PL172354B1 - Nosnik substancji aktywnych , szczególnie farmaceutycznych PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

1. Nosnik substancji aktywnych, szczególnie farmaceutycznych, o porowatej strukturze usieciowanej z materialu podlozowego, który ulega rozproszeniu w wo- dzie w czasie krótszym niz 10 sekund, utworzony z roztworu zawierajacego 0,1 -15% wagowych srodka podlozotwórczego wybranego z grupy obejmujacej zelatyne, pe- ktyne, bialko fibrylarne soi i ich mieszaniny i ewentualnie cukier, znamienny tym, ze zawiera jeden lub wieksza liczbe aminokwasów o 2 - 12 atomach wegla, przy czym stosunek ilosciowy zelatyny, pektyny bialka fibrylarnego i ich mieszaniny do amino- kwasów wynosi od 10/1 do 1/5. PL PL PL PL

Description

Przedmiotem· wynalazku jest nośnik substancji aktywnych, szczególnie farmaceutycznych, otrzymany za pomocą usunięcia stałego, zamrożonego rozpuszczalnika z mieszaniny stanowiącej podłoże.

Suszenie sublimacyjne, to znaczy liofilizacja, jest dobrze znaną metodą suszenia substancji wrażliwych na ciepło, stosowaną w celu zabezpieczenia tych substancji przed uszkodzeniem w wyniku działania ciepła. Dawniej, preparaty zawierające składniki czynne, takie jak farmaceutyki, środki odżywcze, środki stosowane w diagnostyce, nawozy i środki owadobójcze, wytwarzano za pomocą suszenia sublimacyjnego wodnych roztworów lub zawiesin zawierających wspomniane składniki biologicznie czynne. Typowe metody suszenia sublimacyjnego czy liofilizacji obejmują zamrażanie materiału w bardzo niskiej temperaturze, po którym następuje dehydratacja w warunkach wysokiej próżni.

Jednym z problemów wynikających jednakże z zastosowania typowej techniki liofilizacji jest pękanie preparatów suszonych sublimacyjnie. Zazwyczaj, pękanie to powodowane jest przez naprężenia powstające w trakcie krystalizacji lodu. Aczkolwiek pękanie nigdy nie jest pożądane, to szczególnie niepożądane jest ono wtedy, gdy stosuje się kroplowe metody zamrażania. W

172 354 takich przypadkach, pękanie zamrażanych kropelek zazwyczaj prowadzi do utworzenia niezużywalnych, odznaczających się złym wyglądem, pozostałości popękanych kropelek.

Inny problem, wynikający ze stosowania znanych metod suszenia sublimacyjnego, stanowi zjawisko tworzenia się tak zwanych obtopien. Powstawanie obtopien zachodzi wtedy, kiedy ciepło potrzebne do zrealizowania operacji suszenia powoduje topnienie zamrożonego materiału. Zjawisko to całkowicie udaremnia osiągnięcie celu, jakim jest usunięcie wody za pomocą suszenia sublimacyjnego, gdyż jest ono przeciwstawne odparowywaniu. Aby uniknąć powstawania obtopienia w przypadku liofilizacji prowadzonej typową metodą suszenia sublimacyjnego, suszeniu mogą być poddawane w tym samym czasie jedynie ograniczone ilości materiału i to o ograniczonej grubości warstwy lub alternatywnie, stosować należy temperaturę bardzo niską, w wyniku czego czas konieczny do zajścia sublimacji znacznie się wydłuża. Ale nawet przy tych ograniczeniach, typowe metody suszenia sublimacyjnego nie zawsze wystarczają do zapobieżenia powstawaniu obtopienia.

Jeszcze innym problemem ściśle związanym ze stosowaniem typowych metod suszenia sublimacyjnego jest brak odporności na rozpadanie się, występujący w materiałach zliofilizowanych. Oznacza to, że ich wytrzymałość jest niewielka. Na ogół, metody suszenia sublimacyjnego prowadzą do otrzymania produktów, które po prostu rozkruszają się przy manipulowaniu. Stosowane są rozmaite sposoby, tak jeśli chodzi o samo suszenie sublimacyjne jak i o pakowanie produktów, zmierzające do rozwiązania tego problemu. I tak, na przykład, w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4305502 opisanajest metoda wytwarzania wyrobu kształtowego za pomocą liofilizacji w zagłębieniu w arkuszu folii. Jednakże, tego rodzaju techniki opakowaniowe nie pozwalają uniknąć problemów nastręczanych przez typowe metody suszenia sublimacyjnego; tabletki nadal pozostają podatne na rozkruszenie przy nanoszeniu do innego opakowania.

W dziedzinie farmaceutyków, znane liofilizowane postacie dawkowane nie zawsze odznaczają się dużą szybkością rozpuszczania się, gdy zostaną skontaktowane z odpowiednimi rozpuszczalnikami, takimi jak woda, ślina lub płyny żołądkowo-jelitowe. Szybkie rozpuszczania się farmaceutycznych postaci dawkowanych może mieć decydujące znaczenie w tych przypadkach, w których pożądane jest tak wczesne, jak tylko to możliwe, wniknięcie leku do układu fizjologicznego. I tak, na przykład, dla wielu pacjentów, w szczególności dzieci i osób starszych, jest trudne i niewygodne połykanie stałych powoli rozpuszczających się tabletek i kapsułek. Na podobne trudności natrafia się przy doustnym podawaniu leków zwierzętom w trakcie leczenia weterynaryjnego.

W celu zapewnienia szybkiego rozpuszczania się farmaceutycznych postaci dawkowanych, opracowano szereg różnych sposobów suszenia sublimacyjnego leków, a mianowicie za pomocą liofilizacji. Opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 2166074,3234091, 4371516 i 4302502 oraz opisy patentowe Wielkiej Brytanii nr nr 698767 i 1310824 wszystkie dotyczą, suszonych sublimacyjnie postaci dawkowanych, zdolnych do szybkiego rozpuszczania się. W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4642093 wskazano na sposób wytwarzania wysuszonej sublimacyjnie (zliofilizowanej) postaci dawkowanej jako piany, z wykorzystaniem typowych metod liofilizacji, prowadzący do otrzymania postaci dawkowanych leku szybko się rozpuszczających. Jeszcze innym problemem istotnie związanym z typowymi metodami liofilizacji jest brak jakiejkolwiek porowatości produktu liofilizowanego. Jednolita porowatość produktu liofilizowanego jest czynnikiem decydującym jeżeli chodzi o następcze obciążenie postaci dawkowanej środkiem. Tak więc, istnieje zapotrzebowanie na sposób wytwarzania nośnika postaci dawkowanej, w której nie występują spękania i obtopienia i która odznacza się porowatością o odpowiedniej wytrzymałości, a także wykazuje dużą szybkość rozpuszczania po połknięciu.

Nośnik substancji aktywnych, szczególnie farmaceutycznych, o porowatej strukturze usieciowanej z materiału podłożowego, który ulega rozproszeniu w wodzie w czasie krótszym niż 10 sekund, utworzony z roztworu zawierającego 0,1 - 15% wagowych środka podłożotwórczego wybranego z grupy obejmującej żelatynę, pektynę, białko fibrylarne soi i ich mieszaniny i ewentualnie cukier, według wynalazku zawiera jeden lub większą liczbę aminokwasów o 2 4

172 354 atomach węgla, przy czym stosunek ilościowy żelatyny, pektyny białka fibrylarnego i ich mieszaniny do aminokwasów wynosi od 10/1 do 1/5.

