JP3303884B2 - 新規凍結乾燥組成物ならびに薬剤、生物製剤、栄養分および食品の経口投与方法 - Google Patents

新規凍結乾燥組成物ならびに薬剤、生物製剤、栄養分および食品の経口投与方法

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JP3303884B2
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Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は、薬剤、生理活性物質、食品、たとえば栄養
分、および他の医学的に有用な物質あるいはヒトまたは
動物の生命を維持することのできる物質を運搬するため
の多くの空隙を有する半硬性あるいは硬性固形担体に関
する。より詳しくは、本発明は、薬剤、栄養分等を運搬
することができ、動物またはヒトの唾液あるいは経口摂
取用の水と接触して比較的速やかに溶解しうる固形物質
に関する。他の態様として、本発明の固形担体は、薬
剤、栄養分等を液体投与するために水性液体に可溶性お
よび/あるいは分散性である。いかなる態様において
も、本発明の組成物は哺乳類では速やかに吸収され、ヒ
トおよび動物へ投与するためにオブラート、錠剤、顆
粒、粉末あるいは液体として調製することができる。特
に、本発明の方法および組成物は、高い率で薬剤、栄養
分等を吸収および吸着することができ、活性物質を血流
に速やかに誘導するために水性液体中あるいはヒトおよ
び動物の口中で速やかに溶解できる多孔性固形物質を生
成させるために、水和ゲルおよび泡沫物質、特にタンパ
ク物質を脱水する新しい凍結乾燥方法に関する。
本発明の方法および組成物は、既存の凍結乾燥方法よ
りも卓越した、新規で、かつ予期せぬ結果をもたらす方
法であり、活性成分を体内に速やかに遊離することので
きる固形、硬性で速やかに溶解する薬剤および栄養担体
を生成するための、任意の薬剤および栄養担体の乾燥方
法に関する。
(従来の技術) 本発明の重要な特徴に従い、 (1)タンパク物質、特にゼラチンまたはゼラチン誘導
体、たとえば、ゼラチン、ゼラチンA、ゼラチンB、修
飾液体ゼラチン、アルブミン等のような水和ゲルあるい
は泡沫性無毒性食用固形担体物質、あるいはアカシア、
トラガカントおよび/あるいはグアールゴムのような物
質から形成される水和ゲル、あるいは合成または天然
(バイオ界面活性剤)の、陰イオン性、陽イオン性また
は両性の界面活性物質で、たとえばレシチンによって形
成される水性泡沫と、 (2)水和ゲルあるいは泡沫物質を脱水する間に硬化す
ることができる無毒性食用多糖類、たとえば、デキスト
ラン、あるいは麦芽デキストランのようなデキストラン
誘導体と、 からなる組成物を、本発明に従って乾燥し、該組成物の
何重量倍もの薬剤および/あるいは栄養分等を吸収およ
び/あるいは吸着することのできる、好ましくはタンパ
ク物質の多孔性担体を生成することができる。
本発明の1つの重要な態様に従い、十分に水和したゲ
ルあるいは泡沫物質を、該水和ゲルあるいは泡沫物質お
よびアルコールの両方が凍結しているかあるいは凍結状
態に近い時、水和物質からアルコール溶液への水の移動
により、ゲルあるいは泡沫状態から乾燥することによ
り、凍結乾燥に求められる真空状態を必要とせずに、固
形の多孔性状担体が形成される。
1975年〜1988年版Chemical Abstractsの文献調査で
も、本発明の水除去方法あるいは該方法による生成物を
予想あるいは示唆する参考文献は発見されなかった。
レミントン(Remington)のPharmaceutical Science
s,15版、1976、およびラシュマン(Lachman)ら,The Th
eory And Practice Of Industrial Pharmacy,Lea & Fe
biger,1978は、水および熱感受性薬剤を安定化する方法
として凍結乾燥方法を記述している。
凍結乾燥方法を含んだ方法を開示した特許文献として
は、アレクサンダー(Alexandar)の米国特許第4,573,8
83号、ラフォン(Lafon)の米国特許第4,616,047号、ベ
ンデル(Vendel)の米国特許第3,496,267号、およびサ
ファースタイン(Saferstein)らの米国特許第4,752,46
6号等がある。これら特許文献には、不安定な組成物の
真空条件下での凍結乾燥あるいはフリーズドライニング
を含んだ方法が開示されている。
低温での一般的使用を除いて、本発明の低温乾燥法は
凍結乾燥方法とほとんど類似点を持たない。本発明と周
知の凍結乾燥方法との間における方法および生成物の相
違は以下の説明から明らかになるであろう。
周知の凍結乾燥は、安定な薬剤を生成するための機械
装置の使用と蒸気圧の制御を含む。これに対して、本発
明の方法は有機溶媒の使用を含み、好ましくは大気圧下
で、薬剤および栄養分誘導組成物を生成するための可溶
化および溶解の化学的方法に基づいている。
(課題を解決するための手段) すなわち、本発明は、水、唾液、ならびに水性溶液お
よび分散液に接触した時、実際のところ即座に分解する
多孔性固体および多孔性半固体を提供する組成物および
方法に関し、薬剤、栄養分の経口誘導および経口摂取に
特に有用である。本明細書において、「薬剤」の語は、
食品、医薬品、および化粧品法ならびにその修正法にお
