MXPA05000055A - Acilureas sustituidas con urea y uretano, metodos para su produccion y su uso. - Google Patents

Acilureas sustituidas con urea y uretano, metodos para su produccion y su uso.

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MXPA05000055A
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Abstract

La invencion se refiere a acilureas sustituidas con urea y uretano, a sus sales fisiologicamente tolerables y sus derivados fisiologicamente funcionales. La invencion se refiere por tanto a compuestos de formula 1 en la que los radicales presentan los significados indicados, y a sus sales fisiologicamente tolerables y a metodos para su preparacion. Los compuestos de la invencion son adecuados, por ejemplo, como antidiabeticos.

Description

Zur Erklarung der Zv.'eibuclisiaben-Codcs und der anderen Ab-kürzungen wird auf die Erklarungen {"Guidance Noles on Cades and Abbrevi lions") am Anfang jeder regularen Ausgabe der PCT-Güzette verwiesen. 1 ACILUREAS SUSTITUIDAS CON UREA Y URETANO, MÉTODOS PARA SU PRODUCCIÓN Y SU USO La invención se refiere a acilureas sustituidas con urea y uretano y a sus sales fisiológicamente tolerables y derivados fisiológicamente funcionales. El documento EP 0 221 847 describe compuestos de estructura similar para el control de enfermedades. La invención se basa en el objeto de proporcionar compuestos con los cuales sea posible la prevención y el tratamiento de la diabetes del tipo 2. Se pretende que los compuestos para este propósito lleven a una marcada reducción en el nivel de glucosa en sangre. La invención se refiere por tanto a compuestos de fórmula I en la que W, X, Y son, independientemente uno de otro, O ó S; R9, R10, R11, R12 son, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3> O-alquilo (Ci-C6), O-alquenilo (C2-C6), O-alquinilo (C2-C6), 0-S02-alquilo (C1-C4), 0-S02-fenilo, donde el anillo fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, CN, OR13, R13, CF3, OCF3, COOR13, o CON(R14)(R15), o S-alquilo (C2-C6), S-alquenilo (C2-C6), S-alquinilo (C2-C6), SO-alquilo (Ci-C6), S02-alquilo (Ci-C6), S02-NH2, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquilo (C3-C7)-alquileno (C1-C4), alquilen (C0-C6)-COOR13, CON(R14)(R15), alquilen (C0-C6)-N(R14)(R15), NH-COR13, NH-CO-fenilo, NH-S02-fenilo o fenilo, donde el anillo de fenilo puede estar sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, CN, OR13, R13, CF3, OCF3, COOR13 o CON(R14)(R15); R13 es H, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquil (C3-C7)-alquileno (C1-C4); R1 , R2 son, independientemente uno de otro, H, alquilo (CrC6), donde alquilo puede estar sustituido por OH, O-alquilo (C1-C4) o N(R14)(R15) u O-alquilo (Ci-C6), O-alquenilo (C2-C6), O-alquinilo (C2-C6), CO-alquilo (Ci-C6), CO-alquenilo (C2-C6), CO-alquinilo (C2-C6), COOR13 o alquilen (C0-C6)-COOR13; R3, R4, R5, R6 son, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C Cio), O-alquenilo (C2-Cio), O-alquinilo (C2-Ci0), S-alquilo (C Ce), S-alquenilo (C2-C6), S-alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C ), 3 cicloalquil(C3-C7)-alquilo (C-i-C4), donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos más de una vez con F, Cl, Br, SO-fenilo-S02-fenilo, donde el anillo de fenilo puede estar sustituido por F, Cl, Br ó R13 u OR13, COOR13, CON(R14)(R15), N(R14)(R15) o CO-heteroalquilo, o son O-SO-aiquilo (C-i-C6), 0-S02-alquilo (Ci-C6), 0-S02-arilo (C6-C 0), O-arilo (C6-Ci0), donde arilo puede estar sustituido hasta dos veces por F, Cl, CN, OR13, R13, CF3 o OCF3, o son SO-alquilo (CrC6), S02-alquilo (CrC6), S02-arilo (C2-C10), donde el anillo fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, CN, OR13, R13, CF3, OCF3, COOR13, o CON(R14)(R15), o son S02-N(R14)(R15), COOR13, CO-heteroalquilo, N(R14)(R15) o heteroalquilo; R14, R15 son, independientemente uno de otro H, alquilo (Cr C6), donde alquilo puede estar sustituido por N(R13)2, o son alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C4), CO-alquilo (Ci-C6), COO-alquilo (CrC6), COO-alquilen (Ci-C6)-OCO-alquilo (d-C6), CO-fenilo, COO-fenilo, COO-alquenil (d-C6)-fenilo, OH, O-alquilo (Ci-C6), O-alquenil (CrC6)-fenilo o NH2; o los radicales R14 y R15 forman con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros que puede comprender hasta dos heteroátomos adicionales del grupo de N, O ó S, donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido hasta tres veces por F, Cl, Br, OH, oxo, N(R16)(R17) o alquilo (d-C4); 4 R16, R17 son, independientemente uno de otro, H, alquilo (Ci-C6), donde alquilo puede estar sustituido por N(R13)2, o son alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-Ce), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C4), CO-alquilo (Ci-C6), COO-alquilo (Ci-C6), COO-alquilen (CrCeJ-OCO-alquilo (d-Ce), CO-fenilo, COO-fenilo, COO-alquenil (Ci-C6)-fenilo, OH, O-alquilo (Ci-C6), O-alquenil (CrC6)-fenilo o NH2; heteroalquilo es un anillo heterocíclico saturado o hasta tres veces insaturado de 3 a 7 miembros que puede comprender hasta 4 heteroátomos que se corresponden con N, O ó S, donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido en todas las posiciones sensibles hasta tres veces por F, Cl, Br, CN, oxo, alquilo (C1-C4), alquilen (C0-C4)-COOR13, CON(R14)(R15), OR13, N(R14)(R15) o fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido por COR13; R7 es H, alquilo (C1-C6), donde alquilo puede estar sustituido por OR13 o N(R14)(R15), o es O-alquilo (C C6), CO-alquilo (C C6) o alquilen (C0-C6)-COOR13; R8 es N(R18)(R17) o OR20; o R8 y R4 forman conjuntamente el grupo -NH-CO-; 5 R18, R19 son, independientemente uno de otro, H, alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (Ci-C6), arilo (Ce-Cío), aril (C6-C10)-alquilo (C1-C4), aril (C6-C10)-alquenil (C2-C4), aril (Ce-Cio)-alquinilo (C2-C4), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C-i-C i), heteroaril-alquenilo (C2-C4), heteroaril-alquinil (C2-C4), donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos más de una vez con F, Cl, CN, OR13, R13, CF3, OCF3, arilo (Ce-Cio), NH-C(=NR14)-N(R14)(R15), N(R14)(R15), C(=NR14)-N(R14)(R15), COOR13 o CON(R14)(R15), y donde arilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl, CN, O-alquilo (C1-C6), O-alquenilo (C2-C6), alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), CO-alquilo (CrC6), CO-alquenilo (C2-C6), donde alquilo y alquenilo pueden estar sustituidos más de una vez con F, Cl, CH3, OCH3 o CN, o NH-C(=NR14)-N(R14)(R15), N(R14)(R15), C(=NR14)-N(R14)(R15), COOR13, CON(R14)(R15), O-fenilo, fenilo o piridilo; COOR13, CON-(R14)(R15), CO-heteroalquilo, CO-arilo (C6-C10) o S02-arilo (C6-Ci0), donde arilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, OH, alquilo (C C6), O-alquilo (CrC6), CF3, OCF3, COOR13 o CON(R14)(R15); o los radicales R18 y R19 forman con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros, que puede comprender hasta dos heteroátomos adicionales del grupo de N, O ó S, donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, Br, OH, oxo, N(R16)(R17) o alquilo (C1-C4); 6 R20 es alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10) cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (Ci-C6), arilo (C6-Cio), aril (C6-Cio)-alquilo (C1-C4), aril (C6-Ci0)-alquenilo (C2-C4) o aril (C6-C 0)-alquinilo (C2-C4), donde arilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl, CN, O-alquilo (C C6), O-alquenilo (C2-C6), alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), CO-alquilo (Ci-Ce), CO-alquenilo (C2-C6), donde alquilo y alquenilo pueden estar sustituidos más de una vez con F, Cl, CH3l OCH3 o CN, o NH-C(=NR14)-N(R14)(R15), N(R14)(R15), C(=NR14)-N(R14)(R15), COOR13 o CON(R14)(R15), O-fenilo, fenilo o piridilo, donde fenilo puede estar sustituido con F, Cl, CN o alquilo (C-|-C6); y sus sales fisiológicamente tolerables, se excluyen compuestos de fórmula I en los que los radicales R6, R7, X y R8 presenten los siguientes significados al mismo tiempo: R6 H, Cl, CF3, CH3; R7 H; X O; Y O, S; R8 NH-fenilo sustituido o no sustituido.
