RU2639915C2 - Красящее вещество для диагностического офтальмологического применения - Google Patents
Красящее вещество для диагностического офтальмологического применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2639915C2 RU2639915C2 RU2014139766A RU2014139766A RU2639915C2 RU 2639915 C2 RU2639915 C2 RU 2639915C2 RU 2014139766 A RU2014139766 A RU 2014139766A RU 2014139766 A RU2014139766 A RU 2014139766A RU 2639915 C2 RU2639915 C2 RU 2639915C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- riboflavin
- substance
- hydrates
- fluorescein
- esters
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 238000010186 staining Methods 0.000 title description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 claims abstract description 63
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 claims abstract description 33
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 claims abstract description 33
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 claims abstract description 31
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 claims abstract 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- -1 riboflavin ester Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 abstract description 22
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 19
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 4
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 208000003464 asthenopia Diseases 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N flavin mononucleotide Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 201000007717 corneal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000005499 meniscus Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L Brilliant Blue Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- 208000035874 Excoriation Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- OHSHFZJLPYLRIP-BMZHGHOISA-M Riboflavin sodium phosphate Chemical class [Na+].OP(=O)([O-])OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O OHSHFZJLPYLRIP-BMZHGHOISA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 1
- 230000004323 axial length Effects 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 210000000720 eyelash Anatomy 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003733 optic disk Anatomy 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000001452 riboflavin group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003287 riboflavins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 201000003826 superficial keratitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B3/00—Apparatus for testing the eyes; Instruments for examining the eyes
- A61B3/10—Objective types, i.e. instruments for examining the eyes independent of the patients' perceptions or reactions
- A61B3/16—Objective types, i.e. instruments for examining the eyes independent of the patients' perceptions or reactions for measuring intraocular pressure, e.g. tonometers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/006—Biological staining of tissues in vivo, e.g. methylene blue or toluidine blue O administered in the buccal area to detect epithelial cancer cells, dyes used for delineating tissues during surgery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Surgery (AREA)
- Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Eye Examination Apparatus (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для применения в офтальмологическом диагностическом способе. В офтальмологическом диагностическом способе применяют вещества, выбранные из группы, состоящей из рибофлавина, его сложных эфиров и их солей и гидратов. Офтальмологический диагностический способ представляет собой способ измерения внутриглазного давления аппланационным тонометром, способ измерения времени разрыва слезной пленки и способ диагностики поражений поверхности роговицы. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность офтальмологической диагностики. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 8 ил., 1 пр.
Description
Группа изобретений относится к диагностическим офтальмологическим методикам и, более конкретно, к применению рибофлавина и/или его производных для использования в таких методиках.
Хорошо известно, что измерение внутриглазного давления (ВГД) является фундаментальным шагом офтальмологической испытательной установившейся практики, так как увеличение его значения является основным фактором риска развития глаукомы и одним из основных параметров для диагностики заболевания вместе с анализом диска зрительного нерва и исследованием поля зрения. Кроме того, измерение ВГД обеспечивает полезную информацию для других заболеваний глаз, таких как увеит, и для всех пациентов, подвергающихся операции на глазу, таким образом считается, что заведенный контроль осуществляется во всех офтальмологических осмотрах.
Внутриглазное давление является результатом баланса между производством и оттоком внутриглазной жидкости (ВЖ) и зависит от ряда внутренних и внешних факторов (наследственности, расы, осевой длины глазного яблока, возраста, пола, системного артериального давления, положения тела, сезонных и циклических изменений, физической активности, толщины роговицы).
Измерение внутриглазного давления может быть осуществлено прямым (манометрия) или косвенным (тонометрия) способами. Глазная манометрия не используется в клинической практике, потому что она более инвазивная и имеет лишь ограниченное практическое применение. Между тем, глазная тонометрия является наиболее широко используемым способом в клинической практике. Она предусматривает непрямое измерение внутриглазного давления с помощью инструментов, называемых тонометрами, принцип которых основан на взаимосвязи между внутриглазным давлением и силой, необходимой для изменения естественной формы роговицы.
