用100℃的水浴以達成溶劑的部分蒸發，直到獲得澄清的溶液(體積60mL)。該溶液在70-90℃的溫度下是黏稠的，並在RT下形成透明的膠體。1小時之後，使用100℃的水浴將所形成的膠體加熱，並加入115mL的MeOH/DCM(50/50 v/v)以得到噴霧乾燥溶液中~5.7%(w/v)的總固體含量。加入溶劑形成了不透明的懸浮液。將此懸浮液轉移至琥珀色玻璃瓶，並維持在4-8℃之間，直到噴霧乾燥步驟。以下述操作參數使用Buchi B-290來將懸浮液進行噴霧乾燥：1.5mm噴嘴；~3.9mL/min噴霧速率；169±2℃入口溫度；96±3℃出口溫度；473NL/h霧化流以及95%氣流(~37m3/h)。在噴霧乾燥期間維持攪拌，以避免沉澱。
範例6B-3-藉由噴霧乾燥在HPMC中的固體分散物(批次015-3)：
如015批次來製備溶液。在室溫攪拌下將9.0g的HPMC E5(低黏性等級)(Dow，批號：UF16012412)溶解於100mL的MeOH/DCM(50/50 v/v)中。之後，將30mL的DMSO以及1.0g的化合物1加至聚合溶液中。在RT下將懸 浮液攪拌1小時。在透明玻璃瓶中製備該混合物，並以磁性攪拌子攪拌。使用100℃的水浴以達成溶劑的部分蒸發，直到獲得澄清的溶液(體積~50mL)。該透明溶液在70-90℃的溫度下是黏稠的。加入50mL的DMSO以得到在噴霧乾燥溶液中10%(w/v)的總固體含量。將該溶液維持在攪拌/加熱下，並以下述操作參數使用Buchi B-290來噴霧乾燥：1.5mm噴嘴；~4mL/min噴霧速率；212±2℃入口溫度；106±5℃出口溫度；473NL/h霧化流以及95%氣流(~37m3/h)。
比較性範例6C-藉由物理混合在HPβCD中的固體分散物(批次016)：
藉由物理混合以及溶劑蒸發作用而製備化合物1/HPβCD固體分散物。在室溫攪拌下將0.9g的HPβCD(Cavasol® W7 HP Pharma，ISP批號：73批次024)溶解於10mL的MeOH/DCM(50/50 v/v)中。將0.1g的化合物1加至溶液中。在加入API之後，加入3mL的DMSO，並在RT下將懸浮液攪拌30分鐘。在透明玻璃瓶中製備該混合物，並以磁性攪拌子攪拌。如同批次014-3C而將溶劑蒸發，但加入10mL的MeOH，需要24小時的乾燥。
範例6D-藉由物理混合在PVPK30中的固體分散物(批次018)：
藉由物理混合以及溶劑蒸發作用而製備化合物1/PVPK30固體分散物。在室溫攪拌下將0.9g的PVPK30(ISP，批號：05700181648)溶解於10mL的甲醇/二氯甲烷(50/50 v/v)中。將0.1g的化合物1加至溶液中。在加入API之後，加入3mL的DMSO，並在RT下將懸浮液攪拌1小時。在透明玻璃瓶中製備該混合物，並以磁性攪拌子攪拌。在使用100℃的水浴來部分蒸發該溶劑之後，將化合物1完全溶解(最終體積~5mL)。如同批次014-3C而將溶劑蒸發。
範例6E-藉由噴霧乾燥在PVPK30中的固體分散物(批次019)：
藉由物理混合以及溶劑蒸發作用而製備化合物1/PVPK30固體分散物。在室溫攪拌下將9.0g的PVPK30(ISP，批號：05700181648)溶解於100mL的MeOH/DCM(50/50 v/v)中。將1.0g的化合物1加至溶液中。在加入API之後，加入30mL的DMSO，並在RT下將懸浮液攪拌1小時。在透明玻璃瓶中製備該溶液，並以磁性攪拌子攪拌。使用100℃的水浴以達成溶劑的部分蒸發。在1小時55分鐘之後獲得透明不黏稠的溶液(最終體積~50mL)。將該溶液冷卻至室溫，並轉移至維持在4-8℃之間的琥珀色玻璃瓶中，直到噴霧乾燥步驟。在該噴霧乾燥步驟之前，加入50mL的DMSO以得到在噴霧乾燥溶液中10%的總固體含量。將該溶液維持在攪拌/加熱下，並以下述操作參數而使用Buchi B-290噴霧乾燥：1.5mm噴嘴；~4mL/min噴霧速率；214±1℃入口溫度；114±5℃出口溫度；473NL/h霧化流以及90%氣流(~35m3/h)。
範例6F-1-藉由噴霧乾燥在HPMC中的固體分散物(批次020-1)：
在室溫攪拌下將6.0g的HPMC E5(Dow，批號：UF16012412)溶解於100mL的MeOH/DCM(50/50 v/v)中。之後，將30mL的DMSO以及4.0g的化合物1加至聚合溶液中。在RT下將該懸浮液攪拌1小時。在透明玻璃瓶中製備該混合物，並以磁性攪拌子攪拌。使用直接加熱而達成溶劑的部分蒸發，直到獲得澄清的溶液(體積50mL)。該透明的溶液為些許黏稠的。加入50mL的DMSO以得到在噴霧乾燥溶液中10%的總固體含量。將該溶液維持在攪拌/加熱下，並以下述操作參數使用Buchi B-290噴霧乾燥：1.5mm噴嘴；~5mL/min噴霧速率；200±2℃入口溫度；110±3℃出口溫度；473NL/h霧化流以及95%氣流(~37m3/h)。
範例6F-2-藉由噴霧乾燥在HPMC中的固體分散物(批次020-2)：
在室溫攪拌下將6.0g的HPMC E5(Dow，批號：UF16012412)溶解於 100mL的MeOH/DCM(50/50 v/v)中。之後，將30mL的DMSO以及4.0g的化合物1加至聚合溶液中。在RT下將懸浮液攪拌1小時。在避光的透明玻璃瓶中製備該混合物，並以磁性攪拌子攪拌。使用100℃的水浴以達成溶劑的部分蒸發。當達到50mL的體積時，在連續攪拌下直接加熱該溶液，直到獲得澄清的溶液(5-7分鐘)。該透明的溶液為些許黏稠的。加入50mL的DMSO，以得到在噴霧乾燥溶液中10%的總固體含量。以下述操作參數使用Buchi B-290而直接將該溶液噴霧乾燥：1.5mm噴嘴；2.5mL/min噴霧速率；200±2℃入口溫度；106±3℃出口溫度；473NL/h霧化流以及90%氣流(~35m3/h)。
範例6G-1-藉由噴霧乾燥在PVPK30中的固體分散物(批次021-1)：