Se da preferencia a los compuestos de fórmula la 7 en la que uno o más radlcal(es) tiene o tienen los siguientes significados: R9 F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), O- alquenilo (C2-C6), O-alquinilo (C2-C6), 0-S02-alquilo (C C4), 0-S02-fenilo, donde el anillo de fenilo puede estar sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, CN, 0R13, R13, CF3, OCF3, COOR13 o CON(R14)(R15), o S-alquilo (C C6), S-alquenilo (C2-C6), S-alquinilo (C2-C6), SO-alquilo (Ci-C3), S02-alquilo (C C6), SO2-NH2, alquilo (C Ce), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquileno (Ci-C4), alquilen (C0-C6)-COOR13, CON(R14)(R15), alquilen (C0-C6)-N(R14)(R15), NH-COR13, NH-CO-fenilo, NH-S02-fenilo o fenilo, donde el anillo fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, CN, OR13, R13, CF3, OCF3, COOR13 o CON(R14)(R15); R10, R11 , R12 son independientemente uno de otro H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (Ci-C6), O-alquenilo (C2-C6), O-alquinilo (C2-C6), 0-S02-alquilo (CrC ), 0-S02-fenilo, donde el anillo de fenilo puede 8 estar sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, CN, OR13, R 3, CF3, OCF3, COOR13 o CON(R14)(R15) o S-alquilo (d-C6), S-alquenilo (C2-C6), S-alquinilo (C2-C6), SO-alquilo (CrC6), S02-alquilo (C C6), S02-NH2, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-Ce), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C C4), alquilen (C0-C6)-COOR13, CON(R14)(R15), alquilen (C0-C6)-N(R14)(R15), NH-COR13, NH-CO-fenilo, NH-S02-fenilo o fenilo, donde el anillo de fenilo puede estar sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, CN, OR13, R13, CF3, OCF3, COOR13 o CON(R14)(R15); R13 H, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquil (C3-C7)-alquileno (CrC4); R3, R4, R5 son independientemente uno de otro H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C10), O-alquenilo (C2-Ci0), O-alquinilo (C2-Cio), S-alquilo (Ci-C6), S-alquenilo (C2-C6), S-alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C4), donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos más de una vez con F, Cl, Br, SO-fenilo, S02-fenilo, donde el anillo de fenilo puede estar sustituido con F, Cl, Br o R13, u OR13, COOR13, CON(R14)(R15), N(R14)(R15) o CO-heteroalquilo, u O-SO-alquilo (Ci-C6), 0-S02-alquilo (Ci-C6), 0-S02-arilo (C6-Ci0), O-arilo (C6-Cio), donde arilo puede estar sustituido hasta dos veces por F, Cl, CN, OR13, R13, CF3 u OCF3, o SO-alquilo (C1-C6), S02-alquilo (C1-C6), S02-arilo (C6-C10), donde el anillo de fenilo 9 puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, CN, OR13, R13, CF3, OCF3, COOR13, o CON(R14)(R15), o S02-N(R14)(R15), COOR13, CO-heteroalquilo, N(R14)(R15) o heteroalquilo; R6 es F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, alquilo (Ci-Ce), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (Ci-Ci0), O-alquenilo (C2-Ci0), O-alquinilo (C2-C10), S-alquilo (C1-C6), S-alquenilo (C2-C6), S-alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C4), donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos más de una vez con F, Cl, Br, SO-fenilo, S02-fenilo, donde el anillo de fenilo puede estar sustituido por F, Cl, Br o R13, u OR13, COOR13, CON(R14)(R15), N(R14)(R15) o CO-heteroalquilo, u O-SO-alquilo (Ci-C6), 0-S02-alquilo (Ci-C6), 0-S02-arilo (Cedo), O-arilo (C6-C10), donde arilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, OR13, R13, CF3 u OCF3, o SO-alquilo (C C6), S02-alquilo (C Cs), S02-ar¡lo (C6-C10), donde el anillo de fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, CN, OR13, R13, CF3, OCF3, COOR13, o CON(R14)(R15), o S02-NR14)(R15), COOR13, CO-heteroalquilo, N(R14)(R15) o heteroalquilo; R14, R15 son independientemente uno de otro H, alquilo (CrC6), donde alquilo puede estar sustituido por N(R13)2, o alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C4), CO-alquilo (d-C6), COO-alquilo (Ci-C6), COO-alquilen (C C6)-OCO-alquilo (C C6), CO-fenilo, COO-fenilo, COO-alquenil (C C6)-fenilo, OH, O-alquilo (C^Ce), O- 10 alquenil (CrC6)-fenilo o NH2; o los radicales R14 y R15 forman con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros que puede comprender hasta dos heteroátomos adicionales del grupo de N, O ó S, donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, Br, OH, oxo, N(R16)(R17) o alquilo (C C ); R16, R17 son, independientemente uno de otro, H, alquilo (Cr ?T), donde alquilo puede estar sustituido por N(R13)2, o alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquiIo (C C4), CO-alquilo (Ci-Ce), COO-alquilo (Ci-C6), COO-alquilen (d-CeJ-OCO-alquilo (C C6), CO-fenilo, COO-fenilo, COO-alquenil (CrC6)-fenilo, OH, O-alquilo (Ci-C6), O-alquenil (Ci-C6)-fenilo o NH2; heteroalquilo es un anillo heterocíclico saturado o hasta tres veces insaturado de 3 a 7 miembros que puede comprender hasta 4 heteroátomos que se corresponden con N, O ó S, donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido en todas las posiciones sensibles hasta tres veces con F, Cl, Br, CN, oxo, alquilo (C C4), alquilen (C0-C4)-COOR13, CON(R14)(R15), OR13 o N(R14)(R15) o fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido por COOR13; 11 R8 es N(R18)(R19) u OR(20); o R8 y R4 forman juntos el grupo -NH-CO-; R18, R19 son independientemente uno de otro, H, alquilo (Cr C-io), alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquiIo (CrC6), arito (Ce-Cio), aril (C6-Ci0)-alquilo (C1-C4), aril (C6-Ci0)-alquenil (C2-C4), aril (C6-Ci0)-alquinilo (C2-C4), heteroarilo, heteroaril-alquilo (Ci-C4), heteroaril-alquenilo (C2-C4), heteroaril-alquinilo (C2-C4), donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos más de una vez con F, Cl, CN, OR13, R13, CF3, OCF3, arilo (C6-Ci0), NH-C(=NR14)-N(R14)(R15), N(R14)(R15), C(=NR14)-N(R14)(R15), COOR13 o CON(R14)(R15), y donde arilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl, CN, O-alquilo (Ci-C6), O-alquenilo (C2-C6), alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C5), CO-alquilo (C C6), CO-alquenilo (C2-Ce), donde alquilo y alquenilo pueden estar sustituidos más de una vez con F, Cl, CH3, OCH3 o CN, o NH-C(=NR14)-N(R14)(R15), N(R14)(R15), C(=NR14)-N(R14)(R15), COOR13, CON(R14)(R15), O-fenilo, fenilo o piridilo; COOR13, CON-(R14)(R15), CO-heteroalquilo, CO-arilo (Cedo) o SC>2-ar'ilo (C6-C10), donde arilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, OH, alquilo (CrCe), O-alquilo (Ci-C6), CF3, OCF3, COOR13 o CON(R14)(R15); o los radicales R18 y R19 forman junto con el átomo de 12 nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros, que puede comprender hasta dos heteroátomos adicionales del grupo de N, O ó S, donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, Br, OH, oxo, N(R16)(R17) o alquilo (C1-C4); R20 es alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (CrCe), arilo (C6-Cio), aril (C3-Cio)-alquilo (C1-C4), aril (C6-C10)-alquenilo (C2-C4) o aril (C6-Ci0)-alquinilo (C2-C4), donde arilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl, CN, O-alquilo (Ci-C6), O-alquenilo (C2-C6), alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), CO-alquilo (C-|-C6), CO-alquenilo (C2-C6), donde alquilo y alquenilo pueden estar sustituidos más de una vez con F, Cl, CH3, OCH3 o CN, o NH-C(=NR14)-N(R14)(R15), N(R14)(R15), C(=NR14)-N(R14)(R15), COOR13 o CON(R14)(R15), O-fenilo, fenilo o piridilo, donde fenilo puede estar sustituido con F, Cl, CN o alquilo (Ci-C6); y las sales fisiológicamente tolerables de los mismos, se excluyen los compuestos de fórmula I en la que los radicales R6 y R8 presenten los siguientes significados al mismo tiempo: R6 H, Cl, CF3, CH3; R8 NH-fenilo sustituido o no sustituido. Se da preferencia particular a los compuestos de fórmula la en la 13 que uno o más del(los) radical(es) tiene o tienen los siguientes significados: R9, R10, R11 independientemente uno de otro F, Cl; R12 H R13 H, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C6); alquinilo (C2-C6); cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquilo (C3-C7);-alquileno (C1-C4); R3, R4, R5 son independientemente uno de otro H, COOR13, R6 es F, Cl, OCF3, alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C10), O-alquenilo (C2-C10), O-alquinilo (C2-C 0), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquilo (C3-C7)-alquilo (Ci-C4), N(R14)(R15) o heteroalquilo, donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos más de una vez por F, COOR13, CON(R14)(R15) o N(R14)(Ri5); R14, R15 son independientemente uno de otro H, alquilo (CrC6), donde alquilo puede estar sustituido por N(R13)2; heteroalquilo es un anillo heterocíclico saturado o hasta tres veces insaturado de 3 a 7 miembros que puede comprender hasta 4 heteroátomos que se corresponden con N, O ó S, donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido en todas las posiciones sensibles hasta tres veces con F, Cl, Br, CN, oxo, alquilo (C1-C4), alquilen (C0-C4)-COOR13, CON(R14)(R15), 14 0R13, N(R14)(R15) o fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido con COR13; R8 es N(R18)(R19) u OR(20); o R8 y R4 forman juntos el grupo -NH-CO-; R18, R19 son independientemente uno de otro, H, alquilo (d-C10), alquenilo (C2-Ci0), alquinilo (C2-Ci0), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (Ci-C6), arilo (Ce-Cío), aril (C6-Cio)-alquilo (C1-C4), aril (C6-Cio)-alquenil (C2-C4), aril (C6-Ci0)-alquinilo (C2-C4), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-C4), heteroaril-alquenilo (C2-C4), heteroaril-alquinilo (C2-C4), donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos más de una vez con F, Cl, CN, OR13, R13, CF3, OCF3, arilo (C6-C10), NH-C(=NR14)-N(R14)(R15), N(R14)(R15), C(=NR14)-N(R14)(R15), COOR13 o CON(R14)(R15), y donde arilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl, CN, O-alquilo (C1-C6), O-alquenilo (C2-C6), alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C5), CO-alquiio (CrC6), CO-alquenilo (C2-C6), donde alquilo y alquenilo pueden estar sustituidos más de una vez por F, Cl, CH3, OCH3 o CN, o NH-C(=NR14)-N(R14)(R15), N(R14)(R15), C(=NR14)-N(R14)(R15), COOR13, CON(R14)(R15), O-fenilo, fenilo o piridilo; COOR13, CON-(R14)(R15), CO-heteroalquilo, CO-arilo (C6-C10) o S02-arilo (C6-Cio), donde arilo puede estar sustituido hasta dos veces por F, Cl, CN, OH, alquilo (Ci-C6), O-alquilo (CrCe), CF3, OCF3, COOR13 o 15 CON(R14)(R15); o los radicales R18 y R19 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros, que puede comprender hasta dos heteroátomos adicionales del grupo de N, O ó S, donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, Br, OH, oxo, N(R16)(R17) o alquilo (C C4); R20 es alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-Cio), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (CrC6), arilo (C6-Cio), aril (C6-Cio)-alquilo (Ci-C4), aril (C6-Cio)-alquenilo (C2-C4) ó aril (C6-Cio)-alquinilo (C2-C4), donde arilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl, CN, 0-alquilo (Ci-C6), O-alquenilo (C2-C6), alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), CO-alquilo (C1-C6), CO-alquenilo (C2-Ce) donde alquilo y alquenilo pueden estar sustituidos más de una vez por F, Cl, CH3, OCH3 o CN, o NH-C(=NR14)-N(R14)(R15), N(R14)(R15), C(=NR14)-N(R14)(R15), COOR13 o CON(R14)(R15), O-fenilo, fenilo o piridilo, donde fenilo puede estar sustituido por F, Cl, CN o alquilo (C C6); y sus sales fisiológicamente tolerables, se excluyen compuestos de fórmula I en los que los radicales R6 y R8 presenten los siguientes significados al mismo tiempo: R6 H, Cl, CF3, CH3; 16 R8 NH-fenílo sustituido o no