Тонометры фактически измеряют глазное напряжение, а не внутриглазное давление, причем глазное напряжение зависит как от внутриглазного давления, так и от сопротивления противоположно покрывающим мембранам. Поскольку существует взаимосвязь между напряжением и давлением, зная значение первого можно вывести значение последнего. На самом деле, на современном клиническом языке термины внутриглазное давление, напряжение глаза считаются эквивалентными, даже если они указывают на разные понятия.
В дальнейшем мы будем ссылаться только на аппланационные тонометры, которые измеряют силу, необходимую, чтобы сплющить постоянную область роговицы или оценить ширину сплющенной области по заранее определенной силе, поскольку настоящее изобретение относится к упомянутым аппланационным тонометрам.
Термином «аппланационный тонометр» в нижеследующем описании и в формуле изобретения обозначается любой тонометр, в котором использован принцип аппланационной тонометрии для определения внутриглазного давления.
Аппланационная тонометрия основана на том факте, что для того, чтобы сплющить поверхность площадью А роговицы, требуется средняя сила F, действующая на поверхность площадью А, чтобы сбалансировать внутриглазное давление (ВГД):
ВГД (Внутриглазное Давление)=F/А
Отсюда следует, что давление внутри идеальной сферы может стать известным путем измерения ширины области роговицы, сплющенной постоянной силой или путем оценки силы, необходимой для сплющивания известной площади роговицы. Таким образом, могут быть использованы два различных типа тонометров для аппланационной тонометрии: тип с переменной площадью и тип с переменной силой.
Прототипом тонометров с переменной площадью является тонометр Маклакова; затем были получены тонометры Халберга, Постер-Инглина, Барракуэра, которые имели ограниченное распространение. Самый известный и наиболее часто используемый аппланационный тонометр в мире является тонометром с переменной силой и, несомненно, самым известным из них является тонометр Гольдмана, который в настоящее время повсеместно используется и является международным стандартом для измерения ВГД.
Методика Гольдмана будет лучше понята со ссылкой на следующие чертежи, где
На Фиг. 1 показан тонометр Гольдмана.
На Фиг. 2 показан тонометр Гольдмана с Фиг. 1, установленный на основание щелевой лампы.
На Фиг. 3 показана втулка тонометра Гольдмана, приложенного к глазу пациента;
Фиг. 4 иллюстрирует принцип измерения внутриглазного давления тонометром Гольдмана.
На Фиг. 5 показаны полукруги, отображаемые тонометром Гольдмана в следующих случаях: а) избыточное использование флуоресцеина б) избыточная аппланационная сила с) недостаточная аппланационная сила г) правильно выровненный полукруг.
Фигуры 6а, 6b и 6с представляют собой три фотографии полукругов, отображаемых тонометром Гольдмана с использованием раствора рибофлавина в концентрации 0,1%.
Тонометр Гольдмана, представленный на Фиг. 1, включает сплющивающий элемент, состоящий из втулки, как правило, изготовленной из прозрачного пластика и содержащий призму, указанная втулка соединена со спиральной пружиной с помощью стержня. Значение силы, приложенной к роговице, можно варьировать с помощью градуированной боковой ручки, указанная сила выражена в граммах и обозначена маркировками на самой ручке.
Значение площади уплощенной центральной роговицы составляет 3,06 мм2, и это постоянное значение фиксируется как стандарт для сравнения.
Методика исследования предусматривает поддержку инструмента на подходящем основании щелевой лампы, представленной на Фиг. 2. После анестезии роговицы в нижний конъюнктивальный мешок пациента прилагают согнутый конец полоски фильтровальной бумаги, пропитанной флуоресцеином, флуоресцентным веществом, которое служит для того, чтобы сделать более очевидным край уплощенной области путем наблюдения под синим светом. Как известно, это необходимо для правильного измерения глазного давления, чтобы определить с хорошей точностью края уплощенной области.
