ITMI20120355A1 - Sostanza colorante per uso diagnostico oftalmologico - Google Patents

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ITMI20120355A1
ITMI20120355A1 IT000355A ITMI20120355A ITMI20120355A1 IT MI20120355 A1 ITMI20120355 A1 IT MI20120355A1 IT 000355 A IT000355 A IT 000355A IT MI20120355 A ITMI20120355 A IT MI20120355A IT MI20120355 A1 ITMI20120355 A1 IT MI20120355A1
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Description

SOSTANZA COLORANTE PER USO DIAGNOSTICO OFTALMOLOGICO
La presente invenzione concerne le tecniche diagnostiche oftalmologiche e più in particolare l'uso di riboflavina e/o suoi derivati per uso in tali tecniche.
E’ noto che la misurazione della pressione intraoculare (PIO) rappresenta un momento fondamentale dell’esame oftalmologico di routine, in quanto l’aumento dei suoi valori rappresenta il maggiore fattore di rischio per il glaucoma ed uno dei parametri fondamentali per la diagnosi della malattia, assieme alla valutazione della papilla ottica e all’esame del campo visivo. Inoltre la misurazione della PIO fornisce utili indicazioni per altre patologie oculari, come le uveiti, e in tutti i pazienti sottoposti ad interventi chirurgici sull’occhio, tanto da essere considerato un esame di routine da eseguirsi in tutte le visite oftalmologiche.
La pressione intraoculare à ̈ il risultato di un equilibrio tra produzione e deflusso dell’umore acqueo (U.A.) e risente di numerosi fattori intrinseci ed estrinseci (ereditarietà, razza, lunghezza assiale del bulbo, età, sesso, pressione arteriosa sistemica, posizione del corpo, variazioni stagionali e nictemerali, attività fisica, spessore corneale).
La misurazione della pressione intraoculare può essere effettuata con metodiche dirette (manometria) o indirette (tonometria). La manometria oculare non à ̈ utilizzata nella pratica clinica in quanto più invasiva, ma à ̈ limitata solo all’impiego sperimentale. Invece, la tonometria oculare à ̈ la metodica più comunemente utilizzata nella pratica clinica. Essa consente la misurazione indiretta della pressione intraoculare mediante strumenti detti tonometri, il cui principio si basa sulla relazione tra pressione intraoculare e forza necessaria a modificare la forma naturale della cornea.
In realtà i tonometri non misurano la pressione intraoculare bensì la tensione oculare, che dipende sia dalla pressione intraoculare che dalla resistenza che oppongono le membrane di rivestimento. Poiché esiste un rapporto tra tensione e pressione, conoscendo il valore della prima si può ricavare la misura della seconda. Di fatto, nel linguaggio clinico corrente i termini pressione oculare, pressione intraoculare, oftalmotono, tensione oculare sono considerati equivalenti anche se indicano concetti diversi.
Nel seguito, si farà unicamente riferimento ai tonometri “per applanazione†, che misurano la forza necessaria per appianare un’area di superficie nota della cornea oppure valutano l’ampiezza dell’area appianata da una forza fissa prestabilita, in quanto à ̈ ad essi che si applica l'invenzione.
Con il termine “tonometro ad applanazione†, nella seguente descrizione e nelle rivendicazioni, si intende indicare qualsiasi tonometro che sfrutti il principio della tonometria ad applanazione per determinare la pressione intraoculare.
La tonometria ad applanazione si basa sul fatto che, per appianare una superficie di area A della cornea, Ã ̈ necessaria una forza media F che agisce sulla superficie di area A in modo da equilibrare la pressione intraoculare (PIO):
PIO (Pressione Intra Oculare) = F/A
Ne deriva che la pressione all’interno di una sfera ideale può essere conosciuta valutando l’ampiezza dell’area corneale appianata da una forza costante oppure valutando la forza necessaria per appianare un'area corneale conosciuta. Pertanto, per la tonometria ad applanazione possono essere utilizzati due diversi tipi di tonometri: ad area variabile e a forza variabile.
Il prototipo dei tonometri ad area variabile à ̈ il tonometro di Maklakov; sono poi derivati quello di Halberg, di Poster-Inglina, di Barraquer, che hanno avuto scarsa diffusione. I tonometri ad applanazione più conosciuti ed utilizzati al mondo sono quelli a forza variabile ed indubbiamente tra questi il più famoso à ̈ il tonometro di Goldmann, ormai universalmente utilizzato e che rappresenta lo standard internazionale per la misurazione della PIO.