いて薬剤として定義された組成物を意味する。同様に、
「栄養分」、「食品」および「食料品」の語は、互換的
に用いられ、動物、特にヒトの成長および生命を維持す
るために摂取され、吸収される、液体、固体あるいは半
固体、あるいはそれら形状を際限なく組合せた組成物を
意味する。単独で、あるいは開示されている誘導システ
ムとの組合わせて使用しうるこれら組成物は、ビタミ
ン、無機質、必須および非必須アミノ酸、陽イオン、陰
イオン、ならびにこれら栄養誘導体を際限なく含んだ脂
肪、タンパク質および炭水化物を含む。本発明の目的の
ために、コーヒー、牛乳等のような飲物の粉末、顆粒等
の形状は、本発明の方法によって調製されうる「食品」
組成物に包含される。
本発明の方法の最終生成物は、オブラート、錠剤、粉
末、顆粒あるいは液体の形状である。また、オブラー
ト、粉末あるいは顆粒形状の本発明の最終生成物を、薬
剤、生理活性成分、薬理成分あるいは栄養成分を有する
乳剤および懸濁液を調製するために使用してもよい。
本発明の重要な特徴に従い、本発明の方法は他の方法
によって生成されたものよりも安定で、溶解およひ分散
能力のすぐれた食品および薬剤組成物の有用な凍結乾燥
組成物も生成する。
本発明の重要な特徴に従い、 (1)水和ゲルあるいは泡沫物質、および (2)ゲルあるいは泡沫物質の硬化物質、 からなる組成物を、該ゲルあるいは泡沫物質から実質的
にすべての水分が除去されるまで、約0℃またはそれ以
下の温度で無水エチルアルコールのような無水有機液体
乾燥剤に緊密に接触させる。本発明の利点を十分に発揮
するために、ゲルあるいは泡沫とゲル用あるいは泡沫用
硬化剤との均質な混合物を、完全に脱水されるまで液体
乾燥剤中に浸漬する。
本発明の利点を十分に発揮するために、該組成物の成
分物質を引き続き化合して中間体を生成させ、この中間
体を約0℃またはそれ以下、好ましくは、−10℃または
それ以下の温度で可溶化および溶解工程に適用する。本
発明の好ましい方法に従い、解凍した無水有機乾燥剤を
脱水に使用する。有機液体の水分除去工程は調製下の組
成物から水分を取り除き、最終生成物に新規で、かつ予
期せぬ利点をもたらす。本発明の方法に従った最終生成
物は、本発明の水和ゲルあるいは泡沫物質の水分の約50
〜約100重量%が除去され、水分が液体状乾燥剤に転移
した時に完成する。
水和ゲルを調製する時に使用する水はいかなる水でも
よいが、特に蒸留水のような純粋な水が好ましい。分極
化された構造を有する水、特に二相のコアセルベート・
水の平衡相水および/あるいはコアセルベート相水は、
固定担体物質に高い構造的完全性を付与し、組成物生成
速度を速めることが認められた。平衡相水およびコアセ
ルベート相水は、エキャナウ(Ecanow)の米国特許第4,
343,797号、第4,588,032号、第4,596,788号、および好
ましくはエキャナウの米国特許第4,539,204号に開示さ
れている方法によって得ることができ、これら特許の内
容は参照することにより本明細書中に組み込まれてい
る。極性の違いのために平衡状態にある非混和性の水相
(平衡相水およびコアセルベート相水)を持つ二相の水
性コアセルベート組成物は周知であり、いかなる無毒性
平衡相水および/あるいはコアセルベート相水も本発明
の態様に従い適合するものである。コアセルベート相水
は、多孔性および迅速な溶解特性を維持しながら本発明
の固形担体に高い構造的完全性を付与することができる
ため好ましい。
水組成物の構造的完全性を改善すること、すなわち包
装時等の組成物の形状の崩れ少なくすることに加えて、
蒸留水とは異なりコアセルベート相水をオブラート組成
物の調剤への使用は、最終生成物を生成するのに必要な
時間を約10%短縮する。予想される製造量を週当たり5
0,000オブラートまたはそれ以上と仮定すると、加工時
間の節約は有意であると考えられる。
この方法では、ゲルあるいは泡沫物質とそれら物質の
硬化剤からなる水和組成物を、0℃またはそれ以下の温
度を維持するのに適した容器中で凍結させる。必要な脱
水度が得られるまで水分除去工程を反復することができ
る。
本発明の利点を十分に発揮するために、最終タンパク
組成物は完全に脱水されている。低温での乾燥剤による
水除去工程が終了すれば、生じた生成物を選択的に、多
孔性の固体薬剤、生物製剤、および/あるいは栄養分誘
導組成物をオブラート、錠剤、顆粒および粉末の形状で
提供するために従来法によりさらに乾燥することができ
る。液体誘導組成物を提供することを所望する場合に
は、該固体を再水和することができる。
所望量の医薬成分あるいは栄養成分を本発明の多孔性
固形担体中に組み込むこと、および好ましくは、1また
はそれ以上の着香剤を添加すれば、本発明の工程は終了
する。最終組成物は経口投与に適し、特に舌下投与にお
いて、受容者の血流への新規で、予期せぬ有効成分の速
やかな遊離をもたらす。本発明の組成物は使用者の口中
で即座に分解するので、組成物成分は速やかに体内に吸
収される。本発明の最終生成物は、オブラート、錠剤、
顆粒、粉末形状、あるいは必要に応じて懸濁液のような
液体として調製することができ、ヒトおよび動物に投与
することができる。本発明の方法および組成物は、凍結
乾燥した食品を調製する方法、ならびに、液体中におい
て改善された安定性および分散性を有する薬剤を製造す
る方法を含む。
本発明の重要な特徴に従い、本発明の組成物は従来の
