JP5916717B2 - 高地低酸素症の処置 - Google Patents

Description

発明の背景
発明の分野
本発明は、高高度における低減した酸素レベルから生じる低酸素症の症状の緩和に関する。

関連技術の概要
ヘモグロビンは、血中の酸素の輸送物質および調節物質である。各ヘモグロビン分子は４つまでの酸素分子と結合することが出来る。ヘモグロビンの酸素結合部位が５０％飽和であるときの（ミリ水銀単位における）酸素分圧をＰ_５０と称する。Ｐ_５０は、ヘモグロビンの酸素に対する結合親和力と逆数的に関連している。標準のＰ_５０は、３７℃、ｐＨ７．４、二酸化炭素分圧が海水位において４０ｍｍＨｇという標準の条件下でのＰ_５０であり、通常安静時の成人について２６．３ｍｍＨｇである。しかしながら、重要な生理的効果はin vivoのＰ_５０により決定され、それは体温、二酸化炭素分圧およびｐＨに応答して急速に変化する。

体温が上昇するにつれ、ヘモグロビンの酸素に対する親和性は減少し、Ｐ_５０が上昇して酸素放出を促進する。筋肉活動に起因する乳酸アシドーシスは、この効果をさらに増大する。これは長期の激しい運動の間には有益である。高レベルの酸素はＰ_５０を低減させ、ヘモグロビンの酸素に対する親和性を増大させる。対照的に、低レベルの酸素はＰ_５０を増大させ、ヘモグロビンの酸素に対する親和性を減少させる。

総括すると、これらの因子は、酸素欠乏の高高度での運動の条件下での、ヘモグロビンの酸素に対する親和性の重大な減少へと導く。例えば、高度３，１００ｍにおいては、安静時のＰ_５０は２９ｍｍＨｇであり、激しい運動が観察される間は３８ｍｍＨｇである。したがって、高高度での酸素輸送における主要な制限は、肺胞制定酸素症に起因するヘモグロビンへの酸素の損なわれたローディングである。

ヤク、ラマおよびアルパカなどの高地固有のいくつかの動物および高地齧歯類および鳥類は、グロビン鎖におけるアミノ酸置換が原因で関連する低地種のものよりも約１０ｍｍＨｇ低いＰ_５０を有する高親和性ヘモグロビンを有している。事実、１７ｍｍＨｇのＰ_５０を生じるヘモグロビン変異Andrew-Minneapolisのあるヒトは、Ｐ_５０が２６．３ｍｍＨｇである正常な対象よりも、高高度におけるよりよい生理学的機能を有する。しかしながら低高度での進化の結果、ほとんどのヒトは高高度においてＰ_５０の不適切な増加を有しており、その結果低酸素症の衰弱性症状を生じる。

Ｐ_５０を改善し（低下させ）、それゆえに正常な対象において酸素についてのＨｂ親和性を増大させる、ＦＤＡに承認された薬剤はない。しかしながら、５−ＨＭＦは、鎌状赤血球症（ＳＣＤ）の赤血球を用いた臨床前研究において、そのＰ_５０への効果を評価された。これらのＲＢＣは、遺伝子変異の結果によるＨｂ構造におけるアミノ酸変化が原因で、減退した酸素運搬能力を有する。Abdulmalik, Br. J. Haematol. 128:552-561 (2004)は、５−ＨＭＦが、鎌状赤血球症マウスモデルにおける低酸素症の致死効果に対するin vivoでの保護を提供すること、およびこれがＳＣＤのＨｂにおける低下したＰ_５０（左遷移）、それゆえの吸気における低酸素状態での鎌状赤血球細胞の形成の低減の結果であることを教示する。したがって、Abdumalikによれば、低酸素の状況での延長された生存における５−ＨＭＦの有益な効果は、ＳＣＤに固有の現象であるＲＢＣの鎌状化の阻害が原因であり、正常な対象においては見出せないものである。高高度での正常なヒトにおける低酸素症の症状を緩和する新たな治療のニーズがある。

発明の簡単な概要
本発明は、高地低酸素症の処置の新たな方法を提供する。本発明の方法は、低酸素状態に直面しているか、または直面しそうなヒトの対象に酸素についてのヘモグロビンのＰ_５０を減少させる化合物を投与することを含む。本発明の方法は、低酸素症の症状を防ぐ、低減させるまたは緩和する。好ましい態様において、化合物は、対象において３７℃、ｐＨ７．４、二酸化炭素分圧が海水位において４０ｍｍＨｇという標準の条件下で約１５ｍｍＨｇから約２０ｍｍＨｇまでのヘモグロビンのＰ_５０を提供するのに十分な用量で対象に投与される。かかる方法のための好ましい化合物は、５−ヒドロキシメチル−２−フルフラール、５−エチル−２−フルフラール、５−メチル−２−フルフラール、２−フルフラールおよびその組み合わせまたはそのプロドラッグを含む。