Il tonometro di Goldmann, rappresentato nella figura 1, comprende un elemento appianante, costituito da una testa tipicamente di plastica trasparente e contenente un prisma, unita per mezzo di un’astina ad una molla a spirale. Mediante una manopola graduata laterale à ̈ possibile variare il valore della forza applicata sulla cornea, che à ̈ espressa in grammi ed à ̈ indicata da tacche incise sulla manopola stessa.
Il valore dell’area di cornea centrale appianata à ̈ di 3,06 mm<2>e tale valore, sempre costante, à ̈ fissato come valore standard di riferimento.
La tecnica di esame prevede l’appoggio dello strumento su una apposita base di una lampada a fessura, rappresentata in figura 2. Previa anestesia corneale, viene applicata nel fornice congiuntivale inferiore del paziente l’estremità ripiegata di una striscia di carta da filtro imbevuta di fluoresceina, sostanza fluorescente che serve a rendere più evidente il bordo dell’area appianata tramite osservazione con luce blu. Come à ̈ noto, identificare con buona precisione i bordi dell'area appianata à ̈ essenziale per una corretta misura della pressione oculare.
Il paziente viene fatto sedere dinanzi alla lampada a fessura e guardare un punto di riferimento, come illustrato in figura 3. La fessura della lampada viene aperta al massimo e viene interposto un filtro blu cobalto per meglio visualizzare la fluoresceina, e cioà ̈ per visualizzare meglio i bordi dell'area appianata. Viene poi orientato un fascio luminoso in modo che questo passi attraverso il prisma trasparente e la manopola viene regolata sulla tacca corrispondente a 10 mmHg. La lampada a fessura viene spostata in avanti in modo che il prisma entri delicatamente a contatto con la parte centrale della cornea, come in figura 4.
Il prisma, contenuto nella testa di plastica trasparente, scinde l’immagine circolare della superficie corneale appianata in due semicerchi, uno sull’altro. Quindi attraverso l’oculare, si possono osservare due semicerchi verdi in campo luminoso blu.
La figura 5 mostra cosa si osserva con il tonometro Goldmann in diversi casi. La manopola laterale del tonometro viene ruotata in modo tale da portare i due semicerchi a contatto con il loro bordo interno. A seconda della pressione esercitata, si possono osservare diversi aspetti dei semicerchi: se questi sono lontani à ̈ necessario aumentare la forza di applanazione; se si accavallano à ̈ necessario ruotare al contrario la manopola per diminuire la forza esercitata. Nella figura 5A, le emicorone appaiono relativamente spesse a causa di un eccessivo uso di fluoresceina; nella figura 5B le emicorone hanno uno spessore adeguato ma non sono correttamente allineate poiché la forza di applanazione à ̈ eccessiva; nella figura 5C invece la forza di applanazione à ̈ insufficiente; nella figura 5D le emicorone sono correttamente allineate. A questo punto viene determinata l’entità della PIO moltiplicando per dieci il valore riportato sulla manopola.
Lo spessore delle emicorone varia sensibilmente al variare della quantità di fluoresceina somministrata e per effetto di alterazioni del film lacrimale precorneale.
Un inconveniente che limita la precisione della misura di pressione rilevata con questa tecnica, consiste nel fatto che spesso i semicerchi (o emicorone) si presentano sbavati e/o irregolari, cosa che non consente un corretto allineamento degli stessi e quindi rende la misurazione poco precisa e a volte addirittura inaffidabile.
Studi eseguiti dagli inventori tesi a migliorare la precisione della pressione intraoculare usando un tonometro ad applanazione, hanno portato ad identificare nell'uso della fluoresceina l'ostacolo principale da superare per avere rilevazioni più accurate. Si à ̈ notato infatti che la fluoresceina a volte sporca la testa del tonometro e/o non si scioglie completamente e/o non si diffonde uniformemente nel film lacrimale, impedendo così una corretta visualizzazione dei semicerchi o emicorone.
La fluoresceina viene utilizzata in diagnosi oftalmologica anche per evidenziare eventuali lesioni sulla superficie corneale e per valutare lo stato del film lacrimale. Tuttavia, in queste tecniche l’inconveniente della fluoresceina consiste nella scarsa nitidezza dell’immagine fornita della lesione e nella impossibilità di evidenziare stati patologici degli strati lacrimali profondi.
Scopo della presente invenzione à ̈ pertanto quello di fornire una sostanza colorante dotata utilizzabile nelle diagnosi oftalmologiche ed esente da tali inconvenienti. Detto scopo viene conseguito con una sostanza le cui caratteristiche principali sono specificate nella prima rivendicazione, mentre altre caratteristiche sono specificate nelle restanti rivendicazioni.