Nośnik według wynalazku jako aminokwas zawiera glicynę, kwas L- asparaginowy, kwas L-glutaminowy, L-hydroksyprolinę, L-izoleucynę, L-leucynę, i L-fenyloalaninę.

Nośnik według wynalazku dodatkowo zawiera cukier wybrany z grupy obejmującej mannit, dekstrozę, laktozę, galaktozę, trehalozę, cyklodekstryny i podstawione cyklodekstryny.

Nośnik według wynalazku korzystnie zawiera żelatynę, a jako aminokwas zawiera glicynę i jako cukier zawiera mannit.

Nowy nośnik korzystnie zawiera materiał podłożowy wytworzony z roztworu materiału podłożowego zawierającego około 0,5 -10% wagowych jednego lub większej liczby aminokwasów i około 0,5 - 10% wagowych mannitu.

Nowy nośnik korzystnie zawiera materiał podłożowy wytworzony z roztworu materiału podłożowego na drodze liofilizacji.

Nowy nośnik korzystnie zawiera materiał podłożowy wytworzony za pomocą poddania roztworu materiału podłożowego rozpuszczeniu w stanie stałym.

Nowy nośnik korzystnie zawiera materiał podłożowy wytworzony z roztworu materiału podłożowego, który dodatkowo zawiera gaz rozproszony w całej jego masie w postaci piany.

Nowy nośnik dodatkowo zawiera gumę ksantanową albo polimery polikwasu akrylowego lub jego sole.

Nośnik według wynalazku otrzymuje się za pomocą poddania roztworu materiału podłożowego liofilizowaniu lub rozpuszczaniu w stanie stałym. Zastosowany do wytworzenia nośnika substancji aktywnych roztwór materiału podłożowego zawiera od około 0,1% do około 15% wagowych materiału podłożowego. Korzystnie, roztwór materiału podłożowego zawiera od około 0,5% do około 10% wagowych jednego lub więcej niż jednego aminokwasu i od około 0,5% do około i0% wagowych mannitu.

W przypadku zastosowania metody liofilizacji do wytwarzania nośnika substancji aktywnych według wynalazku, jakikolwiek czynny lub biologicznie czynny środek obecny w tego rodzaju preparacie, korzystnie występuje jako forma powlekana. W przypadku takiego wariantu sposobu realizacji niniejszego wynalazku, środek czynny lub środek biologicznie czynny występuje w postaci drobnoziarnistej, przy czym cząstki tego środka powleczone sąodpowiednim środkiem powlekającym (środkami powlekającymi) w celu zabezpieczenia środka czynnego lub biologicznie czynnego przed wpływem rozpuszczalników biorących udział w procesie, środowiska jamy ustnej lub innych jam wysłanych błoną śluzową, lub warunków środowiska, które mogłyby wpłynąć na rozpuszczenie się lub na zepsucie wspomnianego środka czynnego lub biologicznie czynnego. Tego rodzaju substancje powlekające można wybrać spośród polimerów naturalnych lub syntetycznych albo o charakterze hydrofilowym albo hydrofobowym, lub innych substancji hydrofobowych, takich jak kwas tłuszczowy, glicerydy, triglicerydy i ich mieszaniny. W ten sposób można zamaskować smak środka czynnego lub biologicznie czynnego, podczas gdy zarazem możliwe jest szybkie rozpuszczanie się stałej postaci dawkowanej przy kontaktowaniu się jej z rozpuszczalnikami fizjologicznymi. Do przykładowych środków czynnych, które można powlekać zgodnie z wynalazkiem należą: paracetamol, ibuprofen, chlorfenamina, pseudoefedryna i dektrometorfan.

Postacie dawkowane oparte są na nośnikach substancji aktywnych według wynalazku są rzeczywiście odporne w porównaniu z postaciami dawkowanymi z poprzedniego stanu techniki, zwłaszcza przy porównaniu z tymi postaciami, które wytworzono metodą liofilizacji. Poza tymi, te postacie dawkowane w warunkach wysokiej temperatury lub wilgotności albo wcale nie ulegają skurczeniu albo ulegają mu tylko w bardzo ograniczonym stopniu, znacznie mniejszym niż porównywalne z nimi postacie z poprzedniego stanu techniki, zwłaszcza preparaty wytworzone metodą liofilizacji. Postacie dawkowane oparte na nośniku według wynalazku ulegają szybko rozproszeniu w wodzie, na przykład w czasie krótszym od 10 sekund.

Postacie dawkowane oparte na nośniku według niniejszego wynalazku można wytworzyć metodą rozpuszczania w stanie stałym, z usuwaniem stałego rozpuszczalnika z zestalonych próbek. W sposobie tym, jeden lub większą ilość środków tworzących podłoże uwalniające,

172 354 (a także, ewentualnie, czynnik, który ma zostać uwolniony), rozpuszcza się lub rozprasza w pierwszym rozpuszczalniku, zestala i następnie kontaktuje z drugim rozpuszczalnikiem w temperaturze równej lub wyższej ud temperatury krzepnięcia drugiego rozpuszczalnika i w temperaturze równej lub niższej od temperatury krzepnięcia pierwszego rozpuszczalnika. Pierwszy rozpuszczalnik w stanie zestalonym jest zasadniczo mieszalny z drugim rozpuszczalnikiem, podczas gdy środek podłożotwórczy (środki podłożotwórcze) (oraz czynnik, jeżeli jest obecny) są zasadniczo nierozpuszczalne w drugim rozpuszczalniku. Wskutek tego, pierwszy rozpuszczalnik zostaje w zasadzie usunięty z zestalonego podłoża, w wyniku czego otrzymuje się stałe podłoże (ewentualnie zawierające czynnik) zasadniczo nie zawierające pierwszego rozpuszczalnika.

Inaczej, jeden lub więcej niż jeden środek podłożotwórczy (oraz ewentualnie, czynnik, który ma być uwolniony), rozprasza się lub rozpuszcza w pierwszym rozpuszczalniku, po czym zestala się objętośćjednostkową roztworu czy układu dyspersyjnego. Zestaloną objętośćjednostkową kontaktuje się z drugim rozpuszczalnikiem jak to opisano w poprzedniej części. Według sposobu alternatywnego, poddawaną obróbce postać dawkowaną można skontaktować ze środkiem biologicznie czynnym, w wyniku czego otrzymuje się postać dawkowaną zawierającą określoną ilość środka biologicznie czynnego rozproszonego w całej masie preparatu.

Celem wynalazku jest zapewnienie stałego nośnika dla substancji chemicznych, które użytkownik może wprowadzić do podłoża w celu natychmiastowego otrzymania roztworu lub układu dyspersyjnego o pożądanym stężeniu. Nośnik według wynalazku służy do sporządzania postaci dawkowanych zawierających składniki czynne, takie jak farmaceutyki, środki odżywcze, środki stosowane w diagnostyce, wyroby cukiernicze, nawozy i środki owadobójcze.

