JP2014507449A - アモルファス(5−フルオロ−2−メチル−3−キノリン−2−イルメチル−インドール−1−イル)−酢酸 - Google Patents
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Abstract
Description
ia.50〜110g/Lの濃度で前記ポリマーを第1の溶媒中に溶解し;
iia.固体結晶性化合物1またはその薬理学的もしくは獣医学的に許容可能な塩を前記溶液中に加え、懸濁液を形成し、この際、ポリマーの化合物1に対する重量比が約1.5:1〜15:1である;
iiia.第2の溶媒を添加し、この際、前記第2の溶媒が化合物1またはその塩の溶解に適するように選択され、第2の溶媒の第1の溶媒に対する体積比が0.1:1〜0.5:1である;
iva.5〜60℃で前記混合物を、溶液が得られるまで攪拌し;
va.残留溶媒の体積が最初に添加した溶媒の総体積の20〜50%になるまで溶媒を除去し、並びに
via.前記溶液を蒸発乾固し;または
viia.第3の溶媒を添加し、この際、前記第3の溶媒が化合物1またはその塩の溶解に適するように選択され、前記第3の溶媒の量は溶液中の全固形分濃度(すなわち、ポリマー+化合物1の濃度)が5〜15%になるような量である;および
viiia.(viia)中に得られた溶液を噴霧乾燥し、ポリマーにおける化合物1またはその塩の固体分散体を得る、
ことを含む製造方法(プロセス)によって製造されうる。
ib.適切な溶媒中に化合物1およびポリマーの溶液を調製する工程、この際、ポリマーの化合物1またはその塩に対する重量比が少なくとも1.5:1であり、典型的に約1.5:1〜15:1である;および化合物1:溶媒の比が約1:35〜1:65(w/v)である;ならびに
iib.(i)中に得られた溶液を噴霧乾燥し、本発明によるポリマーにおける化合物1またはその塩の固体分散体を得る、
ことを含む製造方法によって製造されうる。
トシル酸スプラタストおよび類似化合物;
β2アドレナリン受容体作動薬(β2 adrenoreceptor agonists):例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、およびピルブテロール、またはメチルキサンチン:例えばテオフィリン、オキシトリフィリンおよびアミノフィリン、肥満細胞安定剤、例えばクロモグリク酸ナトリウム、またはムスカリン受容体拮抗薬:例えばチオトロピウム、アクリジウムおよびイプラトロピウム;
抗ヒスタミン薬:例えばヒスタミンH1受容体拮抗薬(例えばロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、オロパタジンおよびクロルフェニラミン)またはH4受容体拮抗薬;
α1およびα2アドレナリン受容体作動薬(α1 and α2 adrenoreceptor agonists):例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンおよび塩酸エチルノルエピネフリン;
ケモカイン受容体機能のモジュレーター:例えばCCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10およびCCR11(C−Cファミリーにおいて)、またはCXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4およびCXCR5(C−X−Cファミリーにおいて)およびC−X3−CファミリーにおいてのCX3CR1;
ロイコトリエン拮抗薬:例えばモンテルカスト、プランルカストおよびザフィルルカスト、例えば5−リポキシゲナーゼ阻害剤または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害剤のようなロイコトリエン生合成阻害剤:例えばジレウトン、ABT−761、フェンロートン、テポキサリン、アボット−79175、N−(5−置換)−チオフェン−2−アルキルスルホンアミド類、2,6−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン類、メトキシテトラヒドロピラン類:例えばZD2138、SB−210661、ピリジン−置換−2−シアノナフタレン化合物:例えばL−739010、2−シアノキノリン化合物:例えばL−746,530、インドールもしくはキノリン化合物:例えばMK−591、MK−886およびBAY x 1005;
PDE4阻害剤を含むホスホジエステラーゼ阻害剤:例えばロフルミラスト;
抗−IgE抗体治療薬:例えばオマリズマブ;
抗−感染薬:例えばフシジン酸(特にアトピー皮膚炎治療用);
抗−菌薬:例えばクロトリマゾール(特にアトピー皮膚炎治療用);
免疫抑制剤:例えばタクロリムスおよび特に炎症性皮膚疾患の場合におけるピメクロリムスまたはFK−506、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンもしくはメトトレキサート;
アレルゲン免疫療法を含む免疫療法用剤:例えばGrazax;
コルチコステロイド剤:例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、シクレソニド、トリアムシノロン・アセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾンおよびフロ酸フルチカゾン;
例えばインターフェロン、TNFもしくはGM−CSFのようなTh1サイトカイン反応を促進する薬;ならびに
炎症指標(inflammatory indications)の開発に用いる療法:他の受容体に作用する他のPGD2拮抗剤:例えばDP拮抗剤;
サイトカイン産生を調節する薬:例えばTNFα交換酵素(TACE)の阻害剤、抗−TNFモノクローナル抗体、TNF受容体免疫グロブリン分子、他のTNFイソ型の阻害剤、非選択性のCOX−1/COX−2阻害剤:例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類(例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン)、フェナム酸類(例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダクおよびアパゾン)、ピラゾロン類(例えばフェニルブタゾン)、サリチル酸塩類(例えばアスピリン);COX−2阻害剤:例えばメロキシカム、セレコクシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ、低用量のメトトレキサート、レフルノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口の金製剤;
L−4、IL−5、IL−9、IL−13およびこれらの受容体を含むTh2サイトカインの活性を調節する薬:例えばブロッキング・モノクローナル抗体(例えばメポリズマブ)および可溶性受容体;
PPAR−γ作動薬:例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン;または並びに、
抗−RSV抗体(例えばシナジス(パリビズマブ))、および将来ライノウイルス感染症の治療に用いられる薬:例えばインターフェロン−α、インターフェロン−βまたはその他のインターフェロン。
