BG62681B1 - Фармацевтични и други дозирани форми - Google Patents

Abstract

Формите намират приложение във фармацевтичната и в хранително-вкусовата промишленост. Твърдата лиофилизирана дозирана форма се състои от пореста мрежа от матричен материал, който съдържа най-малко 0,1% тегл. образуващо матрица вещество от групата нажелатин, пектин, соев фибропротеин и смеси от тяхи една или повече аминокиселини с 2 до 12 въглеродни атома. Образуващото матрицата вещество и едната или повечето аминокиселини, присъстващи във формата, са в тегловно съотношение от 10:1 до 10:5.

Description

Настоящото изобретение се отнася до фармацевтични и други твърди лиофилизирани форми и методи за получаването им чрез отстраняване на твърд замразен разтворител от замразена матрична смес.

Предшестващо състояние на техниката

Сушенето чрез замразяване, т.е. лиофилизацията, е добре известен метод за сушене на чувствителни към топлина материали, с цел запазване от термично увреждане. В миналото препарати, съдържащи активни съставки, като лекарства, храни, диагностични материали, торове и инсектициди са приготвяни чрез сушене на замразени водни разтвори или суспензии, съдържащи тези биологично активни съставки. Обичайните методи за сушене са чрез замразяване на материала при много ниска температура, последвано от изсушаване чрез сублимация под вакуум.

Недостатъкът при използване на обичайния процес на сушене чрез замразяване е разпукването на препаратите, което обикновено се причинява от стресовото състояние, установяващо се по време на кристализирането на леда. Въпреки че разпукването никога не е желано, то е особено нежелателно, когато се използват методи на замразяване. В такива случаи разпукването на замразените капчици обикновено води до неизползваеми и недостатъчно фини остатъци от разтрошените капки.

Друг недостатък при използване на известните методи на сушене чрез замразяване е явлението, наречено стопяване. Стопяването настъпва, когато топлината, изисквана през време на процеса на сушене, стопява замразения материал, което проваля цялостно целта на сушенето чрез замразяване - отстраняването на водата чрез сублимация като противоположност на изпаряването. За да се избегне стопяването при обичайните методи на сушене чрез замразяване, могат да се сушат само ограничени количества материал, с ограничена дебелина за единица време или алтернативно, трябва да се използват много ниски температури, като с това значително се удължава времето, което се изисква за сублимация. Дори при тези ограничения обичайните методи на сушене чрез замразяване не са винаги достатъчни да предотвратят стопяването.

Друг недостатък на обичайните методи на сушене е липсата на резистентност към дезинтеграция на материалите, сушени чрез замразяване, т.е. те притежават малка здравина. Най-общо се създават продукти, които просто се разпрашават, когато се борави с тях.

Известни са различни методи на сушене чрез замразяване и пакетиране за преодоляването на този проблем.

Известен е метод US 4 305 502 за приготвяне на оформен артикул посредством лиофилизация с притискане в лист от филмов материал, но с такава техника на опаковане не могат да се преодолеят посочените проблеми при сушене чрез замразяване, тъй като таблетите все още са податливи на разтрошаване, ако се прехвърлят в друга опаковка.

В областта на фармацевтичните продукти известните дозирани форми сушени чрез замразяване, не винаги показват скорост на бързо разтваряне, когато се поставят в контакт с подходящи разтворители като вода или слюнчена или стомашно-чревна течност. Бързото разтваряне на фармацевтична дозирана форма може да е решаващо в случаите, когато е желателно фармацевтичният препарат да навлезе във физиологичната система колко е възможно по-бързо. Например, много индивиди, особено педиатрични и гериатрични, изпитват трудности и дискомфорт при поглъщане на твърди и оавноразтварящи се таблети и капсули. Подобни трудности се срещат, когато фармацевтичните препарати се дават орално и на животни при лечението им.

Известни са различни методи за сушене чрез замразяване на фармацевтични дозирани форми посредством лиофилизация с цел да се осигурят бързорастварящи се дозирани форми.

Известни са сушени чрез замразяване дозирани форми, които са способни да се разтварят бързо (US 2 166 074, 3 234 091, 4 371 516 и 4 302 502 и BG 698 767 и 1 310 824).

Описване е процедура за приготвяне на сушени чрез замразяване (лиофилизация) пенни дозирани форми, US 4 642 093, като се използва конвенционална техника на лиофилизиране, водещо до бързоразтварящи се дозирани форми.