Te postacie dawkowane otrzymuje się przy minimalnym tylko spękaniu lub obtopieniu próbki poddawanej obróbce. Odznaczają się one szybkim rozpuszczaniem w odpowiednich rozpuszczalnikach, przy czym mają one jednolitą porowatość i wykazują odpowiednią wytrzymałość przy manipulowaniu, to znaczy odporność na rozpad lub rozkruszanie w normalnych warunkach wytwarzania i manipulowania.

Postacie dawkowane oparte na nośniku według wynalazku, a w szczególności te z nich, które zawierają glicynę jako jeden ze składników podłoża, odznaczają się następującymi zaletami: szybkość rozpuszczania się i rozpraszania, przyjemny smak i wrażenie w ustach, wartość odżywcza, niska kaloryczność i niekancerogenność. W dziedzinie zastosowania farmaceutycznego, te postacie dawkowane odznaczają się szybkim rozpuszczaniem się przy kontakcie z rozpuszczalnikami fizjologicznymi, takimi jak woda, ślina lub płyny żołądkowo-jelitowe. Dlatego też, farmaceutyczne postacie dawkowane oparte na nośniku według wynalazku zapewniają szybsze rozprowadzanie leku w organizmach po przyjęciu leku.

Zastosowania farmaceutyczne obejmują: postacie dawkowane o właściwościach mukoadhezyjnych lub przeznaczone są do dostarczania leku z szybkością regulowaną; dawki jednostkowe przeznaczone do wprowadzania leków do oka, do pochwy, do odbytnicy i do różnych innych otworów ciała; stałe postacie dawkowane przeznaczone do zastępowania preparatów ciekłych; suche preparaty zawierające lek przeznaczone do stosowania miejscowego po rozpuszczeniu (przywróceniu pierwotnej postaci); wytwarzanie form jednostkowych czy arkuszowych przeznaczonych do stosowania miejscowego; otrzymywanie dawkowanych postaci leków o lepszym smaku w przypadku wykazywania przez dany lek nieprzyjemnych właściwości organoleptycznych; postacie dawkowane do podawania leków drogą doustną osobom mającym trudności w przełykaniu tabletek lub kapsułek.

Warianty realizacji niniejszego wynalazku wykorzystywać można w rozmaitych zastosowaniach.

Zastosowania w dziedzinie przemysłu spożywczego obejmują: wytwarzanie i prezentację koncentratów spożywczych, złożonych z substancji pokarmowych; zapewnienie sposobu selektywnej ekstrakcji materiału w postaci stałej w trakcie operacji suszenia; otrzymywanie produktów cukierniczych; wytwarzanie dawek jednostkowych przeznaczonych do dokonywania modyfikacji określonych właściwości (na przykład smaku, barwy itd.) lub jakości wody pitnej.

172 354

Do zastosowań weterynaryjnych należą: wytwarzanie dawek jednostkowych przeznaczonych do leczenia zwierząt; wytwarzanie produktów przeznaczonych do pielęgnacji i karmienia zwierząt w hodowli akwariowej.

Jako przykład zastosowań w kosmetyce wymienić można wytwarzanie suchych preparatów przeznaczonych do użytku leczniczego i kosmetycznego po rozpuszczeniu.

Zastosowania diagnostyczne obejmują układy typu enzym/kofaktory i biochemiczne systemy transportowe.

Do zastosowań sanitarnych należy, na przykład, wytwarzanie postaci jednostkowych przeznaczonych do oczyszczania wody lub wytwarzania postaci jednostkowych stanowiących nośniki aromatów, przeznaczone do użytku osobistego, w gospodarstwie domowym i przemysłowego.

Do innych zastosowań należą : zdolne do powrotu do pierwotnego stanu jednostkowe postacie nośników przeznaczonych do nanoszenia pigmentów w malarstwie i innych dziedzinach sztuki; produkty rolnicze i ogrodnicze, przeznaczone do uwalniania składników czynnych w obecności wody czy podczas deszczu; wytwarzanie dającego się łatwo usunąć materiału formierskiego lub modelarskiego albo otrzymywanie łatwego do usunięcia matenaiu pomocniczego pozwalającego zachować odstępy i/lub utrzymać ustawienie przy konstruowaniu lub wytwarzaniu.

Aczkolwiek następujący opis skupia się na wprowadzaniu farmaceutyków jako środków czynnych, należy rozumieć, że pożądane właściwości, którymi odznaczają się sposoby wytwarzania postaci dawkowanych opartych na nośniku według niniejszego wynalazku, mogą okazać się korzystne w połączeniu ze środkami czynnymi wielu rozmaitych innych typów.

Sposób polegający na rozpuszczaniu w stanie stałym, przeznaczony do wytwarzania nośników uwalniających i postaci dawkowanych, rozpoczyna się od utworzenia mieszaniny co najmniej jednego środka podłożotwórczego w pierwszym rozpuszczalniku. Mieszanina ta może mieć charakter układu wodnego i może zawierać, w stosownym pierwszym rozpuszczalniku, szereg różnych substancji chemicznych, leków i adiuwantów. Utworzoną mieszaninę chłodzi się z szybkością regulowaną aż do całkowitego skrzepnięcia, a następnie zanurza we właściwym drugim rozpuszczalniku, w temperaturze niższej od temperatury topnienia pierwszego rozpuszczalnika. Zestalony pierwszy materiał podłożowy zasadniczo rozpuszcza się w drugim rozpuszczalniku, w wyniku czego otrzymuje się produkt stały zasadniczo nie zawierający pierwszego rozpuszczalnika, jako podłoże wraz z jakimikolwiek substancjami chemicznymi lub lekami obecnymi w mieszaninie wyjściowej. Po usunięciu otrzymanych podłoży z kąpieli w drugim rozpuszczalniku, pozostały drugi rozpuszczalnik można odparować. Alternatywnie, pozostały drugi rozpuszczalnik usunąć można za pomocą skontaktowania próbki z jednym lub więcej niż jednym dodatkowym rozpuszczalnikiem, odznaczającym się lotnością większą od lotności drugiego rozpuszczalnika.

Do różnego rodzaju składników, które można włączyć do mieszaniny wyjściowej, mogą należeć środki podłożotwórcze oraz składniki dodatowe. Do środków podłożotwórczych nadających się do wykorzystania zgodnie z niniejszym wynalazkiem należą substancje wywodzące się z białek zwierzęcych lub roślinnych, takie jak żelatyny, dekstryny oraz białka soi, pszenicy i nasion babki; gumy, takie jak guma akacjowa, guma guar, agar i guma ksantanowa; polisacharydy; alginiany; karboksymetylocelulozy; karageny; dekstryny; pektyny; polimery syntetyczne takie jak poliwinylopirolidon; oraz kompleksy polipeptyd/białko lub polisacharyd, np. takie jak kompleksy żelatyna/guma akacjowa.

Do innych środków podłożotwórych, nadających się do wykorzystania zgodnie z wynalazkiem, należą cukry takie jak mannit, glukoza, laktoza i galaktoza; cukry cykliczne, takie jak cyklodekstryna; sole nieorganiczne, takie jak fosforan sodowy, chlorek sodowy i krzemiany glinu; oraz aminokwasy, zawierające od 2 do 12 atomów węgla, takie jak glicyna, L-alanina, kwas L-asparaginowy, kwas L-glutaminowy, L-hydroksyprolina, L-izoleucyna, L-leucyna i L-fenyloalanina.