経口投薬剤よりもすぐれた下記の利点を有する。
(1)本発明の組成物は、含有している栄養分および薬
剤の不快な味を解消し、 (2)本発明の組成物が口中で分解する時、あるいは、
該組成物が懸濁液のような液体状に調製され、摂取され
た時、該組成物は安定懸濁液の特性を維持し、および (3)該組成物の医薬成分および栄養成分が身体に速や
かに吸収される。
本発明の最終生成物は、一般に丸薬あるいは錠剤とし
て調製されている薬剤、生理活性物質および栄養分を摂
取するのが困難な人々にとって理想的である。
従って、本発明の1つの態様は、有効成分を予期せぬ
ほど迅速に血流中に誘導するために受容者の口中で予期
せぬほど速やかに溶解する。薬剤、生理活性物質、栄養
分等を含有する多孔性で脱水された固形担体を含む新規
で、かつ改良された組成物を提供することである。
本発明のもう1つの態様は、ゲルあるいは泡沫状固形
物質を、ゲルあるいは泡沫がそのゲル化あるいは泡沫化
された容量を維持し、取り扱いおよび経口摂取に関して
十分な硬度を有し、その水分含有量の大部分または全部
を喪失しているようなゲルあるいは泡沫形状に脱水さ
れ、非常に多孔性で、液体活性物質中で担体の何倍もの
重量の活性成分を運搬することができ、経口摂取した
時、予期せぬほど速やかに溶解しうる固形で、骨格構造
を有する担体を生成するための新規で、かつ改良された
方法を提供することである。
本発明のもう1つの態様は、活性物質保持のために非
常に多孔性で、活性物質が口の組織を通して速やかに吸
収されるか、あるいは消化器官より摂取できるように唾
液により口中で非常に容易に溶解しうる、薬剤、生理活
性物質、食品、栄養分、ビタミン等のような活性物質の
経口投与のための新規で、かつ改良されたゼラチン−多
糖類固形担体、ならびに該固形担体を製造する方法を提
供することである。
本発明のさらにもう1つの態様は、水和されたタンパ
ク固形担体物質を、完全に水和された状態の下で、該担
体を0℃またはそれ以下の温度で無水乾燥剤と緊密に接
触させ、昇華あるいは溶解あるいは可溶化によって該担
体の水分を凍結状態で乾燥剤に転移させることによる新
規で、かつ改良された該担体の凍結乾燥方法を提供する
ことである。
本発明の上記説明と態様およびその利点は、以下の詳
細な説明から十分理解できるであろう。
(実施態様) 本発明の最終生成物はオブラート、錠剤、顆粒、粉末
あるいは液体である。約100〜150mgの重量の錠剤あるい
はオブラートが好ましく、経口投与に適したいかなる大
きさでもよい。本方法の組成物は、他の投与経路によっ
ても体内に導入されうる。開示されている担体組成物は
約500mg〜約1200mgもしくはそれ以上の重量範囲であ
る。好ましい調製方法は下記の工程を含む。
(1)下記の構成要素を一緒に混合する:約1gの着香し
たゼラチン粉末あるいは他のゼラチン基剤等価物、約2g
麦芽デキストロース、約0.5gのゼラチンA、嗜好性に応
じて約2gのショ糖、および好ましくは、約1gあるいは所
望量のASPARTANE(登録商標)のような着香剤あるいは
甘味料。調製量は調剤者の裁量で調整しうる。これら構
成要素を混合した後、最終容量が約100mlとなるように
コアセルベート相水を添加する。
(2)工程(1)の生成物を、約60℃まで、あるいは透
明な溶液になるまで撹拌しながら加熱する。
(3)工程(2)の生成物を約37℃またはそれ以下に、
凍結しないように注意して冷却する。
(4)工程(3)の後、栄養分、薬剤あるいは他の有効
成分の必要量を工程(3)の生成物中に分散させる。好
ましくは、薬剤成分を工程(3)の生成物中に混合する
のと同時に1またはそれ以上の着香剤を工程(3)の生
成物に添加する。
(5)約150〜190標準濃度のグレインアルコール中に約
10%の薬学的に許容される被覆液体あるいは潤滑剤、た
とえばレシチンのようなリン脂質を含む溶液で、組成物
を形成する際に使用する鋳型を洗浄する。
(6)鋳型を常温で乾燥させる。
(7)各最終オブラートあるいは錠剤中に、好ましい単
位投与量を与えるところの工程(4)の生成物の所定量
を、鋳型の各区画に充填する。
(8)工程(7)の生成物を0℃またはそれ以下の温度
で約30〜60分間、あるいは鋳型に入れた生成物(たとえ
ば、オブラートあるいは錠剤)が固く凍結するまで保存
する。約−20℃〜約−30℃の温度が好ましい。
(9)工程(8)の完了時に、凍結した半最終生成物を
鋳型から取り除く。
調剤者の選択により、工程(1)〜(8)のいずれか
1つの工程あるいはそれらの組合せおよび関連する任意
の工程を反復して、調剤者にとって好ましい数の層を有
する半最終生成物を生成できる。
(10)凍結した錠剤を鋳型から取り出し、好ましくは気
密(密封した)容器中で液浸などにより、下記のように
して適当な無水アルコール、たとえばエチルアルコール
に接触させる。生成物に対するアルコールの重量比は、
アルコール対生成物が少なくとも約10:1であるが、約4
0:1が好ましい。この比率は調剤者の裁量で調整され
る。次に、工程(8)の生成物を適当な液体透過性容
器、たとえば孔径が0.5mm、もしくはそれ以下、もしく
はそれ以上である多数の孔を有する微細な網目状のプラ
スチック袋あるいはプラスチックびんの如きプラスチッ
ク容器に入れる。これを−15℃またはそれ以下の温度に
維持した無水エチルアルコールを入れた容器中に液浸す
る。アルコールの水分含量はこの工程の前に測定する。