好ましい態様の詳細な説明
本発明は、高地低酸素症の処置の新たな方法を提供する。本発明の方法は、低酸素状態に直面しているか、または直面しそうなヒトの対象に酸素についてのヘモグロビンのＰ_５０を減少させる化合物を投与し、それにより酸素についてのＨｂの親和性を増大することを含む。本発明の方法は、低酸素症の症状を防ぐ、低減させるまたは緩和する。好ましい態様において、化合物は、対象において標準の条件下で約１５ｍｍＨｇから約２０ｍｍＨｇまでのヘモグロビンのＰ_５０を提供するのに十分な用量で対象に投与される。

本発明の目的のため、「低酸素状態に直面しているか、または直面しそうなヒトの対象」という語は、低酸素状態にあるか、または低酸素状態になる寸前の人を意味する。「低酸素」という語は、海水位から約１，５００メートルの標高またはそれ以上において、および特に海水位から約３，０００またはそれ以上のメートルにおいて典型的に見出される酸素の濃度を意味することを意図する。「標準の状態」という語は、約３７℃、ｐＨ７．４、二酸化炭素分圧が海水位において４０ｍｍＨｇにおける平均的な成人の安息時の状態を意味する。「症状を防ぐまたは緩和する」という語は、症状の進行を停止または低減させることか、または存在する症状を廃絶するまたは低減させることを意味する。「症状」は、限定することなく、血液、赤血球および／または組織における酸素供給の低減、ならびに精神機能障害および／または低減した運動能力を含む。かかる症状は、例えばパルス酸素濃度計、血液ガス分析、および運動負荷試験など、標準の技術を用いて計測することが出来る。

ある好ましい態様において、対象は海抜約１，５００メートルから約９，０００メートルの高度に輸送されているかまたは輸送されようとしている。ある好ましい態様において、対象は海抜約３，０００メートルから約９，０００メートルの高度に輸送されているかまたは輸送されようとしている。

ある好ましい態様において、化合物は、５−ヒドロキシメチル−２−フルフラール、５−エチル−２−フルフラール、５−メチル−２−フルフラール、２−フルフラールおよびそれらの組み合わせまたはプロドラッグからなる群から選択される。ある好ましい態様において、化合物は、５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールまたはそのプロドラッグである。本発明の目的のため、「化合物のプロドラッグ」は、in vivoで代謝され、該化合物を産生する該化合物の誘導体である。典型的には、かかるプロドラッグは該化合物のエステルおよびアミドを含む。好ましい化合物のプロドラッグの調製には、米国特許第7,160,910号に教示されたものなどの、当該技術分野に認識された技術を利用できる。

ある好ましい態様において、化合物は、対象において、標準の条件下で約１７ｍｍＨｇから約２０ｍｍＨｇまでのヘモグロビンのＰ_５０を提供するのに十分な用量で投与される。かかるＰ_５０を産生するのに必要な用量は、年齢、体重、対象の健康および身体状態(health and fitness)いくつかの因子に依存するものであり、当たり前のように決定することができる。本発明の方法に用いられる好ましい化合物は、所望のＰ_５０を産生する濃度において非毒性のものである。例えば、５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールは、コーヒーおよびキャラメル製品などの、日常的に消費される食品の中に６ｇ／ｋｇより大きい濃度で見出される。ラットにおいて、５−ＨＭＦの急性経口ＬＤ_５０は、オスについては２．５ｇ／ｋｇであり、メスについては２．５〜５．０ｇ／ｋｇである（US EPA, 1992）。

いくつかの態様において、ヒトは、約２０ｍｇから約１０，０００ｍｇの５−ＨＭＦを投与される。いくつかの態様において、ヒトは、約２０ｍｇから約３００ｍｇの５−ＨＭＦを投与される。いくつかの態様において、ヒトは、約２０ｍｇから約２００ｍｇの５−ＨＭＦを投与される。いくつかの態様において、ヒトは、約２０ｍｇから約１００ｍｇの５−ＨＭＦを投与される。いくつかの態様において、ヒトは、約３００ｍｇから約１０，０００ｍｇの５−ＨＭＦを投与される。いくつかの態様において、ヒトは、約３００ｍｇから約５，０００ｍｇの５−ＨＭＦを投与される。いくつかの態様において、ヒトは、約３００ｍｇから約３，０００ｍｇの５−ＨＭＦを投与される。いくつかの態様において、ヒトは、約３００ｍｇから約１，５００ｍｇの５−ＨＭＦを投与される。いくつかの態様において、ヒトは、約１，５００ｍｇから約１０，０００ｍｇの５−ＨＭＦを投与される。いくつかの態様において、ヒトは、約１，５００ｍｇから約５，０００ｍｇの５−ＨＭＦを投与される。いくつかの態様において、ヒトは、約１，５００ｍｇから約３，０００ｍｇの５−ＨＭＦを投与される。いくつかの態様において、ヒトは、約３，０００ｍｇから約１０，０００ｍｇの５−ＨＭＦを投与される。いくつかの態様において、ヒトは、約３，０００ｍｇから約５，０００ｍｇの５−ＨＭＦを投与される。