Sorprendentemente, si à ̈ trovato che la riboflavina ed i suoi derivati, quali ad esempio la riboflavina-5-fosfato, sono sostanze non dannose per l'occhio umano e al contempo dotate di proprietà di fluorescenza ed utilizzabili in varie tecniche di diagnosi oftalmologica. Per esempio, à ̈ utilizzabile con un tonometro ad applanazione, e consente sistematicamente di ottenere bordi altamente definiti della superficie corneale appianata.
Sorprendentemente, si à ̈ trovato inoltre che la riboflavina permane circa 10 volte più a lungo sulla superficie oculare rispetto alla fluoresceina. Ciò permette di utilizzare vantaggiosamente la riboflavina anche per altri usi diagnostici, come per evidenziare in maniera più nitida l'area della superficie oculare eventualmente danneggiata per esempio a causa di ulcere corneali, infezioni, traumi, lesioni per corpi estranei, utilizzando la lampada a fessura ed inserendo il filtro blu cobalto. Infatti, la maggiore persistenza della riboflavina rispetto alla fluoresceina sulla lesione, ad esempio nei casi di ulcera corneale, permette di identificare i margini dell'ulcera e la sua profondità. In questo modo può essere determinata l'intensità di un'infiammazione sia in termini di estensione, di profondità, in quanto ne risultano ben definiti i margini e la forma.
La riboflavina può essere usata anche per eseguire test per valutare lo stato del film lacrimale. Com'à ̈ ben noto, il film lacrimale à ̈ composto da tre strati: uno strato esterno di natura lipidica, uno strato acquoso intermedio e uno strato mucoso profondo. Perché si abbia una sensazione di benessere, à ̈ necessario che il film lacrimale sia in perfetto stato.
Per valutare lo stato del film lacrimale, tipicamente si misura il BUT (tempo di rottura, meglio noto con il termine inglese Break Up Time ) del film lacrimale, che à ̈ un parametro indicativo della stabilità del film lacrimale. Attualmente questa misura viene eseguita instillando una goccia di fluoresceina sulla superficie oculare ed esaminando l'occhio con una lampada a fessura (con luce di Wood blu cobalto).
I richiedenti hanno notato che, mentre la fluoresceina consente di valutare solo la rottura della parte più superficiale dello strato lipidico esterno, la riboflavina riesce a diffondere anche nello strato profondo del film lacrimale. Di conseguenza, eseguire il test del BUT secondo lo stato della tecnica ma utilizzando una soluzione di riboflavina invece che fluoresceina, permette di avere informazioni sull'intero film lacrimale e non soltanto sullo strato esterno di esso.
La riboflavina può essere utilizzata anche per effettuare gli esami cosiddetti del Turn Over e della Black Line. Il test Turn Over consiste nell'attendere l'eliminazione della sostanza fluorescente dal menisco lacrimale per calcolare in quanto tempo i fluidi precorneali sono cambiati totalmente. Il test Black Line consiste nell'applicare la sostanza fluorescente e rilevare una linea di colore scuro che si intravede durante l'apertura dell'occhio dopo un ammiccamento. Valutando lo spessore della Back Line si traggono conclusioni sullo stato del film lacrimale. I richiedenti hanno notato che la riboflavina, usata in tali test al posto della fluoresceina, permette di ottenere rilevazioni più precise grazie alla maggiore permanenza della riboflavina sulla superficie oculare rispetto alla fluoresceina.
La maggiore permanenza della riboflavina rispetto alla fluoresceina, la rende inoltre idonea ad apprezzare con più lentezza e con maggiore precisione il contatto tra una lente a contatto e la cornea. Diversamente, la fluoresceina, essendo più fluida, crea sbavature e viene più prontamente eliminata senza talvolta permettere di definire soddisfacentemente i margini della lente a contatto.
Secondo la presente invenzione viene quindi fornita una nuova sostanza per uso diagnostico in oftalmologia, come nella misurazione della pressione intraoculare con un tonometro ad applanazione, costituita da riboflavina e/o suoi derivati. Tra i derivati della riboflavina viene preferibilmente utilizzata riboflavina 5-fosfato.
Preferibilmente, per gli usi diagnostici di misurazione della pressione intraoculare, viene utilizzata una soluzione a base di riboflavina o suoi derivati come riboflavina-5-fosfato, in concentrazione tra 0,01% e 0,5 %, più preferibilmente tra 0,03% e 0,3%, ancora più preferibilmente tra 0,05 % e 0,08%. Nella presente descrizione e nelle rivendicazioni, le concentrazioni percentuale sono da intendersi come g/100ml.