Друг недостатък, присъщ на конвенционалните модели на лиофилизиране, е липсата на равномерна порьозност на лиофилизирания продукт. Равномерната порьозност на лиофилизирания продукт е решаваща за следващо зареждане на дозирана форма с активнодействащо вещество. В този смисъл има нужда от метод за производство на дозирани форми, при който да се избегне разпукване и стопяване, като се постигне адекватна стабилна порьозност с повишена скорост на разтваряне след поглъщане.

Известни са алтернативни методи на сушене при лиофилизиране (WO 91/09591 и ЕР 450141). При тях се включва отделяне на водата от замразените водни разтвори чрез потапяне във водносмесващ се разтворител като безводен етанол. Такава процедура е отразена като “разтваряне на твърдо състояние” (WO91/09591).

Техническа същност на изобретението

Предмет на настоящото изобретение съгласно един от аспектите е твърда лиофилизирана дозирана форма, съдържаща пореста мрежа от матричен материал, която се диспергира бързо във вода, като матричният материал съдържа най-малко около 0.1 % тегл. образуващо матрица вещество от групата на желатин, пектин, соев фибринопротеин и смеси от тях и една или повече аминокиселини с 2 до 12 въглеродни атома, при което образуващото матрицата вещество и едната или повечето аминокиселини, присъстващи в тази дозирана форма, са в тегловно съотношение от 10 : 1 до 1: 5.

Следващият аспект на изобретението е метод за получаване на твърда лиофилизирана форма, съдържаща пореста мрежа от матричен материал, която се диспергира бързо във вода, като матричният материал съдържа най-малко около 0.1 % тегл. образуващо матрицата вещество от групата на желатин, пектин, соев фибринопротеин и смеси от тях и една или повечето аминокиселини с 2 до 12 въглеродни атома, при което образуващото матрица вещество и едната или повечето аминокиселини, присъстващи в тази дозирана форма, са в тегловно съотношение от 10:1 до 1:5.

За предпочитане, при метода съгласно изобретението разтворът на матричния материал, използван в дозираната форма, съдържа от 0.1 до 15% матричен материал.

За предпочитане е разтворът на матрич ния материал да съдържа от 0.1 до 3% тегл. образуващо матрицата вещество. Матричният материал може да съдържа от 0,5 до 10% тегл. една или повече аминокиселини и от 0,5 до 10% тегл. манитол.

Всяко активнодействащо или биоактивно вещество, включено в дозираната форма, може да е в предварително обвита форма. В основно изпълнение активното или биоактивното вещество е под формата на частички, които са обвити с подходящ обвиващ агент за предпазване от разтворителите и водната среда на оралната или друга лигавична кухина или други условия, които могат да ги разтворят или разградят. Такива обвиващи вещества могат да са естествени или изкуствени полимери, които са хидрофилни или хидрофобни по същество или други хидрофобни материали като мастни киселини, глицериди, триглицериди или техни смеси. По такъв начин вкусът на активната или биоактивна субстанция може да се маскира, докато за същото време се дава възможност твърдата дозирана форма да се разтвори бързо в контакт с физиологичните разтворители. Примери за активнодействащи вещества, които могат да бъдат обвити съгласно изобретението, са ацетаминофен, ибупрофен, хлорфениламинмалеат, псевдоефедрин и дектрометрофан.

Предимството на дозираните форми съгласно изобретението е, че са по-здрави в сравнение с известните в нивото на техниката дозирани форми. Освен това значително се намалява или избягва свиването под действието на високата температура или суровите условия в сравнение с известните форми, по-специално тези, които се получават чрез лиофилизация. Дозираните форми съгласно изобретението се диспергират бързо във вода, например за помалко от 10 s.

В следващ аспект на изобретението се предлага твърда преносна система за химически вещества, която може да се добави към средата за мигновено получаване на разтвор или дисперсия със желана концентрация. Това е следващ допълнителен аспект на изобретението за дозирани форми, които включват активни ингредиенти, като фармацевтични средства, хранителни вещества, диагностчни средства, захарни изделия, подобрители и инсектициди.

Дозираните форми съгласно изобретението се получават с минимално разпукване и стопяване на крайните форми. Те са бързо разтворими в подходящи разтворители и имат постоянна порьозност и водна устойчивост при хвщане, т.е. устойчивост към разпадане или разпукавне при нормално производство и стандартни условия.

