BG62566B1 - Заместени n-(индол-2-карбонил)-бета-аланинамиди и технипроизводни като антидиабетични средства - Google Patents

Заместени n-(индол-2-карбонил)-бета-аланинамиди и технипроизводни като антидиабетични средства Download PDF

Info

Publication number
BG62566B1
BG62566B1 BG100635A BG10063596A BG62566B1 BG 62566 B1 BG62566 B1 BG 62566B1 BG 100635 A BG100635 A BG 100635A BG 10063596 A BG10063596 A BG 10063596A BG 62566 B1 BG62566 B1 BG 62566B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
mono
chloro
alkoxy
Prior art date
Application number
BG100635A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100635A (bg
Inventor
Bernard Hulin
Judith L. Treadway
William H. Martin
Dennis J. Hoover
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG100635A publication Critical patent/BG100635A/bg
Publication of BG62566B1 publication Critical patent/BG62566B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Изобретението се отнася по гликогенфосфорилазни инхибитори. фармацевтични състави. съпържащи тези инхибитори. и приложението на посочените инхибитопи за лечение на ииаоет. хипергликемия. хиперхолестеролемия. хипертензия. хиперинсулинемия, хчшерлипидемия. атеросклероза и миокардна иехемия при бозайници.
Предшестващо състояние на техниката
Въпреки ранното откриване на инсулина и неговите заместители, използвани широко в лечението на диабета, и покъсното откриване и прилагане на сулфонилуреите (например Chlorpropamide™ (Phizeri. Tolbutamide™ (Upjohn). Acetohexamide™ (Έ.Ι. Lilin), Tolazamide™ (Upjohn) и бигуанидите (например Phenformin™ (Ciba Geigy), Metformin™ (G.D. Searle)) като орални хипогликемични средства, лечението на диабета си остава повече от незадоволително. Използването на инсулин, необходим на около 10% от диабетно болните пациенти, при които синтетичните хипогликемични средства не са ефективни (диабет тип I. инсулинзависим захарен диабет) изисква многократна дневна доза, която пациентът обикновено сам си инжектира. Определянето на точната дозировка инсулин изисква често измерване на захарта в кръвта или В урината. Използването на свръхдоза инсулин предизвиква хипогликемия, която се проявява в границите от умерени отклонения в кръвната захар до кома и дори смърт. Лечението на инсулиннезави отмия захарен диабет ( диабет тип И. NIDDM) обикновено включва комбинация от диета, лечебна физкултура, орални лечебни средства, например судфонилурейни, и в по-редки случаи инсулин. Достъпните В клиничната практика хипогликемици обаче могат да проявяват страншши ефекти, които ограничават прилагането им. Във всеки случай, когато някое от тези терапевтични средства не може да се използва за даден с друго, ьезспорна е непрестанната случай, то може да се замени необходимост от хипогликемични средства, които оказват помалко странични ефекти и които могат да заменят други, неподходящи за случая, медикаменти.
Атеросклерозата, едно заболяване на артериите, се оценява като водеща причина за смъртността в САЩ и в Западна Европа. Известна е поредицата патологии, причиняващи атеросклероза и оклузивна сърдечна болест. Най-ранният стадий на тази поредица е образуването на “мастни жилки'’ в каротидната артерия. В коронарната и церебралната артерии π в аортата. Тези образувания са с жълт цвят, дължащ се на наличието на липидни отлагания, които се срещат предимно в гладките мускулни клетки и в макрофагите на вътрешния обвивен слои на артериите и
- 3aopmama. Освен това се предполага, че по-голямата част от холестерола, откриващ се в мастните жилки, на свой ред поражда образуването на “фиброзни плаки, които се състоят от струпани обвивни гладкомускулни клетки, натоварени с липид и обградени с целуларен липид, колаген, еластин и протеогликани. Клетките, заедно с обвивката, образуват фиброзно ‘калпаче, което покрива по-дълбоко отложените клетъчни остатъци и добавъчния
липид.
Липидът представлява предимно
естерифициран холестерол, фиброзната плака се образува бавно и е възможно с времето да се калцифицира и да некрозира, прогресирайки в '‘усложнено увреждане, което пояснява артериалната оклузия и тенденция към стенна тромбоза с артериален мускулен спазъм, характеризиращи напредналата атероскл ероза.
Епидемиологичното показание е и 1в’Ь р 9 Ο К О tiC шЗ ШИ р ЯНИ хиперлипидемия като основен рисков фактор за появата на сърдечносъдово заболяване вследствие ич Л АЛЛ '1 ГГТI' Л
S-ΛΧί « f.' XZ -У V4 ί последните години водещите специалисти в областта на медицината акцентират главно върху понижаване на нивото на плазмения холестерол и липопротеиновия холестерол с ниска плътност като основна стъпка в профилактиката на сърдечносъдовата болест. Стана известно, че горните граници за ‘‘нормалното” им съдържание са значително по-ниски от възприетите до този момент. В резултат на това стана ясно, че големи групи от населението на Западна Европа са особено рискови.
Независимите рискови фактори включВат глюкозна непоносимост, лява вентрикуларна хипертрофия, хипертензия и те касаят главно мъжкия пол. Сърдечносъдовата болест преобладава предимно при диабетично болните, отчасти поради наличието на независими рискови фактори в това население. Следователно успешното
- 4 лечение на хиперлипидемията на населението като цяло, и поспециално на диабетично болните, е от изключително значение за медицината.
Хипертензията (или високото кръвно налягане) е състояние, което се проявява в населението като вторичен симптом при редица нарушения като реналната артериална стеноза. феохромоцитомата или ендокринните заболявания. Хипертензията е даденост обаче и при много пациенти, при които не са известни такива причинители. Въпреки че първичната, основната/' хипертензия често се свързва с нарушения от Вида на затлъстяването, диабета и хипертриглицеридемията. връзката между тези нарушения все още не е изяснена. Освен тоВа редииа пациенти проябяват симптоми на високо кръвно налягане при пълно отсъствие на каквито и да било други признаци на страдание и заболяване.
Известно е. че хипертензията може директно да предизвика сърдечна и бъбречна недостатъчност и инсулт (мозъчен кръвоизлив). Тези състояния могат да доведат до бърза смърт на пациента. Хипертензията може също да допринесе за развитието на атеросклероза и коронарна болест. Последните състояния постепенно отслабват организма на пациента и могат да причинят бавна смърт.
Не е известна точната причина за хипертензията, в ъпреки че редица фактори се считат като допринасящи за появата на болестта. Между тези фактори са стресът, неконтролираните емоции, неправилното освобождаване на хормони (ренин ангиотензин, алдостерон), прекомерното приемане на сол и Вода поради нарушение на бъбречната функция, удебеляване на стената и хипертрофия на кръвоносните съдовете в резултат на притискането им, както и генетичните фактори.
Лечение на основната хипертензия се предприема, като се имат предвид изброените фактори. Широка гама от бета-блокери, вазоконстриктори, ангеотензини. превръщащи ензимните инхибитори, и др. са разработени и се предлагат на пазара като антихипертензиви. Лечението на хипертензията с използване на тези съединения е доказано като успешно за предотвратяване настъпването на бърза смърт вследствие на сърдечна и бъбрешш недостатъчност или мозъчен кръвоизлив. Развитието на атеросклерозата или на сърдечната болест поради продължителна хипертензия обаче остава проблем. Това означава, че въпреки понижаването на кръвното налягане, скритата причина за основната хипертензия не се поддава на това лечение.
Хипертензията се свързва е повишените нива на кръвния инсулин - състояние, познато като хиперинсулинемия. Инсулинът, пептиден хормон, чието предвидено действие е да подпомогне усвояването на глюкозата, протеиновата синтеза и образуването и натрупването на неутрални липиди. наред с това стимулира също и разрастването на съдовите клетки и задържането на натрий в бъбреците. Последните функции могат да се изпълняват, без да се повлиява нивото на глюкозата и са известни причинители на хипертензията. Нарастването на периферните съдове, например, може да предизвика притискане на периферните капиляри; докато задържането на натрий повишава кръвния обем. Следователно с понижаВане на инсулиновото ниво в хиперинсулинемиците може да се предотврати анормалното сьдово нарастване и задържането на натрий в бъбреците, предизвикани от високото съдържание на инсулин, и с това да се облекчи хипертензията.
Сърдечната хипертрофия е важен рисков фактор за настъпването на внезапна смърт, инфаркт на миокарда и оклузивна сърдечна недостатъчност. Тези сърдечни инциденти се дължат
- бпоне отчасти на увеличена податливост към увреждания на миокарда след исхемия и повторна перфузия, които могат да настъпят както при амбулаторни пациенти, така и в периоперативни условия (по време на самата операция). Съществува абсолютна необходимост от предотвратяване и намаляване на неблагоприятните за миокарда периоперативни последствия и по-специално периоперативния миокарден инфаркт. И несърдечната и сърдечната хирургия са свързани със значителен риск от инфаркт на миокарда или смърт. Около 7 милиона пациенти, претърпели несърдечни операции, се считат като рискови, като случаите на смърт и сериозни сърдечни усложнения са над 20- 25% за някои групи. Освен това е установено, че от 400 000 пациенти, подлагани годишно на операции за коронарен байпас, периоперативен инфаркт настъпва при 5%, а смърт - при 12%. Засега не съществува лекарствена терапия в тази област, която да намали уврежданията на сърдечната тъкан от периоперативна миокардна исхемия или да повиши сърдечната устойчивост към исхемични инциденти. Очаква се такава терапия да бъде животоспасяваща и да намали случаите на хоспитализация, да увеличи продължителността на живота и да понижи разходите за общото здравеопазване на силно рисковите пациенти.
Получаването на чернодробна глюкоза е важен фактор за терапията на инсулиннезависимия захарен диабет (NIDDMj. Черният дроб е главният регулатор на нивото на плазмената глюкоза в след абсорбционното ( фиксирано) състояние, като скоростта на произвеждането на чернодробна глюкоза при болни от инсулиннезависим захарен диабет е значително повишена в сравнение с нормалните случаи. Също така в периода след приемане на храна (нахранено състояние), когато черният дроб има пропорционално по-малка роля в общото набавяне на плазмена глюкоза, произвеждането на чернодробна глюкоза при болни от
4HCVлиннезависим за^апен сшабет е ненормално Високо.
Глпкогенолизагпа е Важен фактор за прекъсване на произход ството на чернодробна глюкоза. Черният дроб произвежда глюкоза чрез гликогенолиза (разлагане на глюкозния полимер гликоген) и глюконеогенеза (синтез на глюкоза от •л
U 5-оЪглсрОдни предшественици). Съществуват гликогенолизата може да има важен дял в чернодробна глюкоза при болни от диабет.. Първо, изчислено
е. че В нормален случай, в слей абсорбционния период до 75% от производството на чернодробна глюкоза е в резултатна гликогенолиза. Ьторо. пациенти, страдащи от нарушения в натрупването на чернодробен гликоген. в т. ч.
болестна Нсгз (жликогеифосфорилазна недостатъчност), показват
С ί 11130(] и’ ШГ1 Ги.цО .гл икемпя. I..UJ 1' · V 1’х 7 ν Ϊ £2ί 11171 <-471 7к> 17 ill-ik 1ч7 *.·,>.
4 ГЧ-Ч-П * <1 и 0 4X1110. да бъде нплпал г-s учглгач ί >*»isrsri r*rvaO txxr i:. J2.p \ LV- ~ i ’ upUucvvuvnxv'
чернодробна глк >1г рча
Ϊ ликогенолияата се катализира В черния ороВ. В мускулите и В мозъка посредством специфични тьканни изоформи на ензима гликогенфосфорилаза. Този ензим разцепва гликогеновата макромолекула. при което се освобождава глюкозо-1-<росфат и скъсена еликОгеНова МакрОМОАекуАа.
Сс СЪООПХсЮй, oil CjOcl ilTUilci
гликогенфосфорила: 3hu инхибитори: глюкоза и глюкозни аналози.
[Martin. J. L. et al.. Biochemistry. 30. 10101 119911] и кофеин и други
пуриноВи аналози [Kasvinskv, P. J, et al.
9102-9106 (197,411 За тези съеоиненпя и за глпкнрен^осфорилазншпе ! J ,.» .... J- j 1 инхибитори изобщо се предполага, че са потенциално приложими за лечение на инсулиннезависимия захарен ииаоет чрез намаляване на производството на чернодробна глюкоза и понижаване на £> Ο
(1992) u Martin et al., Biochemistry. 30. 10101 (1991)].
He е изяснен напълно механизмът (механизмите). по който настъпват миокардните увреждания. наблюдаВани след исхемия и повторна перфузия. Съобщава се [М. F. Allard, et al., Am, J. Physiol.
.... е свързано c подобрено постисхемично възстановяване на функцията на левия вентрикул (лявото сърдешю стомахче) в хипертрофирани сърца на плъхове\
И така, въпреки че съществуваш различни видове терапия на хипергликемията,, на хиперхолестеролемията. на хипертензията, на хиперлинидемията. на атеросклерозата и на миокардната исхемия. налице е непрекъсната необходимост и непрекъснати търсения в тази област за намиране на алтернативни лечения.
Техническа същност на изобретението
Кратко описание
Изобретението се отнася до гликогенфосфорилазни инхибиращи съединения с формула L приложими за лечение на диабет, хипергликемия, хиперхолестеролемия. хипертензия. хиперинсулинемия. хидерлииидемия. атеросклероза и миокардна исхемия.
Съединенията от изобретението са съединения, които притежават формула I
О t—-..
/ ' ' ~ т?
R.
и техните фармацевтично приемливи соли и промедикаменти,
-9където:
пунктираната линия представлява евентуална връзка;
А е -С(Н) = , -С((СгС4)алкил) = или -С(хало) = , когато пунктираната линия ( ....) означава връзка или А е метиленили -СН((СГС4)алкил)-, когато пунктираната линия (....) не е Връзка;
Ru Rio или Rn означават поотделно Н, хало, 4-, 6- или 7-нитро, циано, (СгС4)алкил, (СгС4)алкокси. флуорометил, дифлуорометил или трифлуорометил;
R2 е Н;
R3 е Н или (СгСз)алкил;
R4 е Н, метил, етил, п-пропил, хидрокси(СгСз) алкил, (CrC3)алкокси(СгСз) алкил. фенил(СгС4) алкил. фенилхидрокси(СГС4)алкил, фенилССгС^алкоксшСрС^алкил, тиен-2- или -3-ил(СгС4)алкил или фур-2- или -3-ил(СгС4)алкил, където посочените Rr пръстени са моно-, ди- или тризаместени при Въглероден атом поотделно с Н, хало, (С1-С4)а.\кил, (СгС4)алкокси, трифлуорометил, хидрокси, амино или циано; или
R4 е пирид-2-, -3- или -4-ил( СгС4)алкил, тиазол-2-, -4- или -5ил(СгС4)алкил, имидазол-1-. -2-, -4- или -5-ил(СгС4)алкил, пирол-2или -3-ил(СгС4) алкил, оксазол-2-, -4- или -5-ил(СгС4)алкил, пиразол-
3-, -4- или -5-ил(СгС4)алкил, изоксазол-3-, -4- или -5-ил(СгС4) алкил, изотиазол-3-, -4- или -5-ил(СгС4) алкил, пиридазин-З- или -4-ил(Сг С4)алкил, пиримидин-2-, -4-, -5- или -6-ил(СгС4)алкил, пиразин-2- или -3-ил(СгС4)алкил или 1,3,5-триазин-2-ил(СгС4)алкил, където цитираните предшестващи И4-хетероцикли евентуално са моноили дизаместени поотделно с хало, трифлуорометил, (СгС4)алкил, (СгС4)алкокси, амино или хидрокси, като посочените моно- или дизаместители са свързани с въглерод;
Rs е Н, хидрокси, флуоро, (СрС^алкил, (СгС5)алкокси, (CrQ)
- 10алканоил, амино(СгС4)алкокси, моно-N- uau gu-N,N-(CrC4)алкиламино(Сг-С4)алкокси, карбокси(СгС4)алкокси, (СгС5)алкоксикарбонил(С1-С4) алкокси, бензилоксикарбонил(СгС4)алкокси или карбонилокси, където цитираният карбонилокси е свързан посредством връзка въглерод-въглерод с фенил, тиазолил, имидазолил, Ш-индолил, фурил, пиролил, оксазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или
1,3,5-триазинил и където посочените преди това Rj-пръстени евентуално са монозаместени с хало, (СГС4)алкил, (СГС4)алкокси, хидрокси, амино или трифлуорометил, като посочените монозаместители са свързани с въглерод;
R? е Н, флуоро или (СгС5)алкил; или
Rs и R7, взети заедно, могат да означават оксо;
R^ е карбокси, (CrCs) алкоксикарбонил. C(O)NRsRg или C(O)R12, където
R3 е Н, (СгСз)алкил, хидрокси или (СгС3)алкокси;
R, е Н, (С1-С8)алкил, хидрокси, (СрС^алкокси, метиленперфлуориран (СгС^)алкил, фенил, пиридил, тиенил, фурил, пиролил, пиролидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил. пиранпл, пиперидинил, морфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил или 1,3,5-триазинил, където посочените преди това Rgпръстени са с въглерод-азотна връзка;
Ro е моно, ди- или тризаместен (СгС5)алкил, където посочените заместители означават поотделно Н, хидрокси, амино, моно-N- или gu-N,N-(CrC5)aAkuAaMUHo; или
Ro е моно, или дизаместен (CrCs)aAkuA, където посочените заместители означават поотделно фенил, пиридил. фурил, пиролил, пиролидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, пиранил,
- 11пиридинил, пиперидинил, морфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил или 1,3,5-триазинил, където неароматните азотсъдържащи Ro-пръстени евентуално са заместени при азот с (С]-С6)алкил, бензил, бензоил или (СГС6)алкоксикарбонил и където кд-пръстените евентуално са монозаместени при въглерод с хало, (СгС4)алкил, (СгС4)алкокси, хидрокси, амино или моно N и ди-М,К(СгС5)алкиламино, при условие, че не е включен четвъртичен въглерод и че няма азот-кислородни, азот-азотни или азот-халогенни връзки;
RI2 е пиперазин-1-ил, 4-(СгС4)алкилпиперазин-1-ил, 4формилпиперазин-1-ил, морфолино, тиоморфолино, 1-оксотиоморфолино, 1Д-диоксотиоморфолино, тиазолидин-3-ил, 1-оксотиазолидин-3-ил, 1,1-диоксотиазолидин-З-ил, 2-(СгСб)-алкоксикарбонилпиролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил или 2(к)-хидроксимет.илnupo/kugun- 1-ил; или
R12 е 3- и/или 4-моно или дизаместен оксазетидин-2-ил, 2-, 4и/или 5-моно или дизаместен оксазолидин-3-ил, 2-, 4- и/или 5-моноили дизаместен тиазолидин-3-ил, 2-, 4- и/или 5-моно- или дизаместен
1-сксотиазолидин-3-ил, 2-, 4- и/или 5-моно- или дизаместен 1,1диоксотиазолидин-З-ил, 3- и/или 4-моно- или дизаместен пиролидин-
1-ил, 3-, 4- и/или 5-моно-, ди- или тризаместен ттеридин-1-ил, 3-, 4и/или 5-моно-, ди- или тризаместен пиперазин-1-ил, З-заместен азетидин-1-ил, 4- и/или 5-моно или дизаместен 1,2-оксазинан-2-ил, 3и/или 4-моно или дизаместен пиразолидин-1-ил, 4- и/или 5-моно или дизаместен изоксазолидин-2-ил, 4- и/или 5-моно и/или дизаместен изотиазолидин-2-ил, където R12 заместителите независимо един от друг са Н, хало, (СгС5)алкил, хидрокси, амино, моно-N- или ди Ν,Ν(СгС5)алкиламино, формил, оксо, хидроксиимино, (СгС3)алкокси, карбокси, карбамоил, моно-N- или ди М,М-(СгС4)алкилкарбамоил, (СгС4)алкоксиимино, (СгС4)алкоксимеп1окси, (СГС6)алкокси карбонил, карбокси(СгС5)алкил или хидрокси(С1-С5)алкил, при условие, че R4 е Н. метил, етил или п-дропил, Rs е ОН;
при условие, че R5 и R7 са Н, в такъв случай R4 не е Н, метил, етил, п-пропил, хидрокси(СгС3)алкил или (СгСз)алкокси(СгСз)алкил и R,, е C(O)NR8R9, C(O)Ri2 или (СгС4)алкоксикарбонил.
Първата група предпочитани съединения с формула I се състои от тези съединения, при които
Рч е 5-Н, 5-хало, 5-метил или 5-циано;
R10 и Rn независимо един от друг означават Н или хало;
моно-, ди- или тризаместеми поотделно с Н или с хало или моно- или
където споменатите преди това &гхетероцикл11 евентуално са моно- или дизаместени поотделно с хало, трифлуорометил. (Сг
С4)алкил, (СгС4)алкокси, амино или хидрокси и посочените моно- или дизаместители са свързани с въглерод;
е хиарокси
Rfi е C(O)NRaR9 или C(O)R12; и
К7еН.
В първата група на предпочитаните съединения с формула I се включва първата група на особено предпочитани съединения, при които
- въглеродният атом а има (S) стереохимия;
- въглеродният атом b има (R) стереохимия;
R< е фенил(СгС-)алкил. шиен-2-ил-(СгС2)алкил, тиен-3-ил-(СГ СгУалкил, фур-2-ил-(СгС2)алкил, фур-3-ил-(СгС2)алкил, където посочените пръстени са моно- или дизаместени поотделно с Н или флуоро;
R3 е (СгСз)алкил, хидрокси или (СГС3)алкокси; и
R, е Н, (CrCs)алкил, хидрокси, хидрокси(СгСб)алкил, (CrCg)алкокси, пиридил, морфолинил, пиперазинил. пиролидинил, пиперидинил, имидазолил или тиазолил или (СГС4) алкил, монозаместен с пиридил, морфолинил, пиперазинил, пиролидинил, пиперидинил, имидазолил или тиазолил.
В посочената по-горе първа група на особено предпочитаните съединения се включват специално предпочитаните съединения:
[(18)-((И)-Хидрокси-димет.илкарбамоил-мепшл)>2-фен1!л-еп1ил]амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилнаспа киселина, {(18)-[(К)-Хидрскси-(метокси-метил-карбамоил)-метил]-2фенил-етил}-амид на 5,6-дихлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина, {(15)-[(К)-Хидрокси-метокси-метил-карбамоил)-метил]-2фенил-етил}-амид на 5-хлсро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина, ((IS)- {(R) -Хидрокси-[(2-хидрокси-етил) -метил-карбамоил]метил}-2-фенил-ет1!л)-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина, {(13)-[(К)-Хидрокси-метил-пиридин-2-ил-карбамоил)-метил]-2фенил-етил}-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина .
((18)-{(К)-Хидрокси-[метил-(2-пиридин-2-ил-етил)-карбамоил]метил}-2-фенил-етил)-амид на5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
- 14В горната група на специално предпочитани съединения се включват съединенията, при които
a) Rj е 5-хлоро;
Ri0 и Rn са Н;
R4 е бензил;
Rg е метил; и
Rg е метил
b) Rj е 5-хлоро;
Rji е Н;
R1C е 6-хлоро;
R4 е бензил;
R3 е метил; и
Rg е метокси;
е) R-j е 5-хлоро;
Ria и Rh са Н;
&5 е бензил;
Rg е метил; и
Rg е метокси;
d) Rj е 5-хлоро;
Рчо и Rn са Н;
R4 е бензил;
R.3 q метил; и
Rg е 2-(хидрокси)етил:
e) R} е 5-хлоро;
Rm и Rjj са Н;
Рм е бензил;
Rg е метил; и
Rg е пиридин-2-ил; и
f) R, е 5-хлоро;
Rlo и Rn са Н;
- 15R4 е бензил;
R3 е метил; и
Rp е 2-(пиридин-2-ил)етил.
В посочената по-горе първа група на предпочитаните съединения с формула I се включва една втора група на особено предпочитани съединения, при които
- Въглеродният атом а има (S) стереохимия;
- въглеродният атом I? има (R) стереохимия;
R4 е фенил(СгС2)алкил, тиен-2-ил-(С1-С2)алкил, тиен-3-ил(Q -С^алкил, фур-2-ил-(СгС2)алкил, фур-З-ил-^СгС^алкил, където посочените пръстени са моно- или дизаместени поотделно с Н или флуоро;
R« е C(O)R12;
R12 е морфолино, 4-(СгС4)алкилпиперазии-1-ил, 3-заместен азешидин-1-ил, 3- и/или 4-моно- или дизаместен пиролидин-1-ил, 4и/или 5-моно- или дизаместен изоксазолидин-2-ил, 4- и/или 5-моно или дизаместен 1,2-оксазинан-2-ил, където цитираните заместители са поотделно Н, хало, хидрокси, амино, моно-N- или gu-N,N-(CrCg)алкиламино, оксо, хидроксиимино или алкокси.
В горната втора група на особено предпочитани съединения се Включват по-специално предпочитаните съединения [(15)-Бензил-(2К)-хидрокси-3-(4-метил-пиперазин-1-ил)-3-оксопропил]-амид хидрохлорид на 5-хлсро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина, [(lS)-BeH3UA-(2R)-xugpokcu-3-(3-xugpokcu-a3emuguH-l-UA)-3оксо-пропил]-амид на 5-ххоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина, [(lS)-BeH3UA-(2R)-xugpokcu-3-u3okca3OAuguH-2-UA)-3-okcoпропил]-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина, [(lS)-BeH3UA-(2R)-xugpokcu-3-[l,2]okca3UHaH-2-UA-3-okco-nponuA]амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина,
- 16[(lS)-BeH3UA-(2R)-xugpokcu-3-((3S)-xugpokcn-nupoAuguH-l-UA)-3оксо-пропил]-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина, [(lS)-EeH3UA-3-((3S,4S)-guxugpokcu-mipoAuguH-l-UA)-(2R)хидрокси-3-оксо-пропил]-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина, [(lS)-BeH3UA-3-((3R,4S)-guxugpokcu-nupoAuguH-l-UA)-(2R)хидроксп-3-оксо-пропил]-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилнаша киселина, ((13)-Бензил-(2К)-хидрокси-3-морфолин-4-ил-3-оксопропил)амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина.
В горната втора група на. специално предпочитани съединения се включват съединенията, при които
a) Ri е 5-хлоро;
R10 и Rn са Н;
R4 е бензил; и
Rix е 4-метилпиперазин-1-ил;
b) R; е 5-хлоро;
Ъцд и R-ц са Н;
Rz; е бензил; и
R12 е З-хидроксиазетидин-1-ил;
c) Рч е 5-злоро;
R10 и Rn са Н;
Кд е бензил; и
R-2 е изоксазолидин-2-ил;
d) Ri е 5-хлоро;
R3g и са hi;
R4 е бензил; и
R12 е (1,2)-оксазинан-2-ил;
e) R] е 5-хлоро;
R10 и Rn са Н;
- 17Рм е бензил; и
R12 3(8)-хидроксипиролидин-1-ил;
f) R3 е 5-хлоро;
R.£a и Fci El,
Кд е бензил;и
R12 е (3S,4S)-guxugpokcunupoAuguH-l-UA;
g) R£ е 5-хлоро;
Рча и Rn са Н;
Рч е бензил; и
Ri2 е (ЗР,48)-дихидроксипиролидин-1-ил;
h) R. е 5-хлоро;
К£а и Rji са Н,
R4 е бензил; υ
R12 е морфолино.
Втора група предпочитани съединения с формула I включва тези съединения, при които
Рч е Н, хало, метил или циано;
R10 и Rn означават поотделно Н или хало;
Ае-С(Н) = ;
R2 и R3 са Н;
R4 означава фенил(С2-С2)алкил, където фенилните групи са моно-, ди- или тризаместени поотделно с Н или с хно или моно- или дизаместени поотделно с Н, хало, (С1-С4)алкил, (СгС4)алкокси? трифлуорометил, хидрокси, амино или циано; или
R,t означава тиен-2- или -3-ил(СгСг) алкил, пирид-2-, -3- или -4ил('С£-С2)алкил, тиазол-2-, -4- или -б-ил/С^-^алкил, имидазол-!-, -2-, -4- или -5-ил(СгСг)алкил, фур-2- или -З-ил^-Сг) алкил, пирол-2- или . -3-ил(СгСг)алкил, оксазол-2-, -4- или -5-ил(СгС2)алкил, пиразол-3-, -4или -5-ил(СгСг)алкил, изоксазол-3-, -4- или -5-ил(С1-С2)алкил, където
-18споменатите преди това К{-.'£етерсцикли евентуално са моно- или дизаместени поотделно схало. трифлуорометил, (СгС4)алкил, (СгС4)алкокси, амино или хидрокси и посочените моно- или дизаместители са свързани с въглерод;
R5 е хидрокси
R е карбокси или (СгС3)алкоксикарбонил; и
R7 е Н, флуоро или (СгСПалкил.
Във втората група на предпочитаните съединения с формула 1 се включва първата група на особено предпочитани съединения, при които
- въглеродният атом а има (S) стереохимия;
- въглеродният атом Ъ има (R) стереохимпя;
Rs е фенил(СгС2)алкил, тиен-2-ил-(СгС2.)алкил, тиен-3-ил(СгС2)алкил, фур-2-иА-(СгС2)алкиА, фур-З-ил^СгОдалкил, където посочените пръстени са моно- или дизаместени поотделно с Н или флуоро;
Rw и Rn са Н;
R0 е карбокси; и
R7 е Н.
Предпочитани в непосредствено предшестващата група са съединенията, при които
Rq е 5-хлоро;
Ri0 и Rn са Н; и к4 е бензил.
Една трета група предпочитани съединения с формула I включва тези съединения, при които е Н, хало, метил или циано;
Rw и Rn означават поотделно Н или хало;
Ае-С(Н) = ;
R2 и R3 са Н;
- 19Вд означава фенил(СгС2)алкил, където фенилншпе групи са моно-. ди- или тризаместени поотделно с Н или е хало или моно- или дизаместени поотделно с Н, хало, (СгС4)алкил, (СГС4)алкокси, трифлуорометил, хидрокси, амино или циано; или
R. означава тиен-2- или -3-ил(СгСг)алкил, пирид-2-, -3- или -4ил(СгСг)алкил, пшазол-2-, -4- или -5-ил(СгС2)алкил, имидазол-1-, -2-, -4- или -5-ил(СгС2)алкил, фур-2- или -З-ил^-С^алкил, пирол-2- или -3-ил(СгС2)алкил, оксазол-2-, -4- или -5-ил(СгСл)алкил, пиразол-3-, -4- или -5-ил(СгСг)алкил, изсксазол-3-, -4- или -5-ил(СгСг)алкил, където споменатите преди това Рд-хетероцикли евентуално са моно- или дизаместени поотделно с хало, трифлуорометил, (Q -Сд)алкил, (СГС4) алкокси, амино или хидрокси и посочените моноили дизаместители са свързани с въглерод;
Rs е флуоро, (СгС4)алкил, (Сг^)алкокси, амино(СгС4)алкокси, мопо-N- или ди-Ν,Ν-ί prC4)aAkuAaMUHo(CrC4)aAkokcu, карбокси(СгС4)алкокси, (СгС3)алкоксикарбонил(СгС4)алкокси, бензилоксикарбонил(С1-С4)а!\кокси,
Rg е карбокси или (С1-С8)а^\коксикарбонил; и
R7 е Н, флуоро или (Cj-Q)алкил.
Четвърта група от предпочитаните съединения с формула I Включва тези съединения, при които
Рч е Н, хало, метил или циано;
R1S и Rn означават поотделно Н или хало;
А е -С(Н) =;
R3 и R3 са Н;
Рд означаВа фени.лцСрС^алкил, където фенилните групи са моно-, ди- или тризаместени поотделно с Н или с хало или моно- или дизаместени поотделно с Н, хало, (СгС4)алкил, (СгС4)алкокси, трифлуорометил, хидрокси, амино или циано; или
- 20Σ<4 означава шиен-2- или -3-ил(СгСг)алкил, nupug-2-, -3- или -4ил(СгС2) алкил, тиазол-2-, или -4- или -5-ил(СгСг)алкил, имидазол-1-, -2-, -4- или -5-ил(СгС.)алкил, фур-2- или -3-ил(С1-Сг)а,лкил, пирол-2или -З-илГС.-СДалкил, оксазол-2-, -4- или -5-ил(С1-С2)алкил, пиразол-3
-4- или -5-ил(С1-С2)алкил, изоксазол-3-, -4- или -5-ил(СгСг)алкил.
където споменатите преди това Щ-хетероцикли евентуално са моно- или дизаместеии поотделно е хало, трифлуорометил, (СГС4)алкил, (СгС4)аАкокси, амино или хидрокси и посочените моно- или дизаместители са свързани с Въглерод;
1% е флуоро, (СгС4)алкил, (Q-Q) алкокси, амино(СгС4) алкскси, моно-N- или ди-М?М-(СгС4)алкиламино(СгС4)алкокси, каро о.кси( С3 -С4) алкокси, (С1-С3)алкоксикарбонил(С1-С4)алкокси? бензилоксикарбонил(С1-С4)алкокси,
Щ е CiO)NRsR5 или C(O)R12; и
R? е Н, флуоро или (СГСб)алкил.
Изобретението е насочено към метод за лечение на зависимо от гликогенфосфорилазата заболяване или състояние при бозайници чрез даване на бозайника, страдащ от такова зависимо от гликогенфосфорилазата заболяване или състояние, на лечебно по отношение на зависимото от гликогенфосфорилазата заболяване или състояне количество от съединение с формула I.
Изобретението е насочено към метод за лечение на хипергликемия при бозайници чрез даване на бозайника, страдащ от хипергликемия, на лечебно по отношение на хипергликемията количество от съединение с формула I.
Изобретението е насочено към метод за лечение на диабет при бозайници чрез даване на бозайника, страдащ от диабет, на лечебно по отношение на диабета количество от съединение с формула I.
-21Нзобретението е насочено към метод за лечение на хвверхолестеролемия при бозайници чрез даВане на бозайника, страдащ от хиперхолестеролемия, на лечебно по отношение на хиперхолестеролемията количество от съединение с формула I. Към лечението на диабета се включва предотвратяване или смекчаване на трайните усложнения като невроватия, нефропатия, ретинопатия или катаракти.
изобретението е насочено към метод за лечение на атеросклероза при бозайници чрез даване на бозайника, страдащ от атеросклероза, на лечебно по отношение на атеросклерозата количество от съединение с формула I.
изобретението е насочено към метод за лечение на. хиперинсулинемия при бозайници чрез даване на. бозайника, страдащ от хиперинсулинемия на лечебно во отношение на хиперинсу/шнемияпза количество от съединение с формула I.
Цзобретението е насочено към метод за лечение на хипертензия при бозайници чрез даване на бозайника, страдащ от хипертензия. на. лечебно по отношение на хипертензията количество от съединение с формула I.
Изобретението е насочено към метод за лечение на хиперлипидемия ври бозайници чрез даване на бозайника, страдащ от хиперлипидемия, на лечебно по отношение на хиперлипидемията количество от. съединение с формула I.
Изобретението е насочено към метод за профилактика на миокардното исхемично увреждане ври бозайници чрез даване на бозайника, застрашен от пери оперативно исхемично увреждане на миокарда, на. предотвратяващо периоператиВното исхемично увреждане на миокарда количество от съединение с формула I.
-22Изобрешението е насочено към метод за профилактика на миокардното исхемично увреждане при бозайници чрез даване на бозайника, застрашен от периоперативно исхемично увреждане на миокарда, на предотвратяващо периоперативното исхемично увреждане на миокарда количество от гликосенфосфорилазен инхибитор.
Изобретението е насочено също към фармацевтични състави, които съдържат терапевтично ефективно количество от съединение с формула I и фармацевтично приемлив носител.
Предпочитаните състави включват фармацевтични състави за лечение на зависимите от зликогенфосфсрилазата болести или състояния при бозайници, които съдържат лечебно по отношение на зависимите от гликогенфосфорилазата болести или състояния количество от съединение с формула I и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението е насочено към фармацевтични състави за лечение на диабет, които включват фармацевтично ефективно количество от гликогенфосфорилазен инхибитор;
едно или поВече аншидиабетични средстВа от вида на инсулина или инсулиновите аналози (например LysPro инсулин); GLP1(7-37)(инсулинотропин) и GLP-l(7-36)-NH2 . Сулфонилуреи и аналози: хлорпропамид, глибенкламид, толбутамид, толазамид,
- гад ацето-хексамид, глипизид , глимепирид, репаглинпд, меглитинид. Бигуаниди: метформин, фенформин, буформин; а2-Антагонисти и имидазолини: мидаглизол, изаглидол, дериглидол, идазоксан ефароксан, флупароксан. Други стимулатори на инсулиновата секреция: иноглирид, А.-4166, Глитазони: циглитазон, пиоглитазон, еналшпазов, троглитазон, дарглитазон, BRL49653. Инхибитори на окислението на мастните киселини: кломоксир, етомоксир; а-23Глюкозидазни инхибитори: акарбоза, миглитол, емиглитат, воглибоза, MDL-25,637, камиглибоза, MDL-73,945; ДАзонисти: BRL 35135, BRL 37344, Ro 16-8714, ICI D7114, CL 316,243 . фосфодиастеразни инхибитори: L-386,398. Понижаващи лшшдното ниво средства: бенфлуорекс; средства против затлъстяване: фенфлурамин. Ванадатни и ванадиеви комплекси (например нагливан®) и пероксованадиеви комплекси. Амилинови антагонисти. Глюкагонови антагонисти. Глюконеогенезни инхибитори. Соматостатинови аналози. Антилиполитични агенти: никотинова киселина, аципимокс, WAG 994; и евентуално фармацевтично приемлив носител.