sustituido. R9, R10, R11 son independientemente uno de otro F ó Cl; R12 es H; R13 es independientemente uno de otro H o alquilo (C-i-C6); R1 , R2 son H; R3, R4, R5 son independientemente uno de otro H, COOR13; R6 es Cl, OCF3, COOR13, N(R14)(R15), alquenilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C10), donde alquilo, alquenilo pueden estar sustituidos más de una vez con F, COOR13 o CON(R14)(R15); R14, R15 son alquilo (C1-C6), donde alquilo puede estar sustituido por N(R13)2; o los radicales R14, R15 forman con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico saturado de 5 miembros; R8 es N(R18)(R19) o OR(20); R18, R19 son independientemente uno de otro H, alquilo (Cr Ci0), alquenilo (C2-C10), donde alquilo puede estar sustituido por COOR13, N(R13)2 o fenilo, o cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-C10), donde arilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl, CN, alquilo (CrC6), O-alquilo (Ci-C6), CO-alquilo (C-i-Ce), donde alquilo puede estar sustituido más de una vez con F, u O-fenilo, fenilo, piridilo o COOR13; R20 es alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C-i0), alquinilo (C2-C10) o fenilo, donde fenilo puede estar sustituido por Cl o alquilo (C1-C6); 17 y sus sales fisiológicamente tolerables. Los radicales alquilo en los sustituyentes 1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 , R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 o R20 pueden ser de cadena lineal o ramificada. Si los radicales o sustituyentes se repiten más de una vez en los compuestos de fórmula I, tal como, por ejemplo, el COOR13, pueden presentar todos, independientemente uno de otro, los significados establecidos y ser idénticos o diferentes. La invención se refiere a los compuestos de fórmula I en forma de sus racematos, mezclas racémicas y enantiómeros puros, y a sus díastereómeros y mezclas de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables son, debido a que su solubilidad en agua es mayor que la de los compuestos iniciales o básicos, particularmente adecuadas para las aplicaciones médicas. Estas sales deben tener un anión o un catión farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de la invención son sales de ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y de ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, el ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, succínico, p-toluensulfónico y tartárico. Las sales básicas farmacéuticamente aceptables adecuadas son sales de amonio, sales de metales alcalinos (tales como sales de sodio y potasio), sales de 18 metales alcalinoterreos (tales como sales de magnesio y calcio) y sales de trometamol (2-amino-2-hidroximetil-1 ,3-propanodiol), dietanolamina, lisina o etilendiamina. Las sales con un anión farmacéuticamente no aceptable tales como, por ejemplo, de trifluoroacetato pertenecen igualmente al alcance de la invención como intermedios útiles para la preparación o purificación de sales farmacéuticamente aceptables y/o para su uso en aplicaciones no terapéuticas, por ejemplo in vitro. El término "derivado fisiológicamente funcional" empleado en el presente documento se refiere a cualquier derivado fisiológicamente tolerable de un compuesto de fórmula I de la invención, por ejemplo un éster, el cual tras la administración a un mamífero tal como, por ejemplo, un humano es capaz de formar (de forma directa o indirecta) un compuesto de fórmula I o un metabolito activo del mismo. Los derivados fisiológicamente funcionales incluyen precursores farmacéuticos de los compuestos de la invención, tal como se describen, por ejemplo, por parte de H. Okada y col., en Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57 a 61. Los mencionados precursores farmacéuticos pueden ser metabolizados in vivo a un compuesto de la invención. Estos precursores de fármacos pueden ser activos por si mismos o no. Los compuestos de la invención también pueden existir en varias formas polimorfas, por ejemplo como formas polimorfas amorfas y cristalinas. Todas las formas polimorfas de los compuestos de la invención pertenecen al 19 alcance de la invención y son un aspecto más de la invención. Todas las referencias a "compuesto(s) de fórmula I" a partir de ahora se refieren a compuesto(s) de fórmula I tal como se describe anteriormente, y a sus sales, solvatos y derivados fisiológicamente aceptables tal como se describen en el presente documento. El (los) compuesto(s) de fórmula (I) puede(n) también ser administrados en combinación con otro ingrediente activo. La cantidad de un compuesto de fórmula I necesaria para conseguir el efecto biológico deseado depende de un número de factores, por ejemplo del compuesto específico seleccionado, del uso pretendido, del modo de administración y de la afección clínica del paciente. La dosis diaria está por lo general en el intervalo de 0,3 mg a 100 mg (de forma típica de 3 mg a 50 mg) por día y por kilogramo de peso corporal, por ejemplo de 3 a 10 mg/kg/día. Una dosis intravenosa puede estar, por ejemplo, en el intervalo de 0,3 mg a 1 ,0 mg/kg, la cual puede administrarse de forma adecuada como una infusión de 10 ng a 100 ng por kilogramo y por minuto. Las soluciones para infusión adecuadas para estos propósitos pueden contener, por ejemplo, de 0,1 ng a 10 ng, de forma típica de 1 ng a 10 ng por mililitro. Las dosis unitarias pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 10 g del ingrediente activo. Por tanto, las ampollas para inyecciones pueden contener, por ejemplo, de 1 mg a 100 mg, y las formulaciones de dosis única que se pueden administrar de forma oral, tales como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos, pueden contener, por ejemplo, de 1,0 a 1000 mg, de forma típica de 10 a 600 mg. 20 Para la terapia de las afecciones anteriormente mencionadas, se pueden emplear los compuestos de fórmula I como el compuesto mismo, pero preferiblemente se emplean en la forma de una composición farmacéutica con un vehículo aceptable. El vehículo debe, por supuesto, ser aceptable en el sentido de que sea compatible con los otros ingredientes de la composición y no sea dañino para la salud del paciente. El vehículo puede ser un sólido o un líquido o ambos y está formulado preferiblemente con el compuesto como una dosis única, por ejemplo como un comprimido, el cual puede contener de un 0,05% a un 95% en peso del ingrediente activo. Pueden estar presentes de la misma forma otras sustancias activas farmacéuticas, incluyendo otros compuestos de fórmula I. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden producirse mediante uno de los procedimientos farmacéuticos conocidos, el cual consiste esencialmente en mezclar los ingredientes con vehículos y/o excipientes farmacológicamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas de la invención son aquellas adecuadas para administración oral, rectal, tópica, peroral (por ejemplo sublingual) y parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradermal o intravenosa), si bien el modo más adecuado de administración depende en cada caso individual de la naturaleza y gravedad de la afección a tratar y de la naturaleza del compuesto de fórmula I empleado en cada caso. Las formulaciones recubiertas y las formulaciones de liberación lenta recubiertas también se encuentran dentro del alcance de la invención. Se da preferencia a las formulaciones resistentes a los jugos ácidos y gástricos. Los 21 recubrimientos adecuados resistentes al jugo gástrico comprenden acetato ftalato de celulosa, acetato ftalato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros aniónicos del ácido metacrílico y metacrilato de metilo. Los compuestos farmacéuticos adecuados para la administración oral pueden estar en la forma de unidades separadas tales como, cápsulas, obleas, comprimidos para chupar o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad definida del compuesto de fórmula I; como polvos o gránulos, como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como una emulsión aceite en agua o agua en aceite. Estas composiciones pueden, como ya se mencionó, prepararse por cualquier procedimiento farmacéutico adecuado que incluya una etapa en la que el ingrediente activo y el vehículo (el cual puede consistir de uno o más ingredientes adicionales) se pongan en contacto. Las composiciones se producen por lo general mediante mezcla uniforme y homogénea del ingrediente activo con un líquido y/o vehículo sólido finamente dividido, tras lo cual el producto se conforma si fuese necesario. Así pues, por ejemplo, un comprimido puede producirse por compresión o moldeo de un polvo o gránulos del compuesto, cuando sea adecuado con uno o más ingredientes adicionales. Los comprimidos se pueden producir por compresión del compuesto en forma que fluya libremente tal como, por ejemplo, un polvo o gránulos, cuando sea adecuado mezclados con un aglutinante, ligante, diluyente inerte y/o uno o más agente(s) tensioactivo(s) / de dispersión en una máquina adecuada. Los comprimidos 22 moldeados se pueden producir por moldeo del compuesto, el cual está en forma de polvo y está humedecido con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada. Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración peroral (sublingual) comprenden comprimidos para chupar que contienen un compuesto de fórmula I con un aromatizante, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto, y pastillas que comprenden el compuesto en una base inerte tal como gelatina y glicerol o sacarosa y goma arábiga. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral comprenden preferiblemente preparaciones acuosas estériles de un compuesto de fórmula I, que son preferiblemente ¡sotónicas con la sangre del recipiente en cuestión. Estas preparaciones se administran preferiblemente de forma intravenosa, aunque también puede tener lugar la administración por inyección subcutánea, intramuscular o intradermal. Estas preparaciones se pueden producir preferiblemente por mezcla del compuesto con agua y haciendo la solución resultante estéril e isotónica con la sangre. Las composiciones inyectables de la invención contienen por lo general de un 0,1 a un 5% en peso del compuesto activo. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración rectal están preferiblemente en la forma de supositorios de dosis única. Estos se pueden producir por mezcla de un compuesto de fórmula I con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo 23 manteca de coco, y conformado de la mezcla resultante. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso tópico sobre la piel están preferiblemente en forma de un ungüento, crema, loción, pasta, pulverización, aerosol o aceite. Los vehículos que se puede emplear son la vaselina neutra, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes y combinaciones de dos o más de estas sustancias. El ingrediente activo está por lo general presente en una concentración de un 0,1 a un 15% en peso de la composición, por ejemplo de un 0,5 a un 2%. Es también posible la administración transdermal. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para los usos transdermales pueden estar en forma de emplastos únicos que son adecuados para contacto íntimo a largo plazo con la epidermis del paciente. Los mencionados emplastos contienen de forma adecuada el ingrediente activo en una solución acuosa que está tamponada cuando sea adecuado, disuelto y/o disperso en un adhesivo o disperso en un polímero. Una concentración de ingrediente activo adecuada es de aproximadamente un 1% a un 35%, preferiblemente de aproximadamente un 3% a un 15%. Una posibilidad particular es que el ingrediente activo sea liberado por electrotransporte o iontoforesis tal como se describe, por ejemplo, en Pharmaceutical Research, 2(6):318 (1986). Otros ingredientes activos adecuados para los productos de combinación son: todos los antidiabéticos mencionados en Rote Liste 2001 , capítulo 12. Pueden combinarse con los compuestos de fórmula I de la invención en particular para una mejora sinérgica del efecto. La administración 24 de la combinación del ingrediente activo puede tener lugar bien por administración separada de los ingredientes activos al paciente o en forma de productos de combinación en los que están presentes una pluralidad de ingredientes activos en una preparación farmacéutica. La mayoría de los ingredientes activos enumerados a continuación se describen en el USP Dictionary de USAN e Internacional Drug ames, Farmacopea de Estados Unidos, Rockville 2001. Los antidiabéticos incluyen la insulina y los derivados de insulina tales como, por ejemplo, Lantus® (véase www.lantus.com) o HMR 1964, insulinas de acción rápida (véase el documento US 6.221.633), derivados de GLP-1 tales como, por ejemplo, los descritos en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A S e ingredientes activos hipoglucémicos oralmente efectivos. Los ingredientes activos hipoglucémicos oralmente efectivos incluyen, preferiblemente, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidinedionas, tiazolidinedionas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón, agonistas de GLP-1 , abridores del canal de potasio, tales como, por ejemplo, los descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo Nordisk A/S, sensibilizadores de insulina, inhibidores de enzimas del hígado involucrados en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glicogenolisis, moduladores de la recaptación de la glucosa, compuestos que alteran el metabolismo de los lípidos, tales como ingredientes activos antihiperlipidémicos e ingredientes activos 25 antilipidémicos, compuestos que reducen la ingestión de alimentos, agonistas de PPAR y PXR e ingredientes activos que actúan sobre el canal de potasio dependiente del ATP de las células beta. En una realización de la invención los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la reductasa HMG-CoA tal como simvastatina, fluvastatina, pravastatina, lovasatina, atorvastatina, cerivastatina, rosuvastatina. En una realización de la invención los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción del colesterol tal como, por ejemplo, ezetimibe, tiqueside, pamaqueside. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPAR gamma, tal como, por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona, JTT-501 , Gl 262570. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPAR alfa, tal como, por ejemplo, GW 9578, GW 7647. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un agonista de PPAR alfa/gama mezclados, tal como, por ejemplo, GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, o tal como se describe en los documentos PCT/US00/11833, PCT/US00/11490, DE10142734,4. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con una fibra tal como, por ejemplo, fenofibra, 26 clofibra, benzafibra. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de MTP tal como, por ejemplo, implltapida, BSM-201038, R-103757. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la absorción del ácido biliar (véase por ejemplo el documento US 6.245.744 o US 6.221.897), tal como, por ejemplo, el HMR 1741. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor CETP, tal como, por ejemplo JTT-705. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un adsorbente del ácido billar polimérico tal como, por ejemplo, colestiramina, colesevelam. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inductor del receptor del LDL (véase el documento US 6.342.512), tal como, por ejemplo, el HMR1171 , HMR1586. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor ACAT, tal como, por ejemplo avasimibe. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un antioxidante, tal como, por ejemplo, el OPC-14117. 27 En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la lipoproteína lipasa, tal como, por ejemplo, el NO-1886. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor ATP-citratoliasa, tal como, por ejemplo, el SB-204990. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor del esqualensintetasa, tal como, por ejemplo, el B S-188494. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un antagonista de la lipoproteína(a), tal como, por ejemplo, el CI-1027 o el ácido nicotínico. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la lipasa, tal como, por ejemplo, orlistato. En una realización de la invención, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con insulina. En una realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con una sulfonilurea tal como, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipicida o glimepirida. En una realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con una biguanida, tal como, por ejemplo, metformina. En una realización más, los compuestos de fórmula I se 28 administran en combinación con una meglitinida, tal como, por ejemplo, la repaglinida. En una realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con una tiazolidinediona, tal como, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona o los compuestos descritos en el documento WO 97/41097 de la Fundación de Investigación del Dr. Reddy (Dr. Reddy's Research Foundation), en particular la 5-[[4-[(3,4-dihidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetoxi]-fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona. En una realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un inhibidor de la a-glucosidasa, tal como, por ejemplo, el miglitol o la acarbosa. En una realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con un ingrediente activo que actúa sobre el canal del potasio dependiente del ATP de las células beta, tal como, por ejemplo, la tolbutamida, glibencalmida, glipicida, glimepirida o repaglinida. En una realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con más de uno de los compuestos anteriormente mencionados, por ejemplo en combinación con una sulfonilurea y metformina, con una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformaina, insulina y troglitazona, insulina y lovastatina, etc. En una realización adicional, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con moduladores CART (véase "Cocaine- 29 amphetamine-regulated transcript influencies energy metabolism, ansiety and gastric emptrying in mice" Asakawa, A., y col., en: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554 a 558), antagonistas de NPY, por ejemplo el {4-[(4-aminoquinazolin-2-ilamino)metil]ciclohexilmetil}amidoclorhidrato del ácido naftalen-1-sulfónico (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por ejemplo la [2-(3a-bencil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahidropirazol[4,4-c]piridin-5-il)-1-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-amlda del ácido 1-amino-1 ,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-carboxílico; (documento WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por ejemplo el clorhidrato de 1-(2-metilbenzoxazol-6-il)-3-[1 ,5]naftiridin-4-ilurea (SB-334867-A)), agonistas de H3 (sal del ácido 3-ciclohexil-1-(4,4-d¡metil-1 ,4,6,7-tetrahidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-onaoxálico (documento WO 00/63208)); agonistas de TNF, antagonistas de CRF (por ejemplo la [2-met¡l-9-(2,4,6-trimetiIfenil)-9H-1 ,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (documento WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP (por ejemplo la urocortina), agonistas de urocortina, agonistas de ß3 (por ejemplo el clorhidrato de 1-(4-cloro-3-metanosulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-indol-6-iloxi)etlamino]-etanol (documento WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormona de estimulación de melanocitos), agonistas de CCK-4 (por ejemplo la sal del ácido trifluoroacetico del ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-d¡metoxifenil)-5-(2-ciclohexiletil)tiazol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (documento WO 99/15525)), inhibidores de la recaptación de la serotonina (por ejemplo la dexfenfluramina), compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mezclados (por ejemplo el documento WO 00/71549), agonistas de 5HT por ejemplo la 30 sal del ácido 1-(3-etilbenzofuran-7-il)piperazinoxálico (documento WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento (por ejemplo la hormona del crecimiento humano), compuestos de liberación de hormonas del crecimiento (éster butílico terciario del ácido 6-benciloxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoíl)-3,4-dihidro-1 H-isoquinolin-2-carboxílico (documento WO 01/85695)), agonistas de TRH (véase, por ejemplo, el documento EP 0 462 884), moduladores de las proteínas 2 ó 3 de desacoplamiento, agonistas de leptina (véase, por ejemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potencial approach to the tratement of obesity (Los agonistas de leptina como un enfoque potencial para el tratamiento de la obesidad). Drugs of the Future (2001), 26(9), 873 - 881), agonistas de DA (bromocriptina, Doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa (por ejemplo el documento WO 00/40569), moduladores de PPAR (por ejemplo el documento 00/78312), moduladores de RXR o agonistas de TR-ß. En una realización de la invención el otro ingrediente activo es la leptina; véase, por ejemplo, "Perspectives in the therapeutic use of leptin" (Perspectivas en el uso terapéutico de la leptina), Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinión on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622. En una realización, el otro ingrediente activo es la dexamfetamina o la anfetamina. En una realización, el otro ingrediente activo es la fenfluramina o 31 la dexfenfluramina. En otra realización, el otro ingrediente activo es la sibutramina. En una realización, el otro ingrediente activo es el orlistato. En una realización, el otro ingrediente activo es el mazindol o la fentermina. En una realización, los compuestos de fórmula I se administran en combinación con agentes de carga, preferiblemente agentes de carga no solubles (véase, por ejemplo, el carob/Caromax® (Zunft H J; y col., Preparación en pasta de Carob para el tratamiento de la hipercolesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sept - Oct), 8(5), 230 - 6) Caromax es un producto que contiene carob de Nutrinova Specialties & Food Ingredients GMBH, Industriepark Hóchst, 65926 Frankfurt Main)). La combinación con Caromaz® es posible en una preparación o por administración por separado de los compuestos de fórmula I y Caromax®. El Caromax® puede también administrarse a este respecto en forma de productos alimenticios tales como, por ejemplo, en productos de panadería o en barras de muesli. Se apreciará que cada combinación adecuada de los compuestos de la invención con uno o más de los compuestos anteriormente mencionados y opcionalmente uno o más de otras sustancias farmacológicamente activas se encuentra dentro de la protección conferida por la presente invención.
JTT-501 33 Los ejemplos descritos a continuación sirven para ilustrar la invención, pero sin restringir la misma.