図1は、60メッシュで篩をかけ、及び微結晶性セルロース(MCC)と混合させた化合物1原料(そのままの、as−received)のXRPDパターンを示す。
■はロット031を表し、
▲はロット033を表し、
●は結晶性化合物1を表す。
■はロット031を表し、
▲はロット033を表し、
●は結晶性化合物1を表す。
API 活性薬剤成分
DCM ジクロロメタン
DMSO N,N−ジメチルスルホキシド
HPMC ヒドロキシプロピルメチルセルロース
HPβCD 2−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
HPMCAS ハイプロメロース−アセテート−コハク酸塩
MCC マイクロ結晶セルロース
MeOH メタノール
NaOH 水酸化ナトリウム
ND 未定(Not determined)
N/De 未検出(Not detected)
NL/h 標準リットル/時間(normal liter /hour)
NT 未測定
PVP ポリビニルピロリドン
RH 相対湿度
RRT 相対保持時間
RT 室温
SDI 噴霧−乾燥中間体(すなわち、製剤処方の調製に用いられる噴霧乾燥した組成物)
SGF 人工胃液(米国薬局方)
SIF 人工腸液(米国薬局方)
Kollidon(登録商標)VA64は、BASFに提供されるポリビニルピロリドン/ビニルアセテート共重合体である。
CoKα放射線(λ=1.7890オングストローム)を有するSiemensのD−5000X線回折装置を用いて、2〜40°2θの範囲で1sのステップ時間で、0.02°2θs−1のスキャンスピードで、粉末X線回折によって、化合物の結晶構造を研究した。図16に示すディフラクトグラムは、CuαK放射線(λ=1.54056オングストローム)を有するPhillips X’PERTを用いて、5〜46°2θ範囲で0.02°s−12θのスキャンスピードによって完成されたものである。
化合物1を、第WO−A−2006/092579号公報に記載された類似の方法によって調製した。当該合成方法は、スキーム1に要約されており、英国特許出願No.1121557.1(2011年12月15日出願)に記載されたプロセスによってステップ2を実行することができる。
噴霧乾燥実験を行う前に、噴霧乾燥溶媒中において十分な濃度の化合物1を溶解可能な溶媒を決定するために、溶媒のスクリーニングを行った。約50mgの化合物1を、100mLの各評価溶媒中に、目視観測での溶液飽和になるまで加えた。溶液を密封容器中において、室温で12時間連続攪拌した。その結果は表1に示す。
比較例3A DMSO中における化合物1の噴霧乾燥(ロット001):
200mLのDMSO中に、1gの化合物1を溶解させた。ミニスプレードライヤーモデルB−290(Buchi,Zurich、スイス)を用いて得られた溶液に対して、以下の操作パラメーターに従い噴霧乾燥を行った:1.5mmノズル;3.8±0.1mL/minスプレー速度;220±4℃入り口温度;120±3℃出口温度;550±20NL/h噴霧気流,および90%気流(〜35m3/h)。このような条件下で、311mgの噴霧乾燥材料を集めた(収率=31%)。
100mLの0.05NのNaOH(17.4 g/L)中に、1.74gの化合物1を、溶液を45℃に加熱しながら溶解させた(モル比で化合物1:NaOH、1:1)。得られた溶液を室温まで冷却し、Buchi B−290を用いて、以下の操作パラメーターに従い噴霧乾燥を行った:1.5mmノズル;3.3±0.1mL/minスプレー速度;140±2℃入り口温度;71±1℃出口温度;350±20NL/h噴霧気流,および95%気流(〜37m3/h)。このような条件下で、1.066gの噴霧乾燥材料を集めた(収率=61%)。
500mLのDMSO中に、0.25gの化合物1を溶解させた。ミニスプレードライヤーモデルB−290(Buchi,Zurich、スイス)を用いて得られた溶液に対して、以下の操作パラメーターに従い噴霧乾燥を行った:1.5mmノズル;4.0±0.1mL/minスプレー速度(供給量);210±7℃入り口温度;119±3℃出口温度;473NL/h噴霧気流,および90%気流(〜35m3/h)。このような条件下で、86.5mgの噴霧乾燥材料を集めた(収率=35%)。
比較例4A(ロット003):
物理的な混合により化合物1(0.4g)/Kollidon VA 64(BASF、ロット:43962047G0)(1.6g)の固体分散体を製造した。開放式アルミニウム鍋(30mL)を用いて、当該混合物を溶融した。当該混合物を60〜70℃の温度にて30分間維持した。RTでの固形化処理後、生成物をすり鉢/すりこぎで細かく挽いて、40メッシュスクリーンの篩をかけ、顆粒を形成した。
物理的な混合により化合物1(0.4g)/Kollidon VA 64(BASF、ロット:43962047G0)(1.6g)の固体分散体を製造した。開放式アルミニウム鍋(30mL)を用いて、当該混合物を溶融した。当該混合物を60〜70℃の温度にて30分間維持した。当該混合物を室温まで冷却した。生成物をすり鉢/すりこぎで細かく挽いて、40メッシュスクリーンの篩をかけ、顆粒を形成した。
物理的な混合により化合物1(0.4g)/ハイプロメロース アセテート コハク酸塩(HPMCAS)(Biddle Sawyer Corp、ロット: 6093192)の固体分散体を製造した。開放式アルミニウム鍋(30mL)を用いて、当該混合物を溶融した。当該混合物を50〜60℃の温度にて30分間維持した。当該混合物を室温まで冷却した。生成物をすり鉢/すりこぎで細かく挽いて、40メッシュスクリーンの篩をかけ、顆粒を形成した。
比較例5A(ロット004):
溶けたGelucire44/14(Gattefosse、ロット:115489)(1.6g)中に、化合物1(0.4g)を分散した。得られた混合物を、水浴を用いて、60℃の温度下で、30分間攪拌し続けた。
ポリエチレングリコール400(PEG400)(A&C、ロット:TL0801AAJC/78022/02M02CA)(0.5g)を含む、溶けたGelucire44/14(Gattefosse、ロット:115489)(1.4g)中に、化合物1(0.4g)を分散した。得られた混合物を、水浴を用いて、60℃の温度下で、30分間攪拌し続けた。
ラウリル硫酸ナトリウム(SLS)(BioShop、ロット7M6316)(0.1g)を含む、溶けたGelucire44/14(Gattefosse、ロット:115489)(1.7g)中に、化合物1(0.2g)を分散した。得られた混合物を、水浴を用いて、60℃の温度下で、30分間攪拌し続けた。
ポロキサマー407(BASF、ロット:WO40222)(0.1g)を含む、溶けたGelucire44/14(Gattefosse、ロット:115489)(1.7g)中に、化合物1(0.2g)を分散した。得られた混合物を、水浴を用いて、60℃の温度下で、30分間攪拌し続けた。
ポリエチレングリコール400(PEG400)(A&C、ロット:TL0801AAJC/78022/02M02CA)(0.55g)を含む、溶けたGelucire44/14(Gattefosse、ロット:115489)(1.4g)中に、化合物1(0.05g)を分散した。得られた混合物を、水浴を用いて、60℃の温度下で、30分間攪拌し続けた。
