BR112012001998B1 - solução oftálmica, uso de um composto, e, método para preparação de uma solução oftálmica - Google Patents
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Abstract
SOLUÇÃO OFTÁLMICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODO PARA PREPARAÇÃO DE UMA SOLUÇÃO OFTÁLMICA Uma solução oftálmica contendo riboflavina e pelo menos um composto escolhido no grupo composto de aminoácidos essenciais e condicionalmente essenciais, coenzima Q, L-prolina, glicina, cloridrato de lisina, L-leucina, L-arginina e compostos intencionados para a produção de metaloproteinase MMP9 para a proteção de estruturas internas do globo ocular contra raios UV-A ou para o tratamento de ceratocone com uma técnica de reticulação trans-epitelial.
Description
[0001] Esta invenção refere-se, em geral, a composições e técnicas para o tratamento de ceratocone e mais particularmente a uma nova solução adequada para ser utilizada para proteger estruturas internas do globo ocular contra UV-A ou em um tratamento de reticulação corneana.
[0002] O livro [18] fornece uma revisão dos problemas e das técnicas de administração e assimilação de soluções oftálmicas.
[0003] Reticulação corneana (C3) com a riboflavina (vitamina B2), apelidada de riboflavina-C3, é uma técnica inovadora para o tratamento de pacientes afetados por ceratocone e ectasia corneana e consiste na administração de riboflavina e irradiação de ultravioleta (UV-A) para o fortalecimento do tecido da córnea [1] [2].
[0004] O tratamento de reticulação é relativamente simples: riboflavina é instilada no olho e a córnea é irradiada com uma quantidade adequadamente dosada de raios UV-A por cinco minutos; o procedimento é então repetido seis vezes em sucessão para uma exposição total aos raios UV- A de 30 minutos.
[0005] O parâmetro clínico mais importante que deve ser levado em consideração para estabelecer a adequação ao tratamento de reticulação é a espessura da córnea que não deve ser menor do que 400 mícrons.
[0006] O objetivo deste tratamento conservador de ceratocone é retardar ou esperançosamente eliminar a necessidade de transplante da córnea e melhorar performances visuais dos pacientes melhorando a qualidade de vida deles [6] [7].
[0007] A técnica de reticulação tem sido utilizada para o tratamento de ceratocone, uma patologia caracterizada por um enfraquecimento progressivo da córnea por uma frouxidão anômala do parênquima da córnea devido a uma coesão reduzida da lamela de colágeno que a compõem. Usando raios UV-A e riboflavina, novas ligações entre as moléculas de colágeno adjacentes da córnea são criadas e as córneas tratadas são mais espessas e rígidas [3]. Córneas têm diversas camadas de fibras de colágeno na espessura do parênquima; as ligações transversais, as "reticulação” assim chamadas que ligam as várias camadas de colágeno entre elas, contribuem em uma maneira determinante para o grau rigidez da córnea. O objetivo de reticulação da córnea é aumentar o grau de rigidez do tecido da córnea através da geração de um maior número dessas ligações transversais.
[0008] Aplicação tópica de riboflavina sobre a córnea desepitelizada com penetração de cerca de 200 µm e irradiação de moléculas de riboflavina por UV-A determinam a perda do equilíbrio químico de moléculas de riboflavina com a conseqüente geração de radicais livres. Moléculas de riboflavina tornam-se instáveis e estabilizam-se ligando com duas fibrilas de colágeno. Uma série de "ligações” bioquímicas são formadas entre fibrilas de colágeno (ou seja, reticulação) tais como para produzir um tal fortalecimento geral da córnea [3].
[0009] Na verdade, o tratamento é realizado após ter removido a camada mais externa da córnea (ou seja, o epitélio da córnea). Essa maneira de executar o tratamento de reticulação (C3-R) de ceratocone e de ectasia corneana contempla a remoção preliminar do epitélio córneo para favorecer a penetração da solução-padrão de riboflavina-dextrana a 0,1% (por exemplo, a solução comercializada pela SOOFT ITALIA Srl sob a marca RICROLIN™) no estroma subjacente e o tratamento foi padronizado sob essas condições. De acordo com aqueles que apoiam essa técnica, a remoção da camada epitelial seria necessária para assegurar a melhor absorção possível da solução de riboflavina no interior do estroma córneo e assim a máxima eficácia da terapia.
[0010] Infelizmente, a remoção do epitélio córneo pode causar coceiras oculares ou queimar no dia após o tratamento e nos dias imediatamente sucessivos e turvação transitória; estes sintomas são bem conhecidos e persistem até que o epitélio córneo não ter sido restaurado e geralmente são tratados, nos dias sucessivos [4-7] após o C3-R, com colírios anti-inflamatórios não-esteroidais (AINE), com colírios baseados em substitutos da lágrima e analgésicos, e com a aplicação de uma lente de contato terapêutica sobre a córnea.
[0011] Vários autores sustentam que poderia ser possível executar o tratamento de C3-R aplicando a metodologia padrão sem a remoção preliminar de epitélio corneano, e que tal tratamento seria eficaz e seguro, como demonstrado pelos dados clínicos observados. De acordo com essa técnica, o tratamento deve ser executado sem preliminarmente remover o epitélio corneano (desepitelização). O objetivo é evitar que pacientes experimentem doenças, devido à remoção do epitélio, intrínseco do primeiro método, para executar o tratamento em um ambulatório e em especial para evitar qualquer risco de infecções pós-cirúrgicas intrínsecas no tratamento que contempla a remoção do epitélio com uma conseqüente exposição das camadas subjacentes da córnea. Defensores dessa forma de executar o tratamento sugeriram aplicar riboflavina sobre os olhos por um intervalo de tempo maior para permitir uma melhor absorção de riboflavina no estroma antes de irradiação com raios UV-A [8].
[0012] Quanto à remoção ou não do epitélio no tratamento de reticulação do ceratocone e de ectasia corneana em geral, opiniões contrastantes são relatadas na literatura.
[0013] O tratamento com C3-R tem sido estudado e implementado após ter removido o epitélio da córnea para favorecer a penetração de riboflavina no estroma. Até onde os autores sabem, nenhum estudo está disponível na literatura para determinar se ou não e quanto de riboflavina penetra no estroma da córnea [9], removendo ou sem a remoção do epitélio da córnea.
[0014] A execução de reticulação sem desepitelização preliminar tem sido criticada por vários autores, que sustentam que nessa maneira riboflavina não passaria através do epitélio e que ainda não foi demonstrado se ou não e quanta solução padrão de riboflavina-dextrana a 0,1 % efetivamente penetra no estroma da córnea sem remover o epitélio e se ou não o tratamento por raios UV-A em uma maneira trans-epitelial resultam igualmente eficaz quanto àquela realizada após a remoção do epitélio da córnea.
