WO2018043399A1 - 新規糖尿病治療剤 - Google Patents

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WO2018043399A1
WO2018043399A1 PCT/JP2017/030738 JP2017030738W WO2018043399A1 WO 2018043399 A1 WO2018043399 A1 WO 2018043399A1 JP 2017030738 W JP2017030738 W JP 2017030738W WO 2018043399 A1 WO2018043399 A1 WO 2018043399A1
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WO
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salt
hydroxy
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carboxypentyl
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PCT/JP2017/030738
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進 清野
健二 菅原
一郎 森
明郎 松本
良恵 霊園
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Ｊｃｒファーマ株式会社
国立大学法人神戸大学
国立大学法人千葉大学
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    • C07C337/06—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a novel therapeutic agent for diabetes that can suppress the occurrence of side effects such as persistent hypoglycemia.
  • a therapeutic agent for diabetes wherein the active ingredient is 1,1-diphenyl semicarbazide or a derivative of 1,1-diphenylthiosemicarbazide, for example, the active ingredient is 1,1-diphenyl-4-cyclohexyl-semicarbazide
  • a therapeutic agent for diabetes which is a derivative of 1,1-diphenyl-4-cyclohexyl-thiosemicarbazide.
  • Type 2 diabetes is a disease characterized by impaired secretion of insulin from pancreatic ⁇ cells and decreased insulin sensitivity in tissues including liver, adipose tissue and muscle.
  • Various antidiabetic drugs have been developed that have the effect of promoting insulin secretion from pancreatic ⁇ cells and improving insulin sensitivity in tissues.
  • As insulin secretion promoters sulfonylurea (SU agent), glinide drugs, incretin-related drugs and the like have been clinically applied as therapeutic agents for type 2 diabetes with insulin secretion failure (Non-patent Document 1). Of these, sulfonylurea is the most widely used.
  • Pancreatic ⁇ cells express an ATP-sensitive potassium channel ( KATP channel).
  • KATP channel is composed of Kir6.2, which is a pore-forming subunit, and SUR1, which is a control subunit (Non-patent Documents 2-4).
  • SUR1 is also a receptor for sulfonylureas and glinide drugs.
  • sulfonylurea In addition to the function of closing the KATP channel, sulfonylurea also has a function of directly activating Epac2A / Rap1, which is a signal molecule that stimulates insulin secretion in pancreatic ⁇ cells (Non-patent Documents 9 and 10, Patent Document 1). ). Activation of Epac2A by sulfonylurea is caused by cooperation of sulfonylurea and cAMP (Non-patent Document 11).
  • Sulfonylurea and glinide drugs are widely used as therapeutic agents for type 2 diabetes.
  • these drugs may cause persistent hypoglycemia as a side effect. It is thought that the cause is that these drugs are stable in the living body, and the action is sustained for a long time (Non-patent Document 12).
  • Non-patent Document 12 Non-patent Document 12
  • side effects are more likely to occur, especially in elderly people and those with renal failure. Therefore, there is a clinical need for a new type 2 diabetes drug that has a low incidence of side effects such as hypoglycemia.
  • An object of the present invention is to provide a novel oral hypoglycemic agent that can be used as a therapeutic agent for type 2 diabetes, which can suppress the occurrence of side effects such as persistent hypoglycemia observed in drugs such as sulfonylurea and glinide drugs. Is to provide an agent.
  • the derivative of the cyclohexyl group is (1) One hydrogen on the cyclohexyl ring substituted with any group selected from the group consisting of a carboxyl group, a carboxymethyl group, a carboxypentyl group, a hydroxy group and an acetyl group, or a salt thereof, (2) Two hydrogens on the cyclohexyl ring are each substituted with any group selected from the group consisting of carboxyl group, carboxymethyl group, carboxyethyl group, carboxypentyl group, hydroxy group and acetyl group Or a salt thereof, (3) Three hydrogens on the cyclohexyl ring each substituted with any group selected from the group consisting of a carboxyl group, a carboxymethyl group, a carboxypentyl group, a hydroxy group and an acetyl group, or a salt thereof , (4) One to three of the six carbon atoms constituting the cyclohexyl ring are substituted
  • R3 and R4 each independently represent any group or atom selected from the group consisting of a carboxyl group, a carboxymethyl group, a carboxypentyl group, a hydroxy group, an acetyl group and a hydrogen atom or a salt thereof.
  • R3 is coordinated to the 1,1-diphenyl semicarbazide group and cis- or trans-.
  • the compound of said 6 represented by. 8).
  • R3 and R4 each independently represent any group or atom selected from the group consisting of a carboxyl group, a carboxymethyl group, a carboxypentyl group, a hydroxy group, an acetyl group and a hydrogen atom or a salt thereof.
  • R3 is coordinated to the 1,1-diphenyl semicarbazide group and cis- or trans-.
  • the compound of said 6 represented by.
  • R5 represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R3 is coordinated to the 1,1-diphenyl semicarbazide group and cis- or trans-.
  • the compound of said 6 represented by. 10.
  • a therapeutic agent for type 2 diabetes with reduced side effects such as persistent hypoglycemia can be provided.
  • the figure which shows the result of the insulin secretion stimulation test using MIN6-K8 cell The vertical axis shows the relative amount of secreted insulin relative to the control.
  • the horizontal axis indicates the concentration of the test compound.
  • the white bar indicates the value when C8 is used, and the black bar indicates the value when DSC108 is used as the test compound.
  • the vertical line of each measured value shows the standard deviation.
  • Asterisk indicates P ⁇ 0.05, double asterisk indicates P ⁇ 0.01 dominance (ampered student t test).
  • the vertical axis represents the concentration (ng / mL) of insulin contained in the reflux solution.
  • the horizontal axis shows the elapsed time (minutes) after the start of reflux.
  • the vertical line of each measured value shows the standard deviation.
  • the vertical axis shows the value of (fluorescence intensity of 340 nm / fluorescence intensity of 380 nm).
  • the horizontal axis indicates the elapsed time (minutes) after addition of DSC108.
  • the black circles indicate the measured values when 30 ⁇ M DSC108, the black squares indicate 10 ⁇ M DSC108, and the black triangles indicate when 3 ⁇ M DSC108 is added.
  • the vertical line of each measured value shows the standard deviation. [3 H] shows the results of glibenclamide competition studies.
  • the vertical axis represents the amount (%) of [ 3 H] glibenclamide bound to MIN6-K8 cells when the control is 100%.
  • the horizontal axis shows the log value (M) of the concentration of added DSC108-Na.
  • the vertical line of each measured value shows the standard deviation.
  • the vertical axis represents the plasma concentration ( ⁇ M) of the test compound.
  • the horizontal axis represents the elapsed time (minutes) after administration of the test compound. Black circles indicate DSC108-Na concentration ( ⁇ M), and white circles indicate gliclazide concentration ( ⁇ M).
  • the vertical line of each measured value shows the standard deviation.
  • the figure which shows the measurement result of the hypoglycemic effect using a wild type mouse The vertical axis represents blood glucose concentration (mg / dL).
  • the horizontal axis shows the elapsed time (minutes) after administration of DSC108-Na.
  • the white circles show the measured values in the vehicle administration group (control group), the black squares show the 10 mg / kg body weight administration group, the black triangles show the 30 mg / kg body weight administration group, and the black circles show the measurements in the 100 mg / kg body weight administration group.
  • the vertical line of each measured value shows the standard deviation.
  • Asterisk indicates P ⁇ 0.05
  • double asterisk indicates P ⁇ 0.01 dominance (Dunnett's test).
  • the figure which shows the measurement result of the hypoglycemic effect using a type 2 diabetes model rat The vertical axis represents the insulin concentration (ng / mL) in plasma.
  • the horizontal axis shows the elapsed time (minutes) after administration of DSC108-Na.
  • the white circles show the measured values for the vehicle-administered group and the black circles show the DSC108-Na-administered group.
  • the vertical line of each measured value shows the standard deviation.
  • An asterisk indicates a preference difference of P ⁇ 0.05 (Paired Student t test) by t test.
  • the figure which shows the measurement result of the hypoglycemic effect using a type 2 diabetes model rat The vertical axis represents blood glucose concentration (mg / dL).
  • the horizontal axis shows the elapsed time (minutes) after administration of DSC108-Na.
  • the white circles show the measured values for the vehicle-administered group and the black circles show the DSC108-Na-administered group.
  • the vertical line of each measured value shows the standard deviation.
  • An asterisk indicates a preference difference (Paired Student t test) with P ⁇ 0.05.
  • the vertical axis shows the relative amount of secreted insulin relative to the control.
  • the numbers on the horizontal axis correspond to the compound numbers shown in Table 1.
  • the vertical line of each measured value shows the standard deviation. Schematic which shows an example of the manufacturing method of DSC108 and its sodium salt.
  • “Semicarbazide” is a substance represented by chemical formula (14), and “thiosemicarbazide” is a substance represented by chemical formula (15).
  • Sulfonylurea is used as a therapeutic agent for type 2 diabetes as a substance that promotes insulin secretion.
  • the sulfonylurea has a sulfonylurea structure (S-phenylsulfonylurea structure) represented by the chemical formula (16). Therefore, it can be said that sulfonylurea is a derivative of semicarbazide.
  • the compound according to the present invention was obtained by screening candidate substances having insulin secretion promoting activity, paying attention to the fact that sulfonylurea is a derivative of semicarbazide. That is, the compound of the present invention is a derivative of semicarbazide or thiosemicarbazide.
  • the semicarbazide derivative of the present invention is a 1,1-diphenyl semicarbazide derivative represented by the chemical formula (17).
  • the portion excluding R1 in the chemical formula (17) is referred to as a 1,1-diphenyl semicarbazide group.
  • R1 is not particularly limited, but a cyclohexyl group or a derivative thereof is preferable.
  • derivatives of cyclohexyl group (1) One hydrogen atom on the cyclohexyl ring is a carboxyl group, carboxymethyl group, 1-carboxyethyl group, 2-carboxyethyl group, 1-carboxypropyl group, 2-carboxypropyl group, 3-carboxypropyl group.
  • the salt a sodium salt or a potassium salt is preferable, and a sodium salt is more preferable, but the salt is not limited thereto.
  • the group substituted with hydrogen may be bonded to the axial position or the equatorial position when the 1,1-diphenyl semicarbazide group is bonded to the equatorial position. That is, these groups may be coordinated to cis (cis-) or trans- to the 1,1-diphenylsemicarbazide group on the cyclohexyl ring.
  • R1 is a cyclohexyl group, a 3-carboxycyclohexyl group, a 4-carboxycyclohexyl group, a 2,4-dicarboxycyclohexyl group, or a 3,4-dicarboxycyclohexyl.
  • the group on the cyclohexyl ring may be bonded to the axial position or the equatorial position when the 1,1-diphenyl semicarbazide group is bonded to the axial position. That is, these groups may be coordinated to cis (cis-) or trans- to the 1,1-diphenylsemicarbazide group on the cyclohexyl ring.
  • R3 and R4 each independently represent any group or atom selected from the group consisting of a carboxyl group, a carboxymethyl group, a carboxypentyl group, a hydroxy group, an acetyl group and a hydrogen atom or a salt thereof.
  • R3 may be bonded to the axial position or the equatorial position in the cyclohexyl ring. That is, R3 may be coordinated to the 1,1-diphenyl semicarbazide group and cis (cis-) or trans () in the cyclohexyl ring.
  • R3 represents any group selected from the group consisting of a carboxyl group, a carboxymethyl group, a carboxypentyl group, a hydroxy group, an acetyl group, or a salt thereof.
  • R3 may be bonded to the axial position or the equatorial position in the cyclohexyl ring. That is, R3 may be coordinated to the 1,1-diphenyl semicarbazide group and cis (cis-) or trans () in the cyclohexyl ring.
  • 1,1-diphenyl-4- (4-carboxycyclohexyl) represented by the chemical formula (10), in which R1 is a 4-carboxycyclohexyl group in the chemical formula (17) ) -Semicarbazide.
  • the carboxy group may be bonded to the axial position or the equatorial position in the cyclohexyl ring.
  • the carboxy group may be coordinated to the 1,1-diphenyl semicarbazide group and cis (cis) in the cyclohexyl ring, or may be coordinated to trans (trans-). ) To coordinate to cis (cis).
  • the hydrogen atom of the phenyl group in the 1,1-diphenyl semicarbazide group can be substituted with a functional group.
  • the chemical formula (23) one hydrogen atom of each of the two phenyl groups in the 1,1-diphenylsemicarbazide group is substituted, and X and Y in the formula are functional groups (substituents) independent of each other. Show. However, in chemical formula (23), either X or Y may be substituted with a functional group, or both X and Y may be substituted with a functional group.
  • a carboxyl group As the functional group represented by X and Y in the chemical formula (23), a carboxyl group, a carboxymethyl group, a 1-carboxyethyl group, a 2-carboxyethyl group, a 1-carboxypropyl group, a 2-carboxypropyl group, 3-carboxypropyl group, 1-carboxybutyl group, 2-carboxybutyl group, 3-carboxybutyl group, 4-carboxybutyl group, 1-carboxypentyl group, 2-carboxypentyl group, 3-carboxypentyl group, 4- Carboxypentyl group, 5-carboxypentyl group, 1-carboxyhexyl group, 2-carboxyhexyl group, 3-carboxyhexyl group, 4-carboxyhexyl group, 5-carboxyhexyl group, 6-carboxyhexyl group, dicarboxymethyl group , 1,2-dicarboxye
  • the thiosemicarbazide derivative of the present invention is a 1,1-diphenylthiosemicarbazide derivative represented by the chemical formula (19).
  • the portion excluding R1 in the chemical formula (19) is referred to as a 1,1-diphenylthiosemicarbazide group.
  • R1 is not particularly limited, but a cyclohexyl group or a derivative thereof is preferable.
  • derivatives of cyclohexyl group (1) One hydrogen atom on the cyclohexyl ring is a carboxyl group, carboxymethyl group, 1-carboxyethyl group, 2-carboxyethyl group, 1-carboxypropyl group, 2-carboxypropyl group, 3-carboxypropyl group.
  • these groups may be bonded to the axial position or the equatorial position when the 1,1-diphenylthiosemicarbazide group is bonded to the equatorial position. That is, these groups may be coordinated to cis (cis-) or trans- to the 1,1-diphenylthiosemicarbazide group on the cyclohexyl ring.
  • R 1 is cyclohexyl group, 3-carboxycyclohexyl group, 4-carboxycyclohexyl group, 2,4-dicarboxycyclohexyl group, 3,4-dicarboxyl.
  • the group on the cyclohexyl ring may be bonded to the axial position or the equatorial position when the 1,1-diphenylthiosemicarbazide group is bonded to the equatorial position. That is, these groups may be coordinated to cis (cis-) or trans- to the 1,1-diphenylthiosemicarbazide group on the cyclohexyl ring.
  • thiosemicarbazide derivative of the present invention there is 1,1-diphenyl-4-cyclohexyl-thiosemicarbazide represented by the chemical formula (20), wherein R1 is a cyclohexyl group in the chemical formula (19).
  • the compound represented by the chemical formula (20) is particularly referred to as C8.
  • R3 and R4 each independently represent any group or atom selected from the group consisting of a carboxyl group, a carboxymethyl group, a carboxypentyl group, a hydroxy group, an acetyl group and a hydrogen atom or a salt thereof.
  • R3 may be bonded to the axial position or the equatorial position in the cyclohexyl ring. That is, R3 may be coordinated to the 1,1-diphenylthiosemicarbazide group and cis (cis-) or trans- in the cyclohexyl ring.
  • R3 represents any group selected from the group consisting of a carboxyl group, a carboxymethyl group, a carboxypentyl group, a hydroxy group, an acetyl group, or a salt thereof.
  • R3 may be bonded to the axial position or the equatorial position in the cyclohexyl ring. That is, R3 may be coordinated to the 1,1-diphenylthiosemicarbazide group and cis (cis-) or trans- in the cyclohexyl ring.
  • 1,1-diphenyl-4- (4-carboxylate represented by the chemical formula (11), wherein R 1 is a 4-carboxycyclohexyl group in the chemical formula (19) (Cyclohexyl) -thiosemicarbazide.
  • the carboxy group may be bonded to the axial position or the equatorial position in the cyclohexyl ring.
  • the carboxy group may be coordinated to the 1,1-diphenylthiosemicarbazide group and cis (cis-) or trans- in the cyclohexyl ring, but preferably has a chemical formula ( It is coordinated to cis- as shown in 13).
  • the compound represented by the chemical formula (13) is particularly referred to as DSC108, and its sodium salt is referred to as DSC108-Na.
  • the hydrogen atom of the phenyl group in the 1,1-diphenylthiosemicarbazide group can be substituted with a functional group.
  • the chemical formula (24) one hydrogen atom of each of the two phenyl groups in the 1,1-diphenylthiosemicarbazide group is substituted, and X and Y in the formula are functional groups (substituents) independent of each other. Indicates. However, in the chemical formula (24), either X or Y may be substituted with a functional group, or both X and Y may be substituted with a functional group.
  • a carboxyl group As the functional group represented by X and Y in the chemical formula (23), a carboxyl group, a carboxymethyl group, a 1-carboxyethyl group, a 2-carboxyethyl group, a 1-carboxypropyl group, a 2-carboxypropyl group, 3-carboxypropyl group, 1-carboxybutyl group, 2-carboxybutyl group, 3-carboxybutyl group, 4-carboxybutyl group, 1-carboxypentyl group, 2-carboxypentyl group, 3-carboxypentyl group, 4- Carboxypentyl group, 5-carboxypentyl group, 1-carboxyhexyl group, 2-carboxyhexyl group, 3-carboxyhexyl group, 4-carboxyhexyl group, 5-carboxyhexyl group, 6-carboxyhexyl group, dicarboxymethyl group , 1,2-dicarboxye
  • n represents an alkyl chain length, preferably an integer of 1 to 8, more preferably an integer of 1 to 6, and further preferably an integer of 2 to 4.
  • R6 is a sulfur atom or an oxygen atom, particularly a sulfur atom.
  • R6 is a sulfur atom or an oxygen atom, particularly a sulfur atom.
  • the hydrogen of the phenyl group in the 1,1-diphenylsemicarbazide group or 1,1-diphenylthiosemicarbazide group Atoms can also be substituted with functional groups.
  • the chemical formula (25) is obtained by substituting one hydrogen atom of each of two phenyl groups, and X and Y in the formula represent functional groups (substituents) independent of each other.
  • either X or Y may be substituted with a functional group, or both X and Y may be substituted with a functional group.
  • a carboxyl group As the functional group represented by X and Y in the chemical formula (25), a carboxyl group, a carboxymethyl group, a 1-carboxyethyl group, a 2-carboxyethyl group, a 1-carboxypropyl group, a 2-carboxypropyl group, 3-carboxypropyl group, 1-carboxybutyl group, 2-carboxybutyl group, 3-carboxybutyl group, 4-carboxybutyl group, 1-carboxypentyl group, 2-carboxypentyl group, 3-carboxypentyl group, 4- Carboxypentyl group, 5-carboxypentyl group, 1-carboxyhexyl group, 2-carboxyhexyl group, 3-carboxyhexyl group, 4-carboxyhexyl group, 5-carboxyhexyl group, 6-carboxyhexyl group, dicarboxymethyl group , 1,2-dicarboxye
  • the compound of the present invention can be easily synthesized by those skilled in the art by combining well-known chemical synthesis methods, and there is no particular difficulty in the synthesis thereof.
  • DSC108 which is a compound represented by the chemical formula (13)
  • a sodium salt thereof are synthesized by the method outlined in the examples using cis-4-aminocyclohexanecarboxylic acid and 1,1-diphenylhydrazine as raw materials. Can do.
  • the semicarbazide derivative and thiosemicarbazide derivative of the present invention have a function of promoting insulin secretion from pancreatic ⁇ cells. At least a part of such a function is exhibited through SUR1, which is a subunit that constitutes a KATP channel expressed on the cell membrane of pancreatic ⁇ cells. That is, these compounds close KATP channels by binding to SUR1.
  • SUR1 is a subunit that constitutes a KATP channel expressed on the cell membrane of pancreatic ⁇ cells. That is, these compounds close KATP channels by binding to SUR1.
  • VDCCs voltage-dependent calcium channels
  • Insulin secretion induces a decrease in blood glucose concentration. Therefore, the semicarbazide derivative and thiosemicarbazide derivative of the present invention can be used as a hypoglycemic agent, particularly as a therapeutic agent for patients with type 2 diabetes. it can.
  • the compound of the present invention exhibits a function as a hypoglycemic agent by oral administration. Therefore, it is provided to medical institutions as tablets and powders.
  • the semicarbazide derivative and thiosemicarbazide derivative of the present invention have a short half-life in blood compared with gliclazide, which is a sulfonylurea-based oral hypoglycemic agent. Therefore, side effects such as persistent hypoglycemia observed in conventional sulfonylurea drugs are reduced. Therefore, it is particularly effective as a therapeutic agent for patients who are unpreferable to administer sulfonylurea drugs due to the appearance of side effects such as persistent hypoglycemia.