アルコールの水分含量が約2.5%、もしくはそれ以上に
なるまで工程(10)を継続する。約100%の水が投薬製
剤から除去されるので、無水アルコールを随時供給して
工程(9)を反復する。次に、任意に、工程(10)から
得られた錠剤あるいはオブラートを吸取紙の上に置き、
速やかに真空室に移す。
(11)任意に、工程(10)の生成物をエチルアルコール
のにおいが残らなくなるまで常温で真空乾燥する。
(12)次に、所望量の薬剤成分を、真空乾燥後の各オブ
ラートあるいは錠剤の表面にピペットで添加する。
もう1つの方法は次の通りである。
(1)下記の構成要素を混合する。約1gの着香したゼラ
チン粉末あるいは他のゼラチン基剤等価物、約2gの麦芽
デキストロース、約0.5gのゼラチンA、嗜好性に応じて
約2gのショ糖、および好ましくは約1gあるいは所望量の
ASPARTANE(登録商標)のような着香剤あるいは甘味
料。調製量は調剤者の裁量で調整しうる。これら構成要
素の混合後、最終用量が約100mlとなるように蒸留水を
添加する。
(2)工程(1)の生成物を約60℃まで、あるいは透明
な溶液になるまで撹拌しながら加熱する。
(3)工程(2)の生成物を約37℃またはそれ以下ま
で、凍結しないよう注意して冷却する。
(4)190標準濃度のグレインアルコール中に約10%の
薬学的に許容される被覆液体あるいは潤滑剤、たとえば
レシチンのようなリン脂質を含む溶液で、本方法の錠剤
を形成するのに使用する鋳型を洗浄する。
(5)鋳型を常温で乾燥させる。
(6)工程(3)の生成物約1mlを鋳型の各区画に充填
する。
(7)工程(6)の生成物を0℃またはそれ以下の温度
で約30分間、あるいは鋳型に入れた生成物(錠剤)が固
く凍結するまで保存する。
(8)工程(7)の生成物を鋳型に入れた状態で保存場
所から取り出し、調剤者が所望する量の好ましくは粉末
あるいは水溶液の液体薬剤、栄養分あるいはそれらの組
合せを、鋳型中の各錠剤の表面に添加する。この工程の
間、生成物が解凍しないようにしなければならない。工
程(8)の生成物を以下の工程(9)でさらに処理する
ことが好ましい。
(9)工程(8)の生成物を鋳型に入れた状態で保存場
所から取り出し、工程(1)の生成物約0.5〜約3mlを鋳
型中の各凍結錠剤の上部表面に添加する。
(10)工程(9)の生成物を0℃もしくはそれ以下で、
30分間もしくはそれ以上の時間をかけて冷凍する。工程
(10)の終了時に、好ましいのであれば、生成物を冷凍
場所から取り出し、調剤者の裁量により極微量から1滴
またはそれ以上の範囲の量の1つまたはそれ以上の着香
剤を各凍結錠剤の表面に添加する。この時点の生成物は
三層構造の半最終凍結錠剤である。
製剤者の選択により、工程(1)〜(8)のいずれか
1つの工程あるいはそれらの組合せおよび関連する任意
の工程を反復して、調剤者にとって好ましい数の層を有
する半最終生成物を生成できる。
(11)工程(10)の終了後、凍結錠剤は鋳型から取り出
され、好ましくは気密容器中で液浸などにより、下記の
ようにして適当な液体有機乾燥剤、たとえば無水エチル
アルコールに接触させる。生成物に対するアルコールの
重量比は、アルコール対生成物が少なくとも約10:1であ
るが、約30:1〜約50:1、たとえば約40:1が好ましい。こ
の比率は調剤者の裁量で調整される。次に、孔径が0.5m
mもしくはそれ以下、もしくはそれ以上である多数の孔
を有する微細な網目状のプラスチック袋あるいはプラス
チックびんの如き適当なプラスチック容器中に工程(1
0)の生成物を入れる。これを−15℃またはそれ以下の
温度に維持した無水エチルアルコールを入れた容器中に
液浸する。アルコールの水分含量はこの工程の前に測定
する。アルコールの水分含量が約2.5%〜約5重量%に
なるまで工程(11)を継続する。約100%の水が投薬製
剤から除去されるまで、無水アルコールを随時供給して
工程(11)の工程を反復する。
(12)工程(11)から得られる錠剤を吸取紙の上に置
き、速やかに真空室に移す。
(13)エチルアルコールのにおいが残らなくなるまで、
工程(11)の生成物を常温で真空乾燥する。
(14)本発明のもう1つの重要な態様に従い、生成物を
真空乾燥した後に、所望量の薬剤成分を各錠剤の表面に
ピペットで添加する。
多孔性担体物質を生成するための本発明のもう1つの
重要な態様に従い、好ましくは凍結状態のゲルあるいは
泡沫物質と、ゲルあるいは泡沫物質用硬化物質を含む水
和組成物をあらかじめ形成しておいたシートに散布す
る。次にシートを、好ましくは磁器製の適当なフリーザ
ー箱に入れる。アルコールと湿った状態の生成物との重
量比が、少なくとも10:1、たとえば40:1の量の無水エチ
ルアルコールが入った容器もフリーザー箱に入れる。箱
の内部の温度を約0℃〜約−15℃またはそれ以下の範囲
の温度に維持する。溶媒の約90%〜約100%が出発物質
から無水エチルアルコールに移動するまで、出発物質か
らアルコールへの水分の移動を継続させる。アルコール
は、水分除去の工程を完了するまで必要に応じて交換す
る。次に処理した物質をアルコールから取り出し、薬学
的に許容される方法によって組成物中に存在するアルコ
ールを除去する。生成物は、薬剤、栄養分等の経口的誘
導の目的に適した多孔性固形体である。該生成物は、錠
剤、粉末あるいは顆粒形状、あるいは水もしくは他の溶
媒で液状生成物とすることもできる。