ポリエチレングリコール200(PEG200)(A&C、ロット:20700603)(0.94g)及び0.02gのSLS(BioShop、ロット7M6316)を含む、溶けたGelucire44/14(Gattefosse、ロット:115489)(0.99g)中に、化合物1(0.05g)を分散した。得られた混合物を、水浴を用いて、60℃の温度下で、30分間攪拌し続けた。
溶けたGelucire50/13(Gattefosse、ロット:104818)(3.8g)中に、化合物1(0.2g)を分散した。得られた混合物を、水浴を用いて、60℃の温度下で、30分間攪拌し続けた。
ポロキサマー407(BASF、ロット:WO40222)(0.16g)を含む、溶けたGelucire50/13(Gattefosse、ロット:104818)(1.66g)中に、化合物1(0.18g)を分散した。得られた混合物を、水浴を用いて、60℃の温度下で、30分間攪拌し続けた。
溶けたGelucire44/14(Gattefosse、ロット:115489)(8.0g)中に、化合物1(2.0g)を分散した。得られた混合物を、60〜80℃の温度下で、30分間攪拌し続けた。ホットメルト製剤を、100mgの化合物1/カプセル相当で、サイズ「1」の白い不透明な硬ゼラチンカプセル(Capsugel、ロット:70292091)中に封入した。
SLS(BioShop、ロット7M6316)(0.1g)を含む、溶けたGelucire44/14(Gattefosse、ロット:115489)(7.88g)中に、化合物1(2.0g)を分散した。得られた混合物を、60〜80℃の温度下で、30分間攪拌し続けた。ホットメルト製剤を、100mgの化合物1/カプセル相当で、サイズ「1」の白い不透明な硬ゼラチンカプセル(Capsugel、ロット:70292091)中に封入した。
ポロキサマー407(BASF、ロット:WO40222)(0.12g)を含む、溶けたGelucire50/13(Gattefosse、ロット:104818)(7.88g)中に、化合物1(2.0g)を分散した。得られた混合物を、60〜80℃の温度下で、30分間攪拌し続けた。ホットメルト製剤を、100mgの化合物1/カプセル相当で、サイズ「1」の白い不透明な硬ゼラチンカプセル(Capsugel、ロット:70292091)中に封入した。
PEG400(A&C、ロット:TL0801AAJC/78022/02M02CA)(3.0g)を含む、溶けたGelucire44/14(Gattefosse、ロット:115489)(5.0g)中に、化合物1(2.0g)を分散した。得られた混合物を、60〜80℃の温度下で、30分間攪拌し続けた。ホットメルト製剤を、100mgの化合物1/カプセル相当で、サイズ「1」の白い不透明な硬ゼラチンカプセル(Capsugel、ロット:70292091)中に封入した。
PEG400(A&C、ロット:TL0801AAJC/78022/02M02CA)(8.94g)及びSLS(BioShop、ロット9E11662)(0.30g)を含む、溶けたGelucire44/14(Gattefosse、ロット:115489)(14.70g)中に、化合物1(6.07g)を分散した。得られた混合物を、60〜80℃の温度下で、30分間攪拌し続けた。ホットメルト製剤を、100mgの化合物1/カプセル相当で、サイズ「1」の白い不透明な硬ゼラチンカプセル(Capsugel、ロット:70292091)中に封入した。
すべてのバッチを製造する間に、化合物1をまず60メッシュ(250μm)の篩をかけた。
物理的な混合及び溶媒蒸発により、化合物1/HPMC固体分散体を製造した。室温(RT)での攪拌下で、0.9gのHPMC E5(低粘度グレード)(Dow、ロット:TL08012407(014−1及び014−2)並びにUF16012412(014−3))を、10mLのメタノール(MeOH)/ジクロロメタン(DCM)(50/50 v/v)中に溶解させた。0.1gの化合物1を当該高分子溶液中に加えた。API添加後、3mLのジメチルスルホキシド(DMSO)を加え、得られた懸濁液を室温にて30分間(014−1及び014−2)及び1時間(014−3)攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。得られた溶液を以下のように蒸発させた:
・ロット014−1:直接加熱による;
・ロット014−2:エアジェット付きの水浴を用いて100℃で7時間をかけ、及び攪拌することによる;
・ロット014−3A:水浴を用いて100℃で約1.5時間をかけ及び攪拌すること、ならびに真空システム(無水硫酸カルシウムを含む小型デシケーター)下で、50℃のオーブン中に64時間置くことによる;
・ロット014−3B:水浴を用いて100℃で約1.5時間をかけ及び撹拌すること、並びにRT下でドラフト中に64時間置くことによる;
・ロット014−3C:水浴を用いて100℃で約1.5時間をかけ及び撹拌すること、並びにRT下でドラフト中に64時間置くこと。その後、5mLのMeOHを加え、得られたサンプルを、エアジェット下ですべての溶媒が蒸発するまで乾燥した。
ロット014と同様に溶液を調製した。9.0gのHPMC E5(低粘度グレード)(Dow、ロット:UF16012412)を、RT下で攪拌(38分間)しながら、100mLのMeOH/DCM(50/50 v/v)中に溶解させた。次いで、30mLのDMSO及び1.0gの化合物1を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をRT下で1時間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。70〜90℃の温度で直接加熱することによって、透明溶液(体積50mL)を得るまで、溶媒の一部を蒸発させた。この溶液は、70〜90℃の温度下では粘性を示し、RT下では透明ゲルを形成した。噴霧乾燥プロセスの前に、前記溶液を同じ温度に維持し、全固体成分が噴霧乾燥溶液中において〜14%w/vになるように、22mLのMeOH/DCM(50/50 v/v)を加えた。当該溶媒の添加は、粘性を低下させるおよび噴霧乾燥プロセスを促進するために必要であった。この溶液に対して、Buchi B−290を用いて、以下の操作パラメーターに従い噴霧乾燥を行った:1.5mmノズル;〜7.5mL/minスプレー速度;194±2℃入り口温度;109±1℃出口温度;473NL/h噴霧気流,および95%気流(〜37m3/h)。
ロット015と同様に溶液を調製した。9.0gのHPMC E5(低粘度グレード)(Dow、ロット:UF16012412)を、RT下で攪拌しながら、100mLのMeOH/DCM(50/50 v/v)中に溶解させた。次いで、30mLのDMSO及び1.0gの化合物1を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をRT下で1時間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。100℃の水浴を用いて、透明溶液(体積60mL)を得るまで、溶媒の一部を蒸発させた。この溶液は、70〜90℃の温度下では粘性を示し、RT下では透明ゲルを形成した。1時間後、形成されたゲルを100℃の水浴を用いて加熱し、全固体成分が噴霧乾燥溶液中において〜5.7%w/vになるように、115mLのMeOH/DCM(50/50 v/v)を加えた。当該溶媒の添加によって不透明な懸濁液が形成された。当該懸濁液を琥珀色のガラス瓶中に移し、噴霧乾燥ステップまで4〜8℃に維持した。当該懸濁液に対して、Buchi B−290を用いて、以下の操作パラメーターに従い噴霧乾燥を行った:1.5mmノズル;〜3.9mL/minスプレー速度;169±2℃入り口温度;96±3℃出口温度;473NL/h噴霧気流,および95%気流(〜37m3/h)。沈殿を防ぐために、噴霧乾燥の間に攪拌し続けた。