Do roztworu lub zawiesiny, przed zestaleniem, wprowadzić można jeden lub większą ilość środków podłożotwórczych. Środek podłożotwórczy może występować oprócz środka powierzchniowo czynnego lub z jego pominięciem. Poza funkcją tworzenia podłoża, środek podłożo172 354 twórczy może także pomagać w utrzymywaniu się stanu rozproszenia jakiegokolwiek składnika czynnego obecnego w roztworze lab zawiesinie. Jest to szczególnie pomocne w przypadku środków czynnych, które nie są rozpuszczalne w wodzie w wystarczającym stopniu, z którego

UUWUUU. ltlUOZ-tj LZJ i ......... ................

LiUTł 1VCŁjVUIV puszczane.

Do preparatu włączyć można także składniki dodatkowe, takie jak środki konserwujące, środki aromatyzujące, przeciwutleniacze, środki powierzchniowo czynne, środki słodzące, środki wzmagające lepkość lub barwniki. Do innych składników dodatkowych należą środki czynne lub biologicznie czynne, które mają być dawkowane czy uwalniane. Środkami czynnymi tego rodzaju mogą być farmaceutyki, środki odżywcze, witaminy, substancje mineralne, środki stosowane w diagnostyce, nawozy i środki owadobójcze. Przykładami środków farmaceutycznych, które można włączyć w skład mieszaniny wyjściowej, są: chlorfenamina, pseudoefedryna, detrometorfan, meklozyna, haloperydol, salbutamol, dimenhydrynat oraz benzodiazepiny, takie jak diazepam, lorazepam i związki pokrewne. Jednakże, zgodnie z wynalazkiem, można w rzeczywistości użyć jakikolwiek środek farmaceutyczny, czy to przez dodanie go do mieszaniny, która ma ulec zestaleniu, czy też przez wprowadzenie go do uprzednio wytworzonego nośnika lub można użyć w postaci dawkowanej stanowiącej placebo.

Szybkość, z którą nowy nośnik ulega rozpuszczeniu, zależy w dużej mierze od wyboru środka podłożotwórczego (środków podłożotwórczych) i jego stężenia. Postacie dawkowane o wielkości opisanej w przykładach podanych w dalszej części niniejszego opisu, istotnie będą rozpuszczać się lub rozpraszać, szybko, na przykład w czasie krótszym od około 10 sekund, lub nawet szybciej, na przykład w ciągu mniej niż około 5 sekund, a nawetjeszcze krócej, na przykład w ciągu około 3 sekund. Do substancji, których można użyć osobno lub w kombinacji jako materiału do otrzymywania placebo lub podłoży, należą : hydroksyetyloceluloza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, celuloza mikrokrystaliczna, substancje stałe syropu skrobiowego, maltodekstryny, poliglukozy, pektyny, karagen, agar, chitozan, ekstrakt z owoców chleba świętojańskiego, guma ksantanowa, guma tragakantowa, guma guar, mączka z bulw dziwidła, mączka ryżowa, gluten pszenny, skrobi glikolan sodu, żelatyna (o czystości farmaceutycznej lub spożywcza), białko fibrylarne soi, białko ziemniaka, papaina, peroksydaza chrzanowa, glicyna, mannit, cyklodekstryny (włączając w to β-cyklodekstrynę i hydroksypropyło-P-cyklodekstrynę, sacharoza, ksylitol, galaktoza, glukoza, kwas poligalakturonowy, krzemian magnezowo-glinowy, trikrzemian magnezowy lub gliny naturalne.

Do korzystnych środków podłożotwórczych należą żelatyny, pektyny (nie zhydrolizowane, częściowo zhydrolizowane lub zhydrolizowane), glicyna i mannit, o czystości farmaceutycznej, użyte albo osobno albo w kombinacji.

Wynalazek zapewnia więc polepszenie stałych postaci dawkowanych typu odznaczającego się obecnością porowatego materiału podłożowego o strukturze usieciowanej, który ulega szybkiemu rozproszeniu w wodzie, konkretnie w czasie krótszym od 10 sekund. Materiał podłożowy w takich postaciach dawkowanych wykonany jest z udziałem co najmniej około 0,1 % wagowych środka podłożotwórczego, wybranego z grupy obejmującej żelatynę, pektynę, białko fibrylarne soi i ich mieszaniny oraz jeden lub większą ilość aminokwasów zawierających od około 2 do 12 atomów węgla. Do tych ostatnich aminokwasów należą, na przykład, glicyna, L-alanina, kwas L-asparaginowy, kwas L-glutaminowy, L-hydroksyprolina, L-izoleucyna i L-fenyloalanina.

Korzystną kombinację środków podłożotwórczych uzyskuje się z zastosowaniem żelatyny i jednego lub więcej niż jednego aminokwasu zawierającego od 2 do 12 atomów węgla, a zwłaszcza glicyny. W tego rodzaju kombinacjach, aminokwas (aminokwasy) obecny jest w stosunku do rozpuszczalnika użytego do sporządzenia roztworu podłoża, wynoszącym od około 1 : 18 do około 1 : 180, a w szczególności od około 1 : 30 do około 1 : 100 (w przeliczeniu na ciężar w stanie wilgotnym). Te materiały podłożowe mogą, w dalszym ciągu, obejmować cukry, takie jak mannit, glukoza, laktoza, galaktoza, trehaloza i cukry cykliczne, takie jak cyklodekstryny lub podstawione cyklodekstryny, a zwłaszcza mannit. Szczególnie korzystną kombinację środków podłożotwórczych uzyskuje się z udziałem żelatyny, glicyny i mannitu.

177 3354

Roztwór lub zawiesina, przy użyciu których wytworzone są omawiane postacie dawkowane, mogą, następnie, zawierać dodatkowe składniki wspomniane poprzednio, a także gumę ksantanową i polimery typu polikwasu akrylowego i jego soli (określane także jako karbomery lub polimery karboksywinylowe, na przykład Carbopol ), które wprowadzić można w celu, na przykład, zwiększenia lepkości.

Stosunki ilościowe składników tych materiałów mogą wahać się w szerokim zakresie. W szczególności, stosunek ilości żelatyny, pektyny lub białka fibrylarnego soi do aminokwasu waha się w zakresie od około 10/1 do 1/5, szczególnie od 5/1 do 1/3, a zwłaszcza od 3/1 do 1/1. Korzystny jest stosunek 1,5/1. Stosunek ilości mannitu do żelatyny, pektyny, białka fibrylarnego soi lub ich mieszanin mieści się w zakresie od 5/1 do 1 /5,w szczególności od 2/1 do 1/2, korzystny jest stosunek 1,5/2.

Roztwór lub układ dyspersyjny zawierający materiały do otrzymywania podłoża, zawiera od 0,1% do 15% wagowych żelatyny, pektyny, białka fibrylarnego soi lub ich mieszanin, w szczególności od 1% do 3%, a zwłaszcza od 1,2% do 2,5%.Ponadto, zawiera on od 0,1% do 10%, w, szczególności od 1% do 2,5% wagowych aminokwasu i od 0,1% do 10%, w szczególności od r % do 3,0% mannitu, przy czym resztę stanowi rozpuszczalnik. Wszystkie wspomniane w tym ustępie udziały procentowe są to wielkości wagowe. Typowo, stosunek wagowy rozpuszczalnika lub układu dyspersyjnego do składników nie będących rozpuszczalnikami mieści w zakresie około 5 do 50, a w szczególności od około 10 do 30, na przykład około 20.

