FI111333B - Kiinteä kylmäkuivattu annosmuoto ja sen valmistus - Google Patents
Kiinteä kylmäkuivattu annosmuoto ja sen valmistus Download PDFInfo
- Publication number
- FI111333B FI111333B FI945198A FI945198A FI111333B FI 111333 B FI111333 B FI 111333B FI 945198 A FI945198 A FI 945198A FI 945198 A FI945198 A FI 945198A FI 111333 B FI111333 B FI 111333B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- matrix
- solvent
- amino acids
- forming agent
- weight
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L27/00—Spices; Flavouring agents or condiments; Artificial sweetening agents; Table salts; Dietetic salt substitutes; Preparation or treatment thereof
- A23L27/70—Fixation, conservation, or encapsulation of flavouring agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/0208—Tissues; Wipes; Patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/40—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing nitrogen
- A61K8/44—Aminocarboxylic acids or derivatives thereof, e.g. aminocarboxylic acids containing sulfur; Salts; Esters or N-acylated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
- A61K8/65—Collagen; Gelatin; Keratin; Derivatives or degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F26—DRYING
- F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
- F26B5/00—Drying solid materials or objects by processes not involving the application of heat
Description
111333
Kiinteä kylmäkuivattu annosmuoto ja sen valmistus
Keksinnön kohteena ovat patenttivaatimuksissa määritellyt kiinteä kylmäkuivattu annosmuoto ja menetelmä sen 5 valmistamiseksi.
Kylmäkuivaaminen, ts. lyofilisointi on hyvin tunnettu menetelmä lämmönherkkien aineiden kuivaamiseksi niiden suojaamiseksi lämpövaurioilta. Aikasemmin valmisteita, jotka sisältävät vaikuttavia aineosia, kuten farmaseuttisia 10 aineita, ravintoaineita, taudinmääritysaineita, lannoitteita ja insektisidejä, on valmistettu kylmäkuivaarnalla vesipitoiset liuokset tai suspensiot, jotka sisältävät näitä biologisesti aktiivisia aineosia. Tavalliset menetelmät kylmäkuivaamiseksi tai lyofilisoinniksi käsittävät aineen 15 jäädyttämisen hyvin alhaisessa lämpötilassa, mitä seuraa veden poistaminen sublimoimalla suurtyhjössä.
On kuitenkin ilmaantunut eräs tavalliseen kylmä-kuivaukseen liittyvä ongelma eli kylmäkuivatut valmisteet murenevat. Tavallisesti mureneminen johtuu jääkiteytymisen 20 aikana tapahtuvasta jännityksestä. Vaikka mureneminen ei koskaan ole toivottavaa, se on erityisen ei-toivottua kun käytetään pisarajäädyttämismenetelmiä. Tällaisissa tapauksissa jäädytettyjen pisaroiden mureneminen johtaa tavallisesti käyttökelvottomiin murentuneisiin pisaroiden jään-25 nöksiin.
Toinen ongelma, joka liittyy tunnettujen kylmä-kuivausmenetelmien käyttöön on ilmiö, jota kutsutaan ta-kaisinsulamiseksi (meltback) . Takaisinsulaminen tapahtuu kun lämpö, jota tarvitaan kuivausprosessissa, sulattaa jää-30 tyneen aineen. Tällainen takaisinsulaminen kumoaa koko kyl-mäkuivauksen tarkoitusperän veden poistamiseksi sublimoimalla vaihtoehtona haihdutukselle. Takaisinsulamisen välttämiseksi voidaan tavallisissa kylmäkuivausmenetelmissä kuivata kerralla ainoastaan rajoitettuja määriä ainetta, 35 SNSDOCID: <FI 111333B1 I > 2 111333 jolla on rajoitettu paksuus, tai vaihtoehtoisesti, on käytettävä hyvin alhaisia lämpötiloja, mikä täten pidentää huomattavasti sublimointiin tarvittavaa aikaa. Joskus eivät edes nämä rajoitukset tavallisissa kylmäkuivausmene-5 telmissä ole aina riittäviä takaisinsulamisen estämiseksi.
Vielä toinen ongelma, joka liittyy tavallisiin kyl-mäkuivausmenetelmiin, on vastustuksen puute murenemista vastaan kylmäkuivatuissa aineissa, ts. miillä on hyvin vähän kestävyyttä.
10 Kylmäkuivausmenetelmillä saadaan tavallisesti tuot teita, jotka murenevat käsiteltäessä. Monia kylmäkuivaus-ja pakkausmenetelmiä on käytetty yrityksissä kiertää tämä ongelma. Esimerkiksi US-patentissa 4 305 502 kuvataan menetelmää muodon omaavan tuotteen valmistamiseksi lyofili-15 sointimenetelmällä syvennyksessä kalvoaineessa. Tällaiset pakkausmenetelmät eivät kuitenkaan poista ongelmia, jotka liittyvät tavallisiin kylmäkuivausmenetelmiin. Tabletit ovat edelleen herkkiä murentumiselle mikäli niitä siirretään muihin pakkauksiin.
20 Farmaseuttisten aineiden alalla tunnetuilla kylmä- kuivausannosmuodoilla ei aina ole nopeita liukenemisno-peuksia kun ne ovat kosketuksessa tarkoituksenmukaisten liuottimien, kuten veden, syljen, maha-suolinesteiden kanssa. Farmaseuttisten annosmuotojen nopea liukeneminen 25 voi olla hyvin tärkeää tapauksissa, joissa on toivottavaa, että farmaseuttinen aine pääsee fysiologiseen järjestelmään mahdollisimman nopeasti. Esimerkiksi monet henkilöt, erityisesti lapsi- ja vanhuspotilaat kokevat vaikeuksia ja epämiellyttävyyttä kiinteiden, hitaasti liukenevien tab-30 lettien ja kapseleiden nielemisessä. Samankaltaisiin ongelmiin on törmätty kun on annettu farmaseuttisia aineita oraalisesti eläimille näiden eläinten eläinlääketieteellisessä hoidossa.
On kehitetty monia menetelmiä farmaseuttisten an-35 nosmuotojen kylmäkuivaamiseksi lyofilisoimalla nopealiu- OKiervi^m. -ei i 3 111333 koisten annosmuotojen valmistamiseksi- US-patentit nrot 2 166 074; 3 234 091; 4 371 516 ja 4 302 502 ja brittiläiset patentit nrot 698 767 ja 1 310 824 käsittelevät kaikki kylmäkuivattuja annosmuotoja, jotka pystyvät liu-5 kenemaan nopeasti. Lisäksi US-patentti nro 4 642 093 kuvaa menetelmää kylmäkuivatun (lyofilisoidun) vaahtoannosmuodon valmistamiseksi käyttäen tavallisia lyofilisointimenetel-miä aikaansaaden nopealiukoisia farmaseuttisia annosmuotoja. Vielä toinen ongelma, joka liittyy tavallisiin lyofΙ-ΙΟ lisointimenetelmiin, on yhtenäisen huokoisuuden puute lyo-filisoidussa tuotteessa. Yhtenäinen huokoisuus lyofilisoi-dussa tuotteessa on tärkeää lisättäessä myöhemmin annos-muotoon vaikuttava aine. Täten on olemassa tarve annosmuo-don valmistusmenetelmälle, joka estää murenemista ja ta-15 kaisinsulamista ja jolla muodolla on riittävä kestävyys, huokoisuus ja nopea liukenemisnopeus nautittaessa.
Keksinnön kuvaus Tämän keksinnön kohteena on menetelmä parannetun kiinteän annosmuodon valmistamiseksi, joka sisältää huo-20 koisen verkon matriisiainetta, joka dispergoituu nopeasti veteen. Matriisiaine koostuu n. 0,1 paino-%:sta matriisia muodostavaa ainetta valittuna ryhmästä gelatiini, pektii-ni, soijakuituproteiini ja niiden seokset ja yhdestä tai useammasta aminohaposta, jossa on 2 - 12 hiiliatomia.
25 Edullinen aminohappo on glysiini, edullinen matriisinmuo-dotusaine on gelatiini ja/tai pektiini. Erityisen edullisessa suoritusmuodossa annosmuoto sisältää lisäksi man-nitolia.
Annosmuoto muodostetaan altistamalla matriisiai-30 neliuos lyofilisoinnille tai "solid-state" liuottamiselle. Tämän keksinnön edullisessa suoritusmuodossa matriisia-ineliuosta käytetään keksinnön annosmuodon muodostamiseksi, joka sisältää n. 0,1 - n. 15 paino-% matriisiainetta. Edullisesti matriisiaineliuos sisältää n. 0,1 - n. 3 pai-35 no-% matriisia muodostavaa ainetta, n. 0,5 paino-% - n.
INSDOCID: <FI 111333B1 I > 4 111333 10 paino-% yhtä tai useampaa aminohappoa ja n. 0,5 - n. 10 paino-% mannitolia.