  • the dose per administration is 1 to 100 mg / kg body weight, 10 to 100 mg / kg body weight, 1 to 30 mg / kg body weight, 10 to 30 mg / kg body weight As appropriate, it is adjusted according to the patient's symptoms.
  • DSC108 represented by chemical formula (13), which is one of the compounds of the present invention, as an example, the method of use as a hypoglycemic agent will be described in detail below.
  • DSC108 is rapidly transferred into the blood by oral administration, it is supplied as a tablet or powder suitable for oral administration.
  • the dosage form is not limited to these.
  • DSC108 can exert its function of lowering blood glucose level of type 2 diabetic patients by oral administration to type 2 diabetic patients after meals. Therefore, DSC108 is preferably taken after each meal.
  • the dose per dose of DSC108 is 1-100 mg / kg body weight, 10-100 mg / kg body weight, 1-30 mg / kg body weight, 10-30 mg / kg body weight, etc., depending on the patient's symptoms Adjusted.
  • Example 1 Insulin secretion stimulation test using MIN6-K8 cells MIN6-K8 cells (the same type of cells as the MIN6-m9 cell line deposited as FERM P-18081) were treated with 10% FBS, 50 ⁇ M 2-mercapto. The cells were cultured at 37 ° C. in a Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM medium) supplemented with ethanol, 100 mg / L streptomycin and 60.5 mg / L penicillin sulfate under wet conditions of 5% CO 2 .
  • DMEM medium Dulbecco's modified Eagle medium
  • the insulin concentration was determined as a relative value when the insulin concentration was 1 when no test compound was added.
  • Example 2 Insulin secretion stimulation test using mice Insulin secretion stimulation tests using mice were performed according to (Bonnevie-Nielsen V. Diabetes. 30. 424-9 (1981)) and (Miki T. Diabetes. 54. 1056). -63 (2005)). 16-20 week old male mice fasted for 6 hours were anesthetized by administering pentobarbital sodium at a dose of 80 mg / kg body weight. The pancreas of anesthetized mice was refluxed with KRBH buffer containing 4.6% dextran and 0.25% BSA aerated with 95% O 2 /5% CO 2 .
  • Intracellular calcium concentration was determined by referring to the method described in (Shimaoto K. Mol Pharmacol. 53. 195-201 (1998)). This was carried out using the following fura-2-acetoxymethyl ester (Fura-2-AM, Dojindo Inc.).
  • MIN6-K8 cells were moistened with 5% CO 2 in Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM medium) supplemented with 10% FBS, 50 ⁇ M 2-mercaptoethanol, 100 mg / L streptomycin and 60.5 mg / L penicillin sulfate. The culture was performed at 37 ° C under conditions. Next, the MIN6-K8 cells were allowed to stand at 37 ° C.
  • the cells were filtered under reduced pressure and collected on a Whatmann GF / C filter (Whatmann International Inc.), and the filter was washed 3 times with 4 mL of ice-cold buffer.
  • the radioactivity of the filter after washing was measured with a liquid scintillation counter, and the amount of [ 3 H] glibenclamide bound to hSUR1-strongly expressing MIN6-K8 cells via hSUR1 was measured.
  • the value when DSC108-Na was not added was set as 100% as a control, and the binding amount (%) of [ 3 H] glibenclamide to MIN6-K8 cells was determined as a relative value to this value.
  • Example 5 Electrophysiological test using pancreatic ⁇ cells The islets were detected by the collagenase digestion method with reference to the method described in (Shibasaki T. Proc Natl Acad Sci USA. 104. 19333-8 (2007)). Isolated from C57BL / 6 mice. Islet cells were dispersed, cultured in DMEM supplemented with 10% FBS, seeded on a 3.5 cm dish with a collagen-coated glass flake before the experiment, and incubated at 37 ° C. for 24-48 hours.
  • pancreatic ⁇ cells The membrane potential of pancreatic ⁇ cells was measured by a perforated patch clamp method (Gonoi T. J. Biol. Chem., 269: 16989-92 (1994)) in current clamp mode.
  • a perforated patch clamp method Gonoi T. J. Biol. Chem., 269: 16989-92 (1994)
  • 5 mM HEPES buffer-NaOH pH 7.4 containing 143 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 1.8 mM CaCl 2 , 0.5 mM MgCl 2 , 0.33 mM NaHPO 4 and 5.5 mM glucose was used.
  • an 11 mM HEPES-KOH buffer pH 7.4 containing 107 mM KCl, 11 mM EGTA, 2 mM MgSO 4 , 1 mM CaCl 2 and 1 ⁇ M ATP-K 2 was used. Under these conditions, the outward current induced by 30 ⁇ M DSC108 was measured by a perforated patch clamp assay.
  • Example 6 Electrophysiological test using KATP channel-expressing COS-1 cells
  • an expression vector incorporating a gene encoding human SUR1 (hSUR1) and human Kir6.2 (hKir6.2) are encoded.
  • An expression vector incorporating the gene to be introduced was introduced into COS-1 cells, and KATP channels were reconstructed in COS-1 cells (Inagaki N. Science. 270. 1166-70 (1995)).
  • the cells were cultured in DMEM medium (Sigma-Aldrich Inc.) supplemented with 10% FBS, seeded on a 3.5 cm dish with a collagen-coated glass flake before the experiment, and cultured at 37 ° C for 24 to 24 ° C. Incubated for 72 hours.
  • the membrane potential of COS-1 cells with reconstituted KATP channels was determined by perforated patch in current clamp mode with reference to the method described in (Gonoi TJ Biol. Chem., 269: 16989-92 (1994)). It was measured by the clamp method.
  • 5 mM HEPES buffer-NaOH (pH 7.4) containing 143 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 1.8 mM CaCl 2 , 0.5 mM MgCl 2 , 0.33 mM NaHPO 4 and 5.5 mM glucose was used.
  • an 11 mM HEPES-KOH buffer pH 7.4 containing 107 mM KCl, 11 mM EGTA, 2 mM MgSO 4 , 1 mM CaCl 2 and 1 ⁇ M ATP-K 2 was used. Under these conditions, the inhibitory effect of DSC108 on the polarization of COS-1 cell membrane via KATP channel induced by 300 ⁇ M diazoxide (Sigma Chemical Inc.) was measured.
  • the outward current induced by 300 ⁇ M diazoxide (Sigma Chemical Inc.) was measured by a whole cell patch clamp assay, and this value was set to 0 mV. Then, the value of the outward current when DSC108, glibenclamide or gliclazide (Sigma Chemical Inc.) was added together with diazoxide was determined, and the inhibitory effect (IC 50 ) of these drugs on the cell membrane polarization induced by diazoxide was determined. It was.
  • Example 7 Measurement of DSC108 in blood DSC108Na and gliclazide as test compounds were orally administered to male C57BL / 6JJcl mice (CLEA Japan Inc.) aged 18 to 28 weeks at a dose of 30 mg / kg body weight.
  • Peripheral blood was collected over time from the tail vein after administration. The collected blood was centrifuged to obtain plasma.
  • the extract obtained by lyophilization was dissolved in pure water and subjected to mass spectrometry.
  • Mass spectrometry was performed using a mass spectrometer (LCMS-8050, Shimazu Inc.) equipped with liquid chromatography (Nexera UHPLC, Shimazu Inc.). Separation by liquid chromatography was performed using a Discovery HS F5 column (3 ⁇ m, 2.1 mm x 150 mm, Shigma-Aldrich Inc.) with a double gradient of 0.1% formic acid aqueous solution and 0.1% formic acid acetonitrile solution.
  • Example 8 Measurement of hypoglycemic effect using wild-type mice 18 to 30-week-old male C57BL / 6JJcl mice (CLEA Japan Inc.) fasted for 16 hours were subjected to glucose load (1.5 g glucose / kg body weight). 20 minutes before the administration, DSC108-Na was orally administered at doses of 10, 30 and 100 mg / kg body weight (10 mg / kg body weight administration group, 30 mg / kg body weight administration group and 100 mg / kg body weight administration, respectively) group). In addition, a DSC108-Na non-administration group (vehicle administration group) was placed as a control. The blood glucose concentration was measured over time for 120 minutes after administration using an Antsense III glucose analyzer (Horiba Inc.). Measurements were made using 4 mice in each group.
  • Example 9 Measurement of hypoglycemic effect using type 2 diabetes model rat 18- to 30-week-old male GK / Slc rats (Japan SLC Inc.) fasted for 6 hours were subjected to glucose load (1.5 g glucose / kg). DSC108-Na was orally administered at a dose of 100 mg / kg body weight 20 minutes before (weight) (DSC108-Na administration group). In addition, a DSC108-Na non-administration group (vehicle administration group) was placed as a control. The blood glucose concentration was measured using an Antsense III glucose analyzer (Horiba Inc.). The blood insulin concentration was measured by ELISA using an insulin measurement kit (Morinaga Inc.). In addition to this test, all animal tests were approved by the Animal Experimentation Ethics Committee of Kobe University and conducted in accordance with the regulations of the Kobe University Animal Experiment Implementation Rules.
  • Example 10 Insulin secretion stimulation test using MIN6-K8 cells of various derivatives of 1,1-diphenyl-4-cyclohexyl-semicarbazide 1,1-diphenyl-4-cyclohexyl- of numbers 2 to 7 shown in Table 1
  • the semicarbazide derivative was subjected to the insulin secretion stimulation test using the MIN6-K8 cells described above.
  • the concentration of the test compound was 100 ⁇ M, and the amount of insulin secreted when the amount of insulin secreted when no test compound was added was measured.
  • Number 1 is 1,1-diphenyl-4-cyclohexyl-semicarbazide represented by the chemical formula (18).
  • Nos. 2 to 7 are compounds in which one of hydrogen atoms on the cyclohexyl ring of 1,1-diphenyl-4-cyclohexyl-semicarbazide is substituted with a carboxyl group.
  • Example 11 Experimental results: insulin secretion stimulation test using MIN6-K8 cells The results of an insulin secretion stimulation test using MIN6-K8 cells are shown in FIG. Both DSC108 and C8 promoted insulin secretion from MIN6-K8 cells in a concentration-dependent manner. However, both drugs stimulated insulin secretion in a dose-dependent manner at concentrations from 1 ⁇ M to 30 ⁇ M, but the amount of insulin secretion from MIN6-K8 cells decreased at a concentration of 100 ⁇ M compared to the concentration of 30 ⁇ M. did. In addition, in the concentration range of 1 ⁇ M to 100 ⁇ M, DSC108 showed higher insulin secretion promoting ability than C8. These results indicate that both C8 and DSC108 are promising as therapeutic agents for diabetes that exhibit the ability to promote insulin secretion in vivo. DSC108 is more promising as a therapeutic agent for diabetes because it has a higher ability to promote insulin secretion than C8.
  • Example 12 Experimental results: insulin secretion stimulation test using mice The results of the insulin secretion stimulation test using mice are shown in FIG. In the KRBH buffer containing 10 ⁇ M DSC108, the concentration of insulin contained in the reflux increased 5 minutes after the start of reflux. This increase in insulin concentration was temporary, and the insulin concentration returned to baseline 9 minutes after the start of reflux. This result shows that the insulin secretion stimulating effect of DSC108 disappears rapidly after administration. If the insulin secretion stimulating effect of the drug persists in the body, side effects such as hypoglycemia may occur, and ⁇ cells may be exhausted by continuous stimulation, and various symptoms of diabetes may be worsened. is there. As shown in FIG. 2, since the effect of DSC108 disappears immediately after administration, it is considered unlikely that side effects such as hypoglycemia occur due to administration of DSC108.
  • FIG. 3 shows the measurement results of intracellular calcium ion concentration.
  • DSC108 increased intracellular calcium ion concentration in a concentration range from 3 ⁇ M to 30 ⁇ M.
  • Example 15 Experimental results: electrophysiological test using pancreatic ⁇ cells The membrane potential of pancreatic ⁇ cells was -69 ⁇ 2 mV in the absence of DSC108. On the other hand, the membrane potential of pancreatic ⁇ cells was -54 ⁇ 4 mV in the presence of 30 ⁇ M DSC108. This result indicates that DSC108 has a function of inducing depolarization of pancreatic ⁇ cells.
  • Example 16 Experimental results: electrophysiological test using KATP channel-expressing COS-1 cells DSC108 inhibits the polarization of COS-1 cell membrane via KATP channel induced by diazoxide in a concentration-dependent manner The IC 50 was 2.3 ⁇ M. When this result is combined with the results of electrophysiological tests using pancreatic ⁇ cells, DSC108 closes the KATP channel by binding to SUR1 and induces depolarization of the cell membrane. It shows that insulin secretion is induced by increasing the calcium ion concentration in the body.
  • Example 17 Experimental result: measurement of DSC108 blood concentration The results of DSC108 blood concentration measurement are shown in FIG. DSC108 orally administered as DSC108-Na showed a maximum blood concentration of 72.4 ⁇ M 30 minutes after administration, and then rapidly disappeared from the blood.
  • Gliclazide a sulfonylurea-based oral hypoglycemic agent
  • Sulfonylureas such as gliclazide cause persistent hypoglycemia, which is thought to be due to their stability in vivo. Since DSC108 disappears rapidly from the blood compared to gliclazide, it can be expected that side effects such as persistent hypoglycemia will be reduced when it is used as an oral hypoglycemic agent.
  • FIG. 6 shows the measurement results of hypoglycemic effect using wild-type mice.
  • DSC108 administered orally as DSC108-Na showed a dose-dependent hypoglycemic effect in the dose range of 10-100 mg / kg body weight.
  • FIGS. 7 and 8 show the measurement result of hypoglycemic effect using type 2 diabetes model rat.
  • the GK / Slc rat used here is a non-obese type 2 diabetes model rat exhibiting insulin secretion failure accompanied by glucose metabolism abnormality of pancreatic ⁇ cells.
  • Example 20 Experimental results: Insulin secretion stimulation test using various 1,1-diphenyl-4-cyclohexyl-semicarbazide derivatives using MIN6-K8 cells No. 1 shown in Table 1, 1,1-diphenyl-4- Insulin secretion was promoted with cyclohexyl-semicarbazide and derivatives number 2-5 (FIG. 9). However, insulin secretion promoted by the derivative of No. 4 was slight. On the other hand, in the derivatives of Nos. 6 and 7, insulin secretion was suppressed. The 1,1-diphenyl-4-cyclohexyl-semicarbazide derivatives No.
  • DSC108 which is a thiosemicarbazide derivative, and its sodium salt have a hypoglycemic action and are compared with gliclazide, which is a sulfonylurea-based oral hypoglycemic agent. Since it disappears quickly, it can be used as a therapeutic agent for type 2 diabetes as an oral hypoglycemic agent with reduced side effects such as persistent hypoglycemia observed with sulfonylurea drugs.
  • Example 22 Method for synthesizing DSC108 DSC108 and its sodium salt can be synthesized by the method outlined in Fig. 10 using cis-4-aminocyclohexanecarboxylic acid and 1,1-diphenylhydrazine as raw materials.
  • a new therapeutic agent can be provided to the clinical site that replaces the conventional treatment for type 2 diabetes with a low incidence of side effects such as persistent hypoglycemia observed in oral hypoglycemic agents such as sulfonylurea.