在室溫攪拌下將6.0g的PVPK30(ISP，批號：05700181648)溶解於100mL的MeOH/DCM(50/50 v/v)中。之後，將30mL的DMSO以及4.0g的化合物1加至聚合溶液中。在RT下將懸浮液攪拌1小時。在透明玻璃瓶中製備該混合物，並以磁性攪拌子攪拌。藉由使用直接加熱而達成溶劑的部分蒸發，直到獲得澄清的溶液(體積50mL)。該透明的溶液為不黏稠的。加入50mL的DMSO，以得到在噴霧乾燥溶液中10%的總固體含量。將此溶液直接導入噴霧乾燥器中，並使用下述操作參數來噴霧乾燥：1.5mm噴嘴；~4mL/min噴霧速率；200±2℃入口溫度；94±1℃出口溫度；473NL/h霧化流以及90%氣流(~35m3/h)。
範例6G-2-藉由噴霧乾燥在PVPK30中的固體分散物(批次021-2)：
在室溫攪拌下將6.0g的PVPK30(ISP，批號：05700181648)溶解於100mL的MeOH/DCM(50/50 v/v)中。之後，將30mL的DMSO以及4.0g的化合物1加至聚合溶液中。在RT下將懸浮液攪拌1小時。在避光的透明玻璃瓶中製備該混合物，並以磁性攪拌子攪拌。使用100℃的水浴以達成溶劑的部 分蒸發。當達到50mL的體積時，在連續攪拌下直接加熱該溶液，直到獲得澄清的溶液(5-7分鐘)。該透明的溶液為不黏稠的。加入50mL的DMSO，以得到在噴霧乾燥溶液中10%的總固體含量。在RT下接近24小時之後，沒有觀察到沉澱。將此溶液直接導入噴霧乾燥器中，並使用下述操作參數來噴霧乾燥：1.5mm噴嘴；~3mL/min噴霧速率；200±2℃入口溫度；105±5℃出口溫度；473NL/h霧化流以及90%氣流(~35m3/h)。
範例6H-藉由噴霧乾燥在HPMC中的固體分散物(批次022)：
在室溫攪拌下將7.0g的HPMC E5(Dow，批號：UF16012412)溶解於100mL的MeOH/DCM(50/50 v/v)中。之後，將30mL的DMSO以及3.0g的化合物1將加至聚合溶液中。在RT下將懸浮液攪拌1小時。在避光的透明玻璃瓶中製備該混合物，並以磁性攪拌子攪拌。使用100℃的水浴以達成溶劑的部分蒸發。當達到50mL的體積時，在連續攪拌下直接加熱該溶液，直到獲得澄清的溶液(5-7分鐘)。該透明的溶液為些許黏稠的。加入50mL的DMSO，以得到在噴霧乾燥溶液中10%的總固體含量。在RT下接近24小時之後，觀察到少量的沉澱。當將此溶液放置在水浴中幾分鐘之後，該沉澱物消失，且沒有再觀察到沉澱。將該溶液直接導入噴霧乾燥器中，並使用下述操作參數來噴霧乾燥：1.5mm噴嘴；~3mL/min噴霧速率；202±2℃入口溫度；102±2℃出口溫度；473NL/h霧化流以及90%氣流(~35m3/h)。
範例6I-藉由噴霧乾燥在PVPK30中的固體分散物(批次023)：
在室溫攪拌下將7.0g的PVPK30(ISP，批號：05700181648)溶解於100mL的MeOH/DCM(50/50 v/v)中。之後，將30mL的DMSO以及3.0g的化合物1加至聚合溶液中。在RT下將懸浮液攪拌1小時。在避光的透明玻璃瓶中製備該混合物，並以磁性攪拌子攪拌。使用100℃的水浴以達成溶劑的部分蒸發。當達到50mL的體積時，在連續攪拌下直接加熱該溶液，直到獲得 澄清的溶液(5-7分鐘)。該透明的溶液為不黏稠的。加入50mL的DMSO，以得到在噴霧乾燥溶液中10%的總固體含量。將該溶液導入噴霧乾燥器中，並使用下述操作參數來噴霧乾燥：1.5mm噴嘴；~3mL/min噴霧速率；202±2℃入口溫度；96±8℃出口溫度；473NL/h霧化流以及90%氣流(~35m3/h)。
範例6J-藉由噴霧乾燥在HPMC中的固體分散物(批次028)：
在室溫攪拌下將17.5g的HPMC E5(Dow，批號：UF16012412)溶解於250mL的MeOH/DCM(50/50 v/v)中。之後，將75mL的DMSO以及7.5g的化合物1加至聚合溶液中。在RT下將懸浮液攪拌30分鐘。在透明玻璃瓶中製備該混合物，並以磁性攪拌子攪拌。藉由從25℃(T0)直接加熱至109℃(Tf(100min))而達成溶劑的部分蒸發，直到獲得接近120mL的澄清溶液(在100分鐘的加熱之後)。在那之後停止加熱，並加入130mL的DMSO，以得到在噴霧乾燥溶液中10%的總固體含量。將此溶液直接導入噴霧乾燥器中，並使用下述操作參數來噴霧乾燥：1.5mm噴嘴；4.0mL/min噴霧速率；210±1℃入口溫度；112±7℃出口溫度；473NL/h霧化流以及90%氣流(~35m3/h)。來自收集容器的產物(第1圖)被鑑定為L028A，且從圓筒中(噴霧乾燥室)回收的產物為L028B。
範例6K-藉由噴霧乾燥在PVPK30中的固體分散物(批次029)：
在室溫攪拌下將17.5g的PVPK30(ISP，批號：05700181648)溶解於250mL的MeOH/DCM(50/50 v/v)中。之後，將75mL的DMSO以及7.5g的化合物1加至聚合溶液中。在RT下將懸浮液攪拌30分鐘。在透明玻璃瓶中製備該混合物，並以磁性攪拌子攪拌。藉由從25℃(T0)直接加熱至110℃(Tf(66min))而達成溶劑的部分蒸發，直到獲得接近120mL的澄清溶液(在66分鐘的加熱之後)。在那之後停止加熱，並加入130mL的DMSO，以得到在噴霧乾燥溶液中10%的總固體含量。將此溶液直接導入噴霧乾燥器中，並 使用下述操作參數來噴霧乾燥：1.5mm噴嘴；3.5mL/min噴霧速率；220±1℃入口溫度；128±2℃出口溫度；473NL/h霧化流以及95-100%氣流(~38m3/h)。來自收集容器的產物(第1圖)被鑑定為L029A，且從圓筒中(噴霧乾燥室)回收的產物為L029B。
範例6L-藉由噴霧乾燥在HPMCAS中的固體分散物(批次030)：
在室溫攪拌下將7.0g的羥丙基甲基纖维素琥珀酸醋酸鹽LG等級(HPMCAS)(Shin-Etsu Chemical，批號：8113240)溶解於100mL的MeOH/DCM(50/50 v/v)中。之後，將30mL的DMSO以及3.0g的化合物1加至聚合溶液中。在RT下將懸浮液攪拌30分鐘。在透明玻璃瓶中製備該混合物，並以磁性攪拌子攪拌。藉由從25℃(T0)直接加熱至119℃(Tf(69min))而達成溶劑的部分蒸發，直到獲得接近50mL的澄清溶液(在69分鐘的加熱之後)。在那之後停止加熱，並加入50mL的DMSO，以得到在噴霧乾燥溶液中10%的總固體含量。將此溶液直接導入噴霧乾燥器中，並使用下述操作參數來噴霧乾燥：1.5mm噴嘴；2.5mL/min噴霧速率；219±2℃入口溫度；120±3℃出口溫度；473NL/h霧化流以及95-100%氣流(~38m3/h)。來自收集容器的產物(第1圖)被鑑定為L030A，且從圓筒中(噴霧乾燥室)回收的產物為L030B。