Kun lyofilisointia käytetään keksinnön kiinteän an-nosmuodon muodostamiseksi, mikä tahansa vaikuttava tai bio-5 logisesti aktiivinen aine, jota on annosmuodossa, voi edullisesti olla läsnä pinnoitetussa muodossa. Tässä suoritusmuodossa vaikuttava tai biologisesti aktiivinen aineosa on läsnä partikkelimuodossa ja aineen partikkelit pinnoitetaan tarkoituksenmukaisella pinnoitusaineella tai -aineilla vai-10 kuttavan tai biologisesti aktiivisen aineen suojaamiseksi prosessiliuottimia, suun tai muiden limakalvo-onteloiden vesipitoista ympäristöä tai ympäristön olosuhteita vastaan, jotka liuottaisivat tai laimentaisivat tai heikentäisivät mainittua aktiivisuutta. Nämä pinnoiteaineet voidaan valita 15 luonnollisista tai synteettisistä polymeereistä, jotka ovat luonteeltaan joko hydrofiilisiä tai hydrofobisia, tai muista hydrofobisista aineista, kuten rasvahapoista, glyseri-deistä, triglyserideistä ja niiden seoksista. Tällä tavalla vaikuttavan tai biologisesti aktiivisen aineen maku voidaan 20 peittää, samalla mahdollistaen kiinteän annosmuodon liukenemisen nopeasti kun se pääsee kosketukseen fysiologisten liuottimien kanssa. Esimerkkejä vaikuttavista aineista, joita voidaan päällystää tämän keksinnön mukaisesti ovat asetaminofeeni, ibuprofeeni, kloorifeniramiinimaleaatti, 25 pseudoefedriini ja dektrometorfaani.
Tämän keksinnön annosmuodot ovat melko kestäviä verrattuna aikaisemman alan annosmuotoihin, erityisesti niihin, jotka on valmistettu lyofilisoimalla. Keksinnön annosmuodot eivät myöskään pienene tai kutistu korkeissa läm-30 pötiloissa tai kosteusolosuhteissa verrattuna aikaisemman alan annosmuotoihin, erityisesti niihin, jotka on valmistettu käyttäen lyofilisointia. Keksinnön annosmuodot dis-pergoituvat nopeasti veteen, ts. alle 10 sekunnissa.
Rwsnonin· ^ci i «.
5 111333 Tämän keksinnön annosmuodot voidaan valmistaa poistamalla kiinteä liuotin kiinteytyneistä näytteistä "solid-state" liuotusmenetelmällä. Tässä menetelmässä yksi tai useampi kuljetusmatriisin muodostava aine (ja valinnaisesti 5 kuljetettava näyte) liuotetaan tai dispergoidaan ensimmäiseen liuottimeen, kiinteytetään ja tämän jälkeen saatetaan kosketukseen toisen liuottimen kanssa lämpötilassa, joka on korkeampi kuin toisen liuottimen jähmettymispiste, tai lämpötilassa, joka on alhaisempi kuin ensimmäisen liuottimen 10 jähmettymispiste. Ensimmäinen liuotin kiinteytyneessä tilassa on pääosin sekoittuva toisen liuottimen kanssa kun taas matriisin muodostava aine tai aineet (ja näyte, mikäli läsnä) ovat pääosin liukenemattomia toiseen liuottimeen. Täten ensimmäinen liuotin poistetaan pääosin kiinteytynees-15 tä matriisista, mikä muodostaa kiinteän matriisin (joka valinnaisesti sisältää näytteen) pääosin vapaana ensimmäisestä liuottimesta.
Yksi tai useampi matriisin muodostava aine (ja valinnaisesti kuljetettava näyte) dispergoidaan tai liuote-20 taan ensimmäiseen liuottimeen ja yksikkötilavuus liuosta tai dispersiota kiinteytetään sitten. Kiinteytetty yksikkö-tilavuus saatetaan kosketukseen toisen liuottimen kanssa, kuten edeltävässä kappaleessa on kuvattu. Eräässä vaihtoehdossa yksikköannosmuoto voidaan saattaa kosketukseen biolo-25 gisesti aktiivisen aineen kanssa antamaan annosmuoto, jossa on spesifinen määrä biologisesti aktiivista ainetta disper-goituneena siihen.
Tämän keksinnön lisäkohteena on kiinteä kanto-aine järjestelmä kemiallisille aineille, jota käyttäjä voi 30 lisätä väliaineeseen aikaansaamaan nopeasti liuos tai dispersio halutulla konsentraatiolla. Tämän keksinnön lisäkohteena ovat annosmuodot, joissa on vaikuttavia aineosia, kuten farmaseuttisia aineita, ravintoaineita, taudinmääritys-aineita, makeisia, lannoitteita ja insektisidejä.
35 1NSD0CID: <FI 111333B1 I > 6 111333 Tämän keksinnön annosmuodot valmistetaan niin, että prosessoidulla näytteellä on minimimureneminen tai takai-sinsulaminen. Ne liukenevat nopeasti tarkoituksenmukaisiin liuottimiin, ja niillä on yhtenäinen huokoisuus ja riit-5 tävä kestävyys käsittelyä varten, ts. ne pystyvät vastustamaan desintegrointia tai murenemista tavallisissa käsittely- ja kuljetusolosuhteissa.
Tämän keksinnön annosmuodoilla ja erityisesti niillä, jotka sisältävät glysiiniä yhtenä matriisin aineosana, 10 on seuraavat edut: nopea liukeneminen ja desintegrointi, miellyttävä maku ja tuntu suussa, ravintoarvo, alhainen kaloripitoisuus ja ne ovat ei-karsinogeenisiä. Farmaseuttisen käytön puitteissa näillä annosmuodoilla on nopea liukoisuus joutuessaan kosketukseen fysiologisten liuot-15 timien kuten veden, syljen tai maha-suolinesteiden kanssa. Täten tämän keksinnön farmaseuttisilla annosmuodoilla on farmaseuttisen aineen nopeampi dispersio kehossa nauttimisen jälkeen.
Farmaseuttiset sovellutukset käsittävät annosmuo-20 dot, joilla on limakalvoon sitoutuvia ominaisuuksia tai ne on suunniteltu kuljettamaan lääke kontrolloidulla nopeudella; yksikköannokset, jotka on suunniteltu kuljettamaan lääkkeet silmään, emättimeen, peräsuoleen ja muihin kehon onteloihin; yksikköannosmuodot, jotka on suunniteltu kor-25 vaarnaan nestevalmistemuodot; kuivat lääkeainevalmisteet paikallista käyttöä varten liuottamisen (uudelleenmuodos-tamisen) jälkeen; lääkeyksiköiden tai kalvojen valmistuksen paikallista käyttöä varten; lääkkeiden, joilla on epämiellyttäviä organometrisiä ominaisuuksia, suussa sulavam-30 pien annosmuotojen valmistuksen; annosmuodot lääkkeiden oraalista antamista varten henkilöille, joilla on vaikeuksia nielaista tabletteja tai kapseleita.
Tämän keksinnön suoritusmuotoja voidaan käyttää eri sovellutuksissa. Sovellutukset ruokateollisuudessa käsit-35 tävät ruoka-aineista koostuvien kuivatuotteiden valmistuk- 7 111333 sen; menetelmän aineen selektiivisesti uuttamiseksi kiinteässä muodossa kuivausprosessin aikana; makeistuotteiden valmistuksen; yksikköannosten valmistuksen ominaisuuksien, kuten juomaveden laadun modifioimiseksi (esim. maku, väri 5 jne.) Eläinlääketieteelliset sovellutukset käsittävät yk-sikköannosvalmistuksen lääketieteellistä käyttöä varten; kalanruokatuotteiden valmistuksen. Kosmeettisena sovel-lutusmuotona voidaan mainita kuivien lääke- ja kosmeettisten järjestelmien käyttö liuottamisen jälkeen. Taudin-10 määrityssovellutukset käsittävät entsyymi/kotekijä- ja biokemialliset kantoainejärjestelmät. Saniteettisovellu-tuksia ovat esimerkiksi yksikköannosten valmistus veden-puhdistusta varten tai hajustekantoaineyksiköiden valmistus henkilökohtaista, kotitalous- ja teollisuuskäyttöä 15 varten. Muut sovellutukset käsittävät uudelleenmuodostet- tavissa olevat kantoaineyksiköt väriainesovellutuksissa maalaus- ja muita taidekäyttöjä varten; maatalous- ja puu-tarhanhoitotuotteet, joissa tarvitaan vaikuttavien aineosien vapauttamista veden läsnäollessa tai sateessa; hel-20 posti siirrettävien malli- tai muottiaineiden valmistuksen tai helposti siirrettävän kunnossapitoaineen rakentamista varten.
Vaikka seuraavassa kuvauksessa keskitytään farmaseuttisiin aineisiin vaikuttavina aineina, on ymmärret-25 tävä, että keksinnön menetelmien ja annosmuotojen edu llisia ominaisuuksia voidaan edullisesti käyttää monien erilaisten vaikuttavien aineiden kanssa.