ロット015と同様に溶液を調製した。9.0gのHPMC E5(低粘度グレード)(Dow、ロット:UF16012412)を、RT下で攪拌しながら、100mLのMeOH/DCM(50/50 v/v)中に溶解させた。次いで、30mLのDMSO及び1.0gの化合物1を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をRT下で1時間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。100℃の水浴を用いて、透明溶液(体積〜50mL)を得るまで、溶媒の一部を蒸発させた。この溶液は、70〜90℃の温度下では粘性を示した。全固体成分が噴霧乾燥溶液中において10%w/vになるように、50mLのDMSOを加えた。当該溶液に対して、攪拌/加熱を維持し、Buchi B−290を用いて、以下の操作パラメーターに従い噴霧乾燥を行った:1.5mmノズル;〜4mL/minスプレー速度;212±2℃入り口温度;106±5℃出口温度;473NL/h噴霧気流,および95%気流(〜37m3/h)。
物理的な混合及び溶媒蒸発により、化合物1/HPβCD固体分散体を製造した。RT下で攪拌しながら、0.9gのHPβCD(Cavasol(登録商標)W7 HP Pharma、ISPロット:73ロット024)を10mLのMeOH/DCM(50/50 v/v)中に溶解させた。0.1gの化合物1を当該溶液中に加えた。API添加後、3mLのDMSOを加え、得られた懸濁液をRT下で30分間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。ロット014−3Cと同様に当該溶媒を蒸発させ、ただし10mLのMeOHを加え、24時間の乾燥を行った。
物理的な混合及び溶媒蒸発により、化合物1/PVPK30固体分散体を製造した。RT下で攪拌しながら、0.9gのPVPK30(ISP、ロット:05700181648)を10mLのMeOH/DCM(50/50 v/v)中に溶解させた。0.1gの化合物1を当該溶液中に加えた。API添加後、3mLのDMSOを加え、得られた懸濁液をRT下で1時間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。100℃の水浴を用いて、当該溶媒の一部を蒸発させ、化合物1を完全に溶解させた(最終体積〜5mL)。ロット14−3C同様に当該溶媒を蒸発させた。
物理的な混合及び溶媒蒸発により、化合物1/PVPK30固体分散体を製造した。RT下で攪拌しながら、0.9gのPVPK30(ISP、ロット:05700181648)を100mLのMeOH/DCM(50/50 v/v)中に溶解させた。1.0gの化合物1を当該溶液中に加えた。API添加後、30mLのDMSOを加え、得られた懸濁液をRT下で1時間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。100℃の水浴を用いて、当該溶媒の一部を蒸発させた。1時間55分後、透明かつ非粘性の溶液が得られた。当該溶液を室温まで冷却し、琥珀色のガラス瓶中に移し、噴霧乾燥ステップまで4〜8℃に維持した。噴霧乾燥ステップの前に、全固体成分が噴霧乾燥溶液中において10%になるように、50mLのDMSOを加えた。当該溶液に対して、攪拌/加熱を維持し、Buchi B−290を用いて、以下の操作パラメーターに従い噴霧乾燥を行った:1.5mmノズル;〜4mL/minスプレー速度;214±1℃入り口温度;114±5℃出口温度;473NL/h噴霧気流,および90%気流(〜35m3/h)。
6.0gのHPMC E5(Dow、ロット:UF16012412)を、RT下で攪拌しながら、100mLのMeOH/DCM(50/50 v/v)中に溶解させた。次いで、30mLのDMSO及び4.0gの化合物1を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をRT下で1時間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。直接加熱することによって、透明溶液(体積50mL)を得るまで、溶媒の一部を蒸発させた。当該透明溶液は、弱い粘性を示した。全固体成分が噴霧乾燥溶液中において10%になるように、50mLのDMSOを加えた。当該溶液に対して、攪拌/加熱を維持し、Buchi B−290を用いて、以下の操作パラメーターに従い噴霧乾燥を行った:1.5mmノズル;〜5mL/minスプレー速度;200±2℃入り口温度;110±3℃出口温度;473NL/h噴霧気流,および95%気流(〜37m3/h)。
6.0gのHPMC E5(Dow、ロット:UF16012412)を、RT下で攪拌しながら、100mLのMeOH/DCM(50/50 v/v)中に溶解させた。次いで、30mLのDMSO及び4.0gの化合物1を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をRT下で1時間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。100℃の水浴を用いて、当該溶媒の一部を蒸発させた。体積が50mLになった際に、当該溶液を攪拌しながら透明溶液が得られるまで直接加熱した(5〜7分間)。当該透明溶液は、弱い粘性を示した。全固体成分が噴霧乾燥溶液中において10%になるように、50mLのDMSOを加えた。当該溶液に対して、Buchi B−290を用いて、以下の操作パラメーターに従い、直接噴霧乾燥を行った:1.5mmノズル;2.5mL/minスプレー速度;200±2℃入り口温度;106±3℃出口温度;473NL/h噴霧気流,および90%気流(〜35m3/h)。
6.0gのPVPK30(ISP、ロット:05700181648)を、RT下で攪拌しながら、100mLのMeOH/DCM(50/50 v/v)中に溶解させた。次いで、30mLのDMSO及び4.0gの化合物1を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をRT下で1時間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。直接加熱することによって、透明溶液(体積50mL)を得るまで、溶媒の一部を蒸発させた。当該透明溶液は非粘性であった。全固体成分が噴霧乾燥溶液中において10%になるように、50mLのDMSOを加えた。当該溶液を直接噴霧乾燥器中に導入し、以下の操作パラメーターに従い、噴霧乾燥を行った:1.5mmノズル;〜4mL/minスプレー速度;200±2℃入り口温度;94±1℃出口温度;473NL/h噴霧気流,および90%気流(〜35m3/h)。