Пациент сидит напротив щелевой лампы и смотрит в точку отсчета, как показано на Фиг. 3. Щель лампы полностью открыта, и кобальтовый голубой фильтр расположен так, чтобы лучше визуализировать флуоресцеин, а именно, чтобы лучше визуализировать края уплощенной области. Затем световой луч ориентируют так, чтобы он проходил через прозрачную призму, а ручку устанавливают на выемку, соответствующую 10 мм рт.ст. Щель лампы перемещают вперед так, что призма осторожно входит в контакт с центральной частью роговицы, как показано на Фиг. 4.
Призма, содержащаяся в прозрачной пластиковой втулке, делит круглое изображение уплощенной поверхности роговицы на два полукруга, которые расположены один над другим. Затем через окуляр можно наблюдать два зеленых полукруга в блестящем синем поле.
На Фиг. 5 показаны изображения, полученные тонометром Гольдмана в разных случаях. Боковая ручка тонометра поворачивается таким образом, чтобы привести два полукруга в контакт с их внутренним углом. В зависимости от давления можно наблюдать различные аспекты полукругов: если они далеки, необходимо увеличить силу аппланации; если они перекрываются, необходимо повернуть ручку в противоположном направлении, чтобы уменьшить оказываемую силу. На Фиг. 5,a полукруги оказываются относительно толстыми из-за избыточного применения флуоресцеина; на Фиг. 5,b полукруги имеют адекватную толщину, но некорректно выровнены из-за избыточной аппланационной силы; на Фиг. 5,c аппланационной силы недостаточно, на Фиг. 5,d полукруг правильно выровнен. ВГД определяют путем умножения значения, указанного на ручке, на десять.
Толщина полукруга значительно варьируется в зависимости от количества введенного флуоресцеина и от влияния изменений прекорнеальной слезной пленки.
Недостатком, который ограничивает точность измерения давления, определяемого этой методикой, является то, что часто полукруги возникают расплывчатыми и/или неправильными, что не позволяет их правильное выравнивание, и затем делает измерение неточным и иногда даже ненадежным.
Исследования, проведенные изобретателями, предназначенные для повышения точности внутриглазного давления с использованием аппланационного тонометра, привели к обнаружению того, что применение флуоресцеина является главным препятствием, которое необходимо преодолеть для того, чтобы иметь более точные исследования. Было отмечено, что действительно в некоторых случаях флуоресцеин пачкает втулку тонометра, и/или не растворяется полностью, и/или не распространяется равномерно по слезной пленке, тем самым предотвращая правильную визуализацию полукругов.
Флуоресцеин используется в офтальмологической диагностике также для выявления любых повреждений на поверхности роговицы и для оценки состояния слезной пленки. Однако в этих методиках недостаток флуоресцеина проявляется в плохой резкости изображения в поражении и в невозможности обнаружения патологических состояний глубоких слезных слоев.
Объектом настоящего изобретения тем самым является обеспечение красящего вещества, которое может быть использовано в офтальмологической диагностике и не имеет указанных недостатков. Указанный объект обеспечивается веществом, основные признаки которого указаны в первом пункте, в то время как другие признаки определены в остальных пунктах формулы изобретения.
Неожиданно было обнаружено, что рибофлавин и его сложные эфиры, а также их соли и гидраты, не являются вредными для человеческого глаза и, в то же время, имеют флуоресцентные свойства, которые применимы в различных методиках офтальмологической диагностики. Например, эти вещества применимы с аппланационным тонометром и систематически позволяют получать высокоочерченные края уплощенной поверхности роговицы.
Неожиданно также было обнаружено, что вещества в соответствии с настоящим изобретением остаются на глазной поверхности примерно в 10 раз дольше по сравнению с флуоресцеином. Это позволяет с успехом применять вещества в соответствии с настоящим изобретением также для других диагностических целей, таких как выделять более четким образом поверхность области газа, которая может быть повреждена, например, из-за язв роговицы, инфекций, травм, поражения из-за инородных тел, путем применения щелевой лампы и вставки кобальтового синего фильтра. Действительно, большая сохраняемость веществ на поражении в соответствии с настоящим изобретением по сравнению с флуоресцеином, например в случае язвы роговицы, позволяет определить границы язвы и ее глубину. Таким образом, может быть определена интенсивность воспаления в плане степени и глубины, так как границы и форма хорошо определены.