[0015] Em uma tentativa de fornecer substâncias eficazes para o tratamento de ceratocone com a técnica de reticulação sem a remoção do epitélio da córnea, Dr. Sporl sugeriu [17] usar o cloreto de benzalcônio para aumentar a permeabilidade do epitélio e Dr. Pinelli sugeriu o uso de tensoativos misturados com riboflavina.
[0016] O pedido de patente italiano n ° MI2007A002162 [16] revela uma nova solução para o tratamento de ceratocone com uma técnica de reticulação trans-epitelial contendo riboflavina e cloreto de benzalcônio.
[0017] Experimentos executados pelos requerentes em córneas humanas, cujos resultados são ilustrados a seguir, levam à conclusão de que a segunda técnica realizada com a solução padrão ou a composição proposta pelo Dr. Pinelli [16] não iria superar os problemas devido à remoção do epitélio da córnea, porque ele seria destruído, deixando expostas as camadas subjacentes com os consequentes riscos de infecções e alterações de mecanismos reparadores. Seria desejável ter uma composição contendo riboflavina para a execução de reticulação da córnea que seja capaz de atravessar o epitélio da córnea em períodos de tempo relativamente curtos e que não danifiquem o epitélio da córnea, que é a causa de sintomas incômodos pós-cirúrgicos.
[0018] Os requerentes realizaram intensos estudos com o objetivo de determinar o quanto de riboflavina penetra individualmente ou misturada com outros produtos ("promotores de permeação") através de córneas humanas com e sem a remoção preliminar de epitélio da córnea, assim como a eficácia e a segurança do tratamento sucessivo com raios UV-A.
[0019] Várias substâncias úteis foram identificadas, escolhidas no grupo composto por aminoácidos essenciais e condicionalmente essenciais (tais como a arginina, cisteína, glicina, glutamina, histidina, serina, prolina e tirosina), coenzima Q, vitamina E, L-prolina, glicina, cloridrato de lisina, L-leucina, L-arginina e compostos intencionados para estimular a produção de metaloproteinases MMP9, mais precisamente identificados a seguir, que podem ser eficazmente utilizados como veículos ("promotores de permeação") em soluções oftálmicas adequadas para a administração de riboflavina, em particular com a solução padrão de riboflavina-dextrana, através do epitélio da córnea. As soluções oftálmicas assim obtidas, que podem ser comercializadas, por exemplo, na forma de colírios ou de gel ou de soluções ou emulsão aquosas ou aplicadas em lentes de contato terapêuticas, podem ser usadas para o tratamento de ceratocone com uma técnica de reticulação trans-epitelial preservando assim o epitélio da córnea.
[0020] Soluções oftálmicas podem, eventualmente, conter excipientes, tal como, por exemplo, ácido acético, ou as substâncias acima mencionadas podem ser tratadas com ácido acético ou com outro excipiente antes de ser misturadas com riboflavina.
[0021] Essa invenção também propõe o uso de pelo menos uma substância escolhida no grupo composto por aminoácidos essenciais e condicionalmente essenciais, coenzima Q, vitamina E, L-prolina, glicina, cloridrato de lisina, L-leucina, L-arginina e compostos intencionados para estimular a produção de metaloproteinases MMP9, mais precisamente identificados a seguir, para a preparação de uma solução oftálmica contendo riboflavina intencionada para proteger as estruturas internas do globo ocular contra raios UV-A ou para o tratamento de ceratocone com uma técnica de reticulação trans-epitelial e uma solução oftálmica parente contendo riboflavina, e como veículo ("intensificador de permeação") em uma composição adequada para administração de riboflavina através do epitélio da córnea.
[0022] Essa invenção propõe também um método de preparar tal uma solução oftalmológica que consiste na adição a uma solução de riboflavina de pelo menos um dos veículos identificados acima.
[0023] Cada uma das substâncias propostas como um veículo pode ser adicionada individualmente ou em combinação com outros veículos propostos para uma solução contendo riboflavina em concentrações escolhidas nas faixas indicadas na descrição que se segue de exemplos de modalidades.
[0024] A invenção é definida nas reivindicações em anexo.
[0025] Figura 1 mostra uma escala de avaliação visual, fluorimétrica, colorimétrica adotada para avaliar a passagem de solução de riboflavina a 0,1% através da córnea após a aplicação em uma maneira trans-epitelial.
[0026] Figura 2a é uma imagem fluoroscópica de uma seção de uma córnea em que a quarta composição do teste foi aplicada em uma maneira trans-epitelial, após 15 minutos.
[0027] Figura 2b é uma imagem fluoroscópica de uma seção de uma córnea em que a quarta composição do teste foi aplicada em uma maneira trans-epitelial, após 30 minutos.
[0028] Figura 2c é uma imagem fluoroscópica de uma seção de uma córnea tratada de reticulação trans-epitelial utilizando a quarta e nova solução, em que a fluorescência intensa por causa da passagem da quarta composição e a rigidez relevante do tecido após o tratamento podem ser observadas.
[0029] Figura 3a mostra o grau de deflexão de uma córnea tratada com reticulação trans-epitelial utilizando a solução padrão.
[0030] Figura 3b mostra o grau de deflexão de uma córnea tratada com reticulação trans-epitelial utilizando a quarta e nova solução de teste.
[0031] Figura 4 é uma microscopia de varredura que mostra lamelas em uma seção de uma córnea afetada por ceratocone.
[0032] Figura 5 é uma microscopia de varredura que mostra uma visão ampliada da córnea da figura 4.
[0033] Figura 6 é uma microscopia de varredura que mostra lamelas em uma seção de uma córnea afetada por ceratocone após reticulação trans-epitelial realizada com a quarta e nova composição de teste.
[0034] Figura 7 é uma microscopia de varredura que mostra a morfologia das microvilosidades e de camadas superficiais do epitélio em uma córnea normal.
[0035] Figura 8 é uma microscopia de varredura de uma córnea tratada com uma dose padrão de raios UV-A após ter sido aplicada em uma maneira trans-epitelial para uma solução padrão de riboflavina-dextrana a 0,1%.
[0036] Figura 9 é uma microscopia de varredura de uma córnea tratada com uma dose padrão de UV-A após ter sido aplicada em uma maneira trans-epitelial para a quarta e nova composição de teste.
[0037] Figura 10 é uma microscopia de varredura de uma córnea tratada com uma dose padrão de UV-A após de ter aplicada uma solução fisiológica em uma maneira trans-epitelial.
[0038] Todos os testes foram executados em córneas humanas de doadores, provenientes de Azienda Ospedaliera Napoli 1 - Banca Occhi ("Banco de Olhos”) -Regione Campania - Ospedale dei Pellegrini após consenso como contemplado no protocolo explicativo e de acordo com a permissão do Comitê de Ética - documento n° 0009304/2009 - Decisão n ° 1269.