Дозираните лиофилизирани форми съгласно изобретението, по-специално тези, които съдържат глицин като един от компонентите на матрицата, имат следните предимства: бърза разтворимост и разпадаемост, приятен вкус и усещане в устата, хранителна стойност, нискокалорийно съдържание и кариесогенност. Те са бързоразтворими при контакт с физиологични разтворители като вода, слюнка или стомашночревни течности. Следователно, дозираните форми съгласно изобретението осигуряват побързо диспергиране на фармацевтичния препарат след поглъщане.

Фармацевтичните приложения включват: дозирани форми с мукоадхезивни свойства или такива, предназначени да освобождават дадено лекарствено средство с контролирана скорост, дозирани единици за освобождаване на лекарствените средства в окото, вагинално, ректално или в други телесни кухини, твърди дозирани форми, използващи се да заместят течни лекарствени форми, сухи лекарствени форми за локално прилагане след повторно разтваряне, за приготвяне на по-приемливи за устата дозирани форми от лекарствени средства с неприятни органолептични свойства и дозирани форми за орално приемане за лица, които имат трудности при поглъщането на таблетки или капсули.

Приложение на изобретението

Изобретението може да намери приложение в различни области. Употребява се в хранителната промишленост за получаване и предлагане на сухи продукти, съставени от хранителни вещества, за осигуряване на метод за селективна екстракция на материал в твърда форма по време на сушене, за приготвяне на сладкарски и захарни изделия на и дозирани единици, предназначени за модифициране на свойствата /например цвят, вкус и други/ или качество на питейна вода.

Във ветеринарната медицина се прилагат при производството на дозирани единици за ветеринарната практика и на хранителни продукти и продукти за поддръжка на аквариум.

Приложения в козметиката са суха система за медицинска и козметична употреба след повторно разтваряне. Диагностичните приложения обхващат ензим/кофакторите и биохимичните носещи системи. В стандартната област са приложени дозираните единици за пречистване на водата или приготвяне на носители на аромати за лична, домашна или промишлена употреба.

Други приложения са разтварящи се носещи единици за багрила или други художествени пособия, земеделски и градински продукти, изискващи освобождаване на активни компоненти в присъствие на вода и дъжд, приготвяне на лесноотстраним материал за калъпи или шаблони или лесноотстраними средства за поддръжка на въздуха и/или регулиране на въздуха за строителството или производството.

В описанието се набляга на включването на лекарствени средства като активни вещества, но изброените методи и дозирани лиофилизирани форми могат да се използват с много различни типове активни вещества. Различните компоненти, които се включват в първоначалната смес, са образуващи матрица вещества и вторични компоненти. Образуващите матрица вещества, подходящи съгласно изобретението, могат да се получат от животински или растителни протеини като желатин, декстрини, соя, протеини от семената на пшеница и псилиум, пми като акация, гуар, агар и ксантан, полизахариди, алгинати, карбоксиметилцелулози, карагенани, декстрани, пектини, синтетични полимери като поливинилпиролидон или полипептид /протеин или полизахаридни комплекси като желатин/ акация.

Други образуващи матрица вещества, подходящи за употреба съгласно изобретението, са захари като манитол, декстроза, лактоза, галактоза, циклични захари като циклодекстрини, неорганични соли, например натриев фосфат, натирев хлорид и алуминиеви силикати и аминокиселини с 2 до 12 въглеродни атома като глицин, L-аланин, L-аспаргинова киселина, L-глутаминова киселина, L-хидроксипролин, L-изолевцин, L-левцин и L-фенилаланин.

Едно или повече средства, образуващи матрица, могат да се включат в разтвора или суспензията непосредствено преди втвърдяването. Средството, образуващо матрица, може да бъде допълнително към повърхностно активното вещество или да го изключи. Освен за образуване на матрица, то може да поддържа дисперсията на всеки активен компонент в разтвора или суспензията. Това е необходимо в случаите на активнодействащи съставки, които са трудно разтворими във вода и поради това за предпочитане е да се суспендират, а не да са разтворени.

Вторични компоненти като консерванти, антиоксиданти, ПАВ, подсладители, усилващи вискозитета вещества или оцветители могат също да се включат във формата. Други допълнителни компоненти са активните или биоактивните вещества, които трябва да се дозират или освобождават. Тези активни вещества могат да бъдат лекарства, храни, витамини, минерали, диагностични средства, торове, инсектициди. Примери за фармакологични средства, които могат да се включат в първоначалната смес, са хлорфениламинмалеат, псевдоефедрин, детрометорфан, меклизиндихидрохлорид, халоперидол, албутеролсулфат, дименхидранат и бензодиазепин като диазепам, лорезепам и техни сродни.