Przy realizacji niniejszego wynalazku przyjąć można rozmaite stężenia środków podłożotwórczych. Korzystne stężenie środków podłożotwórczych w stosownym rozpuszczalniku wynosi około 0,1 do 15% wagowo/wagowych. Korzystniejsze stężenie wynosi około 0,5 do 4% wagowo/wagowych. Wyniki optymalne uzyskuje się przy wykorzystaniu wyżej opisanego sposobu w zastosowaniach farmaceutycznych wtedy, gdy używa się w przybliżeniu 2% wagowo/wagowych wodnego roztworu danego środka podłożotwórczego.

Stężenia składników dodatkowych, włączonych do mieszaniny wyjściowej, ograniczone są przede wszystkim ich rozpuszczalnością w rozpuszczalniku użytym do rozpuszczenia danego składnika. Potrzebne stężenie określone jest ilością środka, który ma być włączony do postaci dawkowanej. Tak więc, stężenia tych składników w mieszaninach wyjściowych mieszczą się w zakresie od około 0,0001 do 20%.

W sposobie wytwarzania nośnika według wynalazku użyć można różnych rozpuszczalników. Pierwszy rozpuszczalnik musi być tak dobrany, aby rozpuszczał i/lub rozpraszał środek podłożotwórczy oraz różne inne grudki zawarte w próbce. Następnie, pierwszy rozpuszczalnik musi mieć temperaturę krzepnięcia wyższą od temperatury krzepnięcia drugiego rozpuszczalnika. Korzystnym pierwszym rozpuszczalnikiem jest woda. Do innych rozpuszczalników stosowanych jako pierwszy rozpuszczalnik, należą glikole polietylenowe, karboksypolimetyleny, alkohol tert-butylowy, acetonitryl, acetamid i fenol. Pierwszy rozpuszczalnik może stanowić stosowną kombinację jakichkolwiek spośród powyżej wspomnianych rozpuszczalników, taką jak, na przykład, mieszanina wody i alkoholu tert-butylowego.

Celowo, drugi rozpuszczalnik powinien funkcjonować jako rozpuszczalnik zestalonego pierwszego rozpuszczalnika. Korzystnie, rozpuszczalnik użyty do rozpuszczania ma także temperaturę krzepnięcia niższą od temperatury krzepnięcia pierwszego rozpuszczalnika. W przypadku, gdy pożądane jest otrzymanie zasadniczo suchej próbki, placebo lub postaci dawkowanej, korzystnie drugi rozpuszczalnik powinien mieć względnie niską temperaturę wrzenia lub względnie wysoką prężność pary tak, aby szybko odparowywał z próbki poddawanej obróbce. Tak więc, korzystne rozpuszczalniki stosowane jako drugi rozpuszczalnik, powinny mieć temperaturę wrzenia lub prężność pary takie, aby rozpuszczalnik łatwo odparowywał pod ciśnieniem atmosferycznym lub zmniejszonym. Do korzystnych rozpuszczalników stosowanych jako drugi rozpuszczalnik należą, w przypadku użycia wody jako pierwszego rozpuszczalnika, substancje mieszające się z wodą. Można ich używać w stanie stałym, ciekłym lub gazowym. Jednakże, specjaliści w tej dziedzinie techniki zdadzą sobie sprawę z tego, że pożądane może okazać się użycie różnych stałych preparatów próbki, które nie są suche ale zawierają istotne ilości cieczy rozproszonej w całej masie produktu. Dlatego też, jako drugiego rozpuszczalnika

172 354 użyć można rozpuszczalnika o względnie wysokiej temperaturze wrzenia, takiego jak, na przykład, dimetyloformamid lub glikol etylenowy.

Jest rzeczą korzystną, aby składniki nośnika według wynalazku (środki oodłożotwórcze i * J J W '•A składniki dodatkowe) były zasadniczo nierozpuszczalne w drugim rozpuszczalniku, to znaczy, aby drugi rozpuszczalnik nie rozpuszczał składników próbki. Toteż w zależności od rodzaju tych składników, do nadających się do zaakceptowania rozpuszczalników stosowanych jako drugi rozpuszczalnik, należą: metanol, etanol, aceton, woda, alkohol izopropylowy, keton izobutylowo-metylowy oraz ciekły ditlenek węgla. Drugim rozpuszczalnikiem może być mieszanina tych rozpuszczalników o rozmaitym składzie. Zgodnie z wynalazkiem stosować można różne kombinacje typu pierwszy rozpuszczalnik: drugi rozpuszczalnik. Korzystny układ pierwszy rozpuszczalnik : drugi rozpuszczalnik z przeznaczeniem do zastosowań farmaceutycznych stanowi układ woda : etanol bezwodny. Inne układy można dobrać w oparciu o składniki próbki poddawanej przerobowi. Dlatego też, do innych odpowiednich układów typu pierwszy rozpuszczalmk: drugi rozpuszczalnik należą takie układy jak: alkohol tert-butylowy : woda; acetamid : metanol; fenol : keton izobutylowy oraz glikol polietylenowy : alkohol.

Mieszaniny przeznaczone do zestalenia występować mogą w szerokim zakresie różnych postaci. Mogą to być roztwory, zawiesiny, układy dyspersyjne, emulsje lub piany. Dla specjalistów w tej dziedzinie techniki oczywiste będą dopuszczalne metody wytwarzania każdej z tych postaci. Próbkę w postaci piany wytworzyć można za pomocą zdyspergowania gazu w cieczy. Korzystny sposób wytwarzania piany tego rodzaju opisano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4642903.

Mieszaninę można zestalić z zastosowaniem jakiegokolwiek sposobu oziębiania. I tak, na przykład, mieszaninę można zestalić przez rozdysponowanie jej do uprzednio przygotowanych form, a następnie oziębienie tych form umieszczonych na chłodzonych półkach lub w komorach chłodniczych. Alternatywnie, formy zawierające mieszaninę można przeprowadzić przez strumień zimnego gazu lub oparów, takich jak opary ciekłego azotu, w tunelu zamrażalniczym. Korzystnym sposobem zestalania mieszanin w formach jest metoda polegająca na obłożeniu form suchym lodem i utrzymanie ich w tym stanie aż do chwili, gdy mieszanina ulegnie skrzepnięciu. Alternatywę metody z zastosowaniem form stanowi zestalanie mieszanin metodą kroplową. I tak, na przykład, mieszaninę można przepompowywać lub wprowadzać pod własnym ciężarem, poprzez otwór w celu formowania kropelek, kulek lub strugi rozpylonych małych cząstek. Następnie, kropelki te można zestalać za pomocą przepuszczania ich poprzez zimny gaz lub ciecz, na przykład ciekły azot, lub opary ciekłego azotu. Inną możliwością zestalania takich kropel mieszaniny jest użycie oziębionej cieczy nie mieszającej się z daną mieszaniną. W takich przypadkach, wartości gęstości względnej cieczy i mieszaniny reguluje się w ten sposób, aby krople mogły przemieszczać się poprzez oziębioną ciecz nie mieszającą się z daną mieszaniną, przy jednoczesnym krzepnięciu albo, alternatywnie, aby kropelki po zestaleniu mogły unosić się na powierzchni oziębionej, nie mieszającej się z daną mieszaniną cieczy. Wspomniane tu zjawisko unoszenia się ułatwia zebranie zestalonych kropelek. Przykładem cieczy,którą można oziębiać i która nie miesza się z większością pierwotnych mieszanin wodnych, jest trichloroetylen.