Tabla 1 : Ejemplos de fórmula I 10 2-CI-4,5-F2 12-H 4-H 5-H 6-OCH3 3 NHC2HS ! ok 11 2-CI-4,5-Fz 2-H 4-COOC2HE 5-H 6-OCH3 3 NHC2H5 ok 12 2-CI-4,S-Fz 2-H 4-H 5-H 6-OCH3 3 ok 13 2-Cl-4,5-F2 2-H 4-H 5-H 6-OCHa 3 ¿o - ok 14 2-CI-4,5-Fz 2-H 4-H 5-H 6-OCH3 3 ok 15 2-CI-4.5-Fz 2-H 4-H 5-H 6-OCHa 3 ok 16 2'CI-4,5-F2 2-H 4-H 5-H 6-OCH3 3 ok 17 2-CI-4.5-FJ 2-H 4-H 5-H 6-OCH3 3 ok 18 2-CI-4,5-Fa 2-H 4-H 5-H 6-OCH3 3 NHCH2COOC2H5 ok 37 Ol O t-? 36 2-CI-4,5-F2 2-H 4-H 5-H 6-OCH3 1 3 37 2-CI-4,5-Fj 2-H 4-H 5-H 6-OCH3 3 38 2-CI-4,5-F2 2-H 4-H 5-H 6-0CH3 3 39 2-CI-4,5-F2 2-H 4-H 5-H 6-OCH3 3 40 2-CI-4,5-F2 2-H 4-H 5-H B-OCH3 3 41 2-CI-4,5-F2 2-H 4-H 5-H 6-OCH3 3 42 2-CI-4,5-F2 2-H 4-H 5-H 6-OCH3 3 Ul <-? 43 2-CI-4t5-F2 2-H 4-H 5-H S-OCH3 3 NH(CH2)aC 44 2-CI-4,5-F2 2-H 4-H 5-H 6-OCH3 3 45 2-CI-4,5-Fz 2-H 4-H 5-H 6-OCHa 3 46 2-CI-4.5-FÍ 2-H 4-H 5-H 6-OCH3 3 47 2-CI-4,5-Fj 2-H 4-H 5-H 6-OCH3 3 48 2-CI-4,5-F2 2-H 4-H 5-H 6-OCHa 3 NH(CH2)2C 49 2-CI-4,5-Fz 2-H 4-H 5-H 6-OCH3 3 50 2-CI-4,5-F2 2-H 4-H 5-H 6-OCH, 3 51 2-CI-4,5-F2 2-H 4-H 5-H 6-QCH3 3 60 2-Cl-4,5-Fz 2-H 4-H 5-H 0 ! 3 ok 61 2-CI-4,5-Fj 2-H 4-H 5-H Q 3 ok 62 2-CI-4,5-F2 2-H 4-H 5-H 3 ok 63 2-Ci-4,5-F2 2-H 4-H 5-H o 3 " ok 64 2.CI-4,5-F¾ 2-H 4-H 5-H 3 ok o 65 2-CI-4.5-F2 2-H 4-H 5-K 3 ok 66 2-Cl-4r5-F2 2-H 4-H 5-H o 3 ok "¦6 42 O t/i 44 46 47 48 * La afirmación "EM es ok" significa que se ha registrado un espectro de masas o de HPLC/EM y el pico molecular (masa molecular + H+) 49 se detectó en el mismo. Los compuestos de fórmula I se distinguen por efectos beneficiosos en el metabolismo de la glucosa; en particular disminuyen el nivel de glucosa en sangre y son adecuados para el tratamiento de la diabetes del tipo 2. Los compuestos pueden emplearse por tanto solos o en combinación con otros ingredientes activos que disminuyen la glucosa en sangre (antidiabéticos). Los compuestos de fórmula l son además adecuados para el tratamiento de las complicaciones tardías de la diabetes, tales como, por ejemplo, nefropatía, retinopatía, neuropatía e infarto de miocardio, enfermedades oclusivas arteriales periféricas, trombosis, arterieesclerosis, síndrome X, obesidad, inflamaciones, enfermedades del sistema inmunológico, enfermedades autoinmunes tales como, por ejemplo, el SIDA, asma, osteoporosis, cáncer, psoriasis, enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia y enfermedades infecciosas. La actividad de los compuestos se comprueba como sigue: ENSAYO DE LA ACTIVIDAD DEL GLICÓGENO FOSFORILASA A El efecto de los compuestos sobre la actividad de la forma activa del glicógeno fosforilasa (GP a) se mide en la dirección inversa tras la síntesis del glicógeno a partir del 1 -fosfato de glucosa mediante la determinación de la liberación del fosfato inorgánico. Todas las reacciones se llevan a cabo como 50 determinaciones por duplicado en placas de microtítulos con 96 pocilios (Half Area Plates, Costar N° 3696), midiendo el cambio en el déficit de absorción respecto a la formación del producto de reacción a la longitud de onda especificada anteriormente en un Lector Elisa Multiskan Ascent (Lab Systems, Finlandia). Con el fin de medir la actividad enzimática de la GPa en la dirección inversa se emplea el procedimiento general de Engers y col. (Engers HD, Shechosky S, adsen NB, Can J Biochem 1970 Jul; 48(7):746 - 754) para medir la conversión del 1 -fosfato de glucosa en glicógeno y fosfato inorgánico, con las siguientes modificaciones: se diluye glicógeno fosforilasa a humano (por ejemplo con 0,76 mg de proteína / mi (Aventis Pharma Deutschland GmbH), disuelto en solución tampón E (ß-glicerofosfato 25 mM, pH 7,0, EDTA 1 mM y ditiotreitol 1 mM) con tampón T (Hepes 50 mM, pH 7,0, KCI 100 mM, EDTA 2,5 mM, MgCI2 ¦ 6 H20 2,5 mM) y adición de glicógeno 5 mg/ml hasta una concentración de 10 pg de proteína / mi. Se preparan las sustancias de prueba como una solución 10 mM en DMSO y se diluyen hasta 50 µ? con solución tampón T. A 10 µ? de esta solución se añaden 10 pl de glucosa 37,5 mM, disuelta en solución tampón T y glicógeno 5 mg/ml más 10 pl de una solución de glicógeno fosforilasa a humano (10 pg de proteína / mi) y 20 µ? de -fosfato de glucosa, 2,5 mM. Se determina la actividad del glicógeno fosforilasa a de línea base en ausencia de sustancia de prueba mediante la adición de 10 µ? de solución tampón T (DMSO al 0,1%). Se incuba la mezcla a temperatura ambiente durante 40 minutos y se mide el fosfato orgánico liberado mediante el procedimiento general de Drueckes y col. 51 (Drueckes P, Schinzel R, Palm D., Anal Biochem. 1995 Sept. 1 ; 230 (1): 173 - 177) con las siguientes modificaciones: se añaden 50 µ? de una solución de parada de molibdato de amonio 7,3 mM, acetato de zinc 10,9 mM, ácido ascórbico al 3,6%, SDS al 0,9% a 50 µ? de la mezcla de enzima. Una vez incubado a 45° C durante 60 segundos se mide la absorción a 820 nm. Para determinar la absorción de fondo, se añade la solución de parada en una mezcla separada de forma inmediata tras la adición de la solución de 1 -fosfato de glucosa. Este ensayo se lleva a cabo con una concentración de 10 µ? de la sustancia de prueba con el fin de determinar la inhibición particular del glicógeno fosforilasa a in vitro mediante la sustancia de prueba.
Tabla 2: actividad biológica % de % de inhibición a Ej. Ej- inhibición a 10 µ? 10 µ 2 96 91 99 3 53 92 78 4 89 04 66 7 100 108 52 13 103 110 73 14 70 113 83 21 75 114 48 52 Es evidente a partir de la tabla que los compuestos de fórmula I inhiben la actividad del glicógeno fosforilasa a y por tanto son muy adecuados para la disminución del nivel de glucosa en sangre. Son, por lo tanto, particularmente adecuados para la prevención y tratamiento de la diabetes del tipo 2. Se describe la preparación de algunos ejemplos con detalle a continuación, y se obtienen los otros compuestos de fórmula I de forma análoga: PARTE EXPERIMENTAL: Ejemplo 1: 1-{3-[3-(2-Cloro-4,5-difluorobenzoil)ureido]-4-metoxifenil}-3-metilurea a) Isocianato de 2-cloro-4,5-difluorobenzoilo 53 Se disuelve 2-cloro-4,5-difluorobenzamida en diclorometano, se mezcla con 1 ,5 equivalentes de cloruro de oxalilo y se calienta a reflujo durante 16 horas. Se concentra la mezcla de reacción a alto vacío y se emplea en la etapa b sin más purificación. b) 1 -(2-Cloro-4,5-difluorobenzoil)-3-(2-metoxi-5-nitrofenil)urea Se disuelven 4,0 g (23,8 mmol) de 2-metoxi-5-nitroanilina en 10 mi de N-metil-2-pirrolidinona y se añaden 5,2 g (23,8 mmol) de ¡socianato de 2-cloro-4,5-difluorobenzoilo. Tiene lugar un ligero calentamiento. Tras 15 minutos a temperatura ambiente se añade éter dietílico y se separa por filtración el precipitado resultante con succión. Se obtienen 6,6 g (79%) del producto deseado. c) 1-(5-Amino-2-metoxifenil)-3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)urea Se añaden 5,8 g (25,9 mmol) de hidrato de dicloruro de estaño a 2,0 g (5,2 mmol) de 1-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)-3-(2-metoxi-5-nitrofenil)urea en 20 mi de mezcla de acetato de etilo / metanol a 70° C. Tras una hora, se añaden 30 mi de N-metil-2-pirrolidinona y se agita la mezcla durante unas dos horas más. Una vez enfriado se basifica la mezcla de reacción y se separa por filtración el precipitado resultante con succión. Se separan las fases. Se lava luego la fase orgánica tres veces con agua, se seca y se concentra a alto vacío. Se obtienen 1 ,2 g (67%) del producto deseado. d) 1-({3-[3-(2-Cloro-4,5-difluorobenzoil)ureido]-4-metoxifenil}-3- 54 metilurea Se disuelven 600 mg (1 ,7 mmol) de 1-(5-amino-2-metoxifenil)-3-(2-cloro-4,4-difluorobenzil)urea en 5 mi de acetonitrilo y se añaden 69 mg (1 ,7 mmol) de ¡socianato de metilo. Tras agitar a temperatura ambiente durante una hora se separa por filtración el precipitado resultante con succión, se obtienen 638 mg (91%) del producto deseado. Ejemplo 3: Ácido 3-[3-(2-cloro-4-fluorobenzoil)ureido]-4-metoxicarbonilaminobenzoico a) Isocianato de 2-cloro-4-fluorobenzoilo Se disuelven 1 ,64 g (6 mmol) de 2-cloro-4-fluorobenzamida en 3 mi de diclorometano y, a 0o C y bajo atmósfera de nitrógeno, se añaden 0,8 mi (9,3 mmol) de cloruro de oxalilo, y se calienta la mezcla a reflujo durante 9 horas. La mezcla de reacción se concentra a alto vacío y se consiguen 1 ,17 g (5,8 mmol) del producto deseado, el cual se emplea como solución en diclorometano (1 mmol en ,7 mi de solución) en la etapa b. b) Ácido 4-amino-3-[3-(2-cloro-4-fluorobenzoil)ureido]benzoico Se disuelven 150 mg (1 mmol) del ácido 3,4-diaminobenzoico en 2 mi de N-metil-2-pirrolidinona y, se añade, a 0o C, 1 mi (1 ,2 mmol) de solución de isocianato de 2-cloro-4-fluorobenzoilo / diclorometano preparada en la etapa a. Se separa por filtración el precipitado resultante con succión. Se 55 purifica la mezcla bruta (500 mg) por cromatografía en columna (diclorometano / metanol = 98/2 a 93/7). Se obtienen 80 mg (25%) del producto deseado. c) Ácido 3-[3-(2-cloro-4-fluorobenzoil)ureido]-4-metoxicarbonilaminobenzoico Se disuelven 28 mg (0,08 mmol) de ácido 4-amino-3-[3-(2-cloro-4-fluorobenzoil)ureido]benzoico en 0,5 mi de N-metil-2-pirrolidona y se agitan con 0,02 mi (0,24 mmol) de piridina y 0,007 mi de cloroformato de metilo a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añaden agua y ácido acético y se separa el precipitado resultante por filtración con succión. Se obtienen 18 mg (55%) del producto deseado. Punto de fusión: descomposición > 400° C.