В действителност може да се използва всеки фармацевтичен агент или чрез прибавяне на лекарственото средство към сместа за втвърдяване, или чрез последващо зареждане с лекарственото средство върху предварително приготвена плацебоосвобождаваща матрица или дозирана лиофилизирана форма.

Скоростта, с която твърдата лиофилизирана дозирана форма съгласно изобретението се разтваря, зависи в голяма степен от избора на средство /а/, образуващо матрицата и концентрацията му. В частност, дозираните форми с размера, който е отразен в описаните примери, се разтварят или диспергират съвсем бързо, например за по-малко от 5 s или по-бързо. Например за по-малко от 5 s или за още помалко, например за 3 s. Съединенията /сами или в комбинация/, които могат да с използват като материал за образуване на матрици за производство на плацебопрепарати или матрици са следните: хидроксиметилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, микрокристална целулоза, твърди продукти от царевичен сироп, малтрини /малтодекстрини/, полидекстрози, пектини, карагенан, агар, хитозан, смила от зърна на бяла акация, ксантанова гума, тракаганта, гума гуар, брашно от коняк, оризово брашно, пшеничен глутен, натриев нишестен гликолат, желатин /за фармацевтични или хранителни цели/, соев фибропротеин, протеин от картофи, папаин, пероксидаза от хрян, глицин, манитол, циклодекстрини, вкл. циклодекстрин и хидроксипропил β-циклодекстрин, сукроза, ксилитол, галактоза, декстроза, полигалактуронова киселина, магнезиевоалуминиев стеарат магнезиев трисиликат или природни глини. Предпочитани средства, образуващи матрица, са желатин за фармацевтични цели, пектини /нехидролизирани, частично хидролизирани или хидролизирани/, глицин и манитол сами или в комбинация.

В друг аспект на изобретението са създадени твърди лиофилизирани дозирани форми от типа пореста мрежа от матричен материал, които се диспергират бързо във вода, в частност за по-малко от 10 s. Матричният материал при тези форми е получен най-малко от 0.1 % тегл. материал, образуващ матрица, като желатин, пектин, соев фибринопротеин и смеси от тях и една или повече аминокиселини с 2 до 12 въглеродни атома. Тези аминокиселини могат да са глицин, L-аланин, L-аспаргинова киселина, L-глутаминова киселина, L-хидроксипролин, L-изолевцин, L-левцин и L-фенилаланин.

Предпочитана комбинация от средства, образуващи матрица, е желатин и една или повече аминокиселини с 2 до 12 въглеродни атома, по-специално глицин. В тези комбинации аминокиселината е представена спрямо разтворителя, използван за образуване на матричния разтвор, в тегловно съотношение от 1:18 до 1:180, по-специално от 1:30 до 1:100, на мокра база. Тези матрични материали могат да съдържат захари като циклодекстрини или субституирани циклодекстрини, в частност манитол. Особено предпочитана комбинация от средства за образуване на матрица е желатин, глицин и манитол.

Разтворът или суспензията, от която са приготвени посочените дозирани форми, могат да съдържат допълнителните компоненти, посочени по-горе, и ксантинова гума и полимери на полиакриловата киселина и солите й /наричани съкокарбомери или карбоксивинилполимери, например карбопол ТМ/, които могат да се прибавят за повишаване на вискозитета.

Съотношението между компонентите в тези комбинации може да варира в известни граници. По-специално съотношението на количеството желатин, пектин или соев фиб ропротеин към аминокиселината варира от 10:1 до 1:5, по-специално от 5:1 до 1:3 и най-добре от 3:1 до 1:1. Предпочитано съотношение е 1,5:1. Съотношението на количеството на манитол към желатин, съответно соев фибропротеин или техни смеси, е от 5:1 до 1:5, по-специално от 2:1 до 1:2. Предпочитаното съотношение е 1.5:2.