範例6M-藉由噴霧乾燥在PVPK30中的固體分散物(批次031)：
在室溫攪拌下將10.4g的PVPK30(ISP，批號：05700181648)溶解於130mL的MeOH/DCM(50/50 v/v)中。之後，將39mL的DMSO以及2.6g的化合物1加至聚合溶液中。在RT下將懸浮液攪拌30分鐘。在透明玻璃瓶中製備該混合物，並以磁性攪拌子攪拌。藉由從23℃(T0)直接加熱至113℃(Tf(90min))而達成溶劑的部分蒸發，直到獲得接近65mL的澄清溶液(在90分鐘的加熱之後)。在那之後停止加熱，並加入30mL的DMSO以及60mL 的丙酮，以得到在噴霧乾燥溶液中8.4%的總固體含量。將此溶液直接導入噴霧乾燥器中，並使用下述操作參數來噴霧乾燥：1.5mm噴嘴；4.1mL/min噴霧速率；148±5℃入口溫度；83±3℃出口溫度；473NL/h霧化流以及95%氣流(~37m3/h)。
範例6N-藉由噴霧乾燥在HPMCE5中的固體分散物(批次032)：
在室溫攪拌下將10.4g的HPMC E5(Dow，批號：UF16012412)溶解於130mL的MeOH/DCM(50/50 v/v)中。之後，將39mL的DMSO以及2.6g的化合物1加至聚合溶液中。在RT下將懸浮液攪拌30分鐘。在透明玻璃瓶中製備該混合物，並以磁性攪拌子攪拌。藉由從25℃直接加熱至130℃而達成溶劑的部分蒸發，直到獲得接近65mL的澄清溶液(在80分鐘的加熱之後)。在那之後停止加熱，並加入30mL的DMSO以及60mL的丙酮，以得到在噴霧乾燥溶液中8.4%的總固體含量。將此溶液直接導入噴霧乾燥器中，並使用下述操作參數來噴霧乾燥：1.5mm噴嘴；4.2mL/min噴霧速率；160±1℃入口溫度；92±1℃出口溫度；473NL/h霧化流以及95%氣流(~37m3/h)。
範例6O-藉由噴霧乾燥在PVPK30中的固體分散物(批次033)：
在室溫攪拌下將19.95g的PVPK30(ISP，批號：05700181648)溶解於中250mL的MeOH/DCM(50/50 v/v)。將5.06g的化合物1加至聚合溶液中。在RT下將懸浮液攪拌60分鐘。在連續攪拌下加入75mL的DMSO。在透明玻璃瓶中製備該混合物，並以磁性攪拌子攪拌。藉由從23℃直接加熱至103℃而達成溶劑的部分蒸發，直到獲得接近110mL的澄清溶液(在92分鐘的加熱之後)。在那之後停止加熱，並加入25mL的DMSO以及90mL的丙酮，以得到在噴霧乾燥溶液中11%的總固體含量。將此溶液直接導入噴霧乾燥器中，並使用下述操作參數來噴霧乾燥：1.5mm噴嘴；4.6mL/min噴霧速率；159±4℃入口溫度；97±2℃出口溫度；473NL/h霧化流以及95%氣流(~37 m3/h)。
範例7-晶體結構評估
在閃爍試驗(spiking experiment)中評估XRPD方法的靈敏度，其中將1、5以及20%的化合物1與微晶纖維素(MCC)(Avicel PH101，FMC，批號：P105815404)混合，且結果示於第1圖中。
將1、5以及20%化合物1：MCC混合物的XRPD繞射圖與純化合物1以及混MCC以及化合物1的混合物之XRPD繞射圖進行比較。在含有5%的結晶化合物1的混合物的X光繞射圖案中可觀察到化合物1主要結晶峰的X光繞射位在接近13.6以及17.7° 2θ，其確認了結晶化合物1的XRPD偵測極限是接近5%(第1圖)。
在過篩步驟之前或之後的化合物1的XRPD圖案是相同的(第1圖)，指出以60篩孔過篩並不影響此材料的晶體結構。
由XRPD測試的配方摘要於表2中。除了樣本014-2之外，在製備之後立即分析所有的樣本。
第1至5圖示出了化合物1如所原本收到時以及配製樣本的區別XRP繞射圖。
如第2圖中所示，化合物1的結晶結構在噴霧乾燥之後維持穩定(批次001)以及在月桂酸聚乙二醇甘油酯(批次004)以及硬脂酸聚乙二醇甘油酯(批次012)中維持分散。然而，在分散於PVP-VA(批次003以及006)之後，觀察到了非晶含量的明顯增加。有趣的是，對於使用氫氧化鈉溶解的噴霧乾燥材料(批次002)觀察到了變成非晶形式的轉變。
批次014(第3圖)所獲得的XRPD資料也暗示了在溶解於DCM-MeOH-DMSO作為溶劑系統之後，10%API/90% HPMC的固體分散物導致藥物的非晶化。注意到的是，DMSO溶劑的蒸發作用是在HPMC(批次014)以及PVPK30(批次018)中之固體分散物的一個問題。只有樣本014-3C顯示出材料的適當乾燥。在HPβCD(批次016)中10%API的分散物只導致化合物1的部分非晶化。在批次018中，以所使用的技術不能完全移除DMSO，且因此，此批次未由XRPD測試。
批次015以及019(第3圖)所獲得的結果確認了：使用DCM-MeOH-DMSO作為溶劑系統的此API(10%)在HPMC中以及在PVPK30中的固體分散物/噴霧乾燥之後的化合物1非晶化。來自批次015以及019的溶液在最終體積50mL變得透明，其中1g的API以及9g的聚合物被完全溶解(20%(w/v)的固體)。這些溶液為黏稠的。為了製造適合用於噴霧乾燥的溶液，必須加入更多的溶劑以減少黏性。在批次015-1中，加入了22mL的MeOH/DCM(50/50 v/v)。當加入溶劑時，觀察到了細小的懸浮顆粒。這可能是由於HPMC。在批次015-2中，加入115mL的MeOH/DCM(50/50 v/v)導致了穩定的懸浮液(5.7%(w/v)的固體)。在室溫攪拌下將此懸浮 液噴灑出。當加入50mL的DMSO時，來自批次015-3的溶液導致了透明略黏稠的液體。在噴霧乾燥期間，將來自批次015-1(14%(w/v)的固體)以及015-3(10%(w/v)的固體)的溶液維持加熱。當加入50mL的DMSO時，來自批次019的溶液導致了透明不黏稠的溶液(10%(w/v)的固體)。此溶液可在RT下被噴灑出且不需搖晃。