Ejemplo 54: 3-{2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ureido]-4-[3-(2-trifluorometilfenil)uredio]fenil}-acrilato de metilo a) 3-{2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ureido]-4-nitrofenil}acrilato de metilo Se agitan 4,5 g (20,3 mmol) de 3-(2-amino-4-nitrofenil)acrilato de metilo con 4,41 g (20,3 mmol) de isocianato de 2-cloro-4,5-difluorobenzoilo (ejemplo 1 a) en 50 mi de acetonitrilo a 50° C durante una hora. La mezcla de 56 reacción se concentra luego, se agita el residuo con éter dietílico y se separa el sólido resultante por filtración con succión. Se obtienen 8,5 g (95%) del producto deseado. b) 3-{4-amino-2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ureido]fenil}acrilato de metilo Se suspenden 8,5 g (19,3 mmol) de 3-{2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ureido]-4-nitrofenil}acrilato de metilo en 60 mi de una mezcla de ácido acético glacial y ácido clorhídrico concentrado (10:1) y se calienta a 70° C. Luego se añaden 8,85 g (135,3 mmol) de polvo de zinc. Tras 30 minutos se enfría la mezcla, se separa el sólido por filtración con succión y se concentra el filtrado. Se recoge el residuo en acetato de etilo y se lava con una solución de hidrogenocarbonato de sodio al 10%. Se seca la fase orgánica y se concentra. Se obtienen 7,9 g (100%) del producto deseado. c) 3-{2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ureido]-4-[3-(2-tr¡fluorometilfenil)ureido]-fenil}acrilato de metilo Se disuelven 100 mg (0,24 mmol) de 3-{4-amino-2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ureido]fenil}acrilato de metilo en 1 mi de acetonitrilo y se mezcla con isocianato de 2-trifluorometilfenilo y se agita a 60° C durante 14 horas. Se separa por filtración el precipitado resultante con succión y se obtienen 16 mg /11%) del producto deseado. 57 Ejemplo 110: (E)-3-[2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ureido]-4-[4-cloro-fenoxicarbonilamino)fenil]-acrilato de metilo Se hacen reaccionar 100 mg (0,24 mmol) de 3-{4-amino-2-[3-(2-cloro-4,5-difluorobenzoil)ureido]fenil}acrilato de metilo (ejemplo 54 b) en 2 mi de dimetilformamida con carbonato de potasio y cloroformato de 4-clorofenilo. Se separa por filtración el precipitado resultante tras 4 horas con succión. Mediante HPLC preparativa (columna: Waters Xterra™ EM Ci8, 5 µ??, 30 x 100 mm, fases móviles: A: H20 + ácido trifluoroacético al 0,2%, B: acetonitrilo, gradiente: 2,5 minutos de A al 90% / B al 0% hasta 17,5 minutos A al 10% / B al 90%) se obtienen 12 mg (9%) del producto deseado. Ejemplo132: 1-(2-Cloro-4,5-difluorobenzoil)-3-(6-metoxi-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)urea a) N-(4-metoxi-2-metilfenil)-acetamida Se disuelven 41 ,1 g (0,3 mol) de 4-metoxi-2-metilfenilamina y 37 g (0,5 mol) de dimetiletilamina en 50 mi de tetrahidrofurano, y se añaden 35,7 g (0,35 mol) de anhídrido acético mientras se agita. Se calienta la solución hasta el punto de ebullición durante lo anterior. Se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se enfría a 0o C. El precipitado resultante se separa por filtración con succión y se lava varias veces con un poco de tetrahidrofurano frío y se seca. Se obtienen 40 g (75%) de cristales incoloros del producto deseado. 58 b) N-(4-metoxi-2-metil-5-nitrofenil)acetamida Se añaden 34 g (0,19 mol) de N-(4-metoxi-2-metilfenil)acetamida en pequeñas cantidades a una mezcla de 40 mi de ácido acético glacial y 70 mi de ácido nítrico fumante entre -10° C y -15° C. Las proporciones fueron tales que la temperatura no subió por encima de -10° C. La mezcla de reacción se vierte luego sobre hielo. Se separa el precipitado resultante por filtración con succión y se lava con agua, etanol y éter dietílico. Se obtuvieron 22,5 g (53%) del producto deseado. c) Ácido 2-acetilamino-5-metoxi-4-nitrobenzoico Se suspenden 11,2 g (50 mmol) de N-(4-metoxi-2-metil-5-nitrofenil)acetamida y 8,5 g (62,5 mmol) de sulfato de magnesio anhidro en 500 mi de agua y se calienta a 85° C. Durante el transcurso de 30 minutos se añade gota a gota una solución de 21,8 g (138 mmol) de permanganato de potasio en 250 mi de agua. Se agita la mezcla de reacción a 85° C durante 3 horas y luego se filtra en caliente para separar el dióxido de manganeso. Se extrae este último hirviendo tres veces con 100 mi de agua cada vez. Las fases acuosas combinadas se separan de nuevo por filtración y se concentran hasta aproximadamente 150 mi a vacío. Se acidifica el residuo a pH 1 - 2 con ácido clorhídrico concentrado y se enfría hasta 0° C. Se separa el producto resultante por filtración con succión, se lava con agua y con éter dietílico, se seca y se hace reaccionar sin más purificación en la siguiente etapa. 59 d) Ácido 2-amino-5-metoxi-4-nitrobenzoico Se calientan 7,5 g de ácido 2-acetilamino-5-metoxi-4-nitrobenzoico (mezcla bruta de la etapa c) a reflujo en 50 mi de agua y 20 mi de ácido clorhídrico concentrado durante 3 horas. Se concentra la mezcla de reacción a vacío y se purifica por cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano / isopropanol = 9/1). Se obtienen 3,1 g (50%) del producto deseado. e) 6- etoxi-7-nitro-1 H-benzo[d][1 ,3]oxazin-2,4-diona Se disuelven 2,0 g (9,4 mmol) de ácido 2-amino-5-metoxi-4-nitrobenzoico en 20 mi de cloroformo y 10 mi de tetrahidrofurano.y se añaden 20 mi de solución de fosgeno fuerte al 20% ( ,8 M en tolueno). Tras 3 horas a reflujo, se añaden otros 10 mi de solución de fosgeno a 60° C y se agita la mezcla de reacción a 60° C durante unas 12 horas más. Se separa el fosgeno por destilación y se concentra el residuo a vacío tras la adición de tolueno varias veces. Se obtienen 2,2 g (100%) del producto deseado. f) 2-Amino-5-metoxi-4-nitrobenzamida Se disuelven 476 mg (2 mmol) de 6-metoxi-7-nitro-1 H-benzo[d][1 ,3]oxazin-2,4-diona y 1 ,5 g (20 mi) de acetato de amonio en 20 mi de ácido acético y se calienta a 105° C durante 3 horas. Se vierte luego la mezcla de reacción en agua helada y se lleva lentamente a pH 7 con bicarbonato de sodio sólido. Se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Se 60 lava la fase orgánica con agua, se seca y se concentra a vacío. Se tritura el producto bruto con éter dietílico y se separa por filtración el precipitado resultante con succión. Se obtuvieron 285 mg (68%) del producto deseado. g) 6- etoxi-7-nitro-1 H-quinazo1in-2,4-diona Se disuelven 108 mg (0,5 mmol) de 2-amino-5-metoxi-4-nitrobenzamida en 5 mi de tetrahidrofurano y 5 mi de cloroformo y se añade cloruro de oxalilo (solución en tolueno). Se agita la mezcla a 60° C durante 5 horas y luego se concentra a vacío. Tras la adición de tolueno se renueva la concentración. Se obtuvieron 120 mg (100%) del producto deseado. h) 7-Amino-6-metox¡-1 H-quinazolin-2,4-diona Se llevan 120 mg (0,5 mmol) de 6-metoxi-7-nitro-1H-quinazolin- 2,4-diona a una mezcla de 5 mi de tetrahidrofurano, 5 mi de metanol y 5 mi de ácido acético y se hidrogena con catálisis de paladio a temperatura ambiente durante 3 horas. Se calienta la solución de reacción para disolver el producto precipitado y se filtra en caliente para eliminar el catalizador. Se concentra el filtrado y, tras la adición de tolueno, se concentra de nuevo. Se obtuvieron 100 mg (100%) del producto deseado. i) 1-(2-Cloro-4,5-difluorobenzoil)-3-(6-metoxi-2,4-dioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolin-7-il)-urea Se suspenden 100 mg (0,53 mmol) de 7-amino-6-metoxi-1 H-quinazolin-2,4-diona en 20 mi de acetonitrilo y 2 mi de N-metil-pirrolidona, y se 61 añaden 200 g (0,97 mmol) de isocianato de 2-cloro-4,5-difluorobenzoilo (ejemplo 1 a). La mezcla de reacción se calienta hasta ebullición y luego se desactiva con metanol y se concentra a vacío. Se agita el residuo con acetonitrilo y se separa el precipitado resultante por filtración con succión. Se obtuvieron 64 mg (30%) del producto deseado.