Предпочитани фармацевтични състави от току-що описаната група са тези състави, в които гликогенфосфорилазният инхибитоо е съесинение с Фспмула I,
Изобретението включва и метод за лечение на. диабет при бозайници с описаните комбинации от състави.
Зависимите от гликогенфосфорилазата болести или състояния се отнасят към нарушенията, съпътствани, провокирани или поддържани, отчасти или изцяло, от отцепване на гликогеновата макромолекула посредством гликогенфосфорилазните ензими, при което се освобождава глюкозо-1фосфат и нова, скъсена гликогенова молекула. Тези болестни състояния се характеризират с увеличение на гликогенфосфорилазната активност и се лекуват чрез понижението и. Примерите включват диабет, хипергликемия, хиперхолестеролемия, хипертензия, хиперинсулинемия, хиперлипидемия, атеросклероза и миокардна исхемия.
Терминът “гликогенфосфорилазен инхибитор” се отнася до всяко вещество, или средство или всякаква комбинация от вещества и/или средства, които понижават, забавят или
-24уншцожават ензимното действие на гликоген фосфорилазата. Известнто засега ензимно действие на гликогенфосфорилазата се състои в разграждане на гликогена чрез катализиране на. обратимото взаимодействие на гликогеновата макромолекула с неорганичен фосфат до глюкозо-1-фосфат и гликогенова макромолекула, която представлява гликозилен остатък, по-къс от изходната гликогенова макромолекула (правата посока на гликогенолизата).
Използваният термин “лечение'’ включва превантивно (например профилактично) и палиативно лечение.
С “хало” са означени хлор , бром , йод и флуор “Алкил” означава права верига или разклонен наситен въглеводород. Примери за такива алкидни групи, като се приема, че обозначената дъл>кина обхваща конкретния пример > са метил, ешил, пропил, изопропил, бутил, вторичен бутал, третичен бутил, пеншил, изопентил, хексил и изохексил.
Под “алкокси” се разбира права верига или разклонен наситен алкил, свързан посредством кислород. Примери за такива алкокси групи ч, като се приема, че обозначената дължина обхваща, конкретния пример 7са метокси, етокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, третичен бутокси, фенокси, изофенокси, хексокси и изохексокси.
Изразът ^фармацевтично приемлива анионна сол” се до нетоксични анионни соли, съдържащи аниони като (но не ограничаващи се само до тях) хлорид, бромид, йодид, сулфат, бисулфат, фосфат ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тартарат, нитрат, глюконат, метансулфонат и 4-толуен сулфонат.
Изразът “фармацевтично приемлива катионна сол” се отнася до нетоксични катионни соли като (но не ограничаващи се само до
-25тях) натриева, калиева, калциева, магнезиева, амониева или протонов бензатин (N, М^дибензилетилендиамин), холин, етаноламин, диетаноламин, етилендиамин, мегламин (N-метилглюкамин), бенетамин, (N-бензилфенетиламин), пиперазин, или трометамин (2-амино-2-хид роксиметил - 1,3-пр опандиол).
Изразът “промедикамент” се отнася до съединения, които са лекарствени прекурсори (предшественици), които след приемането им освобождават леярството ш vivo посредством някои химически или физиологични процеси (например пролекарство, приведено до физиологичното pH, се превръща 6 желаната лекарствена форма). Примерни промедикаменти, при които става освобождаване с отцепване на съответните свободни киселини и образуване на хидролизиращи се естерни остатъци на съединения от настоящото изобретение включват, но не се ограничават само до тях, заместители на карбоксилни киселини (например R6 е карбокси или Rg, Rg или R12 съдържа карбокси), при които свободният водород е заместен с (СГС4)алкил, (Сг-С^алканоил-оксиметил, 1-(алканоилокси)етил, съдържащ от 4 до 9 въглеродни атома, 1-метил-1(алканоилокси)етил, съдържащ от 5 до 10 въглеродни атома, алкоксикарбонилоксиметил, съдържащ от 3 до 6 Въглеродни атома,
1-6игкоксикарбонилокси)-етил, съдържащ от 4 до 7 въглеродни атома, 1-мепшл-1-(алкоксикарбонилокси)етил, съдържащ от 5 до 8 въглеродни атома, М-(алкоксикарбонил)-аминометил, съдържащ от 3 до 9 въглеродни атома, 1-(М-(алкоксиЯрбонил)амино)етил, съдържащ от 4 до 10 въглеродни атома, 3-фталидил, 4-кротонолактонил, %-бутиролактон-4-ил, gu-N,N-(Cr^алкиламинобСг-Сз)алкил (като β-диметиламиноетил), карбамоилГСгО*)алкил, Ν,Νди(СгС2)-алкилкарбамоил(С1-С2)алкил и ттеридино-, пиролидино или морфолино(Сг-Сз)алкил.
Други примерни промедикаменти освобождават алкохол с формула I, където свободният водород cm хидроксизаместителя (например R5 е хидрокси) е заместен с (СрС^алканоилоксиметил, 1((С, -С$) адканоилокси) етил, 1-метил- l-((Cr Q) алканоилокси) етил, (Ci -Q) алкоксикарбонилоксиметил, N’-( С4 -С6) алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (С1-С6)алкаиоил. а-амино(С1-С4)адканоил, ариллактил и а-аминоацил или α-аминоацил-а-амипоацил, където посочените α-аминоацилни молекули поотделно представляват всяка от съществуващите естествени L-аминокиселини, открити в протеините, Р(О)(ОН)2, -Р(О)(О(СгСб)алкил)2 или гликозил (радикалът, които се получава от обособяването на хидроксила от хемиаиетала на карбохидрата).
Други примерни промедикаменти включват, но не се ограничават само до тях, производни на формула I, където R2 е свободен водород, заместен с R-карбонил, RO-карбонил, NRR'карбоних!, където Ru R' означават поотделно ((СгСго)алкил, (Сз-С^циклоалкил, бензил или R-карбонилът е естествен а-аминоацил или естествен а-аминоацил-естествен а-аминоацил, -C(OH)C(O)OY, където (Y е Н, (СгС6)алкил или бензил), C(OY0)Y?, където Yrt е (СгС4)алкил, a Y, е (СгС^)алкил, карбокси(СгС$)алкил, тлино(СГС4)алкил или моно-N- или ди-М,?Г-(С]-Сб)алкиламиноа<\кил, -С(Y3)Y3, където Y2 е Н или метил, а Ύ3 е моно-N- или ди-Ν,Ν(СгСЙ)алкиламино, морфолино, пиперидин-1-ил, пиролидин-1-ил.
Други примерни промедикаменти включват, но не се ограничават само до тях, производни на формула I, носеща при R3 хидролизираща се част, която освобождава съединение с формула I, в която R3 е освободен при хидролизата Водород. Такива хидролизиращи се части при R3 са/включват 1-хидрокси(С1-Сб)алкил или 1-хидрокси-1-фенилметил.
-27Други примерни промедикаменти ВключВат циклични структури като съединенията с формула I, при които R2 и R3 са обш Въглерод, така че образуват петчленен пръстен. Свързващият въглерод може да бъде моно- или дизаместен поотделно с Н, (СгСб)алкил, (Сз-С6)циклоалкил или фенил. Друга възможност е R3 и R5, взети заеано.да образуват оксазолидинов пръстен и въглеродът на второ място в оксазолидиновия пръстен да бъде моно- или дизаместен поотделно с Н, (СгСб)алкил, (Сз-С^)циклоалкил или фенил. Възможно е също промедикаментът от съединение с формула I да включва съединения, при които RSi заедно с Rs или R$ образуват оксазолидин-4-онов пръстен, като въглеродът на Второ място в този пръстен може да бъде моно- или дизаместен поотделно с Н, (СрС^алкил, (СгС6)циклоалкил, фенил или оксо.
В смисъла, в който е използван тук, изразът “инертен за реакцията разтворител” или “инертен разтворител” се отнася за разтворител, който не взаимодейства с изходните вещества, реагенти, междинни съединения или реакционни продукти по начин, които се отразява неблагоприятно върху добива на желания продукт.
За химик с нормална квалификация в тази област е ясно, че някои съединения от изобретението ще съдържат един или повече атоми, които могат да бъдат в специфична стереохимпчна или геометрична конфигурация, Водеща до стереоизомери и конфигурационни изомери. Всичките тези изомери и техните смеси са включени в изобретението. Включени са също и. хидратите на съединенията от изобретението.
За един химик с нормална квалификация е ясно, че някои комбинации от съдържащи хетероатом заместители, изброени в изобретението, определят съединения, които ще бъдат по-малко стабилни във физиологични състояния (например тези, които
-28съдържат ацетални или аминални звена). Такива съединения съответно са по-малко предпочитани.
Терминът “Кх-пръстен”, в който х е множител, например “Rgпръстен”, “Ri-- пръстен” или “R^ пръстен”, тук е използван по отношение на заместването на пръстена, отнасящ се до частите, при които самият пръстен е Rx, а също и когато пръстенът е включен в Rx.
В смисъла, в който е използван тук, терминът моно-N- или gu-N,N?-(CrCs)a^kuA...... се отнася до частта (СгСх)алкил, взета сама за себе си, когато тя представлява ди-^^-^-С^алкил......: (х е множител).
Другите характерни особености и предимства ще се изяснят, от спецификацията и от патентните претенции, които описват изобретението.
л
Най-общо съединенията с формула I могат да бъдат получени чрез методи, включващи методи, известни В химическата практика и по-специално в смисъла на съдържащото се тук описание. Някои методи за получаване на съединения, с формула I са дадени като допълнителна характеристика на изобретението и са илюстрирани със следните реакционни схеми.
-29РЕАКЦИОННА СХЕМА I
R
χ /* у
Метод A
Ч. Метод A \ (СГС8)ОН
RgRfKI
RqH \4 X
X
O /
X ^nr2
R4 \ COOH
N Ri R? \ ·>
R3 iV
Водна
OH’ r4 \ COOEt /VC
N R^ 'R-7
R3
-30РЕАКЦИОННА СХЕМА II
Ме
(ROCO)^ основа
------------>.
Условия за редукция
Условия за хидролиза
СООН
VIIIА
-31РЕАКЦИОННА СХЕМА III
редуктори
VII
XVII
XVI
-32РЕАКЦИОННА СХЕМА IV
1% ОН
XXI
XXII
CO 0 Алкил
Rj ОН
XXIII
reh
RgR9NH
Т4
Л b^CONRjR,; C(O)RE
XXV
XXVI
-33РЕАКЦИОННА СХЕМА V
соон *3
XXXI
XXX
*3 га^он рт
N CILjOH
R.
ό
У
Ζ /
/
сно
XX
XXXII
XXXIII
-34РЕАКЦИОННА СХЕМА VI ρ I'
П?- \
NET СООН
XL
ОсноВа, R ’ X -----------2----->.
СООН
1. PhCHO, редукция
2. NaCNEHj / RjCHO
3. Отработен
H^Pd/C *4
СООН
XLII
XXX
I I
Rj OH он
XLIV
XLV nh2
R,
ША
III
-35РЕАКЦИОННА СХЕМА УП он
LI /
/ /
/ /
/ / /
LH co.2r шв
ША
-36РЕАКЦИОННА СХЕМА VIII
LXI
LXII
Р J 5
R, OCC^ecmep
LXIII *4 Ртх^-х А | p-OiCH^CN
1½ R7
LXIV
LXV Ρτ^Ν-' 4/
I po(CH2v«pTl «3 R7
LXVI
-37РЕАКЦИОННА СХЕМА IX
EtjNSF-j
---
LXVI1
LXI
EtJ4SF3
LX1X
LXVI1I
РЕАКЦИОННА СХЕМА X
I *3
CHO
RjM
-------►
Окисление
LXX
LXXII
LXXIII
LXIV
- 38Съгласно Реакционна схема I съединенията с формула I, 6 които R1? Rw. Ru, A, R2, R3, R4, R3, R6 u R7 са дефинирани по-горе, могат да бъдат получени по Всеки един от двата общи метода. При първия метод търсеното съединение с формула I може да бъде получено чрез присъединяване на определената индол-2-карбоксилна киселина или индолин-2-карбоксилна киселина с формула I към подбрания амин с формула III (т.е. ацилиране на амина). При втория метод търсеното съединение с формула I може да бъде получено чрез присъединяване на определеното съединение с формула IV (например съединение с формула I. в която R.3 е карбокси) към подходящ алкохол или амин с формула RgRoNH или R,2H. където Rs. Ru и R12 са съгласно дадените по-горе дефиниции (т.е. ацилиране на амин или алкохол).
Обикновено съединението с формула II се комбинира със съединението с формула III (или съединение с формула IV се комбинира с определения амин, например R12H или RgRgNH) или алкохол в присъствието на подходящо свързващо съединение, Подходящо свързващо съединение е това, което превръща дадена карбоксилна киселина в реактивни съединения, които образуват амидни или естерни зВена при Взаимодействието им съответно с амин или алкохол.
Свързващото съединение може да бъде реагент, който при смесването му с карбоксилната киселина и с амина или алкохола влияе върху кондензацията между тях. Ако киселината се кондензира с алкохол, предпочита се използването на голям излишък от алкохол като реакционен разтворител с или без прибавяне на 1.0 -1.5 еквивалента диметиламинопиридин. Примерни свързващи реагенти са 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимидхидрохлорид-хидроксибензотриазол (DEC/HBT), карбонилдиимидазол, дициклохексилкарбодиимид/хидроксибензотриазол
-39(ΉΒΤ), 2-етокси-1-етоксикарбонил- 1,2-дихидрохинолин ( EEDQ), карбонилдииАшдазол/хидроксибензотриазол (HBT) и диетилфосфорилцианид. Присъединяването се извършва в инертен разтворител - за предпочитане непротонен разтворител, при температура от около -2О'?С до около 50,?С в продължение на от около 1 до около 48 часа. Примерните разтворители включват ацетонитрил, дихлорометан, диметилформамид и хлороформ. Пример за подходящ кондензационен метод е Метод А, съдържащ се в описанието (непосредствено преди примерите за изпълнение на изобретението,).
Свързващото съединение може да бъде и реагент, който превръща карбоксилната киселина 6 активирано междинно съединение, което е изолирано и/или образувано в първата степен на реакцията и при втората степен му е дадена възможност да реагира с амина или алкохола. Примери за такива свързващи Вещества и активирани междинни съединения са тионилхлорид или оксалилхлорид - за образуване на киселинен хлорид, цианурилфлуорид - за образуване на киселинен флуорид или алкилхлороформапъ като изобутил- или изопропенилхлороформат /с третична. аминна база) за образуване на смесен анхидрид на карбоксилната киселина. Ако свързващото съединение е оксалилхлорид, за катализиране на образуването на киселинния хлорид се препоръчва използване на малко количество диметилформамид като съразтворител на другия разтворител (например дихлорометан). Използването на тези свързващи вещества и изборът на подходящи разтворители и температури са известни на тези, които имат опит в тази област, или могат да бъдат бързо определени по литературни данни. Тези и други опитни условия, приложими за присъединяване на карбоксилни киселини, са описани от Houben-Weyl, Vol XV, Part II, Е. Wunscii, Ed., G. Theime Verlag, 1974, Stuttgart и M. Bodansky, Principles of Peptide
-40Synthesis, Springer-Verlag, Berlin 1984 u Peptides. Analysis Synthesis and Biology (ed. E. Gross and J. Meienhofer), vols 1-5 (Academic Press ΝΎ 1979-1983),
Съединенията c формула IV. 6 която R3. R10, Rn, A, R2, R3, R4, Rs u R7 са съгласно дадените по-горе дефиниции, могат да бъдат получени от съответния естер с формула V (например съединения с формула I, където R6 е (СГС3)алкоксикарбонил или бензилоксикарбонил) при хидролиза с водни разтвори на основа при температура от около -20°С до около 100°С, обикновено при около 20сС за около 30 минути до около 24 часа.
По друг начин съединения с Формула IV могат да бъдат получени чрез активиране на индолкарбоксилни киселини с формула II със свързващо съединение (съгласно описаното по-горе), при което се получават активирани междинни съединения (например киселинни хлориди, киселинни флуориди или смесени анхидриди), които след това реагират със съединения с формула III, в която R3, R4, R3 и R7 са съгласно цитираното по-горе, a R; е карбокси, в подходящ разтворител и в присъствието на подходяща основа. Подходящите разтворители включват, разреден с вода метанол или негова смес заедно със съразтворител като дихлорометан. тетрахидрофуран или диоксан. Подходящите основи включват натриев, калиев или литиев хидроксид, натриев или калиев бикарбонат, натриев или калиев карбонат или калиев бикарбонат, съвместно с тетрабутиламониев бромид (1 еквивалент) в количество, достатъчно да свърже освободената при реакцията киселина (обикновено това количество е достатъчно да подържа pH на реакцията по-голямо от 8), Основата може да бъде прибавена с нарастващо количество заедно с активираното междинно съединение, за да осъществи точен контрол на pH на реакцията. Реакцията се провежда предимно при температура между -20°С и
-415О':'С. Процедурите за отстраняване на примесите са известни на специалистите с опит в тази област, като обикновено включват отстраняване чрез изпарение на смесващите се с водата съразтВорители. екстрахиране на примесите с органичен разтворител при високо pH, подкисляване при ниско pH (1-2) и филтруване или екстрахиране на желания продукт с подходящ разтворител от вида на етилацетата и дихлорометана.
Съединението с формула V може да бъде получено чрез присъединяване на избраното съединение с формула III, където е алкоксикарбонил, и подходящото съединение с формула II при използване на аналогичен на описаните по-горе методи (например Метод А).
По друг начин съединения с формула I, които съдържат серни атоми в окислено до сулфоксид или сулфон състояние, могат да бъдат получени от съответните съединения е формула I, съдържащи серен атом в неокислена форма, чрез обработка с подходящ окислител, например с т-хлоропероксибензоена киселина в дихлорометан при температура около от 0'С до около 25С в продължение на около 1 до около 4S часа при използване на. около 1 ио около 1.3 еквивалента - за поевиъшане в окислено състояние ао Ή Λ А сулфоксид и повече от 2 еквивалента - за превръщане в окислено състояние до сулфон.
Друга възможност е съединенията е формула I, които са
Тк ТАПА 11*11 ОИЛ A Ini А 1Ί*^·ηΐΛΊ1 ϋ П111Г>Л А Г»Т1
Lvlvrix/- или уuu-iiivuiiupanu При съответното съединение с формула I, където R$ е амино-алкокси.
чрез моноалкилиране или диалкилиране при Rs-aMUH до получаване на търсеното съединение с формула I, Такова моно- или диалкилиране може да бъде направено чрез обработка на Rsаминоалкокси съединение с 1 еквивалент от избраното карбонилно съединение (за моноалкилирането) или с повече от 2 еквивалента
-42om избраното карбонилно съединение (за диалкилирането) и с подходящ редуктор в подходящ разтворител. Подходящите условия за редукцията включват използването на натриев цианоборохидрид или натриев борохидрид в метанол или етанол. или на водород/хидрогениращ катализатор (например паладий върху въглен) 8 полярен разтворител, например вода, метанол или етанол, температура от около СкС до 60°С и продължителност от 1 до 48 часа.
По друг начин съединения с формула I, където R5 е алканоилокси, (RCOO-), могат да бъдат получени чрез О-ацилиране на определеното съединение с формула I с подходящ киселинен хлорид или друго активирано киселинно производно в присъствието, ако е необходимо, на подходяща основа (например третична аминооснова от типа на триалкиламин или пиридин), за предпочитане в непротонен органичен разтворител, например тетрахидрофуран или дихлорометан, при температура от около 0с’С до около 50°С и продължителност около 0.5 до около 48 часа.
Друга възможност е съединения с формула I, където Rs и R7, взети заедно ? представляват оксо-група, да бъдат получени чрез окисление на съответното съединение с формула I. например когато R5 е хидрокси и R? е Н, с подходящ окислител. Подходящите окислители включват реагент на Dess-Martin в дихлорометан, карбодиимид и диметилсулфоксид и киселинен катализатор (условията на Pfitzner-Moffatt или тяхна модификация, например използване на водоразтворим карбодиимид ) или реакции от типа на реакцията на Swern (например оксалилхлорид/диметилсулфоксид» триетиламин). За съединенията с формула I. притежаващи друга податлива на окисление функционална група, подходящото защитаване на тази функционална група и следващото отделяне на защитната група може да се окаже благоприятно.
-43Някои от тук описаните методи на получаване могат да се нуждаят от защитаване на слабореактивната функционална група например амин, вторичен амин, карооксил в прекурсорите с формула I). Необходимостта от такава защита е различна в зависимост от природата на слабореактивната функционална група и от условията на метода на получаване. Необходимостта от защита може да се определи лесно от специалиста с опит в тази област. Използването на методи за защита/освобождаване на реактивните групи също е в компетенциите на специалистите в тази област. За общото описание на защитните групи и приложението им виж T.W/ Green. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons. New York, 1991.
Някои съединения c формула I от Реакционна схема I, например, съдържат първична аминна, вторична аминна или карбоксилна киселинна група 6 частта от молекулата си. дефинирана като R5 или R$, която може да се намеси в предвидената реакция на присъединяване от Реакционна схема I в случай^че междинното съединение с формула III или аминът R13H или RgRgNH е оставен незащитен. Съответно първичната или вторичната аминна група може съответно да бъде защитена, когато участва в радикалите Rs или R^ на междинното съединение с формула III или в амина (RgRpNH или R12H) чрез подходяща защитна група по време на реакцията на присъединяване от Реакционна схема I. В резултат на тази реакция на присъединяване се получава съединение с формула I, съдържащо защитна група. При следващата степен на реакцията защитната група се отстранява и се получава съединение с формула I. Подходящите групи за защита на аминните и карбоксилнните киселинни групи включват защитните групи, използвани обикновено при пептидните синтези (например N-t-бутоксикарбонил, N-карбобензилокси и 9
- 44флуоренилметиленокси-карбонил - за амините и нисши алкил- или бензилестери - за карбоксилните киселини), които не са химически реактивни 6 условията на присъединяване, описани по-горе (и 6 “Метод А”, непосредствено преди Примерите за изпълнение на изобретението), и които могат да бъдат отстранени, без това да доведе до химическа промяна на функционалността на съединението с формула I.
Използваните в Реакционна схема I изходни индол-2карбоксилни киселини и индолин-2-карбоксилни киселини, когато не са търговски продукти или не са известни от предишни разработки ( публикувани са. множество такива разработки), се получават чрез традиционните методи за синтез. Например съгласно Реакционна схема II индолестер с формула VII може да бъде получен от съединение с формула VI (където Q е избран така, че да се получи желаното А, дефинирано по-горе) чрез индоловата синтеза на Fischer (виж Robinson, В., The Fischer Indole Synthesis, Wiley, New York, 1982), последвана от осапунване на резултатния индолов естер с формула VII до получаване на съответната киселина с формула. VIII. Изходният арилхидразон може да бъде получен чрез кондензация на лесно достъпния хидразин с подходящо карбонилно производно или чрез реакцията на Japp-KIingeman (виж Philllips, R.R., Organic Reaction, 10,143, (1959).
Друга възможност е индол-2-карбоксилните киселини с формула VIIIA да бъдат получени чрез кондензация на орто-метилнитросъединение с оксалатен естер с формула IX до получаването на индолов естер с формула X, последвана от редукция на нитрогрупата и следваща хидролиза,
Този тристепенен процес е известен като индолова синтеза на Reissert (Reissert, Chemishe Berichte. 30, 1030 (1897)). Условията за извършване на тази последователност от реакции и изискванията
- 45към нея са описани В литературата (Kermack, et al., J, Chem, Soc.. 119, 1602 (1921); Cannon, et al., J, Med, Chem.. 24, 238, (1981): Julian, et al., B Heterocyclic Compounds, vol 3 (Wiley, New York, NY. 1962. R.C, Elderfield. ed.), p. 18. Пример за специфично прилагане на тази последователност от реакции са включените тук Примери 10А -10 С.
3-Хало-5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилни киселини могат да бъдат получени също чрез халогениране на 5-хлоро-1Н-индол-2карбоксилни киселини.
Като друга възможност (към Реакционна схема II) заместените индолини с формула XIV могат да бъдат получени чрез редукция на съответните индоли с формула XV с редуктор от типа на магнезий в метанол при температура от около 25 ?С до около 65'С в продължение на от около 1 до около 48 часа (Реакционна схема III).
Индолинови карбоксилни киселини с формула XVI могат да бъдат получени чрез осапунване на съответния естер с формула ΧλζΙΙ (Реакционна схема III). Съединението с формула XVII е получено чрез редукция на съответния индолов естер с формула VII с редуктор от типа на магнезий в метанол съгласно даденото погоре описание за превръщане на съединението с формула XV в съединение с формула XIV.
Следващите параграфи описват получаването на различните амини, използвани в горните реакционни схеми.
Според Реакционна схема IV съединенията с формула XXII (амини с формула III от Реакционна схема I. където R5 е OH. R? е Н и Re е естер) или съединенията с формула XXVI (Re е C(O)NR3Rq или C(O)Ri2) са получени от N-защитен (означено с РТ; алдехид с формула XX. Алдехидът с формула XX или натриевобисулфатният адукт на алдехида с формула XX се обработва с калиев или натриев цианид във воден разтвор със съразтворител, например диоксан или етилацетат при температура от около 0°С
-46go около 50°C, за ga се получи цианохидрин с формула XXI. Цианохидринът. с формула XXI се обработва с алкохол ίнапример (С1-С6)алканол като метанол) и със силен киселинен катализатор като хлороводород при температура от около 0°С до около 50 С. след което, ако е необходимо, се добавя вода. След това защитната група (РТ), ако все още е налице ? се отстранява по подходящ за това метод, при което се получава съединение с формула XXII. Например, ако N-защитната група Ρτ въВ формула XX е третичен бутоксикарбонил (t-Boc), съединението с формула XXIII се образува директно от съединението с формула XXI и не се налага добавяне на вода. Съединението с формула XXII може да бъде защитено при азота с подходяща защитна група, така че да се получи съединението с формула XXIII, и при следващата хидролиза на естера с воден разтвор на основа при температура от около 0°С до около 50°С в инертен към реакцията разтворител се получава съответната хидроксикиселина с формула XXIV. Съединението с формула XXIV се присъединява (по начин, аналогичен на процеса, описан в Реакционна схема I) към подходящ амин с формула RsRgNH или HR12 до образуването на съединение с формула XXV, което при следващо освобождаване от защитната група дава съединението с формула XXVI (например съединение с формула III, където R3 е OH. R7e Н и R* е C(O)R12 или QOINRgR,). Пример за превръщане на цианохидрин с формула XXI в съответния метилестер с формула XXII с отделяне на t-BOC защитната група е представен в РСТ Publ. WO/9325574, Пример 1а. Други примери, при които цианохидрин е превърнат в по-нист алкилестер с формула XXIII. могат да се намерят в U.S. Patent No. 4,814,342 и ЕРО Publ. 0438233.
Някои съединения с формула I са стереоизомерни благодарение на стереохимичната конфигурация при Въглеродните атоми, означени с а и Ь. Използвайки Реакционна схема IV. един специалист в тази област може да получи междинни съединения с формула XXII и с формула XXVI с желаната стереохимия. Така
- 47например алдехидът с формула XX се получава в една от двете енантиомерни форми ( стереохимия при а) по описаните по-долу, цитирани в литературата методи (виж Реакционна схема V). Цианохидринът с формула XXI може да бъде получен от съединение с формула XX чрез обработка с натриев или калиев цианид, съгласно описаното по-горе, при запазване на стереохимията при въглеродния атом а, в резултат на което се получава смес от стереоизомери при въглеродния атом Ь.
Опитният химик може да приложи на този етап кристализация за разделяне на изомерите или за пречистване на единичния изомер,
Така например в Biochemistry. 31. 8125-8141 (1992) е описано получаването на съединението с Формула XXI, където Ρτ е бутоксикарбонил, R3 е Н, R4 е бензил и стереохимията на въглеродните атоми ъ и b е съответно (S) и (R), с прилагане на този метод и с пречистване чрез прекристализация.
По друг начин разделянето може да се извърши чрез хроматография или чрез прекристализация след превръщане на дадено съединение с формула XXI (смес от изомери) до съединение с формула XXII, XXIII. XXIV. XXV. XXVI. V. IV или I. или чрез описаните тук реакции и/или последователност от реакции. Междинни съеднения с формула XXI със специфична стереохимия при въглеродните атоми а и b се превръщат в междинни съединения с формула XXII със запазена стереохимия чрез обработка с алкохол и силен киселинен катализатор и следващо добавяне на вода при необходмост, както беше описано по-горе.
Като друга възможност желаният изомер на съединението с формула XXI може да бъде получен чрез добиване на междинното съединение с формула XXI и хроматографско разделяне на диастереомерните производни (например с триметилсилилхлорид (TMS) или t-бутилдиметилсилилхлорид (TBDMS) до получаването на
-48производните О-TMS и O-TBDMS). Например Във включения тук Пример 24D се описва разделянето на диастереомерни производни с формула XXI. Силилно производно на междинно съединение с формула XXI. притежаващо единична стереоизомерна форма при въглеродните атоми а и Ь, се превръща със запазване на стереохимията в междинно съединение с формула XXII (в случай, че силилната група не е отделена на този етап, тя се отстранява допълнитлно по подходящ начин, например чрез обработка с тетрабутиламониев флуорид в тетрахдрофуран), по описания погоре метод за превръщане на съединението е формула XXI В съединение с формула XXII (виж включеният тук Пример 24С за превръщане на силилно производно на съединение с формула XXI до единичен изомер с формула XXII с отделяне на силилната група).
Според Реакционна схема V алдехидите с формула XX (изходни вещества за Реакционна схема IV) се получават от съответните аминокиселини с формула XXX. Аминокиселините с формула XXX са защитени при азотния атом със защитна група (РТ) (например бутоксикарбонил). Защитеното съединение се естерифицира с алкохол и се превръща в естер - за предпочитане метил- или етилестер на съединение с формула XXXI. Това може да стане чрез обработка на съединението с формула XXX с метилили етилйодид в присъствие на подходяща база (например К2СО3) в полярен разтворител, например диметилформамид. Съединението с формула XXXI се редуцира например с диизобутилалуминиев хидрид 8 хексан или толуен, или в смес от тях при температура от около -78°С до около -50°С и следващо гасене на реакцията с метанол при -78°С, както е описано в J, Med, Chem.. 28, 1779-1790 (1985), до образуването на алдехид с формула XX. По друг начин (не е означен на Реакционна схема V) N-метоксиметиламидни аналози, съответстващи на съединението с формула XXXI, в която
-49алкохолният заместител 6 естера е заменен с N(OMe)Me, се образуват от съединение с формула XXX, Ν,Οдиметилхидроксиламин и подходящ свързващ реагент ( например 1(З-диметиламиноприл)З-етилкарбодиимид хидрохлорид 7DEC) както в Метод А. Полученото съединение се редуцира например с литиевоалуминиев хидрид в инертен спрямо реакцията разтворител като етер или тетрахидрофуран при температура от около 0°С до около 25°С до образуване на алдехид с формула XX. Този двустепенен метод представлява общиягметод за превръщане на N-защитени «-аминокиселини до алдехиди с формула XX. (Fehrentz and Castro. Synthesis, 676-678 (198'3).
По друг начин алдехиди с формула XX могат да бъдат получени чрез окисление на защитени аминоалкохоли с формула XXXIII например с пиридин-8О3 при температура от около -10°С до около 40°С в инертен спрямо реакцията разтворител - за предпочитане диметилсулфоксид. Защитени аминоалкохоли с формула XXXIII в случая, когато не са търговски продукти, могат да бъдат получени чрез защитаване на аминоалкохоли с формула XXXII. Аминоалкохолите с формула XXXII се получават чрез редукция на аминокиселини с формула XXX. Тази редукция се извършва чрез обработка на съединения с формула XXX с литиевоалуминиев хидрид по метода, описан от Dickman, et al., Organic Syntheses; Wiley, New York, 1990; Collect. Vol. VII, p. 530 или със сярна киселина-натриев борохидрид по метода на Abiko and Masamune, Tetraedron Lett.. 333, 5517-5518 (1992), или c натриев борохидрид-иод според метода на McKennon and Meyers, J, Org. Chem.. 58, 3568-3571, (1933), като авторите правят преглед и на други подходящи методи за превръщане на аминокиселини с формула XXX до аминоалкохоли с формула XXXII.
-50Съгласно Реакционна схема VI съединенията с формула XXX, използвани в Реакционна схема V, могат да бъдат получени както следва. Аминокиселините с формула XLI могат да. се образуват при N-алкилиране на защитени (РТ) аминокиселини с формула XL чрез обработка с подходяща база и алкилиращо съединение.
Специфичните методи за това алкилиране са описани от Benoiton,
Can, J, Chem., 55, 906-910 (1977) и Hansen,
(1985). Например когато R3 е метил, се използват натриев хидрид и метилйодид в тетрахидрофуран. Освобождаването на защитената група в съединението с формула XLI води до получаване на желаното съединението с формула XXX.
По друг начин аминокиселини с формула XLII могат да бъдат N-алкилирани в тристепенна последователност от реакции, включваща редукционно бензилиране (например с бензалдехид, Pd/Cкатализирано хидрогениране) до получаването на моно-Х-бензилни производни и редукционно аминиране с подходящо ацилно съединение (напрмер с формалдехид и натриев цианоборохидрид за въвеждане на R3 като метил) до получаването на N-бензил. N-R3-33MecmeHU аминокиселини. N-бензилната защитна група се отстранява по удобен начин (например чрез хидрогениране в присъствието на подходящ катализатор) до получаването на съединението с формула XXX. Специфичните условия за това тристепенно алкилиране са описани от Reinhold et al., J, Med, Chem., 11, 258-260 (1968).
Току-що описаният метод за получаване може да бъде използван за въвеждане на радикал R3 в междинното съединение с формула XLIV за образуване на междинното съединение с формула. XLV (което, когато R7 е ОН. представлява междинно съединение с формула III). Предходният метод за алкилиране може да бъде използван също и за въвеждане на радикал R3 в междинно съединение
- 51с формула Ша (което, когато R3 е Н, представлява междинно съединение с формула III).
Аминокиселините (например XL, XLII), използвани в дадените тук схеми, ако не са търговски продукти или не са описани в литературата, могат да бъдат получени по редицата известни на специалистите 6 тази област методи. Например може да бъде приложена синтезата на Strecker или някой от нейните варианти. Съобразно с нея даден алдехид (R4CHO), натриев или калиев цианид и амониев хлорид взаимодействат до образуването на съответния аминонитрил. Аминонитрилът се хидролизира с минерална киселина до получаването на желаната аминокиселина с формула XLII R4C(NH2)COOH. Като втора възможност може да се използва методът на Bucherer-Berg, според който при загряване на алдехид (R4CHO) с амониев карбонат и калиев цианид се образува хидантион, който впоследствие се хидролизира (например с бариев хидроксид в загрят до кипене диоксан) с киселина или основа до получаване на желаната аминокиселина с формула XLII R4C(NH2)COOH.
В литературата се съобщава и за други методи за синтез на α-аминокиселини. които позволяват на специалиста в тази област да получи желаното междинно съединение с Формула XLII R4C(NH2)COOH, необходимо за синтеза на съединения с формула I.
Подходящи методи за синтеза или разделянето на съединения с формула XLII се откриват в прегледа, направен от Duthaler (Tetrahedron. 50, 1539-1650 (1994) или от Williams (R.M, Williams, Synthesis of optically active aminoacids, Pergamon: Oxford, U.K., 1989).
Един специфичен метод за синтез на междинни съединения с формула XLII в едната от енантиомерните им форми, като се изхожда от съответното междинно съединение R4X (Х=С1, Вг или I), е методът на Pirrung и Krishnamurthy (J, Org, Chem, 58, 957-958
-52(1993)) или методът на O’Donnell, et al, (J, Am, Chem, Soc, 111, 23532355 (1989)). Необходимите междинни съединения R4X се получават лесно по редица известни на химиците с опит в тази област методи. Съединенията например, при които R4X е АгСН2Х7 могат да бъдат получени чрез радикалово халогениране на съединението АгСНз или чрез формилиране на арена Аг-Н и превръщане на алкохола 6 бромид.
Друг специфичен метод за синтез на междинни съединения с формула XLII в една от енантиомерните им форми е този на Corey и Link ( J. Chem, Soc,. 114, 1906-1908 (1992). При него междинно съединение с формула R4COCC13 се редуцира енантиоспецифично до междинно съединение с формула R4CH(OH)CC13. което при обработка с азид и основа се превръща в междинно съединение КдСЩМДСООН и последното се редуцира чрез каталитично хидрогениране до съединение с желаната формула XLII. Необходимият трихлорометилкетон R4COCC13 се получава чрез взаимодействие на алдехида R4CHO с трихлорометиден анион и следващо окисление (Gallina and Giordano, Synthesis, 466-468 (1989)).