化合物の投与は、あらゆる好適な経路によることができ、限定することなく、非経口、経口、舌下、経皮、局所、鼻内、吸入、気管内、または直腸内を含む。いくつかの好ましい態様において、投与は経口、注射または吸入による。
本発明に用いられる化合物は、いかなる好適な希釈剤、担体または賦形剤中に存在してもよい。

本発明の方法に用いられる化合物は、それもまた本発明の範囲内である塩を形成してもよい。本明細書で用いられる「塩」という語は、無機および／または有機酸および塩基と共に形成される酸性および／または塩基性の塩を表す。薬学的に許容可能な（すなわち非毒性、所望されない毒性効果の発揮が最低限であるかまたはない、生理学的に許容可能な）塩が好ましい。

本明細書で用いられる場合、「薬学的に許容可能な塩」という語は、化合物の所望の生物学的活性を保持し、所望されない毒性効果の発揮が最低限であるかまたはない塩を意味することが意図される。かかる塩の例としては、これに限定するものではないが、無機酸（例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）と形成された塩、および酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、ベンゼン酸、タンニン酸、パルモイン酸(palmoic acid)、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびポリガラクツロン酸などの有機酸と形成された塩を含む。他の塩は、当業者に知られた薬学的に許容可能な第四塩を含み、特に式−−ＮＲ＋Ｚ−−、式中Ｒは水素、アルキルまたはベンジルであり、Ｚは塩素、臭素、ヨウ素、−−Ｏ−アルキル、トルエンスルホナート、メチルスルホナート、スルホナート、ホスホナート、または（ベンゾアート、スクシナート、アセタート、グリコラート、マレアート、マラート、シトラート、タルタラート、アスコルバート、ベンゾアート、シンナモアート(cinnamoate)、マンデロアート(mandeloate)、ベンジロアート(benzyloate)およびジフェニルアセタートなどの）カルボキシラートを含む対イオンである、の第四級アンモニウム塩を含む。

以下の例は、本発明の態様をさらに描写することを意図したものであり、その範囲を限定することを意図したものではない。

例
上昇した高度における適度な運動により誘発される低酸素症の処置
４０歳、９０ｋｇの健康な男性を低高度（＜海抜１００メートル）から海抜３，０００メートルへ輸送し、そこで３時間安静を保つ。その時点で、対象の呼吸数、心拍数および末端のＯ_２を試験する。その後対象を動かない運動用自転車に乗せ、４０ｒｐｍのリズムで１時間こがせる。再び対象の呼吸数、心拍数および末端のＯ_２を試験する。その後対象を低地へと輸送して戻す。翌日、対象を再び海抜３，０００メートルの高度へ輸送し、対象において、標準の条件下で１８ｍｍＨｇまでのヘモグロビンのＰ_５０を提供するように事前に決定した投与量の５−ヒドロキシメチル−２−フルフラールを投与する。対象を３時間安静に保ち、対象の呼吸数、心拍数および末端のＯ_２を試験する。その後対象を動かない運動用自転車に乗せ、４０ｒｐｍのリズムで１時間こがせる。再び対象の呼吸数、心拍数および末端のＯ_２を試験する。その後２日間から得られたデータを比較する。計測されたパラメータは１日目のものよりも２日目のものの方が正常に近いであろうことが期待される。

Claims (12)

1. 鎌状赤血球症を患っていない対象において、低酸素症の症状を防ぐ、低減させるまたは緩和するのに十分な用量の５−ヒドロキシメチル−２−フルフラール（５−ＨＭＦ）を含む、高地低酸素症を処置するための薬剤。
2. 用量が、３００ｍｇから１０，０００ｍｇの５−ＨＭＦである、請求項１に記載の薬剤。
3. 用量が、３００ｍｇから５，０００ｍｇの５−ＨＭＦである、請求項１に記載の薬剤。
4. 用量が、３００ｍｇから３，０００ｍｇの５−ＨＭＦである、請求項１に記載の薬剤。
5. 用量が、３００ｍｇから１，５００ｍｇの５−ＨＭＦである、請求項１に記載の薬剤。
6. 用量が、１，５００ｍｇから１０，０００ｍｇの５−ＨＭＦである、請求項１に記載の薬剤。
7. 用量が、１，５００ｍｇから５，０００ｍｇの５−ＨＭＦである、請求項１に記載の薬剤。
8. 用量が、１，５００ｍｇから３，０００ｍｇの５−ＨＭＦである、請求項１に記載の薬剤。
9. 用量が、３，０００ｍｇから１０，０００ｍｇの５−ＨＭＦである、請求項１に記載の薬剤。
10. 用量が、３，０００ｍｇから５，０００ｍｇの５−ＨＭＦである、請求項１に記載の薬剤。
11. 薬剤が、経口で、注射により、または吸入により投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の薬剤。
12. 薬剤が、毎日投与される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の薬剤。