上述した多孔性固形体誘導組成物に薬剤あるいは栄養
成分を添加するための好ましい工程は下記の通りであ
る。添加する成分を、有機溶媒を含む適当な溶媒中に溶
解する。溶解した薬剤が、所望量だけ各生成物に含まれ
るよう皮下注射器あるいは他の同様の装置により誘導組
成物の表面に該薬剤を滴下して添加する。この時点で、
多孔性固体の空隙に含まれる薬剤あるいは栄養分を従来
の乾燥方法を用いて乾燥させ、製剤工程で使用した微量
の溶媒をすべて除去する。好ましくは、薬剤あるいは栄
養成分は、多孔性固形物を調製する初期段階に生じる中
間生成物に添加することができる。調剤者の裁量で、着
香剤を溶液中に入れ、皮下注射器あるいは他の同様の装
置によって好ましい量の着香剤を生成物表面に添加する
ことにより、着香剤を該生成物に添加できる。
顆粒形状の組成物を調製するために、最終生成物を回
転造粒機あるいは他の同様の粉砕装置で処理する。
本発明の粉末形状を調製するには、錠剤あるいはオブ
ラートを形成するのに使用するブリスター鋳型の代わり
に、孔径が約50〜300μmの範囲の微細な金網を使用す
る。その後は前述した投与薬用錠剤を生成する工程に従
って、粉末誘導組成物を生成する。
本発明の出発物質は下記の組成物あるいはそれらの組
合せを含む。合成あるいは生物学的界面活性物質、特に
A型およびB型液体ゼラチンを含むゼラチンおよびゼラ
チン誘導体およびアルブミンのようなタンパク物質から
調製され、薬学的に許容されるゲルあるいは泡沫物質。
単独あるいは組合せて使用する生物学的あるいは合成に
よる他の適当なゲルあるいは泡沫形成物質として、一種
あるいは二種以上のリン脂質の組合せ、特にレシチンお
よびコアセルベート卵レシチンを含む。
前述したゲル、ヒドロゲルおよび泡沫形成物質の適当
な硬化物質は、麦芽デキストラン、単糖類、二糖類およ
び他の多糖類を含む炭水化物のようなデキストランおよ
びデキストラン誘導体を含む。単糖類としては、ブドウ
糖、果糖、およびガラクトースならびに糖アルコールの
マンニトール、キシリトールおよびソルビトール等が無
制限に用いられる。二糖類としては、ショ糖、乳糖およ
び麦芽糖等が無制限に用いられる。オリゴ糖類は単糖類
の重合体を含み、多糖類は、40,000〜90,000の範囲の分
子量を有するデキストランを含む。硬化物質の量は、ゲ
ルあるいは泡沫物質を硬化するのに十分な量、一般にゲ
ルあるいは泡沫形成物質の重量の約0.1〜5倍量(乾燥
重量)である。脱水に使用する液体の無水有機乾燥剤
は、アセトンおよびアルコール類を含む、約0℃または
それ以下で氷を溶解する有機溶媒であり、特に約150〜2
00標準濃度、とりわけ約200標準濃度のエチルアルコー
ルが好ましい。好ましくは、ASPARTANE(登録商標)の
ような天然および合成の着香剤ならびに市販のVELTOL
(登録商標、Pfizer)のような香味増強剤を含んだ、薬
学的に許容される着香剤あるいは該着香剤と香味増強剤
との組合せ、さらにメチルパラベン、プロピルパラベン
およびそれらの組合せからなる防腐剤を添加する。
本発明の経口誘導組成物は、下記の種類の薬剤を投与
するのに有用である。中枢神経系に作用する薬剤、シナ
プスおよび神経奏効体部位において作用する薬剤、オー
タコイド、心臓血管薬、腎機能および電解質代謝に影響
を及ぼす薬剤、子宮運動性に影響する薬剤、抗生物質、
抗菌薬、抗腫瘍薬、血液および血液形成器官およびホル
モンに作用する薬剤。本発明による経口誘導に有用な栄
養分は、ビタミンB類およびビタミンCのような水溶性
ビタミン、銅、セレン、カルシウム、クロム、亜鉛、マ
グネシウムおよび鉄のような水溶性微量元素、ナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、リチウム、
アンモニウム、リン、塩化物、ヨウ化物、臭化物、フッ
化物、酢酸塩、硫酸塩、炭酸塩、リン酸塩、乳酸塩、グ
ルコン酸塩およびラクトバイオネート等を含む電解質、
ならびに炭水化物、ロイシン、イソロイシン、リシン、
メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、バリン、
アラニン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、セリ
ン、チロシン、グリシン、タウリンおよびカルニチンの
L−型、D−型およびラセミ体を含むアミノ酸、特にL
型アミノ酸および分枝鎖アミノ酸、さらに上記に列挙し
た全アミノ酸のケト類似体、合成したタンパク質ならび
にオリゴペプチドおよびポリペプチドの部分的加水分解
生成物、およびリン脂質。任意に、抗酸化剤、好ましく
はトコフェロールを、栄養分を誘導する本発明の製剤中
に含んでもよい。
食品の凍結乾燥組成物を調製するためには、下記の工
程に従うのが好ましい。
(1)食品組成物、たとえば全乳の1単位を、凍結固定
になるまで0℃またはそれ以下で冷凍する。
(2)急速な脱水を達成するために、無水アルコールを
好ましくは少なくとも約10:1のアルコール対凍結乳の重
量比で使用して、凍結乳を気密容器中で下記のように脱
水する。工程(1)の生成物を適当な液体透過性容器、
たとえば孔径が0.5mmまたはそれ以下である多数の孔を
持つ微細な網目状のプラスチック袋あるいはプラスチッ
クびんのようなプラスチック容器中に入れ、約−15℃ま
たはそれ以下の温度に維持した無水エチルアルコールが