Рибофлавин и его сложные эфиры, а также их соли и гидраты, также могут быть использованы для выполнения тестов для оценки состояния слезной пленки. Как это хорошо известно, слезная пленка состоит из трех слоев: наружного слоя липидной природы, водного слоя и глубокого слизистого слоя. Необходимо, чтобы слезная пленка находилась в отличном состоянии для того, чтобы пациент чувствовал себя хорошо.
Чтобы оценить состояние слезной пленки, обычно измеряют в BUT (время разрыва) слезной пленки, которое представляет собой параметр, характеризующий стабильность слезной пленки. В настоящее время это измерение осуществляется путем вливания капли флуоресцеина на поверхность глаза и исследования глаза с помощью щелевой лампы (кобальтовый синий свет Вуда).
Заявители отметили, что флуоресцеин позволяет оценить только разрыв самой поверхностной части внешнего липидного слоя, тогда как рибофлавин и его сложные эфиры, их соли и гидраты также могут распространяться в глубокий слой слезной пленки. Следовательно, путем проведения теста BUT в соответствии с уровнем техники, но с использованием раствора рибофлавина и/или его сложных эфиров, солей и гидратов вместо флуоресцеина возможно обладать информацией о всей слезной пленке, а не только о ее внешнем слое.
Рибофлавин и его сложные эфиры, соли и гидраты также могут быть использованы для проведения так называемых тестов Turn Over и Black Line. Тест Turn Over состоит в ожидании отвода флуоресцентного вещества из слезных менисков для того, чтобы вычислить время, необходимое прекорнеальным жидкостям для полного обновления. Тест Black Line состоит в применении флуоресцентного вещества и обнаружении линии темного цвета, которая видна при открывании глаз после мигания. С учетом толщины Back Line могут быть сделаны выводы о состоянии слезной пленки. Заявители отметили, что при использовании в этих тестах рибофлавина и его сложных эфиров, а также их солей и гидратов, вместо флуоресцеина возможно получать более точные измерения благодаря большей стойкости веществ в соответствии с изобретением на поверхности глаза по сравнению с флуоресцеином.
В клинической диагностической практике рибофлавин и его сложные эфиры, а также их соли и гидраты, могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением для того, чтобы проверить защитное качество слезной пленки, проверить целостность глазных поверхностей, проверить, являются ли глазные структуры водонепроницаемыми, например, в случае катаракты, глаукомы, заживлении глазных ран, проверить надлежащий подбор жестких и газопроницаемых контактных линз, а также для осуществления подбора контактных линз. Другими словами, вещество согласно настоящему изобретению может быть использовано в диагностических целях, таких как, например, обнаружение аномальной выработки слез (сухой глаз), коротких разрывов в слезной пленке (измерения времени разрыва), утончения по сравнению с нормальным слезным мениском, блокированных слезных протоков, потери целостности конъюнктивы и/или роговицы, повреждения, травмы, инфекции, истирания, эпителиальных эрозий, прерывистого поверхностного кератита, язв, отеков роговицы, инфекционного кератита (герпетического, акантомебного), швов, которые не являются водопроницаемыми (Seidel sign), инородных тел, таких как металл, стекло, камень, ресницы или пыль в передней поверхности глаза, инородных тел на или внедренных в хрящ века и/или в роговицу.
Большая устойчивость веществ в соответствии с изобретением по сравнению с флуоресцеином делает эти вещества подходящими для достижения более медленной и более высокой точности оценки контакта между линзами и роговицей. С другой стороны, флуоресцеин, будучи более жидким, создает мазки и легче удаляется иногда без удовлетворительного определения края контактных линз.
В соответствии с настоящим изобретением, таким образом, обеспечивается новое вещество для диагностического применения в офтальмологии, такого как измерение внутриглазного давления аппланационным тонометром, состоящее из рибофлавина и/или его сложных эфиров, и/или их солей и гидратов. Среди сложных эфиров рибофлавина предпочтительно используется рибофлавин-5-фосфат.