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Abstract

【課題】持続的な低血糖症等の副作用の発生を抑制することのできる，新たな糖尿病の治療剤を提供すること。 【解決手段】有効成分が1,1-ジフェニルセミカルバジド又は1,1-ジフェニルチオセミカルバジドの誘導体であることを特徴とする化合物。特に，有効成分が1,1-ジフェニル-4-シクロヘキシル-セミカルバジド又は1,1-ジフェニル-4-シクロヘキシル-チオセミカルバジドの誘導体であることを特徴とするものであって，経口投与したときに血糖降下作用を示す化合物。

Description

新規糖尿病治療剤
　本発明は，持続的な低血糖症等の副作用の発生を抑制することのできる新たな糖尿病の治療剤に関する。詳しくは，有効成分が1,1-ジフェニルセミカルバジド又は1,1-ジフェニルチオセミカルバジドの誘導体であることを特徴とする糖尿病の治療剤，例えば，有効成分が1,1-ジフェニル-4-シクロヘキシル-セミカルバジド又は1,1-ジフェニル-4-シクロヘキシル-チオセミカルバジドの誘導体であることを特徴とする，糖尿病の治療剤に関する。
　2型糖尿病は，膵β細胞からのインスリンの分泌不全と，肝臓，脂肪組織及び筋肉を含む組織のインスリン感受性の低下を特徴とする疾患である。膵β細胞からのインスリンの分泌を促進し，組織におけるインスリン感受性を改善する薬効を有する，種々の糖尿病治療薬が開発されている。インスリン分泌促進剤としては，スルホニルウレア（SU剤），グリニド系薬剤，インクレチン関連薬等が，インスリンの分泌不全を伴う2型糖尿病の治療薬として臨床応用されている（非特許文献１）。これらの中で，スルホニルウレアが最も汎用されている。
　膵β細胞にはＡＴＰ感受性カリウムチャネル（ＫＡＴＰチャネル）が発現している。ＫＡＴＰチャネルは，孔形成サブユニットであるＫｉｒ６．２と，制御サブユニットであるＳＵＲ１とから構成されている（非特許文献２－４）。ＳＵＲ１はスルホニルウレア及びグリニド系薬剤の受容体でもある。
　スルホニルウレア及びグリニド系薬剤は，ＳＵＲ１に結合することにより，ＫＡＴＰチャネルを閉鎖させる。これにより膵β細胞膜が脱分極され，更に，電位依存性カルシウムチャネル（ＶＤＣＣｓ）が解放されてカルシウムイオンが流入し，膵β細胞内におけるカルシウムイオン濃度が上昇し，インスリン分泌が誘導される（非特許文献５－８）。
　スルホニルウレアは，ＫＡＴＰチャネルを閉鎖させる機能に加えて，膵β細胞内においてインスリン分泌を刺激するシグナル分子であるＥｐａc２Ａ／Ｒａｐ１を直接活性化する機能も有する（非特許文献９，１０，特許文献１）。スルホニルウレアによるＥｐａc２Ａの活性化は，スルホニルウレアとｃＡＭＰとの協調により引き起こされる（非特許文献１１）。
　スルホニルウレア及びグリニド系薬剤は，2型糖尿病の治療薬として汎用されている。しかし，これらの薬剤はインスリンの分泌促進という治療効果を有する一方で，副作用として持続的な低血糖症を引き起こす場合がある。その原因は，これら薬剤が生体内で安定であるため，その作用が長期に持続することにあると考えられている（非特許文献１２）。糖尿病患者の中でも，特に老人と腎不全を伴う患者に，副作用の生じる傾向は強い。従って，低血糖症等の副作用の発生率が低い，2型糖尿病薬剤の新たな薬剤が臨床的に求められている。
国際公開第２０１０／１１９６９３号
Stein SA. et al., Expert Opin Drug Saf. 12. 153-75 (2013) Inagaki N. et al., Science. 270. 1166-70 (1995) Sakura H. et al., FEBS letters. 367. 193-7 (1995) Seino S. Annu Rev Physiol. 61. 337-62 (1999) Ashcroft FM. et al., Prog Biophys Mol Biol. 54. 87-143 (1999) Aguilar-Bryan L. et al., Endocr Rev. 20. 101-35 (1999) Henquin JC. et al., Diabetes. 49. 1751-60 (2000) Seino S. et al., Prog Biophys Mol Biol. 81. 133-76 (2003) Zhang CL. et al., Science. 325. 607-10 (2009) Takahashi T. et al., Sci Signal. 6. Ra94. (2013) Takahashi H. et al., Diabetes. 64. 1262-72 (2015) Nyenwe EA. et al., Metabolism. 60. 1-23 (2011)
　本発明の目的は，スルホニルウレア及びグリニド系薬剤等の薬剤に認められる持続的な低血糖症等の副作用の発生を抑制することのできる，2型糖尿病の治療剤として使用し得る新規な経口血糖降下剤を提供することである。
　上記目的に向けた研究において，本発明者らは，血中での半減期が比較的短く，且つ，膵β細胞からのインスリンの分泌を促進する活性を有する新規化合物を見出し，本発明を完成した。すなわち，本発明は以下を含むものである。
１．一般式［I］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中，R1は，シクロヘキシル基又はその誘導体，若しくは，CH3－(CH2)n－（n=1～8）のアルキル基を表す。R2は，酸素原子又は硫黄原子を表す。），で表わされる，化合物。
２．一般式［II］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中，R1は，シクロヘキシル基又はその誘導体，若しくは，CH3－(CH2)n－（n=1～8）のアルキル基を表す。），で表わされる，上記１に記載の化合物。
３．一般式［III］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中，R1は，シクロヘキシル基又はその誘導体，若しくは，CH3－(CH2)n－（n=1～8）のアルキル基を表す。），で表わされる，上記１に記載の化合物。
４．該シクロヘキシル基の誘導体が，
（１）シクロヘキシル環上の１個の水素が，カルボキシル基，カルボキシメチル基，カルボキシペンチル基，ヒドロキシ基及びアセチル基からなる群から選択される何れかの基に置換されたもの，又はその塩，
（２）シクロヘキシル環上の２個の水素が，それぞれカルボキシル基，カルボキシメチル基，カルボキシエチル基，カルボキシペンチル基，ヒドロキシ基及びアセチル基からなる群から選択される何れかの基に置換されたもの，又はその塩，
（３）シクロヘキシル環上の３個の水素が，それぞれカルボキシル基，カルボキシメチル基，カルボキシペンチル基，ヒドロキシ基及びアセチル基からなる群から選択される何れかの基に置換されたもの，又はその塩，
（４）シクロヘキシル環を構成する６個の炭素原子の１個～３個が，窒素原子に置換されたもの，
（５）シクロヘキシル環を構成する６個の炭素原子の１個が，窒素原子に置換されたもの，
（６）上記（４）の置換と上記（１）～（３）のいずれかの置換とを組み合わせたもの，及び
（７）上記（５）の置換と上記（１）～（３）のいずれかの置換とを組み合わせたもの，
からなる群から選択されるものである，上記１～３の何れかに記載の化合物。
５．該塩が，ナトリウム塩又はカリウム塩である，上記４の化合物。
６．一般式［IV］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 〔式中，R3及びR4は，互いに独立して，カルボキシル基，カルボキシメチル基，カルボキシペンチル基，ヒドロキシ基，アセチル基及び水素原子又はその塩からなる群から選択される何れかの基又は原子を表す。R5は，酸素原子又は硫黄原子を表す。R3は，1,1-ジフェニルセミカルバジド基とシス（cis-）又はトランス（trans-）に配位する。〕，で表わされる，上記１に記載の化合物。
７．一般式［V］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 〔式中，R3及びR4は，互いに独立して，カルボキシル基，カルボキシメチル基，カルボキシペンチル基，ヒドロキシ基，アセチル基及び水素原子又はその塩からなる群から選択される何れかの基又は原子を表す。R3は，1,1-ジフェニルセミカルバジド基とシス（cis-）又はトランス（trans-）に配位する。〕，で表わされる，上記６に記載の化合物。
８．一般式［VI］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 〔式中，R3及びR4は，互いに独立して，カルボキシル基，カルボキシメチル基，カルボキシペンチル基，ヒドロキシ基，アセチル基及び水素原子又はその塩からなる群から選択される何れかの基又は原子を表す。R3は，1,1-ジフェニルセミカルバジド基とシス（cis-）又はトランス（trans-）に配位する。〕，で表わされる，上記６に記載の化合物。
９．一般式［VII］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 〔式中，R3は，カルボキシル基，カルボキシメチル基，カルボキシペンチル基，ヒドロキシ基及びアセチル基又はその塩からなる群から選択される何れかの基を表す。R5は，酸素原子又は硫黄原子を表す。R3は，1,1-ジフェニルセミカルバジド基とシス（cis-）又はトランス（trans-）に配位する。〕，で表わされる，上記６に記載の化合物。
１０．一般式［VIII］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 〔式中，R3は，カルボキシル基，カルボキシメチル基，カルボキシペンチル基，ヒドロキシ基及びアセチル基又はその塩からなる群から選択される何れかの基を表す。R3は，1,1-ジフェニルセミカルバジド基とシス（cis-）又はトランス（trans-）に配位する。〕，で表わされる，上記９に記載の化合物。
１１．一般式［IX］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 〔式中，R3は，カルボキシル基，カルボキシメチル基，カルボキシペンチル基，ヒドロキシ基及びアセチル基又はその塩からなる群から選択される何れかの基を表す。R3は，1,1-ジフェニルセミカルバジド基とシス（cis-）又はトランス（trans-）に配位する。〕，で表わされる，上記９に記載の化合物。
１２．該一般式［IV］～［IX］において，R3がカルボキシル基又はその塩である，上記６～１１の何れかに記載の化合物。
１３．該一般式［IV］～［IX］において，該塩が，ナトリウム塩又はカリウム塩である上記６～１２の何れかに記載の化合物。
１４．該塩が，ナトリウム塩である上記１３に記載の化合物。
１５．式［X］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 〔式中，カルボキシル基と1,1-ジフェニルセミカルバジド基とは，シス（cis-）又はトランス（trans-）に配位する。〕，で表わされる，上記１０に記載の化合物又はその塩である化合物。
１６．式［XI］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 〔式中，カルボキシル基と1,1-ジフェニルセミカルバジド基とは，シス（cis-）又はトランス（trans-）に配位する。〕，で表わされる，上記１１に記載の化合物又はその塩である化合物。
１７．式［XII］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 で表わされる，上記１５に記載の化合物又はその塩である化合物。
１８．式［XIII］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 で表わされる，上記１６に記載の化合物又はその塩である化合物。
１９．該塩が，ナトリウム塩又はカリウム塩である，上記１５～１８の何れかに記載の化合物。
２０．一般式［XXI］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 〔式中，nはアルキル鎖長を示す２～６の整数である。R6は，酸素原子又は硫黄原子を表す。〕，で表わされる，上記１に記載の化合物。
２１．一般式［XXII］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 〔式中，R6は，酸素原子又は硫黄原子を表す。〕で表わされる，上記２０に記載の化合物。
２２．上記１～２１の何れかに記載の化合物を有効成分として含有してなる，医薬組成物。
２３．糖尿病の治療に用いられるものである，上記２２に記載の医薬組成物。
２４．該糖尿病が，２型糖尿病である，上記２３に記載の医薬組成物。
２５．スルホニルウレア系の投与により持続的な低血糖症を示した患者の治療に用いられるものである，上記２２～２４の何れかに記載の医薬組成物。
２６．経口投与により投与されるものである，上記２２～２５の何れかに記載の医薬組成物。
２７．１回の投与量が1～100 mg/kg体重である，上記２２～２６の何れかに記載の医薬組成物。
　本発明によれば，持続的な低血糖症等の副作用が軽減された，2型糖尿病の治療剤を提供することができる。
MIN6-K8細胞を用いたインスリン分泌刺激試験の結果を示す図。縦軸は分泌したインスリンのコントロールに対する相対量を示す。横軸は試験化合物の濃度を示す。白バーはC8，黒バーはDSC108を試験化合物としたときの値を示す。各測定値の縦線は標準偏差を示す。アスタリスクはP＜0.05，二重アスタリスクはP＜0.01の優意差（アンペアード・スチューデントt検定）を示す。 マウスを用いたインスリン分泌刺激試験の結果を示す図。縦軸は還流液中に含まれるインスリンの濃度（ng/mL）を示す。横軸は，還流開始後の経過時間（分）を示す。各測定値の縦線は標準偏差を示す。 細胞内カルシウムイオン濃度の測定結果を示す図。縦軸は（340 nmの蛍光光度／380 nmの蛍光光度）の値を示す。横軸はDSC108添加後の経過時間（分）を示す。黒丸は30 μMのDSC108，黒四角は10 μMのDSC108，黒三角は3 μMのDSC108を添加したときの測定値をそれぞれ示す。各測定値の縦線は標準偏差を示す。 [3H]グリベンクラミド競合試験の結果を示す図。縦軸はコントロールを100%としたときのMIN6-K8細胞への[3H]グリベンクラミドの結合量（%）を示す。横軸は添加したDSC108-Naの濃度のlog値（M）を示す。各測定値の縦線は標準偏差を示す。 DSC108-Naの血中濃度の測定結果を示す図。縦軸は試験化合物の血漿中の濃度（μM）を示す。横軸は試験化合物を投与後の経過時間（分）を示す。黒丸はDSC108-Naの濃度（μM），白丸はグリクラジドの濃度（μM）をそれぞれ示す。各測定値の縦線は標準偏差を示す。 野生型マウスを用いた血糖降下作用の測定結果を示す図。縦軸は血中グルコース濃度（mg/dL）を示す。横軸はDSC108-Naを投与後の経過時間（分）を示す。白丸はビークル投与群（コントロール群），黒四角は10 mg/kg体重投与群，黒三角は30 mg/kg体重投与群，黒丸は100 mg/kg体重投与群の測定値をそれぞれ示す。各測定値の縦線は標準偏差を示す。アスタリスクはP＜0.05，二重アスタリスクはP＜0.01の優意差（ダネットの検定）を示す。 ２型糖尿病モデルラットを用いた血糖降下作用の測定結果を示す図。縦軸は血漿中のインスリン濃度（ng/mL）を示す。横軸は，DSC108-Naを投与後の経過時間（分）を示す。白丸はビークル投与群，黒丸はDSC108-Na投与群の測定値をそれぞれ示す。各測定値の縦線は標準偏差を示す。アスタリスクはt検定でP＜0.05（ペアード・スチューデントt検定）の優意差を示す。 ２型糖尿病モデルラットを用いた血糖降下作用の測定結果を示す図。縦軸は血中グルコース濃度（mg/dL）を示す。横軸は，DSC108-Naを投与後の経過時間（分）を示す。白丸はビークル投与群，黒丸はDSC108-Na投与群の測定値をそれぞれ示す。各測定値の縦線は標準偏差を示す。アスタリスクはP＜0.05の優意差（ペアード・スチューデントt検定）を示す。 各種1,1-ジフェニルセミカルバジドの誘導体のMIN6-K8細胞を用いたインスリン分泌刺激試験の結果を示す図。縦軸は分泌したインスリンのコントロールに対する相対量を示す。横軸上の番号は，表１に示す化合物の番号に対応する。各測定値の縦線は標準偏差を示す。 DSC108及びそのナトリウム塩の製造法の一例を示す概略図。
　「セミカルバジド」は，化学式（１４）で示される物質であり，「チオセミカルバジド」は，化学式（１５）で示される物質である。スルホニルウレアは，インスリン分泌を促進する物質として2型糖尿病の治療剤として使用されている。スルホニルウレアは化学式（１６）で示されるスルホニルウレア構造（S‐フェニルスルホニルウレア構造）を有する。従って，スルホニルウレアは，セミカルバジドの誘導体であるということができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　本発明に係る化合物は，スルホニルウレアがセミカルバジドの誘導体であることに着目し，インスリン分泌促進活性を有する候補物質をスクリーニングすることにより得られたものである。すなわち，本発明の化合物は，セミカルバジド又はチオセミカルバジドの誘導体である。
　更に詳しくは，本発明のセミカルバジド誘導体は，化学式（１７）で示される1,1-ジフェニルセミカルバジドの誘導体である。なお，本発明において，化学式（１７）のR1を除いた部分を1,1-ジフェニルセミカルバジド基という。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　化学式（１７）において，R1に特に限定はないが，シクロヘキシル基又はその誘導体が好適である。シクロヘキシル基の誘導体としては，
（１）シクロヘキシル環上の１個の水素原子が，カルボキシル基，カルボキシメチル基，1-カルボキシエチル基，2-カルボキシエチル基，1-カルボキシプロピル基，2-カルボキシプロピル基，3-カルボキシプロピル基，1-カルボキシブチル基，2-カルボキシブチル基，3-カルボキシブチル基，4-カルボキシブチル基，1-カルボキシペンチル基，2-カルボキシペンチル基，3-カルボキシペンチル基，4-カルボキシペンチル基，5-カルボキシペンチル基，1-カルボキシヘキシル基，2-カルボキシヘキシル基，3-カルボキシヘキシル基，4-カルボキシヘキシル基，5-カルボキシヘキシル基，6-カルボキシヘキシル基，ジカルボキシメチル基，1,2-ジカルボキシエチル基，2,2-ジカルボキシエチル基，2,3-ジカルボキシプロピル基，1,2-ジカルボキシプロピル基，3,3-ジカルボキシプロピル基，1,2-ジカルボキシブチル基，2,3-ジカルボキシブチル基，3,4-ジカルボキシブチル基，2,4-ジカルボキシブチル基，1,2-ジカルボキシペンチル基，2,3-ジカルボキシペンチル基，2,4-ジカルボキシペンチル基，2,5-ジカルボキシペンチル基，4,5-ジカルボキシペンチル基，1,2-ジカルボキシヘキシル基，1,3-ジカルボキシヘキシル基，2,3-ジカルボキシヘキシル基，2,4-ジカルボキシヘキシル基，2,5-ジカルボキシヘキシル基，2,6-ジカルボキシヘキシル基，3,5-ジカルボキシヘキシル基，3,6-ジカルボキシヘキシル基，1,2,2-トリカルボキシブチル基，1,2,4-トリカルボキシブチル基，2,3,4-トリカルボキシブチル基，3,4,4-トリカルボキシブチル基，1,2,2-トリカルボキシペンチル基，1,2,3-トリカルボキシペンチル基，2,3,4-トリカルボキシペンチル基，3,4,5-トリカルボキシペンチル基，3,5,5-トリカルボキシペンチル基，1,2,3-トリカルボキシヘキシル基，1,2,4-トリカルボキシヘキシル基，2,3,4-トリカルボキシヘキシル基，2,3,5-トリカルボキシヘキシル基，2,3,6-トリカルボキシヘキシル基，3,4,5-トリカルボキシヘキシル基，3,4,6-トリカルボキシヘキシル基，4,5,6-トリカルボキシヘキシル基，1,2,3,3-テトラカルボキシペンチル基，2,3,4,5-テトラカルボキシペンチル基，2,4,5,5-テトラカルボキシペンチル基，3,4,5,5-テトラカルボキシペンチル基，1,2,3,3,5-ペンタカルボキシヘキシル基，1,2,3,4,5-ペンタカルボキシヘキシル基，2,3,4,5,5-ペンタカルボキシヘキシル基，3,4,4,5,5-ペンタカルボキシヘキシル基，1,2,4,5,5-ペンタカルボキシヘキシル基，ヒドロキシ基，ヒドロキシメチル基，ヒドロキシメチル基，1-ヒドロキシエチル基，2-ヒドロキシエチル基，1-ヒドロキシプロピル基，2-ヒドロキシプロピル基，3-ヒドロキシプロピル基，1-ヒドロキシブチル基，2-ヒドロキシブチル基，3-ヒドロキシブチル基，4-ヒドロキシブチル基，1-ヒドロキシペンチル基，2-ヒドロキシペンチル基，3-ヒドロキシペンチル基，4-ヒドロキシペンチル基，5-ヒドロキシペンチル基，1-ヒドロキシヘキシル基，2-ヒドロキシヘキシル基，3-ヒドロキシヘキシル基，4-ヒドロキシヘキシル基，5-ヒドロキシヘキシル基，6-ヒドロキシヘキシル基，ジヒドロキシプロピル基，ジヒドロキシブチル基，ジヒドロキシペンチル基，ジヒドロキシヘキシル基，トリヒドロキシブチル基，トリヒドロキシペンチル基，トリヒドロキシヘキシル基，テトラヒドロキシペンチル基，テトラヒドロキシヘキシル基，ペンタヒドロキシヘキシル基，ヒドロキシカルボキシメチル基，1-ヒドロキシ-2-カルボキシエチル基，2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル基，1-ヒドロキシ-2-カルボキシプロピル基，1,2-ジヒドロキシ-2-カルボキシプロピル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシプロピル基，4-ヒドロキシ-1-カルボキシブチル基，1,2-ジヒドロキシ-2-カルボキシブチル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシブチル基，1,2,3-トリヒドロキシ-4-カルボキシブチル基，4-ヒドロキシ-1-カルボキシペンチル基，5-ヒドロキシ-2-カルボキシペンチル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシペンチル基，1,2-ジヒドロキシ-4-カルボキシペンチル基，1,2,2-トリヒドロキシ-5-カルボキシペンチル基，5-ヒドロキシ-1-カルボキシヘキシル基，1,2-ジヒドロキシ-2-カルボキシヘキシル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシヘキシル基，1,2,2-トリヒドロキシ-4-カルボキシヘキシル基，1,2,2-トリヒドロキシ-5-カルボキシヘキシル基，2,3-ジヒドロキシ-6-カルボキシヘキシル基，1-ヒドロキシ-2,3-ジカルボキシプロピル基，2-ヒドロキシ-3,4-ジカルボキシブチル基，2,3-ジヒドロキシ-3,5-ジカルボキシペンチル基，1,2,3-トリヒドロキシ-5,6-ジカルボキシヘキシル基，2-ヒドロキシ-３，4,4-トリカルボキシブチル基，2,3-ヒドロキシ-2,3,5-トリカルボキシペンチル基，5-ヒドロキシ-2,3,6-トリカルボキシヘキシル基，5-ヒドロキシ-2,3,4,4-テトラカルボキシペンチル基，2-ヒドロキシ-2,4,6,6-テトラカルボキシヘキシル基，2,3-ジヒドロキシ-2,3,4,5,6-ペンタカルボキシヘキシル基，スルホ基，スルホメチル基，1-スルホエチル基，2-スルホエチル基，1-スルホプロピル基，2-スルホプロピル基，3-スルホプロピル基，1-スルホブチル基，2-スルホブチル基，3-スルホブチル基，4-スルホブチル基，1-スルホペンチル基，2-スルホペンチル基，3-スルホペンチル基，4-スルホペンチル基，5-スルホペンチル基，1-スルホヘキシル基，2-スルホヘキシル基，3-スルホヘキシル基，4-スルホヘキシル基，5-スルホヘキシル基，6-スルホヘキシル基，ジスルホプロピル基，ジスルホブチル基，ジスルホペンチル基，ジスルホヘキシル基，トリスルホブチル基，トリスルホペンチル基，トリスルホヘキシル基，テトラスルホペンチル基，テトラスルホヘキシル基，ペンタスルホヘキシル基，及びアセチル基からなる群から選択される何れかの基に置換したもの（特に，メタ位（m-）又はパラ位（p-）の水素がこれらの基に置き換わったもの），又はこれらの塩，