Междинни амини с формула III., използвани в Реакциона схема I , където Rs и R7 са Н. могат да бъдат получени съгласно Реакционна схема VII. Аминокиселина с формула L (подходящо защитена с РТ) се получава чрез превръщане до киселинния хлорид, флуорид или смесен анхидрид (например с изобутилхлороформат и триетиламин в инертен разтворите?! като тетрахидрофуран или диоксан при температура от около 0°С до около -40°С) и активираното междинното съединение се обработва с диазометан до получаване на диазокетон с формула LI. Диазокетонът с формула LI се обработва с алкохол (ROH) (например (СгСб)алканол от типа на метанола) и с подходящ катализатор като нагрят сребърен оксид или сребърен бензоат, до получаване на естера с
- 53 формула LIL Естерът с формула LII се освобождава от защитната група, при което се получава съединението с формула IIIА (чрез прегрупирането на Wolff), Друга възможност е естерът да се хидролизира, например с осноВа. и да се кондензира с подходящ Ri2H или IlNRRp амин до получаване на. съединението с формула ШВ, както беше описано по-горе.
Съгласно Реакционна схема VIII междинните амини с формула III, където R$ е свързан през кислород заместител (например алкоксиизползван в Реакционна схема I , могат да бъдат получени както следва. Съединението с формула LXI се алкилира при кислородния атом чрез обработка с подходящо алкилиращо средство (например алкилйодид. алкилбромид, алкилхлорид или алкилтозилат) и с достатъчно количество основа за образуване на алкоксида (натриев или калиев хидрид), в подходящ полярен непротонен разтворител (например диметилформамид или тетрахидрофуран) при температура от около 0°С до около 150сС, при което се получава съединение с формула LXII. Съединението с формула LXII се освобождава от защитната група, при което се получава желаният междинен амин.
Междинните амини с формула III. където R< е (Сг С6)алкоксикарбонилалкокси? използван в Реакционна схема I , могат да бъдат получени както следва. Съединението с формула LXI се алкилира с халоалканоатен естер до образуване на съединение с Формула LXIII. Последното се освобождава от защитната група, при което се получава желаният амин. Съответната киселина може да се получи чрез хидролиза на естера с използване на воден разтвор на основа, в подходящ разтворител. Тези амини с Формула
III. при които R, съдържа естер, a Rs включва карбокси. могат да бъдат получени от амин с формула LXIII ? получени според описаното по-горе в същия параграф , където Rs включва защитена
- 54 nog формата на t-бутилестер карбоксилна киселинна група чрез обработка с киселинен анхидрид, при което се получава съответната киселина на К5-място без да се хидролизира естерът на позиция Е^.
Съединенията с формула LXVI (междинни съединения с формула III, където R5 е защитена аминоалкокси) могат да бъдат получени от съединение с формула LXI. Съединението с формула LXI се алкилира с халоалканнитрил до образуване на съединение с формула LXIV. Съединението с формула LXIV се редуцира до първичен амин чрез обработка с водород и подходящ катализатор (например родий върху въглерод) в присъствето на амоняк, за предпочитане в полярен протонен разтворител, например вода, метанол или етанол, до получаване на първичен амин с формула LXV. Съединението с формула LXV се защитава при азотния атом със защитна група (ΡΤι), която е в орто-положение спрямо другата защитна група (РТ). След това защитната група РТ се освобождава и се получава желаното съединение с формула IIL Защитеното съединение с формула III се кондензира с определеното съединение с Формула II и полученото съединение с формула I се освобождава, от защитната група.
Съединението с формула LXIII и с формула LXIV, където η е 2, се получават най-добре чрез обработка на съединение с формула LXI с излишък съответно на акрилатен естер или акрилонитрил в присъствието на подходяща основа, например калиев или натриев хидроксид, 6 подходящ разтворител - за предпочитане полярен протонен разтворител.
Съгласно Реакционна схема IX съединенията с формула LXVII и с формула LXIX (съединение с формула III. където R5 е F или и Rs и R7 са F) могат да бъдат получени от съединение с формула LXI. Съединението с формула LXI се обработва с подходящо
- 55 флуориращо средство, например диетиламиносулфотрифлуорид, 8 инертен спрямо реакцията разтворител от вида на апротонен разтворител - за предпочитане дихлорометан. до образуване на съединение с формула LXVIL Съединението с формула LXVII се освобождава по подходящ начин от защитните групи.
Съединениято с формула LXI се окислява до съединение с формула LXIII в условията, описани по-горе 7 за получаване на съединенията с формула I, където R5 и R7 образуват съвместно оксо. Съединението с формула LXVII1 се дифлуорира при подходящи условия (например диетиламиносулфофлуорид в дихлорометан).
Съгласно Реакционна схема X съединението с формула LXXIII или съединението е формула LXIV. където R7 е алкил (например съединение с формула III, в която е алкил) се получава от съединение с формула LXX (виж също Реакционна схема V за получаване па амипови аналози). Съединението с формула LXX се обработва с органометално съединение R7M и полученият вторичен алкохол се окислява според описаното 8 предшестващия параграф до образуване на съединение с формула LXXI. Съединението с формула LXXI се превръща през ипанохидрин с формула LXXII до съединение е формула LXXIII при използВане на същите условия като тези за превръщане на съединение с формула LXXI В съединение с формула LXXII в Реакционна схема IV.
В другия случай съединението с формула LXXII се превръща в съединение с формула LXIV по начина, описан при превръщането на циановото междинно съединение в съответния амид в Реакционна схема V.
Съединение с формула R8NTL или RoNFL се моноалкилира с карбонилно съединение, отговарящо съответно на Rr или R>. в подходящи условия за редукционно аминиране, до получаване на амин с формула RSR<)NH. За да се избегне диалкилиране, добре е да се
- 56 защити аминът (R8NH2 или RgNH:) с подходяща аминна защитна група РТ, така че да се получи RS(PT)NH или R9(PT)NH, например чрез взаимодействие с бензалдехид и редуциращ агент. Защитените амини са моноалкилирани с карбонилно съединение, отговарящо съответно на R8 или R8, при подходящи условия за редукционно аминиране до получаване на R^N/Pt). Защитната група (РТ) се отстранява (например чрез цялостно каталитично хидрогениране при случаите, когато Ρτ е бензил) и се получава съединение с формула RsR^NH. Условията, подходящи за редукционно аминиране, са познати на специалистите в тази област от литературни източници. В тези условия се Включват публикуваните от Borch et aL (J. Am, Chem, Soc., 2897-2904 (1971)) и тези, които се разглеждат от Emerson (Organic Reactions, Wiley: New York, (14), 174 (1948)), Hutchins et al., (Org, Prep, Proced, Int., (11), 20, (1979) u Lane et al., (Synthesis, 135 (1975)). Благоприятните за N-моноалкилиране условия на редукционно аминиране включват тези, които се съобщават от Morales et al., (Synthetic Communication, 1213-1220 (1984)) u Verardo et al., (Synthesis, 121-125 (1992)). Амините R8NH2 u R9NH2 могат да бъдат моноалкилирани също - съответно с RSX и R9X, където X е хлорид, бромид. тозилат или мезилат. Друга възможност е междинно съединение с формула R8(PT)NH или Ι<,(Ρτ)ΝΗ да бъде алкилирано с R8X или R>X и след отстраняване на защитната група да се получи съединение с формула RsR^NH.
За получаването на амини с формула RsRgNH, при които R3NH или Rij-ΝΗ са с кислород-азотно свързване, могат да се използват различни методи. Лесно достъпно съединение с формула (СгС4)алкоксикарбонил^НОН или NH2CONHOH се диалкилира при азота и кислорода чрез обработването му с основа и излишък от подходящо алкилиращо съединение (R-Х) до съответния (CrC4)aAkokcukap6oHUA-N(R)OR, който след това се
-57 хидролизира до получаване на съединение с формула RJLNTl (където R8=R9=R). Подходящите условия по отношение на основата и алкилиращото съединение включват условията, описани от Goel и Krolls (Org, Prep, Proced, Int., 19, 75-78 (1987)) u om Major u Fleck (J, Am, Chem, Soc., 50, 1479 (1928)). Втора възможност е амин с формула NH2CONH(OH) да бъде последователно алкилиран - първо при кислорода до получаване на NH2CONH(OR’) и след това при азота до получаване на NH2CON(R”)(OR') чрез подходяща обработка със съответните алкилиращи съединения R X и R’’-Х в присъствието на подходяща основа. Подходящите основни и алкилиращи съединеия включват описаните от Kreutzkamp и Messinger (Chem, Ber, 100, 3463-3465 (1967)) и Danen et al., (J, Chem, Soc, 95, 5716-5724 (1973)). Хидролизата на алкилираните хидроксиуреини производни води до получаване на амините R’ONTL и R’ONHR. които съответстват на определени амини с формула R3RgNH. Химикът с практика в тази област може да адаптира описаните в настоящия параграф методи към други алкилиращи съединения R, R’ и R’’-Х за получаването на други амини с формула ReRpNH, където R8-N или R^-N са с кислород-азотна връзка. Uno et al., (SynLett, 559-560) описват катализирано c BF3 присъединяване на органометално съединение R-Li към О-алкилоксим с формула R'CH=N-OR” за получаване на съединения с формула RRCHNH(OR”). Този начин може да бъде използван за получаване на съединеия с формула RgR^NH, където R8-NH или R^-NH са с кислород-азотна връзка.
Промедикаментите от изобретението, при които карбоксилната група в карбоксилната киселина с формула I е заместена с естерна, могат да бъдат получени чрез смесване на карбоксилната киселина с подходящ алкилен халид в присъствието на основа, например калиев карбонат, в инертен разтворител, например диметилформамид при температура от около 0°С до 100° в продължение на от около 1 до около 24 часа. По друг начинкиселината може да се смеси с подходящ алкохол като разтворител в присъствието на каталитично количество от киселина, например сярна киселина, при температура от около 20°С до 120°, за предпочитане при температурата на кипене, в продължение на от
-58около 1 go около 24 часа. Друг метод е Взаимодействието на киселината със стехиометрично количество от алкохола В присъствието на каталитично количество от киселина в инертен разтворител, например тетрахидрофуран, с едновременно отделяне на водата, получена при физичните (установка на Dean-Stark) или химични (молекулни сита) методи.
Промедикаментите от изобретението, при които алкохолната група трябва да бъде превърната в етерна, се получават чрез смесване на алкохола с подходящ алкилбромид или йодид в присъствието на основа, например калиеВ карбонат, в инертен разтворител (например диметилформамид), при температура от около 0°С до 100°, в продължение на от около 1 до около 24 часа. Алканоиламинометилните естери могат да бъдат получени чрез взаимодействие на алкохола с бис-(алканоиламино)метан в присъствието на каталитично количество киселина, в инертен разтворител, например тетрахидрофуран съгласно метода, описан в U S 4 997 984. Втора възможност е тези съединения да бъдат получени по методите, описани от Hoffman et al., в J, Org, Chem., 59, 3530, (1994).
Диалкилфосфатните естери могат да бъдат получени чрез взаимодействие на алкохола с диалкилхлорофосфат В присъствието на основа в инертен разтворите/Л като тетрахидрофуран. Дихидрогенфосфатите могат да се получат съответно при реакция на алкохола с диарил- или дибензилхлорофосфат съгласно описаното по-горе, и следваща хидролиза или хидрогениране В присъствието на катализатор от благороден метал.
Гликозидите се получават при взаимодействие на алкохола с карбохидрат в инертен разтворител, например толуен, в присъствието на киселина. Обикновено образуваната при реакцията вода се отстранява, както беше описано по-горе.
алкохола с подходящ
Ал mep нативен защитен гликозилхалид в присъствието на основа и следващо освобождаВане от защитната apvua.
N-ί 1-хидроксиалкил jaxiuau. Ν-ί 1-хидрокси-1-алкоксикарбонил )метил) амиди или съединения, при които R: е заместен с
C(OH)C(O)OY. могат да бъдат получени чрез изходния амид или индол основна среда (например взаимодействие на в неутрална или с подходящ алдехид натриев етоксид температура между 25°С и 7О‘-'С, л-алкоксиметилиндоли или N-1( алкокси /алкилиндоли могат да се получат чрез взаимодействие на или етанол)
ХГ-незаместен индол с необходимия алкилхалид в присъствето на основа и в инертен разтворител. 1-> N.N-диалкиламинометил/индол и 1-С 1-( N.N-диалкиламино )етил)индол
Ν. N - q и алкил аминометил могат да оъдат получени при реакция на. изходното N-Н съединение с подходящ алдехид и амин в аЛпидкАГя, .ci
VU1
Споменатите по-горе циклични промедикаменти (например промедпкаментите от изобретението, при които R= и R3 са обикновен въглероден атом) могат да бъдат получени при реакция на изходното съединение (медикамент) с алдехид или кетон, или техен диметилацетал в инертен разтворител в присъствието на каталитично количество киселина и с едновременно отстраняване л Iti, водата или мешанола.
съединения могаш да се получат чрез взаимодействие на аминоалкохол или хидроксиамид с гем-дибромоалкан в присъствието на основа (например калиев карбонат) в инертен разтворител (например диметилформамид).
Изходните материали и реагенти от описаните реакционни схеми (например амини. заместени индолкарбоксилни киселини, заместени индолилкарбоксилни киселини, аминокиселини) , въпреки че получаването на повечето от тях беше вече разгледано, са лесно
- 60достъпни и могат да се синтезират лесно от специалистите 6 тази област чрез използване на традиционните методи на органичния синтез. Например много от междинните съединения, използвани тук за получаване на съединения с формула I. са сродни или производни на намиращите се в природата аминокиселини, към които се проявява голям научен и търговски интерес, Във връзка с това редица от тези междинни съединения или са търговски продукти, или са цитирани в литературата, или се получават лесно от обикновено достъпни вещества по описаните в литературата методи. Такива междинни съединения са например съединенията с формула XX. формула. XXX. формула XXXI, формула XXXII.
Съединенията е формула I съдържат асиметрични въглеродни атоми, поради което са енантиомери или диастереомери. Диастереомерните смеси могат да бъдат разделени на техните чрез известните методи за разделяне, например чрез хроматография и/или фракционна кристализация. Енантиомерите ( например с формула Ш. VIII или IX) могат да бъдат разделени чрез превръщане на енантиомерната смес в диастереомерна чрез Взаимодействие с подходящо оптически активно съединение (например алкохол), разделяне на диастереомерите и превръщане (например хидролизиране) на индивидуалните диастереомери в съответните чисти енантиомери, Всичките тези изомери. в това число диастереомерите, енантиомерите и техните смеси се считат за част от настоящето изобретение.
Въпреки че много съединения от изобретението не се йонизират във физиологични условия, някои от съединенията на изобретението се йонизират във физиологични условия. Така например някои съединения от изобретението са с киселинен характер и могат да образуват сол с фармацевтично приемлив
- 61 кантон. Всички тези соли се Включват в областта на действие на изобретението и могат да бъдат получени по традиционните методи. Те могат да се получат например чрез обикновено взаимодействие на киселинните е основните вещества обикновено в стехиометрично съотношение или във водна, или в неводна, или в частично водна среда - което е по-благоприятно. Солите се изолират в зависимост от това кое е по-благоприятно или чрез филтруване, или чрез утаяване с неводен разтворител и следващо филтруване, или чрез изпаряване на разтворителя, или, β случай на водни разтвори, чрез лиофилизиране.
Освен това някои съединения от изобретението са с основен характер и могат да образуват сол с фармацевтично приемлив анион. Всички тези соли се включват в областта на действие на изобретението и могат да бъдат получени по традиционните методи. Например те могат да се получат по прост начин чрез взаимодействие на киселинните с основните вещества, обикновено в стехиометрично съотношение или във водна, или в неводна. или в частично водна среда - както е по-благоприятно. Солите се изолират в зависимост от това кое е по-благоприятно или чрез филтруване, или чрез утаяване е неводен разтворител и следващо филтруване, или чрез изпаряване на разтворителя, или, в случай на водни разтвори, чрез лиофилизиране. Освен това когато съединенията от изобретението образуват хидрати или солвати, последните също се включват в областта на действие на изобретението.
Приложимостта на съединенията от изобретението като лекарствени средства при лечението на метаболитни нарушения (описани подробно тук) при бозайници (например хора) е демонстрирана с активността на съединенията от изобретението в традиционните и в описаните по-долу in vitro и in vivo анализи.
-62Тези анализи са също и способ, с помощта на който активността на съединенията от изобретението може да бъде сравнена с активността на други известни съединения. Резултатите от сравнителните анализи са приложими за определяне на дозировката при бозайници, в това число хора, за лечение на споменатите заболявания.
Пречистената човешка чернодробна гликогенфосфорилаза (HLGPa) е получена по следния метод.
Експресиране_и ферментация
HLGP cDNA е експресирана от плазмид рКК233-2 (Pharmacia Biotech. Inc., Piscataway, New Jersey) в щам на Б, coll XL-1 Blue iStratagene cloning Systems. La Jolla. СА). Щамът е инокулиран в среда LB (състояща се от 10 g триптон. 5 g дрожден екстракт, 5 g NaCl и 1 ml IN NaOH на литър) плюс 100 mg l ампицилин, 100 mg;l пиридоксин и 600 mg/1 МпСЬ и култивиран при 37°С до плътност на клетките OD330 = 1.0. В този момент клетките са въведени заедно с 1 тМ изопропил-1-тио-|3-П-галактозид (1PTG). Три часа след въвеждането клетките са отделени чрез центрофугиране и сбитите под форма на таблетка клетки са замразени до -70 С за съхранение преди пречистването им.
Пречистване на гликогенфосфорилазата:
Описаните по-горе сбити клетки са ресуспендирани в 25 тМ β-глицерофосфат (pH 7.0) заедно с 0.2 тМ DTT, 1 тМ MgCl2 плюс следните протеазни инхибитори:
0.7 ug/ml Pepstatin A
0.5 ug/ml Leupeptin
0,2 mM фенилметилсулфонилфлуорид (PMSF) u
EDTA
0.5 m M
-63лизирани чрез предварителна обработка е 200 gg/ml лизозим и 3 gg/ml дезоксприбонуклеаза (DNAasa). последвано от обработка с ултразвук в бани с обем 250 ml в продължение на 5 х 1.5 минути върху лед при използване на ултразвуков апарат за разрушаване на клетки Branson Model 450 (Branson Sonic Power Co., Danbury CT). Лизатите са избистрени чрез центрофугиране при 35 000 X g в продължение на един час, след което са филтрувани през 0.45 микронни филтри. HLGP в разтворимата фракция на лизатите ( оценена като по-малко от 1% от общия протеин) е пречистена чрез отчитане (мониторинг) на ензимната активност (в съответствие с описаното в следващия раздел “Анализ на активността на HLGPa) за серия отделни степени на хроматографиране, подробно дадени по-долу.
Имобилизираша метал-афинитетна хроматография (IMAC),
Тази степен се основава на метода на Luong и др. (Luong et al., Journal of Chromatography, 584. 77-84 (1992) ). 500 ml от филтруваната разтворима фракция от клетъчни лизати (получени от приблизително 160 g оригинални клетъчни таблетки) се зареждат в колона с обем 130 ml на IMAC Chelating-Sepharose (Pharmacia LKB Biotechnology. Piscataway. New Jersey), заредена c 50 mM CuCL u 25 mM β-глицерофосфат, 250 mM NaCl u 1 mM имидазол при уравновесяващ буфер pH 7. Колоната се измива с уравновесяващ буфер, докато Лззо се върне обратно до базовата линия. След това пробата се елуира от колоната със същия буфер, съдържащ 100 тМ имидазол, за да се отстрани свързаната HLGP и другите свързани протеини, фракциите, съдържащи HLGP актиВност? се събират заедно ( приблизително 600 ml) и се прибавя етилендиаминтетраоцетна киселина t'EDTA). DL-дитиошрейтол iDTT). фенилметилсулфонилфлуорид (PMSF), лейпептин и пепстатин А, за да се получат концентрации съответно 0.3 тМ, 0.2 тМ. 0.2 тМ, 0.5
-64gg/ml u 0.7 gg/ml. Събраната HLGP <?e изсолва Върху колона Sephadex G-25 (Sigma Chemical Co.. St. Louis. Missouri), уравновесена c 25 mM Tris-HCl (pH 7,3). a mM буфер DTT (буфер А) за отстраняване на имидазола и се съхранява върху лед до втората хроматографски степен.
Хроматография върху S'-AMP-Sepharose .
Изсолената проба HLGP ( приблизително 600 ml) след това се смесва със 70 ml 5’-AMP Sepharose (Pharmacia LKB Biotechnology. Piscatawey, New Jersey), уравновесена c буфер А (виж по-горе). Сместа се разбърква леко в продължение на един час при 22 С. след това се зарежда в колона и се измива с буфер А, докато А?го се върне до базовата линия. С 25 mM Tris-HCl. 0.2 mM DTT и 10 тМ аденозин 5'-монофосфат(АМР ) при pH 7.3 (буфер В) от колоната се елуират HLGP и други протеини. Съдържащите HLGP фракции се смесват, след което смесената фракция се идентифицира чрез определяне на ензимната активност (описано по-долу) и визуализиране на М протеиновата ивица - приблизително 97 kdal HLGP чрез електрофореза в натриев додечилсулфатен полиакриламиден гел ( SDS-PAGE). последвана от сребърно оцветяване (2D-silver Stain Π Daiichi Kit, Daiichi Pure Chemicals Co.. LTD.. Tokyo. Japan) и отново се смесват. Смесената HLGP се диализира в 25 тМ βглицерофосфат. 0.2 mM DTT, 0.3 mM EDTA, 200 mM NaCl, pH 7.0 буфер (буфер С) и се съхранява върху лед до използването и.
ft
ГО' наНЕОЕ.
А) .Активиране на HLGP: Превръщане на HLGPb в HLGPa Преди да се определи ензимната активност на HLGP ензимът се превръща от неактивна форма, както е експресиран в Е. соИ.щам XL-1-Blue (означен като HLGPb) (Strasene Clonina Systems. La Jolla, California) в активната му форма (означена като ITLGPa) чрез фосфорилиране на HLGP с използване на фосфорилазна киназа,
- 65 както следва.
Реакция на HLGP с имобилизирана фосфорилазна киназа
Фосфорилазна киназа (Sigma Chemical Company, St. Louis. MO) се имобилизира върху Affi-Gel 10 IBloRad Corp.. Melvile. NY) съгласно инструкцията на производителя. Накратко фосфорилазнокиназният ензим (10 mg) се инкубира с измити гранули от Affi-Gel ( 1 .ml) в 2.5 ml от 100 тМ \-2-хидроксиетилпиперазин-№-2етансулфонова киселина (HEPES) и 80 тМ СаС12 при pH 7.4 в продължение на 4 часа при 4;'С, Гранулите от Affi-Gel се измиват еднократно със същия буфер преди да се блокират с 50 тМ HEPES и 1 М глицинметилестер при pH S.0 в продължение на 1 час при стайна температура. Отстранява се блокиращият буфер и се замества с 50 тМ HEPES (pH 7.4), 1 тМ β-меркаптоетанол и 0.2% NaNj за съхранение. Преди да бъде използван за превръщане на HLGPb в HLGPa имобилизираните xAffi-Gel фосфорилазнокиназни гранули се уравновесяват чрез измиване в буфера, използван за извършване на киназната реакция, състоящ се от 25 тМ βглицерофосфапг 0,3 тМ DTT и 0.3 тМ EDTA при pH 7.8 (буфер за киназен анализ’).
Частично пречистената инактивипана HLGPb. получена при
X X Т- X описаната по-горе хроматография върху- 5'-AMP-Sepharose. се разрежда 1:10 с буфер за киназен анализ, след което се смесва със споменатия по-горе фосфорилазнокиназен ензим, имобилизиран
ЧДЦ.Х
тМ. Получената смес се хомогенизира внимателно при 25;С в продължение на 30 до 60 минути. Пробата се отделя от гранулите и процентната активност на HLGPb при превръщането и в HLGPa се оценява чрез определяне на ензимната активност на HLGP в присъствието и отсъствието на 3.3 тМ АМР. Процентът от общата ензимна активност на HLGP, дължаща се на ензимната
- Ob активност на HLGPa (AMP-вътрешен стандарт) се изчислява както следва.
HLGP активност - АМР % HLGPa спрямо общото количиство HLGP =---------HLGP активност + АМР
В) Атлизш активността naLILGPai
Хипогликемичната активност (също и активността към другите описани тук заболявания/лекувани състояния/ профилактика) на съединенията от изобретението могат да бъдат определени косвено чрез оценяване на ефекта на съединенията от изобретението върху активността на активираната форма на гликогенфосфорилазата (Gpa) по един от следващите два метода: активността на гликогенфосфорилаза а се измерва в права посока чрез наблюдение (мониторинг) на производството на глюкоза-1фосфат от гликоген или при следване на обратната реакция чрез определяне на синтезата на гликоген от глюкоза-1-фосфат по освобождаването на неорганичен фосфат. Всичките реакции са извършени на три места в Уб-стенни микротитърни блюда и изменението на абсорбцията. дължаща се на реакционния продукт, е измерена при специфицираната по-долу дължина на вълната с отчитащ уред МСС/340 МКП Elisa Reader (Lab System, Finland), свързан към Titertech Microplate Stacker (ICN Biomedical Co, Huntsville, Alabama).
За измерването на ензимната активност на HLGPa в правата посока на реакцията произвеждането на алюкояя-t-фосфат от гликоген се наблюдава чрез основния метод на мултиензимно куплиране на Pesce et al., [Peace. M.A.. S.H. Bodourian. R.C. Hanis, and J.F. Nicholson, Clinical Chemistry, 23, 1711-1717(1977)], модифициран както следва: 1 go 100 pg фосфорилаза a, 10 единици фосфоглюкомутаза и 15 единици глюкоза-6-фосфатдехидрогеназа
-67(Boehringer Mannheim Biochemicals, Indianopolis, IN) се разреждат до 1 ml β буфер А (описан по-надолу,). Буфер А е за pH 7.2 и съдържа 50 тМ N-2-хидроксиетилпиперазин-N -2-етансулфонова киселина (HEPES), 100 mM КС1, 2.5 тМ етиленгликолтетраоиетна киселина (EGTA), 2.5 mM MgCl2, 3.5 тМ КН2РО4 и 0.5 тМ дитиотрейтол. 20 μΐ от тази смес се прибавя към 80 μΙ от буфер А, съдържащ 0.47 mg/ml гликоген, 9.4 тМ глюкоза, 0,63 тМ от окислената форма на 1шкотинамидадениндинуклеотидфосфат (NADP+). Съединенията, които ще бъдат изпитвани, се прибавят под формата на 5 μΐ разтвор в 14% диметилсулфоксид (DMSO) преди добавянето на ензима. Базовата стойност на ензимната, активност на HLGPa в отсъствието на инхибитори е определена чрез добавяне на 5 ц1 14% DMSO, а стойността на изцяло инхибираната ензимна активност на HLGPa е получена чрез добавяне на 20 μΐ 50 тМ кофеин позитивно контролно вещество. Реакцията е проведена при стайна температура чрез измерване на превръщането на окислен никотинамидадениндинуклеотидфосфат (NADP+) до редуциран NADPH при 340 шп.
За да се измери ензимната активност на HLGPa в обратна посока превръщането на глюкоза-1-фосфат в гликоген плюс неорганичен фосфат е оценено по общия метод, описан от Engers и др. [Engers, H.D., S. Shechosky and N.B. Madsen, Can, J, Biochem., 48, 746-754 (1970)], модифициран както следва: 1 до 100 pg HLGPa се разрежда до 1 ml в буфер В (описан по-долу). Буфер В е за pH 7.2 и съдържа 50 тМ НЕРЕЗ. 100 mM КС1, 2.5 mM EGTA, 2.5 mM MgCl3 и 0.5 тМ дитиотрейтол. 20 μΐ от тази смес се прибавят към 80 μΐ буфер В с 1.25 mg/ml гликоген 9.4 тМ глюкоза и 0,63 тМ глюкоза-1фосфат. Съединенията, които ще бъдат изпитвани, се прибавят под формата на 5 μΐ разтвор в 14% диметилсулфоксид (DMSO) преди добавянето на ензима. Базовата стойност на ензимната
-68акшивност на HLGPa в отсъствието на инхибитори е определена чрез добавяне на 5 id 14% DMSO, а стойността на изцяло инхибираната ензимна активност на HLGPa е получена чрез добавяне на 20 и! 50 тМ кофеин Тази смес е инкубирани 1 час при стайна температура и отделеният от глюкоза-1-фосфата неорганичен фосфат е оценен при използване на метода на Lanzetta и др. [Lanzetta, PA, L.J. ,Alvarez, P.S. Reinach and О.А. Candia, Anal, Biocliem., 100, 95-97 (1979)], модифициран както следва: 150 μΐ от 10 mg/ml амониев молибдат, 0.38 mg/ml малахитово зелено в 1 N НС1 се прибавят към 100 и1 от ензимната смес. След 20 минутно инхибиране при стайна температура се измерва абсорбцията при 620 пт.
Съединенията от изобретението се адаптират лесно към клинична употреба като хипогликемични средства. Хипогликемичната активност на съединенията от изобретението може да бъде определена по количеството изпитвано съединение, понижаващо нивото на захарта, отнесено към разтворител, несъдържащ изпитваното съединение при мъжки мишки “ob/ob”. Тестът дава възможност за определяне на приблизителната стойност на минималната ефективна доза (MED) от изпитваните съединения, необходима за понижението in vitro на плазмената глюкозна концентрация у такива мишки.
Тъй като концентрацията на глюкоза в кръвта е тясно свързана с развитието на диабетни болести, съединенията от изобретението, благодарение на хипогликемичното им действие, предотвратяват, задържат и/или връщат назад развитието на диабетните болести.
Мъжки мишки C57BL/6J-ob/ob на възраст от 5 до 8 седмици (получени от Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME) са поставени no пет в кафез при стандартните за практиката грижи за животните.
-69След едноседмичен период на аклиматизация животните са претеглени и преди да бъдат обработени по какъвто и да е начин от ретроорбиталния им синус е взета. 25 μΐ кръвна проба. Кръвната проба е разредена незабавно 1:5 с физиологичен разтвор, съдържащ 0.025% натриев хепарин, и съхранена в лед за метаболитен анализ. Животните са разделени за обработване по групи така, че всяка група има сходна средна стойност за концентрацията на плазмена глюкоза. След определяне на групите, на животните е предписана орална дневна доза в продължение на 4 дни от разтворител, състоящ се или от 1) 0.25% тегло/обемни метилцелулоза във вода без настройка на pH; или: 2) 0.1% блок-съполимерно повърхностноактивно вещество Pluronic® Р105 (BASF Corporation. Parsippany, N.J.) в 0.1% физиологичен разтвор без настройка на pH. На петия ден животните са претеглени отново и им е предписана орална доза от изпитваното съединение или само от разтворителя. Всичките медикаменти са подавани в разтворител, съдържащ или: 1) 0.25% тегло обемни метилцелулоза във вода без настройка на pH, или: 2) 10% DMSO/0.1% блок-съполимерно повърхностно активно вещество Pluronic® Р105 (BASF Corporation, Parsippany, N.J.) в 0.1% физиологичен разтвор без настройка на pH. Три часа след това на животните е взета отново кръв от ретроорбиталния синус за определяне нивата на кръвните метаболити. Прясно взетите проби са центрофугирани при стайна температура 2 минути при 10 000 X g. Супернатавтът е анализиран по отношение на глюкозата. например чрез Abbott VP™ (Abbott Laboratories, Diagnostics Division, living, TX) u VP Super System® Autoanalyser (Abbott Laboratories, Diagnostics Division. Irving, TX) при използване на системата реагенти за A-Gent™ Glucose-UV Test (Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Irving, TX) (модификация на метода на Richterich и Dauwalder, Schweizarische Medizinische Wochenschrift,
- 70101, 860 (19“1)) (хексокиназен метод), с използване на 100 mg/'dl стандарт. След това плазмената глюкоза е изчислена по уравнението:
Плазмена глюкоза (mg/dl) = Стойност за пробата х 5 х 1.784 = S.92 х Стойност за пробата където 5 е коефициент на разреждане, a 1.784 е настройката на плазмения хематокрит (приема се, че хематокритът е 44%).
Животните, на които е подаден разтворител, запазват основно непроменени нива на хипергликемична глюкоза (например по-големи или равни на 250 mgdl). а нивата на животните, обработени с изпитваните съединения в подходящи дози, са чувствително потиснати. Хипогликемичната активност на изпитваните съединения е определена чрез статистически анализи (несдвоен t-mecm) на средната концентрация на плазмена глюкоза за групата, обработена с изпитваните съединения и групата, обработена с разтворител, на петия ден. Горният анализ е проведен с дозировка на съединенията в граници, даващи възможност за определяне на приблизителната стойност на минималната ефективна доза (MED) за понижаване in vivo на плазмената глюкозна концентрация.
Съединенията от изобретението се адаптират лесно към клиничната им употреба като реверсивни хиперинсулинемични средства, понижаващи триглециридите средства и хипохолестеролемични средства. Този вид активност може да бъде определена от количеството на изследваното вещество, което понижава нивото на инсулина, на триглицеридите или на холестерола в сравнение с контролния разтворител, в който не участва изпитвано съединение, у мъжка мишка ob/ob.
Тъй като концентрацията на холестерол е тясно свързана с развитието на сърдечносъдови, мозъчносъдови и периферносъдови
-71заболяванпя, съединенията от изобретението, благодарение на хипохолестерюлемичното им действие, предотвратяват, задържат и/или връщат назад развитието на атеросклерозата.
Тъй като концентрацията на инсулин в кръвта е свързана със стимулиране на разрастването на клетките и увеличеното задържане на натрий в бъбреците (като допълнение към останалите му действия, например стимулиране на усвояването на глюкозата), а това са известни причинители на хипертензия, съединенията от изобретението, благодарение на хипоинсулинемтшото им действие, предотвратяват, задържат и/или връщат назад развитието на хипертензията.
Тъй като концентрацията на триглицериди в кръвта има принос в общото ниво на кръвните липиди, съединенията от изобретението, благодарение на активността им към понижаване нивото на триглицеридите, предотвратяват, задържат и/или връщат назад развитието на хиперлипидемията.
Мъжки мишки C57BL/6J-ob/ob на възраст от 5 до 8 седмици (получени от Jackson Laboratory, Bar Harbor. ME) са поставени no пет в кафез при стандартните за практиката грижи за животните и хранене със стандартна храна за гризачи. След едноседмичен период на аклиматизация животните са претеглени и. преди да бъдат обработени по какъвто и да е начин, от ретроорбиталния им синус е взета 25 μΙ кръвна проба. Кръвната проба е разредена незабавно 1:5 с физиологичен разтвор, съдържащ 0.025% натриев хепарин, и съхранена в лед за анализ на плазмената глюкоза. Животните са разделени за обработване· по групи така, че всяка група има сходна, средна стойност за концентрацията на плазмена, глюкоза. Съединението, което ще бъде изпитвано, е подадено орално под формата на 0.02% до 2.0% разтвор (тегло/обем) или в 1) 10%; DMSO/0.1% блок-съполимерно повърхностноактивно вещество
Pluronic® P.105 (BASF Corporation. Parsippanv, N.J.) β O.T% физиологичен разтвор без настройка на pH. или: 2) 0.25% тегло/обемни метилцелулоза във вода без настройка на pH. В д.
продължение на 1 до 15 дни е подържана еднократна дневна доза или двукратна дневна доза. Контролната мишка получава само 10% DMSO/O.1% Pluronic® Р105 в 0.1% физиологичен разтвор без настройка, на pH или 0.25% тегло/обемни метилцелулоза във вода без настройка на pH.
Три часа след подаване на последната доза животните са умъртвени чрез обезглавяване и трупната кръв е събрана в епруветки за серумно сепариране с обем 0.5 ml, съдържащи 3.6 тя от 1:1 тегло/тегло натриев флуориджалиев оксалат. Прясно събраните проби са центрофугирани при стайна температура в продължение на две минути при 10 000 X g и серумният супернатант е прехвърлен и разреден 1:1 обемюбем с 1 TIU/ml разтвор апротинин 8 0.1% физиологичен разтвор без настройване на pH.
След това разредените разтвори се съхраняват при -80°С анализа им. Размразените разредени се-румни образци на са анализирани по отношение на инсулиновото, триглециридното и холестеролното им ниво. Серумната инсулинова концентрация е определена с използване на Equate®1
RIA INSULIN китове (метод на двойните антитела съгласно спецификацията на производителя), закупени от Вшах, South Portland, МЕ, Вариационният коефициент за анализа е < 10%. Серумните триглицериди са определени с използване на Abbott VP™ и VP Super System® Autoanalyser (Abbott Laboratories, Diagnostics Division, Irving, TX) при използване на системата реагенти за zX-Gent™ Triglycerides Test ('Abbott Laboratories. Diagnostics Division, living, TX) (ензимен метод на куплирана липаза; една модификация на. метода на Sampson и др., Clinical Chemistry, 21, 1983 (1975). Общото съдържание на серумен холестерол е определено с използване на Abbott VP™ u VP Super System® Autoanalyser (Abbott Laboratories. Diagnostics Division. Irving, TX) при използване на системата реагенти за A-Gent™ Cholesterol Test (Abbott Laboratories. Diagnostics Division. Irving, TX) (ензимен метод на куплирана холестролестераза; една модификация на метода на AUain и др.. Clinical Chemistry. 20, 470 (1974)) с ползване на стандарти 100 и 300 mg/dl. Съдържанието на серумния инсулин, триглицеридшпе и общият холестерол са изчислени от уравненията
Серумен инсулин (uUml) = Стойност за пробата х 2
Серумни триглицериди (mg/dl) = Стойност за пробата х 2
Серумен общ холестерол (mg/dl) = Стойност за. пробата х 2 където 2 е коефициент на разреждане.