Разтворът или дисперсията от материали за приготвяне на матрицата съдържа от 0.1 до 15% тегл. желатин, пектин, соев фибропротеин или техни смеси, по-специално 1-3% тегл. и най-вече - 1,2% - 2,5% тегл. Той съдържа и от 0,1 до 10% тегл., по-специално 1 до 2,5% тегл., аминокиселина и от 0,1 до 10% тегл., поспециално от 1 до 3% тегл., манитол, като останалото е разтворител. Най-общо, тегловното съотношение на разтворителя или дисперсията към останалите компоненти е от 5 до 50, по-специално от 10 до 30, например 20:1.

Съгласно изобретението могат да се използват различни концентрации на средствата, образуващи матрица. Предпочитани концентрации от тези средства в подходящ разтворител са от 0,1 до 15% тегл. (т/т). Оптимални резултати се получават при метода съгласно изобретението при фармацевтични приложения, когато се използват 2% тегло/тегло воден разтвор на дадено средство, образуващи матрица.

Концентрациите на вторичните компоненти, включени в първоначалната смес, са ограничени от разтворимостта на допълнителния компонент в използвания разтворител. Необходимата концентрация се определя от количеството средство, което трябва да се включи в дозираната форма. Концентрациите на тези компоненти в първоначалните смеси могат да бъдат от 0,0001 до 20%.

Лиофилизираните дозирани форми могат да се приготвят в широк диапазон размери чрез съгласно изобретението, като се подреждат от 0,25 до 30 ml или g и повече. Големи дозирани форми могат изгодно да се приготвят посредством процес на разтваряне в твърдо състояние без продължителността на сушене както се изисква за лиофилизацията.

Когато се използва лиофилизация, е изгодно да се замрази разтворът с матричния материал в калъпи, които се покриват или подреждат в линия за лесно освобождаване на замразения материал. Предпочитани калъпи са тези от полипропилен с пълнеж от талк със слой от силикон/симетикон, изпечени по повърхността (е) в конкаткт с разтвора на матричния материал.

Изобретението се илюстрира със следващите примери, които не ограничават неговия обхват и съдържание до специфичните процедури, описани в тях.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример I. Желатин (за фармацевтични цели) (15g), манитол (20g), аспартам (20 g) и L-аланин (10g) се разтварят в 935 g вода при постоянно разбъркване. Полученият разтвор се прехвърля грижливо в калъпи с размер 1 g. Калъпите и тяхното съдържание се охлаждат със сух лед в продължение на около 1 h или се замразяват бързо със студен газ в тръба за замразяване. Водата в състояние на лед се отстранява по подходящ метод (или чрез разтваряне в твърдо състояние, или чрез лиофилизация). Така се получава проба, т.е. мрежа от носещ материал, която се разпада бързо, ако се приема орално. Всяка от обработените проби тежи 65 mg. Този процес може да се повтори, като аланинът се замести с L-acnaрагинова киселина, L-глутаминова киселина, L-хидроксипролин, L-изолевцин, L-левцин и Lфенилаланин, поотделно или в комбинация.

Пример 2. Формула А: Пектин (20 g) се разтваря във вода със загряване и постоянно разбъркване. Полученият разтвор се автоклавира при 121оС в продължение на 15 min.

След това автоклавираният разтвор се оставя да достигне стайна температура и се изсушава по подходящ метод. Сухият автоклавиран пектин се промива с етанол. Промитият с етанол пектин се филтрира и суши по подходящ метод. Промитият пектинов прах се използва във формула В.

Формула В: Сухият, промит с етанол, пектин (12 g), пектин (5 g), манитол (20 g), аспартам (5 g) и L-аланин (20 g) се разтварят в 938 g пречистена вода при постоянно разбъркване. Полученият разтвор се обработва както в пример 1. Преработените проби тежат 62 mg и се разтварят бързо във вода и в устата.

Пример 3. Манитол (20 g), L-глутаминова киселина (25 g) и аспартам (5 g) се разтварят в 942 g пречистена вода. В разтвора се диспергират соев фибропротеин (30 g) и ксантова гума (0,5 g). Получената дисперсия се преработва както в пример 1. Получената проба представлява мрежа от носещ материал, която се разпада бързо, за една от пет секунди, когато се приема орално. Всяка от преработените проби тежи 58 mg.