（２）シクロヘキシル環上の２個の水素原子が，それぞれカルボキシル基，カルボキシメチル基，1-カルボキシエチル基，2-カルボキシエチル基，1-カルボキシプロピル基，2-カルボキシプロピル基，3-カルボキシプロピル基，1-カルボキシブチル基，2-カルボキシブチル基，3-カルボキシブチル基，4-カルボキシブチル基，1-カルボキシペンチル基，2-カルボキシペンチル基，3-カルボキシペンチル基，4-カルボキシペンチル基，5-カルボキシペンチル基，1-カルボキシヘキシル基，2-カルボキシヘキシル基，3-カルボキシヘキシル基，4-カルボキシヘキシル基，5-カルボキシヘキシル基，6-カルボキシヘキシル基，ジカルボキシメチル基，1,2-ジカルボキシエチル基，2,2-ジカルボキシエチル基，2,3-ジカルボキシプロピル基，1,2-ジカルボキシプロピル基，3,3-ジカルボキシプロピル基，1,2-ジカルボキシブチル基，2,3-ジカルボキシブチル基，3,4-ジカルボキシブチル基，2,4-ジカルボキシブチル基，1,2-ジカルボキシペンチル基，2,3-ジカルボキシペンチル基，2,4-ジカルボキシペンチル基，2,5-ジカルボキシペンチル基，4,5-ジカルボキシペンチル基，1,2-ジカルボキシヘキシル基，1,3-ジカルボキシヘキシル基，2,3-ジカルボキシヘキシル基，2,4-ジカルボキシヘキシル基，2,5-ジカルボキシヘキシル基，2,6-ジカルボキシヘキシル基，3,5-ジカルボキシヘキシル基，3,6-ジカルボキシヘキシル基，1,2,2-トリカルボキシブチル基，1,2,4-トリカルボキシブチル基，2,3,4-トリカルボキシブチル基，3,4,4-トリカルボキシブチル基，1,2,2-トリカルボキシペンチル基，1,2,3-トリカルボキシペンチル基，2,3,4-トリカルボキシペンチル基，3,4,5-トリカルボキシペンチル基，3,5,5-トリカルボキシペンチル基，1,2,3-トリカルボキシヘキシル基，1,2,4-トリカルボキシヘキシル基，2,3,4-トリカルボキシヘキシル基，2,3,5-トリカルボキシヘキシル基，2,3,6-トリカルボキシヘキシル基，3,4,5-トリカルボキシヘキシル基，3,4,6-トリカルボキシヘキシル基，4,5,6-トリカルボキシヘキシル基，1,2,3,3-テトラカルボキシペンチル基，2,3,4,5-テトラカルボキシペンチル基，2,4,5,5-テトラカルボキシペンチル基，3,4,5,5-テトラカルボキシペンチル基，1,2,3,3,5-ペンタカルボキシヘキシル基，1,2,3,4,5-ペンタカルボキシヘキシル基，2,3,4,5,5-ペンタカルボキシヘキシル基，3,4,4,5,5-ペンタカルボキシヘキシル基，1,2,4,5,5-ペンタカルボキシヘキシル基，ヒドロキシ基，ヒドロキシメチル基，ヒドロキシメチル基，1-ヒドロキシエチル基，2-ヒドロキシエチル基，1-ヒドロキシプロピル基，2-ヒドロキシプロピル基，3-ヒドロキシプロピル基，1-ヒドロキシブチル基，2-ヒドロキシブチル基，3-ヒドロキシブチル基，4-ヒドロキシブチル基，1-ヒドロキシペンチル基，2-ヒドロキシペンチル基，3-ヒドロキシペンチル基，4-ヒドロキシペンチル基，5-ヒドロキシペンチル基，1-ヒドロキシヘキシル基，2-ヒドロキシヘキシル基，3-ヒドロキシヘキシル基，4-ヒドロキシヘキシル基，5-ヒドロキシヘキシル基，6-ヒドロキシヘキシル基，ジヒドロキシプロピル基，ジヒドロキシブチル基，ジヒドロキシペンチル基，ジヒドロキシヘキシル基，トリヒドロキシブチル基，トリヒドロキシペンチル基，トリヒドロキシヘキシル基，テトラヒドロキシペンチル基，テトラヒドロキシヘキシル基，ペンタヒドロキシヘキシル基，ヒドロキシカルボキシメチル基，1-ヒドロキシ-2-カルボキシエチル基，2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル基，1-ヒドロキシ-2-カルボキシプロピル基，1,2-ジヒドロキシ-2-カルボキシプロピル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシプロピル基，4-ヒドロキシ-1-カルボキシブチル基，1,2-ジヒドロキシ-2-カルボキシブチル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシブチル基，1,2,3-トリヒドロキシ-4-カルボキシブチル基，4-ヒドロキシ-1-カルボキシペンチル基，5-ヒドロキシ-2-カルボキシペンチル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシペンチル基，1,2-ジヒドロキシ-4-カルボキシペンチル基，1,2,2-トリヒドロキシ-5-カルボキシペンチル基，5-ヒドロキシ-1-カルボキシヘキシル基，1,2-ジヒドロキシ-2-カルボキシヘキシル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシヘキシル基，1,2,2-トリヒドロキシ-4-カルボキシヘキシル基，1,2,2-トリヒドロキシ-5-カルボキシヘキシル基，2,3-ジヒドロキシ-6-カルボキシヘキシル基，1-ヒドロキシ-2,3-ジカルボキシプロピル基，2-ヒドロキシ-3,4-ジカルボキシブチル基，2,3-ジヒドロキシ-3,5-ジカルボキシペンチル基，1,2,3-トリヒドロキシ-5,6-ジカルボキシヘキシル基，2-ヒドロキシ-３，4,4-トリカルボキシブチル基，2,3-ヒドロキシ-2,3,5-トリカルボキシペンチル基，5-ヒドロキシ-2,3,6-トリカルボキシヘキシル基，5-ヒドロキシ-2,3,4,4-テトラカルボキシペンチル基，2-ヒドロキシ-2,4,6,6-テトラカルボキシヘキシル基，2,3-ジヒドロキシ-2,3,4,5,6-ペンタカルボキシヘキシル基，スルホ基，スルホメチル基，1-スルホエチル基，2-スルホエチル基，1-スルホプロピル基，2-スルホプロピル基，3-スルホプロピル基，1-スルホブチル基，2-スルホブチル基，3-スルホブチル基，4-スルホブチル基，1-スルホペンチル基，2-スルホペンチル基，3-スルホペンチル基，4-スルホペンチル基，5-スルホペンチル基，1-スルホヘキシル基，2-スルホヘキシル基，3-スルホヘキシル基，4-スルホヘキシル基，5-スルホヘキシル基，6-スルホヘキシル基，ジスルホプロピル基，ジスルホブチル基，ジスルホペンチル基，ジスルホヘキシル基，トリスルホブチル基，トリスルホペンチル基，トリスルホヘキシル基，テトラスルホペンチル基，テトラスルホヘキシル基，ペンタスルホヘキシル基，及びアセチル基からなる群から選択される何れかの基に置換したもの（特に，メタ位（m-）又はパラ位（p-）の水素がこれらの基に置き換わったもの），又はこれらの塩，
（３）シクロヘキシル環上の３個の水素原子が，それぞれカルボキシル基，カルボキシメチル基，1-カルボキシエチル基，2-カルボキシエチル基，1-カルボキシプロピル基，2-カルボキシプロピル基，3-カルボキシプロピル基，1-カルボキシブチル基，2-カルボキシブチル基，3-カルボキシブチル基，4-カルボキシブチル基，1-カルボキシペンチル基，2-カルボキシペンチル基，3-カルボキシペンチル基，4-カルボキシペンチル基，5-カルボキシペンチル基，1-カルボキシヘキシル基，2-カルボキシヘキシル基，3-カルボキシヘキシル基，4-カルボキシヘキシル基，5-カルボキシヘキシル基，6-カルボキシヘキシル基，ジカルボキシメチル基，1,2-ジカルボキシエチル基，2,2-ジカルボキシエチル基，2,3-ジカルボキシプロピル基，1,2-ジカルボキシプロピル基，3,3-ジカルボキシプロピル基，1,2-ジカルボキシブチル基，2,3-ジカルボキシブチル基，3,4-ジカルボキシブチル基，2,4-ジカルボキシブチル基，1,2-ジカルボキシペンチル基，2,3-ジカルボキシペンチル基，2,4-ジカルボキシペンチル基，2,5-ジカルボキシペンチル基，4,5-ジカルボキシペンチル基，1,2-ジカルボキシヘキシル基，1,3-ジカルボキシヘキシル基，2,3-ジカルボキシヘキシル基，2,4-ジカルボキシヘキシル基，2,5-ジカルボキシヘキシル基，2,6-ジカルボキシヘキシル基，3,5-ジカルボキシヘキシル基，3,6-ジカルボキシヘキシル基，1,2,2-トリカルボキシブチル基，1,2,4-トリカルボキシブチル基，2,3,4-トリカルボキシブチル基，3,4,4-トリカルボキシブチル基，1,2,2-トリカルボキシペンチル基，1,2,3-トリカルボキシペンチル基，2,3,4-トリカルボキシペンチル基，3,4,5-トリカルボキシペンチル基，3,5,5-トリカルボキシペンチル基，1,2,3-トリカルボキシヘキシル基，1,2,4-トリカルボキシヘキシル基，2,3,4-トリカルボキシヘキシル基，2,3,5-トリカルボキシヘキシル基，2,3,6-トリカルボキシヘキシル基，3,4,5-トリカルボキシヘキシル基，3,4,6-トリカルボキシヘキシル基，4,5,6-トリカルボキシヘキシル基，1,2,3,3-テトラカルボキシペンチル基，2,3,4,5-テトラカルボキシペンチル基，2,4,5,5-テトラカルボキシペンチル基，3,4,5,5-テトラカルボキシペンチル基，1,2,3,3,5-ペンタカルボキシヘキシル基，1,2,3,4,5-ペンタカルボキシヘキシル基，2,3,4,5,5-ペンタカルボキシヘキシル基，3,4,4,5,5-ペンタカルボキシヘキシル基，1,2,4,5,5-ペンタカルボキシヘキシル基，ヒドロキシ基，ヒドロキシメチル基，ヒドロキシメチル基，1-ヒドロキシエチル基，2-ヒドロキシエチル基，1-ヒドロキシプロピル基，2-ヒドロキシプロピル基，3-ヒドロキシプロピル基，1-ヒドロキシブチル基，2-ヒドロキシブチル基，3-ヒドロキシブチル基，4-ヒドロキシブチル基，1-ヒドロキシペンチル基，2-ヒドロキシペンチル基，3-ヒドロキシペンチル基，4-ヒドロキシペンチル基，5-ヒドロキシペンチル基，1-ヒドロキシヘキシル基，2-ヒドロキシヘキシル基，3-ヒドロキシヘキシル基，4-ヒドロキシヘキシル基，5-ヒドロキシヘキシル基，6-ヒドロキシヘキシル基，ジヒドロキシプロピル基，ジヒドロキシブチル基，ジヒドロキシペンチル基，ジヒドロキシヘキシル基，トリヒドロキシブチル基，トリヒドロキシペンチル基，トリヒドロキシヘキシル基，テトラヒドロキシペンチル基，テトラヒドロキシヘキシル基，ペンタヒドロキシヘキシル基，ヒドロキシカルボキシメチル基，1-ヒドロキシ-2-カルボキシエチル基，2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル基，1-ヒドロキシ-2-カルボキシプロピル基，1,2-ジヒドロキシ-2-カルボキシプロピル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシプロピル基，4-ヒドロキシ-1-カルボキシブチル基，1,2-ジヒドロキシ-2-カルボキシブチル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシブチル基，1,2,3-トリヒドロキシ-4-カルボキシブチル基，4-ヒドロキシ-1-カルボキシペンチル基，5-ヒドロキシ-2-カルボキシペンチル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシペンチル基，1,2-ジヒドロキシ-4-カルボキシペンチル基，1,2,2-トリヒドロキシ-5-カルボキシペンチル基，5-ヒドロキシ-1-カルボキシヘキシル基，1,2-ジヒドロキシ-2-カルボキシヘキシル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシヘキシル基，1,2,2-トリヒドロキシ-4-カルボキシヘキシル基，1,2,2-トリヒドロキシ-5-カルボキシヘキシル基，2,3-ジヒドロキシ-6-カルボキシヘキシル基，1-ヒドロキシ-2,3-ジカルボキシプロピル基，2-ヒドロキシ-3,4-ジカルボキシブチル基，2,3-ジヒドロキシ-3,5-ジカルボキシペンチル基，1,2,3-トリヒドロキシ-5,6-ジカルボキシヘキシル基，2-ヒドロキシ-３，4,4-トリカルボキシブチル基，2,3-ヒドロキシ-2,3,5-トリカルボキシペンチル基，5-ヒドロキシ-2,3,6-トリカルボキシヘキシル基，5-ヒドロキシ-2,3,4,4-テトラカルボキシペンチル基，2-ヒドロキシ-2,4,6,6-テトラカルボキシヘキシル基，2,3-ジヒドロキシ-2,3,4,5,6-ペンタカルボキシヘキシル基，スルホ基，スルホメチル基，1-スルホエチル基，2-スルホエチル基，1-スルホプロピル基，2-スルホプロピル基，3-スルホプロピル基，1-スルホブチル基，2-スルホブチル基，3-スルホブチル基，4-スルホブチル基，1-スルホペンチル基，2-スルホペンチル基，3-スルホペンチル基，4-スルホペンチル基，5-スルホペンチル基，1-スルホヘキシル基，2-スルホヘキシル基，3-スルホヘキシル基，4-スルホヘキシル基，5-スルホヘキシル基，6-スルホヘキシル基，ジスルホプロピル基，ジスルホブチル基，ジスルホペンチル基，ジスルホヘキシル基，トリスルホブチル基，トリスルホペンチル基，トリスルホヘキシル基，テトラスルホペンチル基，テトラスルホヘキシル基，ペンタスルホヘキシル基，及びアセチル基からなる群から選択される何れかの基に置換したもの（特に，メタ位（m-）又はパラ位（p-）の水素がこれらの基に置き換わったもの），又はこれらの塩，
（４）シクロヘキシル環を構成する６個の炭素のうち，１個～３個の炭素が窒素に置き換わったもの，
（５）シクロヘキシル環を構成する６個の炭素のうち，１個の炭素が窒素に置き換わったもの，
（６）上記（４）と上記（１）～（３）のいずれかとを組み合わせたもの，
（７）上記（５）と上記（１）～（３）のいずれかとを組み合わせたもの，又はこれらの塩が挙げられる。ここで塩としては，ナトリウム塩又はカリウム塩が好適であり，ナトリウム塩がより好適であるが，これらに限られるものではない。又，シクロヘキシル環上において，水素と置換される基は，1,1-ジフェニルセミカルバジド基をエクアトリアル位に結合させたときに，アキシアル位に結合してもよく，エクアトリアル位に結合してもよい。つまり，これらの基は，シクロヘキシル環上において，1,1-ジフェニルセミカルバジド基に対して，シス（cis-）に配位してもよく，トランス（trans-）に配位してもよい。
　セミカルバジド誘導体のより具体的な形態として，化学式（１７）において，R1が，シクロヘキシル基，3-カルボキシシクロヘキシル基，4-カルボキシシクロヘキシル基，2,4-ジカルボキシシクロヘキシル基，3,4-ジカルボキシシクロヘキシル基，2,4,6-トリカルボキシシクロヘキシル基，3-カルボキシメチルシクロヘキシル基，4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，2,4-ジカルボキシメチルシクロヘキシル基，3,4-ジカルボキシメチルシクロヘキシル基，2,4,6-トリカルボキシメチルシクロヘキシル基，3-カルボキシエチルシクロヘキシル基，4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，2,4-ジカルボキシエチルシクロヘキシル基，3,4-ジカルボキシエチルシクロヘキシル基，2,4,6-トリカルボキシエチルシクロヘキシル基，3-カルボキシプロピルシクロヘキシル基，4-カルボキシプロピルシクロヘキシル基，2,4-ジカルボキシプロピルシクロヘキシル基，3,4-ジカルボキシプロピルシクロヘキシル基，2,4,6-トリカルボキシプロピルシクロヘキシル基，3-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，2,4-ジカルボキシペンチルシクロヘキシル基，3,4-ジカルボキシペンチルシクロヘキシル基，2,4,6-トリカルボキシペンチルシクロヘキシル基，3-カルボキシ-4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，3-カルボキシ-4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，3-カルボキシ-4-カルボキシブチルシクロヘキシル基，3-カルボキシ-4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，3-カルボキシメチル-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-カルボキシエチル-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-カルボキシブチル-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-カルボキシペンチル-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-ヒドロキシシクロヘキシル基，4-ヒドロキシシクロヘキシル基，2,4-ジヒドロキシシクロヘキシル基，3,4-ジヒドロキシシクロヘキシル基，2,4,6-トリヒドロキシシクロヘキシル基，2-ヒドロキシ-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-ヒドロキシ-4-カルボキシシクロヘキシル基，3,5-ジヒドロキシ-4-カルボキシシクロヘキシル基，2-ヒドロキシ-4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，3-ヒドロキシ-4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，3,5-ジヒドロキシ-4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，2-ヒドロキシ-4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，3-ヒドロキシ-4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，3,5-ジヒドロキシ-4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，2-ヒドロキシ-4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，3-ヒドロキシ-4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，及び3,5-ジヒドロキシ-4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，3-ヒドロキシメチルシクロヘキシル基，4-ヒドロキシメチルシクロヘキシル基，2,4-ジヒドロキシメチルシクロヘキシル基，2,4-ジヒドロキシメチルシクロヘキシル基，3,4-ジヒドロキシメチルシクロヘキシル基，2,4,6-トリヒドロキシメチルシクロヘキシル基，2-ヒドロキシメチル-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-ヒドロキシメチル-4-カルボキシシクロヘキシル基，3,5-ジヒドロキシメチル-4-カルボキシシクロヘキシル基，2-ヒドロキシメチル-4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，3-ヒドロキシメチル-4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，3,5-ジヒドロキシメチル-4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，2-ヒドロキシメチル-4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，3-ヒドロキシメチル-4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，3,5-ジヒドロキシメチル-4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，2-ヒドロキシメチル-4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，3-ヒドロキシメチル-4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，及び3,5-ジヒドロキシメチル-4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，2-ヒドロキシエチル-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-ヒドロキシエチル-4-カルボキシシクロヘキシル基，3,5-ジヒドロキシエチル-4-カルボキシシクロヘキシル基，2-ヒドロキシエチル-4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，3-ヒドロキシエチル-4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，3,5-ジヒドロキシエチル-4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，2-ヒドロキシエチル-4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，3-ヒドロキシエチル-4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，3,5-ジヒドロキシエチル-4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，2-ヒドロキシエチル-4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，3-ヒドロキシエチル-4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，及び3,5-ジヒドロキシエチル-4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，3-(1-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル基，4-(1-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル基，3-(1-ヒドロキシプロピル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，4-(1-ヒドロキシプロピル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-(2-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル基，4-(2-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル基，3-(2-ヒドロキシプロピル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，4-(2-ヒドロキシプロピル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル基，4-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル基，3-(3-ヒドロキシプロピル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，4-(3-ヒドロキシプロピル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-(1-ヒドロキシブチル)シクロヘキシル基，4-(1-ヒドロキシブチル)シクロヘキシル基，3-(1-ヒドロキシブチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，4-(1-ヒドロキシブチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-(2-ヒドロキシブチル)シクロヘキシル基，4-(2-ヒドロキシブチル)シクロヘキシル基，3-(2-ヒドロキシブチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，4-(2-ヒドロキシブチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-(3-ヒドロキシブチル)シクロヘキシル基，4-(3-ヒドロキシブチル)シクロヘキシル基，3-(3-ヒドロキシブチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，4-(3-ヒドロキシブチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-(4-ヒドロキシブチル)シクロヘキシル基，4-(4-ヒドロキシブチル)シクロヘキシル基，3-(4-ヒドロキシブチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