Среди солей и гидратов указанных сложных эфиров можно упомянуть натриевую соль 5-фосфатного эфира рибофлавина и гидрат натриевой соли рибофлавин-5-фосфата следующей формулы:
Предпочтительно, для диагностических целей измерения внутриглазного давления используется раствор рибофлавина и/или его сложных эфиров, и/или их солей, и/или их гидратов, таких как рибофлавин-5-фосфат, в концентрации от 0,01% до 0,5%, более предпочтительно от 0,1% до 0,4%, еще более предпочтительно от 0,25% до 0,35%. Предпочтительная концентрация составляет, например, 0,3%. В настоящем описании и в формуле изобретения концентрации в процентах следует понимать как г/100 мл.
Для других диагностических целей предпочтительно используется раствор рибофлавина и/или его сложных эфиров, их солей и гидратов, таких как рибофлавин-5-фосфат в концентрации от 0,08% до 0,3%.
В соответствии с дополнительным аспектом изобретение относится к аппликатору рибофлавина и/или его сложных эфиров, их солей и гидратов, который заключается в полосе фильтровальной бумаги с концом, смоченным рибофлавином и/или его сложными эфирами, солями и гидратами, типа, в настоящее время используемого для нанесения флуоресцеина на поверхности роговицы, когда давление измеряется аппланационным тонометром.
В соответствии с дополнительным аспектом изобретение относится к способу измерения внутриглазного давления, включающему этапы:
а) введение водного раствора рибофлавина и/или его сложных эфиров, солей и гидратов в глаз пациента;
б) определение внутриглазного давления с использованием аппланационного тонометра.
ОПИСАНИЕ ТИПИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ВЫПОЛНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В оставшейся части этого описания сделана ссылка на рибофлавин и тонометр Гольдмана, но это применяется mutatis mutandis также для других веществ в соответствии с изобретением и к любому другому аппланационному тонометру, такому как тонометры Маклакова, Хальберга, Постер-Инглина или Барракуэра.
Во всех тестах, проведенных изобретателями с тонометром Гольдмана с использованием рибофлавина вместо флуоресцеина, были показаны неожиданно правильные округлые полукруги с углами постоянной толщины и по существу без смазывания, что обеспечило высокоточное и воспроизводимое измерение внутриглазного давления.
Вещества в соответствии с изобретением безусловно не вредны для человеческого глаза, не вызывают побочные эффекты, иногда были записаны для флуоресцеина. Они имеют типичный желтый цвет, что позволяет видеть края уплощенной роговицы через кобальтовый синий фильтр любого тонометра Гольдмана. Следовательно, можно использовать вещество в соответствии с изобретением без необходимости модифицировать тонометры Гольдмана, доступные в настоящее время.
Не желая ограничивать изобретение теорией, изобретатели полагают, что отображаемая превосходная четкость полукругов с использованием веществ в соответствии с изобретением может быть объяснена тем фактом, что указанные вещества легко и равномерно распространяются по слезной пленке и не загрязняют втулку тонометра Гольдмана, которая находится в контакте с роговицей.
Следует отметить, что толщина полукругов относительно мало изменяется как функция от введенного вещества, так что можно использовать растворы указанных веществ с концентрацией в 10 раз выше и по-прежнему получать высокую точность измерений. Так же как и для флуоресцеина, чем больше количество рибофлавина применяется, тем больше будет толщина отображаемых полукругов. Однако в отличие от флуоресцеина даже в случае «избыточного» использования веществ в соответствии с настоящим изобретением полукруг будет хорошо определен, таким образом позволяя надлежащее измерение внутриглазного давления.
Предпочтительно, будет использоваться водный раствор вещества в соответствии с настоящим изобретением с концентрацией по меньшей мере 0,01% для того, чтобы иметь полуокружности с минимальной толщиной, что позволяет легкое наблюдение. В испытаниях, проведенных с высокой концентрацией водных растворов рибофлавина (0,5%), получены относительно толстые, но четко определенные полукруги, которые привели к достаточно точному измерению глазного давления.