Utworzoną zestaloną mieszaninę kontaktuje się z drugim rozpuszczalnikiem, w wyniku czego zestalony pierwszy rozpuszczalnik rozpuszcza się w drugim rozpuszczalniku. Długość czasu tego kontaktowania się zależy od ilości pierwszego rozpuszczalnika, który ma ulec rozpuszczeniu, przechodząc do roztworu ze skrzepniętej mieszaniny. A to z kolei związane jest z rozmiarami zestalonej mieszaniny, jej wielkością. Dalej, czas ten zależy od temperatury drugiego rozpuszczalnika.

Korzystnie, drugi rozpuszczalnik ma temperaturę niższą od temperatury krzepnięcia pierwszego rozpuszczalnika. W przypadku zastosowania układu woda : etanol, temperatura drugiego rozpuszczalnika może wynosić około 0 do -100°C. Temperaturą korzystną w przypadku zastosowania takiego układu jest temperatura wynosząca około -4 do -20°C.

W przypadku układów innych, korzystnie temperatura drugiego rozpuszczalnika wynosi około 1 do 100°C poniżej temperatury krzepnięcia pierwszego rozpuszczalnika. Korzystniej, drugi rozpuszczalnik ma temperaturę o około 4 do 20°C niższą od temperatury krzepnięcia

172 354 pierwszego rozpuszczalnika. Przy tych temperaturach, ilość drugiego rozpuszczalnika potrzebna do rozpuszczenia pierwszego rozpuszczalnika powinna być około 2 do 40 razy większa od całkowitego ciężaru podłoża uwalniającego lub postaci da^wkowa.nej wytwarzanej tym sposobem

Korzystnie, ciężar drugiego rozpuszczalnika, który ma uyć użyty w tempciatuize około 10 do 20°C niższej od temperatury topnienia pierwszego rozpuszczalnika, jest 4 do 6 razy większy od całkowitego ciężaru postaci dawkowanej lub podłoża poddawanego obróbce.

Korzystna ilość etanolu stosowanego w temperaturze -4 do -20°C jest około 20 razy większa od ciężaru próbek poddawanych obróbce. I tak, na przykład, dla wytworzenia 40 l ml podłoży, należy użyć około 800 g etanolu. Gdy stosuje się te korzystne temperatury i ilości wagowe rozpuszczalnika, użytego w charakterze drugiego rozpuszczalnika, czas kontaktowania się podłoża z tym drugim rozpuszczalnikiem wynosi około 1 do 20 godzin. Dla układu woda : etanol korzystny jest czas kontaktowania wynoszący około 2 do 10 godzin. W przypadku dużych rozmiarów, konieczne jest przyjęcie dłuższego czasu kontaktowania. Stosowanie korzystnego czasu kontaktowania i korzystnej temperatury, jak wyżej opisano, pozwala uzyskać maksymalną wytrzymałość i porowatość wytwarzanego preparatu. Istnieją różne sposoby kontaktowania zamrożonego nośnika/podłoża z drugim rozpuszczalnikiem. Należy do nich zanurzanie preparatu w kąpieli rozpuszczalnika, a także opryskiwanie preparatu rozpuszczalnikiem. Korzystnym sposobem kontaktowania zestalonej mieszaniny z drugim rozpuszczalnikiem jest zanurzenie.

Dokładny kontakt drugiego rozpuszczalnika z nośnikiem zapewnić można przez prowadzone w sposób ciągły lub przerywany mieszanie drugiego rozpuszczalnika a próbką albo przez przepompowywanie drugiego rozpuszczalnika poprzez naczynie zawierające próbkę z ewentualnym ponownym włączaniem drugiego rozpuszczalnika do obiegu. Alternatywnie, dla ułatwienia rozpuszczania się pierwszego rozpuszczalnika, można wykorzystać działanie mikrofal.

Wyodrębnienie utworzonej, po przeprowadzeniu obróbki, próbki lub produktu z drugiego rozpuszczalnika daje w wyniku próbkę lub postać użytkową o jednolitej porowatości i wysokiej odporności na kruszenie. Produkt lub preparat można bezzwłocznie stosować, pakować lub kierować do przechowywania.

Alternatywnie, jakąkolwiek pozostałość drugiego rozpuszczalnika usunąć można za pomocą umieszczenia produktu w komorze próżniowej pod zmniejszonym ciśnieniem, ekspozycji lotnego drugiego rozpuszczalnika na działanie atmosfery w temperaturze normalnej lub podwyższonej lub przepuszczania strumienia powietrza lub azotu ponad próbką w temperaturze normalnej lub podwyższonej, ewentualnie z ponownym włączaniem do obiegu. Alternatywnie, można zastosować suszenie mikrofalowe.

W innym wariancie sposobu realizacji niniejszego wynalazku, wytworzony produkt można skontaktować z trzecim rozpuszczalnikiem, w celu usunięciajakichkolwiek pozostałości drugiego rozpuszczalnika. Korzystnie, trzeci rozpuszczalnik odznacza się lotnością większą od lotności drugiego rozpuszczalnika tak, że będzie on łatwo odparowywał z produktu. Korzystnie, trzeci rozpuszczalnik jest to rozpuszczalnik zasadniczo nie mieszający się ze składnikami produktu.

Preparaty zawierające środek taki, jak substancja chemiczna lub lek, który jest nierozpuszczalny w drugim lub użytym do rozpuszczania rozpuszczalniku, wytworzyć można za pomocą dodania środka wprost do układu dyspersyjnego lub roztworu, który ma ulec zestaleniu. Jednakże pożądane jest. aby tych środków czynnych, które zasadniczo rozpuszczają się w drugim rozpuszczalniku, nie wprowadzać do mieszaniny wyjściowej, ponieważ pewna część takiej substancji chemicznej czy leku może zostać stracona w drugim rozpuszczalniku wraz z przeprowadzeniem pierwszego rozpuszczalnika do roztworu w drugim rozpuszczalniku. Dlatego, postacie dawkowane lub podłoża zawierające tego rodzaju substancje chemiczne lub leki, korzystnie wytwarza się w taki sposób, że najpierw otrzymuje się nośnik stanowiący placebo lub postać pustą, a następnie kontaktuje się taką postać z konkretną ilością środka czynnego w jednostkowej objętości właściwego rozpuszczalnika. Wspomniane środki czynne można wprowadzać lub dozować do placebo w postaci roztworu, zawiesiny, układu dyspersyjnego lub .emulsji danego środka w rozpuszczalniku stanowiącym nośnik, nie mieszającym się z substancjami tworzącymi placebo. W rezultacie, składnik czynny zostanie rozproszony zasadniczo w całej masie placebo. Następnie, rozpuszczalnikowi stanowiącemu nośnik pozwala się odparować, pod ciśnieniem

172 354 normalnym i w temperaturze normalnej lub podwyższonej, za pomocą przepuszczania strumienia powietrza lub azotu nad postacią dawkowaną w temperaturze normalnej lub podwyższonej albo za pomocą umieszczenia postaci dawkowanej w komorze próżniowej pod zmniejszonym ciśnieniem, Leiiipciai.ui.zc MoimalUej iuu pouuwy. Allenuatywyme, asstosowac można suszenie mikrofalowe. Alternatywnie, postać dawkowaną można umieścić w komorze próżniowej w celu usunięcia pozostałości rozpuszczalnika stanowiącego nośnik.