在非最佳化的條件下，批次015-2、015-3以及019的噴霧乾燥產率分別為49、59以及65%。產率百分比意指從所溶解的固體量在收集容器中所回收的百分比量。該溶液的製備在進一步的研究中將被最佳化，以將操作參數限定的更好。
對於含有以HPMC以及PVPK30分散的40%的化合物1的樣本(分別為批次020以及021)，大約5%或更少的藥物維持在結晶形式，剩下的處於非晶狀態(第4圖)。藉由噴霧乾燥與PVP共沉澱的30%的化合物1導致完全轉變成非晶形式(批次023)。然而，使用HPMC作為聚合物，非常小量的藥物(可能少於5%)維持結晶狀(批次022)。
在收集器中回收了來自批次020至023的50-54%的噴霧乾燥材料。對於批次021-2，獲得了72%的產率。對於這些批次，粉末不黏，且顯示出可接受的流動性。該PVP共沉澱物代表了較細的顆粒大小。
與先前的XRPD研究一致，分散於Gelucire中的化合物1(批次027)甚至在在PEG400的存在下維持在結晶形式(第5圖)。
對於以30%藥物裝載而以HPMC(批次028)以及以PVPK30(批次029)藉由固體分散物/噴霧乾燥而製備的樣本而言，結果類似於對於批次022以及023的這些觀察(第5圖)。然而，與批次028A相比，批次028B的特徵結晶峰在2θ(~13.5、~17.5以及~27.5)的強度略為減少。028A以及028B之間的主要差異是曝露至乾燥空氣(~210℃)的時間以及顆粒大小，兩者在批次028B中均比在028A中還大(來自收集容器的產物)。在晶體大小增加的應力以及差異可產生在相應晶體結構中的失序。不同的晶體排列可 導致無限數量的可能局部非晶結構。
批次028的產率為68%(46%的量在收集容器中回收)，批次029的產率為75%(61%在收集容器中)，以及批次030的產率為32%(11%在收集容器中)。在這些操作條件下，批次028以及029的產率被改善了，但只有32%的噴霧乾燥材料從批次030回收。這是由於在所使用之條件(DMSO作為溶劑以及219±2℃的溫度)下HPMCAS的黏性本質。
對於PVP(批次031以及033)以及HPMC(批次032)SDI(API 20%)，使用DMSO/丙酮的混合物作為用於噴霧乾燥過程的溶劑。因此，入口溫度可從220℃減低至150-160℃。也藉由XRPD測量來測試這些樣本。在第6圖中可得到繞射圖。結果顯示含有20%的API且以DMSO/丙酮的混合物製備的批次被轉變成該非晶形式。對於這些批次(031、032以及033)，噴霧乾燥產率分別為65、47以及49%。在批次032以及033的噴霧乾燥過程期間，大量的材料累積在乾燥室中。這可能可以歸因於霧化期間的問題。確實，氣體霧化流速對進料速率的比例影響了產率以及顆粒大小。較低的比例導致乾燥室被噴灑出的小滴弄濕，導致較低的產率。同樣地，當霧化流速低時，離開噴嘴的液滴傾向較大，因此所產生的乾燥顆粒將較大。此外，噴霧乾燥溶液中的固體濃度影響了顆粒大小。低固體濃度減少了離開噴嘴的每個小滴中固體的量。因此，當小滴中的溶劑蒸發時，留下了較小的顆粒。對於批次031，噴霧乾燥溶液中的總固體含量大約為8%，對於批次033則為11%。
總結，發現具有非晶特性的批次被發現為批次002(比較性範例3B)、014(範例6A)、015(範例6B)、019-023(範例6E、範例6F、範例6G、範例6H、範例6I)以及028-033(範例6J、範例6K、範例6L、範例6M、範例6N、範例6O)。也可能批次018(範例6D)為非晶產物，但在移除溶劑方面有困難。
比較性範例3B的產物為化合物1的鈉鹽而非游離酸。
因此，非晶化合物1存在於該化合物的固體分散物中，在：
HPMC：
PVP
HPMCAS(批次30)。
範例8-分析測試結果
為了測定噴霧乾燥是否導致化合物1的分解，在噴霧乾燥之前對溶液以及噴霧乾燥粉末進行分析測試。在每個例子中，測量了在樣本中化合物1的含量以及降解產物的含量。
使用上述提及的分析方法藉由HPLC進行分析。
對於批次020以及021噴霧乾燥組成物(範例6F以及6G)的分析測試結果呈現於表3，對於批次022以及023(範例6H以及6I)的結果呈現於表4，以及對於批次031至033(範例6L、6M、6N以及6O)的結果呈現於表5。
在表中，「溶液」是噴霧乾燥之前的溶液，並且化合物1的含量藉由HPLC來測量，並作為所計算之化合物1含量百分比而呈現於表中。
也測量了在嗜霧乾燥粉末中化合物1的含量。為了做這個， 該粉末被溶解於30：70的磷酸緩衝液(pH 8.0)以及乙腈的混合物中，且該溶液由HPLC分析，以決定化合物1存在的量。
在表中，「有關的物質」為化合物1的降解產物，以及「最大」意指最大的HPLC峰。
從表3至5，當相較於在可相比的藥物裝載的PVP SDI時，其顯示在40(表3)、30(表4)或20%API(表5)的HPMC SDI一般具有較低的分析以及較高的總計有關物質。
範例9-在控制儲存條件下的穩定性
將來自批次022(範例6H；HPMC SDI 30%化合物1)以及023(範例6I；PVP SDI 30%化合物1)的樣本在不同的穩定性條件下溫育：長期的(25℃/60% RH)、加速的(40℃/75% RH)以及在50℃/環境的穩定性條件，用於確認非晶狀態穩定性。將大量的粉末包裝在打開以及關閉的50cc HDPE瓶中。根據表6中所描述的方案執行短期的穩定性研究。藉由XRPD評估樣本的非晶狀態，並在時間零以及隨後的時間點藉由HPLC評估分析/降解產物。
30%藥物裝載HPMC以及PVP SDI的起始以及穩定性樣本的XRPD圖案分別示於第7以及8圖中。在所有用於測試HPMC SDI的條件下，2週穩定性樣本顯示了結晶OC000459的特徵峰，指出在儲存期間非晶形式的部分再結晶(第7圖)。然而，PVP SDI的起始以及2週關蓋穩定性樣本的XRPD圖案沒有顯示出穩定性樣本中再結晶的跡象(第8圖)。對於兩者而言，觀察到了曝露於熱及/或濕氣(開蓋條件)的HPMC以及PVP SDI樣本轉變成結晶形式的轉變。
PVP SDI(批次023)5週穩定性樣本的XRPD資料示於第8圖。在5週期間，儲存在25℃/60% RH(關蓋)的樣本的XRPD圖案中沒有改變。此確認了在這些條件下非晶形式的穩定性。相較於的2週穩定性樣本，50℃樣本的XRPD數據顯示了在峰強度具有微小峰增加的類似繞射圖。此增加係低於對於40℃/75% RH關蓋樣本觀察到的，暗示著濕氣含量貢獻於非晶形式的再結晶作用。