Животните, па които е подаден разтворител, запазват предимно непроменени повишените нива на серумен инсулин (например 225 μΙ:ml), на серумни триглицериди (например 225 mg/dl) и на общ серумен, холестерол (например 160 mg/dl), докато животните, обработени с изпитваните съединения от изобретението > показват общо понижени нива на серумен инсулин, на серумни триглицериди и на общ серумен холестерол. Понижаващата нивата на серумен инсулин, на серумни триглицериди и на общ серумен холестерол активност на изпитваните съединения е определена чрез статистически анализ (несдвоен t-mecmj на средната концентрация на серумен инсулин, на серумни триглицериди и на общ серумен холестерол за групата, обработена с изпитваните съединения и контролната група обработена с разтворител.
Активността на съединенията от изобретението в осигуряване на защита от увреждане на сърдечната тъкан може да бъде демонстрирана in vitro по начините, представени в Butwell et al. Am. J, Physiol.. 264, H18S4-H1889 (1993) u Allard et al, Ann_L
-74Phys'tol., 267. H66-H74 (1994). Експериментите са проведени, като е използван изоволюмен (с постоянен обем) изолиран от сърце на плъх препарат главно както е описано в цитираните по-горе работи. Нормални мъжки плъхове Sprague-Dawley, мъжки плъхове Sprague-Dawley, обработени посредством оперативно свързване на аортата за предизвикване на кардиална хипертрофия, мъжки .плъхове BBAV с акутен диабет или недиабетични BB/W подходящи по възраст контролни плъхове са обработени предварително с хепарин (1000 интрапарентерално) и след това с пешпобарбитал (65 mg/kg, интрапарентерално). След дълбока анестезия, установена по липсата на рефлекс в крака, сърцето е ексцизирано бързо и поставено в леден физиологичен разтвор. Към сърцето ретроградно през аортата е пропусната кръв за 2 минути.
I Гл. V
Сърдечният пулс и вентрпкуларното налягане са определени като е използван латексен балон в левия вентрикул с тръба за повишаване на налягането, свързана с датчик за налягане. Сърцето се облива с перфузионна течност, съдържаща (8 тМ) NaCI 118, КС1 4.7, СаС12
1.2, MgCl2 1.2. NaHCO3 25, глюкоза 11. Апаратът за перфузия е с точен контрол на тектературата, осъществяван посредством загрявани бани, използвани както за перфузата>така и за водния кожух около перфузионната тръба, така че температурата на сърцето да се поддържа 37°С. Окислението на перфузата се осигурява чрез педиатричен оксигенатор с кухи нишки (Capiax,
Tokyo, Japan) в непосредствена близост до сърцето.
Сърцата се подлагат на обливане с перфузионен разтвор ± изследваното съединение в продължение на 10 минути или повече.
последвано от. пълна исхемия (спиране притока на артериална кръв) за 20 минути и повторна 60-минутна перфузия в отсъствие на изпитваното съединение. Сърдечните удари на контролната група сърца и на сърцата, обработени с изследваното съединение са
- 75сравнени в периода, следващ исхемията. Лявото вентрикуларно налягане на контролните и на обработените с изследваното съединение сърца е сравнено в периода, следващ исхемията. В края на експеримента сърцата отново са подложени на перфузия с оцветяване, за да се определи отношението на инфарктната иощ към площта на рисковата област (%IA/AAR), както е описано подолу.
Терапевтичните действия на съединенията от настоящето изобретение за предотвратяване увреждането на сърдечната тъкан, водещо в противен случай до исхемичен инсулт, могат да бъдат демонстрирани in. vivo по начините, представени в Liu et al., Circulation, Vol. 84., No. 1, (July 1991) и както по-точно е описано тук. Анализът La vivo изпшпВа кардиозащитното действие на изпитваното съединение, сравнено с контролната група, която получава физиологичен разтвор. Като предварителна информация е отбелязано, че повторната коронарна артериална перфузия след краткотрайни периоди на миокардна исхемия защитава сърцето от следваща остра миокардна исхемия (Murry et al., Circulation, Vol. 74., 1124-1136 (1986)). Кардиозащитата. която се проявява в намаление на размера на некрозиралия миокард, може да бъде осигурена по фармакологичен път чрез използване на интравенозно вливане на агонисти на аденозиновия рецептор при интактни, анестезирани зайци, изследвани като ш__situ модели на предварително кондициониране на миокардния инфаркт (Liu et al., Circulation 84, 350-356 (Ί991)). Изпитванията in vivo проверяват дали съединенията от изобретението могат да индуцират по фармакологичен път кардиозащита. т.е. да намалят размера на миокардния инфаркт, когато се приложат парентерално Върху интактни анестезирани зайци. Действията на съединенията от изобретението, които могат да бъдат сравнени с исхемично прекондициониране
- 76(целенасочено предизвикване на исхемично състояние) с използване на аденозинов агонист А1, ?А1-(фенил-2В-изопропил)аденозин (PIA), са доказани като индуциращи по фармакологичен път кардиозащита при интактни анестезирани зайци in situ (Liu et al.. Circulation 84, 350-356 (1991)). Точната методика е описана по-долу.
Хирургия. Новозеландски бели мъжки зайци (3-4 kg) са анестезирани с натриев пентобарбитал (30 mg/kg интравенозно). Направена е трахеотомия чрез вентрален централен цервикален разрез и зайците са вентилирани със 100% кислород, като е използван Вентилатор с позитивно налягане. В лявата югуларна (ишйна) вена и в лявата каротидна (сънна) артерия са. поставени катетри за подаване на лекарствата. След това чрез лява торакотомия е осигурен достъп до сърцата и около издадения напред клон на коронарната артерия е поставена примка (копринен конец 00). Предизвикана е цсхемия чрез затягане на примката и клампиране на място. Освобождаването на примката дава възможност да бъде повторно кръвоснабден засегнатият участък. Миокардната исхемия се потвърждава от местна цианоза; повторната перфузия се потвърждава от реактивна, хиперемия.
Протокол, Експериментът е започнал след стабилизиране на артериалното налягане и пулса за минимум 30 минути. Исхемично прекондициониране е осъществено чраз двукратно запушване на коронарната артерия за х 5 минути и следваща повторна 10минутна перфузия. фармакологично прекондициониране е извършено чрез двукратно вливане на изпитваното съединение в продължение, например, на 5 минути и спазване на 10-минутен интервал предо следващата интервенция или чрез вливане на аденозиновия агонист PIA (0.25 mg/kg). За да се предизвика инфаркт след исхемичното прекондициониране фармакологичното прекондициониране или при липса на кондициониране (некондициониран контрол - с чист разтворител) артерията е запушена за 30 минути и след това е проведена повторна перфузия в продължение на 2 часа. Изпитваното съединение и аденозиновия агонист Р1А са разтворени във физиологичен разтвор или друг подходящ, разтворител и доставени съответно в количество от 1 до 5 ml/kg.
Оцветяване, (Liu et al., Circulation 84, 350-356 (1991)): Ha края на двучасовата повторна перфузия сърцата са изолирани бързо, окачени в апарата на Langendorff и промити 1 минута с нормален физиологичен разтвор, загрят до телесна температура (38°С). Тогава хирургичният шев, използван като примка, е затегнат силно, така че да се получи повторно запушване на артерията и с перфузата е влята 0.5 % суспензия от флуоресцентни частички (110 μχη) за оцветяване на целия миокард, с изключение на рисковата зона (нефлусресцпращ вентрикул). Сърцата са замразени бързо и оставени да престоят. една нощ при -20°С. На следващия ден от тях са направени срези 2 тт, които са оцВетени с 1% трифенилтетразолилхлорид (ТТС). Тъй като ТТС реагира с живата тъкан, оцветяването разграничава живата (оцветена в червено) от мъртвата (неоцветена некротизирала) тъкан. При използване на предварително калибриран анализатор на изображението е изчислена площта на некрозиралата тъкан (неоцветена) и рисковия участък (липса на флуорисциращи частички) за всеки срез. За нормализиране на исхемичното увреждане в рисковите участъци между отделните сърца данните са представени като отношение на площта на инфарктния участък към площта на рисковия участък (%IA/AAR), Всичките данни са изразени като Средна стойност ± Средна квадратична грешка и са сравнени статистически при използване на единичния фактор ANOVA или несдвоения t-mecm. Приема се достоверност р< 0.05.
- 78Прилагането на съединенията от настоящото изобретение може да бъде по всички методи, които доставят съединението от изобретението за предпочитане до черния дроб и/или до сърдечната тъкан. Тези методи включват оралните пътища, парентералните и интрадуоденалните пътища и др. Обикновено съединенията от настоящото изобретение се прилагат в единична (например еднократна дневна) или съставна доза.
Количеството и честотата обаче на подаването на съединението (съединенията) ще зависи естествено от отделното заболяване/'състояние, което ще се лекува, от пациента, който ще бъде лекуван, от остротата на заболяването, от начина на прилагане и от решението на предписващия го лекар. Така поради съществуващата разлика от пациент до пациент, дадените по-долу дозировки са указателни и лекарят може да променя лекарствените дози, така че да постигне активност (например понижаваща глюкозата активност), която топ счита за благоприятна по отношение на пациента. Взимайки под внимание желаната степен на активност, лекарят трябва да балансира множеството фактори като изходното ниво, други рискови (сърдечносъдови) фактори, наличие на предхождащи заболявания и възраст и мотивация на пациента.
Най-общо ефективната доза за видовете активност от изобретението, например активността към понижаване на кръв наша за хар, триглицеридите и холестерола и активносттта към реверсиране на хиперинсулинемията на. съединенията от изобретението е в областта от 0.005 до 50 mg/kg дневно, за предпочитане 0.01 до 25 mg/kg дневно и най-добре 0.1 до 15 mg/kg дневно.
Обикновено съединенията от изобретението се прилагат, орално, но може да бъде използвано парентерално прилагане
-79(например интравенозно, интрамускулно, субкутантно или интрамедуларно), когато например оралното подаване не е благоприятно за даден разтворител или когато пациентът не е в състояние да погълне лекарството. Повърхностното прилагане може също да бъде назначено, например когато пациентът страда от стомашно-чревни смущения или когато медикаментът се нанася най-добре върху повърхността на тъкан или орган съгласно назначението на лекуващия лекар.
Съединенията от настоящото изобретение се прилагат, главно под формата на фармацевтични състави, включващи поне едно от съединенията от изобретението заедно с фармацевтично приемлив разтворител или разредител. Така съединенията от изобретението могат да бъдат прилагани самостоятелно или съвместно във всяка традиционна орална, парентерална или тр анс д ермална ф орма.
П ри орално прилагане фармацевтичният състав може да бъде
под формата на разтвори, суспензии, таблетки, хапове, капсули, прахове и др. Таблетките, съдържащи различни ексципиенти, като натриев цитрат, калциев карбонат и калциев фосфат, се употребяват заедно е различни дезинтегратори като нишесте - за препоръчване картофено и от тапиока, и някои комплексни силикати заедно със свързващи вещества, например поливинилпиролидон, захароза, желатин и акация. Освен това особено полезни за целите на таблетирането често са смазващите вещества като магнезиев стеарат, натриев лаурилсулфат и талк. Твърди съставки от подобен вид често се използват рато пълнители при меките и твърди желатинови капсули: предпочитаните в тази връзка материали включват също лактоза или млечна захар, както и високомолекулни полиетиленгликоли. Когато за орално приложе ние се изискват водни суспензии и/или еликсири съединенията от
-80пзобретението могат да се комбинират с различни подсладители, подправки, оцветители, емулгиращи и/или суспендиращи вещества, както и разредители като вода, етанол, пропиленгликол, глицерин и редица техни комбинации.
За целите на парентералното прилагане могат да се използват разтвори в сусамово или фъстъчено масло или във воден разтвор на пропиленгликол, както и стерилни водни разтвори на съответните водоразтворими соли. Такива водни разтвори при необходимост могат да бъдат подходящо буферирани и течният разредител първо да бъде направен изотоничен с достатъчно количество физиологичен разтвор или глюкоза, Посочените водни разтвори са особено подходящи с цел интравенозно, интрамускулно, субкутантно и интраперитонеално инжектиране. В тази връзка използваните стерилни водни среди могат да се получат лесно по стандартните методи, добре известни на специалистите в тази област.
За целите на трансдермалното (например повърхностно) прилагане се приготвят разредени стерилни, водни или полуводни разтвори (обикновено в концентрация около 0.1% до 5%). което ще рече аналогични на горните паренгаерални разтвори.
Методите за получаване на различните фармацевтични състави с определено количество активна съставка са известни или могат, да станат ясни от настоящото описание за специалиста в тази област. Виж например Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975).
Един фармацевтичен състав съгласно изобретението може да съдържа 0.1%-95% съединение (съединения) от изобретението, за предпочитане 1%-70%. Във всеки случаи съставът или рецептурата, която ще се прилага, трябва да съдържа съединението (съединенията) от изобретението в количество,
-81ефектнвно за да лекува заболяването/състоянието на подложения на лечение пациент, например зависимо от гликогенфосфорилазата з аб оляване / с ъ стояни е.
Примери за изпълнение на изобретението
ЯМР спектрите са записани на Varian XL-300 (Varian Co., Palo Alto, California) или спектрометър Bruker AM-300 (Bruker Co., Billerica, Massachusetts) при около 23°C, npu 300 MHz за протона и 75.4 MHz за въглеродните ядра. Химическите измествания са изразени като милионни части пропадане спрямо триметилсилан. Резонансните честоти, определени като променливи, не се явяват в отделните ЯМР експерименти, при които към дробите с разклащане са прибавени няколко капки D2O в същия разтворител. Спектрите FAB-MS са получени на спектрометър VG70-2505 (V4 analytical LTD.,Wythanshaw, Manchester, U.K.) c използване на течна матрица, състояща се от 3:1 дитиотрейтол/дитиоеритритол. Термоспрей PS (TSPMS) е получен на спектрометър Fisons Trio-1000 (Fisons Co.. Valencia, California) c използване на амониева йонизация. Химически йонизираните масспректри са получени на инструмент Hewlett-Packard 59S9 (Hewlett-Packard, Co., Palo Alto. California) (амониева йонизация, PBMS). Когато cs описват интезитетите на хлор- или бромсъдържащи йони наблюдавано е очакваното съотношение между интензитетите (приблизително 3:1 за bClWClсъдържащи йони) и 1:1 за /’9Вг/81Вг-съдържащи йони) и е даден интензитетът само на йона с по-малка маса.
Високоефективната течна хроматография е проведена с отчитане на 214 пМ върху колона 250 х 4.6 mm Rainin Microsorb С-18 ('Ramin Co., Woburn, Massachusetts), елуирана изократно (c постоянен състав на подвижната фаза.) посредством две подаващи/смесващи системи, доставящи указаната смес от
82ацетонитрил и воден разтвор с pH 2.1 (с Н3РО4) 0.1М КН2РО4 съответно с дебит 1.5 ml'min. Пробите са инжектирани в смес (1:1) от ацетонитрил и pH 7.0 фосфатен буфер (Ό.025Μ в Na2HPO4 и в КН3РО4). Процентната чистота се отнася до процента от общата интегрирана площ обикновено при продължителност над 10 до 15 минути, Температурата на топене не е коригирана и е опредех\ена на апарат за определяне температурата на топене Buchi 510 (Buchi Laboratorums-Technik AG.. Flawil, Switzerland), на който за бензоената киселина и за р-хлоробензоената киселина са получени стойности за температурата на топене съответно120.5-122°С и
237,5-240,5;С (Aldrich. 99 + % градуси).
Колонната хроматография е извършена със силикагел Amicon ( 30 иМ, размер на порите 60А) (Amicon Division, W.R, Grace & Co., Beverly, Mass.) в стъклени колони nog азот c ниско налягане. В случай, че не е указано друго, реагентите са използвани във вида, в който са получени от търговеца. Диметилформамидът, 2пропанолът. тетрахидрофуранът и дихлорометанът, ползвани като разтворители за реакциите, са практически без съдържание на влага и са доставени от Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin). Микроанализите са извършени със Schwarzkopf Microanalitical Laboratory, Woodside, N.Y. Термините “концентриран''’ и “съизпарен” се отнасят за отстраняване на разтворителя при налягането на водния аспиратор върху ротационен изпарител с температура на банята по-малко от 45°С.
0,1-0,7 М разтвор на първичен амин (1,0 еквив, или първичен аминхидрохлорид и 1.0 до 1.3 еквив. триетиламин на 1 екв. НС1) в дихлорометан (ако не е посочен друг разтворител) се обработва последователно при 25°С с 0.95 до 1.2 екв. от определената
- 83карбоксилна киселина, 1.2 go 1.8 еквивалента хидроксибензотриазолхидрат (обикновено 1.5 еквивалента по отношение на карбоксилната киселина) и 0.95-1.2 еквивалента (съответстващи в модно отношение на карбоксилната киселина) 1-(3-диметиламинопропил)3-етилкарбодиимид хидрохлорид (DEC) и сместа се разбърква 14 до 20 часа (Виж по-долу Забележка 1). Сместа се разрежда с етилацетат, измива се 2 до 3 пъти с 1 или 2N NaOH, 2 до 3 пъти с 1 или 2N НС1 (Забележка 2), органичният слои се изсушава над MgSO4 и се концентрира до получаването на сурово съединение, което се пречиства чрез хроматография върху силикагел. разпрашава се или се прекристализира, както е посочено, с използване на указания разтворител. Пречистените вещества се анализират с обратнофазова високоефективна течна, хроматография и е установено, че са с чистота по-голяма от 95% (ако не е отбелязано друго). Където е целесъобразно изключенията при прилагането на Процедура А са отбелязани отделно. Реакциите, протичащи при температура от 0 до 25°С са извършвани с начално охлаждане на съда в изолирана ледена баня, която след няколко часа се оставя да се затопли до стайната температура.
Забележка L При извършване на куплирането в по-големи обеми (>50 ml разтворител), в този момент сместа се концентрира и остатъкът се разтваря 6 етилацетат.
Забележка 2. Ако веществото съдържа йонизираща се аминогрупа киселинното промиване отпада.
Пример 1
(2К)-хидрокси-4-фенилмаслената киселина
1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (DEC, 1.03 g, 5.38 mmol) се прибавя на една порция при 25°С към
-84разтвор на изопропилестер на (Д8)-амино-4-фенил-(2К)-хидроксимаслената киселина (1.35 g, 4.93 mmol), 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (1.06 g, 5.4 mmol) и 1-хидроксибензотриазол хидрат (1.15 g, 7.5 mmol) в дихлорометан (15 ml), Сместа се разбърква 18 часа при '25°C. разрежда се с етилацетат и полученият разтвор се измива двукратно с 2N NaOH, двукратно с 2N НС1, изсушава се над MgSO4 и се конценрира. Остатъкът се хроматографира върху 112 g силикагел, елуиран с 1:4 етилацетат-хексан (1.5 1) и след това с 1:3 етилацетат-хексан, при което се получава титулното съединение. Добив 91%; HPLC (70/30) 5.69 минути (78%), 21.5 минути (19%); TSPMS 415/417 (МН+, 100%);
’Н ЯМР (CDC13) δ 9.7 (S, 1Н), 7.57 (d, 1Н, J = 2 Hz). 7.38-7.18 78Н), 6.73 (d, 1Н, J = около 2 Hz), 6.57 (d, 1Н, J = 9.7 Hz), 5,04 (cenmem. 1H. J = 6.3 Hz), 4.S3 (m, 1H). 4.19 (dd, 1H. J = 2 Hz), 3.51 i d, 1H. J = 3.6 Hz), 3.05 (m, 2H), 1.17 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 1.11 (d, 3H, J = 6.3 Hz). Налични са и приблизително 15% друго вещество, за което се предполага, че е N, О-бис (5-Хх\оро-1Н-индол-2-карбонилно производно): d (частична) 9.80 (s, 1Н), 5.28 (dd, 1Н, индол-СОгСН).
Пример LA
Изопропилестер на 3(8),2( R)-3-aMiiHo-2-xugpokcu-4фенилмаслената киселина
РазтВор на 3(5),2(К)-Н-[(1,1-диметилетокси)карбонил]3-амино-2хидрокси-4-фенилбутиронитрил (Pariss et al., Biochemistry. 31, 8125-8141 (1992) (252 g, 0.912 mol) в сух 2-пропанол (6L) се обработва при 5-17°С с безводен хлороводород (374 g) и се разбърква 20 часа при 25°С (защитен от атмосферното влияние с тръбичка, съдържаща сушител Drierite). Други 348 g безводен хлороводород се прибавят при температура не пониска от 10°С и сместа се ръзббрква 72 часа при 25‘ С, концентрира се и остатъкът се разтваря в 0.1N НС1, След отстояване 1 час при 25°С разтворът се екстрахира с етер (3 х 1 Г) и водните слоеве се довеждат до pH 12 с 6N NaOH (около 450 ml). Получената суспензия се
- 85 екстрахира с етилацетат (4 х 11). екстрактите се измиват с вода (500 ml) и с луга (500 ml), изсушават се и се концентрират до получаването на 177 g жълт твърд остатък. Твърдият остатък се разтваря в кипящ изопропилоВ етер (2 1), филтрува се на горещо и се концентрира при кипене до обем 1.4 1. Твърдото Вещество, което се образува при охлаждане, се изолира чрез филтруване на охладената смес, измива се със студен изопропилоВ етер и се изсушава (107 g). От матерните луги се получава Втори добив (12.2 g). Трети добив се получава при хроматографиране на концентрираните матерни луги върху силикагел, елуиран с градиент на 2-пропанол в дихлорометан (1% до 4%) и прекристализиране на пречистеното вещество В изопропилетер (4.4 g. общ добив 123.6 g, 57%); температура на топене 106-109°С;
}Н ЯМР (CDC13) δ 7.35-7.2 (т, 5Н). 5.11 (септет, 1Н. J = 6.2 Hz), 4.01 (d, 1Н, J = 2.2 Hz), 3.30 (ddd, 1H), 2.91 (A om AB, 1H, J = 6.3, 13.3 Hz), 2.71 (B om AB, 1H, J = S.5, 13.3 Hz), 1.8 (br, 2-3H), 1.25 (d, 6H, J = 6.2 Hz); TSP-MS 238 (MH+).
Пример 2 [(lS)-BeH3UA-(2R)-xugpokcu-3-(4-MemuA-nunepa3UH-l-UA)-3-okco-npQn.UA,L· амид хидрохлорид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (3S)-Amuho-(2R )-хидрокси-1-4-(метил-пиперазин-1-ил )-4-фенилбутан-1-он дихидрохлорид (0.25 mmol) и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.30 mmol) се присъединяват съгласно Метод А и полученото съединение се хроматографира върху силикагел, елуиран с 0.5-8% етанол в дихлорометан, при което се получава титулното вещество с 42% добив заедно с 13% от по-малко полярно вещество, характеризиращо се с *Н ЯМР, съответстващ на N, О-бис (5-хлоро-1Н-индол-2карбонилно) производно. Желаното по-полярно Вещество (48 mg) се разтваря в смес от метанол и 0.25 ml IN НС1, образуваният разтвор се концентрира и полученият твърд остатък се суспендира в етер до получаване на титулното вещество (42 mg): HPLC (70/30) 80%, 2.53
- 86 минути и 13%, 4.04 минути, последните съответстващи на времето на задържане на N, О-бис О-ацилираното производно, изолирано по-горе.
’Н ЯМР (D2O) δ 7.70 (s, IH), 7.5-7.2 (m, 7H), 7.05 (s, IH), 4.57 ί m IH), 4.47 (m, IH). 4.04 (m. IH), 3.58 (m. 4H), 3.34 (m 4-5H), 2.97 (s, 1.5H), 2.91 (s, 1.5H);
PBMS 455/457 (MH+, 100%).
Пример2А (38)-Ахтно-(2К)-хидрокси-1-(4-метил-пиперазин-1-ил)-4гфенилт бутац-1-ощ?ихидрохдо.рид t-Бутилестер на [(18)-бензил-(2К)-хидрокси-3-(4-метил-пиперазин1-ил)-3-оксо-пропил]карбамовата киселина (0.190 g, 0.5 mmol) се разтваря в 4 М HCl-диоксан за 0,5 часа при 25°С, Сместа се концентрира и остатъкът се суспендира в етер и се изсушава. Добив 212 mg; HPLC (15/85) 2.85 минути; PBMS 278 (МН+, 100%).
t-Бутилестер на [(18)-бензил-(2К)-хидр-0кси-3-(4-метил.-тшеразин1-ил)-3-оксо-пропил]карбамовата киселина
N-Метилпиперазин (75 mg, 0.75 mmol) и (2R,3S)-3-t-6ymokcuкарбониламино-2-хидрокси-4-фенилмаслена киселина (Ό.200 g, 0.68 mmol) се присъединяват съгласно Метод А, давайки безцветна пяна, която се използва без пречистВане. ДобиВ 225 mg, 8S%; PBMS 378 (МН+, 100%);
Пример 3 [(lS)-((R)-Xuдρok¢u-мemuΔkap_бaмQuл-^LemшvL·2rφeнuлemLΐлl-aмuд на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
Метиламин хидрохлорид (0.38 mmol) и (38)-[(5-хлоро-1Н-индол-2карбонил)амино]-(2Н)-хидрокси-4-фенилмаслена кселина (0.35 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (с изключение на диметилформамида, при 0-25°С) и суровото съединение се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиран с 1-8% етанол в дихлорометан, съдържащ 0.5% амониев хидроксид, при което се
- 87 получава титулното вещество: Добив 82%; HPLC (70/30) 98% за 3.09 минути; PBMS 386/388 (МН+, 100%);
Анализ.
Изчислено за C2oH20C1N303 + 0.25 Н2О: С, 61.54; Н, 5.29; N. 10.76. Получено. С, 61.17; Н. 5.63; N, 10.83.
Пример 4
Метилестер на (38)-[(5-фАуоро-1Н-индол-2-карбонил)амино]-(2К)хидрокси-4-фенилмаслената киселина
Метилестер на (38)-амино-(2К)-хидрокси-4-фенил-маслената киселина (0.8 mmol, WO 93/25574, Пример 1А) и 5-флуоро-1Н-индол-2карбоксилна киселина (0.8 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (с изключение на температура 0-25°С и с екстракция с киселина и след това с основа) и суровото съединение се пречиства чрез суспендиране с етер. Добив 71%; HPLC (60/40) 4.51 минути (98%); температура на топене 219.5-210°С; PBMS 371 (МН+, 100%);
Анализ.
Изчислено за C20HwFN2O4 + 0.25 Н2О: С, 64.08; Н, 5.27; N, 7.44.
Получено: С, 64.14; Н, 5.30; N, 7.48.
Пример 5 хидрокси-4-фенил-маслената киселина
Метилестер на (35)-амино-(2&)-хидрокси-4-фенил-маслената киселина (WO 93/25574 Пример 1А) (0.7 mmol) и 5-флуоро-1Н-индол-2карбоксилна киселина (0.7 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (с изключение на “при 0-25°С”). Суровото вещество съдържа 25% N.Oбис-ацилирано вещество (HPLC) и е използвано В следващите превръщания без допълнително пречистване: ДобиВ 97%; HPLC (70/30) 4.03 минути (73%), 11.8 минути (25%). Пробата се суспендира в етерхексан за окачествяване и биологично изпитване: HPLC (70/30) 4.03
- 88 минути (94%), 11.7 минути (4%); FABMS 431/433 (МН+, 35%), 307 (100%);
Ή ЯМР (CDC13) δ 9.31 (br, IH), 7.75 (d, IH, J = около 2 Hz), 7.35-
7.20 (m, 7H), 6.73 (d, Ш, J = 1.6 Hz), 6.47 (d, IH, J = 9.6 Hz), 4.80 (m, IH).
4.21 (dd, IH, J = 2.5 Hz), 3.72 (s, 3H). 3.33 (d, IH, J = 4 Hz), 3.06 (m. 2H). Анализ. Изчислено за C2oH19BrN304: C, 55.70; H, 4.44; N, 6.50. Получено: C, 56.12; H, 4.62; N, 6.16.
Пример 6 [(18)-((К)-Диметилкарбамоил-хидрокси-метил)-2-фенил-етил1-амид на 5-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
Диметиламин хидрохлорид (0.52 mmol) и (Зк)-[(5-флуоро-1Ниндол-2-карбонил)aMUHo]-(2S)-хидрокси-4-фенил-маслена киселина (0.43 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (с изключение на “при 025°С”). Суровото съединение се разтваря в дихлорометан и полученият разтвор се разбърква с около 200 mg диметиламинопиридинполистиренова смола (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI) в продължение на един час, филтрува се и се концентрира, при което се получава съединението под формата на безцветно твърдо вещество. Добив 62%; HPLC (60/40) 4.15 минути (97%); температура на топене 213-214''; TSPMS 384 (МН-t-, 100%); Анализ: Изчислено за C^H^FI^C^: С, 65.78; Н, 5.78; N, 10.96. Получено: С, 65.89; Н, 6.16; N, 11.00.
Пример 7 1(18)-[(Ю-Хидрокси-(метокси-метил-карбамоил)-метги]-2-фенилатил}-амид на 5-бромо-1.Н-инддл-2-карбоксилната киселина ( 3S)-Amuho-(2К)-хидрокси-К-метокси-Н-метил-4-фенил-бутирамид хидрохлорид (0.36 mmol) и 3-[(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)амино]-2-хидрокси-4-фенил-маслена киселина (0.36 mmol) се присъединяват съгласно Метод А и суровото вещество се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуиран с 30% и 40% етилацетат
- 89 хексан, след което се суспендира в 1:1 етер:хексан: Добив 65%; HPLC (60/40) 5.77 минути (100%)] PBMS 460/462 (МН+, 90%);
Анализ. Изчислено за CnH^Brf^Op С. 54.79; Н, 4.82; N, 9.13. Получено: С, 54.88; Н, 5.22; N, 8.S3.
Пример S .{(1§)-[(К)-Хидрокеи-(меток£и-метил-карбамоил)-мет.ил]-2-фениАетил Памид на 5-хлоро-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (38)-Ах-гано-(2Н)-хидрокси-М-метокси-К-метил-4-фенил-бутирамид хидрохлорид (0.3 mmol) и 5-хлоро-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.3 mmol) се присъединяват съгласно Метод и суровото вещество се пречиства чрез суспендиране с етер: Добив 59%; HPLC ('60/40) 7,45 минути (100%); PBMS 430/432 (МН+. 100/40%);
Ή ЯМР (CDC13) δ S.9S (br. 1Н). 7.56 (d, 1H. J = 2 Hz), 7.4-7.15 (m.
7H), 6.35 (d, 1H. J = 9 Hz). 4.95 (m, 1H), 4.32 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 3.81 (d,
1H, J = 5 Hz),
3H). 3.15 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H, J = 13,
Hz), 2.51 (s, 3H).
Анализ. Изчислено за C22H24CIN3O4: C, 61.46; Η. 5.63; Ν, 9.77. Получено:
Пример 8А
5-Хлоро-З-метил- 1Н-1шдол-2-карбоксилна киселина
Към суспензия на етилестер на 5-хлоро-3-метил-Ш-индол-2карбоксилната киселина (7.0 g, 29.4 mmol) в метанол (50 ml) се прибавя 2N NaOH (20 ml) и образуваната смес се разбърква 18 часа при 25°С. Добавя се тетрахидрофуран (100 ml) и полученият разтвор се загрява 30 минути на обратен хладник и се концентрира. Остатъкът се разтваря във вода и полученият разтвор се екстрахира двукратно с етилацетат. Водните слоеве се подкисляват, утайката се изолира чрез филтруване и се измива с вода (5.24 s).
Пример 8В
Етилестер на 5-хлоро-3-метил-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
- 90 р-Хлорофенилхидразонът на етил-2-оксобутаноат се получава чрез прилагане на реакцията на Japp-Kingemann, както е описано от Lions и Hughes (J, Proc, Rov, Soc. N.S. Wales. 71: 445 (1939)) към pхлороанилин u етил-2-етила.цетоацетат, Полученият фенил-хидразон се обработВа с HCl-етанол съгласно метода на Lions и Hughes (J. Proc, Rov, Soc, N.S, Wales. 71: 445 (1939)) no начин f приложен тук за съотВетния бромофенилхидразон. Титулното съединение, след суспендиране на концентрирания остатък 6ъ8 вода, е изолирано чрез филтруване под формата на оранжево твърдо вещество.
Пример 8С (3S)-AMUHo-(2R)-xugpokcu-N-Memokcu-N'-MemuA-4^eHUA-6ymupaMug хидрохлорид 31055-274-2 31055-85-1 t-Бутилестер на {(15)-[('к)-хидрокси-(метокси-метил-карбамоил)метил]-2-фенил-етил}-карбамовата киселина (791 mg, 2.3 mmol) се разтваря в 4М HQ-диоксан в продължение на 45 минути при 25‘:'С. Сместа се концентрира, остатъкът се съизпарява с етер, суспендира се в етер и се филтрува, при което се получават 583 mg (91%) от титулното вещество.
(35)-1-Бутоксикарбониламино-(2к)-хидрокси-4-фенил-маслена киселина (10.06 g, 34.1 mmol, Schweizerhall, Inc.: S. Plainfield, NJ) u N.Oдиметилхидроксиламин хидрохлорид (3.49 g, 35.7 mmol) ce присъединяват съгласно Метод Au полученото сурово съединение (10.7
g) се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиран с 2550% етилацетат-хексан, при което се получава титулното вещество под формата на пяна ( 9.5 g, 83%); MS 339 (ΜΗ4-, 100%),
Пример 9
Метилестер на ( 35)-[(5.6-дихлоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]- 91 (2Ю-хидрокси-4-фенил-маслената киселина
Метилестер на (38)-амино-(2К)-хидрокси-4-фенилмаслената киселина (1.2 mmol) и 5,6-дихлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (1.2 mmol) се присъединяват съгласно Метод А ( времетраене на реакцията 72 часа) и полученото съединение се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуиран с 20-40% етилацетат-хексан. Добив 52%; Температура на топене 198-202°С; TSPMS 421/423 (МН+, 100%). Анализ.
Изчислено за СаДАВД + 0.25 Н,О; С, 56.42; И, 4.38; N. 6.58. Получено: С, 56.25; Н, 4.17; N, 6.58.
Пример 9А х6-Ди^\О4К>.11Н-инд.ол-2-карбоксилш киселина
Към затоплен разтвор на 3,4-дихлоро-5-нитрофенил-пирогроздена киселина (1.5 g, 5.4 mmol) в оцетна киселина (15 ml) бавно се прибавя цинков прах (3.52 g, 54 mmol). След няколко минути протича бурна реакция (екзотермична). Полученият, разтвор се загрява до 80°С, при което се установява, че реакцията е завършила (тънкослойна хроматография). Сместа се филтрува, изолираните при филтруването твърди вещества се измиват с оцетна киселина и филтратът се концентрира. Остатъкът се разтваря в 2N NaOH. полученият разтВор се измива с етер (Зх), с дихлорометан (2х), подкислява се до pH 1 с 6 N НС1 и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се изсушават и концентрират, при което се получава бледокафяв твърд остатък (458 mg, 34%): HPLC (60/40) 5.31 (93%).
Пример 9В
Калиева сол на 3,4-дихлоро-5-нитрофенилпирогроздената киселина
Към разбъркван разтвор на метален калии (2.67 g. 68 mmol) в етер (100 ml) при 3-15°С се прибавя абсолютен етанол (25 ml). Полученият разтвор се обработва при 3°С за повече от 5-10 минути с разтвор на диетилоксалат (10.0 g. 62 mmol) и 2-метил-3,4-дихлоро-1
- 92 нитробензен (10.0 g, 62 mmol) u се разбърква 30 минути при 3°С и 18 часа при 25°С. Сместа се филтрува и остатъкът се измива с етер и се изсушава (13.7 g). Така обработеното вещество (12.7 g) се разтваря в 400 ml гореща вода и разтворът се охлажда и екстрахира с етер, Полученият воден слой се подкислява до pH 2 с концентрирана НС1 и етерният слой се отделя, изсушава се и се концентрира. Получават се 7.5 g твърд остатък, който се суспендира в хексан, давайки титулното съединение под формата на жълто твърдо вегцество (7.01 g, 41%).
Пример 10 {(18)-[(Ю-Хидрокси-(метокси-метил-карбамоил)-метил]-2-.ф.енцл.-_ етилУ-амид на 5-ииано-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (38)-Амино-(2к)-хшдрокси-Н-метокси-Н-метил-4-фенил-бутирамид хидрохлорид (0.3 mmol) и 5-циано-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.3 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (времетраене на реакцията 5 дни). Суровото съединение се разтваря в метанол, съдържащ 1.0 еквив. IN NaOH за 45 минути при 25°С, концентрира се, остатъкът се разтваря в етилацетат и полученият разтвор се измива с 2 х 2N НС1 и 2 х 2N NaOH, изсушава се, концентрира се и остатъкът се хроматографира върху силикагел. елуиран с 20-50% етилацетатхексан. Пречистеното вещество се суспендира в етер-хексан 1:1 , при което се получава титулното съединение. Добив 66%; HPLC (60/40) 3.9 минути (100%); Температура на топене 210-211°С; PBMS 407 (МН+. 100%);
Ή ЯМР (CDC13) δ 9.83 (br, 1Н), 7.97 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.36 (m, 4H), 6.88 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.56 (d, 1H, J = 10 Hz), 4.95 (m, IH), 4.32 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 3.83 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 3,36 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.10 (m 2H),
Анализ. Изчислено за C^H^N^: С, 65,01; Н, 5,46; N, 13,78, Получено: С. 64.92; Н, 5.60: N. 13.78.