"Solid-state" liuotusmenetelmä kuljetusmatriisien ja annosmuotojen valmistamiseksi aloitetaan seoksella, 30 jossa on vähintäin yhtä matriisia muodostavaa ainetta ensimmäisessä liuottimessa. Tämä seos voi olla luonteeltaan vesipitoinen ja voi sisältää monia kemiallisia aineita, lääkkeitä ja apuaineita sopivassa ensimmäisessä liuottimessa. Saatua seosta jäähdytetään kontrolloidulla nopeu-35 della kunnes se on täysin kiinteytynyt ja upotetaan tämän NSDOCID: <FI 111333B1 I > 8 111333 jälkeen sopivaan toiseen liuottimeen lämpötilassa, joka on alempi kuin ensimmäisen liuottimen sulamispiste. Kiinteytynyt ensimmäinen liuotin liukenee pääosin toiseen liuottimeen ja aikaansaa kiinteän tuotteen, joka on pääosin 5 vapaa ensimmäisestä liuottimesta, matriisina, jossa on mitä tahansa kemiallista ainetta tai lääkettä, joita oli läsnä alkuperäisessä seoksessa. Jäljellejäänyt toinen liuotin voidaan haihduttaa, sen jälkeen kun matriisit oli poistettu toisesta liuotinhauteesta. Vaihtoehtoisesti jäl-10 jelle jäänyt kakkosliuotin voidaan poistaa saattamalla näyte kosketukseen yhden tai useamman lisäliuottimen kanssa, joilla on suurenpi haihtuvuus kuin toisella liuottimena.
Erilaiset aineosat, jotka voidaan liittää alkupe-15 räiseen seokseen, voivat sisältää matriisia muodostavia aineita ja sekundaarisia aineosia. Matriisia muodostavat aineet, jotka ovat sopivia käytettäviksi tässä keksinnössä ovat aineita, jotka on johdettu eläin- tai kasviproteii-neista, kuten gelatiini, dekstriinit ja soija, vehnä ja 20 psylliumsiemenproteiinit; kumit, kuten arabi-, guar-, agar- ja ksantaanikumi; polysakkaridi; alginaatit, karbok-simetyyliselluloosa; karragenaanit; dekstraanit; pektii-nit; synteettiset polymeerit, kuten polyvinyylipyrroli-doni; ja polypeptidi/proteiini- tai polysakkaridikomplek-25 sit, kuten gelatiini-arabikumikompleksit.
Muita matriisia muodostavia aineita, jotka ovat sopivia käytettäviksi tässä keksinnössä, ovat sokerit, kuten mannitoli, dekstroosi, laktoosi ja galaktoosi; sykliset sokerit, kuten syklodekstriini; epäorgaaniset suo-30 lat, kuten natriumfosfaatti, natriumkloridi ja alumiini-silikaatit; ja aminohapot, joissa on 2 - 12 hiiliatomia, kuten glysiini, L-alaniini, L-aspartiinihappo, L-glutamii-nihappo, L-hydroksiproliini, L-isoleusiini, L-leusiini ja L-fenyylialaniini. Alaan perehtyneet henkilöt tuntevat ΒΜΟΠΛΛιη. -m I w 9 111333 muut hyväksyttävät matriisia muodostavat aineet, joita voidaan käyttää tässä keksinnössä.
Yhtä tai usampaa matriisia muodostavaa ainetta voidaan lisätä liuokseen tai suspensioon ennen kiinteyttämis-5 tä. Matriisia muodostavaa ainetta voi olla läsnä yhdesä pinta-aktiivisen aineen kanssa tai ilman sitä. Matriisin muodostamisen lisäksi matriisia muodostava aine voi edesauttaa minkä tahansa vaikuttavan aineosan dispersiota liuoksessa tai suspensiossa. Tämä on erityisen hyödyllistä 10 tapauksessa, jossa vaikuttavat aineet eivät ole riittävän liukoisia vedessä ja ne on täten mieluummin suspendoitava kuin liuotettava.
Sekundaarisia aineosia, kuten säilöntäaineita, makuaineita, antioksidantteja, pinta-aktiivisia aineita, 15 makeuttajia, viskositeettiä parantavia aineita tai väri aineita voidaan myös lisätä valmistemuotoon. Muita sekundaarisia aineosia ovat annettavat vaikuttavat tai biologisesti aktiiviset aineet. Näitä vaikuttavia aineita ovat farmaseuttiset aineet, ravintoaineet, vitamiinit, mineraa-20 lit, taudinmääritysaineet, lannoitteet ja insektisidit. Esimerkkejä farmaseuttisista aineista, joita voidaan lisätä alkuperäiseen seokseen, ovat kloorifeniramiinimaleaat-ti, pseudoefedriini, detrometorfaani, meklitsiinidihydro-kloridi, haloperidoli, albuterolisulfaatti, dimenhydrinaa-25 tti ja bentsodiatsepiinit, kuten diatsepam, loratsepam ja niiden yhdiselmät. Kuitenkin lähes mitä tahansa farmaseuttista ainetta voidaan käyttää tämän keksinnön yhteydessä, joko lisäämällä farmaseuttista ainetta kiinteytettävään seokseen tai lisäämällä farmaseuttinen aine myöhemmin 30 edellä valmistettuun plasebomatriisiin tai annosmuotoon.
Nopeus, jolla keksinnön menetelmällä valmistettu näyte liukenee, riippuu suurelta osin valitusta matriisia muodostavasta aineesta tai aineista tai niiden pitoisuuksista. Erityisesti, myöhemmin kuvatuissa esimerkeissä mai-35 nittujen annosmuotojen koko, liukenee tai dispergoituu NSDOCID: <FI 111333B1 I > 10 111333 melko nopesti, esimerkiksi alle n. 10 sekunnissa tai jopa nopeammin, esim. alle n. 5 sekunnissa ja jopa alle n. 3 sekunnissa. Yhdisteitä (joko pelkästään tai yhdistelmässä) joita voidaan käyttää matriisia muodostavana aineena pla-5 sebojen tai matriisien muodostamiseksi, ovat hydroksietyy-liselluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa, hienoki-teinen selluloosa, kiinteät maissisiirappiaineet, maltrii-nit (maltodekstriinit), polydekstroosit, pektiinit, karra-genaanit, agarkumi, kitosaani, karobikumiliima, ksantaani-10 kumi, traganttikumi, guarkumi, konjakkimakuaine, riisima-kuaine, vehnägluteeni, natriumtärkkelysglykolaatti, gelatiini (farmaseuttinen tai ruokalaatu), soijakuituproteii-ni, perunaproteiini, papaiini, retiiniperoksidaasi, gly-siini, mannitoli, syklodekstriinit (mukaanlukien beta-15 syklodekstriini ja hydroksipropyyli bea-syklodekstriini), sakkaroosi, ksylitoli, galaktoosi, dekstroosi, polygalak-turonihappo, magnesiumalumiinisilikaatti, magnesiumtri-silikaatti tai luonnon savet.
Edullisia matriisia muodostavia aineita ovat far-20 maseuttisen luokan gelatiinit, pektiinit (ei-hydrolysoidut, osittain hydrolysoidut tai hydrolysoidut), glysiini ja mannitoli, joko pelkästään tai yhdistelmässä.
Tämän keksinnön lisäkohteena ovat parannetut kiinteät annosmuodot, jotka sisältävät ulkoisen matriisiaine-25 verkon, joka dispergoituu nopeasti veteen, erityisesti alle n. 10 sekunnissa. Matriisiaine näissä annosmuodoissa on valmistettu vähintäin n. 0,1 paino-%:sta matriisia muodostavaa ainetta valittuna ryhmästä gelatiini, pektiini, soijapapuproteiini ja niiden seokset, ja yhdestä tai 30 useammasta aminohaposta, jossa on 2 - 12 hiiliatomia. Jälkimmäisiä aminohappoja ovat esimerkiksi glysiini, L-ala-niini, L-aspartiinihappo, L-glutamiinihappo, L-hydroksi-proliini, L-isoleusiini, L-leusiini ja L-fenyylialaniini.
Edullinen yhdistelmä matriisia muodostavia aineita 35 on gelatiini ja yksi tai useampi aminohappo, jossa on DMCnnnn. -11100001 1 ^ 11 111333 2-12 hiiliatomia, erityisesti glysiini. Näissä yhdistelmissä aminohappoa tai -happoja on läsnä suhteessa käytettyyn liuottimeen muodostamaan matriisiliuos, jonka suhde on n. 1:18 - n. 1:180, erityisesti n. 1:30 - n. 1:100, 5 perustuen märkäpainoon. Nämä matriisiaineet voivat lisäksi sisältää sokeria, kuten mannitolia, dekstroosia, laktoosia, galaktoosia, trehaloosia ja syklisiä sokereita, kuten syklodektsriiniä tai substituoituja syklodekstriinejä, erityisesti mannitolia. Erityisen edullinen yhdistelmä 10 matriisia muodostavaa ainetta on gelatiini, glysiini ja mannitoii.
Liuos tai suspensio, josta nämä annosmuodot valmistetaan, voi lisäksi sisältää aikaisemmin mainittuja sekundaarisia aineosia ja myös ksantaanikumia ja polyakryyli-15 happopolymeerejä ja niiden suoloja (joihin myös viitataan karbomeereinä tai karboksivinyylipolymeereinä, esim. kar-bopol™), jita voidaan lisätä esimerkiksi viskoosisuuden parantamiseksi.