，4-(4-ヒドロキシブチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-(1-ヒドロキシペンチル)シクロヘキシル基，4-(1-ヒドロキシペンチル)シクロヘキシル基，3-(1-ヒドロキシペンチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，4-(1-ヒドロキシペンチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-(2-ヒドロキシペンチル)シクロヘキシル基，4-(2-ヒドロキシペンチル)シクロヘキシル基，3-(2-ヒドロキシペンチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，4-(2-ヒドロキシペンチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-(3-ヒドロキシペンチル)シクロヘキシル基，4-(3-ヒドロキシペンチル)シクロヘキシル基，3-(3-ヒドロキシペンチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，4-(3-ヒドロキシペンチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-(4-ヒドロキシペンチル)シクロヘキシル基，4-(4-ヒドロキシペンチル)シクロヘキシル基，3-(4-ヒドロキシペンチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，4-(4-ヒドロキシペンチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-(5-ヒドロキシペンチル)シクロヘキシル基，4-(5-ヒドロキシペンチル)シクロヘキシル基，3-(5-ヒドロキシペンチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，4-(5-ヒドロキシペンチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-スルホシクロヘキシル基，4-スルホシクロヘキシル基，2,4-スルホシクロヘキシル基，2,4-スルホシクロヘキシル基，3,4-ジスルホシクロヘキシル基，2-スルホ-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-スルホ-4-カルボキシシクロヘキシル基，3,5-ジスルホ-4-カルボキシシクロヘキシル基，2-スルホ-4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，3-スルホ-4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，3,5-ジスルホ-4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，2-スルホ-4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，3-スルホ-4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，3,5-ジスルホ-4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，2-スルホ-4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，3-スルホ-4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，及び3,5-ジスルホ-4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，からなる群から選択される何れかの基，又はこれらの塩が挙げられる。塩としては，ナトリウム塩又はカリウム塩が好適であり，ナトリウム塩がより好適であるが，これらに限られるものではない。又，シクロヘキシル環上の基は，1,1-ジフェニルセミカルバジド基をアキシアル位に結合させたときに，アキシアル位に結合してもよく，エクアトリアル位に結合してもよい。つまり，これらの基は，シクロヘキシル環上において，1,1-ジフェニルセミカルバジド基に対して，シス（cis-）に配位してもよく，トランス（trans-）に配位してもよい。
　本発明のセミカルバジド誘導体の好適な形態として，化学式（１７）において，R1がシクロヘキシル基である，化学式（１８）で示される1,1-ジフェニル-4-シクロヘキシル-セミカルバジドがある。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　本発明のセミカルバジド誘導体の更なる好適な形態として，化学式（５）で示されるものがある。ここで、R3及びR4は，互いに独立して，カルボキシル基，カルボキシメチル基，カルボキシペンチル基，ヒドロキシ基，アセチル基及び水素原子又はその塩からなる群から選択される何れかの基又は原子を表す。R3は，シクロヘキシル環において，アキシアル位に結合してもよく，エクアトリアル位に結合してもよい。つまりR3は，シクロヘキシル環において，1,1-ジフェニルセミカルバジド基とシス（cis-）に配位してもよくトランス（trans-）に配位してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　本発明のセミカルバジド誘導体の更なる好適な形態として，化学式（８）で示されるものがある。ここで、R3は，カルボキシル基，カルボキシメチル基，カルボキシペンチル基，ヒドロキシ基及びアセチル基又はその塩からなる群から選択される何れかの基を表す。R3は，シクロヘキシル環において，アキシアル位に結合してもよく，エクアトリアル位に結合してもよい。つまりR3は，シクロヘキシル環において，1,1-ジフェニルセミカルバジド基とシス（cis-）に配位してもよくトランス（trans-）に配位してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　本発明のセミカルバジド誘導体の更なる好適な形態として，化学式（１７）において，R1が4-カルボキシシクロヘキシル基である，化学式（１０）で示される，1,1-ジフェニル-4-(4-カルボキシシクロヘキシル)-セミカルバジドがある。ここで，カルボキシ基は，シクロヘキシル環において，アキシアル位に結合してもよく，エクアトリアル位に結合してもよい。つまりカルボキシ基は，シクロヘキシル環において，1,1-ジフェニルセミカルバジド基とシス（cis-）に配位してもよくトランス（trans-）に配位してもよいが，好適には，化学式（１２）で示されるようにシス（cis-）に配位する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　化学式（１０），（１２），（１７）及び（１８）で示されるセミカルバジド誘導体において，1,1-ジフェニルセミカルバジド基中のフェニル基の水素原子を官能基に置換することもできる。化学式（２３）は，1,1-ジフェニルセミカルバジド基中の２つフェニル基のそれぞれ１個の水素原子を置換したものであり，式中のXとYは互いに独立した官能基（置換基）を示す。但し，化学式（２３）において，X又はYの何れか一方のみが官能基に置換したものであっても，XとYの両方が官能基に置換したものであってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　化学式（２３）においてX及びYで示される官能基として好適なものとして，カルボキシル基，カルボキシメチル基，1-カルボキシエチル基，2-カルボキシエチル基，1-カルボキシプロピル基，2-カルボキシプロピル基，３-カルボキシプロピル基，1-カルボキシブチル基，2-カルボキシブチル基，3-カルボキシブチル基，4-カルボキシブチル基，1-カルボキシペンチル基，2-カルボキシペンチル基，3-カルボキシペンチル基，4-カルボキシペンチル基，5-カルボキシペンチル基，1-カルボキシヘキシル基，2-カルボキシヘキシル基，3-カルボキシヘキシル基，4-カルボキシヘキシル基，5-カルボキシヘキシル基，6-カルボキシヘキシル基，ジカルボキシメチル基，1,2-ジカルボキシエチル基，2,2-ジカルボキシエチル基，2,3-ジカルボキシプロピル基，1,2-ジカルボキシプロピル基，3,3-ジカルボキシプロピル基，1,2-ジカルボキシブチル基，2,3-ジカルボキシブチル基，3,4-ジカルボキシブチル基，2,4-ジカルボキシブチル基，1,2-ジカルボキシペンチル基，2,3-ジカルボキシペンチル基，2,4-ジカルボキシペンチル基，2,5-ジカルボキシペンチル基，4,5-ジカルボキシペンチル基，1,2-ジカルボキシヘキシル基，1,3-ジカルボキシヘキシル基，2,3-ジカルボキシヘキシル基，2,4-ジカルボキシヘキシル基，2,5-ジカルボキシヘキシル基，2,6-ジカルボキシヘキシル基，3,5-ジカルボキシヘキシル基，3,6-ジカルボキシヘキシル基，1,2,2-トリカルボキシブチル基，1,2,4-トリカルボキシブチル基，2,3,4-トリカルボキシブチル基，3,4,4-トリカルボキシブチル基，1,2,2-トリカルボキシペンチル基，1,2,3-トリカルボキシペンチル基，2,3,4-トリカルボキシペンチル基，3,4,5-トリカルボキシペンチル基，3,5,5-トリカルボキシペンチル基，1,2,3-トリカルボキシヘキシル基，1,2,4-トリカルボキシヘキシル基，2,3,4-トリカルボキシヘキシル基，2,3,5-トリカルボキシヘキシル基，2,3,6-トリカルボキシヘキシル基，3,4,5-トリカルボキシヘキシル基，3,4,6-トリカルボキシヘキシル基，4,5,6-トリカルボキシヘキシル基，1,2,3,3-テトラカルボキシペンチル基，2,3,4,5-テトラカルボキシペンチル基，2,4,5,5-テトラカルボキシペンチル基，3,4,5,5-テトラカルボキシペンチル基，1,2,3,3,5-ペンタカルボキシヘキシル基，1,2,3,4,5-ペンタカルボキシヘキシル基，2,3,4,5,5-ペンタカルボキシヘキシル基，3,4,4,5,5-ペンタカルボキシヘキシル基，1,2,4,5,5-ペンタカルボキシヘキシル基，ヒドロキシ基，ヒドロキシメチル基，ヒドロキシメチル基，1-ヒドロキシエチル基，2-ヒドロキシエチル基，1-ヒドロキシプロピル基，2-ヒドロキシプロピル基，3-ヒドロキシプロピル基，1-ヒドロキシブチル基，2-ヒドロキシブチル基，3-ヒドロキシブチル基，4-ヒドロキシブチル基，1-ヒドロキシペンチル基，2-ヒドロキシペンチル基，3-ヒドロキシペンチル基，4-ヒドロキシペンチル基，5-ヒドロキシペンチル基，1-ヒドロキシヘキシル基，2-ヒドロキシヘキシル基，3-ヒドロキシヘキシル基，4-ヒドロキシヘキシル基，5-ヒドロキシヘキシル基，6-ヒドロキシヘキシル基，ジヒドロキシプロピル基，ジヒドロキシブチル基，ジヒドロキシペンチル基，ジヒドロキシヘキシル基，トリヒドロキシブチル基，トリヒドロキシペンチル基，トリヒドロキシヘキシル基，テトラヒドロキシペンチル基，テトラヒドロキシヘキシル基，ペンタヒドロキシヘキシル基，ヒドロキシカルボキシメチル基，1-ヒドロキシ-2-カルボキシエチル基，2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル基，1-ヒドロキシ-2-カルボキシプロピル基，1,2-ジヒドロキシ-2-カルボキシプロピル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシプロピル基，4-ヒドロキシ-1-カルボキシブチル基，1,2-ジヒドロキシ-2-カルボキシブチル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシブチル基，1,2,3-トリヒドロキシ-4-カルボキシブチル基，4-ヒドロキシ-1-カルボキシペンチル基，5-ヒドロキシ-2-カルボキシペンチル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシペンチル基，1,2-ジヒドロキシ-4-カルボキシペンチル基，1,2,2-トリヒドロキシ-5-カルボキシペンチル基，5-ヒドロキシ-1-カルボキシヘキシル基，1,2-ジヒドロキシ-2-カルボキシヘキシル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシヘキシル基，1,2,2-トリヒドロキシ-4-カルボキシヘキシル基，1,2,2-トリヒドロキシ-5-カルボキシヘキシル基，2,3-ジヒドロキシ-6-カルボキシヘキシル基，1-ヒドロキシ-2,3-ジカルボキシプロピル基，2-ヒドロキシ-3,4-ジカルボキシブチル基，2,3-ジヒドロキシ-3,5-ジカルボキシペンチル基，1,2,3-トリヒドロキシ-5,6-ジカルボキシヘキシル基，2-ヒドロキシ-３，4,4-トリカルボキシブチル基，2,3-ヒドロキシ-2,3,5-トリカルボキシペンチル基，5-ヒドロキシ-2,3,6-トリカルボキシヘキシル基，5-ヒドロキシ-2,3,4,4-テトラカルボキシペンチル基，2-ヒドロキシ-2,4,6,6-テトラカルボキシヘキシル基，2,3-ジヒドロキシ-2,3,4,5,6-ペンタカルボキシヘキシル基，スルホ基，スルホメチル基，1-スルホエチル基，2-スルホエチル基，1-スルホプロピル基，2-スルホプロピル基，3-スルホプロピル基，1-スルホブチル基，2-スルホブチル基，3-スルホブチル基，4-スルホブチル基，1-スルホペンチル基，2-スルホペンチル基，3-スルホペンチル基，4-スルホペンチル基，5-スルホペンチル基，1-スルホヘキシル基，2-スルホヘキシル基，3-スルホヘキシル基，4-スルホヘキシル基，5-スルホヘキシル基，6-スルホヘキシル基，ジスルホプロピル基，ジスルホブチル基，ジスルホペンチル基，ジスルホヘキシル基，トリスルホブチル基，トリスルホペンチル基，トリスルホヘキシル基，テトラスルホペンチル基，テトラスルホヘキシル基，ペンタスルホヘキシル基，及びアセチル基からなる群から選択される何れかの基，又はこれらの塩が挙げられる。塩としては，特に限定はないが，ナトリウム塩又はカリウム塩が好ましく，特にナトリウム塩が好ましい。
　本発明のチオセミカルバジド誘導体は，化学式（１９）で示される1,1-ジフェニルチオセミカルバジドの誘導体である。なお，本発明において，化学式（１９）のR1を除いた部分を1,1-ジフェニルチオセミカルバジド基という。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　化学式（１９）において，R1に特に限定はないが，シクロヘキシル基又はその誘導体が好適である。シクロヘキシル基の誘導体としては，
（１）シクロヘキシル環上の１個の水素原子が，カルボキシル基，カルボキシメチル基，1-カルボキシエチル基，2-カルボキシエチル基，1-カルボキシプロピル基，2-カルボキシプロピル基，３-カルボキシプロピル基，1-カルボキシブチル基，2-カルボキシブチル基，3-カルボキシブチル基，4-カルボキシブチル基，1-カルボキシペンチル基，2-カルボキシペンチル基，3-カルボキシペンチル基，4-カルボキシペンチル基，5-カルボキシペンチル基，1-カルボキシヘキシル基，2-カルボキシヘキシル基，3-カルボキシヘキシル基，4-カルボキシヘキシル基，5-カルボキシヘキシル基，6-カルボキシヘキシル基，ジカルボキシメチル基，1,2-ジカルボキシエチル基，2,2-ジカルボキシエチル基，2,3-ジカルボキシプロピル基，1,2-ジカルボキシプロピル基，3,3-ジカルボキシプロピル基，1,2-ジカルボキシブチル基，2,3-ジカルボキシブチル基，3,4-ジカルボキシブチル基，2,4-ジカルボキシブチル基，1,2-ジカルボキシペンチル基，2,3-ジカルボキシペンチル基，2,4-ジカルボキシペンチル基，2,5-ジカルボキシペンチル基，4,5-ジカルボキシペンチル基，1,2-ジカルボキシヘキシル基，1,3-ジカルボキシヘキシル基，2,3-ジカルボキシヘキシル基，2,4-ジカルボキシヘキシル基，2,5-ジカルボキシヘキシル基，2,6-ジカルボキシヘキシル基，3,5-ジカルボキシヘキシル基，3,6-ジカルボキシヘキシル基，1,2,2-トリカルボキシブチル基，1,2,4-トリカルボキシブチル基，2,3,4-トリカルボキシブチル基，3,4,4-トリカルボキシブチル基，1,2,2-トリカルボキシペンチル基，1,2,3-トリカルボキシペンチル基，2,3,4-トリカルボキシペンチル基，3,4,5-トリカルボキシペンチル基，3,5,5-トリカルボキシペンチル基，1,2,3-トリカルボキシヘキシル基，1,2,4-トリカルボキシヘキシル基，2,3,4-トリカルボキシヘキシル基，2,3,5-トリカルボキシヘキシル基，2,3,6-トリカルボキシヘキシル基，3,4,5-トリカルボキシヘキシル基，3,4,6-トリカルボキシヘキシル基，4,5,6-トリカルボキシヘキシル基，1,2,3,3-テトラカルボキシペンチル基，2,3,4,5-テトラカルボキシペンチル基，2,4,5,5-テトラカルボキシペンチル基，3,4,5,5-テトラカルボキシペンチル基，1,2,3,3,5-ペンタカルボキシヘキシル基，1,2,3,4,5-ペンタカルボキシヘキシル基，2,3,4,5,5-ペンタカルボキシヘキシル基，3,4,4,5,5-ペンタカルボキシヘキシル基，1,2,4,5,5-ペンタカルボキシヘキシル基，ヒドロキシ基，ヒドロキシメチル基，ヒドロキシメチル基，1-ヒドロキシエチル基，2-ヒドロキシエチル基，1-ヒドロキシプロピル基，2-ヒドロキシプロピル基，3-ヒドロキシプロピル基，1-ヒドロキシブチル基，2-ヒドロキシブチル基，3-ヒドロキシブチル基，4-ヒドロキシブチル基，1-ヒドロキシペンチル基，2-ヒドロキシペンチル基，3-ヒドロキシペンチル基，4-ヒドロキシペンチル基，5-ヒドロキシペンチル基，1-ヒドロキシヘキシル基，2-ヒドロキシヘキシル基，3-ヒドロキシヘキシル基，4-ヒドロキシヘキシル基，5-ヒドロキシヘキシル基，6-ヒドロキシヘキシル基，ジヒドロキシプロピル基，ジヒドロキシブチル基，ジヒドロキシペンチル基，ジヒドロキシヘキシル基，トリヒドロキシブチル基，トリヒドロキシペンチル基，トリヒドロキシヘキシル基，テトラヒドロキシペンチル基，テトラヒドロキシヘキシル基，ペンタヒドロキシヘキシル基，ヒドロキシカルボキシメチル基，1-ヒドロキシ-2-カルボキシエチル基，2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル基，1-ヒドロキシ-2-カルボキシプロピル基，1,2-ジヒドロキシ-2-カルボキシプロピル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシプロピル基，4-ヒドロキシ-1-カルボキシブチル基，1,2-ジヒドロキシ-2-カルボキシブチル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシブチル基，1,2,3-トリヒドロキシ-4-カルボキシブチル基，4-ヒドロキシ-1-カルボキシペンチル基，5-ヒドロキシ-2-カルボキシペンチル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシペンチル基，1,2-ジヒドロキシ-4-カルボキシペンチル基，1,2,2-トリヒドロキシ-5-カルボキシペンチル基，5-ヒドロキシ-1-カルボキシヘキシル基，1,2-ジヒドロキシ-2-カルボキシヘキシル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシヘキシル基，1,2,2-トリヒドロキシ-4-カルボキシヘキシル基，1,2,2-トリヒドロキシ-5-カルボキシヘキシル基，2,3-ジヒドロキシ-6-カルボキシヘキシル基，1-ヒドロキシ-2,3-ジカルボキシプロピル基，2-ヒドロキシ-3,4-ジカルボキシブチル基，2,3-ジヒドロキシ-3,5-ジカルボキシペンチル基，1,2,3-トリヒドロキシ-5,6-ジカルボキシヘキシル基，2-ヒドロキシ-３，4,4-トリカルボキシブチル基，2,3-ヒドロキシ-2,3,5-トリカルボキシペンチル基，5-ヒドロキシ-2,3,6-トリカルボキシヘキシル基，5-ヒドロキシ-2,3,4,4-テトラカルボキシペンチル基，2-ヒドロキシ-2,4,6,6-テトラカルボキシヘキシル基，2,3-ジヒドロキシ-2,3,4,5,6-ペンタカルボキシヘキシル基，スルホ基，スルホメチル基，1-スルホエチル基，2-スルホエチル基，1-スルホプロピル基，2-スルホプロピル基，3-スルホプロピル基，1-スルホブチル基，2-スルホブチル基，3-スルホブチル基，4-スルホブチル基，1-スルホペンチル基，2-スルホペンチル基，3-スルホペンチル基，4-スルホペンチル基，5-スルホペンチル基，1-スルホヘキシル基，2-スルホヘキシル基，3-スルホヘキシル基，4-スルホヘキシル基，5-スルホヘキシル基，6-スルホヘキシル基，ジスルホプロピル基，ジスルホブチル基，ジスルホペンチル基，ジスルホヘキシル基，トリスルホブチル基，トリスルホペンチル基，トリスルホヘキシル基，テトラスルホペンチル基，テトラスルホヘキシル基，ペンタスルホヘキシル基，及びアセチル基からなる群から選択される何れかの基に置換したもの（特に，メタ位（m-）又はパラ位（p-）の水素がこれらの基に置き換わったもの），又はこれらの塩，
（２）シクロヘキシル環上の２個の水素原子が，それぞれカルボキシル基，カルボキシメチル基，1-カルボキシエチル基，2-カルボキシエチル基，1-カルボキシプロピル基，2-カルボキシプロピル基，３-カルボキシプロピル基，1-カルボキシブチル基，2-カルボキシブチル基，3-カルボキシブチル基，4-カルボキシブチル基，1-カルボキシペンチル基，2-カルボキシペンチル基，3-カルボキシペンチル基，4-カルボキシペンチル基，5-カルボキシペンチル基，1-カルボキシヘキシル基，2-カルボキシヘキシル基，3-カルボキシヘキシル基，4-カルボキシヘキシル基，5-カルボキシヘキシル基，6-カルボキシヘキシル基，ジカルボキシメチル基，1,2-ジカルボキシエチル基，2,2-ジカルボキシエチル基，2,3-ジカルボキシプロピル基，1,2-ジカルボキシプロピル基，3,3-ジカルボキシプロピル基，1,2-ジカルボキシブチル基，2,3-ジカルボキシブチル基，3,4-ジカルボキシブチル基，2,4-ジカルボキシブチル基，1,2-ジカルボキシペンチル基，2,3-ジカルボキシペンチル基，2,4-ジカルボキシペンチル基，2,5-ジカルボキシペンチル基，4,5-ジカルボキシペンチル基，1,2-ジカルボキシヘキシル基，1,3-ジカルボキシヘキシル基，2,3-ジカルボキシヘキシル基，2,4-ジカルボキシヘキシル基，2,5-ジカルボキシヘキシル基，2,6-ジカルボキシヘキシル基，3,5-ジカルボキシヘキシル基，3,6-ジカルボキシヘキシル基，1,2,2-トリカルボキシブチル基，1,2,4-トリカルボキシブチル基，2,3,4-トリカルボキシブチル基，3,4,4-トリカルボキシブチル基，1,2,2-トリカルボキシペンチル基，1,2,3-トリカルボキシペンチル基，2,3,4-トリカルボキシペンチル基，3,4,5-トリカルボキシペンチル基，3,5,5-トリカルボキシペンチル基，1,2,3-トリカルボキシヘキシル基，1,2,4-トリカルボキシヘキシル基，2,3,4-トリカルボキシヘキシル基，2,3,5-トリカルボキシヘキシル基，2,3,6-トリカルボキシヘキシル基，3,4,5-トリカルボキシヘキシル基，3,4,6-トリカルボキシヘキシル基，4,5,6-トリカルボキシヘキシル基，1,2,3,3-テトラカルボキシペンチル基，2,3,4,5-テトラカルボキシペンチル基，2,4,5,5-テトラカルボキシペンチル基，3,4,5,5-テトラカルボキシペンチル基，1,2,3,3,5-ペンタカルボキシヘキシル基，1,2,3,4,5-ペンタカルボキシヘキシル基，2,3,4,5,5-ペンタカルボキシヘキシル基，3,4,4,5,5-ペンタカルボキシヘキシル基，1,2,4,5,5-ペンタカルボキシヘキシル基，ヒドロキシ基，ヒドロキシメチル基，ヒドロキシメチル基，1-ヒドロキシエチル基，2-ヒドロキシエチル基，1-ヒドロキシプロピル基，2-ヒドロキシプロピル基，3-ヒドロキシプロピル基，1-ヒドロキシブチル基，2-ヒドロキシブチル基，3-ヒドロキシブチル基，4-ヒドロキシブチル基，1-ヒドロキシペンチル基，2-ヒドロキシペンチル基，3-ヒドロキシペンチル基，4-ヒドロキシペンチル基，5-ヒドロキシペンチル基，1-ヒドロキシヘキシル基，2-ヒドロキシヘキシル基，3-ヒドロキシヘキシル基，4-ヒドロキシヘキシル基，5-ヒドロキシヘキシル基，6-ヒドロキシヘキシル基，ジヒドロキシプロピル基，ジヒドロキシブチル基，ジヒドロキシペンチル基，ジヒドロキシヘキシル基，トリヒドロキシブチル基，トリヒドロキシペンチル基，トリヒドロキシヘキシル基，テトラヒドロキシペンチル基，テトラヒドロキシヘキシル基，ペンタヒドロキシヘキシル基，ヒドロキシカルボキシメチル基，1-ヒドロキシ-2-カルボキシエチル基，2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル基，1-ヒドロキシ-2-カルボキシプロピル基，1,2-ジヒドロキシ-2-カルボキシプロピル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシプロピル基，4-ヒドロキシ-1-カルボキシブチル基，1,2-ジヒドロキシ-2-カルボキシブチル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシブチル基，1,2,3-トリヒドロキシ-4-カルボキシブチル基，4-ヒドロキシ-1-カルボキシペンチル基，5-ヒドロキシ-2-カルボキシペンチル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシペンチル基，1,2-ジヒドロキシ-4-カルボキシペンチル基，1,2,2-トリヒドロキシ-5-カルボキシペンチル基，5-ヒドロキシ-1-カルボキシヘキシル基，1,2-ジヒドロキシ-2-カルボキシヘキシル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシヘキシル基，1,2,2-トリヒドロキシ-4-カルボキシヘキシル基，1,2,2-トリヒドロキシ-5-カルボキシヘキシル基，2,3-ジヒドロキシ-6-カルボキシヘキシル基，1-ヒドロキシ-2,3-ジカルボキシプロピル基，2-ヒドロキシ-3,4-ジカルボキシブチル基，2,3-ジヒドロキシ-3,5-ジカルボキシペンチル基，1,2,3-トリヒドロキシ-5,6-ジカルボキシヘキシル基，2-ヒドロキシ-３，4,4-トリカルボキシブチル基，2,3-ヒドロキシ-2,3,5-トリカルボキシペンチル基，5-ヒドロキシ-2,3,6-トリカルボキシヘキシル基，5-ヒドロキシ-2,3,4,4-テトラカルボキシペンチル基，2-ヒドロキシ-2,4,6,6-テトラカルボキシヘキシル基，2,3-ジヒドロキシ-2,3,4,5,6-ペンタカルボキシヘキシル基，スルホ基，スルホメチル基，1-スルホエチル基，2-スルホエチル基，1-スルホプロピル基，2-スルホプロピル基，3-スルホプロピル基，1-スルホブチル基，2-スルホブチル基，3-スルホブチル基，4-スルホブチル基，1-スルホペンチル基，2-スルホペンチル基，3-スルホペンチル基，4-スルホペンチル基，5-スルホペンチル基，1-スルホヘキシル基，2-スルホヘキシル基，3-スルホヘキシル基，4-スルホヘキシル基，5-スルホヘキシル基，6-スルホヘキシル基，ジスルホプロピル基，ジスルホブチル基，ジスルホペンチル基，ジスルホヘキシル基，トリスルホブチル基，トリスルホペンチル基，トリスルホヘキシル基，テトラスルホペンチル基，テトラスルホヘキシル基，ペンタスルホヘキシル基，及びアセチル基からなる群から選択される何れかの基に置換したもの（特に，メタ位（m-）又はパラ位（p-）の水素がこれらの基に置き換わったもの），又はこれらの塩，