Хорошие результаты были получены с водным раствором вещества в соответствии с настоящим изобретением с концентрацией между 0,03% и 0,3%.
В предпочтительных концентрациях только одна капля раствора вещества в соответствии с настоящим изобретением является достаточной для измерения внутриглазного давления.
Предпочтительно, чтобы раствор вещества в соответствии с настоящим изобретением был распределен в одноразовые контейнеры.
Однако возможно реализовать аппликаторы вещества в соответствии с настоящим изобретением аналогичные тем, которые в настоящее время используются для флуоресцеина. Они будут состоять из полосы фильтровальной бумаги для офтальмологического использования, снабженной частью, например одним концом, пропитанной веществом в соответствии с настоящим изобретением.
ПРИМЕР 1
Трех пациентов дважды подвергали измерению внутриглазного давления для того, чтобы проверить достоверность применения рибофлавина при измерении внутриглазного давления с аппланационным тонометром. Одну каплю 0,3% раствора рибофлавина вводили каждому пациенту после введения анестезирующих глазных капель (0,2% гидрохлорида оксибупрокаина). Впоследствии измеряли внутриглазное давление тонометром Гольдмана. Затем через 15 минут после промывания глаза физиологическим раствором (0,9% NaCl) в целях сравнения проводили новое измерение тем же способом, но с использованием стандартного окрашивания полосками флуоресцеина (Haag Streit).
Данные пациентов и результаты измерений показаны ниже:
1) пациент М.Т., мужчина, 82 года, тон глаз обычно в пределах.
Измерение с рибофлавином: п.г. (правый глаз): 17 мм рт.ст., л.г. (левый глаз): 16 мм. рт.ст.
Измерение с флуоресцеином: п.г: 17 мм рт.ст., л.г.: 16 мм. рт.ст. (среднее из трех измерений)
2) пациент G.D.L., женщина, 28 лет, страдает от хронической открытоугольной глаукомы, в давлении терапевтический баланс.
Измерено с рибофлавином: п.г. 18 мм.рт.ст., л.г. 18 мм.рт.ст.
Измерено с флуоресцеином: п.г. 18 мм.рт.ст., л.г. 18 мм.рт.ст.
3) Пациент A.S., женщина, 46 лет, недавно выявлена гипертония
Измерено с рибофлавином: п.г. 24 мм.рт.ст., л.г. 25 мм.рт.ст.
Измерено с флуоресцеином: п.г. 24 мм.рт.ст., л.г. 24,7 мм.рт.ст.
Как было показано, измерения значений, полученных в миллиметрах ртутного столба, проведенные с применением раствора рибофлавина, являются по существу идентичными и/или совместимыми с результатами, полученными с применением флуоресцеина, но при лучшем выполнении как в плане четкости, так и в плане изображения полукругов, которые не появляются смазанными. Кроме того, обнаруживается лучшая очистка элемента уплощения тонометра, который после измерения не загрязнен остатками рибофлавина, как это происходит в случае применения флуоресцеина.
Claims (9)
1. Применение вещества, выбранного из группы, состоящей из рибофлавина, его сложных эфиров и их солей и гидратов, в офтальмологическом диагностическом способе.
2. Применение по п. 1, где офтальмологический диагностический способ представляет собой способ измерения внутриглазного давления аппланационным тонометром.
3. Применение по п. 1, где офтальмологический диагностический способ представляет собой способ измерения времени разрыва слезной пленки.
4. Применение по п. 1, где офтальмологический диагностический способ представляет собой способ обнаружения поражений поверхности роговицы.
5. Применение по любому из пп. 1-4, в котором вещество выбрано из группы, состоящей из рибофлавина, 5'-фосфатного сложного эфира рибофлавина, натриевой соли 5'-фосфатного сложного эфира рибофлавина и гидратов натриевой соли 5' сложного эфира рибофлавина.
6. Применение водного раствора, содержащего вещество, выбранное из группы, состоящей из рибофлавина, его сложных эфиров и их солей и гидратов, в офтальмологическом диагностическом способе, причем водный раствор содержит указанное вещество в количестве от 0,01% до 0,5%.