[0039] A penetração das composições testadas através das córneas humanas inteiras, ou seja, sem a remoção preliminar de epitélio, tem sido observada, as córneas tendo uma espessura compreendida entre 500 e 600 microns, as composições sendo a solução padrão de riboflavina-dextrana, a composição feita de riboflavina-dextrana mais cloreto de benzalcônio sugerido em [16] e [17], e as novas composições de teste obtidas misturando riboflavina com pelo menos uma substância escolhida no grupo composto por vitamina E, coenzima Q, L-prolina, glicina, cloridrato de lisina, L -leucina, com certas concentrações.
[0040] As concentrações das substâncias utilizadas para a realização das novas composições de teste estão compreendidas nas seguintes faixas :
[0041] Vitamina E: concentração de 0,0001 mg % ml a 2000 mg % ml. De acordo com uma modalidade mais preferida, a concentração varia de 0,01 mg % a 1500 mg % ml. De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, a concentração varia de 10 mg % ml a 1000 mg % ml. De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, a concentração é de cerca de 500 mg % ml;
[0042] Vitamina Q: concentração de 0,0001 mg % ml a 2000 mg % ml. De acordo com uma modalidade mais preferida, a concentração varia de 0,01 mg % a 1500 mg % ml. De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, a concentração varia de 1 mg % ml a 1000 mg % ml. De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, a concentração é de cerca de 100 mg % ml;
[0043] L-prolina: concentração de 0,0001 mg % ml a 2000 mg % ml. De acordo com uma modalidade mais preferida, a concentração varia de 0,001 mg % a 100 mg % ml. De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, a concentração varia de 0,005 mg % ml a 10 mg % ml. De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, a concentração varia de 0,01 mg % ml a 1 mg % ml. De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, a concentração é cerca de 0,1 mg % ml;
[0044] Glicina: concentração de 0,0001 mg % ml a 2000 mg % ml. De acordo com uma modalidade mais preferida, a concentração varia de 0,001 mg % a 100 mg % ml. De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, a concentração varia de 0,005 mg % ml a 10 mg % ml. De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, a concentração varia de 0,01 mg % ml a 1 mg % ml. De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, a concentração é cerca de 0,1 mg % ml;
[0045] Cloridrato de lisina: concentração de 0,0001 mg % ml a 2000 mg % ml. De acordo com uma modalidade mais preferida, a concentração varia de 0,001 mg % a 100 mg % ml. De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, a concentração varia de 0,005 mg % ml a 10 mg % ml. De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, a concentração varia de 0,01 mg % ml a 1 mg % ml. De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, a concentração é cerca de 0,05 mg % ml;
[0046] L-leucina: concentração de 0,0001 mg % ml a 2000 mg % ml. De acordo com uma modalidade mais preferida, a concentração varia de 0,001 mg % a 100 mg % ml. De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, a concentração varia de 0,005 mg % ml a 10 mg % ml. De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, a concentração varia de 0,01 mg % ml a 1 mg % ml. De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, a concentração é cerca de 0,08 mg % ml.
[0047] Novas soluções adequadas para o tratamento de ceratocone pelo reticulação trans-epitelial ou para proteger os globos oculares contra raios UV-A, foram obtidas através da mistura de uma ou uma pluralidade das substâncias acima mencionadas nas concentrações compreendidas nas faixas indicadas com uma solução contendo riboflavina, por exemplo, com uma solução de riboflavina-dextrana em uma concentração escolhida na faixa de 0,0001% a 0,5%. De acordo com uma modalidade mais preferida, a concentração de riboflavina-dextrana varia de 0,001% a 0,4%. De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, a concentração varia de 0,005% a 0,3%. De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, a concentração varia de cerca de 0,01% a 0,2%. De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, a concentração é de cerca de 0,1%.
[0048] Os resultados dos testes mostraram que cada uma das substâncias do grupo identificado é adequada para favorecer a penetração de riboflavina e em particular da solução de riboflavina-dextrana padrão, através do epitélio da córnea e para proteger a córnea contra os raios UV-A.
[0049] As córneas levadas em consideração para o teste, descartadas do banco de olhos, porque inúteis para transplante, foram mantidas em soluções adequadas e antes dos testes elas foram avaliadas novamente por meio de microscopia óptica e exame das células endoteliais.
[0050] Somente córneas com boa transparência foram utilizadas, com uma espessura que varia entre 500 e 600 mícrons com um bom mosaico endotelial, de acordo com o que é sugerido em [10-15].
[0051] Córneas foram posicionadas tal como fechar uma câmara cilíndrica contendo uma solução pré-determinada de hialuronato de sódio mais goma xantana a 0,4 ml. Um anel de metal de selagem à prova de água tendo com o mesmo diâmetro da caixa cilíndrica foi aplicado na superfície da córnea. Em seguida, as composições a serem testadas contendo uma substância fluorescente (riboflavina) foram aplicadas sobre as córneas. Ao medir a fluorescência da solução dentro da caixa em vários instantes, foi possível determinar em que quantidade as novas soluções penetram na córnea e quanto tempo as soluções levam para isso.
[0052] A eficácia das substâncias indicadas como veículo em composições para administrar riboflavina em uma maneira trans-epitelial e de composições obtidas misturando riboflavina com pelo menos uma das substâncias indicadas é descrita através de exemplos de teste a seguir, apenas para propósitos ilustrativos e não limitativos.
[0053] Por uma questão de brevidade, apenas os resultados dos testes obtidos pelo tratamento das córneas com as seguintes composições são relatados:
- 1) Solução-padrão de riboflavina-dextrana a 0,1%;
- 2) Solução-padrão de riboflavina-dextrana a 0,1% + cloreto de benzalcônio a 0,01% de acordo com [16];
- 3) Primeira composição nova de teste de riboflavina-dextrana a 0,1% + vitamina E TPGS (succinato de D-alfa-tocoferol polietilenoglicol 1000) na concentração de 500 mg % ml;
- 4) Segunda composição nova de teste de riboflavinaa-dextrana a 0,1% + vitamina Q 100 mg % ml;
- 5) Terceira composição nova de teste de riboflavina-dextrana a 0,1% + L-prolina a 0,1 mg% + glicina a 0,1 mg %, cloridrato de lisina a 0,05 mg % + L-leucina a 0,08 mg %;
- 6) Quarta composição nova de teste de riboflavina-dextrana a 0,1% + vitamina E (succinato de D-alfa-tocoferol polietilenoglicol 1000) a 500 mg % ml + vitamina Q a 100 mg % ml + L-prolina a 0,1 mg % + glicina a 0,1 mg %+ cloridrato de lisina a 0,05 mg % L-leucina a 0,08 mg %.
[0054] Cada uma das seis composições mencionadas foi aplicada na superfície das córneas selecionadas e colocadas como descrito acima e imersão de estroma da córnea foi avaliada após 15 minutos e após 30 minutos, juntamente com a presença de substância fluorescente na solução de hialuronato de sódio + goma xantana a 0,4 ml colocada dentro do recipiente abaixo da córnea tratada. A avaliação da penetração de riboflavina no estroma da córnea foi realizada seccionando a córnea e pela avaliação sucessiva com um microscópio de fluorescência.