Näissä yhdistelmissä käytettyjen aineiden suhde voi 20 vaihdella tiettyjen alueiden sisällä. Erityisesti liivatteen, pektiinin ja soijapapuproteiinin suhde aminohappoon vaihtelee alueella n. 10/1 - 1/5, erityisesti 5/1 - 1/3 ja erityisemmin 3/1 - 1/1. Edullinen suhde on 1,5/1. Mannito-limäärän suhde gelatiiniin, pektiiniin, soijapapuproteii-25 niin tai niiden seoksiin on alueella 5/1 - 1/5, erityisesti 2/1 - 1/2. Edullinen suhde on 1,5/2.
Aineiden liuos tai dispersio matriisin valmistamiseksi sisältää 0,1 % - 15 paino-% gelatiinia, pektiiniä, soijapapuproteiinia tai niiden seosta, erityisesti 1% -30 3 %, erityisemmin 1,2 - 2,5 %. Lisäksi se sisältä 0,1 % - 10 %, erityisesti 1% - 2,5 paino-% aminohapoa ja 0,1 paino-% - 10 paino-%, erityisesti 1 % - 3,0 paino-% mannitolia, jäljellejääneen osan ollessa liuotinta. Tässä kappaleessa mainitut prosentiosuudet ovat kaikki paino-prosent-35 tiosuuksia. Tavallisesti liuottimen tai dispersion paino- NSDOCID: <FI 111333B1 I > 12 111333 suhde ei-liuotinaineosiin on alueella 5-50, erityisesti n. 10 - 30, esimerkiksi n. 20.
Erilaisia matriisia muodostavien aineiden pitoisuuksia voidaan käyttää tässä keksinnössä. Matriisia muo-5 dostavien aineiden edulliset pitoisuudet sopivassa liuot-timessa ovat n. 0,1 - 15 % paino/paino (p/p). Edullinen pitoisuus on n. 0,5 - 4 % (p/p). Optimitulokset saadaan tämän keksinnön menetelmälä farmaseuttisissa sovellutuksissa kun käytetään n. 2 paino-%/paino-% vesipitoista 10 liuosta tiettyä matriisia mudostavaa ainetta.
Liitettyjen sekundaaristen aineosien pitoisuutta alkuperäisessä seoksessa rajoittaa ensisijaisesti sekundaarisen aineosan tai aineosien liukoisuus liuottimeen, jota käytettiin aineosan liuottamiseen. Tarvittava pitoi-15 suus on määritetty määränä ainetta, jota on liitettävä annosmuotoon. Täten näiden yhdisteiden pitoisuudet voivat vaihdella alkuperäisissä seoksissa alueella n. 0,0001 -20 %.
Erilaisia liuottimia voidaan käyttää tässä keksin-20 nössä. Ensimmäinen liuotin on valittava niin, että se liuottaa ja/tai dispergoi matriisia muodostavat aineet ja muut näytteessä olevat erilaiset aineet. Lisäksi ensimmäisen liuottimen on oltava sellainen, että sen jähmettymis-piste on korkeampi kuin toisen liuottimen jähmettymispis-25 te. Edullinen ensimmäinen liuotin on vesi, muita sopivia ensimmäisiä liuottimia ovat polyetyleeniglykolit, karbok-sipolymetyleeni, tert-butyylialkoholi, asetonitriili, ase-tamidi ja fenoli. Ensimmäinen liuotin voi sisältää sopivan yhdistelmän mitä tahansa näitä liuottimia, kuten esimer-30 kiksi vesi : tert-butyylialkoholi liuotinseoksen.
Toisen liuottimen tulisi edullisesti toimia liuottimena kiinteytynyttä ensimmäistä liuotinta varten. On edullista, että liuotinliuottimella on myös jähmettymis-piste, joka on alle ensimmäisen liuottimen jähmettymispis-35 teen. Kun halutaan pääosin kuiva näyte, plasebo tai annos- BNRnonin· «-pi i > 13 111333 muoto, on edullista, että toisella liuottimena on suhteellisen alhainen kiehumispiste tai suhteellisen korkea höyrynpaine niin, että toinen liuotin haihtuu nopeasti prosessoidusta näytteestä. Täten edullisilla toisilla 5 näytteillä on kiehumispisteet tai höyryn paineet niin, että liuotin haihtuu helposti ilmakehän paineessa tai alennetussa paineessa. Edullisia kakkosliuottimia käytet-täväksi veden kanssa ykkösliuottimena, ovat aineet, jotka ovat veteen sekoittuvia. Näitä aineita voidaan käyttää 10 kiinteinä, nestemäisinä tai kaasumaisina. Kuitenkin alaan perehtyneet ymmärtävät, että monet kiinteät näytevalmiste-muodot voivat olla haluttuja, jotka eivät ole kuivia mutta niissä on merkittäviä määriä nestettä dispergoituneena tasaisesti. Täten liuotinta, jolla on suhteellisen korkea 15 kiehumispiste, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidia tai etyleeniglykolia voidaan käyttää toisena liuottimena.
On edullista, että annostusmuoto aineosat (matriisin muodostavat aineet ja sekundaariset aineosat) ovat pääosin liukenemattomia toiseen liuottimeen, ts. toinen 20 liuotin ei liuota näyteaineosia. Täten, riippuen näistä aineosista, hyväksyttäviä kakkosliuottimia ovat metanoli, etanoli, asetoni, vesi, isopropyylialkoholi, metyyli, iso-butyyliketoni ja nestemäinen hiilidioksidi. Näiden liuottimien eri seokset voivat olla tämän keksinnön kakkosliuo-25 tinta. Eri ykkösliuotin : kakkosliuotin yhdistelmiä voidaan käyttää tässä keksinnössä. Edullinen ykkösliuotin : kakkosliuotinjärjestelmä farmaseuttisia tarkoitusperiä varten on vesi : absoluuttinen etanoli. Muita järjestelmiä voidaan valita perustuen valmistettaviin näyteaineosiin. 30 Täten muita sopivia ykkösliuotin : kakkosliuotinjärjestel-miä ovat tert-butyylialkoholi : vesi, asetamidi; metanoli; fenoli : isobutyyliketoni ja polyetyleeniglykoli : alkoholi, muun muassa.
Seokset, jotka on tehtävä kiinteäksi, voivat olla 35 monissa muodoissa. Ne voivat olla liuoksina, suspensioina, JNSDOCID: <FI 111333B1 I > 14 111333 dispersioina, emulsioina tai vaahtoina. Alaan perehtyneet tuntevat hyväksyttävät menetelmät jokaisen näistä valmistamiseksi. Vaahtonäyte voidaan valmistaa dispergoimalla kaasua nesteeseen. Edullista menetelmää tällaisen vaahdon 5 valmistamiseksi on kuvattu US-patentissa nro 4 642 903.
Seos voidaan muuttaa kiinteäksi millä tahansa tavallisella jäähdytysprosessilla. Esimerkiksi seos voidaan muuttaa kiinteäksi lisäämällä sitä esimuodostettuihin muotteihin ja tämän jälkeen jäähdyttämällä tällaiset muo-10 tit jäähdytyshyllyillä tai jäähdytyshuoneessa. Vaihtoehtoisesti muotit, jotka sisältävät seoksen, voidaan johtaa kylmän kaasu- tai höyryvirtauksen läpi, kuten nestemäisen typen läpi jäädytystunnelissa. Edullinen menetelmä seosten muuttamiseksi kiinteiksi muoteissa, on ympäröidä muotit 15 hiilihappojäällä kunnes seos on muuttunut kiinteäksi.
Edullisena vaihtoehtona muottien käyttäytymiselle seokset voidaan muuttaa kiinteiksi tipoittain. Esimerkiksi seos voidaan pumpata tai syöttää painovoiman avulla ontelon läpi tippojen, pallojen tai pienistä partikkeleista 20 koostuvan suihkeen muodostamiseksi. Nämä pisarat voidaan sitten muuttaa kiinteiksi antamalla niiden kulkea kylmän kaasun tai nesteen, esimerkiksi nestemäisen typen tai nestemäisen typpihöyryn läpi. Toinen mahdollisuus on, että seoksen pisarat voidaan muuttaa kiinteiksi jäähdytetyssä 25 nesteessä, joka on sekoittumaton seoksen kanssa. Tällaisissa tapauksissa nesteen ja seoksen suhteellisia tiheyksiä kontrolloidaan niin, että pisarat joko kulkeutuvat jäähdytetyn sekoittumattoman nesteen läpi niiden muuttuessa kiinteiksi tai vaihtoehtoisesti, kiinteiksi muodostu-30 neet pisarat voivat kellua jäähdytetyn sekoittumattoman nesteen pinnalla. Tämä jälkimmäinen kellumisominaisuus helpottaa kiinteäksi muuttuneiden pisaroiden talteenottoa. Esimerkki nesteestä, joka voidaan jäähdyttää ja joka on sekoittumaton suurimman osan kanssa primaarisia vesipitoi-35 siä seoksia, on trikloorietyleeni.
DMcnnpin. _ei huoo-jdh i 15 111333
Saatu kiinteäksi muuttunut seos saatetaan kosketukseen kakkosliuottimen kanssa, jolloin kiinteäksi muuttunut ykkösliuotin liukenee kakkosliuottimeen. Kontaktiaika riippuu ykkösliuottimen määrästä, joka on liuotettava kiinteäs-5 tä seoksesta. Tämä vuorostaan on suhteessa kiinteäksi muuttuneen seoksen kokoon. Vaadittava aika on lisäksi suhteessa kakkosliuottimen lämpötilaan.