30%藥物裝載HPMC以及PVP SDI(批次022以及023)的起始以及穩定性樣本的分析/有關物質分別列於表7以及表8。
如同先前觀察到的，當相較於PVP SDI時，HPMC SDI顯示出具有較低的分析以及較高的總有關物質值。儲存在25℃/60% R.H.以及40℃/75% R.H.(開蓋)的2週HPMC樣本的分析類似於起始樣本(T=0)。對於關蓋樣本而言，分析值較低。所有樣本的有關物質增加。在儲存於關閉容器中2週之後，PVP SDI樣本的分析相當穩定。所有樣本的有關物質增加。
對於HMPC SDI(批次022)沒有分析4週時間點。在關閉HPDE瓶中儲存在25℃/60% R.H.以及50℃/≦10% RH的PVP SDI的4週穩定性測試分析值可相比於T=0，但儲存在40℃/75% R.H.的樣本較低。當相較於在2週時間點的值時，有關物質在任何條件下都沒有增加。
同樣地，將來自批次031的樣本(範例6M；PVP SDI 20%化合物1)在長期(25℃/60% RH)以及加速的(40℃/75% RH)ICH穩定性條件下溫育。將來自批次033的樣本(範例6O；PVP SDI 20%化合物1)於4℃以及50℃下溫育。將大量的粉末與密封於鋁袋中的除濕劑包裝於HDPE瓶內的雙層PE袋中。根據表9中所描述的穩定性方案來執行短期的穩定性研究。
如第9圖中所示，在25℃/60% RH、40℃/75% RH以及在50℃下，在2、4以及12週之後化合物1(具有20% PVP)的非晶形式的穩定性藉由XRPD確認，且在它們的非晶特徵中沒有觀察到改變。化學穩定性也被確認。批次031以及批次033的分析以及批次031的有關物質維持類似於T=0高達12週。批次033的有關物質的量稍微增加，但批次031稍微減少。穩定性樣本中的水含量增加了接近2-3%。
在6個月之後，只有測試了批次031。當儲存於25℃/60% RH以及40℃/75% RH下6個月之後，如同由非晶含量、分析以及純度含量所判定的，批次31維持穩定，雖然在加速條件下在總純度上有非常小的增加(0.71%至0.97%區域)。分析值與起始相比沒有顯著的改變，且在X射線非晶含量中沒有改變(第10圖)。結果顯示出，當受到保護以避免濕氣進入時，以PVP穩定的該非晶化合物1能夠抵抗加速的儲存條件達至少6個月。
範例10-水溶液中的溶解度
在不同的水介質中決定結晶以及非晶化合物1/聚合物配方的溶解度(表8A以及8B)。
如表11A中所示，對於非噴霧乾燥化合物1鈉鹽觀察到最高 的濃度。如早先所提及的，化合物1鈉鹽的高溶解度最可能導因於化合物1轉變成其離子化形式。關於結晶化合物1(如同原本收到的樣本)，在所有的研究條件下，含有非晶形式的配方(表11A以及11B)比結晶形式更可溶。在具有2% SDS的pH 8.0鈉緩衝液中觀察到了最高的濃度。
表12中的數據顯示，相比於如原本收到的化合物1，化合物1鈉鹽的水溶性戲劇性地增加。整體而言，相較於結晶形式，化合物1的非晶形式也顯示出水溶性的增加。考慮到所進行的有限數量的實驗，PVP SDI(10：90藥物對聚合物之比例)批次019顯示出水溶性較大的增加。在20%或更多的藥物裝載下，當相較於PVP時，HPMC顯示出增進較多的溶解度。同樣地，其顯示出較高比例的聚合物普遍地增進了化合物1溶解度。
含有月桂酸聚乙二醇甘油酯(50%)/PEG400(30%)的配方(批次027)沒有增進化合物1在水中的溶解度(表12)，其與API維持結晶的事實一致。
範例11-在模擬胃以及腸液中的溶解度
在分別具有pH 1.2以及6.8的USP模擬胃液(SGF)以及USP模擬腸液(SIF)中獲得各種組成物的增溶作用數據。雖然兩者皆非生理介質的產出，其決定以維持在37℃的介質來評估溶解度，同時輕柔搖晃並在高達60分鐘的不同時間點取樣。該溶液的濃度是基於該測試應模擬在900mL的溶解介質中100mg劑量強度的藥片或膠囊的溶解測試的假設。
測試了具有98.9%純度的結晶化合物1以及範例6M以及6O(批次031以及033)的非晶組成物的溶解度。
遵從了下述的程序：
將震盪水浴注滿，並將水溫平衡至37℃達24小時。
如UPS 31中所描述的而製備USP模擬胃液，溶液：測試溶液。
如UPS 31中所描述的而製備USP模擬腸液，溶液：測試溶液。
將12.5mg的化合物1的均等物稱重，並轉移到125mL具有100mL介質的錐形瓶中。這相當於在900mL的溶解介質中的1 x 100mg劑量強度的藥片。
將該錐形瓶安裝至淹沒的震盪器。
將該震盪器設定為相當於每秒1次方向性移動的線性移動。
使用具有45μm濾器的探針，在5、10、15、30以及60分鐘之後取出樣本，並注入HPLC中。
相對於標準品而測定溶解材料的量，且該量被報告為關於該標準的溶解材料百分比以及絕對濃度(mg/ml)。該標準品以及該樣本的理論濃度呈現於表13中。
表13：理論的標準品以及樣本之濃度
樣本的溶解度數據分別呈現於代表SGF以及SIF的第10以及11圖中。如所預期的，在這些pH條件下，API顯示出非常差的溶解度。這已在先前證明。然而，非晶噴霧乾燥材料顯示出了顯著較佳的溶解度，兩個批次在SGF中都達到了接近90%溶解。然而，奇怪的是，批次031(範例6M)在SIF上只顯示了50%的溶解。因為幾個理由，這是出乎預期的：1)在製造過程中使用相同的聚合物以及溶劑，批次031以及033在本質上十分類似，以及2)在較高的pH下，會預期有較高的溶解度。
視覺上，該溶液並非澄清的，且在懸浮液中仍含有材料。在純API的例子中，其被假定這是API本身在懸浮液中。在SDI的例子中，懸浮液中的材料大部分是聚合物。這使其極難以視覺決定整體活性物質是否已被溶解。然而，注射入HPLC中的濾液是透明的，雖然可能小量的SDI材料可能已穿過45微米的濾器。在注射之前對於該樣本沒有進行進一步的稀釋。
因此，相當可能的是，批次031在SIF中的低溶解度結果可能是操作誤差。有趣的是也注意到，似乎非常快速地達成完全的溶解。數據顯示在60分鐘之後在溶解度上有小小的下降，其可能暗示著一些沉澱。
範例12-進一步的非晶組成物