[0055] A presença de riboflavina dentro da solução de hialuronato de sódio + goma xantana a 0,4 ml, que demonstra a passagem através da córnea, foi avaliada de forma qualitativa, utilizando uma escala visual e fluoroscópica conforme ilustrado na figura 1, assim como quantitativamente usando uma escala colorimétrica. Os dois números próximo de cada amostra de cor representam respectivamente o número de partes da solução padrão de riboflavina que causa a cor apresentada e o número de partes de solução de goma xantana e hialuronato de sódio. A escala de referência foi definida através da preparação de diluições de riboflavina-dextrana a 0,1% com goma xantana + hialuronato de sódio nas seguintes proporções (unidades/ml): 50/0, 40/10, 30/20, 20/30, 10/40, 0/50. A escala visual e uma escala fluorimétrica correspondentes aos valores definidos de unidades/ml foram preparadas e uma pontuação de 10 a 0 para cada razão de diluição foi atribuída. A escala colorimétrica contempla um valor mínimo de percentual de amarelo igual a 20% na ausência de riboflavina, correspondendo ao espectro colorimétrico da substância escolhida como diluente.
[0056] A avaliação por uma escala visual foi realizada em condições de iluminação padrão pela comparação direta das amostras obtidas por meio de testes com a amostra pré-definida e por técnicas fotográficas digitais. A avaliação fluorimétrica foi realizada através de um microscópio de varredura e fluorescência equipado com um fotocamera digital em um quarto escuro. A pontuação relativa à avaliação de uma escala visual e fluorimétrica foi realizada por um terceiro examinador, através da realização de uma média dos valores obtidos com os dois métodos.
[0057] A avaliação colorimétrica foi realizada através da inserção de material presente no final do experimento dentro da câmara cilíndrica (e, portanto, abaixo da córnea) em um saco transparente e com uma análise de computador, fazendo a varredura em alta definição das diluições pré-definidas e avaliando o percentual de amarelo usando o programa de software Photoshop ™ 7.0 e um filtro monocromático. Com esta técnica foi possível comparar o percentual detectado de amarelo nas amostras do experimento com valores de concentração precisamente determinados, expressos em unidades/ml da solução padrão de riboflavina a 0,1%, como mostrado na figura 1.
[0058] Fig. 2a é uma imagem fluoroscópica de uma seção de uma córnea tratada com reticulação trans-epitelial após ter sido aplicado a quarta solução nova por 15 minutos, Figura 2b é uma imagem fluoroscópica de uma seção de uma córnea tratada com reticulação trans-epitelial após ter sido aplicada a quarta solução nova por 30 minutos, e figura 2c é uma imagem fluoroscópica de uma seção de uma córnea tratada com reticulação trans-epitelial com a quarta solução nova. Nesta última figura é possível observar que a riboflavina penetrou na córnea total e que o tecido é mais rígido após o tratamento com reticulação.
[0059] Os testes realizados mostraram que:
- a) após 15 minutos da aplicação da solução-padrão de riboflavina-dextrana a 0,1% em uma maneira trans-epitelial, o estroma da córnea é parcialmente impregnado e a solução fluorescente não é detectável na substância no interior do recipiente, o espectro colorimétrico sendo sobreponível à solução de hialuronato de sódio + goma xantana a 0,4 ml (pontuação 0 como na figura 1 e percentual de amarelo não superior a 20%.);
- b) após 30 minutos da aplicação da solução-padrão de riboflavina-dextrana a 0,1% em uma maneira trans-epitelial, o estroma da córnea aparece completamente impregnado de solução fluorescente; a fluorescência na solução de hialuronato de sódio + goma xantana a 0,4 ml no recipiente pode ser detectada, com uma pontuação de 2 a 3 da figura 1 e percentual de amarelo determinado com a técnica implementada por computador acima mencionada em uma faixa de 75% a 80%;
- c) após 15 minutos da aplicação em uma maneira trans-epitelial da primeira solução nova de teste de riboflavina -dextrana a 0,1% + vitamina E TPGS (succinato de D-alfa-tocoferol polietilenoglicol 1000) na concentração de 500 mg % ml, a córnea é completamente impregnada e a solução fluorescente está presente dentro do recipiente (pontuação 2 a 3 da figura 1, com uma percentual de amarelo de 72 a 76%);
- d) após 30 minutos da aplicação da primeira solução nova de teste, todas as camadas da córnea são completamente impregnadas e existe uma alta concentração de riboflavina no interior do recipiente, mostrando uma boa permeabilidade do tecido da córnea ao próprio produto em contato com a superfície epitelial (pontuação 3 a 4 da figura 1, com um percentual de amarelo de 79 a 84%.);
- e) a composição proposta em [16] e as segunda e terceira soluções novas de teste, contendo, respectivamente: cloreto de benzalcônio a 0,01%; vitamina Q a 100 mg % ml; L-prolina a 0,1 mg %, glicina a 0,1 mg %, cloridrato de lisina a 0,05 mg %, L-leucina a 0,08 mg %, mostraram, nas mesmas condições, uma melhor penetração de riboflavina tanto em termos quantitativos, assim como em termos de rapidez de penetração, do que o resultados correspondentes obtidos com a solução padrão sozinha (riboflavina-dextrana a 0,1%) (pontuação 3 a 4 da figura 1 após 15 minutos e uma pontuação de 4 a 6 após 30 minutos, com uma percentual de amarelo de 70 a 79% após 15 minutos e de 78 a 86% após 30 minutos);
- f) a quarta composição nova de teste forneceu resultados ainda melhores do que todas as outras composições testadas. As diferentes concentrações de corante detectados em uma maneira fluoroscópica e análise implementada por computador da substância fluorescente dentro do recipiente após 15 minutos e após 30 minutos de aplicação do produto na superfície do epitélio são extraordinariamente aumentadas (pontuação 5 a 6 da figura 1 após 15 minutos, com uma percentual de amarelo de 88 a 91%, pontuação de 6 a 7 após 30 minutos, com uma percentual de amarelo superior a 90%), a maior concentração de substância fluorescente na solução colocada abaixo da córnea, obtida após a aplicação trans-epitelial da quarta solução nova de teste, é particularmente evidente após 15 minutos, especialmente se comparada com os resultados obtidos com a solução padrão, que nem sequer é detectável na solução colocada dentro do recipiente após um mesmo intervalo de tempo. Isso pode ser explicado supondo que existe um efeito sinérgico entre os promotores de permeação quando misturados juntos, para favorecer a passagem de riboflavina através do epitélio da córnea.