6.0gのPVPK30(ISP、ロット:05700181648)を、RT下で攪拌しながら、100mLのMeOH/DCM(50/50 v/v)中に溶解させた。次いで、30mLのDMSO及び4.0gの化合物1を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をRT下で1時間攪拌した。遮光の透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。100℃の水浴を用いて、当該溶媒の一部を蒸発させた。体積が50mLになった際に、当該溶液を攪拌しながら透明溶液が得られるまで直接加熱した(5〜7分間)。当該透明溶液は、非粘性であった。全固体成分が噴霧乾燥溶液中において10%になるように、50mLのDMSOを加えた。RT下で約24時間後でも沈殿が観察されなかった。当該溶液を直接噴霧乾燥器中に導入し、以下の操作パラメーターに従い、噴霧乾燥を行った:1.5mmノズル;〜3mL/minスプレー速度;200±2℃入り口温度;105±5℃出口温度;473NL/h噴霧気流,および90%気流(〜35m3/h)。
7.0gのHPMC E5(Dow、ロット:UF16012412)を、RT下で攪拌しながら、100mLのMeOH/DCM(50/50 v/v)中に溶解させた。次いで、30mLのDMSO及び3.0gの化合物1を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をRT下で1時間攪拌した。遮光の透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。100℃の水浴を用いて、当該溶媒の一部を蒸発させた。体積が50mLになった際に、当該溶液を攪拌しながら透明溶液が得られるまで直接加熱した(5〜7分間)。当該透明溶液は、弱い粘性を示した。全固体成分が噴霧乾燥溶液中において10%になるように、50mLのDMSOを加えた。RT下で約24時間後、微量の沈殿が観察された。当該溶液を水浴中に数分間放置したら、前記沈殿が消失し、再度の沈殿が観察されなかった。当該溶液を直接噴霧乾燥器中に導入し、以下の操作パラメーターに従い、噴霧乾燥を行った:1.5mmノズル;〜3mL/minスプレー速度;202±2℃入り口温度;102±2℃出口温度;473NL/h噴霧気流,および90%気流(〜35m3/h)。
7.0gのPVPK30(ISP、ロット:05700181648)を、RT下で攪拌しながら、100mLのMeOH/DCM(50/50 v/v)中に溶解させた。次いで、30mLのDMSO及び3.0gの化合物1を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をRT下で1時間攪拌した。遮光の透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。100℃の水浴を用いて、当該溶媒の一部を蒸発させた。体積が50mLになった際に、当該溶液を攪拌しながら透明溶液が得られるまで直接加熱した(5〜7分間)。当該透明溶液は、非粘性であった。全固体成分が噴霧乾燥溶液中において10%になるように、50mLのDMSOを加えた。当該溶液を噴霧乾燥器中に導入し、以下の操作パラメーターに従い、噴霧乾燥を行った:1.5mmノズル;〜3mL/minスプレー速度;202±2℃入り口温度;96±8℃出口温度;473NL/h噴霧気流,および90%気流(〜35m3/h)。
17.5gのHPMC E5(Dow、ロット:UF16012412)を、RT下で攪拌しながら、250mLのMeOH/DCM(50/50 v/v)中に溶解させた。次いで、75mLのDMSO及び7.5gの化合物1を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をRT下で30分間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。25℃(T0)から109℃(Tf(100min))まで直接加熱することによって、約120mLの透明溶液を得るまで(100分間の加熱後)、溶媒の一部を蒸発させた。その後加熱を停止し、全固体成分が噴霧乾燥溶液中において10%になるように、130mLのDMSOを加えた。当該溶液を直接噴霧乾燥器中に導入し、以下の操作パラメーターに従い、噴霧乾燥を行った:1.5mmノズル;4.0mL/minスプレー速度;210±1℃入り口温度;112±7℃出口温度;473NL/h噴霧気流,および90%気流(〜35m3/h)。コレクションベッセルからの生成物(図1)は、L028Aであると同定し、シリンダー(スプレードライチャンバー)から回収した生成物はL028Bであった。
17.5gのPVPK30(ISP、ロット:05700181648)を、RT下で攪拌しながら、250mLのMeOH/DCM(50/50 v/v)中に溶解させた。次いで、75mLのDMSO及び7.5gの化合物1を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をRT下で30分間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。25℃(T0)から110℃(Tf(66min))直接加熱することによって、約120mLの透明溶液を得るまで(66分間の加熱後)、溶媒の一部を蒸発させた。その後加熱を停止し、全固体成分が噴霧乾燥溶液中において10%になるように、130mLのDMSOを加えた。当該溶液を直接噴霧乾燥器中に導入し、以下の操作パラメーターに従い、噴霧乾燥を行った:1.5mmノズル;3.5mL/minスプレー速度;220±1℃入り口温度;128±2℃出口温度;473NL/h噴霧気流,および95〜100%気流(〜38m3/h)。コレクションベッセルからの生成物(図1)は、L029Aであると同定し、シリンダー(スプレードライチャンバー)から回収した生成物はL029Bであった。
7.0gのハイプロメロース−アセテート−コハク酸塩LGグレード(HPMCAS)(Shin−Etsu Chemical、ロット:8113240)を、RT下で攪拌しながら、100mLのMeOH/DCM(50/50 v/v)中に溶解させた。次いで、30mLのDMSO及び3.0gの化合物1を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をRT下で30分間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。25℃(T0)から119℃(Tf(69min))まで直接加熱することによって、約50mLの透明溶液を得るまで(69分間の加熱後)、溶媒の一部を蒸発させた。その後加熱を停止し、全固体成分が噴霧乾燥溶液中において10%になるように、50mLのDMSOを加えた。当該溶液を直接噴霧乾燥器中に導入し、以下の操作パラメーターに従い、噴霧乾燥を行った:1.5mmノズル;2.5mL/minスプレー速度;219±2℃入り口温度;120±3℃出口温度;473NL/h噴霧気流,および95〜100%気流(〜38m3/h)。コレクションベッセルからの生成物(図1)は、L030Aであると同定し、シリンダー(スプレードライチャンバー)から回収した生成物はL030Bであった。
10.4gのPVPK30(ISP、ロット:05700181648)を、RT下で攪拌しながら、130mLのMeOH/DCM(50/50 v/v)中に溶解させた。次いで、39mLのDMSO及び2.6gの化合物1を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をRT下で30分間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。23℃(T0)から113℃(Tf(90min))まで直接加熱することによって、約65mLの透明溶液を得るまで(90分間の加熱後)、溶媒の一部を蒸発させた。その後加熱を停止し、全固体成分が噴霧乾燥溶液中において8.4%になるように、30mLのDMSO及び60mLのアセトンを加えた。当該溶液を直接噴霧乾燥器中に導入し、以下の操作パラメーターに従い、噴霧乾燥を行った:1.5mmノズル;4.1mL/minスプレー速度;148±5℃入り口温度;38±3℃出口温度;473NL/h噴霧気流,および95%気流(〜37m3/h)。