Пример 10А
- 93 5-Ццано-Ш-индол-2-кар0оксилна киселина
Към разтвор на калиев хидроксид (2 g) в етанол (10 ml) се прибавя етилестер на 5-циано-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (1.71 g, 8.0 mmol) и получената смес се загрява 1 час на обратен хладник. Прибавя се вода за разтваряне на утайката и 6N НС1 за настройване на pH на 1. Образува се утайка. Сместа се охлажда в ледена баня, филтрува се и полученото безцветно твърдо вещество се измива със студена вода и се изсушава (1.51 g). Порция от него (1.4 g) се суспендира в гореща оцетна киселина (40 ml) и при охлаждане дава твърда фаза, която се филтрува, измива със студен етилацетат и се изсушава. Добив 980 mg 70%; HPLC (60/40) 3.09 минути (97%).
Пример 10В
Етилестер на 5-Пиано-1Н-индол-2-карбоксилна киселина
Към горещ разтвор на етилестер на З-циано-5-нитрофенилпирогроздената киселина (23.2 g, 88 mmol) в оцетна киселина (225 ml) се прибавят цинков прах (57.8 g, 887 mmol) и вода ( 225 ml, Внимание! бурно екзотермично начало на реакцията) с такава скорост, че да се подържа кипенето и реакционната смес се оставя 0.5 часа при кипене на обратен хладник. Сместа се филтрува, филтруваните соли се измиват с гореща оцетна киселина (150 ml) и след охлаждане на филтрата в продължение на една нощ се получават кристали, които се отделят чрез филтруване, измиват се с оцетна киселина-вода 1:1, с вода и се изсушават (10.11 g, 53%). филтратът се концентрира, остатъкът се разтваря в етилацетат и полученият разтвор се измива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и с луга, изсушава се и се концентрира, при което се получава втора порция (5.05 g).
Основната порция се използва за по-нататъшните превръщания.
Етилестер на З-ииано-5-нитрофенил-пирогроздената киселина
- 94 Към смес om дестилиран диетилоксалат (120 g, 821 mmol) и 3метил-4-нитробензонитрил (32 g. 197 mmol) при 0°С се прибаВя разтвор на натриев етоксид в етанол (получен от 2.2 g. 400 mmol метален натрий в 400 ml етанол). Полученият червен разтвор се загрява 18 часа при 40°С. Охладената смес се разрежда с вода (600 ml) и се подкислява с конц. НС1 до pH 2.1. Образуваната при това утайка се изолира чрез филтруване на сместа при температура 13°С, изсушава се и се пречиства чрез хроматография при елуиране с 15, 30 и 50% ацетонхексан. Получава се оранжево твърдо вещество, което се използва без пречистване (23.6 g, 31%).
Пример 11 {М5)-[(Н)-Хидрокси-(метокси-метил-карбамоилДметил]-2-фенилетилУ-амид на 5-метил-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (3S)-AMUHo-(2R)-xugpokcu-N-Memokcu-N-MemuA-4^eHUA-6ymupамид хидрохлорид (0.5 mmol) и 5-метил-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.5 mmol) се присъединяват съгласно Метод zV (реакционна температура 0-25°С, екстрахирано първо с киселина и след това с основа), реакционният продукт се хроматографира върху силикагел. елуиран с 20-50% етилацетат-хексан. Добив 75%; HPLC (60/40) 5.06 минути (99%); PBMS 396 (МИ-. 100%);
Ή ЯМР (CDC13) δ 9.14 (br. 1Н). 7.4-7.2 (m, 6H). 7.07 (dd, 1H. J = 2. около 8 Hz), 6.76 (d. 1H, J = 2 Hz), 6.45 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 4.90 (m. 1H), 4.29 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 3.83 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 3.35 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H, J = 6, 13 Hz), 3.00 (dd, 1H, J = 9, 13 Hz), 2.42 (s, 3H).
Анализ. Изчислено за C22H23N3O4: C, 66.82; H, 6.37; N, 10.18. Получено: C, 66.97; H, 6.48; N, 10.33.
Пример 12 (('18)-[ДО-Хидрокси-(метокси-метил-карбамоил)-метил]-2-фенилетилУ-амид на 5-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
- 95 (38)-Амино-(2Н)-хидрокси-№метокси-Кг-метил-4-фенил-бутирамид хидрохлорид (0,5 mmol) и 5-флуоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина ( 0.5 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (екстрахиране първо с киселина и след това с основа) и реакционният продукт се хроматографира върху силикагел. елуиран с 20-50% етилацетат-хексан. Добив 69%; HPLC (60/40) 4.55 минути (95%); PBMS 400 (МН+, 100%);
*НЯМР (CDC13) δ 9.34 (br, Ш), 7.4-7.2 (т, 7Н), 7.00 (dt, 1Н, J = 2.5, 9.1 Hz), 6.80 (d, 1Н, J = 1.6 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 4.93 (m, 1H), 4.30 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 3.83 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 3.35 (s, 3H), 3.14 (s, 3H). 3.08 (dd, 1H, J = 5, 11 Hz A omAB), 3,02 (dd, 1H, J = 5. 11 Hz B om AB). Анализ. Изчислено за C2iH22FN3O4: C, 63.15; H, 5.55; N, 10.52. Получено: C, 64,19; H, 6.07; N. 10.91,
Пример 13 {(15)-КВ)-Хидрокси-Гметокси-метил-карбамоил)-метил]-2-фенпл2 етил Памид на 1Н-индол-2-карбоксилната киселина (38)-хАмино-(2К)-хидрокси-Н-метокси-^'-метил-4-фенил-бутирамид хидрохлорид (0.26 mmol) и 1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.28 mmol) се присъединяват съгласно Метод А ( реакционна температура 025°С) и реакционният продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиран с 20-50% етилацетат в хексан. Добив 87%; HPLC <60/40) 4.26 минути (96%); PBMS 382 ГМН-г. 100%);
Ή ЯМР (CDC13) δ 9.24 (br, 1Н), 7.63 (d, 1Н, J = S.O Hz), 7.4-7.15 (m, 8H), 7.11 (dt, 1H, J = 8.0, 1.5 Hz), 6.85 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 9.8 Hz), 4.94 (m, Ш), 4.30 (d, 1H, J = 5.5 Hz), 3.84 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 3.36 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.09 (dd, Ш, J = 6, 13 Hz, A om AB), 3.03 (dd, 1H. J = 10, 13 Hz B om AB).
Анализ. Изчислено за C^H^N^O^ C, 66.13; H, 6.08: N. 11.02. Получено: C. 66.19; H, 6.08; N. 11.02.
Пример 14 {(15)-[(Метокси-метцл-карбамоил)-метил]-2-фенил-етцл}-ампА
- 96 на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (3S) - [(5-Хлоро- Ш-индол-2-карбонил)-амино]-4-фенилмаслена киселина (357 mg, 1.0 mmol) и Ν,Ο-диметилхидроксиламин хидрохлорид, 98% (98 mg, 1.0 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (разтворител - диметилформамид). Получената пяна се суспендира в етер, полученото лепливо твърдо вещество се разтваря в дихлорометан, концентрира се и се суспендира в хексан. Добив 215 mg, 54%; HPLC (60/40) 6.38 минути (98%); PBMS 400/402 (МН+, 100%); Анализ. Изчислено за C2iH22C1N3O3: С. 63,08; Н, 5.55; N, 10.51. Получено: С, 62.91; Н, 5.79; N, 10.21.
Пример 14А (3£Д{(5-Хлор.&ПН-индол-2-карбонил)-амино]-4-фенилмаслена киселина
Към суспензия на метилестер на (35)-[(5-Хлоро-1Н-индол-2карбонил)-амино]-4-фенилмаслена киселина (1.28 g, 3.45 mmol) в метанол (10 ml) при 25°С се прибавя 2N NaOH (3.0 ml). След 18 часа реакционната смес се разрежда с тетрахидрофуран (10 ml), разтворът се загрява на обратен хладник в продължение на 10 минути и се концентрира. Полученият твърд остатък се разбърква с 6N НС1 в продължение на 15 минути, суспензията се филтрува и изолираното твърдо вещество се измива с 2N НС1 и се изсушава. Добив 1.15 g, 93%; HPLC (60/40) 5.18 минути (100%).
Пример 15
Метилестер иа (3-§1-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)амино]-(2Юхидрокси-4-фенилмаслената киселина
Към смес от метилестер на (38)-амино-(2К)-хидрокси-4-фенилмаслената киселина (WO 93/25574. Пример 1А, 77.5 g, 370 mmol), 5хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (72.45 g, 370 mmol) и 1хидроксибензотриазол хидрат в дихлорометан (640 ml) при 25:С се прибавя 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид (DEC, 71 g, 370 mmol). Получената смес се разбърква в продължение на
- 97 18 часа, концентрира се, остатъкът се разтваря в етилацетат, полученият разтвор се измива двукратно с 2N NaOH, двукратно с 1 N НС1 и с луга, изсушава се и се концентрира, при което се получава веществото под формата на жълта пяна (140.7 g, 98%). Последното се използва без пречистване в следващата, описана тук, хидролиза (HPLC (70/30) 3.61 минути (82%), 9.57 минути (13%). Чрез хроматографиране върху силикагел, елуиран с етилацетат-хексан, е получена проба от чисто вещество; Температура на топене 180-183GC;
Ή ЯМР (CDClj) δ 9.52 (br, ΙΗ), 7.55 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.35-7.15 (m 7H), 6.70 (d, 1H. J = 2 Hz), 6.50 (d, 1H, J = 10 Hz), 4.82 (m, 1H). 4.22 (s.
1H), 3.72 (s. 3H), 3.4 (br, 1H), 3.05 (m, 2H).
13C ЯМР (CDClj, 75.5 mHz) δ 174.2. 164.4, 137.1, 135.0. 131.1, 129.S. 128.8. 128.3. 127.0. 126.2, 125.0, 121.0, 113.2, 102.3. 70.4, 43.3. 43.1. 38.1.
TSPMS 387/389 (MH-r, 100/30%)
Анализ.
Изчислено за C^HigClNjCh + 0.5 H2O: C, 60.69; Η, 5.09; Ν, 7.08. Получено:
С, 60.38; Η, 4.98; Ν, 6.86.
Пример 16
3-[(5-XAopo-lH-UHgoA-2-kap6oHUA)-aMUHo]-(2RS)-xugpokcuМетилестер хидрохлорид на (RS)-3-aMUHO-2-xugpokcunponuoHoBa киселина (6.6 mmol) и 5-хлоро-1Н-индол-карбоксилна киселина (6.6 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (с изключение на това, че се прави киселинна и след това алкална екстракция и че по време на първата киселинна промивка се получава утайка, поради което сместа се филтрува и филтратът се обработва по нормалната процедура от Метод А). Суровият продукт (920 mg) се разтваря в метанол и се обработва с IN NaOH (6.6 ml) в продължение на 2 часа при 25°С. Прибавя се IN NaOH (6.6 ml) и сместа се концентрира, остатъкът се разтваря в етилацетат и полученият разтвор се измива с 2N НС1 и с
- 98 луга, изсушава се и се концентрира. Полученото безцветно твърдо вещество се разбърква в хлороформ и се филтрува, давайки титулното съединение. Добив 763 mg, 40%; HPLC (60/40) 2.86 минути (89%); Температура на топене 214-215:С; PBMS 283/285 (МН+. 100%);
’Н ЯМР (DMSO-dg) δ 11.78 is. IH). 8.62 it. IH), 7.70 id. IH, J = 2 Hz), 7.42 id, IH, J = 8.7 Hz), 7.17 (dd, IH. J = 2. 8.7 Hz), 7.14 (d, IH, J = 2 Hz), 4.18 (dd, IH, J = 5.8 Hz), 3.58 (m, 2H).
Анализ. Изчислено за C12HnClN;O4 + 0.1 H2O: C, 50.66; Η, 3.97; Ν', 9.85. Получено: С, 50.80; Η, 4.06; Ν, 9.48.
Метилестер хидрохлорид на ί Я8)-3-амино-2-хидрокси
Смес от D.L-изосерин (2.06 g. 19.6 mmol), метанол (20 ml) и мюротриметилсилан (9.5 g, 88 mmol) се загряват на обратен хладник в продължение на 5 часа, охлаждат се е се концентрират, при което се получава титулното съединение ( 3.20 g).
Пример-1.7
К1Я).А(В)лМетокси-метилкарбамоил.-метил.)-2-фенил-ехпил.]гам11д на 5-хлоро-Ш-индол-2-карбоксилната киселина (38)-Амино-(2К)-метокси-№.№-диметил-4-фенил-бутирамид хидрохлорид (0.84 mmol) и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.80 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (реакционна температура 025°С, разтворител дихлорометан-диметилформамид 2:1) и реакционният продукт се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуиран с етилацетат-хексан 1:1. Добив 81%; HPLC (60/40) 5.44 минути (100%); TSPMS 414/416 (МН+, 100/30%);
!Н ЯМР (CDC13) δ 9.38 (br, IH). 7.60 (d, IH. J = 2.0 Hz), 7.4-7.2 (m. 6H), 7.20 (dd. IH, J = 2. 9. Hz), 7.03 id. IH. J 8 Hz). 6.92 (d. IH. -J = 2 Hz). 4.50 (m, IH). 4.00 id, IH. J = 2 Hz). 3.40 is. 3H). 3.22 idd. A om AB.
- 99 1Н, J = 5, 13 Hz), 3.00 (dd, B om AB, 1H. J = 10, 13 Hz), 2.86 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
Анализ. Изчислено за C^HyCl^Oj: C, 63.48; H, 5.84; N, 10.15. Получено: C, 63.48; H. 5.97; N. 9.97.
Пример 17 A (3S~) -Амино-ί 2R)-метокси-N.N-диметил-4-фенил -бутирамид t-Бутилестер на (18,2К)-(1-бензил-2-диметилкарбамоил-2метокси-етил)-карбамовата киселина ( 283 mg, 0.84 mmol) се разтваря за 1.5 часа при 25;С в 4N НС1-диоксан (1 ml), концентрира се и остатъкът се съизпарява с етер и се изсушава.
Пример 17В t-Бутилестер на (18.2К)-(1-бензил-2-аиметилкарбамоил-2метокси-етилккарбамовата киселина
Към разтвор на t-бутилестер на (lS,2R)-(l-6eH3UA-2диметилкарбамоил-2-хидрокси-етил)-карбамовата киселина (322 mg, 1.0 mmol) в тетрахидрофуран (4 ml) при 0сС се прибавя маслена дисперсия на натриев хидрид (53 mg от 50% дисперсия). След като завърши отделянето на газ (няколко минути) се добавя метилйодид (155 mg) и след 15 минути - друга порция от 11 тя NaH-дисперсия и 23 тя метилйодид. След още 15 минути се добавят воден разтвор на амониев хлорид и етилацетат. Органичният слой се отделя и се измива с вода и с 2N NaOH, изсушава се и се концентрира. Получава се вискозно масло, което се използва без допълнително пречистване. Добив 283 mg, 84%.
Пример 17С t-Бутилестер на (lS.2R)-( 1-бензил-2-диметилкарбамоил-2хидрокси-етил нкарбамовата киселина (3S) Ч-Бу токсикарбониламино-(2К) -хид рокси -4-фенилмаслена киселина (1.02 g. 3.4 mmol. SchweizerhalL Inc.: S. Plainfield. NJ) u диметиламин хидрохлорид (338 mg, 4.1 mmol) се присъединяват съгласно
- 100 Метод A (0-25°С, разтворите/ι ди?летилформамид-дих.\орометан, киселинна и след това алкална екстракция) и полученото сурово съединение (10.7 g) се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуиран с 1-8% етанол в дихлорометан. Пенообразно вещество. Добив 995 mg, 91%.
Пример 1S (3-азетидин-1-ил-(Т8)-бензил-(2Н)-хидрокси-3-оксо-проп.ил)-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
Азетидин (0.44 mmol) и (ЗS.l·[(5-xлopo-lH-uндoл-2-kapбoнuл)a^mнo]-(2R)-xuдpokcιl-4-φeнuлмacлeнa киселина (0.4 mmol) се присъединяват съгласно Метод А ( разтворител дихлорометандиметилформамид 1:1), при което се получава титулното съединение, Добив 94%; HPLC (60/40) 4.55 минути ( >98%); PBMS 412/414 (МН+, 100%);
Анализ. Изчислено за C22H22CIN3O3 + 0.25 Н2О: С, 63.46; Н, 5.45; N, 10.09. Получено: С, 63.61; Н, 5.66; Ν’, 10.27.
Пример 19 [(18)-Бензил-(2В)-метс>кси-2-(метокси-метил-карбамоил)-етил]амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина ('3S.2R)-3-AMimo-i2R),N-guMemokcu-N-MemuA-4^eHUA-6ymupaMug (0.31 mmol) и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.31 mmol) се присъединяват съгласно Метод А. Реакционният продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел. елуиран с 20-40% етилацетатхексан. Добив 81%; HPLC (60/40) 7.39 минути (98%); PBMS 430/432 (МН+, 100%);
Ή ЯМР (CDC13) δ 9.44 (s. 1H), 7.58 (d. 1H, J = около 2 Hz). 7.4-7.22 Cm, 6H), 7.19 (dd, 1H, J = 2.0, 8.8 Hz), 6.39 ( d, 1H, J = около 2 Hz), 6.80 (d. 1H. J = 8 Hz). 4.72 (т, 1H), 3.93 (s, 1H). 3,39 (s. 3H), 3.24 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H, J = 5.1, 13 Hz, A om AB). 3.06 is. 3H). 2.95 (dd. 1H, J = 10.9. 13 Hz B om AB).
- 101
Анализ. Изчислено за C22H24CIN3O4 + 0.33СбНи: С, 62.85; Н, 6.30; Ν’, 9.16. Получено: С, 62.91; Н, 6.29; Ν, 8.95.
Пример 19А ( 3S, 2R) -3 - Amuho-(2R) , N-guMemokcu-N-MemuA-4-фенил -бу тирамия t-Бутилестер на (15.2к)-(1-бензил-2-метокси-метил-карбамоил-2метокси-етил)-карбамовата киселина (113 mg, 0.32 mmol) се разтваря за 1 час при 25°С в 4N НС1-диоксан (4 ml), концентрира се и остатъкът се суспендира в етер, при което се получава титулното съединение (93 mg, 100%).
ПримерД2В t-Бутилестер на (18,2к)-(1-бензил-2-метокси-метил-карбамоид.-2: метокси-етил)-карбамовата киселина
Към разтвор на t-бутплестер на (lS.2R)-(l-6eH3UA-2-Memokcuметил-карбамоил-2-хидрокси-етил)-карбамовата киселина в тетрахидрофуран (2 ml) при 0°С се прибавя маслена дисперсия на натриев хидрид (30 mg от 50% дисперсия). След 5 минути се добавя метилйодид (175 mg) и сместа се оставя да отстои 18 часа при 25°С. Прибавят се етилацетат и наситен воден разтвор на амониев хлорид. Органичният слой се отделя, измива се с вода, изсушава се, концентрира се и се хроматографира върху силикагел, елуиран с 10-20% етилацетат-хексан. Добив 113 mg, 52%; HPLC (60/40) 6.45 минути (> 96%).
Пример 20
Бензилестер на [(28)-[5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-(ШД (метокси-метил-карбамоил)-3-фенил-пропокси]-оиетната киселина
Бензилестер хидрохлорид на (lR,2S)-[2-aMUHO-l-(Memokcu-MemuAкарбамоил)-3-фенил-пропокси]-оцетна киселина (162 mg, 0.38 mmol) и 5хлоро-Ш-индол-2-карбоксилна киселина (71 mg, 0.36 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (реакционна температура 0-25°С) и суровият реакционен продукт се пречиства чрез хроматографиране
- 102 върху силикагел, елуиран с 20-75% етилацетат в хексан, при което се получава титулното съединение под формата на стъклообразно твърдо вещество. Добив 61%; TSPMS 564/566 (МН+, 90/60%), 581/583 (MH+NH3, 100/50%)
Пример 20А
Бензилестер хидрохлорид на (1К25)-[2-амино-1-(метокси-мешилкарбамоил)-3-фенил-пропокси]-оиетната киселина
Бензилестер на (lR,2S)-[2-t-6ymokcukap6oHUAaMUHO-l-(Memokcuметил-карбамоил)-3-фенил-пропокси]-оцетната киселина (170 mg, 0.35 mmol) се разтваря за 1.5 часа при 25°С в 4N НС1-диоксан (2 ml), концентрира се, остатъкът се съизпарява с етер и се изсушава, при което се получава маслообразно вещество (163 mg). MS 387 (МН+, 100%).
Пример 20В
Бензилестер на (1К,28)-[2-Убутоксикарбониламино-1-(метокси-метилкарбамоил)-3-фенил-продокси]-оиетната киселина
Към разтвор на t-бутилестер на (18,2К)-(1-бензил-2-метоксиметил-карбамоил-2-хидрокси-етил)-карбамова киселина (858 mg, 2.5 mmol) в тетрахидрофуран (8 ml) при 0°С се прибавя дисперсия на натриев хидрид (120 mg от 50% маслена дисперсия, 2.8 mmol). След като престане да се отделя газ, се добавя бромоацетат (0.56 g, 2.5 mmol) и сместа се оставя при 25°С. След 2 часа се прибавя още NaH-дисперсия (12 mg) и сместа се разбърква 1 час, разрежда се с етилацетат и с наситен разтвор на амониев хлорид. Органичният слой се отделя, измива се с вода, изсушава се и се концентрира до маслообразен остатък, който се хроматографира върху силикагел, елуиран с 20-75% етилацетат-хексан. При събиране на най-чистите фракции се получава маслообразно вещество 175 mg, 15% ; MS 387 (МН+, 100%).
Пример.21
- 103 Ц25)-[(5-Хлоро-1Н-ин8ол-2-кар.бонш\)-.амино]-( lR)=(Mem.Qkcu-MemuAкарбамоил)-3-фенил-пропокси]-оиетна киселина
Смес от бензилестер на [(28)-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)актно]-( 1R)-(метокси-метил-карбамоил )-3-фенил-пропокси]-оцетна киселина (120 mg, 0.2 mmol) и катализатор - 50% Влажен паладиеВ хидроксид Върху Въглен в метанол (50 ml) се разклащат 1 час при 50°С и налягане на Водорода 26.7 N/cm2. Сместа се оставя да отстои 30 минути, след което се филтрува през филтриращ слой и филтратът се концентрира до получаване на 121 mg твърд остатък, който се хроматографира Върху силикагел, елуиран с 25-100% етилацетатхексан Получават се 84 mg тВърдо Вещество: HPLC (60/40) 4.81 минути (37%) и 6.24 минути (63%).
’Н ЯМР и MS анализите показват, че то представлява метилестери на 5-дез-С1 и съответно - титулното съединение. Полученото тВърдо Вещество се разтваря В тетрахидрофуран и се обработва с IN NaOH (170 ml) В продължение на 30 минути при 25°С. Разтворът се концентрира и остатъкът се рапределя между етилацетат и IN НС1. Органичният слой се отделя, измива се с вода, изсушава се и се концентрира, давайки смес от титулното съединение и дез-5-С1 аналогът. ДобиВ 85 mg, 71%; HPLC (60/40) 3.49 минути (37%) и 4.23 минути (61%). MS 338 (МН+, 100%); TSPMS 474/476 (МН+ за титулното съединение 40%), 440 (МН+ за дез-С1 аналога, 95%).
Пример 22 (35)-[(1Н-индол-2-карбонил)амино]:(2К)-хидрокси-4-фенилбутирамид (2Н,38)-3-Амино-2-хидрокси-4-фенилбутирамид (0.59 mmol, US 4,599,198, Пример ID) и индол-2-карбоксилна киселина (0.71 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (измиване с киселина и след тоВа с основа) и полученият реакционен продукт се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиран с 66-100% етилацетат- 104 хексан. Добив 89%; HPLC (60/40, колона Dupont Zorbax С-8) 99%; MS 338 (МН+, 100%), ’Н ЯМР (DMSO-dj δ 11.53 (s, 1H:>. 7.95 (d. 1H. J = 9 Hz), 7.63 (d. 1H, J = S Hz), 7.5-7.15 (m, 7-8H), 7.12 (d. 1H. J = около 7 Hz). 7.09 (d, 1H. J = около 8 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 6 Hz). 4.55 (m 1H), 3.93 (m, 1H), 2.9S (dd, 1H, A om AB, J = 6,13 Hz), 2.S0 (dd, 1H, B om AB. J = 8,13 Hz).
Пример 23 (3S)-[(5-XAQpo-lH-UHgoA-2-kap6oHUA)aMUHo]-(2S)-xugpokcu-4фенилбутирамид
5-Хлоро-1Н-индол-2-карбонилфлуорид (0.30 g, 1.29 mmol) ce прибавя при 25°C към разтВор на (2S,3S)-3-aMUHO-2-xugpokcu-4фенилбутирамид хидрохлорид (0.319 g, 1.61 mmol) и триетиламин (145 mg, 1.42 mmol) В дихлорометан (2 ml). След 18 часа сместа се разрежда с етилацетат. полученият разтвор се измива двукратно с IN НС1, двукратно с наситен воден разтВор на NaHCO3, еднократно с луга, изсушава се, концентрира се и остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуиран с 50-100% ешилацетат-хексан. Получава се твърдо вещество (0.31 g), което се прекристализира в изопропилалкохол. Добив 0.020 g; FABMS 372/374 (МН+, 21%), 217 (100%);
’Н ЯМР (DMSO-dg - частичен) δ 8.5 (d, 1Н, J = 9 Hz), 7.48 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.4-7.1 (m, 9H), 5.95 (d, 1H, J = 7 Hz), 4.56 (m 1H), 4.08 (m, lH), 2.92 (dd, 1H, J = 11,13 Hz), 2.68 (dd, 1H. J = 3,13 Hz).
5-Хлоро-1Н-индол-2-карбонилфлуорид
Разтвор на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (10.0 g, 51.1 mmol) и пиридин (33.1 mmol) в ацетонитрил се прибавят при 25°С към разтвор на цианурилфлуорид (2.76 g, 20.4 mmol) В ацетонитрил (общо 340 ml). Реакцията се следи с тънкослойна хроматография на аликвоши, гасени с бутиламид, и се оказва, че завършва почти напълно за 1 час. Сместа се излива Върху лед, екстрахира се с етер, изсушава се (Na2SO4)
- 105 и се концентрира, давайки твърдо вещестВо, което се използва без пречистВане (10.0 g, 99%). Тънкослойната хроматография на гасените с бутиламид аликвоти, показва наличие на известно количество от 5хлороиндол-2-карбоксилна киселина и от по-малко полярния Nбутиламид. Проба от полученото вещестВо се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиран с 50-100% етилацетатхексан за охарактеризиране на полученото вещество (16368-130-1).
ПримерПВ (25,35)-3-Амино-2-хидрокси-4-фенилбутирамид хидрохлорид t-Бутилестер на [(18)-((8)-карбамоил-хидрокси-метил)-2-фенилетил]-карбамовата киселина (0.50 g, 1.7 mmol) се разтваря за 1 час при 25°С в 4М HCl-диоксан, Сместа се концентрира и остатъкът се суспендира В етер и се изсушава, при което се получава безцветно твърдо вещество (430 mg): HPLC (60/40) 2.68 минути (100%).
Пример-23£ ΐ-Бутилестерна [(18)-((8)-карбамоил-хидрокси-метил)-2-фенил-етил]карбамовата киселина
Тетрабутиламониев флуорид (23 ml от 1М разтвор в тетрахидрофуран) се прибавя при 0°С към разтвор на t-бутилестер на {(1S)[(8)-(г-бутил-диметил-силанилокси)-карбамоил-метил]-2-фенил-етил}карбамовата киселина в тетрахидрофуран (6 ml). След 30 минути сместа се разрежда с етилацетат и вода, органичният слой се отделя, измива се с вода, с 2 х IN HCI, с 2 х IN NaHCO3 и с луга. Получава се емулсия, която се филтрува, филтратът се изсушава и концентрира, при което се получава безцветно твърдо вещество (0.5 g, 20%). Порция (3.1 g) от филтруваното твърдо вещество се прекристализира в горещ етилацетат и след филтруване на горещо дава безцветно твърдо вещество (1.33 g).
Пример ..23£>
- 106 -ЬБутилестер на {(18)4(5)-(1-бутиА-диметил-силанилокси)-карбамоилметил]-2-фенил-етил1-карбамовата киселина
Към разтвор на t-бутилестер на [(15)-бензил-( 25)-(Д-бутилдиметил-силанилокси)-2-цианоетил]-карбамовата киселина (Пример 24D, 5.0 g, 12.8 mmol) и IN NaOH (22 ml) в етанол (110 ml) при 0°С в продължение на 15 минути се прибавя 30% водороден пероксид (7.2 ml, 64 mmol). Сместа се хомогенизира 1.5 часа, обработва се с 10% воден разтвор на натриев тиосулфат (175 ml), концентрира се и се екстрахира с етилацетат Екстрактите се изсушават върху Na2SO4 и се концентрират. Остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуиран с 20-33% етилацетат в хексан, при което се получава титулното съединение под формата на безцВетно твърдо вещество (3.17 g, 61%).
Пример 24 {(1S)-[(S)- Хидрокси-(метокси-метил-карбамоил)-метил]-2-феиилг ептл ί-амид на б-хлоро-Ш-индол-З-карбоксилната киселина
Ν,Ο-Диметилхидроксиламин хидрохлорид, (0.4 mmol) и (3S)-[(5хлоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-(28)-хидрокси-4-фенилмаслена киселина (0.38 mmol) се присъединяват съгласно Метод А. Полученото вещество се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиран с 20-50% етилацетат-хексан: Добив 72%; HPLC (60/40) 5.05 минути (98%); PBMS 416/418 (МН+, 100%);
Ή ЯМР (CDC13) δ 9.30 (br, 1Н), 7.60 (d, IH, j = 2 Hz), 7.33 (d, IH, J = 8 Hz), 7.3-7.15 (m, 6-7H), 6.75 (m, 2H), 5.00 (m, IH), 4.65 (d, IH, J = 4 Hz), 3.71 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.87 (m, 2H), 1.6 (br).
Анализ. Изчислено за QnH^ClNjC^ + 0.35 H2O; C, 59.74; Η, 5.42; Ν, 9.95. Получено: С, 60.14; Η, 5.65; Ν, 9.55.
Пример 24Α (38)-[(5-Хлоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-(28)-хидроксц-ж фенилмаслена киселина
- 107 Към разтвор на метилестер на (38)-[(5-хлоро-1Н-индол-2карбонил)-амино]-( 28)-хидрокси-4-фенилмаслената киселина ( 500 mg, 1.29 mmol) в метанол при 25:С се прибавя 1N воден разтвор на NaOH (2.6 ml). След 18 часа сместа се концентрира и остатъкът се разтваря в етилацетат и вода. Полученият разтвор се подкис,\ява go pH 1 с 6N НС1. Водният слой се отделя, екстрахира се трикратно с етилацетат, органичните слоеве се смесват, изсушават и концентрират, при което се получава твърдо вещество (417 mg, 87%); HPLC (60/40) 4.23 минути (>98%).
Пример 24В
Метилестер на ((38)-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)-амиио]-(2$)т хидрокси-4-фенилмаслената киселина
Метилестер на (38)-амино-(28)-хидрокси-4-фенилмаслената киселина (1.4 mmol) и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (1.37 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (реакционна температура 025°С, време на протичане на реакцията 40 часа, разтворител дихлорометан-диметилформамид 1:1), при което се получава титулното съединение: Добив 94%; HPLC (60/40) 5.38 минути (97%); Температура на топене 214-221°С; PBMS 387/389 (МН+, 100%);
Анализ. Изчислено за Ο.0Η19ΟΝ2Ο4: С, 62.10; Н, 4.95; N, 7.24. Получено: С, 62.16; Н, 5.07; N, 7.11.
Пример 24С
Метилестер на (38)-амино-(28)-хидрокси-4-фенилмаслената киселина t-Бутилестер на [1(8)-бензил-(28)-(1-бутил-диметил-силанилокси)-
2-циано-етил]-карбамовата киселина (417 mg се прибавя към разтвор на безводна НС1 (3.2 g) в метанол (20 ml) и полученият разтвор се покрива и съхранява 5 дни при 25°С, Сместа се концентрира до получаването на 308 mg безцветно твърдо вещество, което според ]Н ЯМР (D2O) е хомогенно. Това веществото се смесва с идентичен по спектъра продукт, получен по същия начин от 400 mg от същото изходно
- 108 - вещество, сместа се разтваря в наситен воден разтвор на NaHCO3 и се екстрахира десеткратно с хлороформ. Смесените екстракти се изсушават и концентрират до получаване на титулното вещество (328 mg, 75%).
t-Бутилестер на [l(S)-6eH3UA-i2S)-(t-6ymuA-guMemuA-aiAaHUAOkcu)-2ииано-етвл]-карбамовата киселина
N-t-Bymokcukap6oHUA-(3S)-aMUH0-(2RS)-xugpokcu-4-^eHUAбутиронитрил се превръща в съответните O-t-бутилдиметилсилилетери по метода, описан в US Patent No. 4,599,198, Пример IB, и изомерите се разделят чрез хроматография Върху силикагел (7-8% етер-хексан). При това титулното съединение се разделя от неговия по-малко полярен 2R изомер (посоченият Пример 1В в US No.
4,599,198).
Пример 24Е К-1-Бутоксикарбонил-(35)-амино-(2К5)-хидрокси-4-фенил-бутиронцтрил
Охладен до 5°С разтвор на натриев бисулфит (4.38 g) във Вода (100 ml) се прибавя при 0-5°С към разтвор на N-t-6ymokcukap6oHUA-Lфенилаланинал (J, Med. Chem.. vol 28. 1779-1790 (1985)) В диметоксиетан (100 ml). Реакционната смес се разбърква 2 часа при 0сС и след тоВа една нощ при 25°С. Сместа се концентрира до обем 80 тк разрежда се с етилацетат (250 ml) и полученият разтВор се обработва с калиев цианид (2.61 g, 40.1 mmol). След престояване 4 часа при 25°С органичният слой се отделя, измива се двукратно с вода и еднократно с луга, изсушава се и се концентрира. Полученото маслообразно Вещество се оставя да изкристализира в етер/хексан, при което се получава безцветно тВърдо Вещество (3.53 g): Температура на топене 95-98°С. При прекристализация на матерната луга (5.0 g) с етилетер/хексан се получава втори добив (безцветно твърдо вещество, 2.44 g): Температура на топене 88-92°С. Последното, по
- 109 ниско топящо се вещество, се използва в следващата, описана тук силилова трансформация.
Пример 25 ('3S)-[(5-XAOpo-lH-uHgoA-2-kap6oHUA)-aMUHo]-(2R)-xugpokcu-4фенилмаслена киселина
2N воден разтвор на NaOH (375 ml) се прибавя при 10-22°С към разтвор на суров метилестер на (38)-[(5-х\оро-1Н-индол-2-карбонил)aMUHo]-(2R)-xugpokcu-4^eHUAMacAeHa киселина (съдържащ 13% примес от №,0-бис-5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил, 140.7 g, 363 mmol) в метанол (1900 ml) и сместа се оставя на разбъркване при 25°С. След 2 часа разтворът се концентрира и остатъкът се разтваря в етилацетат ( 21) и 2N НС1 (500 ml). Водният слой се отделя и се измива двукратно с 2N НС1, Органичните слоеве се смесват, измиват се с луга, изсушават се над Na2SO4 и се концентрират Остатъкът (137.6 g) се смесва със 100 ml горещ етилацетат (получава се суспензия), прибавя се хлороформ (1300 ml) и получената суспензия се загрява на обратен хгадник 5 минути с механично разбъркване, филтрува се на горещо и филтруваното твърдо вещество се измива с почти кипяща смес хлороформ-етилацетат (3:1, 400 ml). Получената твърда фаза се изсушава във вакуум до постоянно тегло (101 g, 75%), филтратът се концентрира и прекристализира чрез разтваряне В горещ тетрахидрофуран (70 ml), прибавяне на горещ хексан (200 ml), охлаждане в продължение на една нощ и филтруване и измиване на полученото твърдо вещество с тетрахидрофуран-хексан (1:5), при което се получават 7.03 g (5%). Матерните луги от последната операция се концентрират и прекристализират по същата процедура, в резултат на която се получават 11.07 g (8%). И трите порции показват HPLC (60/40) 4.2 минути (>98%), Анализът за съдържание на 5-хлоро-1Ниндол-2-карбоксилна киселина, направен чрез HPLC (колона С8 Zobax 15 cm, вода-ацетонитрил-триетиламин-оцетна киселина 600:400:2:1)
- 110 показва наличие на това съединение в трите отделни порции, описани последователно по-горе, съответно 0.4%. 0.7% и 21%. За основната порция: Температура на топене 209-212 С; TSPMS 373/375 ( МН+. 100%);
Ή ЯМР (DMSO4) δ 12.6 (br, ΙΗ). 11.7 is. ΙΗ). 8.17 id. 1H. J = 9.1 Hz), 7.71 id, 1H. J = 2 Hz). 7.39 id. 1H. J = S.7 Hz). 7.28 im 4H). 7.17 im 3H), 5.55 (br, 1H), 4.57 im 1H), 4.05 id. 1H. J = 3.6 Hz), 2.97 (dd, 1H, A om AB, J = 6.5, 13.5 Hz), 2.87 (dd, 1H, B om AB, J = 8.5, 13.5 Hz).
Анализ. Изчислено за CWH17C1N2O4: C, 61.21; H, 4.60; N, 7.51. Получено: C, 61.09; H, 4.63; N, 7.59.