7. Применение по п. 6, где водный раствор содержит указанное вещество в количестве от 0,1% до 0,4%.
8. Применение по п. 7, где водный раствор содержит указанное вещество в количестве от 0,25% до 0,35%.
9. Полоска фильтровальной бумаги для применения в офтальмологическом диагностическом способе, содержащая часть, импрегнированную веществом, выбранным из группы, состоящей из рибофлавина, его сложных эфиров и их солей и гидратов.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT000355A ITMI20120355A1 (it) | 2012-03-07 | 2012-03-07 | Sostanza colorante per uso diagnostico oftalmologico |
| ITMI2012A000355 | 2012-03-07 | ||
| PCT/IB2013/051635 WO2013132396A1 (en) | 2012-03-07 | 2013-03-01 | Coloring substance for diagnostic ophtalmologic use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014139766A RU2014139766A (ru) | 2016-04-27 |
| RU2639915C2 true RU2639915C2 (ru) | 2017-12-25 |
Family
ID=45999982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014139766A RU2639915C2 (ru) | 2012-03-07 | 2013-03-01 | Красящее вещество для диагностического офтальмологического применения |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9370587B2 (ru) |
| EP (1) | EP2822604B1 (ru) |
| AU (1) | AU2013229096B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014022177A2 (ru) |
| CA (1) | CA2900792A1 (ru) |
| IN (1) | IN2014MN01871A (ru) |
| IT (1) | ITMI20120355A1 (ru) |
| RU (1) | RU2639915C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013132396A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201407224B (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT202000017059A1 (it) * | 2020-07-14 | 2022-01-14 | Frastema Ophthalmics Easyopht Group Srl In Forma Abbreviata Fe Group Srl | Testa di applanazione monouso per tonometro ad applanazione |
| US11793891B2 (en) * | 2022-03-07 | 2023-10-24 | Opus Life Sciences, Llc | Fluorescein formulations and kits |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5540227A (en) * | 1995-05-17 | 1996-07-30 | Poole; Thomas A. | Controlled application of select ophthalmic agents |
| WO2006062233A1 (en) * | 2004-12-06 | 2006-06-15 | National University Corporation Kyushu University | A staining composition for staining an ophthalmic membrane |
| WO2011012557A1 (en) * | 2009-07-27 | 2011-02-03 | Sanseverino, Renato | Ophthalmic solution for protecting internal structures of the eyeball against uv-a rays or for the treatment of keratoconus with a trans-epithelial cross-linking technique |
| DE102009056597A1 (de) * | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Tobias Brockmann | Verwendung von Flavin-Derivaten zur Behandlung von Pathologien an der Membrana limitans interna (ILM) |
| EP2392355A1 (en) * | 2010-06-03 | 2011-12-07 | Medical Technology Transfer Holding B.V. | Staining composition |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2603632A (en) * | 1949-04-06 | 1952-07-15 | American Cyanamid Co | Method of preparation of phosphoric acid esters of riboflavin |
| WO2009042159A1 (en) * | 2007-09-24 | 2009-04-02 | The Johns Hopkins University | Wearable photoactivator for ocular therapeutic applications and use thereof |
-
2012
- 2012-03-07 IT IT000355A patent/ITMI20120355A1/it unknown
-
2013
- 2013-03-01 IN IN1871MUN2014 patent/IN2014MN01871A/en unknown
- 2013-03-01 BR BR112014022177A patent/BR112014022177A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-03-01 CA CA2900792A patent/CA2900792A1/en not_active Abandoned
- 2013-03-01 WO PCT/IB2013/051635 patent/WO2013132396A1/en active Application Filing
- 2013-03-01 AU AU2013229096A patent/AU2013229096B2/en not_active Ceased
- 2013-03-01 RU RU2014139766A patent/RU2639915C2/ru active
- 2013-03-01 EP EP13720041.6A patent/EP2822604B1/en active Active