10.4gのHPMC E5(Dow、ロット:UF16012412)を、RT下で攪拌しながら、130mLのMeOH/DCM(50/50 v/v)中に溶解させた。次いで、39mLのDMSO及び2.6gの化合物1を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をRT下で30分間攪拌した。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。25℃から130℃まで直接加熱することによって、約65mLの透明溶液を得るまで(80分間の加熱後)、溶媒の一部を蒸発させた。その後加熱を停止し、全固体成分が噴霧乾燥溶液中において8.4%になるように、30mLのDMSO及び60mLのアセトンを加えた。当該溶液を直接噴霧乾燥器中に導入し、以下の操作パラメーターに従い、噴霧乾燥を行った:1.5mmノズル;4.2mL/minスプレー速度;160±1℃入り口温度;92±1℃出口温度;473NL/h噴霧気流,および95%気流(〜37m3/h)。
19.95gのPVPK30(ISP、ロット:05700181648)を、RT下で攪拌しながら、250mLのMeOH/DCM(50/50 v/v)中に溶解させた。5.06gの化合物1を当該高分子溶液中に加えた。得られた懸濁液をRT下で60分間攪拌した。攪拌しながら75mLのDMSOを加えた。透明ガラスボトル中に当該混合物を製造し、マグネットチップで攪拌した。23℃から103℃まで直接加熱することによって、約110mLの透明溶液を得るまで(92分間の加熱後)、溶媒の一部を蒸発させた。その後、加熱を停止し、全固体成分が噴霧乾燥溶液中において11%になるように、25mLのDMSO及び90mLのアセトンを加えた。当該溶液を直接噴霧乾燥器中に導入し、以下の操作パラメーターに従い、噴霧乾燥を行った:1.5mmノズル;4.6mL/minスプレー速度;159±4℃入り口温度;97±2℃出口温度;473NL/h噴霧気流,および95%気流(〜37m3/h)。
スバイク実験(spiking experiment)でXRPD法の感度を評価し、この際、1%、5%及び20%の化合物1を微結晶性セルロース(MCC)(Avicel PH101、FMC、ロット:P105815404)と混合させ、その結果は図1に示す。
ふるいステップ前及び後の化合物1のXRPDパターンが同一であって、これは60メッシュでふるいを行うことが当該物質の結晶構造に影響を与えないことを示している。
噴霧乾燥が化合物1の分解をもたらしたか否かを確認するために、噴霧乾燥前の溶液及び噴霧乾燥粉末に対して分析試験を行った。いずれの場合においても、サンプル中の化合物1の含有量は、分解産物の含有量として測定された。
ロット022(実施例6H;HPMC SDI 30%化合物1)及び023(実施例6I;PVP SDI 30%化合物1)由来のサンプルを異なる安定条件下でインキュベートさせ:長期間(25℃/60%RH)、加速的(40℃/75%RH)及び50℃/環境の安定条件で、アモルファス状態の安定性を確認した。大量の粉末をオープン及びクローズド(閉めた)50ccのHDPEボトル中に包装した。表6に示された安定性プロトコルに従い短期間安定性研究を行った。XRPDでサンプルのアモルファス状態を評価し、HPLCによって時間ゼロ及びその後の時間ポイントでサンプルの分析/分解産物を評価した。
異なる水媒体中における結晶及びアモルファス化合物1/ポリマー製剤の溶解度を決定した(表8A及び8B)。
それぞれpH1.2及び6.8のUSP人工胃液(SGF)及びUSP人工腸液(SIF)において、各種組成物の可溶化プロフィールが得られた。両者どちらも生理学的媒体の正確な複製であるが、穏やかな振盪と共に、60分間の異なるタイムポイントでのサンプリングを行いながら、37℃に維持された媒体で溶解度を評価することとした。溶液の濃度は、試験の900mlの溶解媒体中に100mgの用量強度錠剤またはカプセルの溶解試験をシミュレーションする仮説に基づいた。
・振盪の水浴を充填し、水温を24時間37℃にさせた。
・USP31で説明したようにUSP人工胃液を調製し、溶液:試験溶液。
・USP31で説明したようにUSP人工腸液を調製し、溶液:試験溶液。
・化合物1の12.5mg当量を量り取り、100mLの媒体を有する125mLの三角フラスコ中に移動した。これは、900mLの溶解媒体中の1かける100mg用量強度錠剤と同等である。
・当該フラスコを水没シェーカーに取り付けた。
・当該シェーカーを、毎秒1方向の動きに相当する直線移動に設定した。
・45μmのフィルターを有するプローブを用いて、5、10、15、30及び60分後にサンプルを採取し、HPLCに注入した。
他のポリマーの使用を検討し、及び使用する溶媒の量を最小限にする反応プロトコルのを調製する試みでは、さらなる実験を行い、以下の方法で製造された溶媒から噴霧乾燥によりロットC005〜C010を調製した。
10gの化合物1及び40gのPVP K30から製造され、325mlのアセトン及び175mlのDMSOの混合液から噴霧乾燥された。
入口温度 220±2oC
出口温度 122±2oC
噴霧気流(NL/h) 473(近似値)
気流(m3/h) 38(近似値)
供給速度(ml/min) 12.5。
5gの化合物1及び20gのPVP K30から製造され、162.5mlのアセトン及び87.5mlのDMSOの混合液から噴霧乾燥された。
入口温度 220±2oC
出口温度 122±2oC
噴霧気流(NL/h) 414(近似値)
気流(m3/h) 38(近似値)
供給速度(ml/min) 10。
5gの化合物1及び20gのKollidon(登録商標)VA64から製造され、162.5mlのアセトン及び87.5mlのDMSOの混合液から噴霧乾燥された。
噴霧乾燥操作パラメーター:
入口温度 220±1oC
出口温度 121±1oC
噴霧気流(NL/h) 414(近似値)
気流(m3/h) 38(近似値)
供給速度(ml/min) 9.6。
10gの化合物1及び15gのPVP K30から製造され、325mlのアセトン及び175mlのDMSOの混合液から噴霧乾燥された。
入口温度 220±1oC
出口温度 124±3oC
噴霧気流(NL/h) 414(近似値)
気流(m3/h) 38(近似値)
供給速度(ml/min) 8.9。
22gの化合物1及び33gのPVP K30から製造され、715mlのアセトン及び385mlのDMSOの混合液から噴霧乾燥された。
入口温度 221±1oC
出口温度 128±2oC
噴霧気流(NL/h) 473(近似値)
気流(m3/h) 38(近似値)
供給速度(ml/min) 9.7。
20gの化合物1及び30gのKollidon(登録商標)VA64から製造され、650mlのアセトン及び350mlのDMSOの混合液から噴霧乾燥された。
入口温度 219±2oC
出口温度 130±4oC
噴霧気流(NL/h) 414(近似値)