（３）シクロヘキシル環上の３個の水素原子が，それぞれカルボキシル基，カルボキシメチル基，1-カルボキシエチル基，2-カルボキシエチル基，1-カルボキシプロピル基，2-カルボキシプロピル基，３-カルボキシプロピル基，1-カルボキシブチル基，2-カルボキシブチル基，3-カルボキシブチル基，4-カルボキシブチル基，1-カルボキシペンチル基，2-カルボキシペンチル基，3-カルボキシペンチル基，4-カルボキシペンチル基，5-カルボキシペンチル基，1-カルボキシヘキシル基，2-カルボキシヘキシル基，3-カルボキシヘキシル基，4-カルボキシヘキシル基，5-カルボキシヘキシル基，6-カルボキシヘキシル基，ジカルボキシメチル基，1,2-ジカルボキシエチル基，2,2-ジカルボキシエチル基，2,3-ジカルボキシプロピル基，1,2-ジカルボキシプロピル基，3,3-ジカルボキシプロピル基，1,2-ジカルボキシブチル基，2,3-ジカルボキシブチル基，3,4-ジカルボキシブチル基，2,4-ジカルボキシブチル基，1,2-ジカルボキシペンチル基，2,3-ジカルボキシペンチル基，2,4-ジカルボキシペンチル基，2,5-ジカルボキシペンチル基，4,5-ジカルボキシペンチル基，1,2-ジカルボキシヘキシル基，1,3-ジカルボキシヘキシル基，2,3-ジカルボキシヘキシル基，2,4-ジカルボキシヘキシル基，2,5-ジカルボキシヘキシル基，2,6-ジカルボキシヘキシル基，3,5-ジカルボキシヘキシル基，3,6-ジカルボキシヘキシル基，1,2,2-トリカルボキシブチル基，1,2,4-トリカルボキシブチル基，2,3,4-トリカルボキシブチル基，3,4,4-トリカルボキシブチル基，1,2,2-トリカルボキシペンチル基，1,2,3-トリカルボキシペンチル基，2,3,4-トリカルボキシペンチル基，3,4,5-トリカルボキシペンチル基，3,5,5-トリカルボキシペンチル基，1,2,3-トリカルボキシヘキシル基，1,2,4-トリカルボキシヘキシル基，2,3,4-トリカルボキシヘキシル基，2,3,5-トリカルボキシヘキシル基，2,3,6-トリカルボキシヘキシル基，3,4,5-トリカルボキシヘキシル基，3,4,6-トリカルボキシヘキシル基，4,5,6-トリカルボキシヘキシル基，1,2,3,3-テトラカルボキシペンチル基，2,3,4,5-テトラカルボキシペンチル基，2,4,5,5-テトラカルボキシペンチル基，3,4,5,5-テトラカルボキシペンチル基，1,2,3,3,5-ペンタカルボキシヘキシル基，1,2,3,4,5-ペンタカルボキシヘキシル基，2,3,4,5,5-ペンタカルボキシヘキシル基，3,4,4,5,5-ペンタカルボキシヘキシル基，1,2,4,5,5-ペンタカルボキシヘキシル基，ヒドロキシ基，ヒドロキシメチル基，ヒドロキシメチル基，1-ヒドロキシエチル基，2-ヒドロキシエチル基，1-ヒドロキシプロピル基，2-ヒドロキシプロピル基，3-ヒドロキシプロピル基，1-ヒドロキシブチル基，2-ヒドロキシブチル基，3-ヒドロキシブチル基，4-ヒドロキシブチル基，1-ヒドロキシペンチル基，2-ヒドロキシペンチル基，3-ヒドロキシペンチル基，4-ヒドロキシペンチル基，5-ヒドロキシペンチル基，1-ヒドロキシヘキシル基，2-ヒドロキシヘキシル基，3-ヒドロキシヘキシル基，4-ヒドロキシヘキシル基，5-ヒドロキシヘキシル基，6-ヒドロキシヘキシル基，ジヒドロキシプロピル基，ジヒドロキシブチル基，ジヒドロキシペンチル基，ジヒドロキシヘキシル基，トリヒドロキシブチル基，トリヒドロキシペンチル基，トリヒドロキシヘキシル基，テトラヒドロキシペンチル基，テトラヒドロキシヘキシル基，ペンタヒドロキシヘキシル基，ヒドロキシカルボキシメチル基，1-ヒドロキシ-2-カルボキシエチル基，2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル基，1-ヒドロキシ-2-カルボキシプロピル基，1,2-ジヒドロキシ-2-カルボキシプロピル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシプロピル基，4-ヒドロキシ-1-カルボキシブチル基，1,2-ジヒドロキシ-2-カルボキシブチル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシブチル基，1,2,3-トリヒドロキシ-4-カルボキシブチル基，4-ヒドロキシ-1-カルボキシペンチル基，5-ヒドロキシ-2-カルボキシペンチル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシペンチル基，1,2-ジヒドロキシ-4-カルボキシペンチル基，1,2,2-トリヒドロキシ-5-カルボキシペンチル基，5-ヒドロキシ-1-カルボキシヘキシル基，1,2-ジヒドロキシ-2-カルボキシヘキシル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシヘキシル基，1,2,2-トリヒドロキシ-4-カルボキシヘキシル基，1,2,2-トリヒドロキシ-5-カルボキシヘキシル基，2,3-ジヒドロキシ-6-カルボキシヘキシル基，1-ヒドロキシ-2,3-ジカルボキシプロピル基，2-ヒドロキシ-3,4-ジカルボキシブチル基，2,3-ジヒドロキシ-3,5-ジカルボキシペンチル基，1,2,3-トリヒドロキシ-5,6-ジカルボキシヘキシル基，2-ヒドロキシ-３，4,4-トリカルボキシブチル基，2,3-ヒドロキシ-2,3,5-トリカルボキシペンチル基，5-ヒドロキシ-2,3,6-トリカルボキシヘキシル基，5-ヒドロキシ-2,3,4,4-テトラカルボキシペンチル基，2-ヒドロキシ-2,4,6,6-テトラカルボキシヘキシル基，2,3-ジヒドロキシ-2,3,4,5,6-ペンタカルボキシヘキシル基，スルホ基，スルホメチル基，1-スルホエチル基，2-スルホエチル基，1-スルホプロピル基，2-スルホプロピル基，3-スルホプロピル基，1-スルホブチル基，2-スルホブチル基，3-スルホブチル基，4-スルホブチル基，1-スルホペンチル基，2-スルホペンチル基，3-スルホペンチル基，4-スルホペンチル基，5-スルホペンチル基，1-スルホヘキシル基，2-スルホヘキシル基，3-スルホヘキシル基，4-スルホヘキシル基，5-スルホヘキシル基，6-スルホヘキシル基，ジスルホプロピル基，ジスルホブチル基，ジスルホペンチル基，ジスルホヘキシル基，トリスルホブチル基，トリスルホペンチル基，トリスルホヘキシル基，テトラスルホペンチル基，テトラスルホヘキシル基，ペンタスルホヘキシル基，及びアセチル基からなる群から選択される何れかの基に置換したもの（特に，メタ位（m-）又はパラ位（p-）の水素がこれらの基に置き換わったもの），又はこれらの塩，
（４）シクロヘキシル環を構成する６個の炭素のうち，１個～３個の炭素が窒素に置き換わったもの，
（５）シクロヘキシル環を構成する６個の炭素のうち，１個の炭素が窒素に置き換わったもの，
（６）上記（４）と上記（１）～（３）のいずれかとを組み合わせたもの，
（７）上記（５）と上記（１）～（３）のいずれかとを組み合わせたもの，又はこれらの塩が挙げられる。塩としては，ナトリウム塩又はびカリウム塩が好適であり，ナトリウム塩がより好適であるが，これらに限られるものではない。又，シクロヘキシル環上において，これらの基は，1,1-ジフェニルチオセミカルバジド基をエクアトリアル位に結合させたときに，アキシアル位に結合してもよく，エクアトリアル位に結合してもよい。つまり，これらの基は，シクロヘキシル環上において，1,1-ジフェニルチオセミカルバジド基に対して，シス（cis-）に配位してもよく，トランス（trans-）に配位してもよい。
　チオセミカルバジド誘導体のより具体的な形態として，化学式（１９）において，R1が，シクロヘキシル基，3-カルボキシシクロヘキシル基，4-カルボキシシクロヘキシル基，2,4-ジカルボキシシクロヘキシル基，3,4-ジカルボキシシクロヘキシル基，2,4,6-トリカルボキシシクロヘキシル基，3-カルボキシメチルシクロヘキシル基，4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，2,4-ジカルボキシメチルシクロヘキシル基，3,4-ジカルボキシメチルシクロヘキシル基，2,4,6-トリカルボキシメチルシクロヘキシル基，3-カルボキシエチルシクロヘキシル基，4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，2,4-ジカルボキシエチルシクロヘキシル基，3,4-ジカルボキシエチルシクロヘキシル基，2,4,6-トリカルボキシエチルシクロヘキシル基，3-カルボキシプロピルシクロヘキシル基，4-カルボキシプロピルシクロヘキシル基，2,4-ジカルボキシプロピルシクロヘキシル基，3,4-ジカルボキシプロピルシクロヘキシル基，2,4,6-トリカルボキシプロピルシクロヘキシル基，3-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，2,4-ジカルボキシペンチルシクロヘキシル基，3,4-ジカルボキシペンチルシクロヘキシル基，2,4,6-トリカルボキシペンチルシクロヘキシル基，3-カルボキシ-4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，3-カルボキシ-4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，3-カルボキシ-4-カルボキシブチルシクロヘキシル基，3-カルボキシ-4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，3-カルボキシメチル-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-カルボキシエチル-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-カルボキシブチル-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-カルボキシペンチル-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-ヒドロキシシクロヘキシル基，4-ヒドロキシシクロヘキシル基，2,4-ジヒドロキシシクロヘキシル基，3,4-ジヒドロキシシクロヘキシル基，2,4,6-トリヒドロキシシクロヘキシル基，2-ヒドロキシ-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-ヒドロキシ-4-カルボキシシクロヘキシル基，3,5-ジヒドロキシ-4-カルボキシシクロヘキシル基，2-ヒドロキシ-4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，3-ヒドロキシ-4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，3,5-ジヒドロキシ-4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，2-ヒドロキシ-4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，3-ヒドロキシ-4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，3,5-ジヒドロキシ-4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，2-ヒドロキシ-4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，3-ヒドロキシ-4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，及び3,5-ジヒドロキシ-4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，3-ヒドロキシメチルシクロヘキシル基，4-ヒドロキシメチルシクロヘキシル基，2,4-ジヒドロキシメチルシクロヘキシル基，2,4-ジヒドロキシメチルシクロヘキシル基，3,4-ジヒドロキシメチルシクロヘキシル基，2,4,6-トリヒドロキシメチルシクロヘキシル基，2-ヒドロキシメチル-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-ヒドロキシメチル-4-カルボキシシクロヘキシル基，3,5-ジヒドロキシメチル-4-カルボキシシクロヘキシル基，2-ヒドロキシメチル-4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，3-ヒドロキシメチル-4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，3,5-ジヒドロキシメチル-4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，2-ヒドロキシメチル-4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，3-ヒドロキシメチル-4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，3,5-ジヒドロキシメチル-4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，2-ヒドロキシメチル-4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，3-ヒドロキシメチル-4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，及び3,5-ジヒドロキシメチル-4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，2-ヒドロキシエチル-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-ヒドロキシエチル-4-カルボキシシクロヘキシル基，3,5-ジヒドロキシエチル-4-カルボキシシクロヘキシル基，2-ヒドロキシエチル-4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，3-ヒドロキシエチル-4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，3,5-ジヒドロキシエチル-4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，2-ヒドロキシエチル-4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，3-ヒドロキシエチル-4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，3,5-ジヒドロキシエチル-4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，2-ヒドロキシエチル-4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，3-ヒドロキシエチル-4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，及び3,5-ジヒドロキシエチル-4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，3-(1-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル基，4-(1-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル基，3-(1-ヒドロキシプロピル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，4-(1-ヒドロキシプロピル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-(2-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル基，4-(2-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル基，3-(2-ヒドロキシプロピル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，4-(2-ヒドロキシプロピル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル基，4-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキシル基，3-(3-ヒドロキシプロピル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，4-(3-ヒドロキシプロピル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-(1-ヒドロキシブチル)シクロヘキシル基，4-(1-ヒドロキシブチル)シクロヘキシル基，3-(1-ヒドロキシブチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，4-(1-ヒドロキシブチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-(2-ヒドロキシブチル)シクロヘキシル基，4-(2-ヒドロキシブチル)シクロヘキシル基，3-(2-ヒドロキシブチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，4-(2-ヒドロキシブチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-(3-ヒドロキシブチル)シクロヘキシル基，4-(3-ヒドロキシブチル)シクロヘキシル基，3-(3-ヒドロキシブチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，4-(3-ヒドロキシブチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-(4-ヒドロキシブチル)シクロヘキシル基，4-(4-ヒドロキシブチル)シクロヘキシル基，3-(4-ヒドロキシブチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，4-(4-ヒドロキシブチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-(1-ヒドロキシペンチル)シクロヘキシル基，4-(1-ヒドロキシペンチル)シクロヘキシル基，3-(1-ヒドロキシペンチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，4-(1-ヒドロキシペンチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-(2-ヒドロキシペンチル)シクロヘキシル基，4-(2-ヒドロキシペンチル)シクロヘキシル基，3-(2-ヒドロキシペンチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，4-(2-ヒドロキシペンチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-(3-ヒドロキシペンチル)シクロヘキシル基，4-(3-ヒドロキシペンチル)シクロヘキシル基，3-(3-ヒドロキシペンチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，4-(3-ヒドロキシペンチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-(4-ヒドロキシペンチル)シクロヘキシル基，4-(4-ヒドロキシペンチル)シクロヘキシル基，3-(4-ヒドロキシペンチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，4-(4-ヒドロキシペンチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-(5-ヒドロキシペンチル)シクロヘキシル基，4-(5-ヒドロキシペンチル)シクロヘキシル基，3-(5-ヒドロキシペンチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，4-(5-ヒドロキシペンチル)-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-スルホシクロヘキシル基，4-スルホシクロヘキシル基，2,4-スルホシクロヘキシル基，2,4-スルホシクロヘキシル基，3,4-ジスルホシクロヘキシル基，2-スルホ-4-カルボキシシクロヘキシル基，3-スルホ-4-カルボキシシクロヘキシル基，3,5-ジスルホ-4-カルボキシシクロヘキシル基，2-スルホ-4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，3-スルホ-4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，3,5-ジスルホ-4-カルボキシメチルシクロヘキシル基，2-スルホ-4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，3-スルホ-4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，3,5-ジスルホ-4-カルボキシエチルシクロヘキシル基，2-スルホ-4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，3-スルホ-4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，及び3,5-ジスルホ-4-カルボキシペンチルシクロヘキシル基，からなる群から選択される何れかの基，又はこれらの塩が挙げられる。塩としては，ナトリウム塩又はカリウム塩が好適であり，ナトリウム塩がより好適であるが，これらに限られるものではない。又，シクロヘキシル環上の基は，1,1-ジフェニルチオセミカルバジド基をエクアトリアル位に結合させたときに，アキシアル位に結合してもよく，エクアトリアル位に結合してもよい。つまり，これらの基は，シクロヘキシル環上において，1,1-ジフェニルチオセミカルバジド基に対して，シス（cis-）に配位してもよく，トランス（trans-）に配位してもよい。