-
2014
- 2014-09-03 US US14/476,062 patent/US9370587B2/en active Active
- 2014-10-06 ZA ZA2014/07224A patent/ZA201407224B/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5540227A (en) * | 1995-05-17 | 1996-07-30 | Poole; Thomas A. | Controlled application of select ophthalmic agents |
| WO2006062233A1 (en) * | 2004-12-06 | 2006-06-15 | National University Corporation Kyushu University | A staining composition for staining an ophthalmic membrane |
| WO2011012557A1 (en) * | 2009-07-27 | 2011-02-03 | Sanseverino, Renato | Ophthalmic solution for protecting internal structures of the eyeball against uv-a rays or for the treatment of keratoconus with a trans-epithelial cross-linking technique |
| DE102009056597A1 (de) * | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Tobias Brockmann | Verwendung von Flavin-Derivaten zur Behandlung von Pathologien an der Membrana limitans interna (ILM) |
| EP2392355A1 (en) * | 2010-06-03 | 2011-12-07 | Medical Technology Transfer Holding B.V. | Staining composition |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2013229096B2 (en) | 2017-03-23 |
| WO2013132396A1 (en) | 2013-09-12 |
| IN2014MN01871A (ru) | 2015-07-03 |
| AU2013229096A1 (en) | 2014-10-23 |
| CA2900792A1 (en) | 2013-09-12 |
| US20140371569A1 (en) | 2014-12-18 |
| ITMI20120355A1 (it) | 2013-09-08 |
| US9370587B2 (en) | 2016-06-21 |
| EP2822604A1 (en) | 2015-01-14 |
| RU2014139766A (ru) | 2016-04-27 |
| BR112014022177A2 (pt) | 2017-11-14 |
| EP2822604B1 (en) | 2018-09-05 |
| ZA201407224B (en) | 2016-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7771353B2 (en) | Method and apparatus for tear film measurement | |
| Sweeney et al. | Tear film stability: a review | |
| Valbon et al. | Ocular biomechanical metrics by CorVis ST in healthy Brazilian patients | |
| Gumus et al. | Anterior segment optical coherence tomography: a diagnostic instrument for conjunctivochalasis | |
| Aptel et al. | Anterior segment biometry using spectral-domain optical coherence tomography | |
| Rhee | Glaucoma | |
| EP3260041A2 (en) | Applanation head for a goldmann applanation tonometer and related tonometer, method for measuring an intraocular pressure | |
| RU2639915C2 (ru) | Красящее вещество для диагностического офтальмологического применения | |
| Bandlitz et al. | Advances in tear film assessment | |
| Edwards et al. | Examination of the anterior segment of the eye | |
| Mou et al. | Narrow-and open-angle measurements with anterior-segment optical coherence tomography and Pentacam™ | |
| Nishiwaki et al. | Relation between retinal thickening and clinically visible fundus pathologies in mild nonproliferative diabetic retinopathy | |
| Kong et al. | Briefs 3 for Glaucoma | |
| Brekstad | Distribusjon av gonioskopiske funn på goniofotografier av unge voksne. En pilotstudie utført med Nidek GS-1 Gonioscop | |
| Galor | Tear Film and Corneal Diagnostic Techniques | |
| Mushriff et al. | To Evaluate a Relationship Between the Intraocular Pressure with Age, Blood Pressure and Central Corneal Thickness in A Tertiary Hospital in Central India: A Cross-Sectional Observational Study | |
| Marjanovic | The History of Detecting Glaucomatous Changes in the Optic Disc | |
| Lens | Ophthalmic Equipment | |
| Khan et al. | CHOROIDAL THICKNESS IN AGE RELATED MACULAR DEGENERATION (AMD) | |
| Kong et al. | Briefs on Evaluation Techniques for Glaucoma | |
| Crispin | Examination of the feline eye and adnexa | |
| Lee | Conjunctiva and Cornea Exam | |
| Kubota et al. | Influence of IOP measurement through the wrong eyepiece of the slit lamp on Goldmann applanation tonometry | |
| WJones et al. | Clinical instruments | |
| CN111652866A (zh) | 虹膜血管造影定量分析方法 |