気流(m3/h) 38(近似値)
供給速度(ml/min) 9.3。
実施例12の組成物の安定性を評価するために、3つの噴霧乾燥処方が選択された:
・ロットC007(OC000459/Kollidon VA64 20/80 w/w);
・ロットC008(OC000459/PVP K30 40/60 w/w);
・ロットC010(OC000459/Kollidon VA64 40/60 w/w)。
黒い三角形 ロット033、
黒い円形 結晶性化合物1。
Claims (29)
- 安定なアモルファス(5−フルオロ−2−メチル−3−キノリン−2−イルメチル−インドール−1−イル)−酢酸(化合物1)またはその薬理学的もしくは獣医学的に許容可能な塩。
- 請求項1に記載のアモルファス(5−フルオロ−2−メチル−3−キノリン−2−イルメチル−インドール−1−イル)−酢酸(化合物1)またはその薬理学的もしくは獣医学的に許容可能な塩、ならびにポリビニルピロリドン(PVP)、ポリビニルピロリドン−ビニルアセテート共重合体(PVP−VA)、ヒドロキシプロピルメチルセルコース(HPMC)、およびハイプロメロース−アセテート−コハク酸塩(HPMCAS)およびこれらの混合物から選択されるポリマーを含む、安定な組成物。
- ポリマーの化合物1またはその塩に対する重量比が、1.5:1〜15:1である、請求項2に記載の安定な組成物。
- ポリマーの化合物1またはその塩に対する重量比が、1.5:1〜9:1である、請求項2または3に記載の安定な組成物。
- 前記ポリマーが、PVP、HMPC、PVP−VAまたはこれらの混合物である、請求項2〜4のいずれか1項に記載の安定な組成物。
- 前記ポリマーが、PVP−VAである、請求項5に記載の安定な組成物。
- 前記PVP−VAが、質量比6:4の1−ビニル−2−ピロリドンとビニルアセテートとの共重合体である、請求項6に記載の安定な組成物。
- 前記ポリマーが、PVPである、請求項5に記載の安定な組成物。
- 前記PVPが、PVP K30である、請求項8に記載の安定な組成物。
- 前記ポリマーにおける化合物1またはその塩の固体分散体である、請求項2〜9のいずれか1項に記載の安定な組成物。
- 請求項10に記載の安定な組成物の製造方法であって、下記:
ia.50〜110g/Lの濃度で前記ポリマーを第1の溶媒中に溶解し;
iia.固体結晶性の化合物1またはその薬理学的もしくは獣医学的に許容可能な塩を前記溶液中に加え、懸濁液を形成し、この際、ポリマーの化合物1に対する重量比が約1.5:1〜15:1である;
iiia.第2の溶媒を添加し、この際、前記第2の溶媒が化合物1またはその塩の溶解に適するように選択され、第2の溶媒の第1の溶媒に対する体積比が0.1:1〜0.5:1である;
iva.5〜60℃で前記混合物を、溶液が得られるまで攪拌し;
va.残留溶媒の体積が最初に添加した溶媒の総体積の20〜50%になるまで溶媒を除去し、並びに
via.前記溶液を蒸発乾固し;または
viia.第3の溶媒を添加し、この際、前記第3の溶媒が化合物1またはその塩の溶解に適するように選択され、前記第3の溶媒の量は溶液中の全固形分濃度(すなわち、ポリマー+化合物1の濃度)が5〜15%になるような量である;および
viiia.(viia)中に得られた溶液を噴霧乾燥し、ポリマーにおける化合物1またはその塩の固体分散体を得る、
ことを含む、製造方法。 - (ia)において、前記第1の溶媒が、メタノール、ジクロロメタンまたはこれらの混合物から選択される、請求項11に記載の方法。
- 前記溶媒が、メタノールとジクロロメタンとの1:1(体積比)の混合物である、請求項12に記載の方法。
- (iia)において、化合物1またはその塩の量は、ポリマーの化合物1またはその塩に対する重量比が約1.5:1〜9:1になるように選択される、請求項11〜13のいずれか1項に記載の方法。
- (iiia)において、前記第2の溶媒が、DMSOである、請求項11〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の溶媒の第1の溶媒に対する体積比が、約0.3:1である、請求項15に記載の方法。
- (va)において、前記溶媒を、残留溶媒の体積が添加した溶媒の総体積(すなわち、前記第1および第2の溶媒の総体積)の約20〜50%になるまで除去する、請求項11〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項10に記載の安定な組成物の製造方法であって、下記:
ib.適切な溶媒中に化合物1およびポリマーの溶液を調製する工程、この際、ポリマーの化合物1またはその塩に対する重量比が少なくとも1.5:1であり、典型的に約1.5:1〜15:1である;および化合物1:溶媒の比が約1:35〜1:65(w/v)である;ならびに
iib.(i)中に得られた溶液を噴霧乾燥し、固体分散体を得る工程、
ことを含む、製造方法。 - 前記工程(ib)に用いられる溶媒が、DMSOとアセトンとの混合物であり、この際、DMSOのアセトンに対する比が約25:75〜45:55(v/v)である、請求項18に記載の方法。
- 前記DMSOのアセトンに対する比が、35:65(v/v)である、請求項19に記載の方法。
- 薬剤に使用される請求項1に記載の安定なアモルファス形態の化合物1またはその薬理学的もしくは獣医学的に許容可能な塩、または請求項2〜10のいずれか1項に記載の安定な組成物。
- 喘息、喘息発作、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎結膜炎、鼻ポリープ、アトピー性皮膚炎、接触過敏症(接触性皮膚炎を含む)、好酸球性咳嗽、好酸球性気管支炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満細胞症、蕁麻疹、好酸球増加症候群、高IgE症候群、感染症、線維症、チャーグ・ストラウス症候群、または多発性硬化症の治療または予防に使用される請求項1に記載の安定なアモルファス形態の化合物1またはその薬理学的もしくは獣医学的に許容可能な塩、または請求項2〜10のいずれか1項に記載の安定な組成物。
- 喘息、喘息発作、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎結膜炎、鼻ポリープ、アトピー性皮膚炎、接触過敏症(接触性皮膚炎を含む)、好酸球性咳嗽、好酸球性気管支炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満細胞症、蕁麻疹、好酸球増加症候群、高IgE症候群、感染症、線維症、チャーグ・ストラウス症候群、および多発性硬化症から選択される疾患または症状の治療または予防する方法であって、
有効量の請求項1に記載の安定なアモルファス形態の化合物1またはその薬理学的もしくは獣医学的に許容可能な塩、または請求項2〜10のいずれか1項に記載の安定な組成物を前記治療を必要としている患者に投与することを含む方法。 - 喘息、喘息発作、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎結膜炎、鼻ポリープ、アトピー性皮膚炎、接触過敏症(接触性皮膚炎を含む)、好酸球性咳嗽、好酸球性気管支炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性食道炎、食物アレルギー、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満細胞症、蕁麻疹、好酸球増加症候群、高IgE症候群、感染症、線維症、チャーグ・ストラウス症候群、および多発性硬化症を治療または予防するための薬剤の調製における、請求項1に記載の化合物1またはその薬理学的もしくは獣医学的に許容可能な塩、または請求項2〜10のいずれか1項に記載の安定な組成物の、用途。