(ЗКН(5-Флуоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-(2Ю-хидрокси-4г фенилмаслена киселина
Разтвор на метилестер на (35)-[(5-флуоро-1Н-индол-2-карбонил)амино]-(2К)-хидрокси-4-фенилмаслена киселина (190 mg, 0.5 mmol), IN NaOH (1 ml) и метанол (5 ml) се разбъркват 18 часа при 25°C. pH се настройва до 1-2 с IN НС1, разтворът се концентрира, твърдата фаза се утаява с вода при 25°С и се отделя чрез филтруване, измива се с етер и се изсушава, при което се получава безцветно стъклообразно вещество (160 mg, 87%): HPLC (60/40) 3.49 минути (99%).
Д! ЯМР (DMSO-di - частичен) о 8.15 (d, 1Н. J = 8 Hz), 7.42 im, 2H), 7.3 (m, 4H), 7.15 im, 2H) 7.03 (dt. 1H). 4.60 (m, 1H), 4.03 (d, 1H). 3.00 (dd, 1H, J = 8, 13 Hz), 2.90 (dd. 1H, J = 8,13 Hz).
Пример.27 (35)-[(5-Бромо-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-(2К)-хидрокси-ж
IN воден разтвор на NaOH (60 ml) се прибавя при 25°С към разтвор на метилестер на (38)-[(5-бромо-1Н-индол-2-карбонил)-амино](2К)-хидрокси-4-фенилмаслена киселина ( 2.45 g, 5.7 mmol) в метанол (60 ml). След 2 часа сместа се концентрира и се разпределя между етилацетат и 2N НС1. Водният слой се отделят и се екстрахира с
- Illштп < nil .ЗПОЛ 1ΎΊ KN Τ 111 11 1 111 tvu /1 4 ,-Ημχίχ^ /-»UX ('’ICJniinm V е-шилацл.j_Liixi_ii., vu ‘-oievL.-aui t
Ζ»
V луга, изсушават се, концентрират се и полученият твърд остатък се суспендира в хлороформ при 25 С. Добив 85%; HPLC (60/40) 4.24 минути (100%), Температура на топене 213-216:С; TSPMS 417/419 (МН+, 98%);
1Н ЯМР (DMSO-cL - частичен) 5 11./2(Ьг. 1Н). 8.20 id. 1Н. J = 10
Hz). 7.S6 ( d. 1Н. J = 2 Hz)
7.4-7.1 (т. ЗН), 4.60 (т. 1Н). 4.04 (d.
Hz), 3.00 (dd, 1Н. A om AB. J = 7. 13 Hz). 2.88 (dd. 1H. B om AB, J = 8.5, 13 Hz).
(ример 2.5
Xi
Л )-амино i-ι -1< )-хиаоок' фенилмасл ена кисел и на
IN воден разтвор на NaOH (1.18 ml) се прибавя при 25 Ό към суспензия на метилестер на (38)-[(5.6-дихлоро-1Н-индол-2-карбонил)алп1ио]-(2К)-хидрокси-4-фенилмаслеиа киселина (249 mg, 0.6 mmol) метанол (5 ml). След 18 часа сместа се концентрира
IM ivkiuc* ΛΑλ1.Ί<<и остатъкът
Водният слой
Q ί.* се разпределя между етилацетат и излишък на 2N HCL отделя и измива с етилацетат. Органичните слоеве измиват с луга, изсушават се и се концентрират, при което се получава жълт твърд остатък. Добив 259 mg: HPLC ( 60/40) 4.96 минути (100%); TSPMS 407/409 (МН-. 100,40%);
‘Н ЯМР (DMSO4- частичен) 0 11.8 (br. Ш). 8.28 (d, 1H. J = 9 се смесват и се
Hz), 7.98 (s. 1H)
4.07 (d. 1Н. J
J = 9. 13 Hz).
4.12; N. 6.3
Прпм£рД2 ('3R)-[(5-XAOOQ-lH-UHqoA-2-kap6oHUA)-aMUHo]-(2R)-xugpokcu-4фенилмаслена киселина
- 112 IN воден разтвор на NaOH (1.69 ml) се прибавя при 25:С към суспензия на метилестер на (ЗН)-[(5-Х;\оро-1Н-индол-2-карбонил)алп1но]-(2В)-хидрокси-4-фен.илмаслена киселина (326 mg, 0.8 mmol) в метанол. След 2.5 часа сместа се концентрира ( открит е изходен материал) и се разтваря в метанол и воаен разтвор на IN NaOH (Ό.5 ml). Слее; 1 час сместа се концентрира и остатъкът се разпределя между излишък на 2N НС1 и етилацетат. Органичният слой се отделя, изсушава се и се концентрира. Добив 288 mg (92%); HPLC (60/40) 3.89 минути (93%). Температура на топене 215-223-‘С: TSPMS 373/375 (МН
100%);
’Н ЯМР (DMSO-dg - частичен.) δ 12.7 (br. IH), 11.65 (s, IH). 8.50 (d.
IH. J = 8,8 Hz), /,/0 id. IH. J = 2 Hz). 3.· (d. IH, J = 8, / Hz), /.4-7.1 (m, /Н). 0.7 (br. IH). 4.50 (m. IH). 4.1/ id. IH. J = 4.S Hz). 2.94 (dd. IH. A om AB. J = 10. 14 Hz), 2.7S ( dd. IH. B cm AB. J = 3. 14 Hz).
Анализ. Изчислено за C19H17C1N:O4
Получено; C, 60.72; H, 4.78; N, 7.53
Пример 29 A ί Ъ-f/ N.Y лпип. 1 W.пила a - nnnun i Ln?iniua]j НуплппЬрц..!фенилмаслена киселина
Метилестер хидрохлорид на (2R.3R)-3-a.MUHo-2-xuqpokcu-4денилмаслената киселина (239 тя. 1.0 mmol) и 5-хлоро-1Н-иниол-2карбоксилна киселина (200 тя, 1.05 mmol) се присъединяват съгласно Метод хА (0-25°С, измиване с киселина и след това с основа), давайки суров продукт, който се използва без допълнително пречистване. Добив 328 тя, 87%.
Метилестер хидрохлорид на ' 2R,3R)-3-aMUHO-2-xugpokcu-4Смес от (2В.ЗВ)-3-амино-2-хидрокси-4-фенилмаслена киселина ( 200 тя. 1.0 mmol. Sigma Chemical Co. ( St. Louis. МО). зйАоротриметилсилан
- 113 (500 mg, 4.6 mmol) u метанол (2 ml) се загряват на обратен хладник в продължение на 5.5 часа и се концентрират до получаване на пяна. Добив 244 mg, 100%.
Пример 30 [(2КЗ’)-хидрокси-2-(метокси-метил-карбамоил)-етил]-амид на А2Ллопо.-1Н_-инд.ол-2-карбоксилнатак11сел1ша
Ν,Ο-Диметилхидроксиламин хидрохлорид, (1.0 mmol) и 3-[(5-хлоро1Н-индол-2жарбониА)-амино]-(2К.8)-хидроксипропионова киселина ( 0.95 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (0-25;С, измиване с киселина и след това с основа). Полученият суров продукт се суспендира в етер, при което се получава безцветно твърдо вещество. Добив 69%; HPLC (60/40) 3,18 минути (96%); Температура на топене 192-192.5°С; PBMS 326/32S (МН+. 100% );
’Н ЯМР (DMSO-ф) δ 11.80 (s. 1Н). S.62 (t, ΙΗ). 7.70 (d. 1H. J = 2 Hz), 7.41 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.17 (dd, 1H. J = 2, 8.7 Hz), 7.13 (s, 1H), 5.35 (tn, 1H), 4.65 (m. 1H), 3.69 (s, 3H), 3.47 (m. 2H). 3.34 (s. 3H).
Анализ. Изчислено за СМН16С1ЬГ3О4: С, 51.62: Н. 4.95; N. 12.90. Получено: С, 51.78; Н. 5.07; N, 12,75,
ГТппхг^п (35)-[15-Хлоро-1Н-индол-2-карбонилВамино]-('2Ю-хидрокс11-4фенилбутирамид
В разтвор на метилестер на ( 35)-[(5-х^оро-Ш-индол-2-карбонил )амино]-(2Я)-хидрокси-4-фенилмаслена киселина (100 mg, 0.27 mmol) в метанол (10 ml) се въвежда безводен амоняк в голям излишък и реакционната смес се загрява 48 часа в реактор на Parr от неръждаема стомана (33.36 N/ст“) при 70сС, След това сместа се охлажда, концентрира се и полученият остатък се суспендира в етер. Добив около 60%; HPLC (60/40) 3.52 минути (95%); PBMS 372/374 (МН+, 100%);
- 114 *Н ЯМР (DMSO-d6 - частичен) δ 11.75 is. IH), 8.04 (d, IH). 7.70 (d. IH, J = 2 Hz), 7.5-7.1 (m. 9H.) 5.90 (br. IH). 4.52 (br. IH), 3.93 (br, IH), 2.95 (dd. IH), 2.88 (dd, Ш).
Анализ. Изчислено за C19H1sC1N3Oj + 0,5H:O: C. 59.92; Η. 5,03; N. 11.03, Получено: С. 59.66; Η. 5.10; N. 11.40.
Пример 32 етил }_-а^шд..на 5,6-дихло.ро_- 1Н.-индол-2-карбоксилната киселина
Ν,Ο-Диметилхидроксилахшн хидрохлорид, (0.24 mmol) и (3S)-[( 5,6дихлоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-( 2К)-хидрокси-4-фенилмаслена киселина ( 0.22 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (продължителност на реакцията 96 часа, измиване с киселина и след това с основа). Полученото вещество се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел. елуиран с 20-40% етилацетатхексан. Добив 72%; HPLC (60/40) 7.2 минути (99%); Температура на топене 210-211.5°С; PBMS 450/452 (МН-. 100 %);
Ή ЯМР (CDClj) δ 10.41 (br, 1Н>. 7.73 is, IH). 7.68 (s, IH). 7.4-7.2 tm, 6H,), 6.78 (d, IH. J = около 1 Hz). 6.53 (d. IH. J = 10 Hz), 5,03 (m, IH). 4.34 (d. IH. J = 5 Hz). 3.85 id. IH. J = 5 Hz). 3.37 (S; 3H). 3.2-3,0 (m 2H). 3.10 (s. 3H).
Анализ. Изчислено за СчН31С1гХ3О4: С. 56.01; Н. 4.70; N. 9.33. Получено: С. 55.61; Н. 4.68; N. 9.22.
[(13)-((Ю-Хидрокси-диметилкарбамоил-метил)-2-фенил-етил]-амид на усилната киселина
Диметиламин хидрохлорид. (262 mg. 3.22 mmol) и (38)-[(5-хлоро-1Ниндол-2-карбонил)-амино]-( 2К)-хидроксп-4-фенилмаслена киселина (1.0 g, 2.68 mmol) се присъединяват в среда на диметилформамид ( 4 ml) при използване на триетиламин (530 mg. 3.22 mmol). 1-хидрокси бензотриазол хидрат (612 mg, 4 mmol) и 1-(3-диметиламинопропил)-3
- 115 етилкарбодиимид хидрохлорид 6 продължение на 48 часа при 25;'С. Сместа се разрежда с хлороформ (80 ml) и етилацетат (10 ml), измива се с 2N NaOH и с 2N Нс1. изсушава се и се концентрира до получаването на безцветна пяна (1.02 g), Пяната се разтваря в етилацетат и полученият разтвор се измива двукратно с 2N NaOH. изсушава се и се концентрира, при което се получават 1.02 g безцветен твърд остатък. Последният се утаява в 10 ml студен етер, филтрува се и се измива с 5 ml студен етер и след изсушаване се получава безцветно твърдо вещество. Добив 15 ms. 6 %. Температура на топене 190192°С; HPLC (60/40) 4,53 минути (100%); FABMS 400/402 (МН+, 80%);
Анализ. Изчислено за С, 63.08; Н, 5.55; N, 10.51.
ГТ~ , «I
Пример 34
Ш5.)Д(Е)-Хисфакси.-(хидрокси-мет11Хлкарб_амоиА)-метил]-2-фенилетил 1 -амид на 5-хлороТН-индол-2-карбоксилната киселина
N-MemuAxugpokcuAa.xiuH хидрохлорид, (167 та, 2,0 mmol) и (3S)-i(5хлоро-Ш-индол-2-карбонил )-ахшно]-( 2R i-xugpokcu-4-фенил-маслена киселина (373 та, 1.0 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (разтворител диметилформамид, без промивка с основа). Полученото сурово вещество се пречиства чрез хроматография върху силикагел.
г* (Ί -Л 'J/C.
VXiyup’UXl V --Г/и оцетна киселина. Пречистеният продукт се суспендира в етер-хексан. Добив 13%; HPLC (60/40) 4,26 минути (97'%). Температура на топене 182
184,5°С; TSPMS 402/404 (МН+, 100%);
116 JH ЯМР (DMSO-de - частичен) δ 11.67 (br. ΙΗ), 9.89 ( br, 1H), 8.08 (d,
Пример 35 [(lS )-( ( R')- Хидрокси-метоксикарбамоил-метил)-2-феннл-етил]-амид ня
52Хлоро.4111индод-2-кар0оксилна1па киселина
N-Метоксиламин хидрохлорид (9.77 mmol) и (38)-[(5-хлоро-1Ниндол-2-карбонил)-ахтно]-(2к)-хидрокси-4-фенилмаслена киселина (0.70 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (разтворител диметилформамид). Полученото вещество се пречиства чрез хроматография върху силикагел. елуиран с 1-10% етанол в дихлорометан и следващо суспендиране в етер-хексан. Добив 72%; HPLC (60/40) 3.35 минути (>99%). Температура на топене 215-216.5?С
етилУ-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
Ν,Ο-Диметилхидроксиламин хидрохлорид. (7,4 mmol) и (3S)-[(5хлоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-( 2к.!-хидрокси-4-фенилмасх\ена киселина (6.7 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (разтворител диметилформамид), давайки сурово вещество, което се хроматографира върху силикагел, елуиран с 40-50% етилацетат-хексан. Последното се разбърква със смес етер-хексан 1:1 в продължение на една нощ и получената твърда фаза се изолира чрез филтруване и се изсушава. Добив 70%: HPLC (60/40) 5.36 минути (99%). Температура на топене 189-190:С; PBMS 593/595 (МН-. 65%). 200 (100%);
Ή ЯМР (CDC13) δ 9.52 (br. ΙΗ). 7.56 id. 1H. J = 2.0 Hz). 7.4-7.3 (m.
5H.). 7.38 (m, 1H.), 7.18 (dd. 1H, J = 2.0. 3.8 Hz), 6.76 (d. 1H. J = 1.4 Hz),
- 117 6.53 (d, 1H, J = 9 Hz), 4.94 (m. 1H). 4.31 (d. 1H. J = 5.2 Hz, пропадане npu s cD2O), 3.86 (d, 1H. J = 5.6 Hz, изменя ce c D3O), 3,35 (s, 3H), 3.13 (s, 3H),
3.13-2.98 (m, 2H).
Направен е анализ на вещество, дрекристализирано в етилацетат-хексан 1:3 ( на горещо, при 150сС. температура на топене 189-190°С). Изчислено за C^H^ClNjOj: С, 60.65; Н, 5.33; N. 10.10. Получено: С, 60.52; Н, 5.34; N, 10.32.
Пример 37
125)г.[(5гХлоро-1Н-цндод-2-карбонил)-амино]-(1К)-(метокси-метцдкарбамодАкЗ^енил-пропил-естер на 5-хлоро-1Н-индол-
2-карбоксилната киселина ( 3S)-Amuho-( 2Н)-хидрокси-К-метокси-^г-метил-4-фенил-бутирамид хидрохлорид (4.2 mmol) и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина ( 4.2 mmol) се присъединяват съгласно Метод .А Сместа се пречиства чрез хроматография върху силикагел. елуиран с 33-50% етилацетат в хексан.
при което се получава титулното вещество главно по-полярното вещество {(IS)-[(R)-xugpokcu-(метокси-метилкарбамоил)-метил]-2-фенил-етил}-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2 карбоксилната киселина ( 970 тя) плюс смес от двете вещества (159 тя. главно по-полярното вещество), За титулното съединение: PBMS 593/595 (МН+, 60%), 400 (100%).
Ή ЯМР (CDC13) δ 9.62 (br, 2Н), 7.69 (d, 1Н, J = 2.0 Hz), 7.56 (d. 1H,
J = 2 Hz),
1-2
T «J
Hz), 5.50 (d, 1H, J = 2 Hz). 5.09 (m. 1H), 3.47 (s.
= 6, 13
in
AV« £~’ LLLh
((IS )-Бензи.л-( 2Н)-хидрокси-3-оксо-3-пиролидин-1-ил-продил)-амид на 5-хлоро-Ш-индол-2гк.ар6оксилната киселина
Пиролидин(0.5 mmol) и (35)-[('5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)амино](^)-хидрокси-4-фенилмаслена киселина (0.5 mmol) се присъединяват
- 118 съгласно Метод А (разтворител диметилформамид). Получава се суров продукт, който се суспендира в етер. Добив 65%; HPLC (60/40) 6.3 минути (98%); PBMS 426/428 (МН-. 100%);
Анализ, Изчислено за C^H^ClNjCA - и,25 Н2О; Q 64,18; Н. 5,74; N, 9,76, Получено: С, 64.02; Н. 5.71; N. 9.61.
амид на 5-хлоро-Ш-индол-2-корбоксилната киселина
З-Хидроксиазетидин хидрохлорид (0.56 mmol) и (3S)-[(5-XAopo-lHиндол-2-карбонил)амино]-(2К)-хидрокси-4-фенилмаслена киселина (0.5 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (0-25°С, разтворител дихлорометан-диметилформамид 1:11, Получава се суров продукт, който се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиран с
2-10% етанол-дихлорометан. Добив 69%; HPLC (60/40) 3.38 минути (96%); PBMS 428/430 (ΜΗτ, 100%),
Анализ. Изчислено за C^H^QNjCL
IM * τη·» ΑΊ ПО« ΐ-Д R ч / X; Ο Αί,
Д V-iX ? V- . v i.’J У . Ll. . w . . . 1 . , νθ
Пример 40 ί ί 15)-Бензил-( 2R)-xuqpokcu-3-U3okca3QAiitiuH-2-UA)-3-оксо-и.ропил]-амид на
Изоксалидин хидрохлорид (Cupps. T.L. et al.. L Oi^Cheni^ 50. 39723979 (1985), 0.S3 mmol) u (35)-[(5-х.\оро-1Н-индол-2-карбонил)-амино'|(2К)-хидрокси-4-фенилмаслена киселина (0.79 mmol) се присъединяват съгласно Метод А и полученото съединение се пречиства чрез хроматографиране върху-· силикагел, елуиран с 50% и 757 хексан. Добив 75%; HPLC (60/40) 4,94 минути ρίχρυν χος.ίΛΟ
V - 4Z » « 1.-1 X- J. ’ J-· .J I .-/V ’ ·, - ··.· (МН+, 100%).
Ή ЯМР (DMSO-de) δ 11,70 ( 5. Ш). 817 < d.
1Н. J = 2 Hz). /,38 id. 1H. J = S,/ Hzj
1Н. J = 9,3 Hz), 7,71 (s i т.
- 119 (d,lH), 4.61 (m. 1H). 4.42 (dd. lH)f 4.10 (m, 1H)? 3.93 (m 1H), 3.55 (m, 1H)?
2.95 (m, 2H), 2.26 (m. 2H).
Анализ. Изчислено за 6<2Η22ΟΝ304: С, 61,75; Η, 5.18; Ν, 9.82.
Получено: С, 61,59; Η. 5,35; Ν, 9,44,
Пример 41 [ЯШ1КнД11£т11лкар0щ>1оид-хщ!ро-кси-метил )-2-фенил-етил1-а1утд на5ХАйродШтиндод-^-карбоксцхтата киселина
Диетиламин (0.45 mmol) и (33)-[(5-хлсро-1Н-индол-2-карбонил)амино]-(2Н)-хидрокси-4-фенилмаслена киселина (0.4 mmol) се присъединяват съгласно Метод пречиства чрез хроматографиране върху силикагел. етилацетат-хексан, Добив 35%; HPLC (60/40) 7.(
А и полученото съединение се
Температура на топене 218-222°С; PBMS 428/430 (МЕ 'НЯМР (CDC13) δ 9,14 (s, ΙΗ). 7.61 (s. 1HX 7,4-7 1.3H), 6,55 (d, 1H. J = 10 Hz), 4.55 (m, 1H), 4.37 (d, 1H, LH, J = 5,3 Hz). 3.43 (m. 1H), 3.2-3.0 (m. 3H), 2.88 (.q, 21 3H. J = 7.1 Hz). 0.9-8 it 3H. J = 7.1 Hz).
ел v up ан с 10 - 25 %
06 минути (96%);
[-К 100%);
.15 (т. 7Н). 6.81 (d.
J = 5.2 Hz), 4.29 id.
-I, J = 7 Hz), 1.05 (t.
Нримср_42 ((lS)-{( R)-Xugpokcu-[( 2-хидрокси-етил)-метил-карбамоил]-метил1-2фенил-етил]-амид на 5-х\оро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
N-(2-XugpokcuemuA(метиламин хидрохлорид (0.77 mmol) и (35)4(5хлоро-1Н-индол-2-карбонил) -hmuho]-(2R ) -хидрокси-4-фенил -маслена киселина (0.70 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (разтворител диметилформамид, киселинна и след това основна екстракция) и полученото съединение се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел. елуиран с 0,5-8% етанол-дихлорометан и следващо суспендиране в етер-хексан. Добив 65%; HPLC (60/40) 3.67 минути (93%). Температура на. топене 192,5- 195:'С; TSPMS 430/432 (MH4-. 100%);
-120 ’н ЯМР (CDC13) δ 9.18 (br, IH). 7.60 (d. IH. J = 2 Hz), 7.4-7.25 (m,
6H). 7.24 (dd. IH. J = 2. 9 Hz). 6.85 (d. IH. J = 2 Hz), 6.63 (d. IH. J = 9
Hz). 4.85 (д IH). 4.47 (m IH), 4.06 (m. IH). 3.63 (m, 2H), 3.12 (in, 2H),
2.95 (s, 3H). 2.85 (m. IH). 2.5 (br. 2H).
.Анализ, Изчислено за C^H^ClNLCh: C. 61.46; H. 5.63; N. 9.7
Получено: C, 61.45; H, 5.95; N, 9.85.
Пример 43 ((18)-Бензил-(2Ю-хидрокси-3-оксо-3-пиперидин-1-ил-пропил)-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
Пиперидин хидрохлорид (0,42 mmol) и < 38)-[(5-хлоро-1Н-индол-2карбонил)амино]-( 2К)-хидрокси-4-фенилмаслена киселина (0.4 mmol) се присъединяват съгласно Метод А ι разтворител дихлорометандиметилформамид 1:1) и полученото съединение се пречиства чрез хроматографиране върху· силикагел. елуиран с 20-25% етилацетат-
Пример 44
Морфолин (0.55 mmol) и ί 38)-[(5-хлоро-1Н-индол-2карбонил)амино]-(2К)-хидрокси-4-фенилмаслена киселина (0.5 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (разтворител диметил-формамид) и полученото съединение се пречиства чрез суспендиране в етер. Добив
50%; HPLC (60/40) 5.37 минути ( >98% *Н ЯМР (CDC13) δ 9,13 (br. IH).
), TSPMS 442'444 (ΜΗ-, 100%);
7,59 id. LH. J = 2 Hz). 7.35-7,1 (m.
7H). 6. /9 (d. IH, J = 2 Hz). 6,51 Cd. IH. J = 9 Hz). 4.55 Cm. IH). 4,30 (m. IH). 4.27 ('m. IH). 3.77 Cm. IH). 3.62 (т. 2H). 3.50 Cm. 3H). 3.05 Cm. 3H).
2.94 (m. IH).
- 121 Анализ. Изчислено за C^H^CIN^C^: С. 62.51; Н. 5.47; N, 9.51.
Получено: С. 62.11; Н. 5.39; N, 9.19.
Пример 45 на
5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина [1,2]оксазинан хидрохлорид (0.42 mmol) и (38)-[(5-хлоро-1Н-индол-2карбонил)амино]-(2К)-хидрокси-4-фенилмаслена киселина (0.4 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (разтворител дихлорометандиметилформамид 1:1) и полученото съединение се пречиства чрез хроматография върху' силикагел, елуиран с 25% етилацетат-хексан. Добив 76%: HPLC (60 40) 6.07 минети (99%); PBMS 442/444 (МН+. 100%);
гН ЯМР (cDclj δ 9.41 (br. 1H). ,oS (d. 1H. J = 2 Hz). 7.38-7.18 (in.
.Анализ. Изчислено за СдзНздСк^зОд: (__62
51; H. 5.4/; N. 9.51. Получено:
Пример 46 [ί 18)-Бензил-( 2R)-xuopokcu-3-( (3S )-хидрокси-ииролидин-1-ил )-3-оксо пропил]-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната· киселина (И)-З-хидроксипиролидин 60.58 mmol) и (38)-[(5-хлоро-1Н-индол-2карбонил)амино]-(2К)-хидрокси-4-фенилмаслена киселина (0.56 mmol) се присъединяват съгласно Метод А и полученото съединение се пречиства чрез двукратна хроматография върху/ силикагел, елуиран с
Л .<1111T7W111 (96%); PBMS 442/444 (ΜΗ-, 100%).
Пример 47 [(18)-( (Н)-1-бутоксикарбамоил-хидрокси-метил)-2-фенил-етил]амид на 5-хлоро-1Н-инаол-2-карбоксилната киселина
- 122 O-t-бутидхидроксиламин хидрохлорид (2.0 mmol) и (33)-[(5-хлоро1Н-индол-2-карбонил)амино]-(2К)-хидрокси-4-фенилмаслена киселина (1,0 mmol) се присъединяват съгласно Метод А {разтворител диметилформамид, без киселинни промивки) и полученото съединение се пречиства чрез хроматография върхх силикагел. елуиран с 30-50% ептилацетат-хексан. Добив 77%; HPLC (6040) 4.96 минути (98%);
FABMS 444 (ΜΗ4-, 90%), 511 (100%).
ΉЯМР (CDClj) δ 9.38 (br, 1H)
(m, 2H), 1.12 (s, 9H).
((IS)-Бензил-( 2R)-хидрокси-3-оксо-3-тиазолидин-3-ил-пропил )-ajviug на 5хлоро-Ш-индол-З-карбоксилната киселина
Тиазолидин (0.70 mmol) и (3S)-[( 5-хлоро-1Н-индол-2карбонил)амино]-(2к)-хидрокси-4-фенилмаслена киселина (0.67 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (разтворител дихлорометандиметилформамид което се използва без пречистване, Добив 93%; HPLC (60 40) 5. /З минути ( 96%); PBMS 444/446 (МН+. 100%);
Анализ. Изчислено за C^H^ClNjU^S: С. 59.52; Н. 5.00; N. 9.4/. Получено:
Пример 49 [(1S)-(К)-диметих\карб^юи/х-хш.д[1окси.-М-етил )-2-фенилгетил]-амид на. 5бромо-1Н-индолКсилнаша киселина
Диметиламин хидрохлорид (0.39 (3S) -[(5-хлоро- 1Н-инд ол-
2-карбонил )амино]-( 2В)-хидрокси-4-фенилмаслена киселина (0.32 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (0-25'С). Суровият продукт (159 mg) се разбърква с 200 mg полистиренова смола DMAP (Aldrich Chemicals Co.. Milwaukee. WI) в дихлорометан в продължение на 1 час при 25'С, филтрува се и филтратът се концентрира. Добив 68%; HPLC
- 123 (60/40) 5.4 минути ( >98%); Температура на топене 171-176CC; TSPMS 444/446 (МН-г, 85%);
хАнализ. Изчислено за C21H22N3O3Br: С. 56.77; Н. 4.99; N. 9.46. Получено: С. 56.42; Н. 5.33; N. 9.08,
Пример 50 [ (1S) -[(R) -хидрокси-пиридин-З-ил-карбамопл; -метил]-2-фенил-етил 1 амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-кар0оксилната киселина
З-Аминопиридин (0.7 mmol) и (38)-[(5-хлоро-1Ншндол-2-карбонил)амино]-(2К)-хидрокси-4-фенилмаслена киселина (0.7 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (разтворител диметилформамид) и полученото съединение се пречиства чрез хроматография върху силикагел. елуиран с 0.5-8% етанол в дихлорометан. съдържащ 0.5% амониев хидроксид и след това чрез суспендиране в етер. Добив 45%; HPLC (60/40) 3.08 минути (>99%); TSPMS 449 451 (МН+. 100%);
Анализ. Изчислено за C24H21C1N..,O3 - 0.3Н2О: С. 63.45; Н. 4.79; N. 12.33. Получено: С, 63.35; Н. 5.03; N. 12.37.
Пример 51 {(IS j-[i R)-xugpokcu-( 2.2.2-трифлуоро-етил-карбамоил )-метил]-2-фенилетил1-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
2.2.2-Трифлуороетиламин (0.28 mmol) и (38)-[( 5-хлоро-1Н-индол-2карбонил)-амино]-(^)-хпдрокси-4-фенилмаслена киселина ί 0.28 mmol) се присъединяват съгласно Метод хА ( разтворител диметилформамид ) и полученото съединение се пречиства чрез суспендиране в етер. Температура на топене 228-229.5:'С. Добив 51%; PBMS 454/456 (MH4-, 100%); 471/473 (ΜΗ - ΝΗ3? 80%);
/Анализ. Изчислено за C21HWC1F3N3O3: С. 55.58; Н, 4.22; N. 9.26, Получено: С. 55.29; Н. 4.25; N. 9.04.
Пример-СЗ [1-(метокси-метил-карбамоанкарбонил )-2-фенил-етил]-амид на i S1-5хл^р^кД^индолжарбожсхина киселина
- 124 1-( З-Диметиламинопропил-З-етилкарбодиимид хидрохлорид (DEC.
790 mg, 4.12 mmol), дихлорооцетна киселина (136 mg. 1.06 mmol) и {(IS )[(Н)-хидрокси-(метокси-метил-карбахюил)-метил]-2-фенил-етил}-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (287 mg. 0.69 mmol) се прибавят в този ред при 0?С към разтвор на безводен диметилсулфоксид (4 ml) и толуен (безводен, 4 ml). След 18 часа при 25' ’С сместа се разрежда с етилацетат и полученият разтвор се измива с 2N НС1 и с наситен воден разтвор на NaHCOj. Органичният слой се изсушава, концентрира се и получената пяна се прекристализира в етер. Добив 100 mg. 35%. HPLC (60 40) 10.72 минути (87%). изходното вещество е елуирано за 6.68 минути в същия ред и участва с по-малко от 0.5%; PBMS 414/416 СМН+. 70%). 384 386 ('100%');
’н ЯМР CCDCL. съдържащ 10-20% DMSO-Д) δ 9.90 (br. IH). 7.54 Cd, IH. J = 1.7 Hz), 7.3-7.1 Cm. около 7H). 7.04 (пъ IH). 6.77 (s. IH). 5.40 [(15)-Бензил-(2Е.)-хидрокси-3-(4-хидрокси-пииеридин-1-ил)-3-оксо-пропил ]амид .на 5-хюро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
4-Хидроксипиперидин хидрохлорид ¢0.51 mmol) и (38)4 (5-хлоро-IHкиселина (0.48 индол-2-карбонил)-амино]-С2К.)-хидрокси-4-фенилмаслена mmol) се присъединяват съгласно Метод A (0-25?C) съединение се пречиства чрез суспендиране 6 етер.
и полученото суспендиране в кипящ етилацетат и накрая чрез хроматография върху силикагел.
елуиран с 50-100% етилацетат-хексан. Добив 57%
100%);
]H ЯМР (DMSO-Д) δ 11.65 (hr. 0.5H), 11.60 (br. 0,5H). 8.24 (m IH)
- 125 Пример_54 [tlSl-Een3UA-(2Rl-xugpQkcu-3.-((3R.S)-xugpokcu-nunepuguH-l-UA)-3-okcoпропил]-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
З-Хидроксипиперидин (0,56 mmol) и (35)-[(5-хлоро-1Н-индол-2карбонил)-амино]-( 2Р)-хидрокси-4-фенилмаслена киселина (0.54 mmol) се присъединяват съгласно Метод А и полученото съединение се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуиран с 20-40% етилацетат-хексан и следващо суспендиране в етер-хексан 1:1: Добив 47%; HPLC (60/40.) 4.44 минути (92%); PBMS 456/458 (МН+, 100%); Анализ. Изчислено за С^Н^ОХзОд: С. 63.22; Н, 5.75; N, 9,22. Получено: С, 62.93; Н. 5,90: N. 8.92.
Пример 55 [(' 15)-Бензил-('2Ккхидрокси-3-и 2Ю-хиарокси-метил-пиролидин-1-ил)-3R-2-пиролидин метанол (1.1 mmol) и (38)-(( 5-хлоро-1Н-индол-2 карбонил)-амино]-( 2К)-хидрокси-4-фенилмаслена киселина (1.1 mmol) се присъединяват съгласно Метод А и полученото съединение се пречиства чрез хроматография върху силикагел. елуиран с 1-8% етанол дихлорометан и следващо хроматографиране върху силикагел. елуиране
50% етилацетат-хексан. Добив 9%; HPLC (60/40) 5.1/ минути (84%).
Температура на топене 236-239°С; TSPMS 456/458 ί МН+. ЮОзь);
Анализ. Изчислено за QjH^CirLCL: С. 63.22; Н. 5.75; N. 9.22. Получено:
Пример 56 метил}-2-фенил-етил)-амид на 5-х\оро-Ш-индол-2.-1цфбоксиляата киселина
N-( 2-диметиламиноетил )метиламин (0.77 mmol) и (38)-[(5-хлоро1Н-индол-2-карбонил)-амино]-('2К)-хидрокси-4-фенилмаслена киселина (0.70 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (разтворител
- 126 диметилформамид) и полученото съединение се пречиства чрез хроматография върху силикагел. елуиран с 1-8% етанол-дихлорометан, съдържащ 0.5% ΝΉ4ΟΗ и следващо суспендиране в етер-хексан: Добив 87%; HPLC (60/40) 2.89 минути (96%); TSPMS 457/459 (МН+. 100%);
Анализ. Изчислено за C24H29CIN4O3 - 0.2Н3О: С. 62.59; Н. 6.43; N. 12.16. Получено: С. 62.85; Н. 6.82; N. 12.06.
Пример 5~ {(1S )-Бензил-3-( (3R.4R j-дихидрокси-циролидин- 1-ил )-2-хидрокси-3-оксопропил]-а.мид на 5-хлоро-1Н-индол-2 .’’Г» Lw
Ώ.
(3R.4R)-3.4-guxugpokcunupoAuguH tom 2S.3S)-(-)-винена киселина (неестествен изомер) по метода, описан в US Patent N0. 4.634.775) ί 1.0 mmol) и (3S)-[( 5-х\оро-1Н-индол-2-карбонил')-адпшо]-( 2R)-xugpokcu-4фенилмаслена киселина (1.0 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (разтворител диметилформамид) и полученото съединение се пречиства чрез хроматография върху силикагел. елуиран с етилацетат и следващо суспендиране в етер. Добив 72%; HPLC (60'40) 3.21 минути (97%); TSPMS 458/460 ( МН-. 100%).
Анализ. Изчислено за Q3H24CIN3O5 , 60.33; Н. 5,28; N. 9.18. Получено:
Пример 58 |( 1S)-Бензил-3-( ( 3S.4S)-иихидрокси-пиролидин-1-илн 2R)-xugpokcu-3-okcoпропил камии ш._а55-хляпо- Ш-ини ол -2
Получен от
DQ.у
С€,
2R.3R-( - )винена киселина дихидроксипиролидин (US Patent N0. 4.634,775) (1.0 mmol) и (3Su[(5хлоро-1Н-индол-2-карбонил ;-амино]-( 2R )-хидрокси-4-фенилмаслена киселина (1.0 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (разтворител диметилформамид) и полученото съединение се пречиства чрез хроматография Върху силикагел. елуиран с етилацетат и следващо суспендиране В етер. Добив 60%; HPLC (60/40) 3.02 минути (9873): TSPMS 458/460 (МН+. 100%);
- 127 *Н ЯМР (DMSO-de) δ 11.70 (br. 1H). 8.18 (d. 1H. J = 9 Hz). 7.70 (d. 1H. J = 2 Hz). 7.38 (d. 1H. J = 8,6 Hz). 26 (m. 4H). 7.15 (m. 3H). 5.18 (d. 1H. J = 4.0. Hz променяща се). 5,11 id. 1H). 5.08 id. 1H). 4.47 (m. 1H). 4.27 i dd. 1H. J = 5. 9 Hz. пропадане на сигнала при d 6 D3O)? 3,95 (m, 1H). 3.S9 (m. 1H). 3.64 (dd. 1H. J = 4. 9 Hz). 3.34 im. 3H). 2.92 (m. 2H).
.Анализ. Изчислено за CyH^ClNA - 0.5 H2O: C. 59.16; Η, 5.40; Ν. 9.00.
Получено: С. 59.44; Н. 5.29; N, 8.95.
Пример 59 йг ki ок£а^щ.одщу]хамцдж.5.-^оио-ШАшдол-2жарооксилнат^ киселина ( 3R,4S)-guxugpokcunupoAiigiiH хидрохлорид ί цис- или .-незо-изомер.