On edullista, että kakkosliuottimen lämpötila on alhaisempi kuin ykkösliuottimen jähmettymispiste. Sovelluit) tuksia varten käyttäen vesi : etanoli järjestelmää, kakkosliuottimen lämpötila voi olla n. 0 - 100 °C. Edullinen lämpötila tälle järjestelmälle on n. -4 - -20 °C.
Toisissa järjestelmissä on edullista, että kakkos-liuotin on lämpötilassa n. 1 - 100 °C alle ykkösliuottimen 15 jähmettymispisteen. Kakkosliuottimen edullisempi lämpötila on n. 4 - 20 °C alle ykkösliuottimen jähmettymispisteen.
Näissä lämpötiloissa kakkosliuottimen määrän, joka vaaditaan liuottamaan ykkösliuotin, tulisi olla n. 2-40 kertaa matriisien tai annosmuotojen, joita valmistetaan, kokonais-20 paino.
Edullinen kakkosliuottimen paino käytettäväksi lämpötilassa n. 10 - 20 °C alle ykkösliuottimen sulamispis teen, on n. 4 - 6 kertaa annosmuodon tai matriisin, jota valmistetaan, kokonaispaino.
25 Edullinen määrä etanolia käytettäväksi -4 -2 0 °C:ssa on n. 20 kertaa valmistettavien näytteiden paino. Esimerkiksi valmistettaessa 41 1 ml:n matriisia, tulisi käyttää n. 800 g etanolia. Kun näitä edullisia lämpötiloja ja painoja kakkosliuottimelle käytetään, matrii-30 sin kontaktiajat kakkosliuottimen kanssa ovat n. 1 - 20 tuntia. Kontaktiaika, joka on n. 2 - 10 tuntia, on edullinen vesi : etanoli järjestelmälle. Suurempia kokoja varten pidemmät kontaktiajat ovat tarpeellisia. Nämä edulliset kontaktiajat ja lämpötilat antavat maksimikestävyyden ja 35 huokoisuuden valmistetuille valmistemuodoille. On olemassa INSD0CID:<FI 111333B1 I > 16 111333 erilaisia menetelmiä jäähdytetyn annosyksikön/matriisin saattamiseksi kosketukseen kakkosliuottimen kanssa. Näihin kuuluvat valmistemuodon upottaminen liuotinhauteeseen ja valmistemuodon suihkuttaminen liuottimena. Edullinen me-5 netelmä kiinteän seoksen saattamiseksi kosketukseen kakkosliuottimen kanssa on upottaminen.
Toisen liuottimen saattaminen läheiseen kosketukseen annosmuodon kanssa voidaan varmistaa sekoittamalla kakkosliuotinta jatkuvasti näytteen kanssa tai pumppaamalle) la toista liuotinta astian läpi, joka sisältää näytettä kierrättämällä tai kierrättämättä kakkosliuotinta. Vaihtoehtoisesti mikroaaltoapua voidaan käyttää ykkösliuot-timen liukenemisen helpottamiseksi.
Saadun prosessoidun näytteen tai tuotteen poistami-15 nen kakkosliuottimesta antaa näyte- tai annosmuodon, jolla on yhtenäinen huokoisuus ja korkea vastustus murentumista vastaan. Valmistemuodon tuotetta voidaan välittömästi käyttää, pakata tai varastoida.
Vaihtoehtoisesti mikä tahansa kakkosliuotinjäännös 20 voidaan poistaa asettamalla tuote tyhjökammioon alennetussa paineessa, altistamalla haihtuva kakkosliuotin ilmakehän paineelle normaalissa tai korotetussa lämpötilassa, tai antamalla ilma- tai typpivirtauksen kulkea näytteen yli normaalissa tai korotetussa lämpötilassa kierrättä-25 mällä tai kierrättämättä. Vaihtoehtoisesti mikroaaltokui-vausapua voidaan käyttää.
Toisessa suoritusmuodossa tuote voidaan saattaa kosketukseen kolmannen liuottimen kanssa minkä tahansa kakkosliuotinjäännöksen poistamiseksi. On edullista, että 30 kolmas liuotin on liuotin, jolla on suurempi haihtuvuus kuin kakkosliuottimella niin, että se helposti haihtuu tuotteesta. Tämä kolmas liuotin on edullisesti pääosin sekoittumaton tuotteen aineosien kanssa.
Valmistemuodot, jotka sisältävät aineita, kuten 35 kemiallisia aineita tai lääkkeitä, jotka ovat liukenemat- QMcrWNrv -ci i 17 111333 •tornia kakkos- tai liuottamisliuottimeen, voidaan valmistaa suoraan lisäämällä ainetta kiinteäksi muutettavaan dispersioon tai liuokseen. Kuitenkin vaikuttavia aineita, jotka ovat pääosin liukoisia kakkosliuottimeen, ei tulisi toivon 5 mukaan lisätä alkuperäiseen seokseen, koska osa tästä kemikaalista tai lääkkeestä voi hävitä kakkosliuottimeen ykkösliuottimen liuotessa kakkosliuottimeen. Täten annos-muodot tai matriisit, joissa on tällaisia kemiallisia aineita tai lääkkeitä, voidaan edullisesti valmistaa valmis-10 tamalla ensin plasebo tai vaikuttavista aineista vapaa annosmuoto ja tämän jälkeen saattamalla kyseinen annosmuo-to kosketukseen spesifisen määrän kanssa vaikuttavaa ainetta sopivan liuottimen yksikkötilavuudessa. Nämä vaikuttavat aineet voidaan lisätä plaseboon liuoksena, suspen-15 siona, dispersiona tai emulsiona kantoaineliuottimessa, joka on sekoittumaton plaseboaineiden kanssa. Täten vaikuttava aine jakautuu pääosin läpi plasebon. Sitten kanto-aineliuottimen annetaan haihtua normaalipaineessa ja normaalissa tai korotetussa lämpötilassa antamaan ilma- tai 20 rypivirtauksen kulkea annosmuodon yli normaalissa tai korotetussa lämpötilassa tai asettamalla annosmuoto tyhjö-kammioon alennetussa paineessa ja normaalissa tai korotetussa lämpötilassa. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää mik-roaaltoapukuivausta. Vaihtoehtoisesti annosmuoto voidaan 25 panna tyhjökammioon jäännöskantoaineliuottimen poistamiseksi.
Vaikuttavia aineita, jotka voidaan panna plaseboon tai vaikuttavista aineista vapaaseen annosmuotoon, ovat sekundaariset aineosat, joita voidaan lisätä prosessoita-30 vaan alkuperäiseen seokseen. Näiden aineiden pitoisuus jälkilisäysliuottimessa määritetään määränä ainetta, joka halutaan lopullisesti prosessoiduissa annosmuodoissa. Näitä pitoisuuksia rajoittaa ainoastaan aineen liukoisuus jälkilisäysliuottimessa, vaikka sarja- jälkilisäyksen 35 ja/tai -suspensioiden käytöllä voidaan päästä useimmista iNSDOCID: <FI 111333B1 I > 18 111333 liukoisuusrajoituksista. Tämän mukaisesti vaikuttavan aineen pitoisuus voi olla alueella n. 0,0001 % - 20 % tai enemmän. Vaikuttavan aineen pitoisuus lopullisessa annos-muodossa valmistettuna jommallakummalla menetelmällä, ts.
5 jälkilisäyksellä tai tavallisella sekoittamisella, on suhteessa haluttuun määrään vaikuttavaa ainetta, jonka halutaan olevan prosessoidussa annosmuodossa. Tätä pitoisuutta rajoittaa vaikuttavan aineen liukoisuus liuottimeen, vaikka annosmuodot voivat olla sarjavalmistettuja monina jäl-10 kilisäyksinä pitoisuuden lisäämiseksi halutulle tasolle. Lisäksi aineen tai aineiden suspensioita voidaan käyttää jälkilisäämällä plaseboon. Tämän mukaisesti vaikuttavan aineen pitoisuus lopullisessa matriisissa tai annosmuodossa voi olla alueella, joka on alle n. 0,01 % tai enemmän 15 kuin 300 % annosmuodon painosta.
Annosmuodot voidaan valmistaa vaihtelevina kokoina käyttäen tätä keksintöä, alkaen n. 0,25 mlrsta tai g:sta 30 ml:aan tai g:aan ja enemmän. Suuria annostusmuotoja voidaan edullisesti valmistaa "solid state" liuotusmene-20 telmällä ilman pitkiä kuivausaikoja, joita lyofilisointi vaatii.
Kun käytetään lyofilisointia, on edullista jäädyttää matriisiaineliuos muotteihin, jotka on päällystetty jäädytetyn aineen helposti poistamiseksi. Edulliset muotit 25 on valmistettu talkista, joka on täytetty polypropyleenil-lä silikoni/simetikoni kerroksella, joka on kuivattu pinnan tai pintojen pinnalle kosketukseen matriisiaineliuok-sen kanssa.