入った容器中に液浸する。アルコールの水分含量はこの
工程の前に測定する。アルコールの水分含量が約2.5%
またはそれ以上になるまで工程(2)を継続する。無水
アルコールを随時供給して工程(2)の操作を反復す
る。約100%の水(氷)が凍結乳から除去されるまで工
程を継続する。
(3)任意に、工程(2)において生じる、たとえばオ
ブラートあるいは錠剤形状の脱水した凍結乳を吸取紙の
上に置き、速やかに真空室に移す。
(4)工程(3)の生成物を、エチルアルコールの臭い
が残らなくなるまで常温で真空乾燥する。工程(4)の
完了により、凍結乾燥された乳の最終粉末生成物である
乾燥食品ができる。この生成物は天然食品の香味を持つ
が、改善された安定性および1年またはそれ以上にわた
る長い貯蔵寿命を有する。
薬剤製剤の安定性および分散性を改善するために、下
記の工程に従う。
(1)溶媒として水、グリセリン等の液体を使用して、
所望する薬剤のスラリーを調製する。水は、好ましくは
コアセルベート相水とする。水不溶性薬剤の場合には、
コアセルベート相水あるいは薬剤の水懸濁液を使用す
る。
(2)工程(1)の組成物を適当な液体透過性容器中に
入れ、凍結乳を調製する上記工程(2)(3)(4)の
方法に従う。最終生成物は、液体状あるいは固体形状に
することができ、投与あるいは貯蔵に適した粉末形状の
所望薬剤を含む。真空条件下で包装すれば、薬剤の貯蔵
寿命は3年またはそれ以上に延長される。
(実施例) 実施例1 下記構成要素を一緒に混合する。着香したゼラチン粉
末1g、麦芽デキストラン2g、ゼラチンA0.5g、ショ糖2g
およびASPARTANE(登録商標)。これら成分を混合した
後、最終容量が約100mlとなるよう蒸留水を添加する。
生成物を撹拌し、60℃に加熱する。透明な溶液になるま
でこの工程を継続する。次に生成物を37℃に冷却する。
最初に鋳型を190標準濃度のグレインアルコールに10%
のレシチンを含む溶液で洗浄して、多孔性錠剤を作るた
めのブリスター鋳型を用意する。洗浄工程後、常温で鋳
型を乾燥させる。鋳型の各区画に上述した透明溶液3ml
を充填する。次に、生成物を−10℃またはそれ以下の温
度で40分間保存する。生成物を保存場所から取り出し、
粉末アセトアミノフェン300mgを鋳型中の各錠剤の表面
に添加する。この工程においては、生成物を解凍しない
よう保護しなければならない。次に生成物を−10℃の冷
凍条件下で40分間保存する。
次に、生成物を保存場所から取り出し、上記ゼラチン
基剤溶液3mlを鋳型中の各凍結錠剤の上部表面に添加す
る。生成物を−10℃で40分間冷凍する。
凍結した錠剤を鋳型から網状プラスチック袋に移す。
−20℃の温度に維持した無水エチルアルコールが入った
密封容器中にプラスチック袋およびその内容物を液浸す
る。錠剤が完全に脱水されていることが試験で明らかに
なるまで、液浸工程を継続する。脱水を促進するために
エチルアルコールを随時新しいものと交換する。アルコ
ールのにおいあるいはアルコールの存在が認められなく
なるまでこの工程を継続する。この工程の完了時に、該
組成物は最終生成物を含む。
実施例2 実施例2は、アセトアミノフェンの代わりに、粉末エ
リスロマイシン250mgを使用して、実施例1の方法に従
った。
実施例3 実施例3は、ASPARTANE(登録商標)を使用せず、冷
凍温度を−10℃ではなく−20℃にして、実施例1の方法
に従った。
実施例4 実施例4は、鋳型から取り出した凍結錠剤を無水エチ
ルアルコール中に液浸する前にすべての製剤工程を反復
して、実施例1の方法に従った。最終生成物として6層
からなる錠剤が得られた。
実施例5 アセトアミノフェン300mgを冷却後のゼラチン基剤溶
液中に混合して、実施例1の方法に従った。アセトアミ
ノフェンを凍結中間生成物の表面に添加する工程は省略
した。
実施例6 アセトアミノフェン300mgを冷却したゼラチン基剤溶
液に添加する工程を加えて、実施例1の方法に従った。
この実施例の最終生成物はアセトアミノフェン600mgを
含有する。
実施例7 サクランボ香味料2滴を形成した各錠剤の表面にピペ
ットで添加する工程を加えて、実施例1の方法に従っ
た。
実施例8 最終生成物を造粒機によって処理し、顆粒状の多孔性
固形投薬形状を生成する工程を加えて、実施例1の方法
に従った。
実施例9 微細なプラスチックメッシュをブリスター鋳型の代わ
りに使用して、実施例1の方法に従った。最終生成物は
特許請求の範囲に記載されている粉末状組成物である。
実施例10 冷却したゼラチン基剤溶液に下記の無機質を添加し
て、実施例1の方法に従った。ヨウ素150mg、カルシウ
ム1mg、マグネシウム400mg、マンガン3mg、鉄18mg,銅2m
g、亜鉛15mg、およびリン1g。生成物を33℃で保存し、
スラリー様の粘稠度を与える。最初の凍結工程の後、ビ
タミンC500mg、ビタミンE15単位、ビタミンB115mg、ビ
タミンB217mg,ナイアシン100mg、ビタミンB625mg、ビタ
ミンB1212mg、およびパントテン酸25mgを含む組成物を
各半最終凍結錠剤の表面に添加する。実施例1の残りの
処理工程を同様に適用する。実施例1における薬剤添加
工程はこの実施例では適用しない。さらに、この実施例
は、製造の観点から不適当とされている上記2つのグル
ープの組成物を単一の錠剤中に調製することができる方
法を例示している。
実施例11 アセトアミノフェンを添加する工程を適用せずに、実