0.86 mmol) и (35)-((’5-х.\оро-1Н-индол-2-карбонил)-аш1но]-( 2R)-xugpokcu-4пписъединяват съгласно Метод А фенилмаслена киселина (0.82 mmol) се (разтворител диметилформамид ) пречиства чрез хроматография върху Ь дихлорометан. Добив о9’%; HPLC 458/460 (МН+. 100%);
и полученото съединение се силикагел. елуиране 1-10% етанол ; .'.Г-tUJ Mllliy.UtU 1.7U и), гОлю лиз. Изчислено за CyHyClNjOs
Получено: С. 59.22; Н. 5.52; N. 8.59.
Пример 59А
Яцс-3.4-Дихидроксипиролидинхидрсхлорид (Пие, или мезо изомер) t-Бутилестер на Яис-3.4-дихидроксипиролидин-2.5-дихидро-пирол1-карбоксилна киселина (1.99 s. 9.8 т диоксан и получената суспензия се разбърква.
час при 25,;С. Сместа
Ги ν гид ν пи хр и р а.
VXXXVp.
/1 *·» R -η Τ11 -11 < ex
Lj Cl L*’CL LI Ги LI VC'LLUUV мораво прахообразно вещество (1,30 g. 95%).
Пример 59В t-Ьутилестеп на £7ис-3<4-auxu(iпоксипиролидин- 1-карбоксилна киселина
- 128 Разтвор на суров t-бутилестер на 2.5-дихидро-пирол-1-карбокилна киселина се обработва последователно при 25 С с осмиев тетраоксид i 2.5% в t-бутанол. 6 ml) и с К-метилморфолин-КСоксид. След 48 часа се прибавя 10% воден разтвор на натриев тиосулфат и сместа се разбърква 30 минути, концентрира се частично, за да се отдели тетрахидрофуранът и получената водна смес се екстрахира двукратно с етер. Етерните екстракти се измиват с 10% натриев тиосулфат и с 0.1М НС1 и се концентрират, давайки тъмнси-оранжев маслообразен остатък, който се хроматографира върху силикагел. елуиран с 1%. 2%. 4%. 8% и 10% етанол-дихлорометан. Получава се кехлибарено сиропообразно вещество (4.09 g).
Пример 59С t-утилестер на 2.5-дихидро-пирол-1-карбокилна киселина
Дич-бутилдикарбонат
g. 380 mmol) се прибавя при 0'?С към разтвор на 3-пиролин (съдържащ 35% пиролидин.
362 mmol) в тетрахидрофуран ί 500 ml).
и се концентрира, давайки ii 1 ’А
Гг * Е Т. * х т г* * л τνΊ rvi ·*τ I ” Т” /ч Н ц лилш ?;ανΛνυυρα.04.1ι i.Oil. πυujuliv V4.
използва без пречистване. Пример 60
Ц1S)-Бензил-( 2К )-хидрокси-3-оксо-3-тиоморфоА_ин-4-ил-пропил )-амид на
5-хлоро-1 Н-индол-2-карбоксилната киселина
Тиоморфолин (0.52 mmol) и (35)-[(5-х\оро-1Н-индол-2-кароонил)амино]-(2К)-хидрокси-4-фенилмаслена киселина (0.49 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (0-25 'С) и полученото съединение се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел. елуиран с етилацетат-хексан. Добив 75%; HPLC :60/40) 7.12 минути (97%); PBMS
458/460 (МН.-Г. 100%);
Ή ЯМР ( CDC1,) δ 9.15 ( br. ΙΗ). 7.60 (d. 1H. J = 2 Hz). 7,4-7,2 (m, 7H). 6.80 (d. 1H. J = 2 Hz). 6.52 id. 1H. J = 9 Hz). 4.55 fm. 1H). 4.29 is. 1H). 4.10 (hl 1H). 3.48 (m, 1H), 3.30 (m. 1IT). 3.2-2.85 (m. 4H)
- 129 Пример 61
-[(lS)-[( К)-хидрокси-метил-пиридин-2-ил-карбамоил)-метил]-2-фенилетил!-амид на ?-хлоро-[
Л 1-о дина
2-Метилминопиридин (3.4 mmol) и (35)-[(5-хлоро-1Н-индол-2 карбонил)-аминсу(2Я)-хщдрокси-4-фенилмаслена киселина (3.4 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (разтворител диметилформамид, 1хидрокси-7-азабензотриазол, заместен за получаване на 1хидроксибензотриазол. продължителност на реакцията 18 часа, без киселинна промивка) и полученото съединение се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел. елуиран с 0.5-4% етанол в дихлорометан и следващо суспендиране в етер. Добив 5%, HPLC ( 60/40)
5.57 минути (95%). TSPMS 463/465 (МН+. 100%);
Ή ЯМР (DMSO-ж) δ 11.73 (br. IH). 8.24 (br. IH), 8.18 (d. IH, J = 9
Π , _2
Y G,
4.60 (m. IH). 4.35
Анализ: Изчислено за C:SH;3C1N4O3 - 1,ЗН2С): С 61. /4; Н. 5.31. N. 11.52
Получено: С, 61.34: Н. 5.00: N. 11.52.
Пример 62 [(.1S)-Бензил-3-ί. 4-Фопмил-пиперазин-1-ил)-(2R)-хидрокси-3-оксо-пропил!
амид на >хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
1-формилпиперазин (0.77 mmol) (35)-[(5-хлоро-1Н-индол-2 к а р о они л) - а мино ]
ф е ни лма сл е на кисел ина
присъединяват съгласно Метод А (разтворител диметил-формамид, промиване с киселина и след това с основа ) и полученото съединение се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел. елуиран с 0.5-8% етанол в дихлорометан и следващо суспендиране в етер-хексан. Добив 78'%; HPLC (60/40) 3.45 минути (96% ). PBMS 469/471 (МН+. 100%);
- 130 Анализ. Изчислено за C24H25C1N4O4 - О.ЗНуО: С. 60.77; Н. 5.44; N. 11.81. Получено: С, 60.65; Н. 5.70; Ν, 11.85.
Пример 63 [('lS)-BeH3UA-('2R)-xugpokcu-3-( 4-хидрокси-метил-тшеридин-1-ил)-3-оксопропил]-амид на 5-хлоро-1Н-инао.у2-карбоксилната киселина
4-(Хидроксиметил)пиперидин (1.5 mmol) (J, Med, Chem.. 34, 1073, (1991)) и (3S)-[(5-x«iopo-lH-uHgoA-2-kap0OHUA)-aMUHoj-(2R)-xugpokcu-4фенилмаслена киселина (1,4 mmol) се присъединяват съгласно Метод А и полученото съединение се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиран с 50-100% етилацетат-хексан. Добив 70%; HPLC (60/40) 4.09 минути (97%); PBMS 4704“2 : МН-. 100%);
Анализ, Изчислено за C25H2sC1NjO4 - 0.25ΗΌ: С. 63.29; Н. 6,05; N. 8,86, Получено: С. 63.39; Н. 6.00; N. S.63.
Пример 64 ((IS)- l(R)-sugpokcu-[MemuA-( 2-щ1ридин-2-шуепшл )-карбамоил]-метил1 -2фенил-етил )-ηχπκι на 5-хлоро4Н-индо.у2-карбоксилната киселина
Метили 2-п.иридин-2-ил-етил)-амин (0,77 mmol) (3S)-[(,5-хлоро-1Н индол-2-карбонил)-амино1-( 2В)-хидрокс1.1-4-фенилмаслена киселина (0.70 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (разтворител, диметилформамид) и полученото съединение се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел. елуиран с 0.5-8% етанол в дихлорометан и следващо суспендиране 6 етер-хексан. Добив 82%;
HPLC (60/40) 3.33 минути (96%); TSPMS 491.493 (MH100%);
Ή ЯМР (CDClj) δ 9.84 (br. 0.7Η). 9.35 (br. 0.3H). 8.49 (m 1H). 7.7-7.5 ~ ί 7 ί f rv-. OU) £ cn ,-ri t u.u i-iij, ,·.-τ“.·.χ I Llk 7П1, vi,
Γι
V . —· L X.
Анализ, Изчислено за C27H27C1N4O3 - 0,2H2O: C, 66,5/; Η. 5.58; Ν. 11,33,
Получено: с. 65.56; Η. 5,84; N. 11.36.
Пример 65
- 131 Μ (2R1αοοκ
4-е
UA-бутирилУ-пидеридин-4-карбоксилната киселина Етилизониконитат и (3S)-[(:5-хлоро- Ш-индол-2-карбон11л)-амино](2Ю-хидрокси-4-фенилмаслена киселина (0.75 mmol) се присъединяват съгласно Метод хА и полученото съединение се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел. елуиран с 20-40% етилацетатхексан. Добив 95%: HPLC (60/40) 7.96 минути (95%); PBMS 512/514
Пример 66 t-Бутилестер наД (3§)-П.5-Х1оро-1Шшдол-2-кар.бонх1л 2R )хидрокси-4-фенил-бутирил 1-ииперидин-2· 8)-карбоксилната киселина
t.-Бутилестер на (5)-пиролидин-2-карбоксилната киселина и (3S)[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил ;амино]-( 2В)-хидрокси-4-фенилмаслена киселина ('2.1 mmol) се присъединяват съгласно Метод .А ( продължителност на реакцията 60 часа) и полученото съединение се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиран с 25-50% етилацетат-хексан. Добив 74%; HPLC (60 40) 8.27 минути (99%); TSPMS 526/528 (МН% 100%);
Анализ. Изчислено за С^Н^СЕКд-О^: L. 63.93; Н. 6.13; N. /.99. Получено:
С. 64,05; Н. 6.32; N. 7.79.
Пример 67 (1R) -[(S) -хидрокси-( метокси-метил -карбамоил Рметил ]-2-фенил-етил 1 амид на 5-хлоро-Ш-индол-2-карбоксилната киселина
5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (0.25 mmol) и (2S,3R)-3амино-2-хидрокси-^метокси-Н-метил-4-фенил-бутирамид хидрохлорид (0.25 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (0-25 'С. промиване с киселина и след това с основа). Суровото съединение се разтваря в продължение на 2 часа при 25;'С в метанол. съдържащ 0.25 екв. IN NaOH и още един час с втора порция 0.25 екв. IN NaOH (за хидролизиране на по-слабо полярното Н.О-оис-5-хлоро-1Н-индолкарбонилно производно).
- 132 Разтворът се измива с 2N НС1 и с луга, изсушава се и се концентрира.
Остатъкът се пречиства чрез хроматографиране върху силикагел, елуиран с 30-50% етилацетат-хексан. Хроматографираното вещество ( съдържащо полярен примес ) се разтваря в етилацетат и полученият разтвор се измива двукратно с 2N NaOH. изсушава се и се концентрира. Добив 57%; HPLC (60/40) 5.36 минути (98%),
Температура на топене 165-167°С; PBMS 416/418 (МН+, 100%);
Ή ЯМР (CDC13) δ 9,45 (br, IH). 7.58 (d. IH. J = 2 Hz), 7.41-7.1 (m, 7H), 6.77 (d, IH. J = 2 Hz), 6.51 (d. IH. J = 10 Hz), 4.91 (m. IH), 4.30 (d,
Анализ. Изчислено за С21Н:2С1Н3Од - Ι.ΟΗΌ: С, 0-8.13; Η, 5.58; N. 9,68. Получено; С. 58,05; Η. 5,24; Ν, 9,54,
Ппимеп 67Α
---χ-------Σ-------(25.3Ю-3-амино-2-хидрокси-Н-медюкси.-М-метил-4-фенилбутирамид хидрохлорид {(lR)-[Xugpokcu-((8)-метокси-метил-карбамоил)-метил]-2-фенилетилЬкарбамова киселина (285 mg, 0.5 mmol) се разтваря в студена 4N Hcl-диоксан и полученият разтвор се разбърква 1 час при 0';'С. Сместа се концентрира, остатъкът се суспендира в етер и се изсушава, при което се получават 207 mg ( 90%) твърдо вещество,
Пример 67В {(lR)-[Xugpokcu-( (5)-метокси-метил-карбамоил)-метил]-2-фенил(2S,3R)-3-(Eymokcukap6oHUAaxraHO)-2-xugpokcu-4^eHUAMacAeHa киселина (300 mg, 1,0 mmol, Sigms Chemical Co., St, Louis. MO) u N,Oдиметилхидроксиламин хидрохлорид ¢104 mg, 1.1 mmol) ce присъединяват съгласно Метод А (реакционна температура 0-25 С). Добив 88%. HPLC (60/40) 4,90 минути ( 95%),
Пример 68
- 133 !ОЩ-[хцдр^кс;дяЩг.метокси-медш.укарбамоил)-мешил]-2-фенилетилУ-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
N.O-диметилхидроксилахшн дихидрохлорид (0.32 mmol) (3R)-[(5хлоро-1Н-индол-2-карбонил)амино]-( 2К)-хидрокс11-4-фенил -маслена киселина (0.3 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (0-25 С. промиване с киселина и след това с основа). Полученото вещество се хроматографира върху силикагел. елуиран с 20-50% етилацетат-хексан. Добив 73%. HPLC (60/40) 4.86 минути (95%); PBMS 416/418 (МН+, 100%);
'НЯМР (CDC13) δ 9.47 (br, ΙΗ), 7,58 (d. 1H. J = 1.7 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7.30-7.10 Cm. 6H). 6.78 (d. 1H. J = 10 Hz). 6.74 (s. 1H), 5.00 (m, 1H), 4.63 (m 1H). 3.80 ('br, около 1H), 3.70 (s, 3H), 3.04 ('s, 3H). 2.87 (m. 2H).
Анализ. Изчислено за C21H22C1N3O4 4- 0.1H2O: C, 60.39; Η, 5.36; N. 10.06. Получено: С, 60.76; Η. 5.74; Ν, 9.78.
Пример 69 [(lS)-BeH3UA-(2R)-xugpokcu-3-okco-3-( 1-оксо-1-тиазолидин-3-ил)-дропил]амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
Към разтвор на ((15)-бензил-(2К)-хидрокси-3-оксо-3-тиазолидин-3ил-пропил)-амид на 5-х\оро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина (80 mg, 0,18 mmol) в дихлорометан (2 ml) при 25 ?С се прибавя тхлоропероксибензоена киселина ('62 mg от50% разтвор, 0.18 mmol). След 1 час сместа се излива в смес от наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (12 ml ), 10% воден разтвор на натриев тиосулфат (12 ml) и етилацетат. Водният слой се отделя и се екстрахира двукратно с етилацетат. Органичните слоеве се смесват, измиват се с наситен разтвор на натриев бикарбонат, изсушават се и се концентрират, при което се получава жълт твърд остатък (80 mg. 96% ). HPLC (60/40) 3.37 минути (97%); PBMS 460/462 СМН+. 100%).
Пример..7.0.и.71
- 134 0 '>
xCU-j-QKC
- Ϊ-!
тиоморфолин-4-ил)-пропил1-ахп1д на 5-хлоро-1Н-индол
2-карбоксилната киселина ( Пример 70) [(lS)-EeH3UA-3-(l,l-guokco-l-mnoMop00AUH-4-UA)-i 2R)хндрокси-3-оксо-ц.родил1-ахшд на 5-хлоро-Ш-индолКъм разтВор на ((lS)-6eH3UA-(2R)-xugpokcu-3-okco-3-muoморфолин-4-ил-пропил)-амид на 5-хлоро- 1Н-индол-2-карбоксилна киселина (60 mg, 0.13 mmol) 6 дихлорометан (1.5 ml) при 25'С се прибавя т-хлоропероксибензоена киселина (45 тя от 50% разтвор. 0.13 mmol), След 1 час сместа се излива в смес от наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (12 ml). 10% воден разтвор на натриев тиосулфат (12 ml) и етилацетат. Водният слой се отделя и се екстрахира двукратно с етилацетат. Органичните слоеве се смесват, измиват се с наситен разтвор на натриев бикарбонат, изсушават се и се концентрират, при което се получава титулният сулфоксид (Пример 70) под формата на жълто твърдо вещество, което се хроматографира върху силикагел, елуиран с 1% етанол-дихлорометан: Добив 44 mg, 72%; HPLC (60/40) 6.14 минути (98%); PBMS 474/476 (МН+. 100%). Изолирано е също и по-слабо полярното съединение (8 тя), определено като титулния сулфон (Пример 71): HPLC (60/40) 6.44 минути (96%); PBMS 490/492 (МН-г, 100%).
Пример 2 1-{(35)-[(5-Хлорс-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-(2Я)-хидрокси-4-фенилбутирил }-пиперидин-4-карбоксилна киселина
Към разтвор на етилестер на 1-{( 38)-[(5-Хлоро-1Н-индол-2карбонил)-амино]-(2Р)-хидрокси-4-фенил-бутирил}-пиперидин-4карбоксилна киселина (111 тя, 0.22 mmol) в тетрахидрофуран (2 ml) при температура 25°С се прибавя 1N воден разтвор на литиев хидроксид
- 135 (0.2 ml). След 18 часа сместа се концентрира и остатъкът се суспендира 6 етер. Получената твърда фаза се разпределя между вода и етилацетат и се прибавя 6N НС1 за настройване на pH до 1. Органичният слой се отделя, изсушава се и се концентрира до получаване на 109 mg (100%) от твърдото вещество: HPLC (60/40) 3.79 минути (99%); TSPMS 484/486 (МН-Ь. 100%).
Ή ЯМР (DMSO-d6) δ 12.25 (Ьг, ΙΗ), 11.65 (br, ΙΗ), 8.17 (d, 0.5Η, J = 9 Hz), 8.14 (d, 0.5H, J = 9 Hz), 7.70 (d, 1H. J = 2 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.35-7.1 (m, 7H), 4.78 (m. 1H, променяща се в D2O), 4.5 (m. 2H), 4.1 (m, 1H), 3.8 (m, 0.5H), 3.7 (m 0.5H), 3.15 (m, 0.5H), 3.0 (m 2-2.5 H). 2.75 ( пъ 1H), 1.5 (възможна m. 1H), 1.8 (m. 2-2.5 H), 1.5 (пъ около 1.5H).
Анализ. Изчислено за C.5H26C1N3O5 - 0 о5Н2О: С, 60.80; Η. 5,53; N. 8,51.
Получено: С. 61.15; Η. 5.68; N. 8.11.
|(15)-((Н)-хидрокси-хидроксикарбамоил-метиА)-2-фениА-етил]-амид на хлоро-1 Н-индол-2-карооксилната киселина
Трифлуорооцетна киселина (2 mb се прибавя към разтвор на [(18)-(( Д)-1-бутоксикарбамоил-хидрокси-метил)-2-фенил-етил]-амид на
5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина (256 mg, 0.58 mmol) в дихлорометан ( 2 ml) и полученият разтвор се разбърква 18 часа при 25°С. Добавя се още трифлуорооцетна киселина (2 ml) и сместа се оставя да престои 72 часа, концентрира се и остатъкът се хроматографира върху силикагел, елуиран с 2,5%, 5% и 10% етанолдихлорометан, съдържащ 1% оцетна киселина. Пречистеното
се суспендира в то
HPLC ( 60/40) 3.11 минути (96%),
Анализ. Изчислено за C19H1SC1N3O4 - 1.0Н2О: С, 56.23; Н, 4.97; N. 10.35.
Получено: С, 56,63; Н. 4,94; N. 9.95,
Пример 74
- 136 ((18)-{[(бензил-пиперидин-4-ил)-метил-карбамоил]-(К)-хидрокси-метил}2лфенил-ещидБамид.на..5-ХлАоро-Ш-индол-2.-карбокс.илната киселина (38)-(( 5-Хлоро-1Н-индол-2-карбонил )-амино]-(2R)-xugpok.cu-4фенилмаслена киселина (310 ms. 0.S mmol) и (Т-бензил-пиперидин-4-ил)метил-амин-хидрохлорид (ΈΡΟ Publ. 0 457 6S6. Пример 1А. 200 mg. 0.S mmol) се присъединяват съгласно Метод А (разтворител диметилформамид). Полученият суров продукт се хроматографира върху силикагел, елуиран с 0.5-4% етанол в дихлорометан, съдържащ 0.5% амониев хидроксид, давайки безцветна пяна: Добив 140 mg, 30%;
HPLC (60/40) 4,15 минути (95%); TSPMS 559/562 (МН+, 100%).
Анализ. Изчислено за C3:H3SC1N4O3 + НС1 -И.бНЮ: U, 61.73; Н. 6.31; N.
9.00. Получено: С. 61.61; Н, 6.29; N, S.71.
Пример 75 а\оро-1Н-индол-2-карбонил)-амино]-)'2R)хидрокси-4-фенил-бутирил 1 -метил-амино )-пиперидин- 1-карбоксилната киселина (3S)-[(5-XAopo- 1Н-индол-2-карбонил )-амино]-( 2R)-xugpokcu-4фенилмаслена киселина (1.0 g. 2.6 mmol) и t-бутилестер на 4метиламино-пиперидини-1-карбоксилната киселина (575 mg, 2.6 mmol) се присъединяват съгласно Метод А (разтворител диметилформамид), Полученият суров продукт се хроматографира върху силикагел. елуиран с 20, 30, 40, 50 и 75% етилацетат-хексан. Добив 319 mg, 21%; HPLC (60/40) 10.31 минути (94%); 569/571 (МН-. 100%).
Пример 75А ΐ-Бутилестер на 4-метиламино-пиперидини-1-карбоксилната киселина
Разпратени молекулярни сита (ЗА. 5.2 g). метиламин хидрохлорид (16.96 g, 251 mmol), безводен натриев ацетат (41.21 g. 502 mmol) и 95% натриев цианоборохидрид ( 3.99 g. 60 mmol) се прибавят последователно към разтвор на t-бутилестер на 4-оксо-пиперидин-1-карбоксилна киселина в метанол ( 400 ml) при 0’:С. Сместа се оставя да се затопли до
- 137 25°С в продължение на няколко часа. След 18 часа реакционната смес се филтрува при температура 25'С през Celite“, твърдата фаза се измива с метанол и етилацетат а филтратът се концентрира. Остатъкът се разтваря в етилацетат и полученият разтвор се измива двукратно с 2N NaOH и един път с луга, изсушава се и се концентрира до маслообразен остатък (12.79 g, 19%).
Пример. 76 1(.15,1[1К)=хидр.окси--(метил-п.1шеридин-4-ил-карбамоил)-метил]-2-фенилетил Памид хидрохлорид на 5-х\оро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина t-Бутилестер на 4-( {(38)-[(5-хлоро-1Н-индол-2-карбонил)-амино](2К)-хидрокси-4-фенил-бутирил}-метиламино.)-пиперидин-1-карбоксилна киселина ('292 тя. 0.5 ттоГ) се разтварят при 0:С в 4М HCl-диоксан и се разбъркват 1 час при стайна температура. Сместа се концентрира и остатъкът се суспендира в етер и се изсушава. Добив 249 тя. 96%; HPLC (60/40) 2.59 минути (94%); PBMS 469/471 (ΜΗ4-, 100%).
ХН ЯМР (DMSO-dj δ 11.7 (s, 0.3Н), 11.6 (s, 0.7Н), 8.75 (br, 2H, променяща се в D2O). 7.70 (d, 1Н, J = 2 Hz), 7.4-7.1 (m, 8H). 4.94 (d. 0.3H, J = 7,8 Hz, променяща се в LW). 4,77 (d. 0.7H, J = 7,7 Hz, променяща се в D2O), 4.6 (m, 1H), 4.47 ( dd. 1H. J = 3. S Hz), 4.4 (m, 0.7H). 3.9 (m, 0.3H), 3.4-3,2 (т около 1.5H), 2.95 fm 2H). 2.15-1,8 f'm, около 2.5H). 1,75-1,50 (m. 2H).
Анализ. Изчислено за C^H^ClNHOs + HC1 + 0.7H2O: C, 57.96; H, 6.11; N, 10.82. Получено: C, 58.22; H, 6.23; N, 10.46.
Пример 77 ((lS)-l(R)-xugpokcu-[MemuA-( 1-метил-пиперидин-4-ил )-карбамоил]метил}82-фе1шл.-.е1пил)_-ам1)д хидрохлорид на^-хлор<2-Ш.-индод-2карбоксилната киселина
Разпратени молекулярни сита ('ЗА. 100 тя), триетиламин ( 22 тя. 0.2 mmol), ледена оцетна киселина (64 тя. 1.1 mmol) и натриев цианоборохидрид (95%, 18 mg, 0.3 mmol) и воден разтвор на формалдехид
- 138 (37% тегловни във вода. 22 mg, 0.3 mmol) се прибавят последователно към разтвор на {(lS)-[(R)-xugpokcu-( метил-пиперидин-4-ил-карбамоил)метил]-2-фенил-етил}-амид хидрохлорид на 5-хлоро-1Н-индол-2карбоксилната киселина (100 mg. 0.2 mmol) в метанол (2 ml) при 25'С. След 18 часа реакционната смес се филтрува през Celite“. твърдата фаза се измива с метанол, а филтратът се концентрира. Остатъкът се разтваря в етилацетат и полученият разтвор се измива двукратно с 2N NaOH и с луга, изсушава се и се концентрира. Безцветният твърд остатък се хроматографира върху силикагел. елуиран с 1-8% етанол в дихлорометан, давайки безцветно твърдо вещество (93 mg, 91%), Последното се разтваря в метанол при 0: С, разтворът се обработва с 1,01 N Нс1 (0.21 ml) и полученият разтвор се концентрира незабавно. Остатъкът се суспендира в етер и се изсушава. Добив S7 mg. 79%. HPLC (60/40) 2.86 минути (95%); TSPMS 483/485 (МН+, 100%).
Пример 3
Метилестер на1ЖНС5гХлороДНшндол-2-карбонил)-амино]-4фенилмаслена киселина
Метилестер хидрохлорид на (3S )-3-амино-4-фенилмаслената киселина (1.15 g, 5 mmol) и 5-хлоро-1Н-индол-2-карбок.силна киселина се присъединяват съгласно Метод А. Съединението се пречиства, чрез суспендиране в етер. Добив 1.46 g. 79%; HPLC (60/40) 8.85 минути (100%); PBMS 371/373 (МН+, 100/35%).
Анализ. Изчислено за C2oHwC1N203: С, 64.78; Н, 5.16; N, 7.55 Получено: С, 64.81; Н, 5.34; N, 7.46.
Пример ~8А
Метилестер хидрохлорид на (38 Аамино-4-фенилмаслената киселина
Метилестер на (38)-нбутоксикарбониламино-4-фенилмаслената киселина (виж Heterocycles, р. 1835 (1989) и J, Med, Chem.. р. 761 (1975). 3.49 g, 12.1 mmol) се разтварят в 4М HCl-диоксан при 0°С и се
- 139 разбъркват 0.5 часа при 25°С. Сместа се концентрира, остатъкът се суспендира в етер и се изсушава. Добив 2,56 g, (92%).
Очевидно е. че изобретението не се ограничава само до описаните тук изпълнения и че са възможни различни вариации и модификации без отдалечаване от смисъла и обхвата на новата концепция, дефинирана със следващите претенции.

Claims (38)

  1. ПА ТЕН TH И ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула 1
    NR.
    и неговите фармацевтично приемливи соли и промедикаменти. където:
    пунктираната линия представлява евентуална връзка;
    А е -С(Н) = , -С((СгС4)алкил) = или -С(хало) = , когато
    -СН((СгС4)алких1)-. когато пунктираната линия (....) не е връзка;
    Rh R10 или Rn означават поотделно Н. хало. 4-. 6- или 7-нитро. циано, (СрСралкил, (С^-С^ъплкокси. флуорометил. дифлуорометил или трифлуорометил;
    алкокси(Сг С3)алкил. фенил(Сг С4) алкил. фенилхидроксис Сг С4) - пръстени са моно-, ди- или тризаместени при въглероден атом поотделно с Н. хало. (СгС,|)алкил. (СрСралкокси. трифлуорометил, хидрокси. амино или циано; или
    R4 е пирид-2-, -3- или -4-ил(СГС4)алкил, тиазол-2-, -4- или -5ил(СгС4)алкил, имидазол-1-, -2-, -4- или -5-ил(СгС4)алкил. пирол-2или -3-ил(С1-С4)алкил, оксазол-2-, -4- или -5-ил(СГС4)алкил, пиразол- 141 -
    3-, -4- или -5-ил(СгС4)алкил, изоксазол-3-, -4- или -5-ил(СгС4) алкил, изотиазол-З-, -4- или -5-ил(СгС4)алкил, пиридазин-3- или -4-ил(С1С4)алкил, пиримидин-2-, -4-. -5- или -6-ил(СгС4)алкил. пиразин-2- или -3-ил(СгС4)алкил или 1.3,5-п1риазин-2-ил(С1-С4)алкил. където цитираните предшестващи Кд-хетероцикли евентуално са моноили дизаместени поотделно с хало, трифлуорометил, (СгС4)алкил, (СГС4) алкокси, амино или хидрокси, като посочените моно- или дизаместители са свързани с въглерод;
    R5 е Н, хидрокси, флуоро, (СгС5)алкил, (СрС^алкокси, (CrQ)алканоил, амино(СгСд) алкокси, моно-N- или gu-N,N-(CrC4)алкиламино(СгС4)алкокси. карбокси( СГС4)алкокси, (Q-Cg’laAkokcuкарбонил( СГС4) алкокси, бензил оксикарбонил(С, -С4) алкокси или карбонилокси, където цитираният карбонилокси е свързан посредством връзка въглерод-въглерод с фенил, тиазолил, имидазолил, 1Н-индолил, фурил, пиролил, оксазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или
    1,3,5-триазинил и където посочените преди това Rg-пръстени евентуално са монозаместени с хало, (СгС4)алкил, ί СгС4)алкокси, хидрокси, амино или трифлуорометил. като посочените монозаместители са свързани с въглерод;
    R7 е Н, флуоро или (СГС5)алкил; или
    R5 и R7, взети заедно, могат да означават оксо;
    Rt, е карбокси, (СрСДалкоксикарбонил, C(O)NR8R9 или C(O)R12, където
    R3e Н, (СгС3)алкил, хидрокси или (СГС3)алкокси;
    R9 е Н, (СуСфалкил, хидрокси, (Q-Q)алкокси, метиленперфлуориран (СгС^)алкил, фенил. пиридил, тиенил. фурил, пиролил, пиролидинил, оксазолил. тиазолил. имидазолил. пиразолил. пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, пиранил, пиперидинил, морфолинил, пиридазинил, пиримидинил. пиразинил,
    - 142 пиперазинил или 1,3,5-триазинил, където посочените преди това Rqпръстени са с въглерод-азотна връзка;
    Rp е моно, ди- или тризаместен (Ci-CjjaAkuA, където посочените заместители означават поотделно Н. хидрокси. амино. моно-N- или gu-N.N-( CrCs)aAkuAaMUHo; или
    Rp е моно, или дизаместен (Сд-С^алкил, където посочените заместители означават поотделно фенил, пиридил, фурил, пиролил. пиролидинил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразодил. пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, пиранил. пиридинил, пиперидинил, морфолинил, пиридазинил, пиримидинил. пиразинил, пиперазинил или 1,3.5-триазинил, където неароматните азотсъдържащи Rp-пръстени евентуално са заместени при азот с (СгСб)алкил. бензил, бензоил или (СГС6)алкоксикарбонил и където Rp-пръстените евентуално са монозаместени при въглерод с хало, (СгС4)алкил, (СгС4)алкокси. хидрокси, амино или моно N и ди-МЛТ(СгС5)алкиламино, при условие, че не е включен четвъртичен въглерод и че няма азот-кислородни. азот-азотни или азот-халогенни връзки;
    Rr е ттеразин-1-ил, 4-(СгС4)алкилтшеразин-1-ил, 4формилттеразин-1-ил. морфолино. тиоморфолино, 1-оксотиоморфолино, 1,1-диоксотиоморфолино. тиазолидин-3-ил, 1-оксотиазолидин-3-ил, 1,1-диоксотиазолидин-З-ил. 2-(СгСб)-алкоксикарбонилпиролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил или 2(R)-xugpokcuMemuAпиролидин-1-ил; или
    R12 е 3- и/или 4-моно или дизаместен оксазетидин-2-ил, 2-, 4п/или 5-моно или дизаместен оксазолидин-3-ил, 2-, 4- и/или 5-моноили дизаместен тиазолидин-З-ил. 2-, 4- и/или 5-моно- или дизаместен 1-оксотиазолидин-З-ил. 2-, 4- и/или 5-моно- или дизаместен 1.1диоксотиазолидин-3-ил, 3- и/или 4-моно- или дизаместен пиролидин1-ил, 3-, 4- и/или 5-моно-, ди- или тризаместен пиперидин-1-ил, 3-, 4
    - 143 u/uau 5-моно-, gu- или тризаместен пиперазин-1-ил, 3-заместен азетидин-1-ил. 4- и/или 5-моно или дизаместен 1,2-оксазинан-2-ил, 3и/или 4-моно или дизаместен пиразолидин-1-ил, 4- и/или 5-моно или дизаместен изоксазолидин-2-ил. 4- и/или 5-моно//(или дизаместен изотиазолидин-2-ил, където R12 заместителите независимо един от друг са Н, хало, (С1-С5)а\кил, хидрокси, амино, моно-N- или ди Ν,Ν(СгС5)алкиламино, формил, оксо, хидроксиимино, (С1-С5)алкокси, карбокси, карбамоил, моно-N- или ди N,N-(CrC4)aikuAkap6aMouA, (СгС4)алкоксиимино, (СгС4)алкоксиметокси, (CrC6) алкоксикарбонил, карбокси(С1-С3)алкил или хидрокси(СгС5)алкил, при условие че R4 е Н, метил, етил или п-пропил. Rs е ОН;
    при условие че Rs и R7 са Н. в такъв случай Rj не е Н. метил, етил, п-пропил, хидрокси(СгСз)алкил или (СгС3)алкокси(СгС3)алкил и Кб е C(O)NR8R9, C(O)R12 или (СгС4)алкоксикарбонил.
  2. 2. Съединение съгласно Претеция 1, в което
    R£ е 5-Н, 5-хало, 5-метил, 5-трифлуорометил или 5-циано;
    R10 и. Rn независимо един от друг означават Н или хало;
    А е -С( Н) =;
    R2 и R3 са Н;
    Κι означава фенил(СгСз)алкил. където фенилните групи са моно-, ди- или тризаместени поотделно с Н или с хало или моно- или дизаместени поотделно с Н, хало, (СгС4)алкил, (СгС4)алкокси, трифлуорометил, хидрокси, амино или циано; или
    R4 означава тиен-2- или -3-ил(СГС2)алкил, пирид-2-, -3- или -4ил(СгС2)алкил, тиазол-2-, -4- или -5-ил(С1-С2)алкил, имидазол-1-, -2-, -
    4- или -5-ил(С3-С2)алкил, фур-2- или -З-илССрСдалкил, пирол-2- или -З-илССрСДалкил. оксазол-2-, -4- или -5-ил( СгС2)алкил. пиразол-3-, -4- или -5-ил(СгС2)алкил, изоксазол-3-. -4- или -З-илГСгСДалкил. където споменатите преди това Кд-хетероцикли евентуално са моно- или дизаместени поотделно с хало, трифлуорометил, (СГС4)
    - 144 - алкил, (СгС4)алкокси, амино или хидрокси и посочените моно- или дизаместители са свързани с въглерод;
    R5 е хидрокси
    Re е C(O)NR8R9 или C(O)R12; и
    R7 е Н.
  3. 3. Съединение съгласно Претенция 2, в което
    - въглеродният атом а има (S) стереохимия;
    - въглеродният атом b има (R) стереохимия;
    R4 е фенилССрСк)алкил, тиен-2-ил-(/С1-С2)алкил, тиен-3-ил-(Сг СДалкил, фур-2-ил-(СгС2) алкил. фур-3-ил-(СгСДалкил, където посочените пръстени са моно- или дизаместени поотделно с Н или флуоро;
    Re е C(O)NR8R9;
    Rs е (СгСз)алкил, хидрокси или (СгС3)алкокси; и
    Ro е Н, (СгСд)алкил, хидрокси. хидрокси(СгС6)алкил, (CrCg)алкокси, пиридил, морфолинил, пииеразинил, пиролидинил, пиперидинил, имидазолил или тиазолил или (СрСДалкил, монозаместен с пиридил, морфолинил. пиперазинил. пиролидинил, пиперидинил, имидазолил или тиазолил,
  4. 4. Съединение съгласно Претенция 3. подбрано измежду [(IS) -((R) -Хид рокси-диметилкарбамоил -метил) -2-фенил-етил]амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина, {(18)-[(Е)~Хидрокси-(метокси-метил-карбамоил)-метил]-2фенил-етил}-амид на 5,6-дихлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина.
    {(TS)-[(R)-Xugpokcu-Memokcu-MemuA-kap6aMouAl-MemuA]-2фенил-етил}-ами д на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина.
    ((18)-{(К)-Хидрокси-[(2-хидрокси-етил)-метил-карбамоил]метил}-2-фенил-етил)-амид на 5-хлоро-Ш-индол-2-карбоксилната киселина,
    - 145 {(lS)-[(R)-Xugpokcu-MemuA-nupuguH-2-UA-kap6aMOUA)-MemuA]-2фенил-етил}-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина или ((18)-{(^)-Хидрокси-[метил-(2-иирцдин-2-ил-етил)-карбамоил]метмл}-2-фенил-етил)-амид на 5-х\оро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина
  5. 5. Съединение съгласно Претенция 3, 6 което
    R3 е 5-хлоро;
    Rw и Rn са Н;
    ρ,. § бензил;
    Rg е метил ; и
    R, е метил .
  6. 6. Съединение съгласно Претенция 3, в което
    Ri е 5-хлоро;
    Rn е Н;
    R10 е 6-хлоро;
    R.i е бензил;
    Rs е метил; и
    Ro е метокси.