Keksintöä kuvataan edelleen seuraavien esimerkkien 30 avuilla, joita ei tule pitä keksinnön piiriä tai henkeä rajoittavina niissä kuvattujen spesifisten valmistusmenetelmien tapauksessa.
RNftnnnin· «-P I ^ 19 111333
Koeosa
Esimerkki 1
Gelatiinia (farmaseuttinen puhtaus) (15 g) , manni-tolia (20 g), aspartaania (20 g), L-alaniinia (10 g) liuo-5 tettiin 935 g:aan vettä jatkuvasti sekoittaen. Saatu liuos siirrettiin varovasti 1 g:n kokoisiin muotteihin, Muotteja ja niiden sisältöä jäähdytettiin hiilihappojäissä n. yksi tunti tai ne jäädytettiin nopeasti kylmäkaasujäädytystun-nelissa. Vevesi jäätilassa poistettiin sopivalla menetel-10 mällä (joko "solid state" liuottaminen tai lyofilisointi). Tämä aikaansai näytteen, ts. kantoaineverkon, joka desinte-groitui nopeasti otetuna oraalisesti. Kukin prosessoiduista näytteistä paino! 65 mg. Tämä menetelmä voidaan toistaa korvaamalla alaniini L-aspartiinihapolla, L-glutamiini-15 hapolla, L-hydroksiproliinilla, L-isoleusiinilla, L-leusii-nilla ja L-fenyylialaniinilla, joko pelkästään tai yhdistelmänä .
Esimerkki 2
Kaava A: pektiiniä (20 g) liuotettiin veteen kuu-20 mentaen ja jatkuvasti sekoittaen. Saatua liuosta pidettiin autoklaavissa 121 °C:ssa 15 minuuttia. Autoklaavissa olleen liuoksen annettiin sitten jäähtyä huoneenlämpötilaan. Sitten autoklaavissa ollut liuos kuivattiin sopivalla menetelmällä. Autoklaavissa kuivaksi käsitelty pektiini pestiin 25 sitten etanolilla. Etanolilla pesty pektiini suodatettiin ja kuivattiin sopivalla menetelmällä. Pestyä pektiinijauhetta käytettiin kaavassa B.
Kaava B: etanolilla pestyä kuivaa pektiiniä (12 g), pektiiniä (5 g), mannitolia (20 g), aspartaania (5 g) ja L-30 alaniinia (20 g) liuotettiin 938 g:aan puhdistettua vettä jatkuvasti sekoittaen. Saatua liuosta käsiteltiin kuten esimerkissä 1. Saatu näyte painoi 62 mg ja liukeni nopeasti veteen ja suussa.
JNSDOC1D: <FI 111333B1 I > 20 111333
Esimerkki 3
Mannitolia (20 g), L-glutamiinihappoa (25 g) ja aspartaania (5 g) liuotettiin 942 g:aan puhdistettua vettä. Soijakuituproteiinia (30 g) ja ksantaanikumia (0,5 g) 5 dispergoitiin liuokseen. Saatua dispersiota käsiteltiin kuten esimerkissä 1. Tämä muodosti tuotteen, ts. kanto-aineverkon, joka desintegroitui nopeasti 1,5 sekunnissa oraalisesti otettuna. Kukin valmistetuista näytteistä pai-noi 58 mg.
10 Esimerkki 4
Gelatiinia (farmaseuttinen puhtaus) (15 g), glysii-niä (10 g), mannitolia (20 g), aspartaania (13,3 g), glu-tamiinihappoa (2 g), D&C keltaista #10 (0,02 g) ja FD&C punaista #40 (0,02 g) liuotettiin puhdistettuun veteen 15 (564,3 g) kuumentaen ja jatkuvasti sekoittaen. Sitten saa dun liuoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. 620,6 g tätä liuosta, 3 g suihkukuivattua appelsiinia, 1 g luonnollista ja keinotekoista makeuttajaa ja 11 g keinotekoisia vadelman makuaineita lisättiin jatkuvasti sekoittaen. 20 Seosta sekoitettiin kunnes saatiin yhtenäinen dispersio.
Hienoa asetaminofeenijauhetta, joka koostui vaiku-tavasta aineosasta kapseloituneena hydrofobiseen matriisiin, kuten rasvahappo(t)glyserideihin, suspendoitiin sitten yhtenäisesti makuaineseokseen. Sitten saatu suspensio 25 siirrettiin 1,5 ml:n kokoisiin muotteihin. Muotit ja niiden sisällöt jäädytettiin kylmäkaasujäädytystunnelissa.
Vesi jäätilassa poistettiin lyofilisoimalla. Näin saatiin näyte, ts. kantoaineverkko, joka desintegroitui nopeasti oraalisesti otettuna. Kukin valmistetuista yksi-30 köistä sisälsi 250 mg asetaminofeenia.
Esimerkki 5
Gelatiinia (farmaseuttinen laatu) (15 g), glysiiniä (10 g), mannitolia (20 g), aspartaania (13,3 g), glutamii-nihappoa (2 g), D&C keltaista #10 (0,02 g) ja FD&C vihreää 35 #5 (0,02 g) liuotettiin puhdistettuun veteen (597,9 g) oMcnAr-m. -m . i 21 111333 kuumentaen ja jatkuvasti sekoittaen. Sitten saadun liuoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. 644,9 g tätä liuosta, 7,5 g hunaja-sitruuna-lyptusta ja 1 g luonnollista ja keinotekoista makeuttajaa lisättiin jatkuvasti 5 sekoittaen. Seosta sekoitettiin kunnes saatiin yhtenäinen dispersio.
Hienoa ibuprofeenijauhetta, joka koostui vaikuttavasta aineosasta kapseloituneena hydrofobiseen matriisiin, kuten rasvahappo(t)glyserideihin, suspendoitiin sit-10 ten yhtenäisesti makuaineseokseen. Sitten saatu suspensio siirrettiin 1,5 ml:n kokoisiin muotteihin. Muotit ja niiden sisällöt jäädytettiin kylmäkaasujäädytystunnelissa.
Vesi jäätilassa poistettiin lyofilisoimalla. Näin saatiin näyte, ts. kantoaineverkko, joka desintegroitui 15 nopeasti oraalisesti otettuna. Kukin valmistetuista yksiköistä sisälsi 200 mg ibuprofeenia.
Esimerkki 6
Gelatiinia (farmaseuttinen puhtaus) (15 g), glyse-riiniä (10 g), mannitolia (20 g), aspartaania (13,3 g), 20 glutamiinihappoa (2 g), D&C keltaista #10 (0,02 g) ja FD&C vihreää #3 (0,01 g) ja FD&C punaista #40 (0,02 g) liuotettiin puhdistettuun veteen (761,7 g) kuumentaen ja jatkuvasti sekoittaen. Sitten saadun liuoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. 822 g tätä liuosta, 3 g keinotekoista 25 greippiä ja 1 g luonnollista ja keinotekoista makeuttajaa lisättiin jatkuvasti sekoittaen. Seosta sekoitettiin kunnes saatiin yhtenäinen dispersio.
Hienoafenyylipropanoliamiinihydrokloridi/klorfeni-ramiinimaleaattijauhetta, joka koostui vaikuttavasta aine-30 osasta kapseloituneena hydrofobiseen matriisiin, kuten rasvahappo(t)glyserideihin, suspendoitiin sitten yhtenäisesti makuaineseokseen. Sitten saatu suspensio siirrettiin 0,5 ml:n kokoisiin muotteihin. Muotit ja niiden sisällöt j äädytettiin kylmäkaasuj äädytystunnelissa.
MSDOCID:<FI 111333B1 I > 22 111333
Vesi jäätilassa poistettiin lyofilisoimalla. Näin saatiin näyte, ts. kantoaineverkko, joka desintegroitui nopeasti oraalisesti otettuna. Kukin valmistetuista yksiköistä sisälsi 25 mg fenyylipropanoliamiinihydrokloridia 5 ja 4 mg klorfeniramiinimaleaattia.
Esimerkki 7
Gelatiinia (farmaseuttinen puhtaus) (15 g), glyse-riiniä (10 g), mannitolia (20 g), aspartaania (13,3 g) ja glutamiinihappoa (2 g) liuotettiin puhdistettuun veteen 10 (665,5 g) kuumentaen ja jatkuvasti sekoittaen. Sitten saa dun liuoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan. 725,8 g tätä liuosta, 5 g metolyptusmakuainetta lisättiin jatkuvasti sekoittaen. Seosta sekoitettiin kunnes saatiin yhtenäinen dispersio.
15 Hienoa pseudoefedriinihydrokloridijauhetta, joka koostui vaikuttavasta aineosasta kapseloituneena hydrofobiseen matriisiin, kuten rasvahappo(t)glyserideihin, sus-pendoitiin sitten yhtenäisesti makuaineseokseen. Sitten saatu suspensio siirrettiin 1,5 ml:n kokoisiin muotteihin. 20 Muotit ja niiden sisällöt jäädytettiin kylmäkaasujäädytys-tunnelissa.
Vesi jäätilassa poistettiin lyofilisoimalla. Näin saatiin näyte, ts. kantoaineverkko, joka desintegroitui nopeasti oraalisesti otettuna. Kukin valmistetuista yksi-25 koista sisälsi 60 mg pseudoefedriini hydrokloridia.