施例1の方法に従った。この実施例では、3.5gのVIVONE
X(登録商標:Norwich−Eaton)を冷却ゼラチン基剤溶液
に混合し、35℃で冷蔵保存してスラリー様の粘稠度を与
える。ブリスター鋳型にこの組成物25mlを充填する。
実施例12 (1)下記の構成要素を一緒に混合する。着香したゼラ
チン粉末あるいは他のゼラチン基剤等価物約1g、麦芽デ
キストロース約2g、ゼラチンA約0.5g、嗜好性に応じて
ショ糖約2g、および好ましくは約1gまたは所望量のASPA
RTANE(登録商標)のような着香剤あるいは甘味料。添
加量は調剤者の裁量で調整する。これら成分を混合した
後、最終容量が約100mlとなるよう蒸留水を添加する。
(2)工程(1)の生成物を、約60℃あるいは生成物が
透明な溶液になるまで撹拌しながら加熱する。
(3)工程(2)の生成物を約37℃、もしくはそれ以下
に凍結しないように冷却する。
(4)工程(3)の生成物中にアセトアミノフェン300m
gを分散させる。好ましくは、薬剤成分を工程(3)の
生成物中に混合するのと同時に、1またはそれ以上の着
香剤を工程(3)の生成物に添加する。
(5)約150〜190標準濃度のグレインアルコール中に約
10%の薬学的に許容される被覆液体あるいは潤滑剤、た
とえばレシチンのようなリン脂質を含む溶液で、組成物
を形成するのに使用する鋳型を洗浄する。
(6)鋳型を常温で乾燥させる。
(7)各最終オブラートあるいは錠剤中に好ましい単位
投与量を与えるところの工程(4)の生成物の所定量
を、鋳型の各区画に充填する。
(8)工程(7)の生成物を0℃またはそれ以下の温度
で約30〜60分間、あるいは鋳型に入れた生成物(たとえ
ば、オブラートあるいは錠剤)が固く凍結するまで保存
する。約−20℃〜約−30℃の温度が好ましい。
(9)工程(8)の完了時に、凍結した半最終生成物を
鋳型から取り出す。
実施例13 蒸留水の代わりに二相のコアセルベート組成物の(同
じ量の)平衡相水を使用して、実施例12の方法に従っ
た。
実施例14 蒸留水の代わりに二相のコアセルベート組成物の(同
じ量の)コアセルベート相水を使用して、実施例12の方
法に従った。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI A61K 47/24 A61K 47/24 47/26 47/26 47/36 47/36 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) A61K 9/00 - 9/72 A61K 47/00 - 47/48 A23L 1/00 A23L 3/44 CA(STN) MEDLINE(STN)

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】多孔性骨格構造を有する水溶性で水和可能
    なゲル又は泡沫形成性物質及び該ゲル又は泡沫形成性物
    質のための硬化剤を含んでなる、取扱及び経口摂取に十
    分な硬さを有し、且つ唾液、水又は水溶液もしくは水分
    散液により迅速に溶解可能な、薬剤、栄養分、ビタミン
    類、生理活性物質、食品及びそれらの組合せよりなる群
    から選ばれる活性物質の投与のための易溶性担体物質で
    あって、次の工程(a)〜(d): (a) 水溶性ゲル又は泡沫形成性物質及び該ゲル又は
    泡沫形成性物質のための硬化剤及び水を含んでなる溶液
    又は分散液を凍結させ、ここで、該ゲル又は泡沫形成性
    物質は、ゼラチン、ゼラチン誘導体、アルブミン及びそ
    れらの混合物よりなる群から選ばれるタンパク質物質、
    或いはレシチンのそれぞれ単独もしくは組合せから選ば
    れるリン脂質であり、そして硬化剤は単糖、オリゴ糖、
    多糖又はそれらの組合せであり、 (b) 場合により、工程(a)の凍結物質を、該活性
    物質を凍結物質内に該物質を解凍することなく吸収又は
    吸着させるのに十分な量の該活性物質と接触させ、 (c) 工程(a)又は工程(b)から得られる凍結物
    質を、凍結物質及び有機液体乾燥剤の両方を0℃又はそ
    れ以下の温度に維持しながら、凍結物質から有機液体乾
    燥剤への水の物質移動を生じさせることにより脱水し、
    そして (d) 場合により、工程(c)から得られる脱水した
    物質から有機脱水剤を除去すること を含んでなる製造方法により得ることができるものであ
    る易溶性担体物質。
  2. 【請求項2】ゼラチンがゼラチンA、ゼラチンB又は液
    体ゼラチンである請求項1に記載の担体物質。
  3. 【請求項3】ゼラチン誘導体が修飾液体ゼラチンである
    請求項1に記載の担体物質。
  4. 【請求項4】レシチンがコアセルベート卵レシチンであ
    る請求項1に記載の担体物質。
  5. 【請求項5】硬化剤が果糖、ブドウ糖、ガラクトース、
    マンニトール、キシリトール、ソルビトール、シヨ糖、
    乳糖、麦芽糖、デキストラン、デキストラン誘導体又は
    それらの組合せである請求項1に記載の担体物質。
  6. 【請求項6】硬化剤の量がゲル又は泡沫形成性物質を硬
    化させるのに十分な量である請求項1〜5のいずれかに
    記載の担体物質。
  7. 【請求項7】硬化剤の量がゲル又は泡沫形成性物質の0.