Пример 4. Желатин (за фармацевтични цели) (15 g), глицин (10 g), манитол (20g), аспартам (13,3 g), глутаминова киселина (2

g), D&C жълто # 10 (0,02 g) и FD&C червено # 40 (0,02 g) се разтварят в пречистена вода (564,3 g) с нагряване и постоянно разбъркване. Полученият в резултат разтвор след това се оставя да достигне стайна температура. Към 624,6 g от този разтвор се прибавят 3 g сушен чрез разпрашаване портокал, 1 g природен и синтетичен подсладител и 11 g изкуствен ягодов аромат при постоянно разбъркване. Сместа се разбърква, докато се получи равномерна дисперсия.

Фин прах от ацетаминофен, представляващ активната съставка, капсулирана в хидрофобна матрица като мастна киселина (и)/ глицерин, след това се суспендира равномерно в ароматизираната смес. Получената суспензия се прехвърля в калъпи с размер 1,5 ml. Калъпите и тяхното съдържание се замразяват със студен газ в тръба за замразяване.

Водата в ледено състояние се отстранява чрез лиофилизация. Така се получава проба, т.е. мрежа от носещ материал, която се разпада бързо, когато се приема орално. Всяка от преработени единици съдържа 250 mg ацетаминофен.

Пример 5. Желатин (за фармацевтични цели) (15 g), глицин (10 g), манитол (20 g), аспартам (13,3 g), глутаминова киселина (2 g) и D&C жълто # 10 (0,02 g) се разтварят в пречистена вода (597,9 g) с нагряване и постоянно разбъркване. Полученият в резултат разтвор след това се оставя да достигне стайна температура. Към 644,6 g от този разтвор при постоянно разбъркване се прибавят 7,5 g смес мед-лимон и 1 g природни и изкуствени аромати. Сместа се разбърква до получаване на равномерна дисперсия.

Фин прах от ибупрофен, съставляващ активния компонент, микрокапсулиран в хидрофобна матрица като мастна киселина (и) / глицериди, се суспендира след това равномерно в ароматизираната смес. Получената суспензия се прехвърля в калъпи с размер 1,5 ml. Калъпите и суспензията се замразяват със студен газ в тръба за замразяване.

Водата в състояние на лед се отстранява чрез лиофилизация. Така се получава проба, т.е. мрежа от носещ материал, която се разпада бързо, когато се приема орално. Всяка от тези преработени единици съдържа 200 mg ибупрофен.

Пример 6. Желатин (за фармацевтични цели), глицин (10 g), манитол (20 g), аспартам (13,3 g), глутаминова киселина (2 g), FD&C зелено # (0,01 g) и FD&C червено # 40 (0,02 g) се разтварят в пречистена вода (761,7 g) при нагряване и постоянно разбъркване. Полученият разтвор след това се оставя да достигне стайна температура. Към 822 g от този разтвор се прибавят 3 g изкуствен гроздов аромат и 1 g природни и изкуствени подслаждащи вкусови вещества при непрекъснато разбъркване. Сместа се разбърква, докато се получи равномерна дисперсия.

Фин прах от фенилпропаноламинхидрохлорид/хлорфениламинмалеат, представляващ активна съставка, капсулирана в хидрофобна матрица като мастна киселина (и)/глицериди, се суспендира след това равномерно в ароматизираната смес. Получената в резултат суспензия се прехвърля в калъпи с размер 0,5 ml. Калъпите и суспензията се замразяват със студен газ в тръба за замразяване.

Водата в ледено състояние се отстранява чрез лиофилизация. Така се получава проба, т.е. мрежа от носещ материал, която се разпада бързо при орално приемане. Всяка от обработените единици съдържа 25 mg фенилпропаноламинхидрохлорид и 4 mg хлорфениламинмалеат.

Пример 7. Желатин (за фармацевтични цели) (15 g), глицин (10 g), манитол (20 g) , аспартам (13,3 g) и глутаминова киселина (2 g) се разтварят в пречистена вода (665,5 g) при нагряване и постоянно разбъркване. Полученият разтвор след това се оставя да достигне стайна температура. Към 725,8 g от този разтвор се прибавя 5 g метоллиптусов аромат при непрекъснато разбъркване. Сместа се разбърква, докато се получи равномерна дисперсия. След това в ароматизираната смес се суспендира равномерно фин прах псевдоефедринхидрохлорид, представляващ активна съставка, капсулирана в хидрофобна матрица като мастна киселина(и)/глицериди. Получената суспензия се прехвърля в калъпи с размер 1,5 ml. Калъпите и тяхното съдържание се замразяват със студен газ в тръба за замразяване.

