JP4604515B2 - 眼科用剤 - Google Patents

Description

本発明は、プラノプロフェンを含有する眼科用剤に関し、更に詳しくはビタミンＢ２又はビタミンＢ１２、ビタミンＥを含有する眼科用剤に関する。

プラノプロフェンはプロピオン酸系の酸性非ステロイド系抗炎症化合物であり、眼科用としては外眼部及び前眼部における角結膜炎等の炎症疾患に対して有用で、点眼剤の形態で実用に供されている。しかし、プラノプロフェンは水溶液状態では、不安定であり、特に光に対しては長期保存中に徐々に分解されてしまうという問題がある。この光安定性の低さを改善するために種々の試みがなされている。例えば、酸化防止剤を配合する方法（特許文献１参照）や、サルファ剤を配合し光劣化を抑制する方法（特許文献２参照）や、容器を遮光容器にする方法（非特許文献１参照）等が提案されている。
特許３０２１３１２号 国際公開第０１／８７３０３号公報 医薬品研究，ｖｏｌ．７，Ｎｏ２，２００−２１０，１９７６

本発明者らによる研究の結果、ビタミンＢ２、ビタミンＢ１２及びビタミンＥを配合することによって、プラノプロフェンの安定性を高め、光劣化による沈殿を抑制する効果があることがわかった。

本発明は、プラノプロフェンを含有した眼科用剤において、プラノプロフェンをより安定な状態で存在させることが可能な眼科用剤を提供することを目的とする。

より具体的には、本発明は以下のようなものを提供する。

（１） プラノプロフェンを含む眼科用剤であって、ビタミンＢ２、ビタミンＢ１２、及びビタミンＥからなる群から選ばれる少なくとも１種以上を更に含む眼科用剤。

（１）の発明によれば、ビタミンＢ２、ビタミンＢ１２、ビタミンＥをそれぞれ含有することによってプラノプロフェンの光劣化を抑制することが可能となる。これらは単独で含有させてもよく、組み合わせて含有させてもよい。

（２） 前記プラノプロフェンは０．００５ｗ／ｖ％から０．２ｗ／ｖ％、前記ビタミンＢ２は０．００１ｗ／ｖ％から０．５ｗ／ｖ％、前記ビタミンＢ１２は０．００２ｗ／ｖ％から０．１ｗ／ｖ％、及び前記ビタミンＥは０．００１ｗ／ｖ％から０．５ｗ／ｖ％含有するものである（１）に記載の眼科用剤。

本発明の眼科用剤によれば、プラノプロフェンを含む水溶液にビタミンＢ２、ビタミンＢ１２、ビタミンＥをそれぞれ添加させることによって、プラノプロフェンの光安定性を向上させることが可能となった。これによって長期保存においても一定の品質を保つ眼科用剤を提供することが可能となった。

以下、本発明について詳しく説明する。

本発明に係る眼科用剤は「プラノプロフェン」を含有する。「プラノプロフェン」とは、α−メチル−５Ｈ−〔１〕ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−７−酢酸といい、下記の構造式で示される。プラノプロフェンは、インドメタシンに代表される非ステロイド性鎮痛消炎剤の１つであり、シクロオキシゲナーゼを阻害し、炎症の原因物質プロスタグランジンの生成を抑制することで炎症部位の消炎鎮痛作用を示す物質である。また、プロピオン酸系の非ステロイド性抗炎症剤であり、インドメタシン等に比べて副作用の少ないのが特長である。医療用としては、ニフラン（登録商標）の販売名で市販されている。

本発明に係る点眼液の主薬であるプラノプロフェンの使用濃度は症状に応じて適宜選択することができるが、０．００５〜０．２ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０２５〜０．１ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。

また、本発明に係る眼科用剤は「ビタミンＢ２」を含有する。「ビタミンＢ２」とは、リボフラビンとも呼ばれ、下記の構造式で示される。ビタミンＢ２はまた、７，８−ジメチル−１０−Ｄ−リビチルイソアロキサジンにあたるビタミンＢ複合体中にある耐熱性の成長促進因子である。エネルギー代謝に用いられ、不足すると舌炎や皮膚炎などの症状を生じる。乳、卵白、及びホウレンソウに多く含有されている。なお、本発明におけるビタミンＢ２には、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム（以下、ＦＡＤ−２Ｎａとする）のような活性型ビタミンＢ２も含まれる。ＦＡＤ−２Ｎａは、ビタミンＢ２欠乏による角膜炎や結膜炎の改善に有効である。

ビタミンＢ２の使用濃度は必要に応じて適宜選択することができるが、０．００１〜０．５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５〜０．１ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。

さらにまた、本発明に係る眼科用剤は「ビタミンＢ１２」を含有する。「ビタミンＢ１２」とは、シアノコバラミンとも呼ばれ、下記の構造式で示される。ポルフィリンとヌクレオチドの構造をもつ、コバルトの錯体である。アミノ酸や脂肪酸の代謝および葉酸の生合成に用いられ、不足すると悪性貧血などの症状を生じる。動物性食品に多く含有されている。眼科においては、調節性眼精疲労における微動調節改善に有効である。なお、本発明におけるビタミンＢ１２には、コバルトに配位しているＣＮ−のかわりにアデノシンが結合したコエンザイムＢ１２や、補酵素型であるメチルコリノイドが含まれる。