  7. 7. Съединение съгласно Претенция 3. в което
    Rj е 5-хлоро;
    Rio и Rn са Н,
    R4 е бензил;
    RB е метил; и
    R) е метокси.
  8. 8. Съединение съгласно Претенция 3. в което
    Rj е 5-хлоро;
    Rjg и Rjj са Н;
    R4 е бензил;
    Rs е метил; и
    - 146 Rg e 2-(хидрокси)ешил;
  9. 9. Съединение съгласно Претенция 3, В което
    R} е 5-хлоро;
    Rjo и Rn са Н.
    Rd е бензил;
    Rs е метил; и
    Rg е пиридин-2-ил,
  10. 10. Съединение съгласно Претенция 3, В което
    Rj е 5-хлоро;
    Rw и Rn са Н;
    R.} е бензил;
    R3 е метил; и
    Rg е 2-(пиридин-2-ил)етил.
  11. 11. Съединение съгласно Претенция 2, 6 което
    - въглеродният атом а има (S) стереохимия;
    - въглеродният атом b има (R) стереохимия;
    Rj е фенил( СгС2)алкил, тиен-^-ил-ССгСДалкил, тиен-3-ил(С1-С2)алкил, фур-2-ил-(СгСг)алкил, фур-3-ил-( СгСк)алкил, където посочените пръстени са моно- или дизаместени поотделно с Н или флуоро;
    R. е C(O)R12;
    R12 е морфолино, ^(СгС^алкилпиперазинД-ил, 3-заместен азетидин-1-ил, 3- и/или 4-моно- или дизаместен пиролидин-1-ил, 4и/или 5-моно- или дизаместен изоксазолидин-2-ил, 4-/или 5-моно или дизаместен 1,2-оксазинан-2-ил, където цитираните заместители са поотделно Н, хало, хидрокси, амино, моно-N- или gu-N,N-(CrCfi)алкиламино, оксо, хидроксиимино или алкокси,
  12. 12. Съединение съгласно Претенция 1. подбрано измежду [(1S) -Бензилф 2R) -хид рокси-3-( 4-метил-пиперазин- 1-ил) -3-оксопропил]-амид хидрохлорид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната
    - 147 киселина, [(lS)-BeH3UA-(2R)-xugpokcu-3-(З-хидрокси-азетидин- 1-ил )-3оксо-пропил]-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина, [(15)-Бензил-(2К)-хидрокси-3-изоксазолидин-2-ил)-3-оксопропил]-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина, [(18)-Бензил-(2Н)-хидрокси-3-[1,2]оксазинан-2-иА-3-оксо-пропил]амид на б-хлоро-Ш-индол-З-карбоксилиата киселина, [(lS)-BeH3UA-(2R)-xugpokcu-3-((3S)-xugpokcu-nupoAuguH-l-UA)-3оксо-пропил]-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина, [(lS)-BeH3UA-3-((3S,4S)-guxugpokcu-nupoAuguH-l-UA)-(2R)хидрокси-3-оксо-пропил]-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина, [(lS)-BeH3UA-3-((3R,4S)-guxugpokcu-iiupoAuguH-l-UA)-(2R)хидрокси-3-оксо-пропил]-амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина, ((18)-бензил-(2К)-хидрокси-3-морфолин-4-ил-3-оксо-пропил)амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилната киселина .
  13. 13. Съединение съгласно Претенция 11, в което
    R3 е 5-хлоро;
    Rl0 и Rn са Н;
    R4 е бензил; и
    R12 е 4-метилпиперазин-1-ил.
  14. 14. Съединение съгласно Претенция 11, в което е 5-хлоро;
    R10 и Rn са Н;
    R4 е бензил; и
    R12 е З-хидроксиазетидин-1-ил.
  15. 15. Съединение съгласно Претенция 11. в което
    Ri е 5-хлоро;
    Rjo и Rn са Н;
    - 148 R4 е бензил; и
    R12 е изоксазолидин-2-ил.
  16. 16. Съединение съгласно Претенция 11. 6 което
    Rt е 5-хлоро;
    R10 и Rn са Н,
    Rt е бензил; и
    R12 е (1,2)-оксазинан-2-ил.
  17. 17. Съединение съгласно Претенция 11. в което
    Rt е 5-хлоро;
    R10 и Rtt са Н;
    Rt е бензил; и
    R12 е 3(S)-xugpokcunupoAuquH-l-UA.
  18. 18. Съединение съгласно Претенция 11, в което
    Rt е 5-хлоро;
    R10 и Rn са Н,
    R, е бензил; и
    R12 е (3S,4S)-guxugpokcunupoAuguH-l-UA.
  19. 19. Съединение съгласно Претенция 11, в което
    Rt е 5-хлоро;
    Rto и Rtt са Н,
    Rt е бензил; и
    Rl2 е (3R,4S)-guxugpokcunupoAuguH-l-UA.
  20. 20. Съединение съгласно Претенция 11, в което
    Rt е 5-хлоро;
    Rio и Rtt са Н;
    Rt е бензил; и
    R12 е морфолино.
  21. 21. Съединение съгласно Претенция 1. в което
    Rt е Н, хало, метил или циано;
    R10 и. . Rtt означават поотделно Н или хало;
    - 149 А е -C(H) = ;
    R2 u R3 са H;
    R4 е фенил(С1-С2)алкил, където фенилните групи са моно-, диили тоизаместени поотаелно с Н или с хало или моно- или J.
    дизаместени поотделно с Н, хало, (СгС4)алкил, (СГС4)алкокси, трифлуорометил, хидрокси, амино или циано; или
    R4 е тиен-2- или -3-ил(СгС2)алкил, пирид-2-, -3- или -4-ил(Сг С2)алкил, тиазол-2-, -4- или -5-ил(СгС2)алкил, имидазол-1-, -2-, -4- или -5-ил(СгС2)алкил, фур-2- или -3-ил(СгС2)алкил, пирол-2- или -3-ил(СгСг/алкил, оксазол-2-, -4- или -5-ил( СгСДалкил, пиразол-3-, -4- или -З-илГСгС^алкил. изоксазол-3-. -4- или -5-ил(СрСДалкил. където споменатите преди това Вд-хетероцикли евентуално са моно- или дизаместени поотделно с хало, трифлуорометил, (СгС4)алкил, (СГС4)алкокси, амино или хидрокси и посочените моно- или дизаместители са свързани с въглерод;
    R5 е хидрокси
    Яб е карбокси или ((Д-С^алкоксикарбонил; и
    R7 е Н, флуоро или (СгСв)алкил.
  22. 22, Съединение съгласно Претенция 21, в което
    - въглеродният атом а има (S) стереохимия;
    - въглеродният атом b има (R) стереохимия;
    Я, е фенилбСд-СДалкил, тисн-2-ил-(СгС2) алкил, тиен-3-ил(СгСДалкил, фур-2-ил-(СГС3)алкил. фур-3-ил-(С1-С2)а.1кил, където посочените пръстени са моно- или дизаместени поотделно с Н или флуоро;
    Rjo и Rjj са Н,
    Re е карбокси; и
    R7 е Н.
  23. 23. Съединение съгласно Претенция 22, в което
    R} е 5-хлоро;
    - 150 Rw u Ru са H; u
    R4 е бензил.
  24. 24. Съединение съгласно Претенция 1, в което
    Rj е Н. хало, метил или циано;
    Rw и Rn означават поотделно Н или хало;
    Ае-С(Н) = ;
    R2 и R3 са Н;
    R4 е фенил(СгС2) алкил, където фенилните групи са моно-, диили тризаместени поотделно с Н или с хало или моно- или дизаместени поотделно с Н, хало, (СрС^алкил, (СГС4)алкокси, трифлуорометил, хидрокси. амино или циано; или
    R4 е тиен-2- или -3-ил(СгСг) алкил, пирид-2-, -3- или -4-ил(СгС0алкил, тиазол-2-, -4- или -5-ил( СгС2)алкил. имидазол-1-. -2-, -4- или -5ил(СгС2)алкил, фур-2- или -3-ил(СгС2)алкил, пирол-2- или -3-ил(СгС^алкил, оксазол-2-, -4- или -5-ил( СГС2)алкил, пиразол-3-, -4- или -5-ил(СгС2) алкил, изоксазол-3-, -4- или -5-ил(СГС2)алкил, където споменатите преди това Н4-хетероцикли евентуално са моно- или дизаместени поотделно с хало, трифлуорометил. ( СГС4)алкил, (Сг С4)алкокси. амино или хидрокси и посочените моно- или уизаместители са свързани с въглерод;
    Rs е флуоро. (СгС4)алкил. (Cj-СДалкокси, амино(СгС4)алкокси, моно-N- или gu-N,N-(CrC4)aAkuAaMUHo(Ci-C4)aAkokcu, карбокси (С г С4)алкокси, (С (- С3) алкоксикарбонил( СГС4) алкокси, бензилоксикарбонил(СгС4)алкокси,
    В<5 е карбокси или (СГС8) алкоксикарбонил; и
    R7 е Н, флуоро или (СгС«)алкил.
  25. 25. Съединение съгласно Претенция 1. в което
    R, е Н. хало, метил или циано;
    R10 и Rn означават поотделно Н или хало;
    Ае-С(Н) = ;
    - 151 Ае-С(Н) = ;
    R2 u R3 са Η:
    R4 означава фенил(СгСДалкил, където фенилните групи са моно-, ди- или тризаместени поотделно с Н или с хало или моно- или дизаместени поотделно с Н, хало, (СгС4)алкил, (СгС4)алкокси, трифлуорометил, хидрокси, амино или циано; или R^ означава тиен-2- или -3-ил(СгСДалкил, пирид-2-, -3- или -4-ил(Сг СД алкил, тиазол-2-, или -4- или -5-ил(СгСДалкил, имидазол-1-, -2-, -4- или -5ил(С1-С2)алкил, фур-2- или -3-ил(Сг СД алкил, пирол-2- или -3-ил(Сг СДалкил, оксазол-2-, -4- или -5-ил(СгСДалкил, пиразол-3-, -4- или -5ил(СгСДалкил, изоксазол-3-, -4- или -5-ил(С1-С2)алкил, където споменатите преди това R4-xemepouukAU евентуално са моно- или дизаместени поотделно с хало, трифлуорометил, (CrC4)-алкил, (Сг СДалкокси, амино или хидрокси и посочените моно- или дизаместители са свързани с въглерод;
    Rs е флуоро, (СрСДалкил. (СГСД алкокси, амино(СГС4)алкокси, моно-N- или ди-М,М-(С1-С4)алкиламино(С1-С4)алкокси, карбокси(СгС4)алкокси, (СгС5)алкоксикарбонил(СгС4) алкокси, бензилоксикарбонил( Сг С4) алкокси,
    R<j е C(O)NR8R9 или C(O)R12; и
    R? е Н, флуоро или (СГСДалкил.
  26. 26. Метод за лечение на зависимо от гликогенфосфорилазата заболяване или състояние при бозайници, характеризиращ се с това, че на бозайника, страдащ от такова зависимо от гликогенфосфорилазата заболяване или състояние, се дава съединение съгласно Претенция 1 в количество, което оказва лечебен ефект върху зависимото от гликогенфосфорилазата заболяване или състояне.
  27. 27. Метод за лечение на хипергликемия при бозайници, характеризиращ се с това, че на бозайника, страдащ от
    - 152хипергликемия, се дава съединение съгласно Претенция 1 6 количество, което оказва лечебен ефект върху хипергликемията.
  28. 28. Метод за лечение на диабет при бозайници, характеризиращ се с това, че на бозайника, страдащ от диабет, се дава съединение съгласно Претенция 1 в количество, което оказва лечебен ефект върху диабета.
  29. 29. Метод за лечение на хиперхолестеролемия при бозайници, характеризиращ се с това, че на бозайника, страдащ от хиперхолестеролемия, се дава съединение съгласно Претенция 1 в количество, което оказва лечебен ефект върху хиперхолестеролемията.
  30. 30. Метод за лечение на атеросклероза при бозайници, характеризиращ се с това, че на бозайника, страдащ от атеросклероза, се дава съединение съгласно Претенция 1 6 количество, което оказва лечебен ефект върху· атеросклерозата.
  31. 31. Метод за лечение на хиперинсулинемия при бозайници, характеризиращ се с това, че на бозайника, страдащ от хиперинсулинемия, се дава съединение съгласно Претенция 1 в количество, което оказва лечебен ефект върху хиперинсулинемията.
  32. 32. Метод за лечение на хипертензия при бозайници, характеризиращ се с това, че на бозайника, страдащ от хипертензия, се дава съединение съгласно Претенция 1 в количество, което оказва лечебен ефект върху' хипертензията.
  33. 33. Метод за лечение на хиперлипидемия при бозайници, характеризиращ се с това, че на бозайника, страдащ от хиперлипидемия, се дава съединение съгласно Претенция 1 в количество, което оказва лечебен ефект върху хиперлипидемията.
  34. 34. Метод за профилактика на миокардното исхемично увреждане при бозайници, характеризиращ се с това, че на бозайника,
    - 153 - застрашен от периоперативно исхемично увреждане на миокарда, се дава съединение съгласно Претенция 1 в количество, което предотвратява периоперативното исхемично увреждане на миокарда.
  35. 35. Метод за профилактика на миокардното исхемично увреждане при бозайници, характеризиращ се с това, че на бозайника, застрашен от периоперативно исхемично увреждане на миокарда, се дава гликогенфосфорилазен инхибитор В количество, което предотвратява периоперативното исхемично увреждане на миокарда.
  36. 36. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от съединение съгласно Претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
  37. 37. фармацевтичен състав съгласно Претенция 36 за лечение на зависими от гликогенфосфорилазата болести или състояния при бозайници, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно Претенция 1 в количество, което оказва лечебен ефект върху зависимото от гликогенфосфорилазата заболяване или състояние, и фармацевтично приемлив носител.
  38. 38. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от
    a) гликогенфосфорилазен инхибитор съгласно Претенция 1;
    b) антидиабетично средство, подбрано измежду инсулин и инсулинови аналози; инсулинотропин. Сулфонилуреи и аналози. Бигуаниди. <г2-Антагонисти и Имидазолини. Стимулатори на инсулиновата секреция. Глитазони. Инхибитори на окислението на мастните киселини. α-Глюкозидазни инхибитори. Д-Агонисти. фосфодиастеразни инхибитори. Понижаващи лииидното ниво средства. Средства против затлъстяване. Ванадатни и ванадиеви комплекси и пероксованадиеви комплекси. Амилинови антагонисти:
    - 154 -
    Глюкагонови антагонисти. Глюконеогенезни инхибитори,
BG100635A 1995-06-06 1996-06-04 Заместени n-(индол-2-карбонил)-бета-аланинамиди и технипроизводни като антидиабетични средства BG62566B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB1995/000443 WO1996039385A1 (en) 1995-06-06 1995-06-06 Substituted n-(indole-2-carbonyl-) amides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors
CA002223625A CA2223625C (en) 1995-06-06 1995-06-06 Substituted n-(indole-2-carbonyl-) amides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100635A BG100635A (bg) 1997-09-30
BG62566B1 true BG62566B1 (bg) 2000-02-29

Family

ID=25679897

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100635A BG62566B1 (bg) 1995-06-06 1996-06-04 Заместени n-(индол-2-карбонил)-бета-аланинамиди и технипроизводни като антидиабетични средства

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6297269B1 (bg)
EP (1) EP0832066B1 (bg)
JP (1) JP3068200B2 (bg)
CN (1) CN1374082A (bg)
AP (2) AP9600817A0 (bg)
AT (1) ATE205477T1 (bg)
AU (1) AU700887B2 (bg)
BG (1) BG62566B1 (bg)
BR (1) BR9602626A (bg)
CA (1) CA2223625C (bg)
CO (1) CO4700453A1 (bg)
CZ (1) CZ289233B6 (bg)
DE (1) DE69522718T2 (bg)
DK (1) DK0832066T3 (bg)
DZ (1) DZ2036A1 (bg)
ES (1) ES2161291T3 (bg)
FI (1) FI974437A0 (bg)
GR (1) GR3037075T3 (bg)
HR (1) HRP960266B1 (bg)
HU (1) HUP9601285A3 (bg)
IL (1) IL118236A0 (bg)
IS (1) IS1846B (bg)
LV (1) LV11614B (bg)
MA (1) MA23874A1 (bg)
MX (1) MX9709874A (bg)
NO (1) NO307335B1 (bg)
NZ (1) NZ286736A (bg)
OA (1) OA10459A (bg)
PL (1) PL314603A1 (bg)
PT (1) PT832066E (bg)
RU (1) RU2159613C2 (bg)
SG (1) SG45481A1 (bg)
SI (1) SI9600163A (bg)
SK (1) SK72096A3 (bg)
TN (1) TNSN96075A1 (bg)
TR (1) TR199600478A1 (bg)
TW (1) TW450961B (bg)
WO (1) WO1996039385A1 (bg)
YU (1) YU34796A (bg)
ZA (1) ZA964646B (bg)

Families Citing this family (107)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AP9600817A0 (en) * 1995-06-06 1996-07-31 Pfizer Novel cryatal form of anhydrous 7-( [1A,5A,6A]-6-amino3-3-azabicyclo [3.1.0.] hex-3-yl) -6-fluro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid, methanesulfonic acid salt.
US5952322A (en) * 1996-12-05 1999-09-14 Pfizer Inc. Method of reducing tissue damage associated with non-cardiac ischemia using glycogen phosphorylase inhibitors
GEP20022709B (en) 1997-04-15 2002-06-25 Csir Za Pharmaceutical Compositions Having Appetite Suppressant Activity
BR9810172A (pt) * 1997-06-18 2000-08-08 Smithkline Beecham Plc Tratamento de diabete com tiazolidinadiona e metformina
US20020004515A1 (en) * 1997-06-18 2002-01-10 Smith Stephen Alistair Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
EP1741424B1 (en) 1997-08-11 2018-10-03 Pfizer Products Inc. Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailabilty
US6150378A (en) * 1997-10-07 2000-11-21 Cephalon, Inc. Peptidyl-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
US6096778A (en) * 1997-10-07 2000-08-01 Cephalon, Inc. α-ketoamide multicatalytic protease inhibitors
US6083944A (en) * 1997-10-07 2000-07-04 Cephalon, Inc. Quinoline-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
UA57811C2 (uk) * 1997-11-21 2003-07-15 Пфайзер Продактс Інк. Фармацевтична композиція, що містить інгібітор альдозоредуктази та інгібітор глікогенфосфорилази (варіанти), комплект, який її включає, та способи лікування ссавців зі станом інсулінорезистентності
US6803357B1 (en) * 1998-02-02 2004-10-12 New England Medical Center Hospitals, Inc. Method of regulating glucose metabolism, and reagents related thereto
US5998463A (en) * 1998-02-27 1999-12-07 Pfizer Inc Glycogen phosphorylase inhibitors
DE69921314T2 (de) * 1998-05-01 2006-02-09 Eli Lilly And Co., Indianapolis INHIBITORISCHE ESTER FÜR sPLA 2
EP0978279A1 (en) * 1998-08-07 2000-02-09 Pfizer Products Inc. Inhibitors of human glycogen phosphorylase
US6686335B1 (en) 1998-09-22 2004-02-03 Cephalon, Inc. Hydroxamate-containing cysteine and serine protease inhibitors
WO2000042213A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 The Research Foundation Of State University Of New York A novel method for designing protein kinase inhibitors
US6316489B1 (en) 1999-03-15 2001-11-13 Novo Nordisk A/S Salt of (2R,3R,4R)-3,4-dihydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidine
US6239163B1 (en) 1999-03-15 2001-05-29 Novo Nordisk A/S Salt of (2R,3R,4R)-3,4-dihydroxy-2-hydroxymethylpyrrolidine
US6410750B1 (en) * 1999-06-18 2002-06-25 Pfizer Inc. Processes and intermediates for preparing 3(S)-[(5-chloro-1H-indole-2-carbonyl)-amino]-2(R)-hydroxy-4-phenyl-butyric acid
EP1088824B1 (en) * 1999-09-30 2004-01-07 Pfizer Products Inc. Bicyclic pyrrolyl amides as glycogen phosphorylase inhibitors
GB2396815B (en) 1999-10-27 2004-09-08 Phytopharm Plc A composition comprising a pregnenone derivative and an NSAID
WO2001032639A1 (en) 1999-11-04 2001-05-10 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Nonpeptide substituted benzothiazepines as vasopressin antagonists
DK1741445T3 (da) 2000-01-21 2013-11-04 Novartis Ag Kombinationer omfattende dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer og antidiabetiske midler
CO5271699A1 (es) * 2000-01-24 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Procedimiento para el tratamiento de cardiomiopatia utilizando inhibidores de la glucogeno fosforilasa
CA2401356A1 (en) * 2000-02-24 2001-08-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combination drug
US6555569B2 (en) * 2000-03-07 2003-04-29 Pfizer Inc. Use of heteroaryl substituted N-(indole-2-carbonyl-) amides for treatment of infection
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
PE20011184A1 (es) * 2000-03-16 2001-11-15 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la glucogeno-fosforilasa
US6562807B2 (en) * 2000-06-23 2003-05-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
GB2363985B (en) 2000-06-30 2004-09-29 Phytopharm Plc Extracts,compounds & pharmaceutical compositions having anti-diabetic activity and their use
IL144507A0 (en) * 2000-07-31 2002-05-23 Pfizer Prod Inc Use of glycogen phosphorylase inhibitors to inhibit tumor growth
US6746856B2 (en) 2000-08-09 2004-06-08 Pfizer Inc. Microbial conversion of bicyclic heteroaromatic compounds
WO2002036066A2 (en) * 2000-11-01 2002-05-10 Yeda Research And Development Co. Ltd. Pharmaceutical compositions comprising organic vanadium complexes for treatment of ischemia
US6821960B2 (en) * 2000-11-17 2004-11-23 Noyo Nordisk Pharmaceuticals, Inc. Glucagon antagonists/inverse agonists
US20030037045A1 (en) * 2001-05-21 2003-02-20 Ian Melhado Distributed computing environment for recognition of proteomics spectra
US7005445B2 (en) 2001-10-22 2006-02-28 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them
US7129225B2 (en) 2001-10-22 2006-10-31 The Research Foundation Of State University Of New York Protection against and treatment of hearing loss
WO2003037864A1 (fr) * 2001-10-29 2003-05-08 Japan Tobacco Inc. Compose indolique, et utilisation a des fins therapeutiques
AU2002357767C1 (en) 2001-11-26 2009-03-19 Trustees Of Tufts College Peptidomimetic inhibitors of post-proline cleaving enzymes
WO2003045228A2 (en) 2001-11-26 2003-06-05 Trustees Of Tufts College Methods for treating autoimmune disorders, and reagents related thereto
CN1592749A (zh) * 2002-01-18 2005-03-09 辉瑞产品公司 用于制备糖原磷酸化酶抑制剂的中间体
PT1469833T (pt) 2002-02-01 2021-07-13 Bend Res Inc Método para produzir dispersões de fármaco amorfo sólido seco por pulverização homogéneas utilizando aparelho de secagem por pulverização modificado
MXPA03000966A (es) 2002-02-28 2003-09-04 Pfizer Prod Inc Agentes antidiabeticos.
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205166D0 (en) * 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205176D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205162D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10215908B4 (de) * 2002-04-11 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Acyl-3-carboxyphenyl-harnstoffderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
IL164249A0 (en) * 2002-04-11 2005-12-18 Aventis Pharma Gmbh Acyl-3-carboxphenylurea derivatives, processes forpreparing them and their use
US6683106B2 (en) 2002-04-15 2004-01-27 Pfizer Inc. N-(indole-2-carbonyl)-b-alaninamide crystal forms
WO2003091213A1 (fr) * 2002-04-25 2003-11-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'amide ou sels de ces derives
US7057046B2 (en) 2002-05-20 2006-06-06 Bristol-Myers Squibb Company Lactam glycogen phosphorylase inhibitors and method of use
DE10225635C1 (de) * 2002-06-07 2003-12-24 Aventis Pharma Gmbh N-Benzoylureido-Zimtsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
MXPA05000055A (es) * 2002-07-11 2005-04-08 Aventis Pharma Gmbh Acilureas sustituidas con urea y uretano, metodos para su produccion y su uso.
UY27967A1 (es) 2002-09-10 2004-05-31 Pfizer Acetil 2-hindroxi-1,3-diaminoalcanos
WO2004041780A2 (en) * 2002-11-07 2004-05-21 Pfizer Products Inc. N-(indole-2-carbonyl) amides as anti-diabetic agents
US7098235B2 (en) 2002-11-14 2006-08-29 Bristol-Myers Squibb Co. Triglyceride and triglyceride-like prodrugs of glycogen phosphorylase inhibiting compounds
FR2847471B1 (fr) * 2002-11-25 2006-12-29 Expanscience Lab Composition comprenant au moins un derive d'acide carbamique ,son utilisation cosmetique et comme medicament
WO2004071458A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University REGULATION OF FOOD INTAKE AND GLUCOSE PRODUCTION BY MODULATION OF LONG-CHAIN FATTY ACYL-CoA LEVELS IN THE HYPOTHALAMUS
US20040180845A1 (en) * 2003-03-13 2004-09-16 Newgard Christopher B. Methods and compositions for modulating glycogen synthesis and breakdown
WO2004092158A1 (en) * 2003-04-17 2004-10-28 Pfizer Products Inc. Carboxamide derivatives as anti-diabetic agents
BRPI0409952A (pt) * 2003-04-30 2006-04-25 Pfizer Prod Inc agentes anti-diabéticos
UA84146C2 (ru) * 2003-05-21 2008-09-25 Прозидион Лимитед Амиды пирролопиридин-2-карбоновой кислоты как ингибиторы гликогенфосфорилазы, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение как терапевтических агентов для лечения заболеваний
US7405210B2 (en) * 2003-05-21 2008-07-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase
US7317109B2 (en) 2003-11-12 2008-01-08 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7576121B2 (en) 2003-11-12 2009-08-18 Phenomix Corporation Pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
US7767828B2 (en) 2003-11-12 2010-08-03 Phenomix Corporation Methyl and ethyl substituted pyrrolidine compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
KR100918322B1 (ko) 2003-11-12 2009-09-22 페노믹스 코포레이션 헤테로시클릭 보론산 화합물
US7884112B2 (en) 2004-03-08 2011-02-08 Stuart Edward Bradley Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid hydrazides
WO2005085194A2 (en) * 2004-03-08 2005-09-15 Prosidion Limited Indole-2-carboxylic acid hydrazides as glycogen phosphorylase inhibitors
EP1778220A1 (en) 2004-07-12 2007-05-02 Phenomix Corporation Constrained cyano compounds
WO2006055462A1 (en) 2004-11-15 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company 2-amino-4-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
US7223786B2 (en) 2004-11-15 2007-05-29 Bristol-Myers Squibb Company 2-aminonaphthalene derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
WO2006053274A2 (en) 2004-11-15 2006-05-18 Bristol-Myers Squibb Company 2-amino-1-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
WO2006055463A2 (en) 2004-11-15 2006-05-26 Bristol-Myers Squibb Company 2-amino-3-functionalized tetralin derivatives and related glycogen phosphorylase inhibitors
US20090298745A1 (en) * 2004-12-02 2009-12-03 Gerard Hugh Thomas Treatment of Diabetes with Glycogen Phosphorylase Inhibitors
US7825139B2 (en) 2005-05-25 2010-11-02 Forest Laboratories Holdings Limited (BM) Compounds and methods for selective inhibition of dipeptidyl peptidase-IV
KR101352588B1 (ko) 2005-09-14 2014-01-17 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 당뇨병 치료용 디펩티딜 펩티다아제 억제제
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
MX2008009581A (es) * 2006-01-27 2009-01-07 Fibrogen Inc Compuestos de cianoisoquinolina que estabilizan el factor inducible hipoxia (fih).
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
US7838542B2 (en) 2006-06-29 2010-11-23 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade
DE102006042147A1 (de) * 2006-09-06 2008-03-27 Dynamit Nobel Gmbh Explosivstoff- Und Systemtechnik Hydrochloride von 3-Amino-2-hydroxycarbonsäureamiden
BRPI0716134A2 (pt) 2006-09-07 2013-09-17 Nycomed Gmbh tratamento de combinaÇço para diabetes mellitus
WO2008031509A1 (de) * 2006-09-13 2008-03-20 Sanofi-Aventis Isoserinderivate als inhibitoren des koagulationsfaktors ixa
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
ATE518544T1 (de) 2007-03-12 2011-08-15 Zadec Aps Rotbusch-extrakt gegen diabetes
GEP20135957B (en) 2008-06-19 2013-11-11 Takeda Pharmaceuticals Co Heterocyclic compound and usage thereof
AR078033A1 (es) 2009-04-03 2011-10-12 Plexxikon Inc Una dispersion solida, que contiene al compuesto {3-[5-(4-(cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico, composiciones y formulaciones que comprenden a dicha dispersion solida; metodos para fabricar dicha dispersion solida, formas 1 y 2 de
WO2011041293A1 (en) 2009-09-30 2011-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives as apoptosis signal-regulating kinase 1 inhibitors
PL2531501T3 (pl) 2010-02-03 2014-05-30 Takeda Pharmaceuticals Co Inhibitory kinazy 1 regulującej sygnał apoptotyczny
WO2011145022A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Pfizer Inc. 2-phenyl benzoylamides
EP2680874A2 (en) 2011-03-04 2014-01-08 Pfizer Inc Edn3-like peptides and uses thereof
CA2835216A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
WO2012166390A1 (en) * 2011-05-31 2012-12-06 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
EP2714648B1 (en) 2011-05-31 2017-08-16 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Neprilysin inhibitors
WO2013133685A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Biotropics Malaysia Berhad Extract formulations of rhodamnia cinerea and uses thereof
WO2014170786A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
CN103497181B (zh) 2013-09-30 2016-03-30 承德医学院 作为糖原磷酸化酶抑制剂的苯并氮杂卓酮类化合物、其制备方法及医药用途
EA201690938A1 (ru) 2013-11-05 2016-11-30 Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити Соединения для лечения диабета и осложнений, возникающих из-за этого заболевания
MX2016011160A (es) * 2014-02-28 2017-04-27 Tensha Therapeutics Inc Tratamiento de afecciones asociadas con la hiperinsulinemia.
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
CN113574055A (zh) 2019-01-18 2021-10-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 Pcsk9抑制剂及其使用方法
CN115583908A (zh) * 2021-07-05 2023-01-10 西北农林科技大学 一种吲哚甲酰胺类化合物及其制备方法和用途

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4836846A (en) 1981-07-16 1989-06-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal indole sulfonamides
US4764610A (en) 1981-07-16 1988-08-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal indole sulfonamides
NZ202232A (en) 1981-11-06 1985-08-16 Smithkline Beckman Corp N-carboxyalkylproline-containing tripeptides and pharmaceutical compositions
US4933325A (en) 1985-08-14 1990-06-12 G. D. Searle & Co. Pyridyl and pyrimidinyl substituted tyrosyl dipeptide amides
US4902708A (en) 1985-12-31 1990-02-20 Biomeasure, Inc. CCK antagonists
US5089638A (en) 1986-06-16 1992-02-18 Merck & Co., Inc. Amino acid analogs as CCK-antagonists
WO1988003022A1 (en) 1986-10-31 1988-05-05 Pfizer Inc. Relatively low molecular weight polypeptides as renin inhibitors
US5034376A (en) 1986-10-31 1991-07-23 Pfizer Inc. Nor-statine and nor-cyclostatine polypeptides
EP0288965A2 (de) 1987-04-29 1988-11-02 Hoechst Aktiengesellschaft Peptide mit Phospholipase A2- hemmender Wirkung
US5128346A (en) 1987-09-21 1992-07-07 Abbott Laboratories Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
US5250517A (en) 1987-10-06 1993-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Renin inhibiting compounds
US5346907A (en) 1988-04-05 1994-09-13 Abbott Laboratories Amino acid analog CCK antagonists
EP0336356A3 (en) 1988-04-05 1991-09-25 Abbott Laboratories Derivatives of tryptophan as cck antagonists
US4904846A (en) 1988-04-29 1990-02-27 Augustin Oscadal Oil filled body heater
US5010089A (en) 1988-08-12 1991-04-23 Biomeasure, Inc. CCK antagonists and their use in treating gastrointestinal disorders
FR2643371B1 (fr) 1989-02-17 1993-11-05 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 2-amino pentanedioique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US4997950A (en) 1989-04-20 1991-03-05 Richard Finbar Murphy Novel C-terminal gastrin antagonists
IE902238A1 (en) 1989-06-30 1991-01-16 Abbott Lab Tetrapeptide type-b cck receptor ligands
IE902295A1 (en) 1989-07-07 1991-01-16 Abbott Lab Amino acid analog cck antagonists
IE66574B1 (en) 1989-12-04 1996-01-24 Searle & Co Heterocyclic acyl aminodiol beta-amino acid derivatives
ES2052372T3 (es) 1990-02-09 1994-07-01 Rhone Poulenc Rorer Sa N-fenil n-acetamido glicinamidas su preparacion y los medicamentos que las contienen.
CA2074357A1 (fr) 1990-03-07 1991-09-08 Jean-Dominique Bourzat Derives de glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant
FR2674522B1 (fr) 1991-03-26 1993-07-16 Lipha Nouveaux derives de l'indole, procedes de preparation et medicaments les contenant.
FR2678938B1 (fr) 1991-07-10 1993-10-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derives de pyrrolidine, leur preparation et les medicaments les contenant.
GB9206757D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
WO1994006755A1 (en) 1992-09-18 1994-03-31 Japan Tobacco Inc. Alcohol derivative having renin-inhibiting activity and use thereof
WO1994007815A2 (en) 1992-09-25 1994-04-14 Abbott Laboratories Small peptide anaphylatoxin receptor ligands
AP9600817A0 (en) * 1995-06-06 1996-07-31 Pfizer Novel cryatal form of anhydrous 7-( [1A,5A,6A]-6-amino3-3-azabicyclo [3.1.0.] hex-3-yl) -6-fluro-1-(2,4-difluorophenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acid, methanesulfonic acid salt.

Also Published As

Publication number Publication date
SK72096A3 (en) 1997-11-05
AU700887B2 (en) 1999-01-14
LV11614A (lv) 1996-12-20
JP3068200B2 (ja) 2000-07-24
US6297269B1 (en) 2001-10-02
LV11614B (en) 1997-04-20
EP0832066A1 (en) 1998-04-01
ATE205477T1 (de) 2001-09-15
HRP960266B1 (en) 2002-08-31
YU34796A (sh) 1999-07-28
HRP960266A2 (en) 1997-08-31
MA23874A1 (fr) 1996-12-31
BG100635A (bg) 1997-09-30
HUP9601285A2 (hu) 1998-09-28
AP624A (en) 1997-12-19
AP9600816A0 (en) 1996-07-31
DE69522718T2 (de) 2002-02-07
AU5475396A (en) 1996-12-19
AP9600817A0 (en) 1996-07-31
FI974437A (fi) 1997-12-05
PL314603A1 (en) 1996-12-09
TR199600478A1 (tr) 1997-03-21
ES2161291T3 (es) 2001-12-01
DK0832066T3 (da) 2001-11-19
OA10459A (en) 2002-03-27
CN1374082A (zh) 2002-10-16
EP0832066B1 (en) 2001-09-12
CA2223625C (en) 2003-06-03
IS1846B (is) 2003-02-07
MX9709874A (es) 1998-03-31
WO1996039385A1 (en) 1996-12-12
IS4345A (is) 1996-12-07
TW450961B (en) 2001-08-21
SI9600163A (en) 1997-02-28
NO962322L (no) 1996-12-09
HUP9601285A3 (en) 2001-04-28
DE69522718D1 (en) 2001-10-18
IL118236A0 (en) 1996-09-12
NO307335B1 (no) 2000-03-20
CO4700453A1 (es) 1998-12-29
CZ289233B6 (cs) 2001-12-12
BR9602626A (pt) 1998-09-01
GR3037075T3 (en) 2002-01-31
HU9601285D0 (en) 1996-07-29
DZ2036A1 (fr) 2002-10-22
JPH11500445A (ja) 1999-01-12
FI974437A0 (fi) 1997-12-05
RU2159613C2 (ru) 2000-11-27
SG45481A1 (en) 1998-01-16
NZ286736A (en) 2001-07-27
CZ162796A3 (en) 1996-12-11
TNSN96075A1 (fr) 2005-03-15
PT832066E (pt) 2001-12-28
CA2223625A1 (en) 1996-12-12
ZA964646B (en) 1997-12-05
NO962322D0 (no) 1996-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62566B1 (bg) Заместени n-(индол-2-карбонил)-бета-аланинамиди и технипроизводни като антидиабетични средства
JP3277147B2 (ja) グリコーゲン・ホスホリラーゼインヒビターを用いる、非−心虚血と関連する組織損傷の軽減方法
JP3314938B2 (ja) グリコーゲンホスホリラーゼ抑制剤としての置換されたｎ−（インドール−２−カルボニル）−グリシンアミド類および誘導体
SK7222000A3 (en) Combination of an aldose reductase inhibitor and a glycogen phosphorylase inhibitor
US6277877B1 (en) Substituted n-(indole-2-carbonyl)glycinamides and derivates as glycogen phosphorylase inhibitors
EP1134213B1 (en) Process for the preparation of substituted N-(indole-2-carbonyl)- glycinamides
US6649634B2 (en) Substituted N-( indole-2-carbonyl-) amides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors
MXPA00005025A (en) Combination of an aldose reductase inhibitor and a glycogen phosphorylase inhibitor