[0060] Os resultados ilustrados mostram que pelo menos as seguintes substâncias:
- Vitamina E
R1=CH3 ou H R2=CH3 ou H R3=CH3; apenas por exemplo, vitamina E TPGS (succinato de D-alfa-tocoferol polietilenoglicol 1000) pode ser citada;
Coenzima Q
seja qual for o número de unidades isoprenóides da coenzima Q; somente, por exemplo, a coenzima Q10 pode ser citada; -L-prolina 
sozinhos ou em combinação entre eles, eventualmente em combinação com excipientes, tal como ácido acético e na concentração escolhida nas faixas mencionadas acima, facilitar a penetração de riboflavina através do epitélio da córnea em intervalos de tempo mais curtos do que os intervalos de tempo exigidos pela solução de riboflavina-dextrana padrão e em quantidades suficientes para o tratamento sucessivo de reticulação.
- Vitamina E
Coenzima Q
[0061] A combinação de todos os compostos mencionados com riboflavina mostrou um efeito sinergístico não suspeitado na produção de melhores resultados do ponto de vista da concentração do produto que atravessa os tecidos da córnea e da rapidez com que ele penetra.
[0062] Os requerentes testaram in vitro a eficácia do tratamento de reticulação trans-epitelial sobre córneas humanas aplicando a quarta composição nova de teste e irradiação UV-A de 3mW/cm2, de acordo com os protocolos padrão. As córneas testadas foram preparadas como no experimento anterior, fixando-as sobre um rolamento apropriado e aplicando a solução padrão de riboflavina-dextrana a 0,1% e a quarta composição nova de teste na superfície do epitélio (assim administrada em uma maneira trans-epitelial) de córneas respectivas por 30 minutos. Sucessivamente, a irradiação de UV-A padrão foi executada por 30 minutos, subdivididos em etapas de 5 minutos, precedida pela re-administração de cada solução na superfície da córnea. Ao final do experimento, o grau de rigidez da córnea foi avaliado da seguinte forma: cada córnea foi mantida por uma parte de extremidade por um comprimento de 2 mm com pinça de córnea mantida alinhada com uma linha horizontal e o ângulo formado pela extremidade oposta da córnea em relação à linha horizontal foi medida.
[0063] Figura 3a mostra uma córnea após tratamento de reticulação trans-epitelial realizado com a solução padrão de riboflavina-dextrana a 0,1%, que se curva para baixo, em cerca de 40° e figura 3b mostra uma outra córnea após o tratamento de reticulação realizado com a quarta composição nova de teste e sem ter preventivamente removido o epitélio da córnea. Ao comparar as duas figuras, é evidente que o tratamento com reticulação trans-epitelial realizado com a quarta composição nova de teste fortaleceu a córnea, como desejado, que se curva para baixo por apenas 25°.
[0064] Como mais uma confirmação da eficácia do tratamento com reticulação trans-epitelial usando a quarta composição nova de teste, esse tratamento foi implementado in vitro em porções da extremidade da córnea humana que pertencem a pacientes afetados por ceratocone, submetidos a ceratoplastia perfurante; nestes casos, a córnea explantada do paciente, em vez de ser destruída, foi utilizada em um laboratório, com atenção para evitar o tempo de cirurgia em relação à diatermia, tal como para permitir a preservação dos planos das camadas da córnea (transplante de espessura total). Os limbos da córnea foram corrigidos sobre um rolamento apropriado. A solução padrão de riboflavina-dextrana a 0,1% foi aplicada sobre uma primeira córnea, e a quarta solução nova de teste foi aplicada sobre a segunda córnea, aplicando por 30 minutos as soluções sobre as superfícies da córnea sem remover o epitélio. Sucessivamente, o padrão de tratamento com UV-A a 340 nm foi realizado apenas na córnea tratada com a quarta solução nova de teste em uma potência de 3mW/cm2 por 30 minutos dividido em etapas de 5 minutos cada, precedidas por re-administração da composição na superfície da córnea. A outra parte da extremidade com ceratocone, fixada em um suporte apropriado, foi tratada apenas pela deposição sobre córnea da solução-padrão de riboflavina-dextrana a 0,1% sem irradiação sucessiva com UV-A. Ao final do experimento, uma inspeção do parênquima da córnea foi executada com um microscópio eletrônico de varredura.
[0065] Figura 4 ilustra como lamelas de uma seção de uma córnea proveniente de um paciente afetado por ceratocone não-tratada, aparecem em uma microscopia de varredura. Figura 5 é uma visão ampliada de uma porção da figura 4. Estas duas figuras mostram um enfraquecimento da lamela da córnea em uma porção da extremidade da córnea em que a solução padrão de riboflavina-dextrana a 0,1% foi aplicada sem irradiação UV-A na mesma.
[0066] Figura 6 é uma microscopia de varredura que mostra como lamelas de uma seção da córnea afetada por ceratocone aparecem após o tratamento de reticulação trans-epitelial com a quarta solução nova de teste. A porção da extremidade com ceratocone, tratada com a quarta solução nova administrada em uma maneira trans-epitelial e irradiada com raios UV-A de acordo com o protocolo padrão por 30 minutos, apresentou lamelas da córnea altamente densamente distribuídas e compactas, que demonstram que novas reticulação bioquímicas foram formadas.
[0067] Bons resultados foram obtidos também com a primeira, segunda e terceira composição nova de teste. Os resultados obtidos com as composições novas de teste também superam as objeções levantadas por alguns autores sobre uma hipotética redução dos efeitos do tratamento com reticulação quando executado em uma maneira trans-epitelial, porque o epitélio seria protegido contra raios UV-A. A hipótese de uma redução da eficácia do tratamento de reticulação trans-epitelial é errada, como ficou provado pelas amostras histológicas obtidas, quando pelo menos uma das substâncias aqui propostas como um veículo (intensificador de permeação) é adicionada à riboflavina e irradiação é executada de acordo com o protocolo padrão.
[0068] Além disso, um estudo comparativo dos efeitos do tratamento com reticulação em uma maneira trans-epitelial sobre a integridade morfológica ou não das camadas epiteliais da córnea e da microvilosidades presentes na superfície das células epiteliais, foi realizado usando um microscópio eletrônico de varredura (7500x). Isso tem sido feito para avaliar a tolerabilidade do tratamento de reticulação realizado com a quarta composição nova de teste em uma forma trans-epitelial no epitélio da córnea em relação à solução padrão de riboflavina-dextrana a 0,1% e para a composição padrão + benzalcônio cloreto a 0,01%, como proposto em [16].
[0069] Este teste foi realizado porque as células epiteliais são as primeiras estruturas orgânicas irradiadas pelo fluxo de UV-A e poderiam passar por lesões devido à absorção destas radiações. Nenhuma das publicações disponíveis parece considerar este aspecto, nem dados relativos estão disponíveis na literatura.
[0070] Os parâmetros considerados os mais confiáveis para avaliar a vitalidade das células epiteliais são o exame citológico com uma técnica de impressão e, em particular, o exame com o microscópio eletrônico das microvilosidades da camada de células epiteliais superficiais da córnea. A presença de extroflexões da membrana (microvilosidades) dos elementos celulares superficiais inteiros, que contêm uma alta concentração de mucinas trans-membrana e um glicocálix bom, permite a ligação em uma forma ótima a mucina livre que constitui a camada profunda da película lacrimal da córnea. Pelo contrário, uma perda patológica de microvilosidades determina uma difícil adesão da camada de lágrimas à superfície ocular e fenômenos de sofrimento epitelial induzido pela disfunção da película lacrimal pré-corneal em si e, como conseqüência, inflamações.