Do środków czynnych, którymi można następczo obciążyć placebo lub postać pustą, należą składniki dodatkowe, które można wprowadzić do mieszaniny wyjściowej poddawanej przerobowi. Stężenie tych środków w roztworze użytym do następczego obciążenia określa ilość środka, jaką chce się uzyskać w końcowej postaci dawkowanej. Ograniczeniem tego stężenia jest jedynie rozpuszczalność środka w rozpuszczalniku do następczego obciążania, aczkolwiek większości ograniczeń związanych z rozpuszczalnością można uniknąć przez zastosowanie kolejnych obciążeń następczych i/lub tworzenia zawiesin. Zgodnie z tym, stężenie środka czynnego może mieścić się w zakresie od około 0,0001% do 20% lub być wyższe. Stężenie środka czynnego w końcowej postaci dawkowanej, wytworzonej czy to metodą obciążania następczego, czy też typowego tworzenia przedmieszki, związane jest z ilością śr odka czynnego, który ma być dostarczony w wytworzonej postaci dawkowanej. Stężenie to ograniczone jest rozpuszczalnością środka czynnego w rozpuszczalniku, aczkolwiek postacie dawkowane można wytwarzać stopniowo z zastosowaniem wielokrotnego obciążania następczego, w celu podwyższenia stężenia do pożądanego poziomu. Oprócz tego, do następczego obciążenia placebo użyć można zawiesin środka (środków). Stosownie do tego, stężenie środka czynnego w końcowym podłożu lub postaci dawkowanej może mieścić się w zakresie od mniej niż 0,01% do ponad 300% w przeliczeniu na ciężar postaci dawkowanej.

Sposobem tym można wytwarzać postacie dawkowane w szerokim zakresie wielkości, a mianowicie w zakresie od około 0,25 ml lub gramów do 30 ml lub gramów, lub w jeszcze szerszym. Postacie dawkowane w dużych wielkościach można, korzystnie, wytwarzać metodą rozpuszczania w stanie stałym, z pominięciem długotrwałego suszenia, koniecznego w przypadku liofilizacji.

Gdy stosuje się metodę liofilizacji, wtedy, korzystnie, dokonuje się zamrożenia roztworu materiaiu podłożowego w formach pokrywanych lub wykładanych, dla ułatwienia wyjęcia zamrożonego materiału. Formami korzystnymi są w takim przypadku formy wykonane z polipropylenu pokryte warstwą talku z warstwą silikonu/symetykonu wygrzaną na powierzchni (powierzchniach) kontaktującej się z roztworem materiału podłożowego.

Wynalazek objaśniają następujące przykłady, których nie należy interpretować jako ograniczenia zakresu i istoty wynalazku do opisanych w nich konkretnych sposobów postępowania i składów nowych nośników substancji czynnych.

Przykład 1.

W 935 g wody rozpuszczono, przy stałym mieszaniu, 15 g żelatyny o czystości farmaceutycznej, 20 g mannitu, 20 g aspartamu i 10 g L-alaniny. Otrzymany roztwór ostrożnie przeniesiono do 1 g form. Formy wraz z zawartością oziębiono, przy użyciu suchego lodu, w ciągu godziny albo zamrożono szybko w tunelu zamra0alMiczym wypełnionym oziębionym gazem. Wodę, w postaci lodu, usunięto z zastosowaniem właściwej metody (rozpuszczanie w stanie stałym albo liofilizacja). Tak wytworzono próbkę, to znaczy strukturę usieciowaną materiału nośnikowego, rozpadającą się szybko po przyjęciu drogą doustną. Każda z wytworzonych próbek ważyła 65 mg. Proces ten można powtórzyć z zasląpicż₁iem alaniny kwasem L-asparaginowym, kwasem L-glutaminowym, L-hydroksyproliną, L-izoleucyną, L-leucyną i L-fenyloalaniną, użytymi albo indywidualnie, albo w kombinacji.

Przykład 2.

Sposób postępowania A.

W wodzie, przy ogrzewaniu i stałym mieszaniu, rozpuszczono 20 g pektyny. Otrzymany roztwór auloklawoważo w temperaturze 121°C w ciągu 15 minut. Następnie roztwór po autoklawowaniu pozostawiono aż do osiągnięcia temperatury pokojowej. Następnie roztwór po autoklawowaniu osuszono z zastosowaniem właściwej metody. Suchą pektynę po autoklawo12

172 354 waniu przemyto następnie etanolem. Przemytą etanolem pektynę przesączono i wysuszono z zastosowaniem właściwej metody. Przemytą pektynę w postaci proszku użyto w sposobie postępowania B.

Sposób postępowania B

J-'----------W 938 g wody oczyszczonej rozpuszczono, przy stałym mieszaniu, 12 g suchej, przemytej etanolem pektyny, 5 g pektyny, 20 g mannitu, 5 g aspartamu i 20 g L-alaniny. Otrzymany roztwór poddano obróbce jak to opisano w przykładzie 1. Wytworzona próbka ważyła 62 mg i rozpuszczała się szybko w wodzie oraz w ustach.

Przykład 3.

W 942 g wody oczyszczonej rozpuszczono 20 g mannitu, 25 g kwasu L-glutaminowego i 5 g aspartamu. W roztworze tym zdyspergowano 30 g białka fibrylarnego soi i 0,5 g gumy ksantanowej. Otrzymany układ dyspersyjny poddano obróbce w sposób opisany w przykładzie 1. W ten sposób wytworzono próbkę, to znaczy strukturę usieciowaną materiału nośnikowego, rozpadającą się szybko, w ciągu od jednej do pięciu minut, po przyjęciu drogą doustną. Każda z wytworzonych próbek ważyła 58 mg.

D r τ v U ł o d . a 1 Zu j iv i ia

W 564,3 g wody oczyszczonej rozpuszczono, przy ogrzewaniu i stałym mieszaniu, 15 g żelatyny o czystości farmaceutycznej, 10 g glicyny, 20 g mannitu, 13,3 g aspartamu, 2 g kwasu glutaminowego, 0,02 g żółcieni D & C nr 10 i 0,02 g czerwieni FD & C nr 40. Utworzony roztwór pozostawiono następnie do osiągnięcia temperatury pokojowej. Do 624,6 g tego roztworu dodano, przy stałym mieszaniu, 3 g suszonego rozpyłowo aromatu pomarańczowego, 1 g naturalnego i sztucznego aromatu prosweet oraz 11 g sztucznego aromatu malinowego. Otrzymaną mieszaninę mieszano aż do uzyskania jednolitego układu dyspersyjnego.

W aromatyzowanej mieszaninie zawieszono w sposób równomierny paracetamol w postaci subtelnie rozdrobnionego proszku, przy czym składnik czynny zakapsułkowany był w podłożu hydrofobowym, takim jak układ kwas tłuszczowy (kwasy tłuszczowe)/glicerydy. Utworzoną zawiesinę przeniesiono do 1,5 ml form. Formy te wraz z zawartością poddano zamrażaniu w tunelu zamrażalniczym wypełnionym oziębionym gazem.