Claims (13)

62 REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula I en la que W, X, Y son, independientemente uno de otro, O ó S; R9, R10, R11 , R12 son, independientemente uno de otro, H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (C C6), O-alquenilo (C2-C5), O-alquinilo (C2-C6), 0-S02-alquilo (C1-C4), 0-S02-fenilo, donde el anillo fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, CN, 0R13, R13, CF3, OCF3, COOR13, o CON(R14)(R15), o S-alquilo (C2-C6), S-alquenilo (C2-C3), S-alquinilo (C2-C6), SO-alquilo (CrCe), S02-alquilo (CrC6), S02-NH2, alquilo (C -C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquilo (C3-C7)-alquilo (CrC4), alquilen (C0-C6)- COOR13, CON(R14)(R15), alquilen (C0-C6)-N(R14)(R15), NH-COR13, NH-CO-fenilo, NH-S02-fenilo o fenilo, donde el anillo de fenilo puede estar sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, CN, OR13, R13, CF3, OCF3, COOR13 o 63 CON(R14)(R15); R13 es H, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquil (C3-C7)-alqu¡lo (C1-C4); R1 , R2 son, independientemente uno de otro, H, alquilo (C-i-Ce), donde alquilo puede estar sustituido por OH, O-alquilo (C1-C4) o N(R14)(R15) u O-alquilo (Ci-C6), O-alquenilo (C2-C6), O-alquinilo (C2-C6), CO-alquilo (C Ce), CO-alquenilo (C2-C6), CO-alquinilo (C2-C6), COOR13 o alquilen (C0-C6)-COOR13; R3, R4, R5, R6 son, independientemente uno de otro, H, F, CI, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-Ce), O-alquilo (C1-C10), O-alquenilo (C2-C10), O-alquinilo (C2-C10), S-alquilo (Ci-C6), S-alquenilo (C2-C6), S-alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C4), donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos más de una vez con F, CI, Br, SO-fenilo- S02-fenilo, donde el anillo de fenilo puede estar sustituido por F, CI, Br ó R13 u OR13, COOR13, CON(R14)(R15), N(R14)(R15) o CO-heteroalquilo, o son O-SO-alquilo (C C6), 0-S02-alquilo (CrCe), 0-S02-arilo (C6-Ci0), O-arilo (C6-Ci0), donde arilo puede estar sustituido hasta dos veces por F, CI, CN, OR13, R13, CF3 o OCF3, o son SO-alquilo (CrC6), S02-alquilo (C C6), S02-arilo (C2-C10), donde el anillo fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, CI, Br, CN, 64 0R13, R13, CF3, OCF3, C00R13, o CON(R14)(R15), o son S02-N(R14)(R15), COOR13, CO-heteroalquilo, N(R14)(R15) o heteroalquilo; R14, R15 son, independientemente uno de otro H, alquilo (Cr C6), donde alquilo puede estar sustituido por N(R13)2, o son alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C4), CO-alquilo (CrCe), COO-alquilo (CrC6), COO-alquilen (CrCeJ-OCO-alquilo (C1-C6), CO-fenilo, COO-fenilo, COO-alquenil (Ci-C6)-fenilo, OH, O-alquilo (CrCe), O-alquenil (Ci-C6)-fenilo o NH2; o los radicales R14 y R15 forman con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros que puede comprender hasta dos heteroátomos adicionales del grupo de N, O ó S, donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido hasta tres veces por F, Cl, Br, OH, oxo, N(R16)(R17) o alquilo (C1-C4); R16, R17 son, independientemente uno de otro, H, alquilo (d-Ce), donde alquilo puede estar sustituido por N(R13)2, o son alquenilo (C2-CB), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C4), CO-alquilo (Ci-C6), COO-alquilo (C C6), COO-alquilen (d-C6)-OCO-alquilo (d-C6), CO-fenilo, COO-fenilo, COO-alquenil (CrC6)-fenilo, OH, O-alquilo (d-Ce), O-alquenil (Ci-C6)-fenilo o NH2; heteroalquilo es un anillo heterocíclico saturado o hasta tres 65 veces insaturado de 3 a 7 miembros que puede comprender hasta 4 heteroátomos que se corresponden con N, O ó S, donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido en todas las posiciones sensibles hasta tres veces por F, Cl, Br, CN, oxo, alquilo (C1-C4), alquilen (C0-C4)-COOR13, CON(R14)(R15), OR13, N(R14)(R15) o fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido por COOR13; R7 es H, alquilo (Ci-C6), donde alquilo puede estar sustituido por OR13 o N(R14)(R15), o es O-alquilo (C C6), CO-alquilo (Ci-C5) o alquilen (C0-C6)-COOR13; R8 es N(R18)(R17) o OR20; o R8 y R4 forman conjuntamente el grupo -NH-CO-; R18, R19 son, independientemente uno de otro, H, alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C1Q), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)- alquilo (C Ce), arilo (C6-C 0), aril (C6-Ci0)-alquilo (C C4), aril (C6-C10)-alquenil (C2-C4), aril (C6-Cio)-alquinilo (C2-C4), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-C4), heteroaril-alquenilo (C2-C ), heteroaril-alquinil (C2-C4), donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos más de una vez con F, Cl, CN, OR13, R13, CF3, OCF3, arilo (C6-Ci0), NH-C(=NR14)-N(R14)(R15), N(R14)(R15), C(=NR14)-N(R14)(R15), COOR13 o CON(R14)(R15), y donde arilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl, CN, O-alquilo (C1-C6), O-alquenilo (C2-C6), alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), CO-alquilo (Ci-C6), CO- 66 alquenilo (C2-C6), donde alquilo y alquenilo pueden estar sustituidos más de una vez con F, Cl, CH3, OCH3 o CN, o NH-C(=NR14)-N(R14)(R15), N(R14)(R15), C(=NR14)-N(R14)(R15), COOR13, CON(R14)(R15), O-fenilo, fenilo o piridilo; COOR13, CON-(R14)(R15), CO-heteroalquilo, CO-arilo (C6-C10) o S02-arilo (C6-Ci0), donde arilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, OH, alquilo (Ci-C6), O-alquilo (CrC6), CF3, OCF3, COOR13 o CON(R14)(R15); o los radicales R18 y R19 forman con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros, que puede comprender hasta dos heteroátomos adicionales del grupo de N, O ó S, donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, Br, OH, oxo, N(R16)(R17) o alquilo (C1-C4); R20 es alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (CrCe), arilo (C6-Ci0), aril (C6-Cio)-alquilo (C1-C4), aril (C6-Cio)-alquenilo (C2-C4) o aril (C6-Ci0)-alquinilo (C2-C4), donde arilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl, CN, O-alquilo (Ci-C6), O-alquenilo (C2-C6), alquilo (Ci-C3), alquenilo (C2-C6), CO-alquilo (C Ce), CO-alquenilo (C2-C6), donde alquilo y alquenilo pueden estar sustituidos más de una vez con F, Cl, CH3, OCH3 o CN, o NH-C(=NR14)-N(R14)(R15), N(R14)(R15), C(=NR14)-N(R14)(R15), COOR13 o CON(R14)(R15), O-fenilo, fenilo o piridilo, donde fenilo puede estar sustituido 67 con F, Cl, CN o alquilo (Ci-C6); y sus sales fisiológicamente tolerables, se excluyen compuestos de fórmula I en los que los radicales R6, R7, X y R8 presenten los siguientes significados al mismo tiempo: R6 H, Cl, CF3, CH3; R7 H; X O; Y O, S; R8 NH-fenilo sustituido o no sustituido.
2.- Un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1 , en el que los compuestos presentan la estructura la en la que uno o más radical(es) tiene o tienen los siguientes significados: R9 F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (Ci-C6), O- 68 alquenilo (C2-C6), O-alquinilo (C2-C6), 0-S02-alquilo (C1-C4), 0-S02-fenilo, donde el anillo de fenilo puede estar sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, CN, OR13, R13, CF3, OCF3, COOR13 o CON(R14)(R15), o S-alquilo (C Ce), S-alquenilo (C2-C6), S-alquinilo (C2-C6), SO-alquilo (C-i-C6), S02-alquilo (C1-C6), S02-NH2, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C-i-C4), alquilen (C0-C6)-COOR13, CON(R14)(R15), alquilen (C0-C6)-N(R14)(R15), NH-COR13, NH-CO-fenilo, NH-S02-fenilo o fenilo, donde el anillo fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, CN, OR13, R13, CF3, OCF3, COOR13 o CON(R14)(R15); R10, R11 , R12 son independientemente uno de otro H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-alquilo (Ci-Ce), O-alquenilo (C2-C6), O-alquinilo (C2-C6), 0-S02-alquilo (C1-C4), 0-S02-fenilo, donde el anillo de fenilo puede estar sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, CN, OR13, R13, CF3, OCF3, COOR13 o CON(R14)(R15) o S-alquilo (Ci-C6), S-alquenilo (C2-C6), S-alquinilo (C2-C6), SO-alquilo (CrC6), S02-alquilo (CrC6), S02-NH2, alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C C4), alquilen (C0-C6)-COOR13, C0N(R14)(R15), alquilen (C0-C6)-N(R14)(R15), NH-C0R13, NH-CO-fenilo, NH-S02-fenilo o fenilo, donde el anillo de fenilo puede estar sustituido hasta dos veces por F, Cl, Br, CN, OR13, R13, CF3, OCF3, COOR13 o CON(R14)(R15); R13 H, alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), 69 cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquileno (C1-C4); R3, R4, R5 son independientemente uno de otro H, F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-Ce), O-alquilo (CrC 0), O-alquenilo (C2-C10), O-alquinilo (C2-C10), S-alquilo (CrC6), S-alquenilo (C2-C6), S-alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (Ci-C4), donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos más de una vez con F, Cl, Br, SO-fenilo, SC fenilo, donde el anillo de fenilo puede estar sustituido con F, Cl, Br o R13, u OR13, COOR13, CON(R14)(R15), N(R14)(R15) o CO-heteroalquilo, u O-SO-alquilo (C C6), O-S02-alquilo (C1-C6), 0-S02-arilo (C6-C 0), O-arilo (C6-C10), donde arilo puede estar sustituido hasta dos veces por F, Cl, CN, OR13, R13, CF3 u OCF3, o SO-alquilo (C1-C6), S02-alquilo (CrC6), S02-arilo (C6-Cio), donde el anillo de fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, CN, OR13, R13, CF3, OCF3, COOR13, o CON(R14)(R15), o S02-N(R14)(R15), COOR13, CO-heteroalquilo, N(R14)(R15) o heteroalquilo; R6 es F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C10), O-alquenilo (C2-C10), O-alquinilo (C2-C10), S-alquilo (Ci-C6), S-alquenilo (C2-C6), S-alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C4), donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos más de una vez con F, Cl, Br, SO-fenilo, S02-fenilo, donde el anillo de fenilo puede estar sustituido por F, Cl, 70 Br o R13, u OR13, COOR13, CON(R14)(R15), N(R14)(R15) o CO-heteroalquilo, u O-SO-alquilo (CrC6), 0-S02-alquilo (Ci-C6), 0-S02-arilo (C6-C10), O-arilo (C6-C10), donde arilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, OR13, R13, CF3 u OCF3, o SO-alquilo (C C6), S02-alquilo (C,-C6), S02-arilo (C6-Ci0), donde el anillo de fenilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, Br, CN, OR13, R13, CF3, OCF3, COOR13, o CON(R14)(R15), o S02-NR14)(R15), COOR13, CO-heteroalquilo, N(R14)(R15) o heteroalquilo; R14, R15 son independientemente uno de otro H, alquilo (C-i-Ce), donde alquilo puede estar sustituido por N(R13)2, o alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C C4), CO-alquilo (C C6), COO-alquilo (CrC6), COO-alquilen (Ci-C6)-OCO-alquilo (Ci-C6), CO-fenilo, COO-fenilo, COO-alquenil (Ci-C6)-fenilo, OH, O-alquilo (Ci-C6), O-alquenil (CrCe)-fenilo o NH2; o los radicales R14 y R15 forman con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros que puede comprender hasta dos heteroátomos adicionales del grupo de N, O ó S, donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, Br, OH, oxo, N(R16)(R17) o alquilo (C1-C4); R16, R17 son, independientemente uno de otro, H, alquilo (Ci-C6), donde alquilo puede estar sustituido por N(R13)2, o alquenilo (C2-C3), 71 alquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C1-C4), CO-alquilo (Ci-C6), COO-alquilo (Ci-C6), COO-alquilen (Ci-C6)-OCO-alquilo (d-C6), CO-fenilo, COO-fenilo, COO-alquenil (C C6)-fen¡lo, OH, O-alquilo (C C6), O-alquenil (d-CeHenilo o NH2; Heteroalquilo es un anillo heterocíclico saturado o hasta tres veces insaturado de 3 a 7 miembros que puede comprender hasta 4 heteroátomos que se corresponden con N, O ó S, donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido en todas las posiciones sensibles hasta tres veces con F, Cl, Br, CN, oxo, alquilo (C1-C4), alquilen (C0-C4)-COOR13, CON(R14)(R15), OR13 o N(R14)(R15) o fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido por COOR13; R8 es N(R18)(R19) u OR(20); o R8 y R4 forman juntos el grupo -NH-CO-; R18, R19 son independientemente uno de otro, H, alquilo (Ci- C10), alquenilo (C2-Ci0), alquinilo (C2-C10), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (CrC6), arilo (C5-C10), aril (C6-C10)-alquilo (CrC4), aril (C6-C10)-alquenil (C2-C4), aril (C6-Cio)-alquinilo (C2-C4), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-C4), heteroaril-alquenilo (C2-C4), heteroaril-alquinilo (C2-C4), donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos más de una vez con F, Cl, CN, OR13, R13, CF3, OCF3, arilo (C6-Ci0), NH-C(=NR14)-N(R14)(R15), N(R14)(R15), C(=NR14)-N(R14)(R15), COOR13 o CON(R14)(R15), y donde arilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl, CN, O-alquilo (C1-C6), 72 O-alquenilo (C2-C6), alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-Cs), CO-alquilo (C1-C6), CO-alquenilo (C2-C6), donde alquilo y alquenilo pueden estar sustituidos más de una vez con F, Cl, CH3, OCH3 o CN, o NH-C(=NR14)-N(R14)(R15), N(R14)(R15), C(=NR14)-N(R14)(R15), COOR13, CON(R14)(R15), O-fenilo, fenilo o piridilo; COOR13, CON-(R14)(R15), CO-heteroalquilo, CO-arilo (Cedo) o S02-arilo (C6-C10), donde arilo puede estar sustituido hasta dos veces con F, Cl, CN, OH, alquilo (Ci~C6), O-alquilo (Ci-C6), CF3, OCF3, COOR13 o CON(R14)(R15); o los radicales R18 y R19 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros, que puede comprender hasta dos heteroátomos adicionales del grupo de N, O ó S, donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, Br, OH, oxo, N(R16)(R17) o alquilo (C1-C4); R20 es alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (C-i-Ce), arilo (C6-C10), aril (C6-Cio)-alquilo (C1-C4), aril (C6-Cio)-alquenilo (C2-C4) o aril (C6-Ci0)-alquinilo (C2-C4), donde arilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl, CN, 0-alquilo (Ci-C6), O-alquenilo (C2-C6), alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), CO-alquilo (C1-C6), CO-alquenilo (C2-C6), donde alquilo y alquenilo pueden estar sustituidos más de una vez con F, Cl, CH3) OCH3 o CN, o NH-C(=NR14)-N(R14)(R15), N(R14)(R15), C(=NR14)-N(R14)(R15), COOR13 o 73 CON(R14)(R15), O-fenilo, fenilo o piridilo, donde fenilo puede estar sustituido con F, Cl, CN o alquilo (Ci-C6); y las sales fisiológicamente tolerables de los mismos, se excluyen los compuestos de fórmula I en la que los radicales R6 y R8 presenten los siguientes significados al mismo tiempo: R6 H, Cl, CF3, CH3; R8 NH-fenilo sustituido o no sustituido.