[0071] A morfologia das microvilosidades foi avaliada com um microscópio eletrônico de varredura após o tratamento trans-epitelial in vitro com UV-A de acordo com as doses padrão. Córneas humanas com uma espessura entre 500 e 600 mícrons foram submetidas à incubação por 30 minutos com uma solução salina balanceada (BSS), com a solução padrão de riboflavina-dextrana a 0,1%, com a solução padrão + cloreto de benzalcônio a 0,01% e com a quarta composição nova de teste, respectivamente.
[0072] Preliminarmente, também a morfologia das microvilosidades e das camadas superficiais do epitélio corneano de córneas não submetidas a qualquer tipo de tratamento foi estudada para destacar como as células epiteliais e suas microvilosidades devem aparecer quando não submetidas a qualquer tratamento fotoquímico.
[0073] Figura 7 é uma microscopia de varredura que mostra a morfologia das microvilosidades e das camadas superficiais do epitélio em uma córnea normal, e figura 8 mostra uma microscopia de varredura de uma córnea tratada com UV-A após ter sido aplicada a solução padrão de riboflavina-dextrana a 0,1% de acordo com o protocolo padrão. Em comparação com a figura 7, é evidente que todas as camadas epiteliais são perdidas e a membrana de Bowman está descoberta.
[0074] Uma situação semelhante ocorre também naquelas córneas tratadas com a composição constituída pela solução padrão + cloreto de benzalcônio a 0,01%, conforme sugerido em [16].
[0075] Figura 9 é uma microscopia de varredura de uma córnea tratada com UVA em uma dose padrão após o tratamento com a quarta composição nova de teste. Em comparação com as figuras 7 e 8, é possível perceber a conservação da camada epitelial, do núcleo celular e das junções comunicantes. Além disso, existe uma redução significativa da densidade das microvilosidades, embora as microvilosidades restantes estejam morfologicamente inteiras e a membrana citoplasmática celular profunda não está em perigo. Resultados semelhantes foram obtidos com as primeira, segunda e terceira composições novas de teste.
[0076] Figura 10 é uma microscopia de varredura de uma córnea tratada com UV-A com uma dose padrão, utilizando, para efeito de comparação, apenas uma solução fisiológica. As camadas epiteliais estão quebradas, várias células perderam seu núcleo citoplasmático e quase todas junções de comunicação e microvilosidades são perdidas.
[0077] Os resultados obtidos podem ser resumidos da seguinte forma:
- 1) córneas tratadas com UV-A com uma incubação preliminar com a solução padrão de riboflavina-dextrana a 0,1% ou com a composição contendo a solução padrão + cloreto de benzalcônio a 0,01% de acordo com o protocolo padrão, sofrem uma perda total de todas as camadas epiteliais e, como conseqüência da membrana de Bowman estar descoberta (figura 8). Na prática, usando apenas a solução padrão, eventualmente adicionada com cloreto de benzalcônio, o epitélio é destruído pelo UV-A. Isso induz a pensar que o tratamento de reticulação realizado sem remover o epitélio e utilizando uma solução padrão ou a composição de riboflavina-dextrana + cloreto de benzalcônio não evitaria aos pacientes, após o tratamento, os sintomas irritantes causados pela remoção cirúrgica do epitélio;
- 2) córneas tratadas com uma dose padrão de UV-A após incubação com composições que compreendem riboflavina-dextrana e pelo menos um veículo escolhido dentre aqueles mencionados acima e, em particular após a incubação com a quarta composição nova de teste, mantiveram suas camadas epiteliais, núcleos celulares e junções de comunicação. Uma redução significativa da densidade de microvilosidades foi observada, embora as microvilosidades restantes estejam morfologicamente inteiras. A membrana citoplasmática celular profunda das córneas aparece inteira;
- 3) córneas tratadas com uma dose padrão de UV-A após incubação com uma solução salina balanceada (BSS) mostrou uma ruptura das camadas epiteliais, a perda de várias células do núcleo do citoplasma e de quase todas junções de comunicação e microvilosidades.
[0078] Várias imagens microscópicas de varredura foram tiradas também sobre as córneas tratadas com as primeira, segunda e terceira composições novas de teste, mas elas não são relatadas aqui, porque elas parecem substancialmente idênticas àquelas obtidas usando a quarta composição nova de teste.
[0079] Estes resultados induzem a inferir que, pelo menos, a vitamina E, vitamina Q ou coenzima Q, os ácidos aminados testados, tais como L-prolina, glicina, cloridrato de lisina e L-leucina, ajudam a proteger o epitélio da córnea e favorecem a penetração de riboflavina através do epitélio da córnea. Entre as novas soluções propostas aqui, a quarta composição mostrou os melhores desempenhos tanto em termos de tempo de penetração e de preservação do epitélio da córnea.
[0080] Uma explicação de por que as substâncias propostas permitem obter estes excelentes resultados e de por que as substâncias utilizadas na quarta composição de teste mostram um efeito sinergístico, ainda não estão completamente claras. Sem limitar a invenção a uma teoria, os requerentes sugerem que os danos reduzidos ao epitélio da córnea, que foram detectados após o tratamento com a quarta composição nova de teste, poderiam ser provavelmente devido à ação de citoreparo da vitamina E, por exemplo, a vitamina E -TPGS, /ou a presença na solução de pelo menos um aminoácido essencial ou condicionalmente essencial. Provavelmente a vitamina E agiria na glutationa oxidase e sobre peróxido dismutase, que são as enzimas envolvidas na ação de reparação do epitélio, os aminoácidos essenciais ou condicionalmente essenciais teriam uma ação citoreparadora e provavelmente favorecia também o efeito de reticulação. Além disso, a maior imersão do tecido pela quarta solução nova, provavelmente, determina não só um aumento do efeito de reticulação, mas também uma melhor preservação das camadas epiteliais da córnea contra os efeitos perigosos dos raios UV-A.
[0081] Com as novas soluções de riboflavina-dextrana e pelo menos um veículo (intensificador de permeação) escolhidos entre os propostos aqui, é possível realizar o tratamento de reticulação, por exemplo, para o tratamento de ceratocone sem preventivamente remover o epitélio da córnea. O fato que o epitélio da córnea não é removido evita:
- 1) doenças devido à irritação que geralmente ocorrem nos primeiros dias após o tratamento de reticulação de acordo com o protocolo padrão;
- 2) a necessidade de aplicar uma lente de contato terapêutica após o tratamento e, acima de tudo,
- 3) riscos de infecções pós-cirúrgicas da córnea devido à remoção do epitélio da córnea. Além disso, as ações cirúrgicas na córnea são evitadas, assim é possível executar o tratamento em um ambulatório, sem a necessidade de uma sala de operação e um microscópio cirúrgico.