Per gli altri usi diagnostici, viene preferibilmente utilizzata una soluzione a base di riboflavina o suoi derivati come riboflavina-5-fosfato, in concentrazione tra 0,08 % e 0,3 %.
Secondo un suo ulteriore aspetto, l’invenzione riguarda un applicatore di riboflavina o riboflavina-5-fosfato, quale una striscia di carta da filtro con una testa intrisa di riboflavina o riboflavina-5-fosfato, del tipo attualmente utilizzato per applicare la fluoresceina sulla superficie corneale quando si misura la pressione con un tonometro ad applanazione.
Secondo un suo ulteriore aspetto, l’invenzione riguarda un processo per la misurazione della pressione intraoculare, comprendente le fasi di:
a) somministrazione di una soluzione acquosa di riboflavina e/ o di un suo derivato in un occhio di un paziente;
b) rilevazione della pressione intraoculare mediante utilizzo di un tonometro ad applanazione.
BREVE DESCRIZIONE DEI DISEGNI
La figura 1 mostra un tonometro di Goldmann.
La figura 2 mostra il tonometro di Goldmann della figura 1 montato su una base di una lampada a fessura.
La figura 3 mostra la testa del tonometro di Goldmann applicata all'occhio di una paziente;
La figura 4 illustra il principio di misura della pressione intraoculare con il tonometro di Goldmann.
La figura 5 mostra semicerchi o emicorone visualizzate con il tonometro di Goldmann, nei seguenti casi: a) eccessivo uso di fluoresceina; b) forza di applanazione eccessiva; c) forza di applanazione insufficiente; d) emicorone correttamente allineate.
Le figure 6a, 6b e 6c sono tre fotografie di semicerchi o emicorone visualizzate con il tonometro di Goldmann usando una soluzione a base di riboflavina alla concentrazione di 0.1%.
DESCRIZIONE DI FORME DI REALIZZAZIONE ESEMPLIFICATIVE
Nel seguito di questa descrizione si farà riferimento alla riboflavina e al tonometro di Goldmann, ma ciò che verrà detto può essere ripetuto mutatis mutandis anche per la riboflavina-5-fosfato e per qualsiasi altro tonometro ad applanazione, come i tonometri di Maklakov, di Halberg, di Poster-Inglina o di Barraquer.
In tutti i test sperimentali eseguiti dagli inventori con un tonometro di Goldmann, utilizzando la riboflavina al posto della fluoresceina, sono stati visualizzati semicerchi o emicorone circolari sorprendentemente regolari, con bordi di spessore costante e sostanzialmente privi di sbavature, che hanno permesso una misurazione altamente precisa e ripetibile della pressione intraoculare.
La riboflavina à ̈ una sostanza sicuramente non dannosa per l'occhio umano che non causa gli effetti collaterali che talvolta sono stati registrati per la fluoresceina. Essa, come la fluoresceina, presenta una tipica colorazione gialla che permette di visualizzare i bordi della cornea appianata attraverso il filtro blu cobalto di qualsiasi tonometro di Goldmann. Di conseguenza, à ̈ possibile utilizzare la riboflavina o la riboflavina-5-fosfato senza dover modificare i tonometri di Goldmann attualmente in circolazione.
Senza voler limitare l'invenzione ad una teoria, gli inventori ritengono che l'eccellente nitidezza dei semicerchi o emicorone visualizzati usando la riboflavina (o la riboflavina-5-fosfato) possa essere spiegata con il fatto che la riboflavina diffonde facilmente e in maniera uniforme nel film lacrimale e non sporca la testa del tonometro di Goldmann che viene posta in contatto con la cornea.
Si à ̈ notato che lo spessore dei semicerchi o emicorone varia relativamente poco in funzione della riboflavina somministrata, al punto che à ̈ possibile utilizzare soluzioni di riboflavina con concentrazioni scelte in un intervallo anche maggiore di una decade, ottenendo comunque rilevazioni altamente accurate. Così come per la fluoresceina, maggiore à ̈ la quantità di riboflavina applicata, maggiore sarà lo spessore delle emicorone visualizzate. Tuttavia, diversamente dalla fluoresceina, anche in caso di un "eccessivo" uso di riboflavina, comunque si avranno emicorone ben definite che permetteranno una corretta rilevazione della pressione intraoculare.
Preferibilmente, si userà una soluzione acquosa di riboflavina con concentrazione di almeno 0,01 % in modo da avere semicerchi con uno spessore minimo che permetta una facile visualizzazione. Test eseguiti con soluzioni acquose di riboflavina ad elevatissima concentrazione (0,5%) hanno prodotto emicorone relativamente spesse, ma ben definite e che comunque hanno permesso una rilevazione sufficientemente precise della pressione oculare.