    1〜5倍である請求項6に記載の担体物質。
  8. 【請求項8】口中で溶解したときの活性物質の望ましく
    ない味をマスクするための着香剤をさらに含む請求項1
    〜7のいずれかに記載の担体物質。
  9. 【請求項9】着香剤がアスパルテームを含んでなる請求
    項8に記載の担体物質。
  10. 【請求項10】次の工程(a)〜(d): (a) 水溶性ゲル又は泡沫形成性物質及び該ゲル又は
    泡沫形成性物質のための硬化剤及び水を含んでなる溶液
    又は分散液を凍結させ、ここで、該ゲル又は泡沫形成性
    物質は、ゼラチン、ゼラチン誘導体、アルブミン及びそ
    れらの混合物よりなる群から選ばれるタンパク質物質、
    或いはレシチンのそれぞれ単独もしくは組合せから選ば
    れるリン脂質であり、そして硬化剤は単糖、オリゴ糖、
    多糖又はそれらの組合せであり、 (b) 場合により、工程(a)の凍結物質を、薬剤、
    栄養分、ビタミン類、生理活性物質、食品及びそれらの
    組合せよりなる群から選ばれる活性物質を凍結物質内に
    該物質を解凍することなく吸収又は吸着させるのに十分
    な量の活性物質と接触させ、 (c) 工程(a)又は工程(b)から得られる凍結物
    質を、凍結物質及び有機液体乾燥剤の両方を0℃又はそ
    れ以下の温度に維持しながら、凍結物質から有機液体乾
    燥剤への水の物質移動を生じさせることにより脱水し、
    そして (d) 場合により、工程(c)から得られる脱水した
    物質から有機脱水剤を除去すること を含んでなることを特徴とする請求項1〜9のいずれか
    に記載の担体物質の製造方法。
  11. 【請求項11】ゼラチンがゼラチンA、ゼラチンB又は
    液体ゼラチンである請求項10に記載の方法。
  12. 【請求項12】ゼラチン誘導体が修飾液体ゼラチンであ
    る請求項10に記載の方法。
  13. 【請求項13】レシチンがコアセルベート卵レシチンで
    ある請求項10に記載の方法。
  14. 【請求項14】工程(a)で使用する水が、精製水、コ
    アセルベート相水、平衡相水又はそれらの混合物である
    請求項10に記載の方法。
  15. 【請求項15】工程(a)に従って凍結すべき溶液が、
    所定量の1種もしくはそれ以上の栄養分、薬剤、ビタミ
    ン類、生理活性物質、食品又はそれらの組合せを含有す
    る請求項14に記載の方法。
  16. 【請求項16】脱水された物質の表面に着香剤をさらに
    含ませる請求項14又は15に記載の方法。
  17. 【請求項17】工程(a)のために有用な水和組成物の
    層を、液体の形態で、工程(a)又は工程(b)から得
    られる凍結した組成物の表面に添加し、該層を一緒に凍
    結させる1つ又はそれ以上の工程をさらに含む請求項14
    〜16のいずれかに記載の方法。
  18. 【請求項18】液体組成物のいずれか1つの層を添加す
    る前及び/又は液体組成物のいずれか1つの層を添加し
    た後に、工程(a)又は工程(b)から得られる凍結物
    質に活性物質を添加することを含む請求項17に記載の方
    法。
  19. 【請求項19】水和されたゲル又は泡沫形成性物質を、
    凍結状態で凍結温度近傍において0℃より低い凝固点を
    もつ有機液体乾燥剤と接触させることにより脱水する請
    求項14〜18のいずれかに記載の方法。
  20. 【請求項20】水和され凍結されたゲル又は泡沫形成性
    物質を、凍結したゲル又は泡沫形成性物質を低級アルコ
    ール(C1〜C5)中に0℃又はそれ以下の温度において浸
    漬することにより脱水する請求項19に記載の方法。
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