ηι.ΐί>ηΛΛΐη. π ·. ,ΛΛΛηι I .
Claims (18)
1. Kiinteä kylmäkuivattu annosmuoto, tunnettu siitä, että se koostuu veteen nopeasti disper- 5 goituvan matriisiaineen huokoisesta verkosta, joka mat-riisiaine sisältää vähintään noin 0,1 paino-% matriisia muodostavaa ainetta, joka on valittu ryhmästä gelatiini, pektiini, soijakuituproteiini ja niiden seokset, ja yhdestä tai useammasta aminohaposta, jossa on 2 - 12 hiiliato- 10 mia, joka matriisia muodostava aine ja mainitut yksi tai useammat aminohapot ovat läsnä mainitussa annosmuodossa painosuhteessa 10:1 - 1:5.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen annosmuoto, tunnettu siitä, että aminohapot on valittu ryhmäs- 15 tä glysiini, L-aspartiinihappo, L-glutamiinihappo, L-hyd-roksiproliini, L-isoleusiini, L-leusiini ja L-fenyyliala-niini.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen annosmuoto, tunnettu siitä, että se lisäksi sisältää so- 20 keriä, joka on valittu ryhmästä mannitoli, dekstroosi, laktoosi, galaktoosi, trehaloosi, syklodekstriinit ja sub-stituoidut syklodekstriinit.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen annosmuoto, tunnettu siitä, että se sisältää gelatiinia ja et- 25 tä aminohappo on glysiini ja sokeri on mannitoli.
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-4 mukainen annosmuoto, tunnettu siitä, että se dis-pergoituu veteen alle 10 sekunnissa.
6. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-5 mu- 30 kainen annosmuoto, tunnettu siitä, että se lisäksi sisältää ksantaanikumia tai polyakryylihappopolymeerejä tai niiden suoloja.
7. Minkä tahansa edeltävän patenttivaatimuksen mukainen annosmuoto, tunnettu siitä, että mainit- 35 tu painosuhde matriisia muodostavan aineen ja mainittujen NSDOCID: <FI 111333B1 I > 111333 yhden tai useamman aminohapon välillä on 3:1 - 1:1, edullisesti 1,5:1 - 1:1
8. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 1-6 mukainen annosmuoto, tunnettu siitä, että mainittu 5 painosuhde matriisia muodostavan aineen ja mainittujen yhden tai useamman aminohapon välillä on 1,5:1 - 1:5.
9. Menetelmä kiinteän kylmäkuivatun annosmuodon valmistamiseksi, joka koostuu veteen nopeasti dispergoitu-van matriisiaineen huokoisesta verkosta, tunnettu 10 siitä, että muodostetaan matriisiaineliuos, joka sisältää matriisia muodostavaa ainetta, ja kylmäkuivataan mainittu liuos, joka matriisiaine sisältää vähintään noin 0,1 pai-no-% matriisia muodostavaa ainetta, joka on valittu ryhmästä gelatiini, pektiini, soijakuituproteiini ja niiden 15 seokset, ja yhtä tai useampaa aminohappoa, jossa on 2 - 12 hiiliatomia, ja joka matriisia muodostava aine ja mainitut yksi tai useammat aminohapot ovat läsnä mainitussa mat-riisiaineliuoksessa painosuhteessa 10:1 - 1:5.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että mainittu matriisiaineliuos sisältää 0,1 - 15 paino-% matriisiainetta suhteessa liuoksen painoon.
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu matriisiaineliuos 25 sisältää 0,1 - 3 paino-% mainittua matriisia muodostavaa ainetta.
12. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu matriisiaineliuos sisältää 0,5 - 10 paino-% mainittuja yhtä tai useampaa 30 aminohappoa ja 0,5 - 10 paino-% mannitolia.
13. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 9-12 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ensin valmistetaan annosmuoto ilman vaikuttavaa aineosaa ja tämän jälkeen lisätään ennalta määritelty määrä vaikuttavaa 35 aineosaa. BNSDnnn- mmm I » 111333
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaikuttava aineosa lisätään partikkelimuodossa, vaikuttavan aineen partikkelien ollessa päällystettyjä pinnoiteaineella.
15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pinnoiteaineena käytetään glyseridiä, triglyseridiä tai niiden seosta.
16. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 9-15 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mat- 10 riisiaineliuokseen lisäksi dispergoidaan kaasua vaahtoan-nosmuodon muodostamiseksi.
17. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 9-16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainit tua matriisia muodostavaa ainetta ja mainittuja yhtä tai 15 useampia aminohappoja käytetään painosuhteessa, joka on 3:1 - 1:1, edullisesti 1,5:1 - 1:1
18. Minkä tahansa patenttivaatimuksista 9-16 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittua matriisia muodostavaa ainetta ja mainittuja yhtä tai 20 useampia aminohappoja käytetään painosuhteessa, joka on 1,5:1 - 1:5. INSDOCID: <FI 111333B1 I > 111333
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US87975492A | 1992-05-06 | 1992-05-06 | |
US87975492 | 1992-05-06 | ||
PCT/US1993/004201 WO1993023017A1 (en) | 1992-05-06 | 1993-05-03 | Pharmaceutical and other dosage forms |
US9304201 | 1993-05-03 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI945198A0 FI945198A0 (fi) | 1994-11-04 |
FI945198A FI945198A (fi) | 1994-11-04 |
FI111333B true FI111333B (fi) | 2003-07-15 |
Family
ID=25374827
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI945198A FI111333B (fi) | 1992-05-06 | 1994-11-04 | Kiinteä kylmäkuivattu annosmuoto ja sen valmistus |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0642334B1 (fi) |
JP (1) | JPH07508019A (fi) |
KR (1) | KR100194241B1 (fi) |
CN (1) | CN1085081A (fi) |
AT (1) | ATE183387T1 (fi) |
BG (1) | BG62681B1 (fi) |
CA (1) | CA2135062C (fi) |
CL (1) | CL2004001180A1 (fi) |
CY (1) | CY2175B1 (fi) |
CZ (1) | CZ283882B6 (fi) |
DE (1) | DE69326063T2 (fi) |
DK (1) | DK0642334T3 (fi) |
ES (1) | ES2136662T3 (fi) |
FI (1) | FI111333B (fi) |
GR (1) | GR3031180T3 (fi) |
HK (1) | HK1010693A1 (fi) |
HU (2) | HU227532B1 (fi) |
IL (1) | IL105553A (fi) |
MY (1) | MY112231A (fi) |
NO (1) | NO308065B1 (fi) |
NZ (1) | NZ252526A (fi) |
PL (1) | PL172354B1 (fi) |
RO (1) | RO112990B1 (fi) |
RU (1) | RU2131244C1 (fi) |
SG (1) | SG47430A1 (fi) |
SK (1) | SK280129B6 (fi) |
TW (1) | TW380053B (fi) |
WO (1) | WO1993023017A1 (fi) |
Families Citing this family (58)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5582591A (en) * | 1994-09-02 | 1996-12-10 | Delab | Delivery of solid drug compositions |
US5837276A (en) * | 1994-09-02 | 1998-11-17 | Delab | Apparatus for the delivery of elongate solid drug compositions |
GB9504201D0 (en) * | 1995-03-02 | 1995-04-19 | Scherer Ltd R P | Process for the preparation of a solid pharmaceutical dosage form |
GB9517062D0 (en) * | 1995-08-18 | 1995-10-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
DE19539574A1 (de) | 1995-10-25 | 1997-04-30 | Boehringer Mannheim Gmbh | Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren |
FR2740686B1 (fr) * | 1995-11-03 | 1998-01-16 | Sanofi Sa | Formulation pharmaceutique lyophilisee stable |
KR100782897B1 (ko) * | 1996-06-17 | 2008-04-08 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 급속붕괴제형의표시방법 |
ES2172793T3 (es) | 1996-06-17 | 2002-10-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Formas de dosificacion biconvexas de desintegracion rapida. |
AU735071B2 (en) * | 1996-06-17 | 2001-06-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Marking rapidly disintegrating dosage forms |
KR100823524B1 (ko) * | 1996-06-17 | 2008-11-12 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 양쪽볼록형급속붕괴제형 |
GB9621614D0 (en) * | 1996-10-17 | 1996-12-11 | Cultech Limited | Vitamin delivery |
GB9802088D0 (en) * | 1998-01-30 | 1998-03-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical products |
US6683100B2 (en) | 1999-01-19 | 2004-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6194181B1 (en) | 1998-02-19 | 2001-02-27 | Novartis Ag | Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics |
PT1004656E (pt) | 1998-11-11 | 2001-04-30 | Dalli Werke Waesche & Koerperp | Processo de fabrico e utilizacao de granulado compactado como desintegrante em corpos moldados por prensagem |
US6552024B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
FR2828380B1 (fr) * | 2001-08-10 | 2005-07-29 | Fontarome | Composition a structure composite contenant des substances aromatiques et/ou des substances non aromatiques volatiles et/ou sensibles aux agents exterieurs, et son procede de fabrication |
MXPA04008171A (es) | 2002-02-22 | 2004-11-26 | Pharmacia Corp | Formulacion oftalmica con sistema de goma. |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
DE10232113A1 (de) | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
AU2003262025A1 (en) * | 2002-09-12 | 2004-04-30 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Preparation for controlling binging of drug to plasma protein |