Водата в състояние на лед се отстранява чрез лиофилизация. Така се получава проба, т.е. мрежа от носещ материал, която се разпада бързо, когато се приема орално. Всяка от получените дозирани единици съдържа 60 mg псевдоефедрин хидрохлорид.

Патентни претенции

Claims (18)

1. Твърда лиофилизпрана дозирана форма, характеризираща се с това, че се състои от пореста мрежа от матричен материал, която бързо се диспергира във вода, като матричният материал съдържа най-малко около 0.1 % тегл. образуващо матрица вещество от групата на желатин, пектин, соев фибропротеин и смеси от тях, и една или повече аминокиселини с от 2 до 12 въглеродни атома, при което образуващото матрица вещество и едната или повечето аминокиселини, присъстващи в тази дозирана форма, са в тегловно съотношение от 10 :1 до 1:5.

2. Дозирана форма съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че аминокиселините са подбрани между глицин, L-аспаргинова киселина, L-глутаминова киселина, L-хидроксипролин, L-изолевцин, L-левцин и L-фенилаланин.

3. Дозирана форма съгласно претенция 1 или 2, характеризираща се с това, че съдържа захар като манитол, декстроза, лактоза, галактоза, трехалоза, циклодекстрини и заместени циклодекстрини.

4. Дозирана форма съгласно претенция 3, характеризираща се с това, че съдържа желатин, когато аминокиселината е глицин и захарта е манитол.

5. Дозирана форма съгласно всяка от претенциите от 1 до 4, характеризираща се с това, че съдържа и активно средство.

6. Дозирана форма съгласно претенция

5, характеризираща се с това, че съдържа активното средство в наситнена форма, като частичките на активното вещество са обвити с покриващо средство.

7. Дозирана форма съгласно претенция

6, характеризираща се с това, че покриващото средство е мастна киселина, глицерид, триглицерид или смес от тях.

8. Дозирана форма съгласно претенции от 1 до 7, характеризираща се с това, че дозираната форма се диспергира във вода за по-малко от около 10 s.

9. Дозирана форма съгласно претенции 1 до 8, характеризираща се с това, че допълнително съдържа ксантанова гума или полимери на полиакриловата киселина или соли на съшата.

10. Метод за получаване на твърда лиофилизирана дозирана форма, съдържаща пореста мрежа от матричен материал, която се диспергира бързо във вода, характеризиращ се с това, че включва получаването на разтвор от матричния материал, съдържащ образуващо матрица вещество, и подлагане на този разтвор на лиофилизация, като матричният материал съдържа най-малко около 0.1% тегл. образуващо матрица вещество, подбрано между желатин, пектин, соев фибропротеин и смеси от тях, и една или повече аминокиселини с от около 2 до 12 въглеродни атома, при което образуващото матрица вещество и едната или псзечето аминокиселини, присъстващи в този разтвор на матричен материал, е в тегловно съотношение от 10:1 до 1:5.

11. Метод съгласно претенция 10, характеризираш се с това, че разтворът на матричния материал съдържа от 0.1 до 15% тегл. матричен материал спрямо разтвора.

12. Метод съгласно претенция 11, характеризираш се с това, че разтворът на матричния материал съдържа от 0.1% до 3% тегл. средство, образуващо матрица.

13. Метод съгласно претенция 11, характеризираш се с това, че разтворът на матричния .материал съдържа от 0.5 до 10% тегл. една или повече аминокиселини и от 0.5 до 10% тегл. манитол.

14. Метод съгласно претенции от 10 до

13. характеризиращ се с това, че дозираната форма се приготвя първо без активната състазка и след това се зарежда с предварително определено количество от активната съставка.

15. Метод съгласно претенции от 10 до

14. характеризиращ се с това, че разтворът на матричния материал допълнително съдържа диспергиран в него газ, за да образува пенна дозирана форма.

16. Дозирана форма или метод съгласно всяка от предишните претенции, характеризиращи се с това, че тегловното съотношение на образуващото матрица вещество към едната или повечето аминокиселини е от 3:1 до 1:1.

17. Дозирана форма или метод съгласно всяка от предишните претенции, характеризиращи се с това, че тегловното съотношение на образуващо матрицата вещество към едната или повечето аминокиселини е от 1.5:1 до 1:1.

18. Дозирана форма или метод съгласно всяка от предишните претенции, характеризиращ се с това, че тегловното съотношение на образуващо матрицата вещество към едната 5 или повече аминокиселини е от 1.5:1 до 1: 5.