　本発明のチオセミカルバジド誘導体の好適な形態として，化学式（１９）において，R1がシクロヘキシル基である，化学式（２０）で示される1,1-ジフェニル-4-シクロヘキシル-チオセミカルバジドがある。なお，本発明において，化学式（２０）で示される化合物を，特にC8という。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　本発明のチオセミカルバジド誘導体の更なる好適な形態として，化学式（６）で示されるものがある。ここで、R3及びR4は，互いに独立して，カルボキシル基，カルボキシメチル基，カルボキシペンチル基，ヒドロキシ基，アセチル基及び水素原子又はその塩からなる群から選択される何れかの基又は原子を表す。R3は，シクロヘキシル環において，アキシアル位に結合してもよく，エクアトリアル位に結合してもよい。つまりR3は，シクロヘキシル環において，1,1-ジフェニルチオセミカルバジド基とシス（cis-）に配位してもよくトランス（trans-）に配位してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　本発明のセミカルバジド誘導体の更なる好適な形態として，化学式（９）で示されるものがある。ここで、R3は，カルボキシル基，カルボキシメチル基，カルボキシペンチル基，ヒドロキシ基及びアセチル基又はその塩からなる群から選択される何れかの基を表す。R3は，シクロヘキシル環において，アキシアル位に結合してもよく，エクアトリアル位に結合してもよい。つまりR3は，シクロヘキシル環において，1,1-ジフェニルチオセミカルバジド基とシス（cis-）に配位してもよくトランス（trans-）に配位してもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　本発明のチオセミカルバジド誘導体の更なる好適な形態として，化学式（１９）において，R1が4-カルボキシシクロヘキシル基である，化学式（１１）で示される，1,1-ジフェニル-4-(4-カルボキシシクロヘキシル)-チオセミカルバジドがある。ここで，カルボキシ基は，シクロヘキシル環において，アキシアル位に結合してもよく，エクアトリアル位に結合してもよい。つまりカルボキシ基は，シクロヘキシル環において，1,1-ジフェニルチオセミカルバジド基とシス（cis-）に配位してもよくトランス（trans-）に配位してもよいが，好適には，化学式（１３）で示されるようにシス（cis-）に配位する。なお，本発明において，化学式（１３）で示される化合物を，特にDSC108といい，そのナトリウム塩をDSC108-Naという。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　化学式（１１），（１３），（１９）及び（２０）で示されるチオセミカルバジド誘導体において，1,1-ジフェニルチオセミカルバジド基中のフェニル基の水素原子を官能基に置換することもできる。化学式（２４）は，1,1-ジフェニルチオセミカルバジド基中の２つフェニル基のそれぞれ１個の水素原子を置換したものであり，式中のXとYは互いに独立した官能基（置換基）を示す。但し，化学式（２４）において，X又はYの何れか一方のみが官能基に置換したものであっても，XとYの両方が官能基に置換したものであってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　化学式（２３）においてX及びYで示される官能基として好適なものとして，カルボキシル基，カルボキシメチル基，1-カルボキシエチル基，2-カルボキシエチル基，1-カルボキシプロピル基，2-カルボキシプロピル基，３-カルボキシプロピル基，1-カルボキシブチル基，2-カルボキシブチル基，3-カルボキシブチル基，4-カルボキシブチル基，1-カルボキシペンチル基，2-カルボキシペンチル基，3-カルボキシペンチル基，4-カルボキシペンチル基，5-カルボキシペンチル基，1-カルボキシヘキシル基，2-カルボキシヘキシル基，3-カルボキシヘキシル基，4-カルボキシヘキシル基，5-カルボキシヘキシル基，6-カルボキシヘキシル基，ジカルボキシメチル基，1,2-ジカルボキシエチル基，2,2-ジカルボキシエチル基，2,3-ジカルボキシプロピル基，1,2-ジカルボキシプロピル基，3,3-ジカルボキシプロピル基，1,2-ジカルボキシブチル基，2,3-ジカルボキシブチル基，3,4-ジカルボキシブチル基，2,4-ジカルボキシブチル基，1,2-ジカルボキシペンチル基，2,3-ジカルボキシペンチル基，2,4-ジカルボキシペンチル基，2,5-ジカルボキシペンチル基，4,5-ジカルボキシペンチル基，1,2-ジカルボキシヘキシル基，1,3-ジカルボキシヘキシル基，2,3-ジカルボキシヘキシル基，2,4-ジカルボキシヘキシル基，2,5-ジカルボキシヘキシル基，2,6-ジカルボキシヘキシル基，3,5-ジカルボキシヘキシル基，3,6-ジカルボキシヘキシル基，1,2,2-トリカルボキシブチル基，1,2,4-トリカルボキシブチル基，2,3,4-トリカルボキシブチル基，3,4,4-トリカルボキシブチル基，1,2,2-トリカルボキシペンチル基，1,2,3-トリカルボキシペンチル基，2,3,4-トリカルボキシペンチル基，3,4,5-トリカルボキシペンチル基，3,5,5-トリカルボキシペンチル基，1,2,3-トリカルボキシヘキシル基，1,2,4-トリカルボキシヘキシル基，2,3,4-トリカルボキシヘキシル基，2,3,5-トリカルボキシヘキシル基，2,3,6-トリカルボキシヘキシル基，3,4,5-トリカルボキシヘキシル基，3,4,6-トリカルボキシヘキシル基，4,5,6-トリカルボキシヘキシル基，1,2,3,3-テトラカルボキシペンチル基，2,3,4,5-テトラカルボキシペンチル基，2,4,5,5-テトラカルボキシペンチル基，3,4,5,5-テトラカルボキシペンチル基，1,2,3,3,5-ペンタカルボキシヘキシル基，1,2,3,4,5-ペンタカルボキシヘキシル基，2,3,4,5,5-ペンタカルボキシヘキシル基，3,4,4,5,5-ペンタカルボキシヘキシル基，1,2,4,5,5-ペンタカルボキシヘキシル基，ヒドロキシ基，ヒドロキシメチル基，ヒドロキシメチル基，1-ヒドロキシエチル基，2-ヒドロキシエチル基，1-ヒドロキシプロピル基，2-ヒドロキシプロピル基，3-ヒドロキシプロピル基，1-ヒドロキシブチル基，2-ヒドロキシブチル基，3-ヒドロキシブチル基，4-ヒドロキシブチル基，1-ヒドロキシペンチル基，2-ヒドロキシペンチル基，3-ヒドロキシペンチル基，4-ヒドロキシペンチル基，5-ヒドロキシペンチル基，1-ヒドロキシヘキシル基，2-ヒドロキシヘキシル基，3-ヒドロキシヘキシル基，4-ヒドロキシヘキシル基，5-ヒドロキシヘキシル基，6-ヒドロキシヘキシル基，ジヒドロキシプロピル基，ジヒドロキシブチル基，ジヒドロキシペンチル基，ジヒドロキシヘキシル基，トリヒドロキシブチル基，トリヒドロキシペンチル基，トリヒドロキシヘキシル基，テトラヒドロキシペンチル基，テトラヒドロキシヘキシル基，ペンタヒドロキシヘキシル基，ヒドロキシカルボキシメチル基，1-ヒドロキシ-2-カルボキシエチル基，2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル基，1-ヒドロキシ-2-カルボキシプロピル基，1,2-ジヒドロキシ-2-カルボキシプロピル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシプロピル基，4-ヒドロキシ-1-カルボキシブチル基，1,2-ジヒドロキシ-2-カルボキシブチル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシブチル基，1,2,3-トリヒドロキシ-4-カルボキシブチル基，4-ヒドロキシ-1-カルボキシペンチル基，5-ヒドロキシ-2-カルボキシペンチル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシペンチル基，1,2-ジヒドロキシ-4-カルボキシペンチル基，1,2,2-トリヒドロキシ-5-カルボキシペンチル基，5-ヒドロキシ-1-カルボキシヘキシル基，1,2-ジヒドロキシ-2-カルボキシヘキシル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシヘキシル基，1,2,2-トリヒドロキシ-4-カルボキシヘキシル基，1,2,2-トリヒドロキシ-5-カルボキシヘキシル基，2,3-ジヒドロキシ-6-カルボキシヘキシル基，1-ヒドロキシ-2,3-ジカルボキシプロピル基，2-ヒドロキシ-3,4-ジカルボキシブチル基，2,3-ジヒドロキシ-3,5-ジカルボキシペンチル基，1,2,3-トリヒドロキシ-5,6-ジカルボキシヘキシル基，2-ヒドロキシ-３，4,4-トリカルボキシブチル基，2,3-ヒドロキシ-2,3,5-トリカルボキシペンチル基，5-ヒドロキシ-2,3,6-トリカルボキシヘキシル基，5-ヒドロキシ-2,3,4,4-テトラカルボキシペンチル基，2-ヒドロキシ-2,4,6,6-テトラカルボキシヘキシル基，2,3-ジヒドロキシ-2,3,4,5,6-ペンタカルボキシヘキシル基，スルホ基，スルホメチル基，1-スルホエチル基，2-スルホエチル基，1-スルホプロピル基，2-スルホプロピル基，3-スルホプロピル基，1-スルホブチル基，2-スルホブチル基，3-スルホブチル基，4-スルホブチル基，1-スルホペンチル基，2-スルホペンチル基，3-スルホペンチル基，4-スルホペンチル基，5-スルホペンチル基，1-スルホヘキシル基，2-スルホヘキシル基，3-スルホヘキシル基，4-スルホヘキシル基，5-スルホヘキシル基，6-スルホヘキシル基，ジスルホプロピル基，ジスルホブチル基，ジスルホペンチル基，ジスルホヘキシル基，トリスルホブチル基，トリスルホペンチル基，トリスルホヘキシル基，テトラスルホペンチル基，テトラスルホヘキシル基，ペンタスルホヘキシル基，及びアセチル基からなる群から選択される何れかの基，又はこれらの塩が挙げられる。塩としては，特に限定はないが，ナトリウム塩又はカリウム塩が好ましく，特にナトリウム塩が好ましい。
　本発明の1,1-ジフェニルセミカルバジド又は1,1-ジフェニルチオセミカルバジド誘導体の他の好適な形態として，化学式（２１）で示されるものがある。化学式（２１）において，ｎはアルキル鎖長を示すものであり，好ましくは１～８の整数であり，より好ましくは１～６の整数であり，更に好ましくは２～４の整数である。R6は硫黄原子又は酸素原子であり，特に硫黄原子である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　本発明の1,1-ジフェニルセミカルバジド又は1,1-ジフェニルチオセミカルバジド誘導体の他の好適な形態として，化学式（２２）で示されるものがある。化学式（２２）において，R6は硫黄原子又は酸素原子であり，特に硫黄原子である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　化学式（２１）及び（２２）で示される1,1-ジフェニルセミカルバジド又は1,1-ジフェニルチオセミカルバジド誘導体において，1,1-ジフェニルセミカルバジド基又は1,1-ジフェニルチオセミカルバジド基中のフェニル基の水素原子を官能基に置換することもできる。化学式（２５）は，２つフェニル基のそれぞれ１個の水素原子を置換したものであり，式中のXとYは互いに独立した官能基（置換基）を示す。但し，化学式（２５）において，X又はYの何れか一方のみが官能基に置換したものであっても，XとYの両方が官能基に置換したものであってもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　化学式（２５）においてX及びYで示される官能基として好適なものとして，カルボキシル基，カルボキシメチル基，1-カルボキシエチル基，2-カルボキシエチル基，1-カルボキシプロピル基，2-カルボキシプロピル基，３-カルボキシプロピル基，1-カルボキシブチル基，2-カルボキシブチル基，3-カルボキシブチル基，4-カルボキシブチル基，1-カルボキシペンチル基，2-カルボキシペンチル基，3-カルボキシペンチル基，4-カルボキシペンチル基，5-カルボキシペンチル基，1-カルボキシヘキシル基，2-カルボキシヘキシル基，3-カルボキシヘキシル基，4-カルボキシヘキシル基，5-カルボキシヘキシル基，6-カルボキシヘキシル基，ジカルボキシメチル基，1,2-ジカルボキシエチル基，2,2-ジカルボキシエチル基，2,3-ジカルボキシプロピル基，1,2-ジカルボキシプロピル基，3,3-ジカルボキシプロピル基，1,2-ジカルボキシブチル基，2,3-ジカルボキシブチル基，3,4-ジカルボキシブチル基，2,4-ジカルボキシブチル基，1,2-ジカルボキシペンチル基，2,3-ジカルボキシペンチル基，2,4-ジカルボキシペンチル基，2,5-ジカルボキシペンチル基，4,5-ジカルボキシペンチル基，1,2-ジカルボキシヘキシル基，1,3-ジカルボキシヘキシル基，2,3-ジカルボキシヘキシル基，2,4-ジカルボキシヘキシル基，2,5-ジカルボキシヘキシル基，2,6-ジカルボキシヘキシル基，3,5-ジカルボキシヘキシル基，3,6-ジカルボキシヘキシル基，1,2,2-トリカルボキシブチル基，1,2,4-トリカルボキシブチル基，2,3,4-トリカルボキシブチル基，3,4,4-トリカルボキシブチル基，1,2,2-トリカルボキシペンチル基，1,2,3-トリカルボキシペンチル基，2,3,4-トリカルボキシペンチル基，3,4,5-トリカルボキシペンチル基，3,5,5-トリカルボキシペンチル基，1,2,3-トリカルボキシヘキシル基，1,2,4-トリカルボキシヘキシル基，2,3,4-トリカルボキシヘキシル基，2,3,5-トリカルボキシヘキシル基，2,3,6-トリカルボキシヘキシル基，3,4,5-トリカルボキシヘキシル基，3,4,6-トリカルボキシヘキシル基，4,5,6-トリカルボキシヘキシル基，1,2,3,3-テトラカルボキシペンチル基，2,3,4,5-テトラカルボキシペンチル基，2,4,5,5-テトラカルボキシペンチル基，3,4,5,5-テトラカルボキシペンチル基，1,2,3,3,5-ペンタカルボキシヘキシル基，1,2,3,4,5-ペンタカルボキシヘキシル基，2,3,4,5,5-ペンタカルボキシヘキシル基，3,4,4,5,5-ペンタカルボキシヘキシル基，1,2,4,5,5-ペンタカルボキシヘキシル基，ヒドロキシ基，ヒドロキシメチル基，ヒドロキシメチル基，1-ヒドロキシエチル基，2-ヒドロキシエチル基，1-ヒドロキシプロピル基，2-ヒドロキシプロピル基，3-ヒドロキシプロピル基，1-ヒドロキシブチル基，2-ヒドロキシブチル基，3-ヒドロキシブチル基，4-ヒドロキシブチル基，1-ヒドロキシペンチル基，2-ヒドロキシペンチル基，3-ヒドロキシペンチル基，4-ヒドロキシペンチル基，5-ヒドロキシペンチル基，1-ヒドロキシヘキシル基，2-ヒドロキシヘキシル基，3-ヒドロキシヘキシル基，4-ヒドロキシヘキシル基，5-ヒドロキシヘキシル基，6-ヒドロキシヘキシル基，ジヒドロキシプロピル基，ジヒドロキシブチル基，ジヒドロキシペンチル基，ジヒドロキシヘキシル基，トリヒドロキシブチル基，トリヒドロキシペンチル基，トリヒドロキシヘキシル基，テトラヒドロキシペンチル基，テトラヒドロキシヘキシル基，ペンタヒドロキシヘキシル基，ヒドロキシカルボキシメチル基，1-ヒドロキシ-2-カルボキシエチル基，2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル基，1-ヒドロキシ-2-カルボキシプロピル基，1,2-ジヒドロキシ-2-カルボキシプロピル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシプロピル基，4-ヒドロキシ-1-カルボキシブチル基，1,2-ジヒドロキシ-2-カルボキシブチル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシブチル基，1,2,3-トリヒドロキシ-4-カルボキシブチル基，4-ヒドロキシ-1-カルボキシペンチル基，5-ヒドロキシ-2-カルボキシペンチル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシペンチル基，1,2-ジヒドロキシ-4-カルボキシペンチル基，1,2,2-トリヒドロキシ-5-カルボキシペンチル基，5-ヒドロキシ-1-カルボキシヘキシル基，1,2-ジヒドロキシ-2-カルボキシヘキシル基，1,2-ジヒドロキシ-3-カルボキシヘキシル基，1,2,2-トリヒドロキシ-4-カルボキシヘキシル基，1,2,2-トリヒドロキシ-5-カルボキシヘキシル基，2,3-ジヒドロキシ-6-カルボキシヘキシル基，1-ヒドロキシ-2,3-ジカルボキシプロピル基，2-ヒドロキシ-3,4-ジカルボキシブチル基，2,3-ジヒドロキシ-3,5-ジカルボキシペンチル基，1,2,3-トリヒドロキシ-5,6-ジカルボキシヘキシル基，2-ヒドロキシ-３，4,4-トリカルボキシブチル基，2,3-ヒドロキシ-2,3,5-トリカルボキシペンチル基，5-ヒドロキシ-2,3,6-トリカルボキシヘキシル基，5-ヒドロキシ-2,3,4,4-テトラカルボキシペンチル基，2-ヒドロキシ-2,4,6,6-テトラカルボキシヘキシル基，2,3-ジヒドロキシ-2,3,4,5,6-ペンタカルボキシヘキシル基，スルホ基，スルホメチル基，1-スルホエチル基，2-スルホエチル基，1-スルホプロピル基，2-スルホプロピル基，3-スルホプロピル基，1-スルホブチル基，2-スルホブチル基，3-スルホブチル基，4-スルホブチル基，1-スルホペンチル基，2-スルホペンチル基，3-スルホペンチル基，4-スルホペンチル基，5-スルホペンチル基，1-スルホヘキシル基，2-スルホヘキシル基，3-スルホヘキシル基，4-スルホヘキシル基，5-スルホヘキシル基，6-スルホヘキシル基，ジスルホプロピル基，ジスルホブチル基，ジスルホペンチル基，ジスルホヘキシル基，トリスルホブチル基，トリスルホペンチル基，トリスルホヘキシル基，テトラスルホペンチル基，テトラスルホヘキシル基，ペンタスルホヘキシル基，及びアセチル基からなる群から選択される何れかの基，又はこれらの塩が挙げられる。塩としては，特に限定はないが，ナトリウム塩又はカリウム塩が好ましく，特にナトリウム塩が好ましい。
　本発明の化合物は，周知の化学合成法を組み合わせることにより当業者であれば容易に合成することができるものであり，その合成に特段の困難はない。例えば，化学式（１３）で示される化合物であるDSC108及びそのナトリウム塩は，cis-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸と1,1-ジフェニルヒドラジンを原料として，実施例に概略記載された方法で合成することができる。
　本発明のセミカルバジド誘導体及びチオセミカルバジド誘導体は，膵β細胞からのインスリン分泌を促進する機能を有する。かかる機能の少なくとも一部は，膵β細胞の細胞膜上に発現するＫＡＴＰチャネルを構成するサブユニットであるSUR1を介して発揮される。すなわち，これら化合物は，SUR1に結合することによりＫＡＴＰチャネルを閉鎖させる。これにより膵β細胞膜が脱分極され，更に，電位依存性カルシウムチャネル（ＶＤＣＣｓ）が解放されてカルシウムイオンが流入し，膵β細胞内におけるカルシウムイオン濃度が上昇し，インスリン分泌が誘導される。そして，インスリン分泌が誘導されることにより，血中のグルコース濃度が低下するので，本発明のセミカルバジド誘導体及びチオセミカルバジド誘導体は，血糖降下剤として，特に2型糖尿病患者の治療剤として使用することができる。
　本発明の化合物は，経口投与により血糖降下剤としての機能を発揮する。従って，錠剤，粉末剤として医療機関に提供される。本発明のセミカルバジド誘導体及びチオセミカルバジド誘導体は，血中での半減期が，スルホニルウレア系の経口血糖降下剤であるグリクラジドと比較して短い。従って，従来型のスルホニルウレア系薬剤に認めらる持続的な低血糖症等の副作用が低減される。従って，持続的な低血糖症等の副作用の出現によりスルホニルウレア系薬剤の投与が好ましくない患者の治療剤として特に有効である。本発明の化合物が経口投与される場合の，一回当たり投与量は，1～100 mg/kg体重，10～100 mg/kg体重，1～30 mg/kg体重，10～30 mg/kg体重等と，患者の症状に応じて適宜調整される。
　以下，本発明の化合物の一つである化学式（１３）で示されるDSC108を例にとり，血糖降下剤としての使用法を以下に詳述する。DSC108は，経口投与により速やかに血中に移行するので，経口投与に適した錠剤又は粉末剤として供給される。但し，剤形はこれらに限定されることはない。DSC108は，食後に2型糖尿病の患者に経口投与することで，2型糖尿病患者の血糖値を降下させる機能を発揮させることができる。従って，DSC108は，毎食後に服用されることが好ましい。DSC108の1回当たり投与量は，1～100 mg/kg体重，10～100 mg/kg体重，1～30 mg/kg体重，10～30 mg/kg体重等と，患者の症状に応じて適宜調整される。
　以下，実施例を参照して本発明を更に詳細に説明するが，本発明が実施例に限定されることは意図しない。
〔実施例１〕MIN6-K8細胞を用いたインスリン分泌刺激試験
　MIN6-K8細胞（FERM P-18081として寄託されたMIN6-m9細胞株と同種の細胞）を，10% FBS，50 μM 2-メルカプトエタノール，100 mg/L ストレプトマイシン及び60.5 mg/L 硫酸ペニシリンを添加したダルベッコ改良イーグル培地（DMEM培地）中で，5% CO2の湿潤した条件で37℃にて培養した。MIN6-K8細胞を培地で２回洗浄した後，133.4 mM NaCl，4.7 mM KCl，1.2 mM KH2PO4，1.2 mM MgSO4，2.5 mM CaCl2，5.0 mM NaHCO3，2.8 mMグルコース，0.1% BSA及び10 mM HEPES緩衝液(pH 7.4)を含む培地で30分間プレ培養した。次いで，細胞を，試験化合物及び11.2 mM グルコース含有するKRBH緩衝液中で30分間培養した。培養後，KRBH緩衝液中に含まれるインスリンの濃度をインスリンアッセイキット(CIS Bio International Inc.)を用いて測定した。インスリンの濃度は，試験化合物を非添加の場合のインスリンの濃度を1としたときの相対値として求めた。ここで試験化合物としてDSC108とC8を用い，1 μM～100 μMの濃度の範囲で，両剤のインスリン分泌促進能を比較した。なお，測定はn=3で実施した。
〔実施例２〕マウスを用いたインスリン分泌刺激試験
　マウスを用いたインスリン分泌刺激試験は，（Bonnevie-Nielsen V. Diabetes. 30. 424-9 (1981)）及び（Miki T. Diabetes. 54. 1056-63 (2005)）に記載された方法を参考にして実施した。6時間絶食させた16～20週齢の雄性マウスを，80 mg/kg体重の用量でペントバルビタールナトリウムを投与することにより麻酔した。麻酔させたマウスの膵臓を，95% O2/5% CO2で通気した4.6% デキストラン及び0.25% BSAを含むKRBH緩衝液により還流した。
　次いで，マウスの膵臓を，2.8 mM グルコース及び10 μM DSC108を含むKRBH緩衝液で還流しながら，還流液を１分毎に採取し，還流液中に含まれるインスリンの濃度をインスリンアッセイキット(CIS Bio international Inc.)を用いて経時的に測定した。このとき，コントロールとして，マウスを2.8 mM グルコースを含むKRBH緩衝液で還流し，同様にして還流液中に含まれるインスリンの濃度を測定した。
〔実施例３〕細胞内カルシウムイオン濃度の測定