Buoni risultati sono stati ottenuti con una soluzione acquosa di riboflavina con concentrazione compresa tra 0,03% e 0,3%. Risultati assolutamente eccellenti sono stati ottenuti con concentrazioni comprese tra 0,05 % e 0,08 %.
Alle concentrazioni preferite, basta una sola goccia di soluzione a base di riboflavina per misurare la pressione intra-oculare.
Preferibilmente, la soluzione a base di riboflavina o di riboflavina-5-fosfato sarà distribuita in contenitori monouso.
È comunque possibile realizzare applicatori di riboflavina analoghi a quelli attualmente utilizzati per la fluoresceina. Essi saranno costituiti da una striscia di carta da filtro per l'uso oftalmologico dotata di una porzione, per esempio una estremità, intrisa di riboflavina e/o di riboflavina-5-fosfato.
ESEMPIO 1
Vengono riportati i casi di tre pazienti sottoposti due volte a misura della pressione intra-oculare per verificare l'affidabilità dell'uso della riboflavina nella misura della pressione intra-oculare con un tonometro ad applanazione. A ciascun paziente fu somministrata, previa installazione di collirio anestetico (novesina), una goccia di una soluzione a base di riboflavina 0,1%, e successivamente venne misurata la pressione intra-oculare con tonometro di Goldmann. Poi, 15 minuti dopo lavaggio oculare con soluzione fisiologica (NaCl 0,9%), venne effettuata nuova misura a scopo di confronto con la stessa metodica utilizzando però una colorazione standard con fluoresceina in striscette (Haag Streit).
I dati dei pazienti ed i risultati delle misurazioni sono riportati di seguito:
1) paziente M.T., sesso maschile, anni 82, tono abituale nei limiti.
Misura con riboflavina: od (occhio destro): 17mmHg; os (occhio sinistro): 16mmHg.
Misura con fluoresceina: od : 17mmHg; os: 16mmHg (media di tre misurazioni)
2) paziente G.D.L., sesso femminile, di anni 28, affetta da glaucoma cronico ad angolo aperto, in compenso terapeutico.
Misura con riboflavina: od: 18mmHg; os 18mmHg.
Misura con fluoresceina : od: 18mmHg ; os: 18mmHg.
3) paziente A. S., sesso femminile, di anni 46, ipertono di recente riscontro.
Misura con riboflavina: od: 24mmHg; os: 25mmHg.
Misura con fluoresceina: od:24mmHg; os: 24.7mmHg.
Come si può notare, le misure dei valori ottenuti in millimetri di mercurio, effettuate usando una soluzione a base di riboflavina, sono sostanzialmente identiche e/o sovrapponibili a quelle ottenute usando la fluoresceina, ma con una migliore resa sia in termini di nitidezza, sia di immagine delle emicorone che non appaiono sbavate. Inoltre, à ̈ evidenziabile una migliore pulizia dell’elemento appianante del tonometro, che al termine della misura non risulta contaminato dai residui di riboflavina, come invece avviene nel caso dell’utilizzo di fluoresceina.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Riboflavina e/o suoi derivati per uso in un metodo diagnostico oftalmologico.
  2. 2. Riboflavina e/o suoi derivati secondo la rivendicazione 1 per uso in un metodo di misurazione della pressione intraoculare con un tonometro ad applanazione.
  3. 3. Riboflavina e/o suoi derivati secondo la rivendicazione 1 per uso in un metodo di misurazione del tempo di rottura lacrimale.
  4. 4. Riboflavina e/o suoi derivati secondo la rivendicazione 1 per uso in un metodo di rilevazione di lesioni della superficie corneale.
  5. 5. Riboflavina e/o suoi derivati secondo la rivendicazione 1, detti derivati essendo costituiti da riboflavina 5-fosfato.
  6. 6. Soluzione acquosa comprendente riboflavina e/o suoi derivati secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto di comprendere detta riboflavina e/o suoi derivati in quantità compresa tra 0,01 % e 0,5 %.
  7. 7. Soluzione secondo la rivendicazione precedente, caratterizzata dal fatto di comprendere detta riboflavina e/o suoi derivati in quantità compresa tra 0,03% e 0,3%.
  8. 8. Soluzione secondo la rivendicazione precedente, caratterizzata dal fatto di comprendere detta riboflavina e/o suoi derivati in quantità compresa tra 0,05% e 0,08%.
  9. 9. Contenitore monouso contenente una soluzione secondo una delle rivendicazioni da 6 a 8.
  10. 10. Striscia di carta da filtro comprendente una porzione intrisa di riboflavina e/o suoi derivati per uso secondo la rivendicazione 1.
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