3.- Un compuesto de fórmula la según la reivindicación 2, en el que los significados son R9, R10, R11 independientemente uno de otro F, Cl; R12 H R13 H, alquilo (C-|-C4), alquenilo (C2-C6); alquinilo (C2-C6); cicloalquilo (C3-C7) o cicloalquilo (C3-C7)-alquileno (Ci-C4); R3, R4, R5 son independientemente uno de otro H, COOR13, R6 es F, Cl, OCF3, alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C10), O-alquenilo (C2-Ci0), O-alquinilo (C2-Ci0), 74 cicloalquilo (C3-C7), cicloalquilo (C3-C7)-alquilo (Ci-C4), N(R14)(R15) o heteroalquilo, donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos más de una vez por F, COOR13, CON(R14)(R15) o N(R14)(R15); R14, R15 son independientemente uno de otro H, alquilo (C C6), donde alquilo puede estar sustituido por N(R13)2¡ heteroalquilo es un anillo heterocíclico saturado o hasta tres veces insaturado de 3 a 7 miembros que puede comprender hasta 4 heteroátomos que se corresponden con N, O ó S, donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido en todas las posiciones sensibles hasta tres veces con F, Cl, Br, CN, oxo, alquilo (Ci-C4), alquilen (C0-C4)-COOR13, CON(R14)(R15), OR13, N(R14)(R15) o fenilo, donde el fenilo puede estar sustituido con COR13; R8 es N(R18)(R19) u OR(20); o R8 y R4 forman juntos el grupo -NH-CO-; R18, R19 son independientemente uno de otro, H, alquilo (C-i-C10), alquenilo (C2-Cio), alquinilo (C2-Cio), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil ((¼-C7)-alquilo (Ci-C6), arilo (C6-Cio), ari) (C6-Ci0)-alquilo (C C4), aril (Ce-Cio)-alquenil (C2-C4), aril (C6-Ci0)-alquinilo (C2-C4), heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-C4), heteroaril-alquenilo (C2-C4), heteroaril-alquinilo (C2-C ), donde alquilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo pueden estar sustituidos más de una vez con 75 F, Cl, CN, 0R13, R13, CF3, OCF3, arilo (C6-Cio), NH-C(=NR14)-N(R14)(R15), N(R14)(R15), C(=NR14)-N(R14)(R15), COOR13 o CON(R14)(R15), y donde arilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl, CN, O-alquilo (CrC6), O-alquenilo (C2-C6), alquilo (Ci-C6), alquenilo (C2-C6), CO-alquilo (Ci-C5), CO-alquenilo (C2-C6), donde alquilo y alquenilo pueden estar sustituidos más de una vez por F, Cl, CH3, OCH3 o CN, o NH-C(=NR14)-N(R14)(R15), N(R14)(R15), C(=NR14)-N(R14)(R15), COOR13, CON(R14)(R15), O-fenilo, fenilo o piridilo; COOR13, CON-(R14)(R15), CO-heteroalquilo, CO-arilo (C6-C10) o SCVarilo (C6-C10), donde arilo puede estar sustituido hasta dos veces por F, Cl, CN, OH, alquilo (Ci-C6), O-alquilo (Ci-C6), CF3, OCF3, COOR13 o CON(R14)(R15); o los radicales R18 y R19 forman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico saturado de 3 a 7 miembros, que puede comprender hasta dos heteroátomos adicionales del grupo de N, O ó S, donde el anillo heterocíclico puede estar sustituido hasta tres veces con F, Cl, Br, OH, oxo, N(R16)(R17) o alquilo (Ci-C4); R20 es alquilo (C1-C10), alquenilo (C2-Ci0), alquinilo (C2-C10), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquil (C3-C7)-alquilo (Ci-C6), arilo (C6-C10), aril (C6-Ci0)-alquilo (Ci-C4), aril (C6-Ci0)-alquenilo (C2-C4) ó aril (C6-Cio)-alquinilo (C2-C4), donde arilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl, CN, O-alquilo (CrC6), O-alquenilo (C2-C6), alquilo (C C6), alquenilo (C2-C6), CO- 76 alquilo (C1-C6), CO-alquenilo (C2-C6) donde alquilo y alquenilo pueden estar sustituidos más de una vez por F, Cl, CH3, OCH3 o CN, o NH-C(=NR14)-N(R14)(R15), N(R14)(R15), C(=NR14)-N(R14)(R15), COOR13 o CON(R14)(R15), O-fenilo, fenilo o piridilo, donde fenilo puede estar sustituido por F, Cl, CN o alquilo (Ci-C6); y sus sales fisiológicamente tolerables, se excluyen compuestos de fórmula I en los que los radicales R6 y R8 presenten los siguientes significados al mismo tiempo: R6 H, Cl, CF3, CH3; R8 NH-fenilo sustituido o no sustituido.
4.- Un compuesto de fórmula la según las reivindicaciones 2 ó 3, en el que los significados son R9, R10, R11 son independientemente uno de otro F ó Cl; R12 es H; R13 es independientemente uno de otro H o alquilo (C-i-Ce); R1 , R2 son H; R3, R4, R5 son independientemente uno de otro H, COOR13; R6 es Cl, OCF3, COOR13, N(R14)(R 5), alquenilo (C2-C6), O-alquilo (C1-C10), donde alquilo, alquenilo pueden estar sustituidos más de una 77 vez con F, COOR13 o CON(R14)(R15); R14, R15 son alquilo (C Ce), donde alquilo puede estar sustituido por N(R13)2; o los radicales R14, R15 forman con el átomo de nitrógeno al cual están unidos un anillo heterocíclico saturado de 5 miembros; R8 es N(R18)(R19) o OR(20); R18, R19 son independientemente uno de otro H, alquilo (d-C10), aiquenilo (C2-C10), donde alquilo puede estar sustituido por COOR13, N(R13)2 o fenilo, o cicloalquilo (C3-C7) o arilo (C6-Cio), donde arilo puede estar sustituido más de una vez con F, Cl, CN, alquilo (C1-C6), O-alquilo (C Ce), CO-alquilo (C1-C6), donde alquilo puede estar sustituido más de una vez con F, u O-fenilo, fenilo, piridilo o COOR13; R20 es alquilo (C1-C10), aiquenilo (C2-C10), alquinilo (C2-C10) o fenilo, donde fenilo puede estar sustituido por Cl o alquilo (C1-C6); y sus sales fisiológicamente tolerables.
5.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4. 78
6.- Un medicamento que comprende uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 y al menos otro ingrediente activo.
7.- Un medicamento según la reivindicación 6, en el que el otro ingrediente activo comprende uno o más antidiabéticos, ingredientes activos hipoglucémicos, inhibidores de reductasa HMG-CoA, inhibidores de la absorción del colesterol, agonistas gamma PPAR, agonistas alfa PPAR, agonistas alfa/gamma PPAR, fibras, inhibidores MTP, inhibidores de absorción del ácido biliar, inhibidores CETP, adsorbentes del ácido biliar poliméricos, inductores del receptor del LDL, inhibidores ACAT, antioxidantes, inhibidores de la lipasa de las lipoproteínas, inhibidores de la liasa del citrato de ATP, inhibidores de la sintetasa del escualeno, antagonistas de lipoproteína(a), inhibidores de la lipasa, insulinas, ingredientes activos que actúan sobre el canal del potasio dependiente del ATP de las células beta, agonistas de CART, agonistras de NPY, agonlstras de MC4, agonistras de orexina, agonistas de H3, agonistas de TNF, agonistas de CRF, antagonistras de CRF BP, agonistras de urocortina, agonistas de ß3, agonistras de MSH (hormona estimulante de los melanocitos, agonistas de CCK, inhibidores de recaptación de la serotonina, compuestos serotoninérgicos y noradrenérgicos mezclados, agonistas de 5HT, agonistras de bombesina, antagonistas de galanina, hormonas de crecimiento, compuestos liberadores de la hormona del crecimiento, agonistas de TRH, moduladores de la proteína 2 ó 3 de 79 desacoplamiento, agonistas de leptina, agonistras DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de la lipasa/amilasa, moduladores PPAR, moduladores PXR o agonistas de TR-ß o anfetaminas.
8.- El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para la producción de un medicamento para la reducción de la glucosa en sangre.
9. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la diabetes del tipo 2.
10. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 para la producción de un medicamento para el tratamiento de trastornos de lípidos y metabolismo de hidratos de carbono.
11. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para la producción de un medicamento para el tratamiento de manifestaciones arterioscleróticas.
12. - El uso de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 para la producción de un medicamento para el tratamiento de la resistencia a la insulina. 80
13.- Un procedimiento para la producción de un medicamento que comprende uno o más de los compuestos según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende la mezcla del ingrediente activo con un vehículo farmacéuticamente aceptable y transformar esta mezcla en una forma adecuada de administración.
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