在試圖研究使用其他聚合物以及調整反應方案以最小化所使用的溶劑量中，執行了進一步的實驗，並藉由從由以下所提方法製造出的溶液噴霧乾燥而製備出批次C005至C010。
使用裝備有回流管柱、添加漏斗以及溫度計的適當尺寸的三 頸燒瓶來製備出化合物1的溶液。將DMSO加至燒瓶中，並維持在連續的磁性攪拌下。將聚合物以及化合物1隨後加入至該燒瓶中。使用乾燥的砂浴，將該溶液緩慢地加熱至大約100℃，並維持在此溫度，直到獲得澄清的黃色溶液。在仍加熱該溶液的同時，將丙酮緩慢地加入至該燒瓶中。將該溶液在回流下冷卻至55-60℃之間，並在噴霧乾燥過程期間維持在此溫度。使用裝備有1.5mm噴嘴的迷你噴霧乾燥機型號B-290(Buchi)以及下面呈現的操作參數來將該溶液噴霧乾燥。在噴霧乾燥該溶液之後，停止加熱器，但維持氣流直到達到30-40℃的最終出口溫度(大約15分鐘)為止。將所收集的化合物1噴霧乾燥中間產物立即儲存在密封地關蓋的琥珀色玻璃瓶中。注意，對於批次C009以及C010，噴霧乾燥器的過濾單元被改良，以避免與濾器上粉末累積有關的空氣流速減少(包括較低的出口溫度)。氣旋以及產物收集容器組也與玻璃棉隔離。
批次C005
從10g化合物1以及40g PVP K30製備，從325ml丙酮以及175ml DMSO的混合物噴霧乾燥。
化合物1：PVP K30=20：80。
噴霧乾燥器操作參數：
批次C006
從5g化合物1以及20g PVP K30製備，從162.5ml丙酮以及87.5ml DMSO的混合物噴霧乾燥。
化合物1：PVP K30=20：80。
噴霧乾燥器操作參數：
批次C007
從5g化合物1以及20g Kollidon® VA64製備，從162.5ml丙酮以及87.5ml DMSO的混合物噴霧乾燥。
化合物1：PVP-VA=20：80。
噴霧乾燥器操作參數：
批次C008
從10g化合物1以及15g PVP K30製備，從325ml丙酮以及175ml DMSO的混合物噴霧乾燥。
化合物1：PVP K30=40：60。
噴霧乾燥器操作參數：
批次C009
從22g化合物1以及33g PVP K30製備，從715ml丙酮以及385ml DMSO的混合物噴霧乾燥。
化合物1：PVP K30=40：60。
噴霧乾燥器操作參數：
批次C010
從20g化合物1以及30g Kollidon® VA64製備，從650ml丙酮以及350ml DMSO的混合物噴霧乾燥。
化合物1：PVP-VA=40：60。
噴霧乾燥器操作參數：
XRPD研究顯示，在所有的這些組成物中，化合物1以非晶形式存在。
範例13-穩定性研究
為了評估範例12組成物的穩定性，選擇了三種噴霧乾燥配方：批次C007(OC000459/Kollidon VA64 20/80 w/w)； 批次C008(OC000459/PVP K30 40/60 w/w)；批次C010(OC000459/Kollidon VA64 40/60 w/w)。
在開始該穩定性研究之前，將所有的批次在50℃、-20mmHg下真空乾燥72小時。對於批次C007，由於小量的可用材料，只在5℃以及40℃/75% RH下溫育樣本。對於批次C008以及C010，在5℃/環境、25℃/60%、40℃/75%以及50℃/環境RH下溫育樣本。將所有的樣本儲存在雙層聚乙烯(PE)袋中，在兩個袋子之間具有除濕小袋，密封在放在250cc HDPE瓶內的鋁袋中。以聚丙烯蓋蓋住該瓶子，接著將其密封，並放入控制的環境室中。
第13圖呈現了在T=0的三個批次的XRPD。在T=1個月，只進行了批次C008以及C010的XRPD，且它們的結果分別顯示在第14以及15圖中。在1個月之後，相較於T=0，在加速以及長期的穩定性條件都沒有觀察到繞射圖的顯著改變。
然而，XRPD數據揭示了在3個月之後，在40℃/75% R.H.下，當相較於批次C008時，批次C010顯示了再結晶的決定性徵兆(第16圖)。其顯示出，在這些條件下，當相較於PVP K30(批次C008)時，Kollidon VA64(批次C010)較不適合作為用於非晶化合物1的安定劑。在其他儲存條件下的樣本沒有出現再結晶，並維持非晶。
表14顯示了在各種儲存條件下，在T=0時對於所有批次的穩定性結果之分析資料，以及在1與3個月時對於批次C008以及C010的數據，以及在6個月時對於批次C008的數據。在所有的條件下，在整個3個月的時間點，對於批次C008以及C010，分析值維持固定。在6個月時，分析結果(未對於水含量或剩餘溶劑校正，表14)在90.0%-96.3%的範圍中。在T=1個月時，相較於在T=0時的結果，對於批次C008以及C010觀察到了2-2.5%的水含量增加。由於未立即分析該樣本，假設這些觀察可能已經是分析的人為現象。然而，在立即的分析之後，當相較於T=0時，3個月的時間點樣本也 顯示出增加(0.5-3.5%)。此現象也在範例9的批次031以及033中所描述的穩定性研究中觀察到，其顯示了儘管類似的預防措施以預防濕氣進入，SDI是非常吸濕的材料。該SDI的吸濕性質在T=6個月時也非常顯著，其中相較於在T=0時的結果，對於在40℃/75% RH下的批次C008觀察到了7.7%的水含量增加。
在3個月(批次C010)或6個月(批次C008)之後，在測試的穩定性條件下，在對於所有批次在RRT 0.83偵測到的單一最大雜質未顯示任何值得注意的改變。當相較於T=0時，在所有測試的條件下，對於批次C008以及010在3個月之後都有總雜質的明顯增加。在所有的條件下，在T=6個月時，對於批次C008也觀察到了增加，雖然該增加的強度在5℃下較小。然而，對於批次C008，在25℃/60% RH或40℃/75% RH下沒有任何個別雜質的顯著增加。對於在3個月時的批次C010，當相較於先前的時間點時，在RRT 1.74以及2.01有兩種雜質增加的證據。這兩種雜質在3個月的量在所有的三種儲存條件之間實質上是相同的。因此推論是，既然該兩種雜質的量沒有顯示出隨著儲存溫度而增加，所以沒有發生樣本的降解。此外，此總雜質含量的增加並未顯示出與分析中的任何減少有關。對於兩個批次，總雜質含量維持在2%的推定說明值之下。
範例展現出化合物1的非晶形式可藉由以HPMC PVP、PVP-VA、或HPMCAS噴霧乾燥而獲得。