Wodę w postaci lodu usunięto za pomocą liofilizacji. W ten sposób otrzymano próbkę, to znaczy strukturę usieciowaną materiału nośnikowego, rozpadającą się szybko po przyjęciu drogą doustną. Każda z wytworzonych jednostek zawierała 250 mg paracetamolu.

Przykład 5.

W 597,9 g wody oczyszczonej rozpuszczono, przy ogrzewaniu i stałym mieszaniu, 15 g żelatyny o czystości farmaceutycznej, 10 g glicyny, 20 g mannitu, 13,3 g aspartamu, 2 g kwasu glutaminowego, 0,02 g żółcieni D & C nr 10 oraz 0,02 g zieleni D & C nr 5. Następnie otrzymany roztwór pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej. Do 644,9 g tego roztworu dodano

7,5 g produktu miód-cytryna-eukaliptus oraz 1 g aromatów naturalnych i sztucznych, przy stałym mieszaniu. Mieszaninę tę mieszano aż do uzyskania jednolitego układu dyspersyjnego.

W aromatyzowanej mieszaninie zawieszono następnie, w sposób równomierny, ibuprofen w postaci subtelnie rozdrobnionego proszku, przy czym składnik czynny zakapsułkowany był w podłożu hydrofobowym, takim jak układ kwas tłuszczowy (kwasy tłuszczowe)/glicerydy. Utworzoną zawiesinę przeniesiono do 1,5 ml form. Formy wraz z zawartością poddano zamrażaniu w tunelu zamrażalniczym wypełnionym oziębionym gazem.

Wodę w postaci lodu usunięto za pomocą liofilizacji. W ten sposób otrzymano próbkę, to znaczy strukturę usieciowaną materiału nośnikowego, rozpadającą się szybko po przyjęciu drogą doustną. Każda z wytworzonych jednostek zawierała 200 mg ibuprofenu.

Przykład 6.

W 761,7 g wody oczyszczonej rozpuszczono przy ogrzewaniu i stałym mieszaniu, 15 g żelatyny o czystości farmaceutycznej, 10 g glicyny, 20 g mannitu, 13,3 g aspartamu, 2 g kwasu glutaminowego, 0,01 g zieleni Fd & C nr 3 i 0,02 g czerwieni FD & C nr 40. Utworzony roztwór pozostawiono następnie do osiągnięcia temperatury pokojowej. Do 822 g tego roztworu dodano, przy stałym mieszaniu, 3 g sztucznego aromatu winogronowego oraz 1 g naturalnego i sztucz172 354 nego aromatu prosweet. Otrzymaną mieszaninę mieszano aż do uzyskania jednolitego układu dyspersyjnego.

Następnie, w aromatyzowanej mieszaninie zawieszono w sposób równomierny chlorowodorek fenylopropanoloarniny/chlorfenaminę w postaci subtelnie rozdrobnionego proszku, przy czym składnik czynny zakapsułkowany był w podłożu hydrofobowyn, takim jak układ kwas tłuszczowy (kwasy tłuszczowe)/glicerydy.

Utworzoną zawiesinę przeniesiono do 0,5 ml form. Formy te wraz z zawartością poddano zamrażaniu w tunelu zamrażalniczym wypełnionym oziębionym gazem.

Wodę w postaci lodu usunięto za pomocą liofilizacji. W ten sposób otrzymano próbkę, to znaczy strukturę usieciowaną materiału nośnikowego, rozpadającą się szybko po przyjęciu drogą doustną. Każda z wytworzonych jednostek zawierała 25 mg chlorowodorku fenylopropanoloaminy i 4 mg chlorfenaminy.

Przykład 7.

W 665,5 g wody oczyszczonej rozpuszczono, przy ogrzewaniu i stałym mieszaniu, 15 g żelatyny o czystości farmaceutycznej, 10 g glicyny, 20 g mannitu, 13,3 g aspartamu i 2 g kwasu glutaminowego. utworzony roztwór pozostawiono następnie do osiągnięcia temperatury pokojowej. Do 725,8 g tego roztworu dodano 5 g aromatu methollyptus, przy stałym mieszaniu. Otrzymaną mieszaninę mieszano aż do uzyskania jednolitego układu dyspersyjnego. Następnie w aromatyzowanej mieszaninie zawieszono w sposób równomierny pseudoefedrynę w postaci subtelnie rozdrobnionego proszku, przy czym składnik czynny zakapsułkowany był w podłożu hydrofobowym, takim jak układ kwas tłuszczowy (kwasy tłuszczowe)/glicerydy. Utworzoną zawiesinę przeniesiono do 1,5 ml form. Formy te wraz z zawartością poddano zamrażaniu w tunelu zamrażalniczym wypełnionym oziębionym gazem. Wodę w stanie lodu usunięto za pomocą liofilizacji. W ten sposób otrzymano próbkę, to znaczy strukturę usieciowaną materiału nośnikowego, rozpadającą się szybko po przyjęciu drogą doustną. Każda z wytworzonych jednostek zawierała 60 mg pseudoefedryny.

Claims (9)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Nośnik substancji aktywnych, szczególnie farmaceutycznych, o porowatej strukturze usieciowanej z materiału podłożowego, który ulega rozproszeniu w wodzie w czasie krótszym niż 10 sekund, utworzony z roztworu zawierającego 0,1 - 15% wagowych środka podłożotwórczego wybranego z grupy obejmującej żelatynę, pektynę, białko fibrylarne soi i ich mieszaniny i ewentualnie cukier, znamienny tym, że zawiera jeden lub większą liczbę aminokwasów o 2 12 atomach węgla, przy czym stosunek ilościowy żelatyny, pektyny białka fibrylarnego i ich mieszaniny do aminokwasów wynosi od 10/1 do 1/5.
2. 2. Nośnik według zastrz. 1, znamienny tym, że jako aminokwas zawiera glicynę, kwas L-asparaginowy, kwas L-glutaminowy, L-hydroksyprolinę, L-izoleucynę, L-leucynę i L-fenyloalaninę.
3. 3. Nośnik według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że dodatkowo zawiera cukier wybrany z grupy obejmującej mannit, dekstrozę, laktozę, galaktozę, trehalozę, cyklodekstryny i podstawione cyklodekstryny.
4. 4. Nośnik według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera żelatynę, a jako aminokwas zawiera glicynę i jako cukier zawiera mannit.
5. 5. Nośnik według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera materiał podłożowy wytworzony z roztworu materiału podłożowego zawierającego około 0,5 - 10% wagowych jednego lub większej liczby aminokwasów i około 0,5 - 10% wagowych mannitu.
6. 6. Nośnik według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera materiał podłożowy wytworzony z roztworu materiału podłożowego na drodze liofilizacji.
7. 7. Nośnik według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera materiał podłożowy wytworzony za pomocą poddania roztworu materiału podłożowego rozpuszczeniu w stanie stałym.
8. 8. Nośnik według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera materiał podłożowy wytworzony z roztworu materiału podłożowego, który dodatkowo zawiera gaz rozproszony w całej jego masie w postaci piany.
9. 9. Nośnik według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo zawiera gumę ksantanową albo polimery polikwasu akrylowego lub jego sole.