US20040052853A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-03-18 | Cp Kelco, U.S., Inc. | Pectin films |
WO2004047793A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-10 | Alk-Abelló A/S | Pharmaceutical allergen product |
DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
US8075872B2 (en) | 2003-08-06 | 2011-12-13 | Gruenenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage form |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
DE102004032051A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform |
US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
EP2322195A2 (en) | 2003-11-10 | 2011-05-18 | Reprise Biopharmaceutics, LLC | Pharmaceutical compositions including low dosages of desmopressin |
DE20321887U1 (de) | 2003-11-10 | 2012-01-20 | Allergan, Inc. | Arzneimittel umfassend niedrige Dosierungen von Desmopressin |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
EP1797888A4 (en) | 2004-09-28 | 2009-12-16 | Senju Pharma Co | OPHTHALMIC COMPOSITION CONTAINING XANTHAN GUM AND AN AMINO ACID |
DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
DE102005009241A1 (de) | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit |
DE102007011485A1 (de) | 2007-03-07 | 2008-09-11 | Grünenthal GmbH | Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch |
CN101795704B (zh) * | 2007-06-01 | 2014-07-30 | 协和发酵生化株式会社 | 经口组合物 |
TWI454288B (zh) | 2008-01-25 | 2014-10-01 | Gruenenthal Chemie | 藥物劑型 |
SI2273983T1 (sl) | 2008-05-09 | 2016-11-30 | Gruenenthal Gmbh | Postopek za pripravo intermediatne praškaste formulacije in končne trdne odmerne oblike z uporabo stopnje strjevanja z razprševanjem |
JP2012533585A (ja) | 2009-07-22 | 2012-12-27 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 酸化感受性オピオイドのための不正使用防止剤形 |
JP5667183B2 (ja) | 2009-07-22 | 2015-02-12 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 加熱溶融押出成型した制御放出性投与剤型 |
TR201902233T4 (tr) | 2009-10-30 | 2019-03-21 | Ix Biopharma Ltd | Hızlı çözünen katı dozaj formu. |
ES2486791T3 (es) | 2010-09-02 | 2014-08-19 | Grünenthal GmbH | Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende una sal inorgánica |
US9636303B2 (en) | 2010-09-02 | 2017-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer |
AR087360A1 (es) | 2011-07-29 | 2014-03-19 | Gruenenthal Gmbh | Tableta a prueba de manipulacion que proporciona liberacion de farmaco inmediato |
US20130028972A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-01-31 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release |
BR112014019988A8 (pt) | 2012-02-28 | 2017-07-11 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosagem resistente a socamento compreendendo um composto farmacologicamente ativo e um polímero aniônico |
ES2692944T3 (es) | 2012-04-18 | 2018-12-05 | Grünenthal GmbH | Forma de dosificación farmacéutica resistente a la manipulación y resistente a la descarga rápida de la dosis |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
WO2014191396A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant dosage form with bimodal release profile |
BR112015026549A2 (pt) | 2013-05-29 | 2017-07-25 | Gruenenthal Gmbh | forma de dosagem à prova de violação contendo uma ou mais partículas |
CN105682643B (zh) | 2013-07-12 | 2019-12-13 | 格吕伦塔尔有限公司 | 含有乙烯-醋酸乙烯酯聚合物的防篡改剂型 |
CA2931553C (en) | 2013-11-26 | 2022-01-18 | Grunenthal Gmbh | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling |
US9468606B2 (en) * | 2014-03-31 | 2016-10-18 | Johnson & Johnson Consumer Inc. | Compostions and methods for enhancing the topical application of an acidic benefit agent |
AU2015261060A1 (en) | 2014-05-12 | 2016-11-03 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol |
AU2015266117A1 (en) | 2014-05-26 | 2016-11-24 | Grunenthal Gmbh | Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping |
MX2017013637A (es) | 2015-04-24 | 2018-03-08 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente a alteraciones con liberacion inmediata y resistencia contra la extraccion por solventes. |
US10842750B2 (en) | 2015-09-10 | 2020-11-24 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2166074A (en) | 1937-04-09 | 1939-07-11 | Sharp & Dohme Inc | Gelatinous colloids |
GB698767A (en) | 1950-07-06 | 1953-10-21 | Bayer Ag | Readily soluble dry preparations of swelling substances |
US2758644A (en) * | 1953-07-30 | 1956-08-14 | Virlouvet Jacques | Control system for slatted roller blinds |
US3234091A (en) | 1955-07-08 | 1966-02-08 | Ciba Geigy Corp | Shaped medicaments and process for their manufacture |
DE2017373A1 (de) | 1969-04-15 | 1971-04-22 | Orsymonde S A , Paris | Lyophihsierte Produkte und Ver fahren zu ihrer Herstellung |
GB1548022A (en) | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
CA1097233A (en) | 1977-07-20 | 1981-03-10 | George K. E. Gregory | Packages |
JPS5913887B2 (ja) | 1979-10-30 | 1984-04-02 | 株式会社ブリヂストン | 溶融金属用濾過材 |
DE3404382A1 (de) | 1984-02-08 | 1985-08-14 | Anton Dr. 4400 Münster Härle | Saugflasche zum absaugen von sekreten aus wundhoehlen |
US4697630A (en) * | 1987-03-17 | 1987-10-06 | General Clutch Corporation | Tilt mechanism for venetian blinds |
US5079018A (en) | 1989-08-14 | 1992-01-07 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
US5215756A (en) | 1989-12-22 | 1993-06-01 | Gole Dilip J | Preparation of pharmaceutical and other matrix systems by solid-state dissolution |
-
1993
- 1993-04-29 IL IL105553A patent/IL105553A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-05-03 JP JP6503621A patent/JPH07508019A/ja not_active Withdrawn
- 1993-05-03 NZ NZ252526A patent/NZ252526A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-05-03 EP EP93911039A patent/EP0642334B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-03 DE DE69326063T patent/DE69326063T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-03 CA CA002135062A patent/CA2135062C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-03 SG SG1996001213A patent/SG47430A1/en unknown
- 1993-05-03 RO RO94-01770A patent/RO112990B1/ro unknown
- 1993-05-03 PL PL93305975A patent/PL172354B1/pl unknown
- 1993-05-03 WO PCT/US1993/004201 patent/WO1993023017A1/en active IP Right Grant
- 1993-05-03 RU RU94046029A patent/RU2131244C1/ru active
- 1993-05-03 AT AT93911039T patent/ATE183387T1/de active
- 1993-05-03 HU HU9403190A patent/HU227532B1/hu unknown
- 1993-05-03 KR KR1019940703516A patent/KR100194241B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-05-03 DK DK93911039T patent/DK0642334T3/da active
- 1993-05-03 ES ES93911039T patent/ES2136662T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-03 SK SK1320-94A patent/SK280129B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-05-03 CZ CZ942654A patent/CZ283882B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-04 MY MYPI93000832A patent/MY112231A/en unknown
- 1993-05-06 CN CN93106967A patent/CN1085081A/zh active Pending
- 1993-06-09 TW TW082104563A patent/TW380053B/zh not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-03 BG BG99158A patent/BG62681B1/bg unknown
- 1994-11-04 NO NO944207A patent/NO308065B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-11-04 FI FI945198A patent/FI111333B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-27 HU HU95P/P00465P patent/HU211549A9/hu unknown
-
1998
- 1998-10-29 HK HK98111598A patent/HK1010693A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-08 GR GR990402273T patent/GR3031180T3/el unknown
-
2000
- 2000-06-16 CY CY0000026A patent/CY2175B1/xx unknown
-
2004
- 2004-05-20 CL CL200401180A patent/CL2004001180A1/es unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI111333B (fi) | Kiinteä kylmäkuivattu annosmuoto ja sen valmistus | |
US5558880A (en) | Pharmaceutical and other dosage forms | |
US5330764A (en) | Methods of preparing bulk delivery matrices by solid-state dissolution | |
US5298261A (en) | Rapidly distintegrating tablet | |
JP3303884B2 (ja) | 新規凍結乾燥組成物ならびに薬剤、生物製剤、栄養分および食品の経口投与方法 | |
JP3233638B2 (ja) | 凍結乾燥された薬投与形状物の製造方法 | |
JPH01501704A (ja) | 凍結乾燥投与形の製造方法 | |
JPH07508525A (ja) | 控えめな水溶性をもつ医薬物質の固体及び液体溶液 | |
CA2187898C (fr) | Microspheres biodegradables a liberation controlee et leur procede de preparation | |
FR2702968A1 (fr) | Procédé de préparation de particules renfermant un ingrédient actif par extrusion et lyophilisation . | |
JP2002511404A (ja) | コーティングされたデンプンカプセル、およびこれらの製造方法 | |
JP4944327B2 (ja) | 急速に崩壊するキトサンを原料とするペレット | |
AU677198C (en) | Pharmaceutical and other dosage forms | |
IE904520A1 (en) | Preparation of pharmaceutical and other matrix systems by¹solid-state dissolution |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MA | Patent expired |