　細胞内カルシウム濃度は，（Shimaoto K. Mol Pharmacol. 53. 195-201 (1998)）に記載された方法を参考にして，カルシウムイオン感受性の蛍光試薬であるフラ-2-アセトキシメチルエステル(Fura-2-AM，Dojindo Inc.)を用いて実施した。MIN6-K8細胞を，10% FBS，50 μM 2-メルカプトエタノール，100 mg/L ストレプトマイシン及び60.5 mg/L 硫酸ペニシリンを添加したダルベッコ改良イーグル培地（DMEM培地）中で，5% CO2の湿潤した条件で37℃にて培養した。次いで，MIN6-K8細胞を，5 μM Fura-2-AM及び2.8 mM グルコースを含むKRBH緩衝液中で37℃，20分間静置した。次いで，試験化合物として3 μM，10 μM及び30 μMのDSC108を含むKRBH緩衝液を添加し，2波長蛍光光度計（Fluoroskan Ascent CF, Labsystem Inc.）を用いて，340 nmと380 nmの蛍光光度を経時的に20分間測定し,（340 nmの蛍光光度／380 nmの蛍光光度）の値を求めた。この値は，細胞内に流入したカルシウムイオンと正の相関関係を示す。なお，測定はn=4で実施した。
〔実施例４〕[3H]グリベンクラミド競合試験
　常法により，ヒトSUR1(hSUR1)をコードする遺伝子を組み込んだ発現ベクターをMIN6-K8細胞に導入し，hSUR1強発現MIN6-K8細胞株を樹立した。hSUR1強発現MIN6-K8細胞を，10 nM [3H]グリベンクラミドとDSC108-Naを含有する緩衝液中で30分間培養した。このときのDSC108-Naの緩衝液中の濃度は，300 μM～1 mMとした。細胞を減圧濾過してWhatmann GF/Cフィルター（Whatmann International Inc.）上に回収した後，フィルターを氷冷した4 mLの緩衝液で３回洗浄した。洗浄後のフィルターの放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定し，hSUR1を介してhSUR1強発現MIN6-K8細胞に結合した[3H]グリベンクラミドの量を測定した。そしてDSC108-Na非添加のときの値をコントロールとして100%とし，この値に対する相対値として，MIN6-K8細胞への[3H]グリベンクラミドの結合量（%）を求めた。
〔実施例５〕膵β細胞を用いた電気生理学的試験
　膵島は，（Shibasaki T. Proc Natl Acad Sci USA. 104. 19333-8 (2007)）に記載された方法を参考にして，コラゲナーゼ消化法によりC57BL/6マウスから単離した。膵島細胞を分散させ，10% FBSを添加したDMEM中で培養し，実験前にコラーゲンコートを施したガラス薄片を敷いた3.5cmのディッシュに播き，37℃にて24～48時間インキュベートした。　　
膵β細胞の膜電位は，電流クランプモードで穿孔パッチクランプ法（Gonoi T. J. Biol. Chem., 269:16989-92 (1994)）によって測定した。細胞外溶液として，143 mM NaCl，5.4 mM KCl，1.8 mM CaCl2，0.5 mM MgCl2，0.33 mM NaHPO4及び5.5 mM グルコースを含む5 mM HEPES緩衝液-NaOH(pH 7.4)を用いた。ピペット溶液として，107 mM KCl，11 mM EGTA，2 mM MgSO4，1 mM CaCl2及び1 μM ATP-K2を含む11 mM HEPES-KOH緩衝液(pH 7.4)を用いた。この条件下で30 μMのDSC108により誘導される外向き電流を穿孔パッチクランプアッセイにより測定した。　　
〔実施例６〕KATPチャネル発現COS-1細胞を用いた電気生理学的試験　常法により，ヒトSUR1(hSUR1)をコードする遺伝子を組み込んだ発現ベクターとヒトKir6.2(hKir6.2)をコードする遺伝子を組み込んだ発現ベクターとを共にCOS-1細胞に導入し，KATPチャネルをCOS-1細胞で再構築させた（Inagaki N. Science. 270. 1166-70 (1995)）。この細胞を，10% FBSを添加したDMEM培地（Sigma-Aldrich Inc.）中で培養し，実験前にコラーゲンコートを施したガラス薄片を敷いた3.5 cmのディッシュに播き，37℃にて24～72時間インキュベートした。　　
KATPチャネルを再構築させたCOS-1細胞の膜電位は，（Gonoi T. J. Biol. Chem., 269:16989-92(1994)）に記載された方法を参考にして，電流クランプモードで穿孔パッチクランプ法によって測定した。細胞外溶液として，143 mM NaCl，5.4 mM KCl，1.8 mM CaCl2，0.5 mM MgCl2，0.33 mM NaHPO4及び5.5 mMグルコースを含む5 mM HEPES緩衝液-NaOH(pH 7.4)を用いた。ピペット溶液として，107 mM KCl，11 mM EGTA，2 mM MgSO4，1 mM CaCl2及び1 μM ATP-K2を含む11 mM HEPES-KOH緩衝液(pH 7.4)を用いた。この条件下で300 μM diazoxide（Sigma Chemical Inc.）により誘導されるKATPチャネルを介したCOS-1細胞膜の分極に対する，DSC108による阻害効果を測定した。　　
このとき，300 μM diazoxide(Sigma Chemical Inc.)により誘導される外向き電流を全細胞パッチクランプアッセイにより測定し，この値を0mVとした。そして，diazoxideとともに，DSC108，グリベンクラミド又はグリクラザイド(Sigma Chemical Inc.)を添加したときの外向き電流の値を求め，diazoxideにより誘導される細胞膜の分極に対する，これら薬剤の阻害効果（IC50）を求めた。
〔実施例７〕DSC108の血中濃度測定
　18～28週齢の雄性C57BL/6JJclマウス(CLEA Japan Inc.)に，試験化合物としてDSC108Na及びグリクラジドを30 mg/kg体重の用量で経口投与した。投与後に尾静脈より末梢血を経時的に採取した。採取した血液を遠心して血漿を得た。20 μM メチオニンスルフォンを含む抽出溶液（クロロホルム：メタノール：水＝１：２：０．８）を血漿に添加し，撹拌した後に遠心した。抽出溶液分画を5kDフィルター(Millipore Inc.)でろ過した後，抽出液を凍結乾燥した。凍結乾燥させて得た抽出物を純水に溶かし質量分析した。質量分析は，液体クロマトグラフィー(Nexera UHPLC, Shimazu Inc.)を装着した質量分析計(LCMS-8050, Shimazu Inc.)を用いて実施した。液体クロマトグラフィーによる分離は，Discovery HS F5 column(3 μm, 2.1 mm X 150 mm, Shigma-Aldrich Inc.)を用い，0.1% ギ酸水溶液と0.1% ギ酸アセトニトリル液の二重勾配により行った。
〔実施例８〕野生型マウスを用いた血糖降下作用の測定
　16時間絶食させた18～30週齢の雄性C57BL/6JJclマウス(CLEA Japan Inc.)に，グルコース負荷(1.5g グルコース/kg体重)の20分前に，DSC108-Naを10，30及び100 mg/kg体重の用量で経口投与した（それぞれ，10 mg/kg体重投与群，30 mg/kg体重投与群及び100 mg/kg体重投与群）。また，コントロールとしてDSC108-Na非投与群（ビークル投与群）をおいた。血中のグルコース濃度をAntsense III glucose analyzer(Horiba Inc.)を用いて投与後120分間に渡って経時的に測定した。各群とも4匹のマウスを用いて測定を行った。
〔実施例９〕2型糖尿病モデルラットを用いた血糖降下作用の測定
　6時間絶食させた18～30週齢の雄性GK/Slcラット(Japan SLC Inc.)に，グルコース負荷(1.5g グルコース/kg体重)の20分前に，DSC108-Naを100 mg/kg体重の用量で経口投与した（DSC108-Na投与群）。また，コントロールとしてDSC108-Na非投与群（ビークル投与群）をおいた。血中のグルコース濃度をAntsense III glucose analyzer(Horiba Inc.)を用いて測定した。また，血中のインスリン濃度をインスリン測定キット(Morinaga Inc.)を用いてELISA法により測定した。なお，この試験に限らず，全ての動物試験は神戸大学の動物実験倫理委員会の承認を得て，神戸大学動物実験実施規則の定めに従って実施した。
〔実施例１０〕各種1,1-ジフェニル-4-シクロヘキシル-セミカルバジドの誘導体のMIN6-K8細胞を用いたインスリン分泌刺激試験
　表１に示す番号２～７の1,1-ジフェニル-4-シクロヘキシル-セミカルバジド誘導体について，上記のMIN6-K8細胞を用いたインスリン分泌刺激試験を行った。試験化合物の濃度は100 μMとし，試験化合物無添加のときのインスリン分泌量を1としたときの分泌量を測定した。なお，番号１は化学式（１８）で示される1,1-ジフェニル-4-シクロヘキシル-セミカルバジドである。また，番号２～７は，1,1-ジフェニル-4-シクロヘキシル-セミカルバジドのシクロヘキシル環上の水素原子の一つをカルボキシル基に置換した化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
〔実施例１１〕実験結果：MIN6-K8細胞を用いたインスリン分泌刺激試験
　MIN6-K8細胞を用いたインスリン分泌刺激試験の結果を図１に示す。DSC108とC8の両剤とも濃度依存的にMIN6-K8細胞からのインスリン分泌を促進した。但し，両剤とも1 μM～30 μMの濃度では用量依存的にインスリン分泌を促進したが，100 μMの濃度では，30 μMの濃度のときと比較してMIN6-K8細胞からのインスリン分泌量が減少した。また，1 μM～100 μMの濃度の範囲では，C8と比較してDSC108がより高いインスリン分泌促進能を示した。これらの結果は，C8とDSC108は，共に生体内でインスリン分泌促進能を発揮する糖尿病の治療薬として有望であることを示すものである。また，DSC108は，C8と比較してインスリン分泌促進能が高いことから，糖尿病の治療薬としてより有望であることを示すものである。
〔実施例１２〕実験結果：マウスを用いたインスリン分泌刺激試験
　マウスを用いたインスリン分泌刺激試験の結果を図２に示す。10 μMのDSC108を含むKRBH緩衝液で還流開始5分後に，還流液中に含まれるインスリンの濃度が上昇した。このインスリンの濃度の上昇は一時的であり，還流開始9分後にはインスリンの濃度はベースラインに戻った。この結果は，DSC108のインスリン分泌刺激効果が，投与後速やかに消失することを示すものである。薬剤のよるインスリン分泌刺激効果が生体内で持続すると，低血糖症等の副作用が生じるおそれがあり，また持続的な刺激を受けることによりβ細胞が疲弊し，糖尿病の諸症状の悪化するおそれもある。図2に示されるように，DSC108の効果は投与後速やかに消失することから，DSC108投与により低血糖症等の副作用が発生するおそれは低いと考えられる。
〔実施例１３〕実験結果：細胞内カルシウムイオン濃度の測定
　細胞内カルシウムイオン濃度の測定結果を図３に示す。DSC108は，3 μM～30 μMの濃度範囲で，濃度依存的に細胞内カルシウムイオン濃度を上昇させた。これらの結果は，DSC108によるインスリン分泌の誘導が，膵β細胞中のカルシウムイオン濃度の上昇を介して起こることを示すものである。
〔実施例１４〕実験結果：[3H]グリベンクラミド競合試験
　細胞内カルシウムイオン濃度の測定結果を図４に示す。DSC108は濃度依存的に[3H]グリベンクラミドのhSUR1強発現MIN6-K8細胞への結合を阻害した。この結果は，DSC108が[3H]グリベンクラミドと競合してhSUR1に結合することを示すものであり，DSC108もまたhSUR1に結合することを示すものである。
〔実施例１５〕実験結果：膵β細胞を用いた電気生理学的試験
　膵β細胞の膜電位は，DSC108不存在下では-69±2mVであった。一方，膵β細胞の膜電位は，30 μM DSC108存在下では-54±4mVであった。この結果は，DSC108が膵β細胞の脱分極を誘導する機能を有することを示すものである。
〔実施例１６〕実験結果：KATPチャネル発現COS-1細胞を用いた電気生理学的試験
　DSC108は，diazoxideにより誘導されるKATPチャネルを介したCOS-1細胞膜の分極を，濃度依存的に阻害し，そのIC50は2.3 μMであった。この結果は，膵β細胞を用いた電気生理学的試験等の結果と合わせて考えると，DSC108が，SUR1に結合することによりKATPチャネルを閉鎖し，細胞膜の脱分極を誘導させるとともに，β細胞内のカルシウムイオン濃度を上昇させることにより，インスリン分泌を誘導することを示す。
〔実施例１７〕実験結果：DSC108の血中濃度測定
　DSC108の血中濃度測定の結果を図５に示す。DSC108-Naとして経口投与されたDSC108は，投与後30分に血中濃度が72.4 μMと最高値を示し，その後急速に血中から消失した。一方，
スルホニルウレア系の経口血糖降下剤であるグリクラジドは，投与後60分に血中濃度がほぼ100 μMと最高値を示し，120分経過後も血中濃度は75 μMと高値を保った。グリクラジド等のスルホニルウレアは持続的な低血糖症を引き起こし，その原因が生体内で安定であることに起因していると考えられている。DSC108は，グリクラジドと比較すると血中から速やかに消失することから，これを経口血糖降下剤として使用したときに，持続的な低血糖症等の副作用が低減されることが期待できる。
〔実施例１８〕実験結果：野生型マウスを用いた血糖降下作用の測定
　野生型マウスを用いた血糖降下作用の測定結果を図６に示す。DSC108-Naとして経口投与されたDSC108は，10～100 mg/kg体重の用量範囲で，用量依存的な血糖降下作用を示した。
〔実施例１９〕実験結果：２型糖尿病モデルラットを用いた血糖降下作用の測定
　２型糖尿病モデルラットを用いた血糖降下作用の測定結果を図７及び図８に示す。ここで用いたGK/Slcラットは，膵β細胞のグルコース代謝異常を伴うインスリン分泌不全を示す非肥満型の２型糖尿病モデルラットである。GK/Slcラットに100 mg/kg体重の用量でDSC108-Naを経口投与することにより，投与20分後にインスリンの血中濃度の増加が認められた（図７）。また，GK/Slcラットに100 mg/kg体重の用量でDSC108-Naを経口投与した場合，投与後120分間に渡って，血中のグルコース濃度を降下させる効果が持続した（図８）。
〔実施例２０〕実験結果：各種1,1-ジフェニル-4-シクロヘキシル-セミカルバジドの誘導体のMIN6-K8細胞を用いたインスリン分泌刺激試験
　表１に示した番号１の1,1-ジフェニル-4-シクロヘキシル-セミカルバジド及び番号２～５の誘導体でインスリン分泌が促進された（図９）。但し，番号４の誘導体によって促進されるインスリン分泌は軽微なものであった。一方，番号６及び７の誘導体では，インスリン分泌が抑制された。シクロヘキシル環の4位にカルボキシル基を導入した，番号２と３の1,1-ジフェニル-4-シクロヘキシル-セミカルバジド誘導体が，高いインスリン分泌促進能を示し，番号２のカルボキシル基をシス（cis-）に配位したものが最も高いインスリン分泌促進能を示した。
〔実施例２１〕実験結果：まとめ
　以上の結果から，チオセミカルバジド誘導体であるDSC108及びそのナトリウム塩は，血糖降下作用を有し，且つ，スルホニルウレア系の経口血糖降下剤であるグリクラジドと比較して血中で速やかに消失することから，スルホニルウレア系の薬剤で認められる持続的な低血糖症等の副作用の低減された経口血糖降下剤として，2型糖尿病治療剤として使用することができる。
〔実施例２２〕DSC108の合成法
　DSC108及びそのナトリウム塩は，cis-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸と1,1-ジフェニルヒドラジンを原料として，図１０に概略記載された方法で合成することができる。
　スルホニルウレア等の経口血糖降下剤に認められる持続的な低血糖症等の副作用の発生率の低い，従来型の2型糖尿病の治療剤に代わる新たな治療剤を臨床現場に提供できる。

Claims (27)

  1. 　一般式［I］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中，R1は，シクロヘキシル基又はその誘導体，若しくは，CH3－(CH2)n－（n=1～8）のアルキル基を表す。R2は，酸素原子又は硫黄原子を表す。），で表わされる，化合物。
  2. 　一般式［II］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中，R1は，シクロヘキシル基又はその誘導体，若しくは，CH3－(CH2)n－（n=1～8）のアルキル基を表す。），で表わされる，請求項１に記載の化合物。
  3. 　一般式［III］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中，R1は，シクロヘキシル基又はその誘導体，若しくは，CH3－(CH2)n－（n=1～8）のアルキル基を表す。），で表わされる，請求項１に記載の化合物。
  4. 　該シクロヘキシル基の誘導体が，
    （１）シクロヘキシル環上の１個の水素が，カルボキシル基，カルボキシメチル基，カルボキシペンチル基，ヒドロキシ基及びアセチル基からなる群から選択される何れかの基に置換されたもの，又はその塩，
    （２）シクロヘキシル環上の２個の水素が，それぞれカルボキシル基，カルボキシメチル基，カルボキシエチル基，カルボキシペンチル基，ヒドロキシ基及びアセチル基からなる群から選択される何れかの基に置換されたもの，又はその塩，
    （３）シクロヘキシル環上の３個の水素が，それぞれカルボキシル基，カルボキシメチル基，カルボキシペンチル基，ヒドロキシ基及びアセチル基からなる群から選択される何れかの基に置換されたもの，又はその塩，
    （４）シクロヘキシル環を構成する６個の炭素原子の１個～３個が，窒素原子に置換されたもの，
    （５）シクロヘキシル環を構成する６個の炭素原子の１個が，窒素原子に置換されたもの，
    （６）上記（４）の置換と上記（１）～（３）のいずれかの置換とを組み合わせたもの，及び
    （７）上記（５）の置換と上記（１）～（３）のいずれかの置換とを組み合わせたもの，からなる群から選択されるものである，請求項１～３の何れかに記載の化合物。
  5. 　該塩が，ナトリウム塩又はカリウム塩である，請求項４の化合物。
  6. 　一般式［IV］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     〔式中，R3及びR4は，互いに独立して，カルボキシル基，カルボキシメチル基，カルボキシペンチル基，ヒドロキシ基，アセチル基及び水素原子又はその塩からなる群から選択される何れかの基又は原子を表す。R5は，酸素原子又は硫黄原子を表す。R3は，1,1-ジフェニルセミカルバジド基とシス（cis-）又はトランス（trans-）に配位する。〕，で表わされる，請求項１に記載の化合物。
  7. 　一般式［V］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     〔式中，R3及びR4は，互いに独立して，カルボキシル基，カルボキシメチル基，カルボキシペンチル基，ヒドロキシ基，アセチル基及び水素原子又はその塩からなる群から選択される何れかの基又は原子を表す。R3は，1,1-ジフェニルセミカルバジド基とシス（cis-）又はトランス（trans-）に配位する。〕，で表わされる，請求項６に記載の化合物。
  8. 　一般式［VI］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     〔式中，R3及びR4は，互いに独立して，カルボキシル基，カルボキシメチル基，カルボキシペンチル基，ヒドロキシ基，アセチル基及び水素原子又はその塩からなる群から選択される何れかの基又は原子を表す。R3は，1,1-ジフェニルセミカルバジド基とシス（cis-）又はトランス（trans-）に配位する。〕，で表わされる，請求項６に記載の化合物。
  9. 　一般式［VII］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     〔式中，R3は，カルボキシル基，カルボキシメチル基，カルボキシペンチル基，ヒドロキシ基及びアセチル基又はその塩からなる群から選択される何れかの基を表す。R5は，酸素原子又は硫黄原子を表す。R3は，1,1-ジフェニルセミカルバジド基とシス（cis-）又はトランス（trans-）に配位する。〕，で表わされる，請求項６に記載の化合物。
  10. 　一般式［VIII］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     〔式中，R3は，カルボキシル基，カルボキシメチル基，カルボキシペンチル基，ヒドロキシ基及びアセチル基又はその塩からなる群から選択される何れかの基を表す。R3は，1,1-ジフェニルセミカルバジド基とシス（cis-）又はトランス（trans-）に配位する。〕，で表わされる，請求項９に記載の化合物。
  11. 　一般式［IX］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     〔式中，R3は，カルボキシル基，カルボキシメチル基，カルボキシペンチル基，ヒドロキシ基及びアセチル基又はその塩からなる群から選択される何れかの基を表す。R3は，1,1-ジフェニルセミカルバジド基とシス（cis-）又はトランス（trans-）に配位する。〕，で表わされる，請求項９に記載の化合物。
  12. 　該一般式［IV］～［IX］において，R3がカルボキシル基又はその塩である，請求項６～１１の何れかに記載の化合物。
  13. 　該一般式［IV］～［IX］において，該塩が，ナトリウム塩又はカリウム塩である請求項６～１２の何れかに記載の化合物。
  14. 　該塩が，ナトリウム塩である請求項１３に記載の化合物。
  15. 　式［X］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     〔式中，カルボキシル基と1,1-ジフェニルセミカルバジド基とは，シス（cis-）又はトランス（trans-）に配位する。〕，で表わされる，請求項１０に記載の化合物又はその塩である化合物。
  16. 　式［XI］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     〔式中，カルボキシル基と1,1-ジフェニルセミカルバジド基とは，シス（cis-）又はトランス（trans-）に配位する。〕，で表わされる，請求項１１に記載の化合物又はその塩である化合物。
  17. 　式［XII］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     で表わされる，請求項１５に記載の化合物又はその塩である化合物。
  18. 　式［XIII］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     で表わされる，請求項１６に記載の化合物又はその塩である化合物。
  19. 　該塩が，ナトリウム塩又はカリウム塩である，請求項１５～１８の何れかに記載の化合物。
  20. 　一般式［XXI］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     〔式中，nはアルキル鎖長を示す１～６の整数である。R6は，酸素原子又は硫黄原子を表す。〕，で表わされる，請求項１に記載の化合物。
  21. 　一般式［XXII］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     〔式中，R6は，酸素原子又は硫黄原子を表す。〕で表わされる，請求項２０に記載の化合物。
  22. 　請求項１～２１の何れかに記載の化合物を有効成分として含有してなる，医薬組成物。
  23. 　糖尿病の治療に用いられるものである，請求項２１に記載の医薬組成物。
  24. 　該糖尿病が，２型糖尿病である，請求項２２に記載の医薬組成物。
  25. 　スルホニルウレア系の投与により持続的な低血糖症を示した患者の治療に用いられるものである，請求項２２～２４の何れかに記載の医薬組成物。
  26. 　経口投与により投与されるものである，請求項２２～２５の何れかに記載の医薬組成物。
  27. 　１回の投与量が1～100 mg/kg体重である，請求項２２～２６の何れかに記載の医薬組成物。
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