相較於結晶形式，藉由以PVP以及HPMC噴霧乾燥而獲得的非晶形式在水溶劑中具有大幅度增進的溶解度。對於具有較高聚合物濃度的配方而言，獲得了較高的溶解度。含有10%化合物1以及90%PVP的配方(範例6E)在水溶劑中比含有HPMC(範例6B)的相等配方具有更高的溶解度，但對於較高濃度的化合物1而言，含有HPMC的配方在水溶劑中比含有PVP的配方通常具有稍微較高的溶解度。
因此，具有PVP以及具有HPMC的兩種形式在水性介質中具有增加的溶解度。
最後，化合物1在PVP中的非晶分散物證明了在模擬胃液以及腸液中比可能已被預期的非晶分散物具有顯著更高的溶解度。
取決於儲存條件，非晶形式已證明了在高達6個月的期間為穩定的，且確實，非晶形式可證明在比這個更長的期間是穩定的。
使用包含化合物1以及PVP(尤其是PVP K30)的組成物達成了最佳的穩定性。

Claims (27)

  1. 一種穩定組成物，包含非晶(5-氟-2-甲基-3-喹啉-2-基甲基-吲哚-1-基)-乙酸(化合物1)或其藥學上或獸醫上可接受的鹽類以及一聚合物，該聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、一聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)以及羥丙基甲基纖维素琥珀酸醋酸鹽(HPMCAS)以及其混合物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的穩定組成物，其中聚合物對化合物1或其鹽類的重量比是從1.5：1至15：1。
  3. 如申請專利範圍第1項所述的穩定組成物，其中聚合物對化合物1或其鹽類的重量比是從1.5：1至9：1。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的穩定組成物，其中該聚合物是PVP、HMPC、PVP-VA或其混合物。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的穩定組成物，其中該聚合物是PVP-VA。
  6. 如申請專利範圍第5項所述的穩定組成物，其中該PVP-VA是1-乙烯基-2-吡咯烷酮以及乙酸乙烯酯以6：4質量比的一共聚物。
  7. 如申請專利範圍第4項所述的穩定組成物，其中該聚合物是PVP。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的穩定組成物，其中該PVP是PVP K30。
  9. 如申請專利範圍第1項所述的穩定組成物，其是化合物1或其鹽類在該聚合物中的一固體分散物。
  10. 一種用於製備如申請專利範圍第9項所述的穩定組成物的方法，該方法包含：ia.以50-110g/L的一濃度將該聚合物溶解於一第一溶劑中；iia.將固體結晶化合物1或其藥學上或獸醫上可接受的鹽類加至該溶液，以形成一懸浮液，其中該聚合物對化合物1的重量比是從1.5：1至15：1；iiia.加入一第二溶劑，其中該第二溶劑被選擇使其適合用以溶解化 合物1或其鹽類，以及其中第二溶劑對第一溶劑的體積比是從0.1：1至0.5：1；iva.在5至60℃下攪拌該混合物，直到獲得一溶液；va.移除溶劑直到剩餘溶劑的體積是原本加入的溶劑的總體積的20-50%；以及via.蒸發該溶液至乾燥；或viia加入一第三溶劑，其中該第三溶劑被選擇使其適合用以溶解化合物1或其鹽類，以及其中該第三溶劑的量使得該溶液中總固體的濃度(即聚合物+化合物1的濃度)是從5至15%；以及viiia.噴霧乾燥在(viia)中獲得的該溶液，以獲得化合物1或其鹽類在聚合物中的一固體分散物。
  11. 如申請專利範圍第10項所述的方法，其中，在(ia)中，該第一溶劑選自甲醇、二氯甲烷或其混合物。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的方法，其中該溶劑是甲醇以及二氯甲烷的一1：1(體積比)混合物。
  13. 如申請專利範圍第11項所述的方法，其中，在(iia)中，化合物1或其鹽類的量被選擇使得聚合物對化合物1或其鹽類的重量比是從1.5：1至9：1。
  14. 如申請專利範圍第11項所述的方法，其中，在(iiia)中，該第二溶劑是DMSO。
  15. 如申請專利範圍第14項所述的方法，其中第二溶劑對第一溶劑的體積比是0.3：1。
  16. 如申請專利範圍第11項所述的方法，其中，在(va)中，移除該溶劑，直到剩餘溶劑的體積是加入的溶劑的總體積(即該第一以及第二溶劑的總體積)的20-50%。
  17. 一種用於製備如申請專利範圍第9項所述的一穩定組成物的方法，該方法包含： ib.在一適合溶劑中製備化合物1以及一聚合物的一溶液，其中：聚合物對化合物1或其鹽類的重量比是至少1.5：1，典型地從1.5：1至15：1；以及化合物1：溶劑的比例(重量/體積)是從1：35至1：65；以及iib.噴霧乾燥在(i)中獲得的該溶液，以獲得一固體分散物。
  18. 如申請專利範圍第17項所述的方法，其中在步驟(ib)中使用的該溶劑是DMSO以及丙酮的一混合物，具有DMSO對丙酮的比例(體積/體積)是從25：75至45：55。
  19. 如申請專利範圍第18項所述的方法，其中DMSO對丙酮的比例(體積/體積)是35：65。
  20. 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項所述而用於藥物的穩定組成物。
  21. 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項所述而用於治療或預防氣喘、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎結膜炎、鼻息肉、異位性皮膚炎、接觸性過敏、接觸性皮膚炎、嗜酸性白血球型咳嗽、嗜酸性白血球型支氣管炎、嗜酸性白血球型腸胃炎、嗜酸性白血球型食道炎、食物過敏、發炎性腸道疾病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、肥大細胞增多症、蕁麻疹、嗜酸性白血球增高症候群、IgE增高症候群、感染、纖維化疾病、Churg-Strauss症候群或多發性硬化症的穩定組成物。