[0082] As novas soluções poderiam ser administradas também na forma de colírios ou gel ou aplicadas em lentes de contato terapêuticas antes da exposição aos raios solares, especialmente durante o verão, tal para melhorar o efeito da reticulação natural devido à irradiação da riboflavina com a luz do sol.
[0083] As novas soluções poderiam proteger ainda proteger contra os raios UVA, as estruturas internas do globo ocular e, portanto, ser utilizado, por exemplo, para a proteção contra mácula e/ou para a prevenção da catarata em pessoas com risco exposto por muitas horas com a luz do sol
[0084] Apenas a fim de preservar o máximo possível as novas soluções recipientes de não dose única, é possível adicionar cloreto de benzalcônio, na concentração compreendida entre 0,0001% a 0,02%, de preferência em uma concentração igual a cerca de 0,01%. Se as novas soluções devem ser produzidas e comercializadas em recipientes descartáveis de dose única, a adição de cloreto de benzalcônio não é indispensável. As composições podem ser ainda adicionadas com conservantes, antimicrobianos, anti-micóticos, excipientes (somente, por exemplo, ácido acético) e, em geral, qualquer substância utilizada no campo oftalmológico para produzir soluções oftálmicas estáveis e estéreis e/ou favorecendo a sua assimilação.
[0085] Como referido anteriormente, os requerentes acreditam que as boas performances da composição obtida pela adição de riboflavina, pelo menos, uma substância escolhida entre vitamina Q, L-prolina, glicina, lisina cloridrato, L-leucina são parcialmente devido ao fato de que as últimas substâncias são aminoácidos essenciais ou condicionalmente essenciais, que teriam uma função citoreparadora através de um aumento da metaloproteinase MMP9. Isso induz a inferir que é possível obter resultados semelhantes àqueles obtidos para as primeira, segunda, terceira e quarta composições novas de teste, adicionando a uma solução riboflavina, por exemplo, a solução riboflavina-dextrana padrão, pelo menos, uma substância adaptada para aumentar a metaloproteinase MMP9, provavelmente em uma concentração compreendida entre 0,00001% e 0,5%.
[0086] Entre as substâncias acima adaptadas para aumentar a metaloproteinase MMP9, vale a pena mencionar genisteína (5,7-di-hidroxi-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona), fitoestrógenos, citocinas e os chamados AINE (drogas antiinflamatórias não-esteroidais). Entre os AINE adaptados para ser usados para preparar uma solução oftálmica de riboflavina, vale a pena mencionar:
[0087] ácido acetilsalicílico (ácido 2-acetoxibenzóico), ácido flufenâmico (ácido 2- {[3 - (trifluorometil)fenil]amino}benzóico), ácido meclofenâmico (ácido 2-[(2,6-dicloro-3-metilfenil)amino]benzóico ), ácido mefenâmico (ácido 2- (2,3-dimetilfenil)aminobenzóico), ácido niflímico (ácido 2-{[3- (trifluorometil) fenil] amino} nicotínico), ácido tolfenâmico (ácido [2-[(3-cloro-2-metilfenil)amino]benzóico), benorilato (4-(acetilamino)fenil 2- (acetiloxi)benzoato), carprofeno (ácido (RS)-2-(6-cloro-9H-carbazol-2-il) propanóico), celecoxib (4-[5-(4-metilfenil) -3-(trifluorometil) pirazol-l-il] benzenosulfonamida), cinoxicam (cinamato de piroxicam ou [9-metil-10 ,10-dioxo-8-(piridin-2-ilcarbamoil)-10{6}-tia-9-azábico iclo [4.4.0] deca-l, 3,5,7-tetraen-7-il] (E)-3-fenilprop-2-enoato; cinamato de piroxicam), diflunisal (ácido 2', 4'-difluoro-4-hidroxibifenil-3-carboxílico), diclofenaco (ácido 2 -[2-[(2,6-diclorofenil) amino] fenil] acético), droxicam (2H, 5H-l ,3-oxazino(5,6-c) (l,2)benzotiazina-2, 4(3H)-diona, 5-metil-3-(2-piridinil) -, 6,6-dióxido), etodolaco (ácido (RS)-2-(l ,8-dietil-4 ,9-diidro-3H-pirano [3,4-b]indol-l-il)acético), etoricoxib (5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfonil) fenil]-2,3'-bipiridina), fenoprofeno (ácido 2-(3-fenoxifenil)propanóico), ibufenac (ácido 4-isobutilfenilacético), ibuprofeno (ácido (RS)-2 -(4-(2-metilpropil)fenil)propanóico), indometacina (ácido 2-{l-[(4-clorofenil) carbonil]-5-metoxi-2-metil-l H-indol-3-il}acético), cetoprofeno (ácido (RS) -2-(3-benzoilfenil)propanóico), cetorolaco (ácido (±)- 5-benzoil-2,3-dihidro-1 H-pirrolizina-l-carboxílico, 2-amino-2-(hidroximetil)-l,3-propanodiol), lornoxicam ((3E)-6-cloro-3-[hidroxi (piridin-2-ilamino) metileno]-2-metil-2 ,3-diidro-4H-tieno [2,3-e][1,2]tiazin-4-ona 1, 1 -dióxido), lumiracoxib (ácido {2-[(2-cloro-6-fluorofenil)amino]-5-metilfenil}acético), meloxicam (4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-l,2-benzotiazina-3-carboxamida-1,1-dióxido), metamizol (metanossulfonato de [(2,3-diidro-1 ,5-dimetil-3-oxo-2-fenil-1H-pirazol-4-il) metilamino] de sódio), naproxeno (ácido (+)-(S) -2-(6-metoxinaftalen-2-il)propanóico), nimesulida (N-(4-nitro-2-fenoxifenil) metanosulfonamida), oxaprozin (ácido 3-(4,5-difenil-l,3-oxazol-2-il) propanóico) parecoxib (N-{[4-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il) fenil] sulfonil}propanamida), piroxicam ((8E)-8-[hidroxi-(piridin-2-ilamino)metilideno]-9-metil-10,10-dioxo-10A6 -tia-9-azabiciclo [4.4.0]deca-1,3,5-trien-7-ona), rofecoxib (4-(4-metilsulfonilfenil)-3-fenil-5H-furan-2-ona), sulindac (ácido {(1Z)-5-fluoro-2-metil-l-[4-(metilsulfinil)benzilideno]-1 H-indeno-3-il}acético), sudoxicam (4-hidroxi-2-metil-N (2)-tiazolil-2H-l ,2-benzotiazina-3-carboxamida 1, 1 -dióxido), tenoxicam ( (3E)-3-[hidroxi(piridin-2-ilamino)]metielno]-2-metil-2,3-diidro-4H-thieno[2,3-e] [1, 2]tiazin-4-ona 1, 1 -dióxido), valdecoxib (4- (5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)benzenosulfonamida).