ビタミンＢ１２の使用濃度は必要に応じて適宜選択することができるが、０．００２〜０．１ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００４〜０．０４ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。

さらにまた、本発明に係る眼科用剤は「ビタミンＥ」を含有する。「ビタミンＥ」とは、トコフェロール、トコトリエノールとも呼ばれ、下記の構造式で示されるトコールのメチル誘導体である。トコフェノールには、αトコフェロール（５，７，８−トリメチル体），βトコフェロール（５，８−ジメチル体），γトコフェロール（７，８−ジメチル体），δトコフェロール（８−メチル体）の４種があり、トコトリエノールも同様にα、β、γ、δ型の４種が知られている。これらは胚芽、ダイズに多く含まれる。いずれも無色から淡黄色の粘稠澄明な油状物質で、水に不溶、油脂および多くの有機溶媒に溶ける。血行促進作用、生体膜安定化作用等を有する。なお、本発明におけるビタミンＥには、上記の天然型８種の他、酢酸トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール等の合成型も含まれる。

ビタミンＥの使用濃度は必要に応じて適宜選択することができるが、０．００１〜０．５ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００５〜０．１ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。

本発明に係る眼科用剤にはさらに緩衝剤、等張化剤、溶解補助剤、保存剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤のような各種の添加剤を適宜添加してもよい。

緩衝剤としては、例えばリン酸塩緩衝剤（リン酸二水素ナトリウム−リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム−水酸化カリウム）、ホウ酸緩衝剤（ホウ酸−ホウ砂）、酒石酸塩緩衝剤（酒石酸−酒石酸ナトリウム）、アミノ酸（グルタミン酸ナトリウム、イプシロンアミノカプロン酸）等が挙げられる。

等張化剤としては、ソルビトール、グルコース、マンニトール等の糖類、グリセリン、プロピレングリコール等の多価アルコール類、塩化ナトリウム、ホウ砂等の塩類、ホウ酸等が挙げられる。

溶解補助剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（ポリソルベート８０）、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の非イオン界面活性剤、ポリエチレングリコール等が挙げられる。

保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム等の第四級アンモニウム塩、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、ソルビン酸及びそれらの塩、チメロサール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウム等が挙げられる。

粘稠剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びそれらの塩等が挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、塩酸、リン酸、酢酸、酒石酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。

本発明に係る眼科用剤は、点眼剤、洗眼剤等として使用される。点眼剤として用いる場合、ｐＨは５．０〜８．５であることが好ましく、５．０〜７．０であることが更に好ましい。また洗眼剤として用いる場合、ｐＨは５．５〜８．０であることが好ましく、５．５〜７．０であることが更に好ましい。

本発明に係る眼科用剤は、従来の方法で点眼剤又は洗眼剤として調製することができる。点眼剤は１日数回、１回１滴から数滴投与することができる。また、洗眼剤は１日数回、目の洗浄をすることができる。

以下に、本発明に係る眼科用剤の製剤処方例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

〔実施例１〕
以下に本発明に係る眼科用剤の製造工程を示す。なお、本実施例では点眼剤として用いている。

精製水（８５ｍＬ）にホウ砂、ポリソルベート８０、プラノプロフェンを溶解後、ビタミンＢ２他各成分を添加し、溶解させ、希塩酸でｐＨを５．８に調節した後、全量を１００ｍＬとした。このときの水溶液の外観は黄色澄明であった。

〔実施例２〕
実施例１の眼科用剤に添加したビタミンＢ２の代わりに、ビタミンＢ１２を添加させた眼科用剤を本実施例における眼科用剤とした。

〔実施例３〕
実施例１の眼科用剤に添加したビタミンＢ２の代わりに、ビタミンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロール）を添加させた眼科用剤を本実施例における眼科用剤とした。

〔実施例４〕
実施例１の眼科用剤にビタミンＥを添加させた眼科用剤を本実施例における眼科用剤とした。

〔比較例１〕
本発明の比較例として、プラノプロフェンのみを添加させた眼科用剤を作成した。

〔比較例２〕
また比較例２として、比較例１のプラノプロフェンを添加しない眼科用剤を作成した。

〔比較例３〕
更に比較例３として、実施例３及び４と比較のために比較例１の眼科用剤のプラノプロフェン以外の成分（他の成分）を微調整させた眼科用剤を作成した。

〔実施例５〕
実施例１及び２、比較例１及び２の眼科用剤を無色のガラス瓶に入れ、３０００ルクスのもと８７時間放置し、その外観観察を行なった。このときの結果を表１に示す。

更に、実施例３及び４、比較例３の眼科用剤を無色のガラス瓶に入れ、３０００ルクスのもと８７時間放置し、その外観観察を行なった。このときの結果を表２に示す。

Claims (4)

1. プラノプロフェンと、ビタミンＢ２とを含む眼科用剤。
2. 前記プラノプロフェンを０．００５ｗ／ｖ％から０．２ｗ／ｖ％、及び前記ビタミンＢ２を０．００１ｗ／ｖ％から０．５ｗ／ｖ％含む請求項１に記載の眼科用剤。
3. ビタミンＢ１２又はビタミンＥを更に含む請求項１又は２に記載の眼科用剤。
4. 前記ビタミンＢ１２を０．００２ｗ／ｖ％から０．１ｗ／ｖ％、又は前記ビタミンＥを０．００１ｗ／ｖ％から０．５ｗ／ｖ％含むものである請求項３に記載の眼科用剤。