  22. 一種將如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的穩定組成物用於在製備一藥劑的用途，該藥劑用於治療或預防氣喘、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎結膜炎、鼻息肉、異位性皮膚炎、接觸性過敏、接觸性皮膚炎、嗜酸性白血球型咳嗽、嗜酸性白血球型支氣管炎、嗜酸性白血球型腸胃炎、嗜酸性白血球型食道炎、食物過敏、發炎性腸道疾病、潰瘍性大腸炎、克隆氏症、肥大細胞增多症、蕁麻疹、嗜酸性白血球增高症候群、IgE增高症候群、感染、纖維化疾病、Churg-Strauss症候群以及多發性硬化症。
  23. 一種藥學或獸醫的組成物，包含如申請專利範圍第1至9項中任一項所述 的穩定組成物與一藥學上可接受的賦形劑或載體。
  24. 如申請專利範圍第23項所述的藥學或獸醫的組成物，更包含一或更多額外的活性劑，該活性劑選自：甲磺司特；一β2腎上腺素受體促效劑，選自奧西那林、異丙基腎上腺素、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特羅、沙美特羅、茚達特羅、博利康尼、酚丙喘定、甲磺酸比托特羅以及吡布特羅；一甲基黃嘌呤，選自茶鹼、茶鹼膽鹼以及氨茶鹼；色甘酸鈉；一毒蕈鹼受體拮抗劑，選自噻托溴銨、阿地溴銨以及異丙托溴銨；一抗組織胺，其為選自氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、左旋西替利嗪、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、奥洛他定以及氯苯那敏或一H4受體拮抗劑的一組織胺H1受體拮抗劑；一α1或α2腎上腺素受體促效劑，選自丙己君脫羥腎上腺素、苯基丙醇胺、假麻黃鹼、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸賽洛唑啉以及乙基正腎上腺素鹽酸鹽；一趨化素受體功能的調節劑，選自CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10以及CCR11或CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4以及CXCR5以及CX3CR1；一白三烯素拮抗劑，選自孟魯司特、普侖司特以及扎魯司特；一白三烯素生物合成抑制劑，其為選自齊留通、阿曲流頓(Atreleuton)、芬留頓、替泊沙林、1-[4-[5-(4-氟苯氧基)呋喃-2-基]丁-3-炔-2-基]-1-羥基尿素、N-(5-取代)-噻吩-2-烷基磺胺、2,6-二-叔丁基酚腙、6-[[3-氟-5-(4-甲氧基惡烷-4-基)苯氧基]甲基]-1-甲基喹啉-2-酮(6-[[3-fluoro-5-(4-methoxyoxan-4-yl)phenoxy]methyl]-1-methylquinolin-2-one)、1-[(3S)-6-[(2,6-二氟苯基)甲氧基]-2,3-二氫-1-苯並呋喃-3-基]-1-羥 基尿素、[1S,5R]-3-氰基-1-(3-呋喃基)-6-{6-[3-(3α-羥基-6,8-二惡二環[3.2.1]辛烷基)]吡啶-2-基-甲氧基}-萘、[1S,5R]-2-氰基-4-(3-呋喃基)-7-3-氟基-5-[3-(3α-羥基-6,8-二惡二環[3.2.1]-辛烷基)]苯氧甲基喹啉、喹夫拉朋鈉(quiflapon sodium)、3-[3-叔丁硫基-1-(4-氯苯基)-5-異丙基-1H-吲哚-2-基]-2,2-二甲基丙酸以及Velifapon的一5-脂加氧酶抑制劑或一5-脂加氧酶活化蛋白(FLAP)抑制劑；羅氟司特；奥馬珠單抗；夫西地酸；克霉唑；一免疫抑制劑，選自他克莫司、匹美莫司及FK-506、雷帕黴素、環孢靈、硫唑嘌呤以及甲氨蝶呤；Grazax；一皮質類固醇，選自潑尼松、潑尼松龍、氟尼縮松、環索奈德、曲安奈德、二丙酸倍氯米松、布地奈德、氟替卡松丙酸酯糠酸莫米他松以及糠酸氟替卡松；一促進Th1細胞介素反應的藥物，選自干擾素、TNF以及GM-CSF；以及一DP拮抗劑；TNFα轉換酵素(TACE)的一抑制劑；一抗TNF單株抗體；一TNF受體免疫球蛋白分子；其他TNF異構物的一抑制劑；一非選擇性COX-1/COX-2抑制劑，選自吡羅昔康、雙氯酚酸、萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛酚以及布洛芬、甲芬那酸、吲哚美辛、蘇林達克以及阿扎丙宗、苯丁唑酮、阿斯匹靈； 一COX-2抑制劑，選自美洛昔康、塞來昔布、羅非昔布、伐地考昔以及依托考昔、低劑量的甲氨蝶呤、來氟米特、環索奈德、羥氯奎寧、d-青霉胺、金諾芬以及非口服的或口服的金；美泊利單抗；一PPAR-γ促效劑，選自羅格列酮以及吡格列酮；西那吉斯(帕利珠單抗)甲型(alpha)-干擾素、乙型(beta)-干擾素或其他干擾素。
  25. 如申請專利範圍第24項所述的藥學或獸醫的組成物，其中該額外的活性劑是一白三烯素拮抗劑，選自孟魯司特、普侖司特以及扎魯司特；或一組織胺H1受體拮抗劑，選自氯雷他定、西替利嗪、地氯雷他定、左旋西替利嗪、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、奥洛他定以及氯苯那敏。
  26. 一種產物，包含如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的穩定組成物以及一或更多種列於申請專利範圍第24項中的試劑，作為一組合製備品，用於同時、分開或連續使用於治療由在CRTH2受體的PGD2作用而媒介的一疾病或病症。
  27. 一種用於治療由在CRTH2受體的PGD2作用而媒介的一疾病或病症的套組，包含一第一容器以及一第二容器，該第一容器包含如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的穩定組成物，該第二容器包含一或更多種列於申請專利範圍第24項中的試劑。
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