[0088] Além disso, os requerentes consideram possível obter resultados semelhantes àqueles das primeira, segunda, terceira e quarta composições novas de teste, adicionando, a uma solução riboflavina, por exemplo, para uma solução de riboflavina-dextrana, pelo menos um aminoácido essencial ou condicionalmente essencial.
[0089] Entre as substâncias potencialmente úteis, a mais promissora parece ser L-arginina. Ela pode ser misturada com uma solução de riboflavina, por exemplo, a solução de riboflavina-dextrana padrão, e, eventualmente, em adição a uma ou mais das substâncias acima mencionadas para a obtenção de novas soluções. Mesmo se não todas estas substâncias foram testadas, no entanto, parece razoável aos requerentes considerar que todos os aminoácidos essenciais ou condicionalmente essenciais podem ser validamente utilizados para facilitar a penetração de riboflavina através do epitélio da córnea, desta forma protegendo a córnea contra os raios UV-A e contra os raios solares absorvidos pela riboflavina. Em particular, parece razoável considerar a L-arginina um veículo válido como as substâncias acima propostas, porque parece razoável presumir que a L-arginina, que é um aminoácido precursor do óxido de nitrogênio, pode liberar o óxido de nitrogênio (NO) em níveis periféricos. O uso de óxido de nitrogênio (NO) para o tratamento de pacientes afetados por ceratocone pela aplicação tópica sobre o epitélio da córnea de uma substância em que NO é dissolvido, é dificultado pela baixa solubilidade de NO.
[0090] Está ainda para ser experimentalmente testado quanto de L-arginina e outros aminoácidos essenciais protegem microvilosidades do epitélio contra raios UV-A utilizados no tratamento de reticulação. Se os outros aminoácidos essenciais ou condicionalmente essenciais e, em particular, L-arginina irá revelar ser útil, como esperado, para a realização de soluções oftálmicas que permitem um tratamento de reticulação trans-epitelial preservando o epitélio da córnea, conforme os requerentes consideram razoável, eles serão adicionados a uma solução riboflavina, por exemplo, uma solução de riboflavina-dextrana padrão, com uma concentração compreendida entre 0,00001% e 0,5%.
[0091] De acordo com uma modalidade mais preferida, a concentração de L-arginina ou de outro aminoácido essencial ou condicionalmente essencial varia entre 0,001% e 0,4%. De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, a concentração varia entre 0,005% e 0,3%. De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, a concentração varia entre 0,01% e 0,2%. De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, a concentração de L-arginina ou de outro aminoácido essencial ou condicionalmente essencial é cerca de 0,1%.
[0092] Como uma opção, é possível adicionar L-arginina e/ou qualquer outro aminoácido essencial ou condicionalmente essencial para qualquer outro das novas soluções propostas.
[0093] A dosagem das novas soluções oftálmicas depende da patologia diagnosticada e da sua gravidade. Indicativamente, considera-se que a dosagem pode variar entre uma gota por dia até um máximo de uma gota por hora.
[0094] As reivindicações conforme depositadas são parte integrante dessa descrição e são aqui incorporadas por referência. A revelação integral das prioridades dos pedidos de patente italiana VA2009A000052 e VA2010A000044 e em nome dos requerentes são aqui incorporadas por referência.
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Claims (8)
- Solução oftálmica, caracterizada pelo fato de que contém riboflavina e pelo menos um composto escolhido do grupo consistindo em coenzima Q, L-prolina, glicina, cloridrato de lisina, L-leucina, L-arginina e vitamina E, para a proteção das estruturas internas do globo ocular contra raios UV-A ou para o tratamento de ceratocone com uma técnica de reticulação trans-epitelial.
- Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que contém riboflavina, vitamina E e pelo menos um composto escolhido do grupo consistindo em coenzima Q, L-prolina, glicina, cloridrato de lisina, L-leucina e L-arginina.
- Solução oftálmica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende uma solução de riboflavina-dextrana em uma concentração escolhida na faixa de 0,0001% a 0,5% e pelo menos um dos seguintes compostos:
- - vitamina E em uma concentração escolhida na faixa de 0,0001 mg % ml a 2000 mg % ml;
- - coenzima Q em uma concentração escolhida na faixa de 0,0001 mg % ml a 2000 mg % ml;
- - L-prolina em uma concentração escolhida na faixa de 0,0001 mg % ml a 2000 mg % ml;
- - glicina em uma concentração escolhida na faixa de 0,0001 mg % ml a 2000 mg % ml;
- - cloridrato de lisina na concentração escolhida na faixa de 0,0001 mg % ml a 2000 mg % ml;
- - L-leucina na concentração escolhida na faixa de 0,0001 mg % ml a 2000 mg % ml;
- - L-arginina em uma concentração escolhida na faixa de 0,00001% a 0,5%.
- Solução oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende uma solução de riboflavina-dextrana em uma concentração de cerca de 0,1% e pelo menos um dos seguintes compostos:
- - vitamina E em uma concentração de cerca de 500 mg % ml;
- - coenzima Q em uma concentração de cerca de 100 mg % ml;
- - L-prolina em uma concentração de cerca de 0,1 mg % ml;
- - glicina em uma concentração de cerca de 0,1 mg % ml;
- - cloridrato de lisina em uma concentração de cerca de 0,05 mg % ml;
- - L-leucina em uma concentração de cerca de 0,08 mg % ml;
- - L-arginina em uma concentração de cerca de 0,1%.
- Solução oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que compreende riboflavina-dextrana a 0,1%, vitamina E TPGS (succinato de D-alfa-tocoferil polietileno-glicol 1000) 500 mg % ml, coenzima Q 100 mg % ml, L-prolina 0,1 mg %, glicina 0,1 mg %, cloridrato de lisina 0,05 mg % e L-leucina 0,08 mg %.
- Solução oftálmica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que está na forma de colírios ou gel oftalmológico ou em uma forma adaptada para ser aplicada em lentes de contato terapêuticas.
- Uso de riboflavina, caracterizado pelo fato de ser na preparação de uma solução oftálmica compreendendo um composto escolhido do grupo consistindo em coenzima Q, L-prolina, glicina, cloridrato de lisina, L-leucina, L-arginina e vitamina E, para proteger as estruturas internas do globo ocular contra raios UV-A ou para o tratamento de ceratocone com uma técnica de reticulação trans-epitelial.
- Composto, caracterizado pelo fato de ser escolhido do grupo consistindo em coenzima Q, L-prolina, glicina, cloridrato de lisina, L-leucina, L-arginina e Vitamina E, para uso, como intensificador de permeação através do epitélio da córnea, de uma solução oftálmica compreendendo riboflavina para a proteção das estruturas internas do globo ocular contra raios UV-A ou para o tratamento de ceratocone com uma técnica de reticulação trans-epitelial.
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