- 請求項1に記載の安定なアモルファス形態の化合物1またはその薬理学的もしくは獣医学的に許容可能な塩、または請求項2〜10のいずれか1項に記載の安定な組成物を薬理学的許容可能な賦形剤または担体と一緒に含む、薬理学または獣医学の組成物。
- 一以上の付加活性剤をさらに含み、前記付加活性剤が、下記:
トシル酸スプラタストおよび類似化合物;
β2アドレナリン受容体作動薬:例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、インダカテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、およびピルブテロール、またはメチルキサンチン:例えばテオフィリン、オキシトリフィリンおよびアミノフィリン、肥満細胞安定剤、例えばクロモグリク酸ナトリウム、またはムスカリン受容体拮抗薬:例えばチオトロピウム、アクリジウムおよびイプラトロピウム;
抗ヒスタミン薬:例えばヒスタミンH1受容体拮抗薬(例えばロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、オロパタジンおよびクロルフェニラミン)またはH4受容体拮抗薬;
α1およびα2アドレナリン受容体作動薬:例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリンおよび塩酸エチルノルエピネフリン;
ケモカイン受容体機能のモジュレーター:例えばCCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10およびCCR11(C−Cファミリーにおいて)、またはCXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4およびCXCR5(C−X−Cファミリーにおいて)およびC−X3−CファミリーにおいてのCX3CR1;
ロイコトリエン拮抗薬:例えばモンテルカスト、プランルカストおよびザフィルルカスト、ロイコトリエン生合成阻害剤:例えば5−リポキシゲナーゼ阻害剤または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)阻害剤:例えばジレウトン、ABT−761、フェンロートン、テポキサリン、アボット−79175、N−(5−置換)−チオフェン−2−アルキルスルホンアミド類、2,6−ジ−tert−ブチルフェノールヒドラゾン類、メトキシテトラヒドロピラン類:例えばZD2138、SB−210661、ピリジン−置換−2−シアノナフタレン化合物:例えばL−739010、2−シアノキノリン化合物:例えばL−746,530、インドールおよびキノリン化合物:例えばMK−591、MK−886およびBAY x 1005;
PDE4阻害剤を含むホスホジエステラーゼ阻害剤:例えばロフルミラスト;
抗−IgE抗体治療薬:例えばオマリズマブ;
抗−感染薬:例えばフシジン酸(特にアトピー皮膚炎治療用);
抗−菌薬:例えばクロトリマゾール(特にアトピー皮膚炎治療用);
免疫抑制剤:例えばタクロリムスおよび特に炎症性皮膚疾患の場合におけるピメクロリムスまたはFK−506、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリンもしくはメトトレキサート;
アレルゲン免疫療法を含む免疫療法用剤:例えばGrazax;
コルチコステロイド剤:例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、シクレソニド、トリアムシノロン・アセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾンおよびフロ酸フルチカゾン;
例えばインターフェロン、TNFもしくはGM−CSFのようなTh1サイトカイン反応を促進する薬;ならびに
炎症指標の開発に用いる療法:他の受容体に作用する他のPGD2拮抗剤:例えばDP拮抗剤;
サイトカイン産生を調節する薬:例えばTNFα交換酵素(TACE)の阻害剤、抗−TNFモノクローナル抗体、TNF受容体免疫グロブリン分子、他のTNFイソ型の阻害剤、非選択性のCOX−1/COX−2阻害剤:例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸類(例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン)、フェナム酸類(例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダクおよびアパゾン)、ピラゾロン類(例えばフェニルブタゾン)、サリチル酸塩類(例えばアスピリン);COX−2阻害剤:例えばメロキシカム、セレコクシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ、低用量のメトトレキサート、レフルノミド、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口もしくは経口の金製剤;
IL−4、IL−5、IL−9、IL−13およびこれらの受容体を含むTh2サイトカインの活性を調節する薬:例えばブロッキング・モノクローナル抗体(例えばメポリズマブ)および可溶性受容体;
PPAR−γ作動薬:例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン;または並びに、
抗−RSV抗体(例えばシナジス(パリビズマブ))、および将来ライノウイルス感染症の治療に用いられる薬:例えばインターフェロン−α、インターフェロン−βまたはその他のインターフェロン、
から選択される、請求項25に記載の薬理学または獣医学の組成物。 - 前記付加活性剤が、ロイコトリエン拮抗薬(例えばモンテルカスト、プランルカストおよびザフィルルカスト)、またはヒスタミンH1受容体拮抗薬(例えばロラタジン、セチリジン、デスロラタジン、レボセチリジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、オロパタジンおよびクロルフェニラミン)である、請求項26に記載の薬理学または獣医学の組成物。
- 請求項1に記載の安定なアモルファス形態の化合物1またはその薬理学的もしくは獣医学的に許容可能な塩、または請求項2〜10のいずれか1項に記載の安定な組成物、および請求項26に記載の一以上の薬剤を含む、CRTH2受容体におけるPGD2の作用を媒介した疾患または症状の治療に、同時、別々または順次に用いられる組み合わせ製剤としての製品。
- 請求項1に記載の安定なアモルファス形態の化合物1またはその薬理学的もしくは獣医学的に許容可能な塩または請求項2〜10のいずれか1項に記載の安定な組成物を含む第1の容器、および請求項26に記載の一以上の活性剤を含む第2の容器を有する、CRTH2受容体におけるPGD2の作用を媒介した疾患または症状を治療するための、キット。
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